循環器治療薬概観 20200904

• 抗高血圧薬（高血圧治療薬；臓器保護）

• 狭心症治療薬（心筋梗塞）

• 心不全治療薬（急性・慢性心不全；予防）

• 抗不整脈薬

• 利尿薬（浮腫、うっ血;高血圧；腎保護）

• 高脂血症治療薬（動脈硬化症）

• 血栓症･出血治療薬

『新薬理学入門』, Katzung柳澤輝行

分子薬理学

循環器治療薬のターゲット• 血管（内皮細胞、平滑筋）

• 心臓（電気的・機械的活動）

変時・変伝導・変力作用；冠動脈

• 腎臓（体液量；内分泌系）

• 血液（体液量；凝固因子・血小板）

• 神経系・内分泌系・オータコイド・免疫系

「血管年齢」：人は血管とともに老いる。（シデナム）A man is as old as his arteries. Syndenhan T.

(1624-89) 英国のヒポクラテス、ジョン･ロックの友人

細動脈

抵抗

細静脈

容量→静脈還流

心臓

心拍出量

腎臓血液量

Renin

AngiotensinAldosterone

中枢神経系-

交感神経系

I → II（活性）

副交感神経心拍出量＝SV X HRSV: 一回拍出量HR: 心拍数

全身各臓器への血流量の割合（安静時、約5L/分）。左

心から拍出された動脈血は全身に分配される。各臓器への血流量は運動や食事で変化する。

高血圧治療薬

血管と動脈硬化心血管疾患の連続性

内皮由来血管弛緩・抗血栓物質

高血圧：140/90mmHg以上高血圧治療の基本方針

高血圧治療薬（降圧薬）ACE阻害薬とARB（AT1受容体拮抗薬）

β受容体遮断薬

カルシウムCa拮抗薬 ・血管拡張薬

利尿降圧薬、チアジド系利尿薬

ヘビ毒から降圧薬ACE阻害薬へ（薬物開発）降圧薬の進化；配合薬と新機序

付記：主な二次性高血圧の鑑別診断フローチャート

血圧 (V)

II

心拍出量 (I)

X総末梢抵抗 (R)

心拍出量＝SV X HRSV: 一回拍出量HR: 心拍数

絶対記憶しよう！

Endothelium

Basement membrane

HistiocyteCollagen/Matrix

Internal elastic membrane

External elastic membrane

Smooth muscle

[Adventitia]

Vasa vasorum

Sympathetic nerve(vasomotor)

Desmosome[Intima]

[Media]

Structure of the coronary artery

Sm. m.: α receptor(少)

β receptor(多)

動脈硬化動脈硬化とは全身の様々な要因により生理的な変化以上に弾力性が失われて硬くなった状態

狭窄：血管の内腔が狭くなる閉塞：詰まる出血：破裂する拡張症：血管全体が拡張する動脈瘤：血管外側に瘤状に拡張する解離：内膜に入った亀裂により中膜が裂ける

動脈硬化の種類

アテローム（粥状）硬化 ＜狭義＞

中膜に脂肪や石灰質がたまって壊れやすくなる太い～中程度の動脈に起こりやすい

中膜硬化 （メンケベルグ型；中膜肥厚から）

細動脈硬化

内膜にコレステロールなどの脂肪などの物質が粥状にたまってアテロームプラークを形成太い～中程度の動脈に起こりやすい

細い動脈の血管壁全体の硬化により血流が低下し血管壁が脆くなる。高血圧との関係が深い。脳や腎など全身の細動脈にみられる。

動脈硬化の３タイプと疾患

脳出血

ラクナ梗塞腎硬化症

血栓症→心筋梗塞血栓症→脳梗塞

狭窄→（虚血）＝狭心症

亀裂→解離（大動脈瘤）

壁の変性、血流途絶

『休み時間の薬理学ワークブック』 講談社 p67

心血管疾患の連続性

*レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系

RAAS*

炎症性サイトカインアディポカイン尿毒性物質

『休み時間の薬理学ワークブック』 講談社 p74

内皮由来血管弛緩・抗血栓物質『新薬理学入門』図 2-11 、 図 8-8より改変

Virchow’s triad in thrombosis. Endothelial integrity is the single most

important factor. Note that injury to endothelial cells can affect local blood flow and/or

coagulability; abnormal blood flow (stasis or turbulence), in turn, can cause

endothelial injury. The factors may act independently or may combine to cause

thrombus formation. (Fig.5-12)

（高血圧・糖尿病・

脂質異常症・肥満・炎症・喫煙など）

高血圧：140/90mmHg以上

家庭血圧（-5mmHg）

高血圧治療ガイドライン2019 https://www.jpnsh.jp/guideline.html

細動脈

抵抗

細静脈

容量→静脈還流

心臓

心拍出量

腎臓血液量

Renin

AngiotensinAldosterone

中枢神経系-

交感神経系

I → II（活性）

血圧 (V)

II

心拍出量 (I)

X総末梢抵抗 (R)

副交感神経

心拍出量＝SV X HRSV: 一回拍出量HR: 心拍数

高血圧治療の基本方針

1. 血圧を下げることによって、心臓の負担を軽くし、血管障害を予防する。

2. 安静と食事療法（減塩療法）：生活習慣

3. 心血管病の危険因子（脂質異常症・糖尿病・肥満・炎症・喫煙など）

4. 臓器障害の徴候（心肥大、虚血性心疾患、脳血管障害、腎機能障害、腎不全、末梢動脈硬化性病変）のチェック； 家族歴（遺伝的因子）

5. 薬物療法

治療薬 （表４－１、図４－２）

ACE阻害薬とARB（AT1受容体拮抗薬）

β受容体遮断薬

カルシウムCa拮抗薬 ・血管拡張薬

利尿降圧薬、チアジド系利尿薬

アルドステロン拮抗薬 （慢性心不全で有益）

α1受容体遮断薬

中枢神経系α2受容体刺激薬

交感神経遮断薬

抗高血圧薬

利尿薬diuretics

血管拡張薬交感神経抑制薬 遮断薬

ACE阻害薬 受容体拮抗薬α受容体

非経口

血管拡張薬神経終末

Ca拮抗薬神経節

他の経口血管拡張薬交感神経中枢

β受容体 ARB

Angiotensin Converting Enzyme

Angiotensin Receptor Blocker

Angiotensin Ⅱ (AⅡ)

ABCD

アンジ（ギ）オテンシンアンタゴニスト

Ca拮抗薬 Ca antagonist

Ca2+ channel blocker (CCB)

ABCD

βブロッカー：狭心症や慢性心不全治療における心保護効果が有益

利尿作用を有する薬物

Katzung図15-1．この章で述べる薬物のサブグループ．（PCT：近位曲尿細管；TAL：ヘンレのループ太い上行脚；DCT：遠位曲尿細管；CCT：皮質部集合管）

塩分貯留 水 分 貯 留に影響する薬物 に影響する薬物

PCT TAL DCT CCT 浸透圧利尿薬 ADH ADH

カリウム保持性 アゴニスト アンタゴニスト

チアジド系

ループ利尿薬

炭酸脱水酵素

阻害薬

腎≒ネフロン＋血管網ネフロン=糸球体+尿細管

内皮細胞の重要性

心腎連関

ACh

NAd

RAASに拮抗する内因子、ANP（心房性Na利尿ペプチド）

AB

C＊

D

アンジオテンシンアンタゴニストACE阻害薬+ARB

＊血管平滑筋のCaチャネル遮断； Ca流入減少； 細胞内Ca濃度低下； 血管平滑筋弛緩； 血管拡張； 総末梢抵抗減少； 血圧低下

バソプレシン受容体拮抗薬（水利尿薬） p167

モザバプタントルバプタン

ACE阻害剤とAT1拮抗薬（ARB）の作用機序

内皮細胞

プロリン構造をもつ

ヘビ毒の研究からブラジキニン増強作用

リモデリング 抗血栓効果

ヘビ毒から降圧薬ACE阻害薬へヘビ毒；痛み、ショック

プロリン

Development of ACE inhibitors

Utility of pharmacological enquiry on poisons

• 1960s Bradykinin potentiating factors or

peptides (BPF, BPP) in the venom of pit viper

• 1968 BPFs synthesized inhibit both kininase II and ACE

• 1970 Both enzymes are the same enzyme, dipeptidyl carboxypeptidase

• Teprotide (BPF9a) i.v. lowered blood pressure consistently. BPF5a was most potent in vitro. Three a.a. Try-Ala-Pro, Phe-Ala-Pro were active.

• Crystal structure of carboxypeptidase (zinc-containing) similarity

アンジ（ギ）オテンシン変換酵素（ACE、dipeptidyl carboxidase I, kininase II、肺血管内皮細胞の血漿膜に存在する）

<ACE>A INH2-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-[-His-Leu-COOHA II (active)NH2-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH

Enzyme inhibitor Try-Ala-Pro, Phe-Ala-Pro

< ACE ＝kininase II>Bradykinin (active) NH2-Arg- Pro- Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-[-Phe-Arg-COOHInactive peptides

Product inhibition by that generated by enzyme

catalysis

1) -COO- group on the C-terminal proline

2) amide carboxyl between a.a.

3) hydrophobic interactions (with methyl groop)

4) Zn2+ in enzyme interaction with -SH, -COOH, -POOH-

groups

COOC2H5

1977 Captopril

Enalapril (prodrug) -- (hydrolysis) enalaprilat

ACEI & lisinopril

A I

NH2-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-[-His-Leu-COOH

２剤の併用 日本高血圧学会2009年

Ca拮抗薬

利尿薬

β遮断薬 ACE阻害薬

ARB

実線：推奨される併用

３剤十分量投与しても効果不十分: 治療抵抗性高血圧

チアジド系

降圧薬の進化；配合薬と新機序

例）チアジド系利尿薬＋ARB ＋Ca拮抗薬

Neprilysin: ANP分解酵素

心不全治療薬：サクビトリルバルサルタン（エンレスト®）

PAC：血漿アルドステロン濃度、PRA：血漿レニン活性、AVS：副腎静脈サンプリング、DOC：デオキシコルチコステロン、A：アドレナリン、NA：ノルアドレナリン、MN：メタネフリン、NMN：ノルメタネフリン，EH：本態性高血圧、ACTH：副腎皮質刺激ホルモン、CRH：副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン、AME：apparent mineralocorticoid excess

主な二次性高血圧の鑑別診断フローチャート

漢方薬を飲んでますか?カラー版内科学、p707

虚血性心疾患ischemic cardiac diseases

•狭心症angina pectorisの疫学・病態生理学

•虚血心電図 KATPチャネルからみた•血管平滑筋 [Ca2+]i と収縮/弛緩

•狭心症治療薬–Nitroglycerin

–β-adrenoceptor blockers（β遮断薬）

–Ca2+ channels & Ca antagonists

–Nicorandil （N-K hybrid）

–Others

•まとめ など

20200904

冠動脈の働き 心臓も働くためには酸素や栄養素が必要です。それらを心臓

の筋肉へ運ぶ血管が冠状動脈です。冠状動脈には、太い３本の枝があり、心臓の周りを王冠のようにめぐっています。http://www.ncvc.go.jp/cvdinfo/Sick/sick41.html

心周期中に冠動脈の血流は変化する。2本の点線の間は心室の拍出期で、大動脈圧は左心室の内圧がさらに高いために左冠状動脈の血流は減少している。(図15-30，大地陸男：生理学テキスト）

時間 (秒）

冠動脈の分岐血流量変化（B）

心拍出量の分配率と酸素消費

ml/ 分（臓器100g当たり）ml/ 分（全臓器当たり）分配率（％）ml/ 分（全臓器当たり）消費率（％）脳 57 750 15 46 20

心臓 70 200 4 27 11肝臓 95 1,350 27 33 14腎臓 420 1,200 24 16 7

骨格筋 3 850 16 70 30皮膚 7 350 7 5 2

その他 400 7 36 16全身 5,100 100 233 100

血流量臓器

O2消費量

動脈血には20 vol% の酸素が含まれているO2 extractilon vol% CaO2 - CvO2

心臓11.5%，脳6.4、肝臓4.1、腎臓1.3、骨格筋静止時4.3、（最大運動時17.2）

心臓の代謝が亢進するとそれに見合うだけ冠血流coronary blood flowは増加する

心筋

酸素

消費

量(m

l/100g心

筋/m

in) 18

16

14

12

10

8

6

4

220 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

冠血流量 (ml/100g心筋/min)Bern et al.

Handbook of Physiology,1979

心筋虚血の発生

酸素需要 酸素供給

運動時など安静時

酸素供給酸素需要

・健常心

・虚血心

酸素需要酸素供給

酸素需要が増えているのに供給が追いつかない

労作性狭心症

酸素需要

何らかの理由で酸素供給が減少している

安静狭心症 攣縮性

左の有名な絵を見て，

狭心症の発作につながる

因子を挙げよ

5W & 1H

次の有名な絵を見て，狭心症の発作につながる因子を挙げよ

男性、中年

季節：冬

寒冷暴露

大食後

重い荷物

階段登り

タバコ

前胸部痛5W & 1H

Time is myocardiumand time is outcomes.Gibson CM: Circulation 104:1632-4, 2001.

Characteristic distribution

of pain in angina pectoris

狭心痛の部位と放散

狭心症 angina pectoris の分類 (p.133)

安定狭心症 Stable (typical) angina

器質性（労作性）

冠動脈攣縮型（異型） Vasospastic angina

プリンツメタル型狭心症 Prinzmetal (variant) angina

*微小血管狭心症 microvascular angina

不安定狭心症 Unstable angina

梗塞前 Preinfarction (crescendo)

急性冠症候群 acute coronary syndrome

冠動脈硬Coronary atherosclerosis

内膜下のプラーク生成

血栓生成Coronary thrombosisの可能性

Spasm発生の可能性粥腫崩壊plaque rupture

急性冠症候群（急性心筋梗塞や不安定狭心症）の責任病変

血管壁に増殖性炎症性変化

内皮細胞機能

血小板;マクロファージ

増殖型平滑筋細胞

図2-16参照

安定狭心症

安定プラークによる冠状動脈；（ＬＡＤ，ＬＣＸ，ＲＣＡ）の内腔狭窄『酸素需要＞酸素供給』→休息により改善

冠動脈攣縮

spasm

血管平滑筋の過剰収縮冠血管狭窄冠血流量減少、貫壁性虚血

微小血管狭心症microvascular angina

Endothelial dysfunction

プリンツメタル型狭心症

• 冠状動脈のspasm （攣縮）による（plaque プラークの近傍）

• 休息・睡眠時←運動・血圧・心拍数に無関係

• 喫煙がリスクファクター

• より若年で発症。予後比較的良好。ただし不整脈で突然死もある。

• ST-segment elevation ←貫壁性虚血

冠血流のダイナミズム

Spasm

Rest angina

tone tone

Exercise-induced angina

No angina

50% 閉塞

75% obstruction99% obstruction 30% obstruction

プリンツメタル型狭心症

• 冠状動脈のspasm （攣縮）による（plaque プラークの近傍）

• 休息・睡眠時←運動・血圧・心拍数に無関係

• 喫煙がリスクファクター

• より若年で発症。予後比較的良好。ただし不整脈で突然死もある。

• ST-segment elevation ←貫壁性虚血

http://www.med.tohoku.ac.jp/uploads/161011pr.pdf より

図1 虚血性心疾患の発症機序; 3種類の狭心症虚血性心疾患は、太い冠動脈における動脈硬化性冠動脈疾患などの器質的冠動脈疾患、冠攣縮性狭心症などの機能的冠動脈疾患、微小血管障害の3つの病態が一部オー

バーラップしています。微小血管狭心症は閉経後の女性に多く発症することも知られています。病因として、血管内皮や平滑筋の障害だけでなく、血管リモデリングや血管周囲の線維化などの構造的異常も関与しているとされています。

アセチルコリン冠動脈内注入による冠攣縮誘発試験中に、心表面の冠動脈に有意な攣縮が認められないにも関わらず、自然発作と同様の胸部症状、虚血性心電図変化、もしくは心筋内乳酸産生などの心筋虚血の直接・間接的所見が認められた際に、微小血管狭心症と診断しています。

閉塞性血栓 2

赤色血栓症プラークの破綻凝固因子が主役

閉塞性血栓 1

白色血栓症動脈壁の異常

血小板とフィブリンが主役

next

Zone of perfusion

(area at risk)

Artery blocked by thrombus on fissured atherosclerotic plaque

Progression of myocardial necrosis after coronary artery occlusion.Necrosis begins in a small zone of the myocardium beneath the endocardial surface (subendocardium) in the center of the ischemic zone. This entire region of myocardium (dashed outline) depends on the occluded vessel for perfusion and is the area at risk. (Fig. 13-6 in Robbins)

Myocardium

Endocardium

Epicardium

Obstructedcoronary art.

area at risk

Zone of necrosis

Zone of necrosis

0 hr2 hr 24 hr

急性冠症候群acute coronary syndromeに対して

• CCU＝Coronary care unit：冠疾患集中治療室

• PCI（Percutaneous Coronary Intervention）カテーテルを用いた種々の血管内治療

• PTCA（Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty経皮経管冠動脈形成術）狭窄部位をバルーンつきカテーテルで拡張する

• PTCR（Percutaneous Transluminal Coronary Revascularization経皮経管冠動脈血栓溶解療法）冠動脈内血栓を溶解する

• tissue plasminogen activator (rt-PA) , urokinase

ＰＴＣＡ(経皮的冠動脈形成術）

バルーンカテーテルを冠動脈に入れ､プラークを圧縮､亀裂を加えることによって血管内腔を拡張させる．

・適応 1枝病変

・禁忌 左主幹部病変 2枝閉塞時の第3枝病変

バイパス bypass手術

Balloon angioplasty, the expanded balloon pressing

against a stenotic site in an artery.

ＰＴＣＡ(経皮的冠動脈形成術）

バルーンカテーテルを冠動脈に入れ､プラークを圧縮､亀裂を加えることによって血管内腔を拡張させる．

・適応 1枝病変

・禁忌 左主幹部病変 2枝閉塞時の第3枝病変

バイパス bypass手術

Balloon angioplasty, the expanded balloon pressing

against a stenotic site in an artery.

酸素

供給

酸素

需要

冠動静脈酸素含有量の較差

心筋酸素分布

冠血流量

大動脈圧(拡張期)

冠血管抵抗

虚血

狭心痛

自覚症状 心電図異常 代謝障害 心室機能不全

ST下降（労作性狭心症）

ST上昇（安静時狭心症）

不整脈

乳酸・Ｈ+ の産生

Ｋ の漏出+

アデノシン遊離

壁運動異常

拡張終期圧上昇

心拍出量低下

収縮力

心拍数

壁張力左心室圧

心室容積

血圧（後負荷）

静脈還流（前負荷）

図４-6 心筋酸素需要・供給と狭心症の病態

Double Product=収縮期血圧SBPX心拍数HR

small oxygen debt: extract about 75%

of available oxygen

‘tachycardia’– very harmful

虚血性心疾患ischemic cardiac diseases

•狭心症angina pectorisの疫学・病態生理学

•虚血心電図 KATPチャネルからみた•血管平滑筋 [Ca2+]i と収縮/弛緩

•狭心症治療薬–Nitroglycerin

–β-adrenoceptor blockers（β遮断薬）

–Ca2+ channels & Ca antagonists

–Nicorandil （N-K hybrid）

–Others

•まとめ など

20200904

トレッドミル試験treadmill test動的な運動負荷試験の代表

ECG, Heart Rate

Blood Pressure

虚血性心疾患の診断・重症度の評価・薬効評価，慢性心不全の運動耐容能評価などに用いられる。

Lead V4 at rest (top) and after 4.5 min of exercise (bottom).

There is 0.3 mV of horizontal ST-segment depression, indicating a positive test for ischemia.

1 mV

1 sec

P

Q

R

S

T

Acute ischemia causes a current of injury

労作性狭心症predominant subendocardial ischemia

myocardial infarctionischemia involving the outer ventricular layer (transmural or epicardial injury)

心筋梗塞初期、攣縮性狭心症

Acute ischemia causes ST changes

KATP チャネル開口

KATP チャネル：細胞内ATP減少で開く

心筋保護作用を持つ。

Preconditioningに関与。

Subendocardium

Epicardium

周囲の健常部活動電位

虚血部

貫壁性虚血

ECG

電極

ECG

電極

Current Concepts: Causes of ST-Segment ElevationMany conditions other than acute myocardial infarction cause elevation of

ST segments on an electrocardiogram. This review explains the conditions

that may mimic acute myocardial infarction electrocardiographically.

Because decisions about reperfusion therapy must be made quickly for

patients with myocardial infarction, it is important to recognize and

differentiate other causes of ST-segment elevation.

Wang et al. NEJM 349 (22): 2128, 2003

QS

虚血性心疾患ischemic cardiac diseases

•狭心症angina pectorisの疫学・病態生理学

•虚血心電図 KATPチャネルからみた•血管平滑筋 [Ca2+]i と収縮/弛緩

•狭心症治療薬–Nitroglycerin

–β-adrenoceptor blockers（β遮断薬）

–Ca2+ channels & Ca antagonists

–Nicorandil （N-K hybrid）

–Others

•まとめ など

20200904

血管平滑筋アゴニスト収縮機序 p.51

Cav TRPCKv

PCI-17- P

p50 弛緩Ca感受性↓

Ca拮抗薬Ca2+流入↓

X

K

収縮・弛緩調節機序

A kinase ← cAMP

G kinase ← cGMP

Nitroglycerin

NO → sGC

Relaxation Contraction

虚血性心疾患ischemic cardiac diseases

•狭心症angina pectorisの疫学・病態生理学

•虚血心電図 KATPチャネルからみた•血管平滑筋 [Ca2+]i と収縮/弛緩

•狭心症治療薬–Nitroglycerin

–β-adrenoceptor blockers（β遮断薬）

–Ca2+ channels & Ca antagonists

–Nicorandil （N-K hybrid）

–Others

•まとめ など

20200904

Correction of the imbalanceincreasing oxygen delivery

(by increasing coronary flow)

nitrates (nitroglycerin)

vasodilators (Ca antagonists, KCOs)

coronary bypass grafts or angioplasty (PTCA)

percutaneous transcatheter coronary angioplasty*

decreasing oxygen demand(by decreasing cardiac work)

b-blockes

nitrates (nitroglycerin)

vasodilators (Ca antagonists, KCOs **)

*against atherosclerosis and thrombus formation

**Protection from ischemic injury (KATP channel open)

狭心症治療薬

血管拡張薬 心筋抑制薬

硝酸薬 カルシウム拮抗薬 β遮断薬

長時間作用型中間型

短時間作用型

+ 心筋保護

ニコランジル（NK hybrid）

Nitrates + KATP channel opener

血液凝固抑制薬抗血小板薬高脂血症治療薬

nitroglycerin

H2C O NO2

|

HC O NO2

|

H2C O NO2

グリセリンと硝酸のエステル

（軽い揮発性及び脂溶性）

脂溶性→肝臓で脱ニトロ化を受け無効になる↓ t1/2=2-8 min

主に舌下で投与される（first pass effectを避けるため）ほかに，スプレー剤、点滴静注、テープ剤

終わりではないと励ます 舌下錠

冠動脈平滑筋

Yanagisawa et al. 1989

Fura-2 法

Fc

90 mM KCl

Nitroglycerin

10 min

TXA2

agonist

Nitroglycerin

+N

+N

[Ca2+]i

作用機序 mechanism of action

ＮＯ２→ＮＯ*↓

可溶性グアニル酸シクラーゼ↑

↓

ＧＴＰ → ｃＧＭＰ↑

↓

(1) 細胞膜ＣａポンプによるＣａくみ出し↑

(2) ＫＣａ↑(過分極）; Ca2+ 流入抑制(3) ＭＬＣ-Ｐ → ＭＬＣ（脱リン酸化酵素↑、Ｃａ

感受性低下）

血管平滑筋弛緩（*静脈、太い冠動脈）

奏効機序，治療効果血管拡張（特に静脈、 太い冠動脈）

↓

静脈還流量↓

↓

左心室拡張期圧↓

前負荷↓↓

血管抵抗↓

→ 後負荷↓心拍出量↓

副作用：心拍数↑

（圧受容器反射）

冠血流量の再分布

虚血部への血流↑

血圧低下

O2 需要↓↓

O2 供給↑

Spasm抑制・予防

硝酸薬の狭心症の治療メカニズム（奏効機序）

前負荷軽減

肺

全身循環

細動脈

（抵抗血管）

静脈（容量血管）

虚血領域

+

硝酸薬太い冠動脈拡張

Spasm抑制・予防

虚血の軽減

静脈還流の減少

後負荷軽減

心臓では

Ｏ２需要↓↓

Ｏ２供給↑

静脈還流↓

心拍出量↓

冠血流量の再分布Spasm抑制・予防

副作用 頭痛、顔面紅潮、起立性低血圧、めまい、反射性頻拍、動悸

耐性 ＳＨ基の枯渇などによる

1988年ノーベル賞Propranolol、Cimetidine

橋本虎六先生Methoxamine

Nifedipine平 則夫先生

Sir W. James Black (Scottish doctor,

Pharmacologist) (14 June 1924 – 22 March 2010)

1911.3.2

1990.3.141931.11.14

ジクロロイソプロテレノール(β2 blocker )

イソプロテレノール

プロネサロール プロプラノロール

Development of adrenergic β blockers (Dr. Black)

Cf. methoxamine

(α1agonist; β2 blocker )

H3CO

OCH3

CH CH NH2

OH CH3

β-blockers

エステラーゼ加水分解不活化

t1/2≒4 min

部分作動薬 partial agonist

PlaceboHeart rate (bpm)

Metoprolol

Normalized ischemic time

Time (hours of monitoring)

Normalized ischemic time

Heart rate (bpm)

Effects of metoprolol on the heart rate

& normalized ischemic time

βｰblockers

１. 非選択性 propranololなど

２. β1選択性：metoprolol、atenolol

３. α遮断作用も持つ labetalol, carvesilol

Ｏ２需要↓↓心拍数↓

心筋収縮力↓

心拍出量↓

慢性心不全治療における心保護効果が有益

洞房結節のHCNチャネル阻害薬

徐拍薬 Bradycardic agents:

Ivabradine, zatebradine

HCN（Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated）、ペースメーカーに発現

虚血性心疾患ischemic cardiac diseases

•狭心症angina pectorisの疫学・病態生理学

•虚血心電図 KATPチャネルからみた•血管平滑筋 [Ca2+]i と収縮/弛緩

•狭心症治療薬–Nitroglycerin

–β-adrenoceptor blockers（β遮断薬）

–Ca2+ channels & Ca antagonists

–Nicorandil （N-K hybrid）

–Others

•まとめ など

20200904

Ｃａ拮抗薬Ca antagonists (German-Japan, ’60s-70s)

Ca2+ channel blockers (USA-UK, ’80s-90s)

フェニルアルキルアミン（ＰＡＡ）系 verapamilなどジヒドロピリジン（ＤＨＰ）系 nifedipine、

ニカルジピン、ニトレンジピン、シルニジピン、アムロジピン、アゼルニジピン など

ベンゾチアゼピン（ＢＴＺ）系 diltiazem

その他 フルナリジン、ベプリジル

（作用機序） L型Ｃａ2+チャネルの遮断→ Ｃａ2+流入の抑制 → [Ｃａ2+]ｉ 細胞

内Ｃａ2+濃度↓ → 血管平滑筋弛緩

ジヒドロピリジン系

ニフェジピン

NO

H

NH

CH

COO

2

H C3 3

H COOC3 CH3

シルニジピンベシル酸アムロジピン

H

NH

CH OCH CH NH

COOC H2

2

5

Cl

2 2 2

.

3SO H

H COOC3

H C3

H

NH

COOCH2

NO

H C3

CH CH OOC22CH O3

C=CH

H

CH3

2

塩酸ジルチアゼム

ベンゾチアゼピン系

N

S

O

OCH 3

(CH 2)

3

3

CH2

H

.CH2 N HCl

H

OCOCH塩酸ベラパミル

CH O3

CH O3

フェニルアルキルアミン系

C-(CH ) -2 22

CH 3

HCl.

OCH 3

OCH 3

CH(CH )23

CN

N-(CH ) 3

教科書 p.138

東北大学機関リポジトリ Ca拮抗薬の総説2つあります。

橋本虎六先生nifedipine 1968年

http://www.adalat.jp/ja/home/products/history/1968/

冠血流

血流ピーク時

血流ピーク時

降圧ピーク時

冠動脈抵抗 Coronary resistance

Nifedipine血流 血流ピーク時

（電流 I）

15ml/min 50ml/min

平均血圧 （電圧 V）

150mmHg 130mmHg

抵抗 （R=V/I）

150/15=10 130/50=2.6

（約1/4）

Nitroglycerin血流ピーク時 降圧ピーク時

50ml/min 15ml/min

150mmHg 100mmHg

150/50=3.0 100/15=6.7

Ca拮抗薬の冠血管拡張作用に対する洞房結節自動能抑制・房室結節内伝導抑制・心室内伝導抑制・心室自動能抑制・心室筋収縮力抑制作用の相対効力比（選択性）を示す。パターンが正六角形に近ければ、冠血管と5種類の心臓機能のいずれにもそのCa拮抗薬は選択性がないことを示す。逆に六角形の中心に近ければ近いほど、そのCa拮抗薬は問題にしている心臓機能に対してよりも、冠血管に選択性が高いことを示す。 2000.7 3. 平 則夫，柳澤輝行

心室自動能抑制作用

洞房結節自動能抑制作用

（心拍数低下作用）

心室内伝導抑制作用

（心室筋Na電流抑制作用）

房室結節内伝導抑制作用

（房室ブロックの生じやすさ）

（房室結節Ca電流抑制作用）

冠血流量増加作用

（血管拡張作用、血圧低下作用）

心室筋収縮力抑制作用

（心不全の生じやすさ）

（Purkinje線維自動能抑制作用）

Ca拮抗薬の心血管作用プロフィル

ベラパミル ジルチアゼム ベプリジル

ニフェジピン ニカルジピン

Ca拮抗薬の心血管作用プロフィル

DHP 系Ｃａ拮抗薬の血管選択性vascular selectivity

膜電位 Vh (mV)

Caチ

ャネ

ル利

用率

血管平滑筋細胞

Test potential (+10 mV)

Vh (mV)

ICa

心室筋細胞

膜電位(mV)

Caチ

ャネ

ル利

用率

DHP 系Ｃａ拮抗薬の血管選択性vascular selectivity

（治療用量では心室筋細胞にほとんど効果がない）

Rested

Open Inactivated

Rested

ICa

Effect of methoxyverapamil (D600,

PAA系) on Ca2+ current

1

50

Control

1

Control

Use-dependent block Open channel block

Lidocaine on Na+ channel

Cf. chemical structures of both (Print 8)

Effect of DHP系 (nitrendipine,

nifedipine) on Ca2+ current

Control

1

30

Control

1

State-dependent blockHigh affinity for inactivated state

nifedipine (DHP) 血管選択性強い

心筋より血管平滑筋のCaチャネルに親和性高い α1Cb: スプライスバリアント

心筋より血管平滑筋の方が静止膜電位が脱分極 → 不活性化状態のチャネル多い

nifedipineが血管平滑筋のCaチャネルによく結合・遮断する

L型Ｃａ チャネルの３状態2+

活性化（開）状態Ca2+

Ca2+

Vm= -85 mV

0 mV

Ca結合部位

ポア領域に存在

DHP結合部位

PAA結合部位

静止状態不活性化状態

Ca2+電流

細胞外

細胞膜

細胞内

フェニルアルキルアミン（ベラパミル）による遮断様式

電位依存性解離

DHP系Ｃａ拮抗薬による遮断様式

DHP高親和性

Ｃａ拮抗薬はＬ型Ｃａチャネルに結合して遮断する

verapamil チャネルが開いた時に細胞の内側から結合 (open channel block)

nifedipine 不活性化状態のチャネルに細胞の外側から結合して不活性化状態を保つ

diltiazem verapamilとほぼ同じ結合部位（nifedipineとverapamilの中間型）

心臓では

Ｏ２需要↓

Ｏ２供給↑

血管抵抗↓↓

心拍数↓心拍出量↓（ＰＡＡ，ＢＴＺ）陰性変力作用（ＰＡＡ）

注意 心拍数↑心拍出量↑（ＤＨＰ）

冠血流量↑ （スパスム防止）

Treatment of vasospastic anginaAttack

トレッドミル運動負荷検査 運動量心筋酸素消費量

狭心症患者に対するジルチアゼムの効果

心筋

酸素

消費

量（ダ

ブル

プロ

ダク

ト）

心拍

数X

収縮

期血

圧÷

100

副作用 （過剰なCa2+チャネル遮断作用）

反射性頻拍（特にDHP）、顔面紅潮、動悸、血圧降下、浮腫、便秘；

徐拍、房室ブロック、心不全悪化（PAA、BTZ）

禁忌 妊婦（催奇形性あり、ただし妊娠後期の高血圧には用いられている）

重篤な低血圧や心原性ショック

nitroglycerin、nifedipine、verapamil・diltiazem

の循環動態に対する作用比較

前負荷 後負荷 心拍出量

nitroglycerin ↓↓ ↓ ↓↓

nifedipine ↑ ↓ ↑

verapamil・ ↑ (少量） ↓ →

diltiazem ↓（心筋抑制）

虚血性心疾患ischemic cardiac diseases

•狭心症angina pectorisの疫学・病態生理学

•虚血心電図 KATPチャネルからみた•血管平滑筋 [Ca2+]i と収縮/弛緩

•狭心症治療薬–Nitroglycerin

–β-adrenoceptor blockers（β遮断薬）

–Ca2+ channels & Ca antagonists

–Nicorandil （N-K hybrid）

–Others

•まとめ など

20200904

Pyridine: ニコランジル , KRN2391

CONHCH2CH2 ONO2

N

"N-K hybrid"

NO, cGMP↑

3

N

NHSO

Cl

CH

2

Benzothiadiazine:ジアゾキサイド

"Nonspecific KCO"

minoxidil, LP 805Pyrimidine:

O

N

N NH2H2 N

N

発毛剤

Benzopyran:レブクロマカリム

OHNC

O

CH3

CH3

NO

* * K＋channel opener：

心筋/平滑筋KATP開口

K+チャネル開口薬（p.28,136; 225）の化学構造式

Blood pressure (mmHg)

Coronary blood flow(ml/min)

Heart rate (beats/min)

NicorandilModified from

i. v.: intravenous injection

Nicorandil (SG-75): coronary resistance↓

Intraduodenal administration of nicorandil (3mg/kg)

≒ intravenous injection (0.3mg/kg)

Taira N, Satoh K, Yanagisawa T et al. Clin Exp Pharmacol Physiol 1979;6:301-16.

SEM in parentheses, n=5. : P＜0.05,

a.v.: arterio-venous; AV: atrioventricular

Nicorandil (SG-75): coronary resistance↓

Intraduodenal administration of nicorandil (3mg/kg)

≒ intravenous injection (0.3mg/kg)

Taira N, Satoh K, Yanagisawa T et al. Clin Exp Pharmacol Physiol 1979;6:301-16.

SEM in parentheses, n=5. : P＜0.05,

a.v.: arterio-venous; AV: atrioventricular

Nifedipine vs. nicorandil on AV conduction time

房室伝道時間（Ca2+ channelに依存）房室ブロック

N-Sch. Arch. Pharmacol. 1975:290:107-12.

ニコランジルは心室筋を潅流する標本では、A-VCTに影響せず、1mgの用量で心室細動を生じた。

動脈血

細胞外電位

収縮力張力トラスデューサー

血液潅流乳頭筋標本

収縮力

細胞外電位

ニコランジル

ニコランジル1mg動脈注

http://ir.library.tohoku.ac.jp/re/bitstream/10097/40205/1/

YANAGISAWA-Teruyuki-01-09-0012.pdf

図 4-9 膜電位と血管径

K+チャネル

Ca2+チャネル

膜電位

平滑筋緊張度

血管径抵抗大

抵抗小

K+ channel 開口直接作用

ischemic preconditioning

薬理学的プレコンディショニング

KATP channel （心筋、血管平滑筋）

膵臓β細胞スルホニル尿素薬（SU薬）

KATP channelサブタイプ

KATP channelサブタイプ分子構造

Impact Of Nicorandil in Angina

• 出典：Dargie et al. 2001 AHA

• Lancet 359: 1269-1275, 2002

目的：安定労作狭心症例に対する「通常治療へのニコランジル追加」が、予後に与える影響を検討する。

標準的薬物治療を受けているハイリスク安定狭心症の男女。従来服薬していた薬剤を継続した上で，ニコランジル群（2,565例）またはプラセボ群（2,561例）に無作為割り付けされ，二重盲検法にて平均1.6年間（１～３年間）追跡

IONA：試験開始時の併用薬（％）

• 抗血小板薬 88

• β遮断薬 56

• Ca拮抗薬 55

• 硝酸薬 86

• Statin類 57

• ACE阻害薬 29

• インスリン 3.4

• 血糖低下薬 2.1 SU剤KATP blocker服用者は除外

Why nicorandil?

• ニコランジルは硝酸薬様の作用に加え、ATP感受性カリウム（KATP）チャネルを開口することにより、血管拡張作用をもたらす。ニコランジルはこのKATPチャネル開口により、さらに、「心筋保護作用」を示す。その機序の1つが「薬理学的プレコンデイショニング」といわれる効果。

• 「プレコンディショニング」：先行する短時間の虚血により心筋細胞が虚血耐性を獲得し、その後の長時間虚血の際に心筋傷害が軽減される現象。

• この現象の原因の一つにKATPチャネル開口が考えられている。KATPチャネル開口作用を持つニコランジルは、ヒトにおいて薬によるプレコンディショニングをもたらすことが確認されている （J Am

Coll Cardiol 2000; 35: 345, Eur Heart J 1999; 20: 51）。

KATP; Preconditioning

非発症例

1.0

0.9

0.8

1 2 30年

第一評価項目「冠動脈疾患死，非致死的心筋梗塞，胸痛による予定外の入院」はプラセボ群に比べニコランジル群で相対的に17%有意に減少していた（p=0.014）

出典：Dargie et al. 2001 AHA

これからの安定狭心症治療

抗狭心症薬 予後改善薬

硝酸薬 抗血小板薬

β遮断薬 スタチンHMG-CoA還元酵素阻害薬

Ca拮抗薬 ACE阻害薬

ニコランジル ニコランジル

IONA （Impact Of Nicorandil in Angina）

「薬理学的プレコンディショニングpreconditioning」実証

初めて抗狭心症薬の予後改善

冠動脈スパスム（攣縮）

動脈硬化（器質的狭窄）

硝酸化合物、抗血小板薬

β遮断薬冠拡張薬

Ca拮抗薬Ｋチャネル開口薬

など

+

内膜

中膜

平滑筋層

（収縮・弛緩）内皮

内腔

脂質・ アテローム

血栓症の可能性

冠動脈硬化・スパスムと狭心症治療薬の位置付け

図4-５

高脂血症治療薬

Nicorandil

大道平坦正統で堂々とした学習をしよう東北大学附属図書館会議室の額

教えて厳ならざるは、師、怠る也。

東北帝国大学病理学実習室の額

教科書・推薦図書柳澤輝行（編著）：新薬理学入門（第3版）, 南山堂, 2008 Katzung BG (Ed.): Basic & Clinical Pharmacology, (14th Ed.), Appleton &

Lange, 2018

カッツング薬理学 丸善, 2009

カッツング・薬理学エセンシャル, 丸善, 2020

イラストレイテッド薬理学, 丸善, 2016休み時間の薬理学ワークブック, 講談社, 2019（超入門書）

大地陸男:生理学テキスト(第８版), 文光堂, 20１7

Harrison’s Principles of Internal Medicine (20th Ed.), McGrawHill, 2018

医学大辞典 (第19版), 南山堂, 2006

生化学辞典 (第4版), 東京化学同人, 2008

医学書院 医学大辞典（CD-ROM）,医学書院，2009

血管生物医学辞典、朝倉書店、2011

東北大学機関リポジトリ、東北福祉大学機関リポジトリ