第九章 数据挖掘与基因表达调控信息分析（ 2 ）

主讲人：孙 啸

制作人 ：刘志华

东南大学 吴健雄实验室

第四节 基因表达数据的聚类分析

基因表达数据主要来自于两个方面：一是基因芯片，这是最主要的表达数据来源，

利用基因芯片技术可以大规模并行获取基因转录结果 mRNA 的数据。

表达系列分析 SAGE 和差异显示、蛋白质芯片等是快速检测蛋白质及其含量的另一类技术。

聚类分析是模式识别中一种非常有吸引力的方法，特别适用于模式分类数不知道的情况。

从机器学习的角度来看，有两种基本的聚类分析：

有教师聚类无教师聚类

基因表达数据聚类分析一般包括以下几个步骤：

（１）确定基因表达的数据（２）计算相似性矩阵，各个矩阵元素代表两个基因的表达是否相似（３）选择算法进行聚类分析（４）显示分析结果。

对数据进行聚类分析之前，必须将包含在基因表达矩阵中的数据进行相似程度分析，并且对分析结果进行量化。 通常情况下，相似往往被赋于一个较大的量化的值，而不相似则由一个较小的量化的值来表示。在实际计算中，往往以距离代替相似的概念，相似性度量被转化为两个基因表达模式之间的距离。距离越小，表达模式越相近，反之，则表达模式差异大。

几种常用的聚类方法

1 ．简单聚类2 ．层次式聚类3 ． K 平均聚类4 ．自组织映射神经网络5. 模糊聚类分析方法6 、聚类分析结果的树图表示

1 、简单聚类假设有 n 个基因

表达数据向量分别为 X1, X2,…, XN

• 令任意一个基因的表达向量为第一个聚类的中心• 依次处理其它基因

• 在处理第 i 个基因时，首先计算该基因的表达数据向量与现有各类中心的距离• 假设与第 j 类的距离 Dij 最小，并且 Dij<T ，则将基因 i 分配到第 j 类；否则生成一个新类，该类的中心为第 i 个基因的表达向量。

2 、层次式聚类

3 、 K 平均聚类• 任意选取 K 个基因表达向量作为初始聚类中心 Z1, Z2,…, Zk• 反复迭代计算• 如果 ||X-Zj(l)||< ||X-Zi(l)||(i=1,2,…,K,ij) ，则将 X

所代表的基因归于第 j 类。按照上述办法处理所有的基因；

• 经过上述处理，聚类可能发生变化，因此需要重新计算 K 个新聚类中心：

• 对于所有的聚类中心，如果 Zj(l+1)=Zj(l)(j=1,2,…,K) ，则迭代结束，得到最后的聚类结果；否则继续进行迭代计算。

)(

1)1(

lfXjj

j

XN

lZ

4 、自组织映射神经网络

图 9.12 SOM聚类结果示意

5 、模糊聚类分析方法

主要过程：

（ 1 ）建立模糊相似矩阵

（ 2 ）生成模糊等价矩阵

（ 3 ）构建动态聚类图

6 、聚类结果显示

图 9.15 基因表达模式聚类结果图示

分类分析方法 有监督学习

疾病诊断、细胞类型识别

样本分类：（例） •急性淋巴细胞白血病 (ALL)

•急性髓性白血病 (AML)

例：两类划分

问题：

基因的选择？

分类的方法？• 贝叶斯分类法• 支持向量机（ SVM ）• k 最近邻法• 神经网络方法• 决策树方法• 投票分类法（多分类器）

7 、主成分分析 PCA

图 9.13 主元素对应特征值图示

分析基因表达数据

发现与疾病直接相关的基因

发现这些基因的活动规律

第五节 基因调控网络分析

一个基因网络由一组生物分子（如基因、蛋白质）以及它们之间的相互作用构成，这些生物分子共同完成一些特定的细胞功能任务。在实际分析过程中，往往以图这种数据结构表示基因网络，图中的节点代表基因或者蛋白质，而节点之间的连线代表基因、蛋白质之间的相互作用。基因网络描述了特定细胞或组织中的功能路径，如代谢、基因调控，信号传导等。

图 9.16 基因表达在化学催化中的作用

ProB 谷氨酰激酶 反应 表达 催化

谷氨酸盐

谷氨酰磷酸脂

ATP

ADP

产生 产生

底物 底物

ProB 谷氨酰激酶 反应 表达 催化

谷氨酸盐

谷氨酰磷酸脂

ATP

NADPH；H+

产生

ProA 谷氨酰磷酸脂还原酶 反应 表达 催化

谷氨酰半醛

NADP 产生

1-吡咯啉-羧基 NACPH

自然产生

ProC 1-吡咯啉-5-羧基还原酶 反应 表达 催化

脯氨酸 NADP

产生

ADP

H2O

抑制

抑制

图 9.17 代谢路径示例：脯氨酸的生物合成

基因表达实际上是细胞、组织、器官受遗传和环境影响的结果。一个基因的转录和表达由细胞的生化状态所决定，在一个基因的转录过程中，一组转录因子作用于该基因的启动子区域，控制该基因转录，而这些转录因子本身又是其它基因的产物。当一个基因通过转录、翻译形成功能基因产物后，它将改变细胞的生化状态，从而直接或间接地影响其它基因的表达，甚至影响自身的表达。多个基因的表达不断变化，使得细胞的生化状态不断地变化。

一个基因的表达受其它基因的影响，而这个基因又会影响其它基因的表达，这种相互影响、相互制约关系构成了复杂的基因表达调控网络。 基因表达数据之中隐含基因之间的相互作用关系，因而可以通过分析基因表达数据，构建基因调控网络。

几种基因调控网络模型 1 、布尔网络模型

A B C

A B C

系统运行轨迹

循环 A B C

1 1 1 0 2 1 1 1 3 0 1 1 4 0 0 1 5 0 0 0 6 0 0 0

前一个状态

后一个状态

作用规则

(1) A激活 B

(2) B激活 A 和C

(3) C抑制 A

2 、线性组合模型

线性组合模型是一种连续网络模型，在这种模型中，一个基因的表达值是若干个其它基因表达值的加权和。基本表示形式为：

j

jiji tXwttX )()(

3 、加权矩阵模型

加权矩阵模型与线性组合模型相似，在该模型中，一个基因的表达值是其它基因表达值的函数。

j

jiji tuWtr )()(

4 、互信息关联网络

可以用距离或相关系数作为基因表达模式之间的相似性度量，还可以用另外一种度量形式，即用熵和互信息描述基因与基因的关联。一个基因表达模式的熵是该模式所含信息量的度量。设 X 是一个基因表达模式，用下式计算熵：

n

iii xPxPXH

12 ))((log)()(

5 、基因调控网络实例真核生物生理过程的调控网络 GeneNet

GeneNet 展示了协调方式下基因的整体功能，良好的调控功能和对外界刺激的反应。该基因网具有以下基本功能：

(a) 描述执行特定生物功能时所涉及到的整体基因交互作用(b) 描述基因的蛋白质编码(c) 描述基因对外界刺激的传感途径(d) 通过一组反馈自动地稳定网络参数或者使网络转换到新的功能状态(e) 利用外部信号、激素和代谢产物作为生理学参数激发基因网纠正其作用

该基因网描述了四类实体： (a) 细胞 ( 组织，器官 )

(b) 蛋白质 (c) 基因 (d) 物质

该基因网还描述了实体间两种关系：(a) 反应（ reaction ） , 即通过交互作用产生新的实体或过程(b) 调控（ regulatory ）事件 , 特定反应对实体的作用。

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