lungecancer · 2 referenceprogram 2001 referenceprogram 2001 lungecancer undersøgelse og...

1FORORD

Undersøgelse og behandling

LUNGECANCER

Referenceprogram 2001

DANSK LUNGE CANCER GRUPPE 2001

2 REFERENCEPROGRAM 2001

Referenceprogram 2001LUNGECANCER

Undersøgelse og behandling

Udarbejdet afDansk Lunge Cancer Gruppes Styregruppe:

Kurt Andersen*Jørgen Steen AndersenAsger Dirksen*Peter FaurschouMogens HüttelPeter Buhl JensenJens KarstoftMark KrasnikRoar MaagaardJørgen OlsenTorben Palshof*Ulrik PedersenBirgit Guldhammer SkovKell Østerlind*(*koordinationsgruppe)

med bidrag fra:

Helle GamborgOlfred HansenFred R HirschInge-Birgit HolstErik JakobsenJens Benn Sørensen

Redaktion,Layout og sats:Torben Palshof

Tryk: CC PRINT 92 APS - Århus

© Dansk Lunge Cancer Gruppe (DLCG)ISBN: 87-988368-0-3Eftertryk tilladt med angivelse af kilde.

Publikationen kan rekvireres hos:DLCGs Sekretariatatt.: Lægesekretær Inge-Birgit HolstOnkologisk afdelingÅrhus KommunehospitalNørrebrogade 44, 8000 Århus CTlf.: 8949 2534; Fax: 8949 2530; E-mail: [email protected]

Publikationen findes ligeledes på DLCG´s hjemmeside:www.lungecancer.dk

3FORORD

FORORD ved SUNDHEDSSTYRELSEN

Sundhedsstyrelsen udsendte i 1998 et referenceprogram vedrørende undersøgelseog behandling af lungecancer udarbejdet af Dansk Lunge Cancer Gruppe (DLCG).Siden da har der været en øget opmærksomhed på indsatsen for patienter medlungekræft. DLCG har været særdeles aktive i denne sammenhæng. Bl.a. har DLCGbidraget til arbejdet med den nationale kræftplan og deltager nu også i arbejdetmed udvikling af indikatorer til evaluering af behandlingen af patienter medlungekræft. Endvidere har DLCG oprettet Dansk Lunge Cancer Register (DLCR).

Sundhedsstyrelsen finder, at det er en naturlig opgave for de faglige miljøer at ud-sende og opdatere referenceprogrammer vedrørende de faglige krav til tilrettelæggel-sen af sundhedsvæsenets indsats. Det er i denne sammenhæng man skal se det fore-liggende referenceprogram, som er opdateret og udbygget i forhold til det programSundhedsstyrelsen udsendte i 1998.

DLCGs referenceprogram indeholder en række anbefalinger til støtte for en nutidigkvalitet i diagnostik og behandling af patienter med lungekræft. Sundhedsstyrelsenfinder at referenceprogrammet sammen med DLCGs øvrige initiativer udgør engod platform for fortsat at udvikle det faglige og organisatoriske arbejde til gavnfor patienterne.

Det er væsentligt, at initiativer til forbedring af indsatsen for patienter med tobaks-relaterede sygdomme altid anskues i et bredt perspektiv, der også omfatter mulig-hederne i den primære forebyggelse. DLCGs initiativer vedrører patienter, som harlungekræft eller hos hvem der er rejst mistanke om sygdommen. Sundhedsstyrelsenfinder det imidlertid positivt, at DLCG også fremhæver vigtigheden af at tobaksfor-bruget i befolkningen nedbringes, og på betydningen af rygeophør hos den enkelte,bl.a. ved at rådgivning om ophør med tobaksrygning altid skal indgå i læge- patient-forholdet i såvel praksis som på sygehusene.

Sundhedsstyrelsen marts 2001

Steen Werner HansenSundhedsstyrelsens kontor for sundhedsplanlægning


FORORD ved DANSK LUNGE CANCER GRUPPE

Denne publikation er Den Danske Lunge Cancer Gruppes (DLCG) første revisionaf referenceprogrammet vedrørende udredning, diagnostik, behandling og registre-ring af lungecancer.

Med Sundhedsstyrelsens udgivelse af Referenceprogrammet i 1998 blev der mulig-hed for at sikre kvaliteten af den tværfaglige indsats overfor lungecancer, og medoprettelse og igangsættelse af den nationale kliniske database er det fra januar 2000blevet muligt at monitorere implementeringen af rekommandationerne.

Det er Styregruppens indtryk, at de udmeldte rekommandationer i meget høj gradfølges, og at der de seneste år er tilført en del ressourcer til dette indsatsområde.Som anført i den "Nationale kræftplan", udgivet af Sundhedsstyrelsen februar 2000,forventes det at DLCGs målsætninger vedrørende: „Et hensigtsmæssigt patientfor-løb både fagligt og ressourcemæssigt - God information til såvel patienter som be-folkning - og Forbedrede kvalitetsparametre med hensyn til udredning og behand-ling“ , realiseres gennem referenceprogrammet.

Den Danske Lunge Cancer Gruppes overordnede målsætninger fra 1992 omfatterbl.a., at 5-års overlevelsen for patienter med lungecancer forbedres fra de nuværende5% til mindst 10%. I den Nationale kræftplan udtrykkes der forventning til at dettemål snarest opnås, således at det samlede behandlingsresultat er på skandinaviskniveau. Den væsentligste forudsætning herfor er tidlig diagnose og dermed mulighedfor kurativ kirurgisk behandling af de patienter, hvor dette er den optimale strategi.Antallet af operationer skal dermed øges med 50%, således at andelen af operablepatienter øges fra de nuværende ca. 20% (ca. 600) til 30 % (900) årligt.

En tidligere diagnose fordrer, at primærsektoren dvs. de praktiserende kolleger ud-viser større opmærksomhed overfor sygdommen - bl.a. ved en mere konsekventholdning til indikationen for undersøgelse af patienter i risikogruppe, dvs. rygeremed nye eller ændrede lungesymptomer. DLCG har derfor i samarbejde med Sel-skabet for Almen Medicin rettet henvendelse til samtlige kolleger i primærsekto-ren med henblik på at orientere om referenceprogrammets retningslinier. Dette vilmedføre, at antallet af patienter, som henvises til røntgenundersøgelse, stiger bety-deligt. Antallet af patienter, som skal udredes for et suspekt infiltrat, skønnes atstige med en faktor 2 til 3 - opgaver som de radiologiske og lungemedicinske afde-linger forberedes på at løse.

I Sundhedsministeriets bekendtgørelse om behandling af visse livstruende sygdom-me af marts 2000 er det for lungecancer angivet, at tiden fra henvisning til behandlingikke må overstige 6 uger - samt at røntgenundersøgelse af thorax bør gennemføresindenfor højst 14 dage. I denne forbindelse er der derfor i en række amter udarbejdetpatientforløbsprogrammer, som skal sikre at garantien overholdes for det stigendeantal patienter, som vil blive henvist til undersøgelse, udredning og behandling.

5FORORD

Forberedelserne til revisionen af referenceprogrammet blev iværksat i begyndelsenaf 2000 med deltagelse af styregruppens medlemmer samt eksterne ressourceper-soner. Det var primært intentionen at udarbejde et evidensbaseret referenceprogram- men dette forekom ikke at være realistisk indenfor en overskuelig tidsramme. Istedet er opbygningen ændret til en forhåbentlig mere brugervenlig struktur, ligesomnye afsnit er tilføjet. Alle kan få adgang til programmet via DLCGs hjemmesidepå adressen www.lungecancer.dk.

Der er i tilslutning til Den Danske Lunge Cancer Gruppe foreløbig tilknyttet firearbejdsgrupper: Registrering (Dansk Lunge Cancer Register - DLCR); Tidlig diag-nostik (bl.a. screening); Dansk Onkologisk Lungecancer Gruppe (DOLG), som ud-arbejder behandlingsstrategier samt en Early Warning Gruppe der overvåger, vur-derer og resumerer den betydelige mængde af oplysninger, der offentliggøres i tids-skrifter og ved møder (se side 6-7).

Det er en betydelig faglig udfordring for DLCG, at lungecancer blev udvalgt somindikatorprojekt af Det Nationale Kvalitetsråd. Dette arbejde er nu påbegyndt, lige-som der er iværksat forskningsprojekter i samarbejde med EvalueringsCentret forSygehuse. Med disse projekter søges det klarlagt i hvor høj grad referenceprogram-met er implementeret - og hvilke indikatorer som bedst giver udtryk for det optimalepatientforløb og behandlingsresultat.

En afgørende forudsætning for referenceprogrammets kvalitetssikring er, at alleudrednings- og behandlingsforløb registreres i den nationale database. Registre-ringen er forløbet planmæssigt i det første år (2000) - ved en betydelig indsats fraRegisterets projektleder og sekretær samt de deltagende afdelinger. Aktiviteterne iår 2000 og 2001 finansieres af Odense Universitetshospital - men det forventes atudvikling og drift fra næste år sikres via en fælles økonomiaftale for de kliniskedatabaser i Danmark.

Det er fortsat en grundlæggende forudsætning for at forbedre prognosen for lunge-cancer, at alle involverede fagspecialer er aktive i det fortløbende arbejde med atimplementere referenceprogrammets rekommandationer.

DLCG anbefaler, at den forebyggende indsats forstærkes bl.a. ved at rådgivningom ophør med tobaksrygning skal indgå i læge/patient forholdet i såvel praksissom på sygehusene.

Hvis disse forudsætninger tilvejebringes, forventes det at det indenfor kort tid kandokumenteres, at prognosen for patienter med lungecancer forbedres.

Århus, marts 2001

På vegne af DLCGs Styregruppe

Torben Palshof


Medlemmer af Styregruppe og Arbejdsgrupper.Den Danske Lunge Cancer Gruppe udgøres af en styregruppe med repræsentantervalgt af de videnskabelige selskaber.Styregruppen har aktuelt nedenstående sammensætning:

Kurt Andersen & Mark KrasnikDansk Thoraxkirurgisk SelskabAsger Dirksen & Peter FaurschouDansk Lungemedicinsk Selskab

Peter Buhl JensenDansk Selskab for Medicinsk OnkologiTorben Palshof Dansk Selskab for OnkologiUlrik Pedersen Dansk Selskab for Otolaryngologi - Hoved & Halskirurgi

Jens Karstoft Dansk Radiologisk SelskabBirgit Guldhammer SkovDansk Selskab for Patologisk Anatomi og Cytologi

Mogens Hüttel Dansk Anæstesiologisk Selskab og Intensiv MedicinKell Østerlind Dansk Selskab for Intern Medicin

Roar Maagaard Dansk Selskab for Almen MedicinJørgen Olsen Institut for Epidemiologisk Kræftforskning,

Kræftens BekæmpelseJørgen Steen AndersenSundhedsstyrelsen

Styregruppen ledes af et formandskab bestående af Kurt Andersen (formand) ogAsger Dirksen (næstformand).Sekretariatsfunktionen varetages af Torben Palshof og hermed støttet af ÅrhusKommunehospital og Onkologisk afdeling. Sekretæren har redigeret og opsat pro-grammet samt udarbejdet det efterfølgende afsnit om målsætninger og et resumé,som sammenkæder rekommandationerne for det samlede patientforløb.

Der er foreløbig tilknyttet 4 arbejdsgrupper til Den Danske Lunge Cancer Gruppe.Associering af disse foregår ved, at styregruppen godkender arbejdsgruppens kom-missorium og anbefaler gruppens medlemmer, at de orienterer deres videnskabeligeselskab om dette medlemskab. Arbejdsgrupperne bestemmer selvstændigt deres or-ganisation, valg af medlemmer etc., men fremsender mødereferater og andet rele-vant materiale til DLCGs sekretariat (medlemmer af DLCGs styregruppe er markeretmed *).

Dansk Lunge Cancer Register (DLCR):Kurt Andersen* , Asger Dirksen*,Ulrik Pedersen*, Torben Palshof*, Birgitte Guldhammer Skov* &Kell Østerlind* (formand). Endvidere projektleder Erik Jakobsen & sekretær Charlotte Rasmussen.Gruppen afholder møde ca. 4 gange årligt.

Arbejdsgruppen for tidlig diagnostik:Kurt Andersen*,Asger Dirksen*, Fred R Hirsch, Mark Krasnik*, Martin P Iversen, Peter Lange, Jør-gen H Olsen*,Jesper J Holst Pedersen (formand), Hans Pilegaard, Jørgen Vestbo, Kell Østerlind*.Gruppen afholder møde ca. 3 gange årligt.

Dansk Onkologisk Lungecancer Gruppe (DOLG):Flemming Bach (Næstved), Britta Bjerregaard (Sønderborg), Hanna Frank (Aalborg), Olfred Han-sen (Odense), Peter Buhl Jensen* (Rigshospitalet), Nina Jeppesen (Roskilde), Ulrik Lassen (Rigs-hospitalet), Anders Mellemgaard (Hillerød), Torben Palshof* (sekretær -Århus), Carsten Rytter(Århus),Bente Sørensen (Vejle), Jens Benn Sørensen (Rigshospitalet), Morten Sørensen, Kell Østerlind*(formand - Herlev),Kristian Aabo (Viborg), Gruppen afholder møde ca. 4 gange årligt.

7FORORD

DLCGs (*) associering til andre forsknings- og arbejdsgrupper:

Det Nationale Indikatorprojekt - Indikatorgruppen vedr. lungecancer:Lone Ammentorp, Kurt Andersen*, Vibeke Backer, Anders Bonde, Asger Dirksen*, Helle Gamborg, Erik

Jakobsen, Inge Jørgensen, Åse Jørgensen, Torben Jørgensen, Allan Linneberg, Sussie Laustsen, Jan Mainz,

Torben Palshof*, Jesper Bohnsen Ravn, Anne Vinkel, Inge Løcte & Kell Østerlind*.

Projekter i samarbejde med EvalueringsCenter for Sygehuse:

Projektstyregruppe.Anders Bonde, Asger Dirksen*, Erik Jakobsen, Roar Maagaard*, Gerd Mikkelsen, Charlotte Rasmussen, Kell

Østerlind*.

1)Evaluering af referenceprogrammet fra 1998.Erik Jakobsen*, Gert Just Mikkelsen, Torben Palshof*, Kell Østerlind*.

2) Analyse af overlevelsesresultater.Mark Krasnik*, Kurt Andersen*, Paul Clementsen, Gerd Mikkelsen. Jørgen Olsen*.

3) Primær sektorens opgaver.Roar Maagaard*, Erik Jakobsen, Jens Karstoft*, Gerd Mikkelsen, Julie Damgaard Nielsen.

4) Palliation og rehabilitering.Anders Bonde, Anna Ingvardsen, Erik Jakobsen, Gerd Mikkelsen.

Early Warning Gruppen:Kurt Andersen*, Paul Clementsen, Peter Faurschou*, Olfred Hansen, Martin Iversen, Mark Kras-nik*,Torben Palshof*, Finn Rasmussen, Jesper Bohnsen Ravn, Birgit Guldhammer Skov*, Jens

Benn Sørensen, Kell Østerlind*. Gruppen afholdt det første møde den 20. februar 2001.

9RESUMÉ

RESUMÉ


RESUMÉ

BAGGRUND. ................................................................................................................................... 11

DLCG´S MÅLSÆTNINGER & DEN NATIONALE KRÆFTPLANS

ANBEFALINGER. ........................................................................................................................ 13

DLCG´s kortsigtede målsætninger .............................................................................................. 13

Langsigtede målsætninger - realiseret inden år 2000 ............................................................... 14

EPIDEMIOLOGI - PROGNOSE - ÆTIOLOGI - PRIMÆR PROFYLAKSE. .... 17

OPGAVENS OMFANG. ............................................................................................................. 17

PATIENTFORLØB OG VISITATIONSPLAN. ................................................................ 18

DIAGNOSTIK. ............................................................................................................................... 19

Symptomer som skal give mistanke om lungekræft .................................................................. 19

Billeddiagnostiske undersøgelser ................................................................................................ 20

Bioptiske procedurer ..................................................................................................................... 20

PATOLOGI. ...................................................................................................................................... 21

DET KLINISKE STADIE - PROGNOSE - OPERABILITET. ................................. 22

PATIENTFORLØBSPROGRAM. .......................................................................................... 23

KIRURGISK BEHANDLING. ................................................................................................. 24

ONKOLOGISK BEHANDLING. ............................................................................................ 25

UNDERSTØTTENDE OG PALLIATIV BEHANDLING OG PLEJE. .................. 27

11RESUMÉ

BAGGRUND

Dansk Lunge Cancer Gruppe (DLCG) blev etableret i 1992 på initiativ af DanskThoraxkirurgisk Selskab, idet kliniske data tydede på, at prognosen for lungecancergradvist var blevet forringet i Danmark sammenlignet med andre lande.

Styregruppen i den Danske Lunge Cancer Gruppe består af repræsentanter fra deansvarlige specialer (udpeget af de videnskabelige selskaber), Kræftens Bekæmp-else samt Sundhedsstyrelsen. Der er til DLCG tilknyttet en række uafhængige ar-bejdsgrupper, og DLCG er associeret til en række forsknings- og udviklingspro-jekter (se side 7).

Af styregruppens udredningsrapport fra 1994 fremgik det, at der var væsentligeforskelle i de anvendte diagnostiske kriterier og terapeutiske procedurer. Disse for-hold dokumenterede et betydeligt behov for udarbejdelse af ensartede retningsli-nier, hvorfor det blev besluttet, at der snarest blev udarbejdet nationale retningslinierfor visitation, diagnostik og behandling af patienter med lungecancer.I 1996 blev udkastet til et nationalt referenceprogram sendt til høring, og dette blevmed få ændringer udgivet i 1998 af Sundhedsstyrelsen som det officielle faglige grundlagfor diagnostik og behandling af patienter med lungecancer i Danmark [1].

Rekommandationerne er løbende udmøntet fagligt og organisatorisk, idet der ertilført en del af de nødvendige ressourcer. Ressourcebehovet er dog yderligere for-stærket med ventetidsgarantien og den forventede stigning i antallet af patienter,som henvises til undersøgelse, udredning og behandling.De økonomiske, strukturelle og organisatoriske forhold er beskrevet i de patient-forløbsprogrammer, som er udarbejdet i en række amter. Det anbefales heri, at ko-ordinationen af henvisnings- og udredningsforløbene styrkes, og at der tilføres denødvendige ressourcer.

Styregruppen har siden 1996 arbejdet med udviklingen af en national database. Enensartet registrering af samtlige patientforløb har primært til formål at kvalitetssikrede faglige aktiviteter i relation til referenceprogrammet, og kan ligeledes dokumen-tere omfanget og indholdet af disse i relation til fx geografiske forhold og ventetids-garantien. De kliniske data udgør endvidere en vidensbank og et dokumentationsred-skab for kliniske og videnskabelige aktiviteter.

Dansk Lunge Cancer Register (DLCR) blev endeligt etableret i 1999 med betydeligøkonomisk støtte fra Sundhedsstyrelsen, Sundhedsministeriet, Kræftens Bekæmpelseog ikke mindst Odense Universitetshospital. Registret er tilknyttet thoraxkirurgiskafdeling på Odense Universitetshospital, og registreringen blev påbegyndt januar2000.


Denne publikation indeholder:

F�RESUMÉ

F INDLEDNING

F VISITATION OG PATIENTFORLØB

F DIAGNOSTIK

F PATOLOGI

F STADIEINDDELING

F KIRURGISK BEHANDLING

F ONKOLOGISK BEHANDLING

F UNDERSTØTTENDE OG PALLIATIV BEHANDLING OG PLEJE

F DANSK LUNGE CANCER REGISTER

F REFERENCER

For yderligere oplysninger om DLCG, arbejdsgrupper, information om lunge-kræft, litteratur etc. henvises til hjemmesiden www.lungecancer.dk, hvorfrareferenceprogrammet kan læses og nedhentes. Referenceprogrammet fra 1998 kanlæses på adressen www.st.dk.

Referenceprogrammet er baseret på den aktuelle viden, og tilkendegiver i re-lation til en række faglige emner nuancerede synspunkter.

Det er fundet hensigtsmæssigt at redegøre for DLCGs målsætninger sammen-holdt med Kræftstyregruppens anbefalinger i den Nationale kræftplan[2], samt at resumere og sammenkæde programmets rekommandationer ogskitsere det anbefalede patientforløb så overskueligt som muligt.

13RESUMÉ

DLCGS MÅLSÆTNINGER

&

DEN NATIONALE KRÆFTPLANS ANBEFALINGER

Som omtalt i forordet er det DLCGs overordnede målsætning:· „At beskrive det fagligt mest hensigtsmæssige patientforløb således

undersøgelse og behandling af samtlige patienter har den samme kvalitet,

· At angive kriterier og procedurer som bør anvendes og

· At forberede grundlaget for etablering af en klinisk database.“

Dette skulle sikre:· „Et hensigtsmæssigt patientforløb både fagligt og ressourcemæssigt, en

beskrivelse som samtidig danner grundlag for, at informationen afpatienter og befolkning er så god som mulig.

· Forbedrede kvalitetsparametre fx udredningtidens varighed -resektionsraten - forholdet mellem radikale og eksplorative operationersamt morbiditet og mortalitet.

· En registrering der dokumenterer den kliniske aktivitet og dens resultater.“

Ved DLCGs oprettelse i 1992 blev der formuleret nedenstående kort- og langsigtedemålsætninger, som kommenteres i den Nationale Kræftplan [2]:

�DLCGS KORTSIGTEDE MÅLSÆTNINGER�

„Landsdækkende registrering“Dette er opnået ved oprettelse af Dansk Lunge Cancer Register (DLCR), som januar2000 påbegyndte registrering af samtlige patientforløb.I den Nationale Kræftplan anbefales det at støtte udviklingen af denne kliniske kvali-tetsdatabase (side 17).

„Ensartet klassifikationRetningslinier for primær diagnostik og behandling“Dette er opnået gennem udgivelse af Referenceprogrammet i 1998.I den Nationale Kræftplan forventes det, at implementeringen af anbefalingerne villede til tidligere diagnostik, og således føre til at 5 års overlevelsen for danske pa-tienter stiger fra 5% til det skandinaviske niveau på 8-10%. Dette sammenholdt medde overordnede målsætninger omfattende: Et hensigtsmæssigt patientforløb bådefagligt og ressourcemæssigt; god information til såvel patienter som befolkning;forbedrede kvalitetsparametre med hensyn til udredning og behandling - forventesaf Kræftstyregruppen at føre til en lavere sygelighed og dødelighed af lungekræft(side 73).

„Mindre end 30 dages delay fra første positive fund til primær behandling“Dette anbefales i Referenceprogrammets patientforløbsprogram, men er nu yderligere


sikret gennem Regeringens ventetidsgaranti [3] (se side 33). Det anbefales ligele-des, at den visiterende afdeling har ansvaret for en hensigtsmæssig koordination afundersøgelsesprogrammet.I den Nationale kræftplan støttes Referenceprogrammets konklusion om, at det hver-ken er hensigtsmæssigt eller muligt at centralisere al diagnostik, men at der amtsligtudpeges en lungemedicinsk afdeling, som er ansvarlig for koordinationen, såledesat udredningsforløbet bliver så hensigtsmæssigt som muligt. Eventuelle ændringerkan blive baseret på resultatet af undersøgelser, som sammenligner tidsforbruget afudredningsforløbene på de decentrale afdelinger med forløbet på den centrale lun-gemedicinske afdeling (side 72).Det anbefales ligeledes at overveje indbyrdes at sammenligne de forløbsprogrammer,som er udarbejdet i nogle af amterne. Eventuelt også at opsøge internationale er-faringer. Forslag til omlægninger skal fremsendes til Kræftstyregruppen, som fore-slår at der afsættes midler til dette kvalitetssikringsarbejde (side 14).

„Årligt videnskabeligt møde“Dette mål er ikke nået. Men i et samarbejde mellem Dansk Lunge Cancer Gruppe ogKræftens Bekæmpelse afholdes den 22. marts et symposium om, hvorledes prognosenfor lungecancer kan forbedres. Den lægefaglige drøftelse af det foreliggende refe-renceprogram planlægges at finde sted i regi af Dansk Medicinsk Selskab.

�LANGSIGTEDE MÅLSÆTNINGER - REALISERET INDEN ÅR2000�

„Centralisering af kirurgien til de thoraxkirurgiske afdelinger“Dette mål blev også formuleret i 98 programmet.Med baggrund i Sundhedsstyrelsens „Vejledning om specialeplanlægning og lands-og landsdelsfunktioner i sygehusvæsenet“ fra 1996 samt i Referenceprogrammetsrekommandationer, anbefaler Kræftstyregruppen, at al lungekirurgisk aktivitet ifremtiden finder sted på de 5 thoraxkirurgiske landsdelsafdelinger (side 72).

„10% 5 års-overlevelse“Dette mål er endnu ikke nået.I den Nationale Kræftplan forventes det, at implementeringen af anbefalingerne villede til tidligere diagnostik, og således føre til at 5 års overlevelsen for danske pa-tienter stiger fra 5% til det skandinaviske niveau på 8-10% (side 73).

„30% resektionsrate for NSCLCMindre end 10% eksplorative/non-resektable torakotomierMindre end 5% operativ mortalitet“Resultatet af registrering af den kirurgiske aktivitet i Dansk Lunge Cancer Registervil vise i hvor høj grad disse mål er nået. En stigning af resektionsraten fra denuværende 20% til 30% er alene betinget af, at sygdommen diagnosticeres tidlige-re. Andelen af eksplorative indgreb er entydigt relateret til en optimal klinisk TNM-klassifikation. Anbefalingerne vedrørende præoperativ undersøgelse af den kar-diopulmonale tilstand, anæstesi og postoperativ behandling er en afgørende for-

15RESUMÉ

udsætning for en lav postoperativ mortalitet og morbiditet.Kræftstyregruppen støtter Referenceprogrammets anbefaling af, at lungecancer-kirurgi kun bør udføres på thoraxkirurgiske afdelinger i tæt samarbejde med flerespecificerede støttefunktioner, alle i døgnberedskab (side 72).

„Acceptabelt omsorgsniveau“Dette mål er ikke direkte forfulgt af DLCG. Til det stiftende møde i 1992 var repræ-sentanter fra plejesektoren indbudt, men har siden ikke været inddraget i DLCGsarbejde. Aspekter vedrørende palliation og rehabilitering vil formentlig indgå somvæsentlige indikatorer i Indikatorgruppens arbejde (se side 7).Rekommandationerne vedrørende understøttende, palliativ og terminal pleje og be-handling er søgt styrket i det foreliggende Referenceprogram.Kræftstyregruppen anbefaler, at der afsættes øgede ressourcer til den palliative be-handling og pleje, og at amterne evaluerer den nuværende indsats i relation til Sund-hedsstyrelsens redegørelser vedrørende „Omsorg for alvorligt syge og døende“[180], samt „Faglige retningslinier for den palliative indsats“ [179]. Alle patienterskal have tilbud om rehabilitering afpasset efter den enkeltes behov. Det anbefales,at der amtsligt iværksættes en evaluering af den aktuelle indsats, og at der fra decentrale sundhedsmyndigheder tages initiativ til, at der udarbejdes faglige ret-ningsliner for rehabilitering af kræftpatienter (side 19).

„Folkeoplysning resulterende i 50% reduktion af tobaksforbruget“Dette mål er ikke nået. Det skal tilføjes at DLCG er meget opmærksom på problem-stillingen, men besluttede som præambel til kommissoriet, at varetagelse af denneopgave ligger udenfor gruppens indsatsområde.

Evidensbaserede anbefalinger fra Kræftstyregruppen vedrørende indsatsenindenfor lungekræft (side 74-75) omfatter følgende områder:Diagnostik: „Et forbedret resultat af behandlingsindsatsen er afhængig af, at pri-mærsektoren identificerer risikopatienter, og at sekundærsektoren har ressourcertil at undersøge dem. Det må forventes, at det fokus på lungecancer, der er sket ifaglige kredse med udarbejdelsen af det nationale lungecancerreferenceprogramog med oprettelsen af et nationalt lungecancerregister, vil have en positiv afsmittendeeffekt på behandlere i såvel sekundær- som primærsektoren, og hermed også en pa-rallelt afsmittende effekt på almenbefolkningen, hvor holdningen herhjemme nok ihøjere grad end i udlandet hidtil har været præget af nihilisme”.

Behandlingsindsatsen: ”Der er med referenceprogrammet og den efterfølgende vi-denskabelige aktivitet på området lagt op til en intensiveret behandlingsindsatsmed iværksættelse af udarbejdede protokoller vedrørende eksperimentelle behand-linger. Det forventes hermed, at behandling til patienter med såkaldt lokaliseretsmåcellet lungecancer vil kunne optimeres, hvormed 5 års overlevelsen skulle kunneforbedres væsentligt fra de nuværende ca. 5%. Videre vil patienter i højere stadieraf ikke-småcellet lungecancer i protokolregi nu blive tilbudt kombineret kirurgi,strålebehandling og kemoterapi, hvorved det forventes at 5 års overlevelsen vilkunne øges til 15-40%. Endelig er der holdepunkter for, at visse patienter med


uhelbredelig fremskreden lungecancer vil kunne tilbydes en mere effektiv palliativbehandling i relation til almentilstand, smerter og i visse tilfælde levetidsforlængelseved kemoterapi, som imidlertid i dag kun tilbydes et mindretal af patienterne”.

Behov for forskning og medicinsk teknologivurdering: Der er i Danmark etableretet tværfagligt og tværsektorielt samarbejde af de behandlere, som står for indsatsenfor patienter med lungekræft. Ligeledes er der med oprettelse af Dansk Lunge CancerGruppe og Dansk Onkologisk Lungecancer Gruppe samt Dansk Lunge Cancer Regis-ter skabt enestående mulighed for – i lighed med udviklingen inden for brystkræft-området – at gennemføre populationsbaserede undersøgelser inden for diagnostikog behandling.En sådan aktivitet vil skabe grundlag og grobund for et øget samspil mellem klinikog grundforskning, ligesom en sådan organisationsform vil være attraktiv i forholdtil tilgang for afprøvning af ny medicin og internationalt samarbejde til gavn fordanske lungekræftpatienter. Tilførsel af ressourcer til en opprioritering af indsatsenfordrer, at ny aktivitet så vidt muligt finder sted i protokollerede og kontrollerederegi.Eftersom sygdommens helbredelsesmuligheder er så afhængige af, at sygdommendiagnosticeres i tidligt stadie, og på grund af sygdommens hyppighed, har der væretstor interesse for mulighederne for at screene for sygdommen. Videnskabeligeundersøgelser har imidlertid ikke kunnet dokumentere en gunstig effekt af fx regel-mæssige røntgenundersøgelser af lungerne hos storrygere. Der er i den seneste tidpubliceret resultater, der tyder på, at tidlig diagnostik og dermed forbedret prog-nose for den enkelte er mulig ved rutinemæssig CT-scanning af befolkningsgruppermed forhøjet risiko. En arbejdsgruppe nedsat af Dansk Lungemedicinsk Selskab ogDansk Thoraxkirurgisk Selskab arbejder i øjeblikket på en protokol for en størrerandomiseret screeningsundersøgelse...”

17RESUMÉ

EPIDEMIOLOGI - PROGNOSE - ÆTIOLOGI - PRIMÆR PROFYLAKSE

Den Danske Lunge Cancer Gruppes formodning om, at prognosen for patientermed lungecancer var blevet forringet gennem 1980´erne betød samtidig, at progno-sen stadig var ringere sammenlignet med overlevelsen for patienter i de øvrige nor-diske lande [4]. Analysen af de nordiske resultater er blevet revurderet, og det påpe-ges at årsagen til den ringere prognose formentlig er, at sygdommen hos danskepatienter er mere fremskreden på diagnosetidspunktet [5-6]. Fem-års overlevelsenblandt de bedste lande i Norden (Finland) og Europa (Holland) er ca. 10% [7], og iUSA over 15% [8-10].En 5-års overlevelse på ca. 5% i Danmark er således utilfredsstillende, dels i forholdtil at overlevelsen er mere end dobbelt så høj i store udenlandske materialer, dels iforhold til resultaterne opnået i de øvrige nordiske lande.

I analysen fra de nordiske cancerregistre estimeres det, at det årlige antal dødsfaldpå grund af lungecancer hos mænd og kvinder i år 2010 vil være henholdsvis 2399og 1899 [5]. Det årlige antal tilfælde af lungekræft i år 2010 vil være ca. 10% stør-re end antallet af døde. Det vurderes aktuelt at disse estimater skal nedjusteres medca. 10%. I en analyse af data fra Cancerregistret i Danmark skønnes det, athyppigheden af lungekræft hos kvinder inden 2020 ville overstige den fortsat fal-dende hyppighed hos mænd [11]. Det årlige antal dødsfald på grund af lungekræftblandt kvinder nærmer sig hastigt det årlige antal dødsfald på grund af brystkræft,og det forventes i løbet af få år, at dødeligheden af lungekræft vil overstige dødelig-heden af brystkræft [12].

Årsagen hertil skal primært søges i livsstilsfaktorer, hvor tobak uden sammenlig-ning er den mest betydende faktor [13-16]. Selv om andelen af rygere og storrygereer faldende [17], forventes det at forbruget indtil nu vil bevirke, at sygdomshyppig-heden fortsat vil stige. Strategien med at nedsætte indholdet af afhængighedsska-bende og skadelige stoffer i cigaretter synes desværre at have slået fejl, og oven ikøbet måske at have haft den modsatte effekt! [18].Da rygning er kausal årsag i 85% af tilfældene, kan sygdommen på længere sigtstort set elimineres ved at fjerne årsagsfaktoren [13]. Storrygeren har en ca. 20gange så stor risiko som ikkerygeren, men risikoen kan halveres efter 10 års ryge-ophør, og herefter reduceres til det dobbelte af aldrigrygerens risiko [14,15].

Rådgivning om ophør med tobaksrygning bør derfor indgå i læge/patient forholdeti sundhedssektoren.

OPGAVENS OMFANG - SEKUNDÆR PROFYLAKSE

Der anmeldes årligt ca. 3200 nye tilfælde af lungekræft, fordelt på ca. 2000 mændog ca. 1300 kvinder [19]. Der er flere yngre kvinder end mænd, således er 27% afkvinderne under 59 år på diagnosetidspunktet sammenlignet med 20% af mændene.Halvdelen af de nye tilfælde optræder hos personer mellem 60 og 74 år, og median-alderen for samtlige er 65 år [11,19].


I DLCGs udredningsrapport fra 1994 skønnes det, at 75% af samtlige nye tilfælde(ca. 2400) diagnosticeres på de 80 afdelinger, som indgik i undersøgelsen. Detskønnes fortsat, at ca. halvdelen af samtlige nye tilfælde dvs. ca. 1600 henvises tilyderligere udredning med henblik kirurgisk/onkologisk behandling. Der er såledeshos ca. halvdelen af patienterne ikke indikation for yderligere udredning baseret påen samlet vurdering af patientens sygdomssituation og generelle tilstand. Det erdog indtrykket, at et stigende antal patienter henvises til endelig vurdering på delungemedicinske/kirurgiske/onkologiske afdelinger.

Den afgørende forudsætning for at prognosen kan forbedres er, at sygdommen pådiagnosetidspunktet er mindre fremskreden end nu [5,6]. Dette vil betyde, at etstigende antal patienter henvises til udredning for et suspekt infiltrat påvist ved rtg.af thorax. Aktuelt har ca. hver anden af de henviste patienter lungecancer - densåkaldte „hit-rate“ - men denne skønnes at falde til ca. 25%, betinget af, at der vilblive henvist mindst dobbelt så mange til udredning.

Ved screeningsprogrammer med CT-scanning af højrisiko personer er det muligt atstille diagnosen tidligere og dermed forbedre overlevelsen [20], men det skønnesaktuelt ikke realistisk at etablere denne mulighed i Danmark. Der er de seneste årskabt mulighed for med genanalyser (cytogenetisk cytologi) at identificere perso-ner med øget risiko for at udvikle/have cancer i tidlige stadier. Det er DLCGs målat styrke dette forskningsområde i Danmark og dermed mulighederne for ved sekun-dær profylakse at forbedre prognosen.

PATIENTFORLØB OG VISITATIONSPLAN

Ventetidsgarantien for patienter, som skal udredes og behandles for lungekræft,medfører, at behandling skal påbegyndes indenfor 6 uger efter at henvisning påmistanke om lungekræft er modtaget. I bilag til bekendtgørelsen anføres desymptomer, som specielt hos risikopatienter bør medføre, at diagnosen lungekræftovervejes. Den primære undersøgelse omfatter røntgenundersøgelse af thorax sombør gennemføres inden for 14 dage.

Den Nationale kræftplan foreskriver, at patienter med et suspekt infiltrat eller andresymptomer på lungekræft bør undersøges efter en lokalt aftalt visitationsplan.Diagnose og stadieinddeling varetages oftest i lungemedicinsk regi, og afklaring afbehandlingsmulighederne bør finde sted på en fælleskonference med deltagelse afde specialer som indgår i det diagnostiske team.

På længere sigt vil det være hensigtsmæssigt, at visitation og udredning centraliserestil den lungemedicinske afdeling, som dermed får ansvaret for at koordinere dendiagnostiske funktion.

19RESUMÉ

DIAGNOSTIK

Symptomer som skal give mistanke om lungekræft

ÅndenødÅndenød kan være et symptom hos patienter medlungekræft af flere grunde. Atelektase medførerofte åndenød, ligesom pleuraeksudat som ses vedspredning til pleura. Sjældnere lammes nervusphrenicus ved tumorindvækst med diafragmapare-se til følge.De beskrevne årsager til åndenød giver principielten restriktiv funktionsnedsættelse, men billedet eroftest broget, fordi der oftest er en forudbeståendeobstruktion (tobaksinduceret). Ved nyopstået ånde-nød tages røntgen af thorax.Stridor af ukendt årsag bør føre til røntgen af tho-rax, spirometri og laryngo-bronkoskopi, også selvom røntgen af thorax måtte være normalt.

AlmensymptomerHvis der ikke er organrelaterede symptomer, menmere generelle symptomer, som giver anledning tilmistanke om malign lidelse, er røntgen af thorax enundersøgelse, som bør stå højt på listen hos rygere.

Stokes kraveHalsvenestase med ødem af hals og hoved er oftestforårsaget af en lungetumor med indvækst i venacava superior. Patienten bør henvises akut til under-søgelse på lungemedicinsk eller thoraxkirurgiskafdeling.Den onkologiske behandling omfatter stråleterapieventuelt i kombination med kemoterapi.

HæshedHæshed af mere end 3-4 ugers varighed bør under-søges af øre-næse-halslæge. Venstresidig stemme-båndsparese kan opstå ved tumorindvækst i nervusrecurrens, og bør undersøges med røntgen af thoraxog laryngo- bronkoskopi.

HæmoptyseFørste gang der observeres hæmoptyse, bør derforetages røntgen af thorax. Hæmoptyse er hyp-pig hos patienter med kronisk bronchitis, men ogsåhos patienter med lungekræft. Hæmoptyse af mereend en uges varighed hos risikopatienter dvs. ry-gere over 50 år bør føre til bronkoskopi, også selvom røntgen af thorax er normalt [21,22].

HosteHoste af mere end 6 ugers varighed hos en tidligerelungerask person eller ændringer i hostemønstrethos en person med kronisk bronchitis skal føre til,at der foretages røntgen af thorax.

ThoraxsmerterEn lungetumor kan ved indvækst i brystvæggengive smerter, og vedholdende nyopståede smerterhos rygere over 50 år bør foranledige røntgen afthorax. Smerter i øvre del af thorax med udstrå-ling til skulder og arm ses ved apikal lungetumormed indvækst i ribben og plexus brachialis (sulcussuperior tumor, Pancoast tumor).

KnoglesmerterDa lungekræft ofte metastaserer til skelettet, skalder ved knoglesmerter af uklar genese også fore-tages røntgen af thorax.

Nytilkomne luftvejssymptomer af 6 ugers varighed eller en ændring af kroniskeluftvejssymptomer bør hos midaldrende personer og specielt hos rygere give mis-tanke om lungekræft og føre til røntgen af thorax. Undersøgelsen skal gennem-føres indenfor 14 dage, og det bør derfor klart fremgå, at diagnosen er cancerpulmonis obs. pro.Samtlige almen praktiserende læger og relevante speciallæger har fået tilsendt etkort resumé af referenceprogrammet. Det understreges heri, at det er en afgørendeforudsætning for at forbedre prognosen, at et betydeligt større antal patienter medovenstående symptomatologi henvises til undersøgelse.


Billeddiagnostiske undersøgelser

Konventionel røntgenundersøgelse af thorax bør være første valg ved mistanke omlungecancer. Den kan med rimelig sikkerhed påvise parenkymatøse tumorer størreend 1-2 cm.Den videre udredning omfatter nedenstående teknikker og supplerende undersøg-elser:

CT-skanning af thorax og abdomenFund Supplerende undersøglser

Central tumor eller tegn på mediastinal Bronko-mediastinoskopispredning dvs. glandler større end 1 cm

Perifer tumor - mediastinale gl. < 1 cm Transtorakal finnålsbiopsi - indikationen formediastinoskopi er ikke tvingende

Suspekte områder i lever og binyrer Ultralyd- eller CT vejledt biopsi

Infiltrat i kontralaterale lunge Afklares med enten finnål eller resektion

MR-skanning anvendes ikke rutinemæssigt, men fremstiller dog apex og mediasti-nale processer bedre end CT-teknik. PET undersøgelse anvendes heller ikke rutine-mæssigt, men har måske større diagnostisk sikkerhed end CT-skanning. Det under-søges aktuelt om PET kan erstatte mediastinoskopi med hensyn til vurdering af denmediastinale N-status, samt andre invasive procedurer ved afklaring af metastasesus-pekte processer.

Bioptiske procedurer

Invasiv diagnostik er nødvendig for at stille en histopatologisk diagnose og gennem-føre den kliniske TNM-klassifikation.

Indikation Diagnostisk sikkerhed

Fiberbronkoskopi (FB)Bør altid udføres præoperativt 60-90% ved centrale tumorer, menObligatorisk ved centrale tumorer under 10% ved perifere tumorer

Fiberbronkoskopisk transbronkial nålebiopsi (TBNAB)Som led i vurdering af N-stadiet, Påviser tumorceller hos ca. 90% med CT-samt ved paratrakeal lymfadenopati påvist paratrakeal lymfadenopati

Transtorakal nåleaspirationsbiopsi (TTNAB)Initiale undersøgelse ved perifere tumorer > 1 cm Sensitivitet 60-80%, 10% falske negative

MediastinoskopiAltid ved mediastinalglandler > 1 cm Positiv hos 90% med forstørrede glandler,og ved mistanke om mediastinal indvækst positiv hos 30% med glandler < 1 cm

21RESUMÉ

De invasive diagnostiske procedurer omfatter også:

Indikation Diagnostisk sikkerhed

Endoskopisk transøsofageal ultralydvejledt finnålsbiopsi (EUL-NAB)Biopsi af processer i mediastinum og > 90% også ved biopsi af subcarinale ognær esophagus - kan påvise gl. < 5 mm aorta-pulmonale glandler

Medicinsk diagnostisk torakoskopiAnvendes ved pleuraeffusion af ukendt genese Sensitivitet på 90%

Video-assisteret torakoskopi (VATS)Biopsi af kontralaterale lungetumorer - mistanke om pleuracarcinose - mediastinale glandler som erudenfor rækkevidde ved mediastinoskopi - resektion af perifert infiltrat

Vurdering af M-stadiet foretages primært ved at der rutinemæssigt foretages CT-skanning af lever og binyrer - og ved at suspekte processer biopteres.Andre undersøgelser foretages såfremt der er kliniske symptomer.

PATOLOGI

Foruden den kliniske TNM-klassifikation er behandlingsstrategien baseret på denhistologiske vurdering af, om det drejer sig om et småcellet- eller ikke-småcelletcarcinom. Der er imidlertid flere forhold, som gør denne afgrænsning usikker:I) Som det fremgår af oversigten over de anvendte invasive procedurer, vil der istigende grad alene være mulighed for at basere diagnosen på cytologisk materiale.Dette er ikke optimalt når det fx gælder om at udelukke forekomsten af småcelledekomponenter. Det skønnes således, at mere end halvdelen af tumorerne er heterogeneog dermed indeholder cellulære elementer fra flere af de 4 hovedtyper; identifikationheraf vanskeliggøres også ved, at der ofte kun er materiale fra en meget lille del aftumor til rådighed. II) Den nye WHO klassifikation indeholder ikke cytologiskekriterier for den diagnostiske klassifikation.

Gennem de sidste dekader er andelen af planocellulære carcinomer faldet, menshyppigheden af adenocarcinomer stiger. Dette skyldes en forbedret histologiskteknik, hvor de lysmikroskopiske karakteristika suppleres med immunhistokemiskeundersøgelser på det histologiske materiale.

Indenfor den nærmeste fremtid vil der blive mulighed for diagnostik baseret påmolekylærbiologiske undersøgelser af såvel maligne som præmaligne forandringer.

Det er således vigtigt, at histopatologiske diagnoser baseres på repræsentativtmateriale samt relevante kliniske oplysninger, ligesom klinikeren må erkende be-grænsningerne i den patoanatomiske diagnostik.


DET KLINISKE STADIE - PROGNOSE OG OPERABILITET

Det internationalt anvendte klassifikationssystem blev modificeret i 1997. Stadie-indelingen baseret på TNM-klassifikationen er primært korreleret til prognosen -som resultat af behandlingsmulighederne.

Den kliniske c-TNM stadieinddeling er baseret på det samlede resultat af dediagnostiske procedurer, mens den patoanatomiske p-TNM klassifikation baserespå resultatet af histopatologiske undersøgelser af operationsmaterialet. Kun i ca.halvdelen af tilfældene er der overensstemmelse mellem den kliniske og denpatoanatomiske klassifikation, idet sidstnævnte ofte indikerer en forringet prognose.

TNM-klassifikation - Prognose

Stadie TNM-grupper 5-års overlevelse0 Tis N0 M0 ............................................................... 100IA T1 N0 M0 .................................................................. 75IB T2 N0 M0 .................................................................. 55IIA T1 N1 M0 .................................................................. 50IIB T2 N1 M0 T3 N0 M0 ...................................................... 40IIIA T3 N1 M0 .................................................................. 35

T1 N2 M0 T2 N2 M0 T3 N2 M0 ................................. 15IIIB T4 N0 M0 T4 N1 M0 T4 N2 M0............................... 3-7

T1 N3 M0 T2 N3 M0 T3 N3 M0 ............................... 3-7T4 N3 M0 ............................................................... 3-7

IV AlleT Alle N M1 .................................................................. 1

Prognosen er foruden TNM-stadiet afhængig af, om patienten tåler kirurgisk/on-kologisk behandling. Patienter med ikke-småcellet tumor, som vurderes tekniskoperable dvs. sygdom i stadie I, II og IIIA, skal vurderes klinisk omfattende almen-tilstanden, komplicerende sygdomme samt den kardiopulmonale tilstand.

Respiratoriske forhold er den hyppigste årsag til postoperative komplikationer, ogdet er derfor afgørende at der foretages en valid præoperativ lungefunktionsunder-søgelse. Denne bør baseres på algoritmen vedrørende tolerancerne for det kirurgiskeindgrebs betydning for de postoperative lungefunktionsparametre (se side 57).

Da lungeresektion medfører store hæmodynamiske påvirkninger af specielt det lillekredsløb, skal alle patienter med kliniske tegn på hjertelidelse kardiologisk vurderes.

Tåler pneumonektomi Tåler lobektomi Tåler ikke operationFEV1 > 2 L eller Beregnet postoperativ Beregnet postoperativ> 60% af normalen FEV 1 mellem 40 og 30% FEV 1 < 30% af normalenBeregnet postop. FEV 1 > 40% af normalen

Behandlingsresistent hjertesvigt -og arytmi - AMI inden for 3 mdr.med EF < 40%

23RESUMÉ

CT-skanning

Hepar og binyrer

Primær sektorPatienten skal henvises til rtg af thorax eller direkte til udredende afdeling ved symptomer som anførtpå side 19 - eller ved anden mistanke - henvisningen skal påføres diagnosen cancer pulm. o.p. af hensyn tilvisitationen. Røntgenundersøgelsen skal foretages indenfor højst 14 dage.Ved påvisning af et suspekt infiltrat skal patienten henvises til udredning.

Sekundær sektorDen lungemedicinske/intern medicinske/ anden afdeling indkalder patienten snarest til udredning i ambulant/stationært regi.Det afgøres primært om der er indikation for udredning med henblik på behandling - eller der alene stilesmod en diagnostisk undersøgelse (se note �).Udredning af et suspekt infiltrat omfatter: afklaring af infiltratets cytologiske/histologiske natur - vedmalignitet at foretage en stadieklassifikation - og at det samlede resultat vurderes på en tværfagligkonference mhp. at fastlægge behandlingsstrategien.

OperabilitetsvurderingPatienter med stadium I & II sygdom skal anses for operable - patienter med stadium IIIA sygdom bør iforbindelse med operation indgå i protokollerede undersøgelser (se side 89).Udover sygdomsstadie skal operabilitetsvurderingen omfatte den kardiopulmonale tilstand.

PATIENTFORLØBSPROGRAM

÷ ø

Lungefunktion: Mhp. skøn over den postoperative lungekapacitet. FEV1 og DLCO

³ 2,0 l eller > 60% forventet < 2,0 l eller < 60% forventet

ò òTåler Pneumonektomi Skintigrafi mhp. beregnet postop. FEV1

ò ò ò FEV1 > 40% FEV1 > 30% FEV1 < 30%

ò ò ò Pneumonektomi Lobektomi Inoperabel

Kardiale status:Patienter med klinisk hjertelidelse bør præoperativt kardiologisk vurderes.

Kontraindikationer -Behandlingsresistent hjerteinsufficiens-Behandlingsresistent arytmi-AMI inderfor 3 måneder med ekkokardiografisk verificeret nedsat ejection fraction < 40 %

�

�

�

�

Thorax - Mediastinum

ò ò ò

Resultat gl. > 1 cm gl. < 1cm i.a. pos. biopsi ðInoperabel

ò ò ò Bronkomedia- Centralt infiltrat ð Bronkoskopi �

stinoskopi � Perifert infiltrat � ð Operation / biopsi �

Resultat Ikke-småcellet Småcellet Benign finnålscytologi

ò ò ò Vurdering af Henvisning til Afsluttes operabilitet onkologisk afd.


NOTER� Det skønnes at alder, kardiopulmonal status og kliniske tegn på metastasering udeluk-

ker videre udredning hos ca. 50% af patienterne.

� Ved tegn på forstørrede glandler i mediastinum skal der foretages mediastinoskopi.

� Alle skal forinden torakotomi bronkoskoperes,

� Perifere T1N0 tumorer opereres ofte primært. Perkutan finnålsbiopsi foretages rutinemæssigt inogle regimer, men pga. en falsk negativ rate på 10-15% bør FN ofte gentages specielt veduspecifikt resultat.

Ofte foretages der ved en uspecifik benign cytologi en diagnostisk torakotomi.

� Ved den kliniske klassifikation (cTNM) skal der mhp. operabilitet foruden den rutinemæssigevurdering af hepar og binyrer gennemføres supplerende undersøgelser vejledt af de kliniskesymptomer.

KIRURGISK BEHANDLING

Patienter med ikke-småcellet lungecancer bør opereres forudsat at radikal resektionskønnes at kunne gennemføres, samt at de præoperative undersøgelser konkluderer,at patienten kan tåle det nødvendige indgreb.

Kirurgi med kurativt sigte er indiceret hos patienter med stadium I, II og IIIA sygdom.

Procedure Prognose

Stadium IA og IBUdgør ca. 10% - Lobektomi er standard 5-års overlevelsen for IA er 75%; 55% for IB

Stadium IIA og IIBUdgør ca. 10% - 5-års overlevelsen for IIA er 50%; 40% for IIBPneumonektomi er ofte nødvendig

Stadium IIIAT3 N01-sygdom udgør 5% 5-års overlevelsen er ca. 35%N2 sygdom udgør 10% 5-års overlevelsen er ca. 15%

Udover lobektomi og pneumonektomi omfatter de kirurgiske procedurer sleeve-lo-bektomi, hvorunder en del at bronchus reseceres. Ved mindre tumorer kan kile-resektion anbefales specielt til patienter med stærkt begrænset lungefunktion.

Ekstensiv kirurgi er nødvendig ved T3-tumorer, idet den involverede del af thorax-væggen skal reseceres. Ved N2-sygdom skal der foretages komplet mediastinal glan-deleksairese. Carina-nære tumorer kan undertiden fjernes radikalt, når carina /tra-chea/hovedbronkus medinddrages i resektionen.

De palliative teknikker omfatter endoskopisk laserresektion samt tubulering og stent-ning af de store luftveje.

25RESUMÉ

Der bør altid gennemføres peroperativ staging med henblik på at kunne foretageden endelige p-TNM-klassifikation af sygdommen. Som omtalt medfører dette, atnæsten halvdelen af de kliniske TNM-vurderinger må revideres.

For at sikre at mortaliteten efter kirurgi er < 5%, kræves der foruden beherskelse afden operative teknik et tæt samarbejde med thoraxanæstesiologen samt et kvalifi-ceret personale til varetagelse af den postoperative observation og behandling.Patienten bør i den postoperative fase være hæmodynamisk og respiratorisk stabil- uden arytmier - normohydreret og smertefri, og kan i denne situation mobiliseresi operationsdøgnet.

Disse institutionelle krav bevirker, at lungecancerkirurgi alene bør udføres på dethoraxkirurgiske specialafdelinger med adgang til døgnberedskabet fra de tilknyttedespecialer.

ONKOLOGISK BEHANDLING

Behandlingsstrategien baseres primært på den histologiske klassifikation samt pa-tientens almentilstand.

Karakteristika og Prognostika Modaliteter- og Resultater

Småcellet sygdom (SAC)Primært særdeles følsom for stråle- og kemoterapiBegrænset sygdomsstadie (ca. 30% af ialt ca. 500/år) .....Respons hos 90% - median ovl. på 14 mdr............................................................................................Fem års sygdomsfri overlevelse på 10-15%Udvidet sygdom ................................................................Respons hos ca. 75% - median ovl. 8 mdr............................................................................................Fem års sygdomsfri overlevelse ca. 2 %

Ikke-småcellet sygdom (NSLC)Relativ resistent for stråle- og kemoterapiStadium I og II (ialt ca. 500/år) .........................................Eksperimentel præoperativ kemoterapi...........................................................................................Fem års sygdomsfri overlevelse på 40-75%Stadium IIIA (ialt ca. 150/år) ............................................Kombineret kirurgi-stråle- og kemeoterapi...........................................................................................Fem års sygdomsfri overlevelse på 15-35%Stadium IIIB (ialt ca. 200/år) ............................................Eksperimentel stråle/kemoterapi...........................................................................................Fem års sygdomsfri overlevelse på 3-7%Stadium IV (ialt ca. 400/år) ..............................................Eksperimentel kemoterapi...........................................................................................Fem års sygdomsfri overlevelse på 1%

Kurativt sigte Pallierende sigte BehandlingsstrategierSmåcellet - begrænset sygdom Småcellet - udvidet sygdom Lokal strålebehandling alene

NSCL - stadium I-III NSCL - stadium IV Systemisk kemoterapi alene

Alle som ikke tåler kurativ beh. Kombineret stråle-kemoterapi


Det er således af afgørende betydning, at den histopatologiske diagnose er repræ-sentativ for tumor, samt at resultatet af de kliniske stadieundersøgelser i så højgrad som muligt er i overensstemmelse med den reelle sygdomssituation.

Behandlingen af småcellet sygdom er de seneste år forbedret ved at supplere kom-binationskemoterapi med lokal torakal/cerebral strålebehandling til patienter medbegrænset sygdom. Desværre synes andelen af patienter med begrænset sygdomsud-bredning at være faldende, hvilket vanskeliggør mulighederne for at gennemførekliniske undersøgelser.For alle patienter med småcellet sygdom gælder, at der initialt er meget stor sand-synlighed for at behandlingen er effektiv, og således meget hurtigt lindrer de syg-domsrelaterede symptomer og dermed forbedrer livskvaliteten. Behandlingsregimer-ne kan i stigende omfang gennemføres i ambulant regi, og de gastrointestinale bi-virkninger kan lindres effektivt hos de fleste. Hos ca. 85% indtræder der imidlertidrecidiv, og tumor har da udviklet multiresistens, således at kun ca. 25% vil respon-dere på anden form for kemoterapi eller på den tidligere behandling.

Indikationen for onkologisk behandling til patienter med ikke-småcellet sygdom erde seneste år ændret radikalt. Patienter med stadium IIIA behandles nu i fællesskandinaviske protokoller, hvor værdien af såvel kirurgi som kemoterapi undersøgesi randomiserede undersøgelser. Det overvejes aktuelt at inkludere patienter medstadium I og II sygdom i en undersøgelse angående effekten af præoperativ ke-moterapi. Postoperativ strålebehandling har desværre og noget overraskende vistat have negativ effekt på overlevelsen.Patienter med sygdom i stadium IIIB bør tilbydes deltagelse i videnskabelige be-handlingsforsøg, men dette er aktuelt ikke muligt i alle tilfælde på grund af denbegrænsede strålebehandlingskapacitet.Den største gruppe af patienter har på diagnosetidspunktet sygdom i stadium IV, oger således udenfor kurativ rækkevidde. Behandlingsindsatsen skal derfor koncen-treres om at yde den mest lindrende terapi. Den bedste symptomlindring opnås, så-fremt behandlingen er effektiv mod selve sygdommen. Patienter i god almentilstandbør derfor tilbydes kemoterapi, som hos næsten halvdelen vil medføre symptomlin-dring og en om end beskeden levetidsforlængelse.

Indsatsen mod behandlingsrelaterede komplikationer, som især omfatter påvirkningaf knoglemarvsfunktionen og gastrointestinalkanalen, skal være optimal.

For alle patienter skal det tilstræbes at opnå så stor symptomkontrol som muligt.Der suppleres derfor ofte med lokal strålebehandling mod sygdomsrelaterede mani-festationer fx: vena cava superior syndrom - hjernemetastaser - medullært tvær-snitssyndrom samt knoglemetastaser.

Tilrettelæggelse og koordination af den onkologiske behandling skal foregå i sam-arbejde med de specialer, som indgår i det diagnostiske og behandlende team. Pålandsplan varetages den onkologiske strategi af Dansk Onkologisk LungecancerGruppe, som udarbejder og monitorerer behandlingsprotokoller.

27RESUMÉ

UNDERSTØTTENDE OG PALLIATIV BEHANDLING OG PLEJE

Patienter med lungekræft har ofte et stort behov for understøttende og pallierendebehandling og pleje. Livskvaliteten er ofte påvirket af fysiske symptomer, menhele sygdomssituationen ledsages af psykologiske, åndelige og socialeproblemstillinger. Der er derfor i høj grad behov for en koordineret og kvalificeretindsats fra de pro-fessionelle i den samlede sundhedssektor.

De hyppigste sygdomsrelaterede symptomer hidrører fra lunger og luftveje meddyspnoe som det mest ubehagelige symptom. Symptomerne forværres ofte af en iforvejen nedsat lungefunktion samt angsten for at opleve kvælningsfornemmelse.Hoste og hæmoptyser er ofte udmattende og alarmerende og bør lindres og fore-bygges bedst muligt. Det første sygdomssymptom er ofte utilsigtet vægttab, somfortsætter så længe sygdommen progredierer. Dette opfattes derfor som et skræm-mende tegn på sygdomssituationen, men er ofte vanskelig at forhindre trods kost-tilskud og vejledning.

Smerter er et af de symptomer som såvel patienten som de pårørende frygter mest.Der indgår både fysiske og psykologiske elementer i tilstanden, og det er derforvigtigt at behandlingen rettes mod såvel smertetypen som de psykiske problemstillin-ger.

Sygdommens dystre udsigter giver ofte anledning til, at situationen er præget afhåbløshed og opgivenhed. Information af patienten vanskeliggøres derfor af, atdenne befinder sig i et følelsesmæssigt kaos, hvilket understreger behovet for løben-de information. Den psykiske støtte skal baseres på kendskab til det psykiske krise-reaktionsmønster.

Psykologisk bistand, fysioterapi og alternative behandlingsmetoder kan tilbydessom supplement til anden behandling.

Lindring og støtte til patient og pårørende skal baseres på et indgående kendskabtil deres samlede situation. Denne opgave varetages derfor ofte i et nært samarbejdemellem patientens egen læge, hjemmesygepleje, hospitalsafdeling og rådgivnings-klinik. Kommunikationen mellem de forskellige led bør derfor være så optimalsom mulig, således at patientens overgang i de forskellige sygdomsfaser og imellemde forskellige behandlende instanser ikke giver anledning til kvalitetsbrist.

Den palliative indsats bør styrkes og tilrettelægges i henhold til Sundhedsstyrelsensretningslinier herfor, ligesom omsorgen for alvorligt syge og døende samt udbygningaf hospiceprogrammet foregår efter de anbefalinger, som også er udarbejdet af dencentrale sundhedsmyndighed.

29INDLEDNING & VISITATION

INDLEDNING

VISITATION

PATIENTFORLØB


INDLEDNING

INDLEDNING. ................................................................................................................................ 31

Hvor hyppig er lungekræft?. ......................................................................................................... 31

Epidemiologi ............................................................................................................................. 31

Hvad er årsagerne til lungekræft?. .............................................................................................. 32

Risikofaktorer ........................................................................................................................... 32

Kan lungekræft forebygges?. ....................................................................................................... 32

Prognosen ved lungecancer er fortsat dårlig. ............................................................................ 32

VISITATION OG PATIENTFORLØB. ................................................................................ 33

Ventetidsgaranti. ............................................................................................................................ 33

Hvor foregår udredning af patienterne, som mistænkes for at have lungecancer?............... 34


INDLEDNING

HVOR HYPPIG ER LUNGEKRÆFT?EpidemiologiDer registreres årligt ca. 3.300 tilfælde af lungekræft (1996-data), som dermed erden hyppigste kræftform hos mænd, årligt ca. 2.020 tilfælde, og den næsthyppigste– efter brystkræft – hos kvinder [19]. Medianalderen på diagnosetidspunktet er ca.65 år [11], således er ca. halvdelen af patienterne mellem 60 og 74 år, mens 20% afmænd og 27% af kvinderne er under 59 år [19].

Hyppigheden blandt mænd nåede et toppunkt i 1985 med ca. 2300 tilfælde, hvorefterder indtrådte et fald, som er under fortsat udvikling (figur 1.) Hyppigheden blandtkvinder har siden 1960 (170 tilfælde årligt) udvist en markant stigning på 20-50%per 5 års kalenderperiode, og der er ikke tegn til ændring i denne udvikling [11].Hyppigheden hos kvinder er nu dobbelt så høj som i Norge og Sverige og fire gan-ge hyppigheden blandt finske kvinder. Det forventes, at hyppigheden hos danskekvinder vil stige med 50% i perioden 1987 - 2010, og få år senere overstige hyppig-heden hos mænd!

Figur 1: Den registrerede og estimerede hyppighed hos kvinder og mænd i

perioden 1943 - 2035.


HVAD ER ÅRSAGERNE TIL LUNGEKRÆFT?

RisikofaktorerHovedparten af lungekræfttilfældene kan forebygges, idet rygning er årsag tilomkring 80% af tilfældene hos kvinder og 85% hos mænd [13]. Der er en klar sam-menhæng imellem tobaksforbrug og hyppighed af lungekræft, således at incidens-udviklingen følger udviklingen i rygemønsteret med ca. 30 års forsinkelse. Andrevigtige risikofaktorer er eksponering for nikkel-krom-kadmium- og arsenforbindel-ser samt asbest, ligesom medicinsk strålebehandling er årsagsmedvirkende [13].Radon i indeluften bidrager til ca. 10% af alle lungekræfttilfælde i befolkningen.Både radon og asbest potenserer den kræftfremkaldende virkning af tobaksrøg, ogvice versa.

KAN LUNGEKRÆFT FOREBYGGES?

Forekomsten af lungekræft i den danske befolkning kan stort set elimineres ved atfjerne de kendte årsager i miljø og livsstil. Lungekræft er en af de få kræftsygdom-me, hvor årsagerne er kortlagt tilfredsstillende [13], og tobaksrygning er uden sam-menligning den mest betydende faktor. Storrygeren har en ca. 20 gange så stor ri-siko for at udvikle lungekræft som aldrigrygeren. Ved rygeophør reduceres dennerisiko, men det tager mere end 10 år før den er halveret [14], og den kommer ikkeunder det dobbelte af aldrigrygerens risiko [15].

Rådgivning om rygeophør bør altid indgå i læge/patient forholdet i primær- ogsekundær sektoren.

Anvendelse af antioxidanter til forebyggelse af lungekræft er på forskningsstadiet.Der foreligger imidlertid studier som påviser, at der ikke er nogen gevinst vedregelmæssig indtagelse af beta-karoten, som er den kostkomponent, der var de størsteforventninger til [16]. Området er fortsat utilstrækkeligt belyst, hvorfor det er fortidligt at drage endelige konklusioner.

PROGNOSEN FOR LUNGEKRÆFT ER FORTSAT DÅRLIG

5-års overlevelsen har de sidste 50 år været uændret.

I Danmark radikalopereres knap 20% af patienterne med ikke-småcellet lungecancer(NSCLC). 5-års overlevelsen for disse patienter er ca. 30%, således at 5-års over-levelsen for hele sygdomsgruppen er ca. 5%. Disse rater er beskedne sammenlignetmed forholdene i andre lande. I USA og Canada er 5 års overlevelsen i visse regioner13-15% [10].

I en undersøgelse foretaget af de 5 nordiske Cancerregistre i 1995 beregnes 5-årsoverlevelsen i Danmark signifikant lavere sammenlignet med overlevelsen i deøvrige nordiske lande [4]. Dette forhold er siden bekræftet i en fornyet analyse [5].Ved sammenligning af sygdomsforløb fremgår det, at sygdommen diagnosticeres iet mere fremskredent stadie i Danmark, og dette forhold antages at være den


væsentligste forklaring på den ringere 5-årsoverlevelse [6]. Andel af såvel mændsom kvinder med lokaliseret sygdom (dvs. operable) på diagnosetidspunktet er 33%i Norge men kun 22% blandt danske patienter.

I den nedenstående tabel anføres 5-års overlevelsen for henholdsvis mænd og kvin-der i de nordiske lande i perioden 1968 til 1987 [5].

VISITATION OG PATIENTFORLØB

VentetidsgarantiAf Sundhedsministeriets bekendtgørelse nr. 161 af 8. marts 2000 §4 stk. 4 og 5 [3]fremgår, at operation skal være foretaget eller behandling med kemoterapi værepåbegyndt inden for 6 uger fra den dato, hvor sygehuset har modtaget lægehenvis-ning med henvisningsdiagnosen cancer pulmonis eller cancer pulmonis obs. pro.

Af bekendtgørelsens bilag 2 om Sundhedsstyrelsens retningslinier om maksimaleventetider for patienter med lungekræft anføres det om behandlingens omfang ogvarighed:„Den praktiserende læge bør overveje diagnosen lungekræft hos midaldrende per-soner, specielt rygere, med behandlede/ubehandlede luftvejssymptomer (hoste, op-spyt - især blodtilblandet, kortåndethed, brystsmerter eller hæshed) af mere end 6ugers varighed, eller ved ændringer i permanente luftvejssymptomer - specielt hoste.Denne patientgruppe bør primært henvises til røntgenundersøgelse af lungerne.En sådan undersøgelse bør almindeligvis kunne gennemføres inden for 14 dage.

Udredning af patienter, hvor der er rejst mistanke om lungekræft (det integreredediagnostiske system), omfatter almindeligvis CT-skanning, fiberbronkoskopi, vur-dering af vævsprøve eller celleprøve ved speciallæge i patologi, og en udredningaf om der i øvrigt er tilstande hos patienten af betydning for gennemførelsen af eteventuelt operativt indgreb eller en onkologisk behandling med kurativt sigte. Ud-redning bør i reglen være gennemført, således at samtale - med henblik på at opnåinformeret samtykke til henvisning til operation, eller med henblik på henvisningtil onkologisk afdeling - kan gennemføres inden for 14 dage.

1968 - 72 1973 - 77 1978 - 82 1983 - 87*

Sverige 4.1 / 4,3 5.0 / 6,8 6,6 / 8,3 6,0 / 8,5

Norge 5,5 / 6,8 5,3 / 6,3 5,2 / 7,8 6,5 / 5,8

Island 4,3 / 1,2 4,2 / 1,2 7,1 / 9,9 7,1 / 9,9

Finland 4,7 / 6,8 5,5 / 6,8 7,1 / 7,8 8,6 / 8,2

Danmark 4,2 / 3,9 4,3 / 4,8 4,2 / 4,9 3,8 / 4,0

* Nyere sammenlignelige data foreligger ikke.


Kirurgisk behandling af patienter, der modtages på thoraxkirurgisk landsdelsaf-deling, bør gennemføres få dage efter at patienten modtages på afdelingen.

Onkologisk behandling for lungekræft kan bestå af kemoterapi og stråleterapi.Kemoterapi bør i reglen igangsættes inden for en uge efter at patienten har givetinformeret samtykke hertil, med mindre hensynet til patientens helbredstilstand til-siger noget andet, eller patienten ønsker noget andet.“Påbegyndelse af strålebehandling er aktuelt ikke omfattet af ventetidsgarantienpga. utilstrækkelig behandlingskapacitet.

HVOR FOREGÅR UDREDNING AF PATIENTER, SOMMISTÆNKES FOR AT HAVE LUNGECANCER?

Den Nationale kræftplan [2] foreskriver, at undersøgelse af patienter mistænkt forlungekræft foregår efter en lokalt aftalt visitationsplan. Ofte foregår undersøg-elserne på flere afdelinger. Alment praktiserende læger og praktiserende special-læger bør informeres klart om visitationsveje, og denne information bør opdateresmed passende mellemrum. Tidlig henvisning og diagnostik er, som tidligere anført,afgørende for behandlingsresultatet.

Ved henvisning til videre udredning på mistanke om lungekræft bør der foreliggerøntgen af thorax. Herefter er diagnose og stadieinddeling med afklaring af behand-lingsindikation en specialistopgave, som oftest varetages af en lungemedicinskafdeling. Undersøgelsesprogrammet vil i reglen kunne gennemføres ambulant. Idet diagnostiske team indgår lungemediciner, øre-næse-halslæge, radiolog, tho-raxkirurg, patolog og onkolog. På grundlag af resultaterne af den kliniske under-søgelse foretages den videre visitation. Dette bør foregå ved en konference mellemalle de involverede specialer.

Det vil være usædvanligt, at alle de procedurer, som indgår i den diagnostiske proces,beherskes i en enkelt afdeling, men de må være tilgængelige på sygehusets øvrigeafdelinger. På længere sigt vil det være hensigtsmæssigt at centralisere visitationentil amtets lungemedicinske afdeling for at skabe størst mulig rutine i den diag-nostiske proces, og for at sikre at behandlingsstrategien følger rekommandationerne.Den visiterende afdeling skal varetage en diagnostisk koordinerende funktion.

35 DIAGNOSTIK

DIAGNOSTIK


HVILKE SYMPTOMER BØR GIVE MISTANKE OM LUNGECANCER?. ..... 37

Hoste ............................................................................................................................................ 37

Hæmoptyse ..................................................................................................................................... 37

Hæshed ........................................................................................................................................... 37

Thoraxsmerter ................................................................................................................................ 37

Åndenød .......................................................................................................................................... 38

Stokes krave ................................................................................................................................... 38

Knoglesmerter ................................................................................................................................ 38

Almensymptomer ........................................................................................................................... 38

HENVISNING TIL RØNTGENUNDERSØGELSE AF THORAX. ....................... 38

DET TILFÆLDIGT FUNDNE INFILTRAT. ..................................................................... 38

HVILKEN SENSITIVITET OG SPECIFICITET HARBILLEDDIAGNOSTISKE UNDERSØGELSER?. ......................................................... 38

Konventionel røntgenundersøgelse af thorax (KRT) ................................................................. 38

CT-skanning af thorax og øvre abdomen .................................................................................... 39

MR-skanning ................................................................................................................................... 39

Positron emmisions tomografi (PET) .......................................................................................... 39

BILLEDDIAGNOSTIK AF LYMFEKNUDER I MEDIASTINUM. ......................... 40

BIOPTISKE PROCEDURER - SENSITIVITET OG SPECIFICITET. ............... 40

Fiberbronkoskopi (FB) ................................................................................................................... 41

Transtorakal nåleaspirationsbiopsi (TTNAB) .............................................................................. 41

Fiberbronkoskopisk transbronkial nålebiopsi (TBNAB) ............................................................. 41

Mediastinoskopi ............................................................................................................................. 42

Endoskopisk transøsofageal ultravejledt finnålsbiopsi (EUL-NAB) ......................................... 42

Medicinsk diagnostisk thorakoskopi ............................................................................................ 43

VIDEO-ASSISTERET TORAKOSKOPISK (VATS). .................................................. 43

UNDERSØGELSE FOR METASTASERENDE LIDELSE - M STADIE. ........... 45

DIAGNOSTIK

37 DIAGNOSTIK

DIAGNOSTIK

Nytilkomne luftvejssymptomer af 6 ugers varighed eller en ændring af kroniskeluftvejssymptomer bør hos midaldrende personer og specielt hos rygere givemistanke om lungekræft og føre til røntgen af thorax.

HVILKE SYMPTOMER BØR GIVE MISTANKE OM LUNGEKRÆFT?Typiske symptomer ved lungekræft er hoste, opspyt, hæmoptyse, dyspnoe, bryst-smerter, hæshed og almensymptomer i form af træthed, manglende appetit ogvægttab. Som komplikation til lungekræft ses pneumoni, effusion i pleura, Stokeskrave, neuropathi, knoglesmerter og trommestikfingre, og disse symptomer børligesom et suspekt infiltrat på røntgen af thorax føre til nærmere udredning. Nedenforkommenteres nogle af symptomerne.

HosteHoste af mere end 6 ugers varighed hos en tidligere lungerask person eller ændringeri hostemønstret hos en person med kronisk bronchitis skal føre til, at der foretagesrøntgen af thorax.

HæmoptyseFørste gang der observeres hæmoptyse, bør der foretages røntgen af thorax. Hæmop-tyse er hyppig hos patienter med kronisk bronchitis, men også hos patienter medlungekræft. Hæmoptyse af mere end en uges varighed hos risikopatienter dvs. rygereover 50 år bør føre til bronkoskopi, også selvom røntgen af thorax er normalt [21,22].

HæshedHæshed af mere end 3-4 ugers varighed bør undersøges af øre-næse-halslæge. Ven-stresidig stemmebåndsparese kan opstå ved tumorindvækst i nervus recurrens, ogbør undersøges med røntgen af thorax og laryngo- bronkoskopi.

ThoraxsmerterEn lungetumor kan ved indvækst i brystvæggen give smerter, og vedholdendenyopståede smerter hos rygere over 50 år bør foranledige røntgen af thorax. Smerteri øvre del af thorax med udstråling til skulder og arm ses ved apikal lungetumormed indvækst i ribben og plexus brachialis (sulcus superior tumor, Pancoast tumor).

ÅndenødÅndenød kan være et symptom hos patienter med lungekræft af flere grunde. Ate-lektase medfører ofte åndenød, ligesom pleuraeksudat som ses ved spredning tilpleura. Sjældnere lammes nervus phrenicus ved tumorindvækst med diafragmapa-rese til følge.De beskrevne årsager til åndenød giver principielt en restriktiv funktionsnedsættelse,men billedet er ofte broget, fordi der hyppigt er en forudbestående obstruktion (to-baksinduceret). Ved nyopstået åndenød, tages røntgen af thorax.Stridor af ukendt årsag bør føre til røntgen af thorax, spirometri og laryngo-bronkoskopi, også selvom røntgen af thorax måtte være normalt.


Stokes kraveHalsvenestase med ødem af hals og hoved er oftest forårsaget af en lungetumormed indvækst i vena cava superior. Patienten bør henvises akut til undersøgelse pålungemedicinsk eller thoraxkirurgisk afdeling. Den onkologiske behandling om-fatter stråleterapi eventuelt i kombination med kemoterapi (se side 84).

KnoglesmerterDa lungekræft ofte metastaserer til skelettet, skal der ved knoglesmerter af uklargenese også foretages røntgen af thorax.

AlmensymptomerHvis der ikke er organrelaterede symptomer, men mere generelle symptomer, somgiver anledning til mistanke om malign lidelse, er røntgen af thorax en undersøgelse,som bør stå højt på listen hos rygere.

HENVISNING TIL RØNTGENUNDERSØGELSE AF THORAX

Patienter med et eller flere af ovennævnte symptomer skal henvises til røntgenun-dersøgelse af thorax. Af hensyn til undersøgelsens prioritering bør henvisnings-diagnosen være cancer pulmonis obs. pro. Denne undersøgelse skal gennemføresindenfor 14 dage [3].

DET TILFÆLDIGT FUNDNE SUSPEKTE INFILTRAT

Hvis dette er nytilkommet skal det udredes i følge referenceprogrammets retnings-linier.

HVILKEN SENSITIVITET OG SPECIFICITET HARBILLEDDIAGNOSTISKE UNDERSØGELSER?

Konventionel røntgenundersøgelse af thorax (KRT)KRT er en hurtig og let tilgængelig undersøgelse, som fortsat bør være første valgved mistanke om lungecancer. KRT har en rimelig diagnostisk sikkerhed, når detgælder tumorer over to cm i diameter beliggende i lungeparenkymet. Ved mindretumorer falder den diagnostiske sikkerhed kraftigt [23].

Såfremt patienten er fysiologisk operabel, og der ikke foreligger klinisk mistankeom dissemineret lidelse, bør patienten efter KRT snarest muligt, evt. i direkte tilslut-ning til KRT, have foretaget CT-skanning af thorax og øvre abdomen for at bedømmelymfeknudestatus i mediastinum og eventuel forekomst af metastaser i lever og bi-nyrer [24-27]. Såfremt der foreligger klinisk mistanke om dissemineret sygdom,bør dette udredes, og mistanke om fjernmetastaser bør som hovedregel afklaresved invasiv diagnostik.

39 DIAGNOSTIK

CT-skanning af thorax og øvre abdomenCT-skanning af thorax og øvre abdomen skal udføres inden for få dage [28-31].Skanningen udføres som volumen-skanning, med henblik på den lokale udstrækningaf sygdommen fx indvækst i thoraxvæg, samt for at vurdere glandelstatus i media-stinum og hilus og eventuelle andre lungeinfiltrater. Øvre halvdel af abdomen skalmedinddrages for at vurdere binyrer og lever for mulige metastaser.

CT vurderes med henblik på følgende forhold:• T og N status: Hvis der foreligger central tumor eller tegn til mediastinal

spredning (T3-4

eller N2-3

), bør der altid foretages bronkoskopi og mediastino-skopi.Ved perifert infiltrat uden mistanke om glandelmetastaser til media-stinum, dvs. ingen glandler større end 1 cm indgår transtorakal finnålsbiopsi(TTNAB) i den primære diagnostik, og indikationen for mediastinoskopi indenoperation er ikke tvingende [24-28]. I nogle centre udføres mediastinoskopisom en rutineundersøgelse præoperativt hos alle patienter.

• Metastasesuspekte områder i lever eller binyrer bør afklares med ultralyd -eller CT-vejledt biopsi [26,32]. Ved negativ biopsi bør udredningsprogrammetfortsætte mhp. operation.

• Ved fund af et infiltrat i den kontralaterale lunge bør naturen af dette infiltratafklares ved finnålspunktur. Ved et uspecifikt benignt fund foretages resektionaf infiltratet, enten torakoskopisk eller ved minitorakotomi, og udrednings-programmet af den primære tumor fortsættes. I denne sammenhæng operererman med begrebet synkrone lungetumorer, dvs. 2 primære lungecancere ihver sin lunge, hvilket forekommer i mindre end 1% ved primær lungecancer[33]. Hvis den fjernede tumor er benign fortsætter udredningsprogrammetmhp. operation for den primære tumor. Hvis diagnosen bilateral primær lunge-cancer kan bekræftes, klassificeres og behandles begge primærtumorer hverfor sig efter de vedtagne retningslinier.

MR-skanningMR-skanning anvendes aktuelt ikke rutinemæssigt ved udredning af lungecancer.Undersøgelser fra de seneste år har imidlertid vist, at tumorer lokaliseret i apex ogi tilslutning til mediastinum fremstilles bedre ved MR end ved CT-skanning [34].Den diagnostiske sikkerhed ved mindre tumorer i lungeparenkymet er dog fortsatikke på niveau med CT-skanning [35] (se også det efterfølgende afsnit om billed-diagnostik af lymfeknuder i mediastinum).

Positron emmisions tomografi (PET)Maligne celler har generelt et øget sukkerstofskifte, og en øget optagelse af den ra-dioaktive sukkeranalog 18F FDG (fluoro-deoxy-glucose) kan visualiseres ved PET[36]. Studier tyder på, at undersøgelsen er både sensitiv og specifik ved lungekræftmed en større diagnostisk sikkerhed end CT. De amerikanske sundhedsmyndighederhar godkendt såkaldt „dedikeret PET“ (i modsætning til gamma-kamera PET) som


rutineundersøgelse både til at skelne mellem benigne og maligne lungeinfiltratersamt til stadieinddeling. Formålet med PET undersøgelsen er primært at kunnediagnosticere og vurdere stadie ved en non-invasiv procedure. Undersøgelsen eraktuelt kun tilgængelig på få centre i Danmark. Den diagnostiske værdi er endnuikke afklaret.

BILLEDDIAGNOSTIK AF LYMFEKNUDER I MEDIASTINUM

Den diagnostiske sikkerhed for påvisning af lymfeknudemetastaser i mediastinumer meget lav ved den konventionelle røntgenundersøgelse af thorax. CT-skanningaf thorax kan påvise de fleste lymfeknuder med en diameter på over 5 mm med ensensitivitet på omkring 70%, men med en relativ lav specificitet, fordi man ikkekan skelne reaktivt forstørrede lymfeknuder fra metastatiske lymfeknuder [37,38].

MR har muligvis større diagnostisk sikkerhed end CT-skanning [34], men kan hellerikke skelne mellem reaktivt forstørrede lymfeknuder og metastatiske lymfeknuder.Udviklingen af specifikke kontrastmidler kan muligvis forbedre den diagnostiskesikkerhed. Ved metastaser i lever, binyrer og hjerne har MR større diagnostisk sikker-hed end CT og med den fordel, at der med moderne teknik kan skelnes mellembenigne adenomer og metastaser i binyrerne [39].

PET-skanning har større diagnostisk sikkerhed end både CT og MR, men er mereunøjagtig med hensyn til lokalisation af maligne lymfeknuder [40].

MR- og PET-skanningskapaciteten er aktuelt af en sådan størrelse, at de kun kananvendes på speciel indikation.

Da forstørrede lymfeknuder i mediastinum påvist ved CT og MR ikke er specifikkefor metastasering, bør undersøgelserne suppleres med invasiv diagnostik, dvs. me-diastinoskopi eller EUL (se side 42). Ligeledes bør suspekte forandringer i binyrereller lever biopteres.

BIOPTISKE PROCEDURER - DERES SENSITIVITET OGSPECIFICITET - VED DIAGNOSTIK AF LUNGEKRÆFTHvis den kliniske bedømmelse ikke udelukker kurativ behandling, skal der i alletilfælde udføres invasiv diagnostik. Invasive undersøgelser har generelt høj specifici-tet, men variabel sensitivitet.Sekundære tumorer (metastaser) i lungerne omtales ikke i dette program.Nedenfor kommenteres følgende procedurer: fiberbronkoskopi, transtorakal nåle-aspiration, mediastinoskopi, fiberbronkoskopisk transbronkial nålebiopsi, endosko-pisk transøsofageal ultralydsvejledt finnålsbiopsi, diagnostisk torakoskopi samt vi-deoassisteret torakoskopi.

Cytologisk undersøgelse af ekspektoratet har vist sig af minimal værdi [41].

41 DIAGNOSTIK

Fiberbronkoskopi (FB)FB bør altid udføres før operation for at sikre, at tumor er teknisk resektabel og forat planlægge omfanget af indgrebet.I langt de fleste tilfælde kan FB foregå i lokalanæstesi, og patienten kan udskrivesefter få timer. Ved FB med transbronkial bioptering bør patienten være indlagt etdøgn, pneumothorax ses i ca. 6% af tilfældene, og ca. halvdelen af disse kræverdrænbehandling [42].

FB er obligatorisk ved centrale tumorer, den diagnostiske sikkerhed er 60-90%,ved perifert beliggende tumorer er denne under 10% [42,43]. Udføres FB med trans-bronkial bioptering, børstebioptering eller skylning stiger den diagnostiske sikker-hed ved perifere infiltrater til 20-40% [44].

På trods af den relativt lave diagnostiske sikkerhed ved perifere infiltrater anbefa-les det, at alle patienter initialt bronkoskoperes for at udelukke en tumor i bronkie-slimhinden [43]. I visse tilfælde udføres bronkoskopisk N-stadie-inddeling vedtranstrakeal nåleaspirations bioptering (TBNAB). Undersøgelsen udføres som ensåkaldt DUO - en kombination af FB med N-stadie inddeling og efterfølgendeTTNAB i samme anæstesi.

Transtorakal nåleaspiration (TTNAB) .Ved perifere tumorer bør den initiale undersøgelse være transtorakal biopsi. Denneundersøgelse har en sensitivitet på 60-80% [42,45,46], og en falsk negativ rate påca. 10% [45,47,48]. Gentagne biopsier giver en sikrere diagnostik. Cytologisvaretbør ideelt foreligge samme dag eller senest dagen efter undersøgelsen, for dervedevt. at kunne gentage den, inden patienten udskrives. Såfremt de cytologiske un-dersøgelser er inkonklusive (atypiske celler/uspecifikt benignt resultat), skal derforetages resektion, enten ved video-assisteret torakoskopisk kirurgi (VATS) ellerminitorakotomi.

CT-skanning bør udføres inden transtorakal biopsi med henblik på infiltratets loka-lisation. Transtorakal biopsi udføres oftest under to-dimensional gennemlysning.Infiltrater beliggende tæt på thoraxvæggen kan også biopteres vejledt af ultralyd.Infiltrater under 10 mm ses vanskeligt i gennemlysning og bør biopteres CT-vejledt.Den foretrukne biopsikanyle bør være en finnålsbiopsikanyle (diameter: 0.6 mm)eller aspirationskanyle, hvor det udhentede materiale overvejende består af cyto-logisk materiale. Transtorakal nåleaspirationsbiopsi med grovere kanyler øger ikkesensitiviteten, men er derimod behæftet med flere komplikationer [45,49]. Pneu-mothorax opstår hos 16% af patienterne, og ca. halvdelen behøver pleuradræn. For20.000 patienter er mortaliteten opgjort til 0.05% [50,51].

Fiberbronkoskopisk transbronkial nålebiopsi (TBNAB)TBNAB kan udføres samtidig med FB og bl.a være led i en N-stadie inddeling.Metoden kan formentlig i en del tilfælde blive et alternativ til mediastinoskopi[52]. Hos patienter med paratrakeal lymfadenopati påvist ved CT-skanning fandtestumorceller ved TBNAB hos 89.1% af patienterne [53].


MediastinoskopiMediastinoskopi er den væsentligste invasive procedure i selektionen af patientertil kirurgisk behandling. Undersøgelsen udføres på thoraxkirurgisk eller otologiskafdeling.

Hvis CT af thorax ikke afslører lymfeglandler i mediastinum der er større end 1cm, kan mediastinoskopi undlades før operation. Det er imidlertid vist, at patientermed perifere tumorer og med normale forhold i mediastinum i 20% af tilfældenefår påvist tumorspredning til mediastinum ved supplerende mediastinoskopi [54-56].

Hvis CT af thorax afslører lymfeglandler i mediastinum større end 1 cm, bør deraltid udføres mediastinoskopi og ingen patient bør bedømmes inoperabel blot påCT-påvist lymfeknudeforstørrelse. N2-lidelse bør således verificeres histopatolo-gisk.

Hvis røntgen eller CT af thorax viser forstørret hilus eller forstørrede mediastinaleglandler er der 90% risiko for malign metastasering. Er undersøgelserne normale,vil der være ca. 70% sandsynlighed for, at der ikke foreligger spredning til mediasti-num. Hvis der således ikke udføres mediastinoskopi vil 30% af de opererede pa-tienter have mediastinal lymfeknudemetastasering [56,57]. Nogle centre udførerderfor også mediastinoskopi hos patienter med normal hilus/mediastinum bedømtved CT-skanning.

Hvor CT-skanning ikke udføres rutinemæssigt, bør mediastinoskopi være en ruti-neundersøgelse.

Mediastinoskopi er obligatorisk i alle tilfælde, hvor CT-skanning har vist:

1. Tegn på eller mistanke om metastaser i hilus eller mediastinum (N1, N2,N3). De tilgængelige lymfeknudestationer er gengivet i figuren side 44 [58].

2. Tegn på eller mistanke om mediastinal tumorinvasion eller invasion ithoraxvæggen (T3,T4).

Mediastinoskopi er ikke indiceret ved fjernmetastaser, herunder pleuracarcinose.

Mediastinoskopi giver ikke adgang til de anteriore mediastinale glandelstationereller til det aorto-pulmonale vindue (se figur side 44). Anterior mediastinotomi kanderfor anbefales, hvis CT-skanning giver mistanke om mediastinal tumorinvasioneller metastaser til mediastinum, trods negativ mediastinoskopi [59]. Procedurenkan desuden anbefales ved central tumor ledsaget af vena cava superior syndrom.

Endoskopisk transøsofageal ultralydsvejledt finnålsbiopsi (EUL-NAB)EUL-NAB er en ny og lovende metode til at diagnosticere malignitetssuspekte pro-cesser i mediastinum i tæt relation til esophagus. Ved hjælp af et endoskop påmonte-ret en ultralydstransducer kan man ved ultralydsvejledt finnålspunktur udtage cellertil cytologisk vurdering. Undersøgelsen foretages som en almindelig øsofagoskopimed patienten i let sedation. Selvom undersøgelsens indikationer endnu ikke er

43 DIAGNOSTIK

klart definerede, synes metoden at have stor klinisk værdi med en diagnostisk sen-sitivitet på over 90% ved lungetumorer med esophagusnær relation [60]. Sammehøje sensitivitet er vist ved spredning til mediastinale lymfeknuder lokaliseret eso-phagusnært, herunder subcarinale glandler og glandler i det aorto-pulmonale vindue.Metodens afgrænsning til mediastinoskopien er uafklaret, men lymfeknuder be-liggende foran trachea kan ikke påvises ved EUL pga. luft i trachea. Man må derforforvente, at metoden vil komplettere mediastinoskopi.

Hidtidige studier har overvejende fokuseret på patienter, som allerede har fået påvistprocesser ved CT-skanning. Da man ved EUL benytter sig af højfrekvent ultralyd(frekvens 5-10 MHz), er billedopløsningen betydelig bedre end ved CT. Det betyder,at selv lymfeknuder på 3-5 mm kan påvises og i mange tilfælde biopteres [61]. Ommetoden er i stand til at forbedre den præterapeutiske stadieinddeling af lungecancerhos patienter uden forstørrede lymfeknuder ved CT er endnu uafklaret.

Medicinsk diagnostisk torakoskopiUdføres i lokalanæstesi efter etablering af pneumothorax. Hovedindikationen erpleuraeffusion af ukendt genese oftest forudgået af 3 undersøgelser af pleuravæsken.Kun i ca. 50% af tilfældene med pleuracarcinose findes tumorceller ved undersøgelseaf pleuravæsken. Torakoskopien har her en diagnostisk sensitivitet på 90% [62].

VIDEO-ASSISTERET TORAKOSKOPISK (VATS)KLASSIFIKATION AF LUNGECANCER

VATS er en relativ ny teknik i thoraxkirurgien. Det er endnu uafklaret, hvilken rol-le denne teknik vil få fremover ved klassifikation af lungecancer. Alle de i figurenanførte lymfeknudestationer er indenfor rækkevidde. VATS vil i mange tilfældevære et oplagt alternativ til eksplorativ torakotomi.

VATS er en værdifuld procedure til følgende:

• Biopsi af pleura ved negativ torakocentese. VATS er fundet velegnet til ve-rifikation af mistanke om pleural carcinose, som sjældent afsløres ved CT[63].

• Mistanke om metastaser i kontralaterale lunge trods negativ finnålspunktur.

• CT-påviste forstørrede lymfeknuder i mediastinum uden for mediastinosko-piens rækkevidde. VATS giver adgang til det aorto-pulmonale vindue, media-stinum anterius, ligamentum pulmonale inferior, nedre lungevene, samt gland-lerne paraøsofagealt.

• CT-påvist invasion af tumor i mediastinum, men negativ mediastinoskopi.

• Diagnostisk resektion af solitært perifert infiltrat.

Ved VATS diagnostik skal muligheden for straks at konvertere til torakotomi altidvære til stede, idet indgrebet kan vise sig at være uigennemførligt torakoskopisk,eller fulgt af komplikationer, som kræver umiddelbar torakotomi.


Øvre mediastinaleglandler:

1 Høje mediastinale

2 Øvre paratrakeale

3 Retrotrakeale

4 Nedre paratrakeale(incl. azygos)

N2: ipsilateraleN3: kontralateralesamt supraclavikulære

Aortarelateredeglandler (N2):

5 A-P vindue

6 Paraaorta

Nedre mediastinaleglandler (N2):

7 Subcarinale

8 Paraoesophageale

9 Lig. pulmonale

N1 glandler:

10 Hilære

11 Interlobære

12 Lobære

13 Segmentale

14 Subsegmentale

Reproducet efter tilladelse fra Bristol-Myers Squibb Compagny, Princeton, NJ, USA.

1

45 DIAGNOSTIK

UNDERSØGELSER FOR METASTASERENDE LIDELSE - M STADIELungekræft metastaserer ofte udenfor thorax, og det kan være indiceret at biopterefra hud, halslymfekirtler, lever eller binyrer. Præoperativ rutineundersøgelse afasymptomatiske organsystemer har vist sig at give et så beskedent udbytte, at debør undlades [64]. Imidlertid bør det være rutine at inkludere øvre abdomen, dvs.lever og binyrer, i forbindelse med CT-skanningen af thorax. I disse tilfælde er in-cidensen af okkulte metastaser 1-4% [29,47,64]. Mistanke om malignitet bør dogaltid bekræftes ved finnålsbiopsi.Ved kliniske symptomer på fjernmetastaser til lever, knogle og hjerne bør der fore-tages ultralydsskanning af abdomen, knoglerøntgen, knogleskintigrafi eller CT-skanning af cerebrum. Rutinemæssig knogleundersøgelse er ikke indiceret [65,66].Ved småcellet lungecancer foretages ofte knoglemarvsbiopsi af hensyn til stadie-inddelingen.

47 PATOLOGI

PATOLOGI


PATOLOGI

HVAD KRÆVES FOR AT STILLE DIAGNOSEN

LUNGECANCER?Primære tumorer i lungerne kan inddeles efter deres udgangspunkt i alveolært lun-geparenkym, bronkier og bronkiale glandler. Histologisk anvendes WHOs klas-sifikation [67], der er baseret på lysmikroskopiske, histologiske karakteristika evt.suppleret med immunhistokemi (se side 50). På trods af at en stadig stigende del aftumorerne diagnosticeres på cytologisk materiale, indgår der ikke cytologiskekriterier i denne klassifikation.

Carcinomer klassificeres i henhold til den bedst definerede komponent og graderesi henhold til den lavest differentierede komponent. I det daglige diagnostiske arbejdeinddeles maligne, epiteliale tumorer fra præoperative prøver (cytologisk materialeog mucosabiopsier) ofte i to grupper, nemlig småcellet karcinom (SCLC) og ikke-småcellet karcinom (NSCLC), som er den inddeling, der umiddelbart har behand-lingsmæssig konsekvens.

Den nye WHO klassifikation indeholder flere væsentlige ændringer sammenlignetmed den tidligere udgave.

Bronkioalveolært carcinom er defineret som et ikke-invasivt adenocarcinom medspredning langs bevarede alveoleseptae. Hvis der foreligger stromal, vaskulær ellerpleural invasion klassificeres tumor som adenocarcinom med bronkioalveolærtvækstmønster. Gruppen af neuroendokrine tumorer er blevet ændret og indeholdernu bl.a. storcellet neuroendokrint karcinom som selvstændig tumortype og krite-rierne for atypisk karcinoid er blevet modificeret. Atypisk, adenomatøs hyperplasiopfattes som en potentiel præmalign tilstand og kriterierne for præmaligne for-andringer i bronkieslimhinden (pladeepiteldysplasi og carcinoma in situ) er blevetredefineret. Molekylærbiologiske undersøgelser har vist, at hamartomer og sclero-serende hæmangiomer er ægte neoplasmer og ikke tumorlignende læsioner.

Mere end 90% af de maligne tumorer udgøres af 4 hovedtyper (planocellulærtkarcinom, adenokarcinom, storcellet karcinom og småcellet karcinom).Den procentvise forekomst af disse 4 hovedtyper har vist tydeligere ændringer igen-nem de seneste decennier såvel nationalt som internationalt, idet forekomsten afplanocellulært carcinom er faldende, mens antallet af adenokarcinomer er stigende.Ændringen tilskrives forbedret histologisk teknik og ændret form for diagnostik(bl.a. med fiberbronkoskopi og transtorakal finnålsaspiration), men trods materialetsuensartethed forekommer stigningen af adenokarcinomer reel.

Imidlertid er mere end 50% af tumorerne heterogene og indeholder elementer fraflere af de fire grupper, især når det drejer sig om lavt differentierede tumorer ogadenocarcinomer. Dette er af betydning fordi en stadig stigende del af patienternemed lungecancer får diagnosen stillet på basis af en cytologisk eller histologisk

49 PATOLOGI

biopsi, der udgør en minimal del af hele tumor, ligesom valg af behandling træffesud fra den mikroskopiske undersøgelse af denne meget lille del af tumor. Den falden-de hyppighed af autopsi vanskeliggør imidlertid kvalitetssikring af data.

Cytologisk materiale (expectorat, skyllevand, BAL-væsker, børstemateriale og aspi-rationscytologi) fra forandringer suspekte for lungecancer undersøges på en rækkeforskellige måder. Primært gælder det ved rutineprocedure at be- eller afkræftemalignitet i prøven, og dernæst i tilfælde af at der foreligger en malign tumor atklassificere denne i relation til hovedgrupperne.Ud over dette kan cytologisk materiale anvendes til påvisning af en række benignelidelser og til diagnostisk af visse opportunistiske infektioner.

Histologisk materiale (mucosabiopsier, transbronkiale biopsier og lungeresektater)undersøges ligeledes på en række forskellige måder og giver ofte mere diagnostiskinformation end cytologisk materiale og danner som anført grundlag for klassifika-tionen. Kan typen af den maligne tumor ikke med sikkerhed afgøres ved den primæreundersøgelse foretages supplerende immunhistokemiske undersøgelser. Herved kanen stor del af tumorerne klassificeres. Tilsvarende procedurer anvendes, når detskal afgøres om der foreligger en primær eller sekundær tumor. Som hovedregeludføres immunhistokemiske undersøgelser på histologisk materiale.

Peroperativt foretages frysesnitsundersøgelse af lymfeknuder, fokale processer udenfor den suspekte tumor samt af resektionsrande for at afgøre operationens omfangog sikre radikalitet.Det er af afgørende betydning for optimal diagnostik af det fremsendte materiale,at dette er repræsentativt, optimalt bevaret og ledsaget af relevante, kliniske oplys-ninger. Det er desuden af stor betydning, at klinikeren erkender den patoanatomiskediagnostiks muligheder og begrænsninger.

Hos patienter hvor videre udredning ikke vil få terapeutisk konsekvens, kan manvære henvist til at basere diagnosen lungekræft alene på sygehistorien, objektivefund og suspekte forandringer på røntgen af thorax.


EPITHEPIAL TUMOURSBENIGN

PapillomasSquamous cell papilloma

ExophyticInverted

Glandular papillomaMixed squamous and glandular papilloma

AdenomasAlveolar adenomaPapillary adenomaAdenomas of salivary gland type

Mucous gland adenomaPleomorphic adenomaOther

Mucinous cystadenomaOthers

PREINVASIVE LESIONSSquamous dysplasia/carcinoma in situAtypical adenomatous hyperplasiaDiffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia

INVASIVE MALIGNANTSquamous cell carcinoma

Variants:PapillaryClear cellSmall cellBasaloid

Small cell carcinomaVariant:

Combined small cell carcinomaAdenocarcinoma

AcinarPapillaryBronchioalveolar carcinoma

Non-mucinous (Clara cell/type II pneumocyte) typeMucinous (goblet cell) typeMixed mucinous and non-mucinous (Clara cell/type II pneumocyte andgoblet cell) type, or indeterminate cell type

Solid adenocarcinoma with mucin formationAdenocarcinoma with mixed subtypes

Variants:Well-differentiated fetal adenocarcinomaMucinous (“colloid”) adenocarcinomaMucinous cystadenocarcinomaSignet ring adenocarcinomaClear cell adenocarcinoma

Large cell carcinomaVariants:

Large cell neuroendocrine carcinoma’Combined large cell neuroendocrine carcinoma

Basaloid carcinomaLymphoepithelioma-like carcinomaClear cell carcinomaLarge cell carcinoma with rhabdoid phenotype

Adenosquamous carcinomaCarcinoma with pleomorphic, sarcomatoid or sarcomatous elements

Carcinomas wih spindle and/or giant cellsPleomorhic carcinomaSpindle cell carcinomaGiant cell carcinoma

CarcinosarcomaPulmonary blastoma

Carcinoid tumoursTypical carcinoidAtypical carcinoid

Carcinomas of salivary gland typeMucoepidermoid carcinomaAdenoid cystic carcinoma

Unclassified carcinomas

51STADIEINDDELING

STADIEINDDELING


SKAL PATIENTER MED LUNGECANCER STADIEINDDELES?. .................... 53

Hvordan stadieinddeles lungekræft? ........................................................................................... 53

Tumorklassifikation - TNM ...................................................................................................... 53

HVORDAN BØR FORLØBET AF TNM-KLASSIFIKATIONENPLANLÆGGES, OG HVILKEN KONSEKVENS FOROPERABILITETEN HAR RESULTATET?. .................................................................... 55

HVILKE PATIENTER TÅLER KIRURGISK BEHANDLINGMED KURATIVT SIGTE?. ...................................................................................................... 56

Præoperativ undersøgelse af lungefunktionen ........................................................................... 56

Præoperativ undersøgelse af hjertefunktionen .......................................................................... 56

Algoritme vedrørende tolerance for pneumonektomi og lobektomi ......................................... 57

HVAD BETYDER SYGDOMSSTADIET FOR PROGNOSEN?. ............................ 57

FREMTIDSPERSPEKTIVER. ................................................................................................ 57

PATIENTFORLØBSPROGRAM. .......................................................................................... 59

STADIEINDDELING

53STADIEINDDELING

STADIEINDDELING

SKAL PATIENTER MED LUNGECANCER STADIEINDDELES?

En nøje beskrivelse af tumors udbredelse er nødvendig for at afgøre operabiliteten.Stadieinddeling anvendes også ved bedømmelsen af prognosen, og er aldeles af-gørende i forbindelse med sammenligning af behandlingsresultater. Det forekom-mer ofte, at patientens almentilstand, påvisning af dissemineret lidelse eller kardio-pulmonale forhold medfører inoperabilitet og gør videre udredning meningsløs.

HVORDAN STADIEINDDELES LUNGEKRÆFT?

Tumorklassifikation - TNMThe American Joint Committee (AJC) og the Union Internationale Contre le Cancer(UICC) har i 1986 defineret det internationalt anvendte klassifikationssystem og i1997 modificeret den såkaldte TNM stadieinddeling [68-70], som er gengivet inedenstående figur. T står for primærtumors størrelse og udstrækning, N for regionallymfeknude involvering, og M for fravær eller tilstedeværelse af fjernmetastaser.Som ved andre kræftsygdomme sammenfattes TNM-kategorierne i 4 stadier.

Den kliniske stadieinddeling - benævnt cTNM - baseres på billeddiagnostiske un-dersøgelser og invasive diagnostiske undersøgelser. cTNM-stadiet er afgørende foroperabiliteten (se figurer side 54 - reproduceret med tilladelse efter reference [71].Den postkirurgiske/patoanatomiske stadieinddeling - benævnt pTNM - er baseretpå analyser af operationsvæv og er afgørende for prognose og adjuverende onko-logisk behandling. I mindre end halvdelen af tilfældene er der overensstemmelsemellem cTNM og pTNM, idet pTNM i reglen er højere end cTNM [72]. Dettemedfører bl.a. at ca. 10% af torakotomierne ender som eksplorative indgreb. Vedgenoptagelse af behandling og nyklassifikation benævnes stadiet rTNM. Undertidener det muligt ved kemo- og/eller strålebehandling at mindske cancerens udbredelseog dermed forbedre stadiet (down-staging), således at patienten kan opereres.

1997 TNM stadieinddeling

Stadium IA T1 N0 M0

Stadium IB T2 N0 M0Stadium IIA T1 N1 M0Stadium IIB T2 N1 M0

T3 N0 M0 (flyttet fra IIIA)

Stadium IIIA T3 N1 M0T1-3 N2 M0

Stadium IIIB *T4 AlleN M0AlleT N3 M0

Stadium IV AlleT AlleN M1**

*T4 omfatter ipsilobulære satellit-tumorer; **M1 omfatter extralobulære satellit-tumorer.

TX Maligne celler; ingen tumor,TIS Carcinoma in situ,T1 < 3 cm diameter,T2 > 3 cm diameter samt atelektase,T3 Udbredning til pleura, thoraxvæg

diaphragma eller perikardium,T4 Indvækst i mediastinum og/eller organer

i thorax eller malignt pleuraeffusion.

N0 Ingen glandel involveringN1 Ipsilaterale bronkopulmonale eller hilæreN2 Ipsilat. eller subcarinale mediastinale gl.,

Ipsilaterale supraclaviculære,N3 Kontralat. hilære eller supraclaviculære.

M0 Ingen fjernmetastaserM1 Fjernmetastaser


Stadium IA: Tumor < 3cm /- invasion af lobær bronkus Stadium IIB: T2N1M0 samt T3N0M0

Stadium IIIA: T3 tumorer i N1,M0 stadie samt N2 sygdom med T1,T2,T3 tumorer

Stadium IIIB: Invasion af organer/kar -metastaser til kontralaterale mediastinale/hilære glandler samt supraclavikulæreglandler.

Stadium IIIB: Forekomst af satellit-tumorer i den primære lobus klassi-ficeres som T4.

Stadium IV: Forekomst af samsidigetumorer i en eller flere lobi udenfor denprimære klassificeres som M1.

55STADIEINDDELING

HVORDAN BØR FORLØBET AF TNM-KLASSIFIKATIONPLANLÆGGES, OG HVILKEN KONSEKVENS FOROPERABILITETEN HAR RESULTATET?

Patientsforløbsdiagrammet på side 59 har som udgangspunkt en patient med etmalignitetssuspekt infiltrat på røntgen af thorax, fundet tilfældigt eller forudgåetaf symptomer. Udredningen kan som grundidé følge diagrammet, men kan selv-følgelig ændres afhængig af individuelle kliniske forhold og lokale rutiner.Forløbet kan være anderledes opbygget i forbindelse med prospektive kliniskeundersøgelser.Efter rtg af thorax følger andet trin omfattende CT af thorax inklusive øvre abdomen.

Ved et perifert infiltrat og ingen forstørrede glandler i mediastinum kan mediastino-skopi undlades og bronkoskopi kan udføres i forbindelse med operation.

Finnålsbiopsi (TTNAB) kan udføres inden eventuel operation:• Ved specifik benign biopsi, fx hamartom er operationsindikationen ikke tvin-

gende, men infiltratet bør følges ved røntgenkontrol,

• Ved uspecifik benign histologi kan biopsien gentages, ellers bør der foretagestorakotomi eller VATS-resektion.

• Ved fund af atypiske celler foretages torakotomi,

• Ved tegn til malignitet (ikke-småcellet) foretages torakotomi,

• Ved fund af småcellet carcinom henvises til onkologisk behandling.

TTNAB og fiberbronkoskopi kan udføres i én seance (DUO).

Ved centralt infiltrat eller tegn til forstørrede glandler i mediastinum bør der foretagesmediastinoskopi eventuelt suppleret med EUL. Kan spredning til mediastinum ikkebekræftes, bør patienten torakotomeres.

Patienter med N2 lidelse opereres rutinemæssigt ikke - men bør indgå i protokolleretbehandling omfattende en kombineret kirurgisk-onkologiske strategi, som omtaltside 78. Hvis N2 lidelse påvises ved torakotomi trods relevant præoperativ evalue-ring („minimal N2 disease“), bør komplet resektion af tumor og de metastasesus-pekte glandler tilstræbes [33,73-87].

Patienter med T3 lidelse bør ligeledes indgå i protokolleret behandling som anførtovenfor.

Præoperativt verificeret N3 og T

4-lidelse bør ikke opereres. To-års overlevelsen

efter kirurgi er højst 3% [33,73-75].

Metastatisk sygdom (M1) har en yderst dårlig prognose, og må bedømmes somuhelbredelig.


HVILKE PATIENTER TÅLER KIRURGISK BEHANDLING MEDKURATIVT SIGTE?

Patienter med ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) i stadie I, II og IIIA undersøgesmed henblik på operabilitet. Der lægges her vægt på en helhedsbedømmelse inklu-sive almentilstand, komplicerende lidelser, alder og hjerte-lungefunktion. De patien-ter, som skønnes operable, henvises til thoraxkirurgisk afdeling.

Præoperativ undersøgelse af lungefunktionenErfaringen viser, at respiratoriske problemer er årsag til de væsentligste komplika-tioner postoperativt. Simpel spirometri med bestemmelse af forceret eksspirations-volumen i 1 sekund (FEV1) og forceret vitalkapacitet (FVC) bør udføres på et tid-ligt tidspunkt i undersøgelsesprogrammet, idet resultatet er afgørende for mulighe-den for operation [44,78-83]. Er FEV1 mindre end 1 liter præoperativt er operationsjælden mulig.

Algoritme vedrørende tolerance for pneumonektomi og lobektomi er anført side 57.a. Patienter med FEV

1 og D

LCO som overstiger 60% af den forventede normal-

værdi for højde, køn og alder kan accepteres til torakotomi inkl. pneumo-nektomi uden yderligere rutineundersøgelser.

b. Patienter med FEV1 og D

LCO under 60% af normalværdien bør have foretaget

ventilations- og perfusionsskintigrafi. Den præoperative FEV1 værdi multipli-

ceres med den ikke involverede lunges perfusionsfraktion og giver et skønover den postoperative FEV

1. Hvis den beregnede postoperative FEV

1 er større

end 40% af normalværdien for den pågældende patient kan pneumonektomigennemføres. Beregnet FEV

1 under 40% udelukker pneumonektomi [82].

Beregnet FEV1 under 30% udelukker torakotomi [82].

c. Ud over disse standardundersøgelser er måling af maksimal iltoptagelse vedarbejde (VO

2) en brugbar parameter. Hvis VO

2 ved maksimal belastning er

større end 15 ml/kg/min. kan patienten tåle en torakotomi. Patienter, derkan gennemføre trappegang mere end 2 etager, har erfaringsmæssigt en VO

2

tilstrækkelig til at kunne tåle en torakotomi [83].

Præoperativ undersøgelse af hjertefunktionenPatientens kardiale status er yderst vigtig for overlevelsen, idet lungeresektion erforbundet med store hæmodynamiske påvirkninger relateret specielt til det lillekredsløb. Patienterne er endvidere ofte ældre og har hyppigt iskæmisk hjertelidelse.Kardiale kontraindikationer er: behandlingsresistent hjertesvigt - behandlingsresi-stent arytmi - AMI inden for 3 måneder med ekkokardiografisk verificeret nedsatejection fraction (EF<40%).Patienter med resecerbar NSCLC og kliniske tegn til hjertelidelse bør præoperativtundersøges på en kardiologisk afdeling med henblik på risiko og behandlingsstra-tegi. Der er indikation for én eller flere af følgende undersøgelser: arbejds-ekg,ekkokardiografi samt hjertekateterisation inkl. coronar angiografi.

57STADIEINDDELING

Ved indikation for revaskularisering af myokardiet (koronar by-pass eller PTCA)eller korrektion af klaplidelse, bør denne behandling foretages forud for lungere-sektionen. I de senere år er der beskrevet gode resultater efter kombineret by-passoperation og lungeresektion [86-88].

HVAD BETYDER SYGDOMSSTADIET FOR PROGNOSEN?

Sygdomsstadiet er afgørende for prognosen. Således er 5 års overlevelsen for stadiumI 55-75%, i stadium II 40-50%, stadium III A 15-35%, stadium IIIB og IV 5-10%[70,89]. I tabellen side 58 angives en skønnet fordeling på kliniske stadier for danskepatienter i sammenligning med en amerikansk population (fra en kirurgisk afdeling)samt den estimerede 5-års overlevelse. Som det fremgår på side 67, er der envæsentlig forskel i prognosen når det kliniske stadie sammenlignes med detpostkirurgiske-histopatologiske stadie.

Erfaringerne fra lungevolumenreducerende kirurgi (LVRS) har i nogen grad kom-pliceret problemstillingen, idet man ved undersøgelse af det resecerede væv over-raskende har påvist forekomst af lungecancer i 5-10% af tilfældende [84,85].

FREMTIDSPERSPEKTIVEREn tidlig diagnose af lungekræft stillet ved screening kunne tænkes at forbedreprognosen [6,90]. I højrisikogrupper fandt man i en undersøgelse for 20 år sidenikke nogen forbedring af prognosen ved hyppig undersøgelse med konventioneltrøntgen af lunger med eller uden samtidig undersøgelse af ekspektorat for tumorcel-

Algoritme verørende tolerance for pneumonektomi og lobektomi.

FEV1

FEV1 > 2 L eller FEV1 < 2 L eller> 60% af normalen < 60% af normalen

Tåler pneumonektomi

Scintigrafi med henblik på beregnet postoperativ FEV1

FEV1 > 40% 40%>FEV1< 30% FEV1 < 30%

Tåler pneumonektomi Tåler lobektomi Tåler ikke operationò ò ò

ò


ler [91,92]. De senere år er det imidlertid blevet muligt at screene med CT [20,93,94].Stråledosis kan reduceres til en dosis, der svarer til mammografi [95], og invasiveundersøgelser kan holdes på et minimum ved som kriterium for malignitet at anvendeinfiltratets vækst ved gentagne CT [96,97]. Mens et infiltrat på et konventioneltrøntgen sjældent erkendes, før det måler 2 cm, kan det ved CT påvises, før detmåler 0,5 cm. Vækst fra 0,5 cm til 2 cm svarer til 6 fordoblinger af volumen, hvilketbetyder, at canceren gennemsnitligt skulle kunne påvises mere end et år tidligereved CT end ved konventionel røntgen. Hvad det betyder for prognosen, må doku-menteres i randomiserede undersøgelser. Endvidere må de etiske forhold overvejes,specielt i relation til falsk positive fund, før screening for lungecancer af rygeremed lavdosis CT kan anbefales. Hertil kommer afvejning af sådanne initiativeroverfor primære profylaktiske tiltag.

Påvisning af en genetisk betinget markør er forsøgt uden overbevisende resultat[98].

Identifikation af tumormarkører er aktuelt genstand for en betydelig forsknings-aktivitet. Foreløbig har markørstudier dog ikke fundet rutinemæssig klinisk an-vendelse [99-101],

Der er i de senere år udviklet diagnostiske fiberbronkoskopiske metoder til afsløringaf tidlig cancer i bronkieslimhinden, hvor det hvide lys erstattes af laserlys. Reflek-tionen fra slimhinden kan måles ved hjælp af computerteknik og et fintfølendekamera (autofluorscens bronkoskopi=LIFE bronkoskopi) [102].

/15

/10

/20

Stadium Ca. andel (%) 5-års overlevelse (%) efterTNM USA / DK komplet kirurgisk resektion

0 Tis, N0, M0 100

1A T1, N0, M0 13 751B T2, N0, M0 23 55

IIA T1, N1 , M0 1 50IIB T2, N1, M0 7 40

T3, No, M0 5 40

IIIA T1-3, N2, M0 5 15T3, N1, M0 5 35

IIIB T1-3, N3, M0 5 3-7T4, Alle N, M0 3-7

IV Alle T, Alle N, M1 37 /55 1

59PATIENTFORLØBSPROGRAM

CT-skanning

Hepar og binyrer

Primær sektorPatienten skal henvises til rtg af thorax eller direkte til udredende afdeling ved symptomer som anført side37 - eller ved anden mistanke - henvisningen skal påføres diagnosen cancer pulm. o.p. af hensyn tilvisitationen. Røntgenundersøgelsen skal foretages indenfor højst 14 dage.Ved påvisning af et suspekt infiltrat skal patienten henvises til udredning.

Sekundær sektorDen lungemedicinske/intern medicinske/ anden afdeling indkalder patienten snarest til udredning i ambulant/stationært regi.Det afgøres primært om der er indikation for udredning med henblik på behandling - eller der alene stilesmod en diagnostik undersøgelse (se note �).Udredning af et suspekt infiltrat omfatter: afklaring af infiltratets cytologiske/histologiske natur - vedmalignitet at foretage en stadieklassifikation - og at det samlede resultat vurderes på en tværfagligkonference mhp. at fastlægge behandlingsstrategien.

OperabilitetsvurderingPatienter med stadium I & II sygdom skal anses for operable - patienter med stadium IIIA sygdom bør iforbindelse med operation indgå i protokollerde undersøgelser (se side 78).Udover sygdomsstadie skal operabilitetsvurderingen omfatte den kardio-pulmonale tilstand.

PATIENTFORLØBSPROGRAM

÷ ø

Lungefunktion: Mhp. skøn over den postoperative lungekapacitet. FEV1 og DLCO

³ 2,0 l eller > 60% forventet < 2,0 l eller < 60% forventet

ò òTåler Pneumonektomi Skintigrafi mhp. beregnet postop. FEV1

ò ò ò FEV1 > 40% FEV1 > 30% FEV1 < 30%

ò ò ò Pneumonektomi Lobektomi Inoperabel

Kardiale status:Patienter med klinisk hjertelidelse bør præoperativt kardiologisk vurderes.

Kontraindikationer -Behandlingsresistent hjerteinsufficiens-Behandlingsresistent arytmi-AMI inderfor 3 måneder med ekkokardiografisk verificeret nedsat ejection fraction < 40 %

�

�

�

�

Thorax - Mediastinum

ò ò ò

Resultat gl. > 1 cm gl. < 1cm i.a. pos. biopsi ðInoperabel

ò ò ò Bronkomedia- Centralt infiltrat ð Bronkoskopi �

stinoskopi � Perifert infiltrat � ð Operation / biopsi �

Resultat Ikke-småcellet Småcellet Benign finnålscytologi

ò ò ò Vurdering af Henvisning til Afsluttes operabilitet onkologisk afd.


NOTER� Det skønnes at alder, kardiopulmonal status og kliniske tegn på metastasering

udelukker videre udredning hos ca. 50% af patienterne.

� Ved tegn på forstørrede glandler i mediastinum skal der foretages mediastino-skopi.

� Alle skal forinden torakotomi bronkoskoperes.

� Perifere T1N0 tumorer opereres ofte primært. Perkutan finnålsbiopsi foretagesrutinemæssigt i nogle regimer, men pga. en falsk negativ rate på 10-15% børFN ofte gentages specielt ved uspecifikt resultat.Ofte foretages der ved en uspecifik benign cytologi en diagnostisk torakotomi.

� Ved den kliniske klassifikation (cTNM) skal der mhp. operabilitet foruden denrutinemæssige vurdering af hepar og binyrer gennemføres supplerende under-søgelser vejledt af de kliniske symtomer.

61KIRURGISK BEHANDLING

KIRURGISKBEHANDLING


KIRURGISK BEHANDLING

HVILKE PATIENTER BØR TILBYDES KIRURGI MED

KURATIVT SIGTE ?. ................................................................................................................ 63

DE KIRURGISKE INDIKATIONER OG RESULTATER STADIUM

FOR STADIUM. ............................................................................................................................ 64

STANDARDOPERATIONER. ................................................................................................. 65

EKSTENSIV KIRURGI. ............................................................................................................ 65

PALLIATIV KIRURGI. .............................................................................................................. 66

KIRURGISK BEHANDLING AF SMÅCELLET LUNGECANCER. .................... 66

VATS I DEN DEFINITIVE BEHANDLING AF PRIMÆR LUNGECANCER. 66

PEROPERATIV STADIEINDDELING. .............................................................................. 67

ANÆSTESI. .................................................................................................................................... 67

POSTOPERATIV MONITORERING OG BEHANDLING. ....................................... 68

Smerteterapi ................................................................................................................................... 68

Respiratoriske problemer .............................................................................................................. 69

INSTITUTIONELLE KRAV. ................................................................................................... 69


KIRURGISK BEHANDLING IKKE-SMÅCELLET LUNGECANCER

Patienter med ikke-småcellet lungecancer, NSCLC, bør opereres, forudsat at en ra-dikal resektion kan gennemføres med en acceptabel risiko for komplikationer. Hen-sigten med operation er en komplet fjernelse af tumor. Fem års overlevelsen afhæn-ger overvejende af tumorstadiet, mindre af den histologiske type, men ikke af kønog kun i mindre grad af alder, om end prognosen er bedre for patienter under 50 år.Den bedste overlevelse har patienter, som har fået påvist lungecancer, men somendnu ikke har kliniske manifestationer [10,64,94]. Kirurgi med kurativt sigte erindiceret hos patienter i stadium I og II og kun for udvalgte patienter i stadium IIIA.

HVILKE PATIENTER BØR TILBYDES KIRURGI MED

KURATIVT SIGTE ?

Den vigtigste forudsætning for et godt resultat efter kirurgi er en optimal præoperativudredning. Det vil sige en udvælgelse af de patienter, som dels har mulighed for ra-dikal kirurgi, og som samtidig kan tåle det kirurgiske indgreb. Ikke-radikal kirurgigavner ikke patienterne og bør derfor undgås [74,103]. Derfor er kirurgerne traditio-nelt integreret i den invasive diagnostiske fase, og den definitive operationsindika-tion bør stilles af thoraxkirurgen.

Patientforløbsprogram.

Røntgen af thorax Cancersuspekt infiltrat

Almen medicin LungefunktionLungemedicin HjertefunktionOtologi BronkoskopiPatologi Finnålsbiopsi (FN)Klinisk fysiologi M-lidelse?Kardiologi

CT-skanning

Thorax Abdomen Neg. Pos. FN

T1-2 N0 T1-4 N1-3Perifert infiltrat Centralt infiltrat

Mediastinale gl.

Evt FN Bronkomediastinoskopi

TORAKOTOMI

STA

DIE

IND

DE

LIN

G

TID

SF

OR

BR

UG

HØ

JS

T 4

UG

ER

è

Ú

Ú Ú

Ú

è


Alle patienter med tumor begrænset til den ene lunge uden metastaser til lymfe-knuder i mediastinum skal opereres, forudsat at patientens kardiopulmonale reservetillader operation, jvf. ovenstående forløbsprogram.

De senere år har udviklingen inden for kirurgi, anæstesiologi og postoperativ behand-ling reduceret den peroperative mortalitet og risikoen for postoperative komplika-tioner betydeligt, og i dag er det muligt at foretage selv store lungeresektioner ogmere ekstensive indgreb på bronkietræet, mediastinum og thoraxvæggen med goderesultater [104-110]. Kirurgisk behandling tilbydes årligt ca. 700 patienter, ca. 85%af disse kan opereres radikalt med en kumulativ 5 års overlevelse på ca. 30%.

DE KIRURGISKE RESULTATER STADIUM FOR STADIUM

Stadium I udgør i Danmark desværre næppe mere end 10% af patienterne medNSCLC. Fem-års overlevelsen for stadium IA, det vil sige T1, N0-gruppen er 75%og 55% for stadium IB (side 58). Den eneste prædiktive faktor for denne gruppemed hensyn til overlevelse er tumors størrelse, idet en størrelse over 3 cm medføreren signifikant dårligere prognose [111]. Standardbehandlingen er lobektomi.

Stadium II. Når tumor har spredt sig til lymfeknuderne i hilus er prognosen væsentligdårligere. Sandsynligheden for okkulte fjernmetastaser i stadium II tiltager i forholdtil stadium I, og 5 års overlevelsen er ca. 40% efter komplet resektion [76].Pneumonektomi er ofte nødvendig for at sikre radikaliteten.

Stadium IIIA. Ved T3 og N2-lidelse kan ekstensiv resektion med radikalt sigteforetages i udvalgte tilfælde. Ved T3-tumor med indvækst i thoraxvæggen (inklusivesulcus superior tumor, også kaldet pancoasttumor) er komplet „en bloc“ resektionaf lungelappen og den angrebne thoraxvæg indiceret forudsat at spredning til me-diastinum kan udelukkes. Fem-års overlevelsen efter resektion for T3, N0-lidelseer ca. 40% i selekterede materialer [105-107,112]. Ved tumorindvækst i de proksi-male luftveje kan der i enkelte tilfælde udføres pneumonektomi kombineret medresektion af carina [110].

En stor del af patienterne har N2-lidelse på diagnosetidspunktet med spredning tilipsilaterale eller subcarinale lymfeknuder. Operation ved mediastinoskopiverificeretN2-lidelse kan på nuværende tidspunkt alene anbefales såfremt denne foretagessom del af en protokolleret behandlingsstrategi (se side 78). Hvis N2-lidelse påvisesved torakotomi trods negativ mediastinoskopi, såkaldt “minimal N2-disease” børresektion og komplet lymfeknudefjernelse om muligt foretages [73-77].

Stadium IIIB. T4-tumorer og N3-lidelse bør betragtes som uden mulighed for radikalkirurgi [33].

Stadium IV. Patienter med begrænset lidelse i lungen og en solitær metastase tilhjernen bør om muligt opereres. Forudsætningen er, at en komplet resektion kanforetages både af hjernemetastasen og af lungetumor. Fem-års overlevelsen er idenne situation ca. 20% [65,113].


Patienter med primær lungecancer og en solitær hjernemetastase bør derfor omhyg-geligt udredes med henblik på om radikal operation kan gennemføres af den oftesymptomgivende cerebrale metastase, udelukkelse af metastaser i andre organer ogendelig om primærtumor i lungen senere kan fjernes radikalt. Helt så gode resul-tater er ikke opnået i forbindelse med solitære metastaser i binyrer og lever [32].

STANDARDOPERATIONER

Lobektomi og pneumonektomi er standardoperationerne og udføres i Danmark iforholdet 2:1 i henholdsvis 50 og 25% af tilfældene. Segmentære eller subseg-mentære kileresektioner udgør ca. 10% og eksplorative torakotomier ca. 15%.

Hvis tumor er begrænset til en enkelt lap er lobektomi den foretrukne procedure,idet en væsentlig del af lungeparenkymet kan bevares (se figurer side 54,reproduceret efter tilladelse fra Mountain CF og Libshitz HI, Houston, Texas) . Detpostoperative forløb er oftest ukompliceret og 30 dages mortaliteten er under 2%[114,115].

Pneumonektomi bør imidlertid hyppigt foretages af hensyn til radikaliteten, og allepatienter, der tilbydes operation, bør vurderes med henblik på pneumonektomi daresektionens omfang aldrig med sikkerhed kan forudses præoperativt. Hvis pneu-monektomi ikke kan gennemføres radikalt bør operation undlades, da en inkompletresektion øger den operative risiko uden at forlænge overlevelsen [74,76]. Pneu-monektomi ledsages af en væsentlig højere morbiditet og mortalitet end lobektomi.30 dages mortaliteten er 4 - 8%, uafhængig af alderen [114,115].

Ved sleeve-lobektomi forstås lobektomi samtidig med resektion af et segment afhoved/stammebronchus. Udføres i udvalgte tilfælde ved centrale overlapstumorersom alternativ til pneumonektomi med den fordel at underlappen bevares. Resul-taterne er gode, svarende til lobektomi i små selekterede materialer [104].

Mindre indgreb som segmentær og subsegmentær kileresektion (wedge-resektion)anbefales ofte ved mindre tumorer hos patienter med begrænset lungefunktion. Denoperative mortalitet er lav, ca. 2 - 3%, men nyere undersøgelser har vist en signifikanthøjere incidens af lokalrecidiv sammenlignet med lobektomi [116]. Proceduren børderfor begrænses til patienter med svær nedsat lungefunktion i den hensigt at bevaremest muligt funktionsdygtigt lungevæv.

EKSTENSIV KIRURGI

Ekstensive resektioner ved N2 og T3-sygdom er kun indiceret i udvalgte tilfælde.T3-lidelse med tumorindvækst i thoraxvæggen inklusive sulcus superior tumor børreseceres en bloc forudsat at der ikke er spredning til de mediastinale glandler og atresektionen af thoraxvæggen kan foretages radikalt. Fem-års overlevelsen medkomplet resektion for T3, N0 sygdom er 12 - 40% [105-107] i selekterede materialer.

Over 50% af samtlige patienter med NSCLC har på diagnosetidspunktet N2-lidelse.


Indikationen for torakotomi ved præoperativ mediastinoskopisk verificeret N2-lidelse bør som tidligere omtalt alene udføres i protokolleret regi (se side 78). HvisN2-lidelse imidlertid påvises ved torakotomi bør resektion inklusiv kompletglandeleksairese overvejes. Flere udenlandske centre har i stærkt selekterede mate-rialer vist acceptable resultater med en 5 års overlevelse på 15 - 25% [73,108,109].

Ved carina-resektion forstås pneumonektomi og samtidig fjernelse af carina samten begrænset del af den modsidige hovedbronchus og trachea. Operationen udføresi sjældne tilfælde ved carina-nære tumorer forudsat at lidelsen kan klassificeressom N0 eller N1. Resultaterne er acceptable i stærkt selekterede materialer [110,117].

PALLIATIV KIRURGI

Ved massiv hæmoptyse eller lungeabsces vil en palliativ resektion kunne bedrelivskvaliteten. Effektiv smerteterapi og anvendelse af endoskopisk laserbehand-ling og stentning har reduceret behovet for palliative torakotomier.

Endoskopisk laserresektion kan ved flere manifestationer af lungecancer i bronkie-systemet give hurtig palliation [117]. Ved hjælp af CO

2, neodynium YAG-laser eller

argon-laser kan man bronkoskopisk resecere okkluderende tumorvæv i trachea, ca-rina eller hovedbronkier. Behandlingen bør udføres i generel anæstesi [118].

Ved endobronkial tubulering/stentning er det muligt at nedlægge silikonestents ellernetmetalstents i trachea, carina og hovedbronkier. Indikationerne er okkluderendetumorer, afklemning på grund af tumortryk udefra eller esophagotracheale ellerbronkiale fistler [119]. Anvendelsen af stents er nu rutine på alle thoraxkirurgiskeafdelinger, og de foreløbige resultater er gode.

KIRURGISK BEHANDLING AF SMÅCELLET LUNGECANCER

SCLC betragtes sædvanligvis som en medicinsk onkologisk lidelse, men har enyderst dårlig prognose. 5-10% af tilfældene kan imidlertid klassificeres som stadiumI, og behandling af denne gruppe bør bestå i resektion efterfulgt af kemoterapi.Fem års overlevelsen er under disse forudsætninger over 30% [120].

VATS I DEN DEFINITIVE BEHANDLING AF LUNGECANCER

I de seneste år er der udfoldet mange bestræbelser på at introducere videotorakosko-pi i lungecancerkirurgien [117,121,122]. Metodens anvendelse er tiltaget betydeligtog mindre resektioner inklusive lobektomier udføres med gode resultater. Resultaterfra store patientmaterialer i form af langtidsoverlevelse savnes dog stadig. Forud-sætningen for at gennemføre en operation torakoskopisk bør være, at den kan gen-nemføres med samme sikkerhed og radikalitet som ved konventionel kirurgi. Derer endnu ikke enighed om at torakoskopisk udført lobektomi eller pneumonektomikan honorere disse krav [122-124]. Anvendelse af VATS ved primær lungecancerer indiceret hos patienter med perifere infiltrater som dårligt tåler eller ikke øn-


sker torakotomi. VATS anvendt på anden indikation i lungecancerbehandlinganbefales indtil videre at foregå i forbindelse med kontrollerede undersøgelser evt.som en national strategi.

PEROPERATIV STADIEINDDELING

Peroperativ staging bør altid gennemføres med henblik på en definitiv p-TNM-klassifikation. Tumorspredning uden for lungen bør nøje identificeres vedvævsprøve og histologisk undersøgelse. Alle regionale lymfeknuder bør opsamlessystematisk. Alle stationer anført på figuren side 44 bør eksploreres, markeres ogun-dersøges mikroskopisk.Som det fremgår af nedenstående figur (data fra reference [125]) er der væsentligforskel mellem 5-års overlevelsessandsynligheden afhængig af, om denne tagerudgangspunkt i det kliniske (cTNM) eller det histopatologiske (pTNM) resultat afstadieklassifikationen.

Fem-års overlevelsen i relation til det kliniske c-TNM-stadie (åben søjle) omfattende5230 patienter med småcellet og ikke-småcellet cancer og i forhold til det post-kirurgiske-histopatologiske p-TNM-stadie (mørk søjle) foretaget på 1910 patientermed ikke-småcellet lungecancer.

ANÆSTESI

Det postoperative forløb bestemmes af et samspil mellem følgende forhold. Patien-tens præoperative status, specielt de kardiopulmonale forhold, det operative indgreb,anæstesiteknikken, samt den postoperative intensive monitorering og behandling.Udgangspunktet for den perioperative anæstesiologiske behandling og monitoreringer et indgående kendskab til det kirurgiske indgreb og de mulige postoperativekomplikationer. Målet for anæstesien er en patient, som efter operationen er ekstu-beret, vågen, rolig, smertefri i hvile og i stand til at hoste og ekspektorere. Patientenbør være hæmodynamisk stabil uden arytmitilbøjelighed samt normohydreret -

61 67

38

57

23 24

c -IA p-IA c -IIA p-IIA c -IIIA p-IIIA0

10

20

30

40

50

60

70


helst uden for stor væskeomsætning.

Inden anæstesien indledes monitorering med EKG, pulsoxymetri og evt. arterietryk.Der etableres torakal epidural analgesi på niveau af Th 3-4 ned til Th 6-7. Efterdette indledes anæstesien. Der anvendes altid dobbeltløbet tube - og da den kliniskekontrol af korrekt placering ikke er tilstrækkelig, anvendes altid fiberbronkoskopi.Under operationen tilstræbes normokapni. Når pleura åbnes, etableres CPAP påden non-ventilerede lunge. Den elektive patient ekstuberes ved operationens afslut-ning. Blodtab over en vis størrelse erstattes med blod - og da perspiratio er begrænset,minimeres væskeindgiften.

POSTOPERATIV MONITORERING OG BEHANDLING

Patienten bør rutinemæssigt observeres og behandles på et intensivt afsnit bemandetmed læger og sygeplejersker med erfaring i det postoperative thoraxkirurgiske for-løb. Der bør derfor forefindes 24-timers beredskab af både thoraxkirurger og anæ-stesiologer.

Den pneumonektomerede patient bør oftest observeres i mere end 1 døgn i detintensive regi, idet komplikationerne er alvorlige og ofte optræder senere sammen-lignet med lobektomipatientens. Den operative mortalitet efter pneumonektomi er4-8%.Alle patienter bør monitoreres intensivt med følgende teknologi: Ekg, invasiv arte-rietryk, CVP, pulsoxymetri samt hyppig blodgasmåling.

Afhængig af patientens præoperative kardiopulmonale tilstand er pneumonektomiet betydeligt traume for det centrale kredsløb. Hjertesvigt, AMI og arytmi fore-kommer hyppigt og er ofte livstruende. Indikationer for Swan-Ganz-monitoreringer lungeødem ved normalt CVP, hypotension ved normalt CVP, tegn til myokardiei-skæmi eller AMI samt behov for betydelig inotropi [126].Hypovolæmi bør undgås, men i operationsdøgnet er for stor væskeindgift nok far-ligere og væskeindgift bør balanceres nøje overfor behovet for adækvat systemiskperfusion.Hyppigheden af postoperativ arytmi er ca. 20% [127]. Supraventrikulær takykardier sjældent livstruende og behandles ofte effektivt med digoxin. Alle ventrikulærearytmier er livstruende og bør behandles aggressivt evt. i samarbejde med kardiolog.

SmerteterapiNår den umiddelbare restanæstesieffekt er klinget af, er smertebehandlingen denvigtigste rutinebehandling. Torakal epiduralanalgesi synes anden smertebehandlingoverlegen. Der anbefales en kombination af marcain og morfika som kontinuerliginfusion, evt. som patientkontrolleret analgesi (PCA). Det er vigtigt, at sygeplejer-skerne har erfaring med denne metode og dens bivirkninger. Behandlingen er højef-fektiv og kan gennemføres i op til 5-7 dage postoperativt [128].


Respiratoriske problemerPatientens vågenhedsgrad, vejrtrækning og evne til at ilte bør løbende observeres.Patienten bør have ilttilskud som rutine de første døgn. Ud over kirurgiens reduktionaf lungens volumen medfører torakotomi de første døgn en yderligere belastning afrespirationen, specielt er thoraxvæggens og diaphragmas bevægelighed kompro-mitteret, ligesom lungens compliance er ændret. Samtidig har de fleste patienterkronisk, obstruktiv lungelidelse med risiko for sekretobstruktion. Lungefysioterapier derfor obligatorisk, bør udøves hele døgnet og påbegyndes så snart patienten ervågen og smertedækket. Sekretobstruktion, atelektase og hypoxsi bør behandlestidligt og aggressivt med intensiv lungefysioterapi, nasotrakealsugning eller bron-koskopi. Tidlig reintubation er indiceret ved svigt af konservativ behandling. Vedmistanke om atelektase, pneumothorax, hæmothorax samt dislokation af media-stinum bør der på vide indikationer foretages røntgenundersøgelse hos den ustabilepatient.Generelt bør den nyopererede, stabile patient allerede om aftenen efter operationenmobiliseres. Drikke og let føde kan indtages allerede i operationsdøgnet. Den velin-formerede, smertefrie patient har sjældent behov for sedativa.

INSTITUTIONELLE KRAV

Lungecancerkirurgi bør kun udføres på de thoraxkirurgiske specialafdelinger [1,2]i et tæt samarbejde med flere medicinske funktioner, alle i døgnberedskab:Thoraxanæstesiologisk lægelige ekspertise.Intensiv/postoperativ afdeling med speciel erfaring i thoraxkirurgiske forhold.Medicinske specialer: Kardiologi, lungemedicin, neurologi, hæmatologi, nefrologiog infektionsmedicin.Hertil kommer adgang til diagnostisk radiologi, patologi, klinisk kemisk afdelingsamt lungefysioterapi i døgnberedskab.

71ONKOLOGISK BEHANDLING

ONKOLOGISKBEHANDLING


ONKOLOGISK BEHANDLING

SMÅCELLET LUNGECANCER. ............................................................................................. 74

Sygdomskarakteristika ................................................................................................................... 74

Stadieinddeling ......................................................................................................................... 74

Kemoterapi ...................................................................................................................................... 74

Strålebehandling ............................................................................................................................. 75

Prognostiske faktorer og behandlingsstrategi ............................................................................. 75

Nye cytostatika ................................................................................................................................ 76

Behandlingsstrategier ved SCLC .................................................................................................. 76

Begrænset sygdom .................................................................................................................. 76

Udvidet sygdom ........................................................................................................................ 77

Konklusion ....................................................................................................................................... 77

IKKE-SMÅCELLET LUNGECANCER. ............................................................................... 77

Kemoterapi. ..................................................................................................................................... 77

Adjuverende (postoperativ) kemoterapi ved NSCLC. ................................................................. 77

Neoadjuverende (præoperativ) kemoterapi ved NSCLC. ........................................................... 78

Kemoterapi til avanceret sygdom. ................................................................................................ 78

Konklusion. ...................................................................................................................................... 79

STRÅLEBEHANDLING VED IKKE-SMÅCELLET LUNGECANCER. ................... 79

Stadium I & IIA. ............................................................................................................................... 79

Behandling af lokalt recidiv og ikke radikalt opererede ............................................................. 79

Stadium IIIA ..................................................................................................................................... 80

Stadium IIIB - Lokal avanceret sygdom. ...................................................................................... 80

Palliativ strålebehandling. .............................................................................................................. 80

SPECIALAFSNIT OM UDVIKLING AF NYE ANTICANCERMIDLER. ..................... 81

Moderne tiltag til opdagelse af nye cytostatiske midler. ............................................................ 81

Udvikling af in vitro modeller af SCLC og NSCLC. ..................................................................... 81

Resistensmekanismer. ................................................................................................................... 82

Beskyttelse af normale celler . ...................................................................................................... 82

Udnyttelse af ekstracellulære faktorer . ....................................................................................... 83

Fremtid . ........................................................................................................................................... 83

SYGDOMSRELATEREDE KOMPLIKATIONER. ........................................................... 83

Vena cava superior syndrom ......................................................................................................... 83

Småcellet lungecancer ............................................................................................................ 83

Ikke-småcellet lungecancer .................................................................................................... 84

Hjernemetastaser ............................................................................................................................ 84



Meningeal carcinomatose .............................................................................................................. 85

Medullært tværsnitssyndrom ......................................................................................................... 85


Knogle- og knoglemarvsmetastaser ............................................................................................. 86



Hypercalcæmi .................................................................................................................................. 86

BEHANDLINGSRELATEREDE KOMPLIKATIONER. .................................................86

Kemoterapi ...................................................................................................................................... 86

Hæmatologiske komplikationer .............................................................................................. 86

Gastrointestinal toksicitet ........................................................................................................ 87

Neurologiske symptomer ......................................................................................................... 87

Alopeci ............................................................................................................................................. 87

Allergi ............................................................................................................................................. 87

Strålebehandling ............................................................................................................................. 88

APPENDIX 1. ...................................................................................................................................89


ONKOLOGISK BEHANDLINGAF LUNGECANCER

SMÅCELLET LUNGECANCER

SygdomskarakteristikaSmåcellet lungecancer (SCLC) udgør 25% af de tilfælde af lungecancer, på hvilkeder stilles en cyto- eller histologisk diagnose. Sygdommen er karakteriseret vedtidlig metastasering og hurtig vækst. Færre end 5% af patienterne er potentielt ope-rable, og uden adjuverende kemoterapi vil flertallet af selv komplet reseceredepatienter få recidiv. Tidlig spredning viser sig ved at 55-65% af patienter med SCLChar udvidet sygdom på diagnosetidspunktet. Mindre end 35-45% har således be-grænset sygdom, der omfatter én lunge (men ikke pleura) og regionale lymfeknu-der. Når sygdommen er „begrænset“, kan primær tumor rummes indenfor grænserneaf et torakalt strålefelt.

Stadieinddeling omfatter: Rtg. af thorax, bronkoskopi, CT-skanning af thorax, CT-eller ultralyd skanning af abdomen (lever og binyrer) og cristabiopsi (inkl. marv-aspirat). I udlandet udføres ofte skeletskintigrafi, men ingen knoglemarvsunder-søgelse. CT-skanning af hjernen reserveres til patienter med symptomer på cerebralemetastaser.

KemoterapiDenne omfatter kombinationskemoterapi bestående af 2 - 3 stoffer. For patientermed begrænset sygdomsstadie har behandlingsstrategien helbredende sigte, mensmålet ved udvidet sygdom primært er symptomlindring og livsforlængelse. Tilpatienter med begrænset sygdom suppleres kemoterapien med strålebehandling rettetmod primær tumor og de regionale lymfeknuder. På denne kombinationsbehandlingopnås komplet remission af tumor hos 50-60% af patienterne, og kun hos ca. 10%er der primær resistens (dvs. en responsrate på 90%). Blandt patienter med udvidetsygdom er mange (15-20%) så sygdomspåvirkede, at de dør indenfor den førstemåned og responsraten tilsvarende lavere: 75-80%, hvoraf dog 30% er kompletteremissioner. Behandlingseffekten indtræder prompte (dage) og selv sværtsygdomsstig-matiserede patienter kan efterfølgende gennemføre behandlingen iambulant regi.

Median overlevelsen er omkring 8 måneder for patienter med udvidet sygdom og14 måneder for patienter med begrænset sygdom. Fem års sygdomsfri overlevelseopnås hos 10-15% af patienter med begrænset sygdom mod kun 1,5% af patientermed udvidet sygdom. Udover sygdomsstadiet er en normal serum LDH værdi og engod performance status vigtige forudsætninger (dvs. kliniske prædiktorer) forlangtidsoverlevelse [129]. Performance status (PS) er et grundlæggende og vigtigtbegreb i onkologien. Patienter med god PS har kun få eller ingen symptomer.


Omfattende klinisk forskning de sidste 25 år, med mange randomiserede behand-lingsundersøgelser, har skabt betydelig om end ikke fuld klarhed over forskelligekemoterapiregimers effektivitet, betydning af stråleterapi, behandlingsvarighed ogdosis intensitet etc. [130] .

Mange stoffer er aktive overfor småcellet lungecarcinom, utallige kombinationerer mulige, mange har været forsøgt, men ingen er aktuelt definitivt bedre end kom-binationen af etoposid plus cisplatin eller carboplatin, der derfor i dag kan karak-teriseres som standardbehandling.

Strålebehandling til SCLCFor patienter med begrænset sygdom er der indikation for torakal bestråling (TI)mod det tumorområde, der identificeres før kemoterapi påbegyndes. En meta-analysefra 1992 konkluderede, at 3 års overlevelsen øges fra 8.9% til 14.3% [131], menman fandt samtidig, at kombinationsbehandlingen var mere toksisk med en odds-ratio for behandlings relateret død på 2.5, et forhold der eliminerede behandlingsfor-delen for patienter ældre end 65 år. Dosis er 45-50 Gy, og selv om de fleste under-søgelser tyder på, at de bedste resultater opnås ved at initiere strålebehandling tidligti behandlingsforløbet og uden at holde pause med kemoterapien, er dette ikke ganskeafklaret [132]. To randomiserede undersøgelser favoriserer hyperfraktioneretstrålebehandling (behandling givet 2 gange dagligt) givet tidligt i forløbet [133,134]med forventede 5 års overlevelser over 25%.

Profylaktisk kraniel bestråling (PCI) reducerer risikoen for hjernemetastaser efterafsluttet kemoterapi fra omkring 50% til 25-30% ifølge en nyligt publiceret meta-analyse [135]. Mange patienter dør af systemisk recidiverende sygdom, men PCIreducerer også den generelle dødsrisiko [136]. Dosis er 25- 30 Gy på 10 fraktioner.

Prognostiske faktorer og behandlingsstrategiDe tre mest betydningsfulde faktorer ved småcellet lungecancer er: sygdomsstadie,performance status og serum LDH [137]. Det er muligt at definere en meget robustprognostisk score baseret på disse tre karakteristika:

Faktor Værdi ScoreSygdomsstadie Udvidet 1Performance status 2, 3 eller 4 1Serum LDH Forhøjet 1

Patienter med begrænset sygdom får herved score 0-2, mens patienter med udvidetsygdom får score 1-3. Behandlingsstrategi, risiko for tidlig død (< 4 uger), samtforventet 2 års overlevelse fremgår af nedenstående tabel (som er baseret på patienter< 70 år behandlet i forsøgsprotokoller):


Strategi stadie score patienter død overlevelse

Begrænset 0 24% 2% 25%Helbredelse Begrænset 1 19% 4% 15%

Udvidet 1 10% 4% 10%

Palliation Begrænset 2 4% 10% 3% og Udvidet 2 21% 10% 3%

Livsforlængelse Udvidet 3 22% 25% 2%

Nye cytostatikaDe seneste år har der fundet en omfattende klinisk afprøvning sted af tre nye cyto-statika (grupper): Taxaner (paclitaxel og docetaxel), topo-1 isomerase hæmmere(topotecan og irinotecan) samt gemcitabin, som er en antimetabolit. De tre stofferhar hver især ydet et positivt bidrag til behandlingsresultaterne ved en række kræft-sygdomme, men ved småcellet lungecancer er det endnu for tidligt at udtale sig omderes fremtidige anvendelse i behandlingsstrategien. Da topo-2 isomerase hæmme-ren etoposid er et af de mest aktive stoffer ved SCLC, knytter der sig betydeligeforhåbninger til topo-1 hæmmere - givet alternerende med etoposid. Behandlings-forsøg med regimer, der indeholder de nye stoffer, retter sig primært mod de pa-tientkategorier, hvor det endelige mål er helbredelse (jvf. ovenstående tabel).

Behandlingsstrategier ved SCLCBegrænset sygdomBehandlingsmålet er i denne sygdomssituation helbredelse. Behandlingen omfatterkombineret kemoterapi og lokal strålebehandling. Den systemiske behandlingomfatter: Etoposid 120 mg/m2 i.v. dgl. i 3 dage + Vincristin 1,4 mg/m2 + CarboplatinAUC=5. (AUC = area under the curve) beregnet ud fra EDTA-clearance, i dettetilfælde som: 5 x (clearance i ml/min + 25)). Tidligt i behandlingsforløbet (fx efter3 uger) suppleres der med stråleterapi mod primær tumor og regionale lymfeknuderfx 2 Gy x 23. Patienter, som er i komplet remission efter afsluttet kemoterapi, til-bydes bestråling mod cerebrum (25-30 Gy), idet denne reducerer såvel risikoen forefterfølgende fremvækst af hjernemetastaser (fra 50% til 25%) som for død (med16% - hazard ratio 0,84) [135].

Den Danske Onkologiske Lungecancer Gruppe (DOLG) blev etableret i 1998 med det sigte at sikre

en ensartet kvalitet i den onkologiske behandling gennem udarbejdelse af nationale behand-

lingsprotokoller med international standard.

Behandlingsprotokollen for begrænset sygdom blev aktiveret medio 2000, og forventes afsluttet ultimo

2001. Det forventes, at 5-års overlevelsen med denne behandling øges fra ca. 10% til ca. 25%.

Protokoller fra DOLG-gruppen kan hentes fra den Danske Lunge Cancer Gruppes hjemmeside:

SCLC - BEGRÆNSET SYGDOM

Sygdoms Progn. % af Tidlig 2 års


www.lungecancer.dk.

Udvidet sygdomPatienter med udvidet sygdom i bedste prognose gruppe (se omstående) kan be-handles med de tre stoffer i samme dosering, mens man til patienter svækket afalder og sygdom kan reducere doseringen til: Etoposid 100 mg/m2 i.v. dag 1-3 hhv.120 mg/m2 p.o. + Vincristin 1,4 mg/m2 + Carboplatin AUC=4. I begge tilfælde gives6 behandlingsserier.En ny behandlingsprotokol udarbejdet af DOLG aktiveres primo 2001, www.lungecancer.dk.

KonklusionVed behandling af småcellet lungecancer er det vigtigt indledningsvis at gøre sigterapimålet klart. Langt de fleste af patienterne vil dog kunne pallieres og opnå le-vetidsforlængelse ved en relativ „skånsom“ kemoterapi. En mindre andel kan helbre-des - primært patienter med begrænset sygdom, hvor kombinationskemoterapi sup-pleres med strålebehandling mod primær tumor og mediastinum samt såkaldtprofylaktisk bestråling mod cerebrum, såfremt sygdommen er komplet remitteretefter seks serier kemoterapi. Selv i den bedste prognosegruppe er 5 års overlevelsenfortsat skuffende lav (<25%), så det er stadig vigtigt, at alle patienter opfordres tilat indgå i videnskabelige behandlingsforsøg.

IKKE-SMÅCELLET LUNGECANCER

KemoterapiBaseret på den internationale litteratur er der nu indikation for, at behandlings-strategien for ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) ændres radikalt. Hidtil har be-handlingen alene omfattet kirurgi for de ca. 20% af patienterne, som på diagno-setidspunktet vurderes som operable. Dette gælder for patienter med sygdom istadium I, II og nogle med IIIA sygdom, mens der intet standard behandlingstilbudhar været til den resterende størstepart af patienterne med stadium IIIB og IV sygdomsamt en del i stadium IIIA.

Kemoterapi til patienter med NSCLC kan gives adjuverende dvs. efter operationfor at reducere recidivrisikoen, idet ca. 60% af patienterne får recidiv og dør indenfor 5 år efter primær operation. Hidtil har resultaterne af adjuverende kemoterapidog været skuffende, og denne behandling er derfor aktuelt ikke standard.Recidivrisikoen er afhængig af stadiet. Neoadjuverende (præoperativ) kemoterapikan anvendes eksperimentelt til at mindske sygdomsbyrden (down-staging) forpatienter med lokal, avanceret sygdom (stadium IIIA) efterfulgt af operation ellerstrålebehandling. Kemoterapi anvendes også til patienter, hvor operation ikke kankomme på tale, dvs. en del patienter med stadium IIIA samt patienter med stadiumIIIB og IV.

Adjuverende (postoperativ) kemoterapi ved NSCLC


Der foreligger en lang række undersøgelser publiceret fra 1970 til 1993, som ran-domiserer komplet resecerede patienter i stadium I, II og IIIA til +/- adjuverendekemoterapi oftest indeholdende et platin-stof. I ingen af undersøgelserne var densamlede overlevelse statistisk signifikant forlænget, selvom den mediane overlevelsenumerisk var højere for patienterne, som modtog platinholdig kemoterapi.Yderligere undersøgelser med adjuverende kemoterapi ved NSCLC er ønskelig forat afklare, om der er en overlevelsesgevinst med henblik på den samlede overlevelse.

Neoadjuverende (præoperativ) kemoterapi ved NSCLCIgennem de seneste 10 år er neoadjuverende behandling intensivt evalueret ved lo-kal avanceret NSCLC, og der foreligger talrige fase-2 undersøgelser med såvelkemoterapi alene som kemoterapi kombineret med strålebehandling. Disse under-søgelser viser klart, at induktionsbehandling efterfulgt af operation i mange tilfældeer mulig, men at store konklusive kontrollerede (randomiserede) undersøgelser ernødvendige for definitivt at kunne dokumentere en mulig gavnlig effekt.

Der foreligger aktuelt to mindre randomiserede undersøgelser. Rosell et al. [138]anvendte et præoperativt regime med mitomycin C, ifosfamid og cisplatin, mensRoth et al. [139] anvendte en kombination af cyclofosfamid, etoposid og cisplatin.I begge undersøgelser fandtes en signifikant forlænget overlevelse blandt patient-gruppen, som modtog neoadjuverende kemoterapi inden operation (p<0.001 ogp<0.008). Imidlertid er undersøgelserne små, idet de hver inkluderede i alt 60 pa-tienter. Selvom de foreløbige resultater således er opmuntrende, er neoadjuverendebehandling fortsat at betragte som eksperimentel og resultaterne af store inter-nationale undersøgelser savnes stadigt.

Der pågår to randomiserede undersøgelser i Skandinavien ved NSCLC stadium IIIA.Ved N2-sygdom randomiseres patienterne til 3 serier neoadjuverende Taxol +Carboplatin +/- operation, i alle tilfælde efterfulgt af stråleterapi. Ved T3-sygdomrandomiseres til +/- 3 serier neoadjuverende Taxol + Carboplatin, efterfulgt af ope-ration. Undersøgelserne er aktive i Danmark, Norge, Sverige, Finland og Island ogskal medvirke til at afklare den optimale behandling ved stadium III A (se Appendix 1).

Det overvejes aktuelt at inkludere patienter med stadium I og II sygdom i sammeprotokol som patienter med T3 sygdom, dvs. at de randomiseres til +/- præoperativkemoterapi (se Appendix 1).

Kemoterapi til avanceret sygdomEffekt af kemoterapi på overlevelsen – sammenlignet med såkaldt best supportivecare (BSC) - hos patienter med avanceret NSCLC blev forsøgt afklaret i en række –ret små – randomiserede kliniske forsøg i 1980-erne. Disse viste alle en tendens tillængere overlevelse hos patienter, som fik kemoterapi sammenlignet med de pa-tienter, som ikke modtog kemoterapi. Denne tendens var statistisk signifikant i 4ud af 9 undersøgelser - og positiv effekt af kemoterapi var endvidere statistisk sig-nifikant i en sammenfattende metaanalyse [140]. Analysen påviste en statistisk signi-fikant reduktion i mortaliteten ved 3 mdr. og 6 mdr. Mortaliteten var også numerisk


lavere ved 9, 12 og 18 måneder, men ikke signifikant. Effekten af kemoterapi erfortsat beskeden: af størrelsesorden 3 måneders forlængelse af den mediane over-levelse samt en forøgelse af fraktionen af 1-års overlevelse fra ca. 10% til omkring30%. Kemoterapi kan som bekendt være forbundet med væsentlige bivirkninger, såbehandlingen bør forbeholdes ambulante patienter i god almentilstand.Det er endvidere generelt accepteret, at kombinationskemoterapi er mere aktiv endenkeltstof kemoterapi ved NSCLC. For 5-6 år siden bestod de mest aktivekombinationer af cisplatin i kombination med enten et vincaalkaloid eller etoposidmed eller uden mitomycin C. Cisplatin afløses i disse år af carboplatin, som ikkehar cisplatins nefro- og neurotoksicitet. Mange steder, bl.a. i Norge og Sverige, harkombinationen af carboplatin og vinorelbin karakter af standardbehandling. Efteromfattende kliniske forsøg er etoposid og mitomycin C nu erstattet af nye cytostatika:gemcitabin og taksanerne Taxotère® eller Taxol®. Man opnår herved højere respons-rater, palliation af flere patienter samt en større fraktion 1-års overlevere. Kun enkeltepatienter bliver dog fortsat langtidsoverlevere.Dansk Onkologisk Lungecancer Gruppe udarbejder løbende nye behandlingspro-tokoller (se DLCGs hjemmeside).

KonklusionDet må på ovenstående baggrund konkluderes, at kemoterapi bør indgå i behand-lingen af patienter i god almentilstand med inoperabel NSCLC. Samtidig må detdog iagttages, at behandling af NSCLC med stråle- og kemoterapi fortsat er i enudviklingsfase, når det drejer sig om adjuverende og neo-adjuverende terapi, samti behandling af patienter med avanceret sygdom. De foreliggende behandlings-resultater viser imidlertid, at kemoterapi – sammen med kirurgi og strålebehandling- spiller en vigtig rolle i behandling af NSCLC. Det er derfor vigtigt, at man deltageri det omfattende internationale udviklingsarbejde, som foregår omkring dennesygdomsenhed.

STRÅLEBEHANDLING VED IKKE-SMÅCELLET LUNGECANCERFor at sikre optimal behandling er det nødvendigt at bruge CT-baseret dosis-plan-lægning af strålebehandlingen af NSCLC. Det er imidlertid ikke afklaret hvoromfattende strålefelterne skal være, specielt i hvilken udstrækning ikke involveredelymfeknudestationer skal inddrages. Der har dog gennem de sidste 20 år været enstigende tendens til at formindske feltstørrelsen og i stedet øge stråledosis til detdokumenterede tumorvolumen.

Stadium I-IIAPatienter som ikke kan tåle operation eller som afstår fra denne kan, såfremt lun-gefunktionen er tilstrækkelig, tilbydes kurativt tilsigtet strålebehandling: 60 - 80Gy / 30-40 fraktioner afhængig af lokalisation. Der er ikke indikation for elektivstrålebehandling af lymfeknuder. Den forventede 5 års overlevelse er i denne si-tuation på ca. 15% [141].

Behandling af lokalt recidiv og ikke radikalt opererede


Disse patienter bør tilbydes kurativt intenderet behandling (60Gy/30F).

Stadium IIIADer mangler generelt data for, hvilken behandlingsstrategi der er at foretrække, ogdet må anbefales, at patienterne tilbydes indgang i randomiserede studier.

Patienter med T3 tumorer dvs. i stadium IIB (T3, N0) og IIIA (T3, N1), som teknisker operable, behandles internationalt hyppigt med en kombination af neoadjuvantkemoterapi og operation med henvisning til de positive resultater fra de to tidligereomtalte (se side 78) randomiserede undersøgelser, der fandt, at denne kombinationvar operation alene overlegen [138, 139].Den skandinaviske neoadjuverende protokol for patienter med T3-sygdom er anførti Appendix 1. Patientgruppen udgør kun 5% af patienter med NSCLC, hvilketmedfører at patienttilgangen er beskeden.

Patienter med stadium IIIA sygdom med spredning til samsidige mediastinale/sub-carinale lymfeknuder (N2) er ikke primært operable. Behandlingsstrategien omfat-ter her neoadjuvant kemoterapi fulgt af operation og stråleterapi. Om resektion kanundværes undersøges bl.a. i den skandinaviske protokol.Den skandinaviske neoadjuverende protokol for patienter med N2-sygdom er anførti Appendix 1. Patientgruppen udgør ca. 10% af patienter med NSCLC.

Stadium IIIB - lokal avanceret sygdomInoperable patienter (stadium IIIB) i god performance status kan behandles medstråleterapi alene i doser på 60-66 Gy / 30-33 fraktioner. Der er ikke konsensus omstrålefelternes størrelse. Der opnås hermed en 3 års overlevelse på 10% og en 5 årsoverlevelse på 5%. Der foreligger imidlertid ikke randomiserede undersøgelser,som afklarer om strålebehandling, kemoterapi eller kombinationer heraf er denbedste strategi. Meta-analyser har imidlertid godtgjort, at kemoterapi og strålebe-handling giver længere overlevelse end strålebehandling alene. Gevinsten har hidtilværet anset for relativ beskeden [140,142], men nyere undersøgelser har vist, atinduktionskemoterapi fordobler 4 års-overlevelsen til 11% [143]. En randomiseretundersøgelse (hvor 2/3 patienterne havde stadium IIIB sygdom) har påvist, atsamtidigt administreret kemoterapi og strålebehandling er det alternerende regimeoverlegen med 16% 5 års overlevelse mod 9%.


Palliativ strålebehandlingDer kan gives palliativ strålebehandling for bl.a. smertegivende processer, strik-turerende processer, vena cava superior syndrom og hæmoptyse. For de fleste pa-tienters vedkommende, hvor der er relativ begrænset forventet levetid af størrel-sesordenen 3 - 6 måneder, giver en enkelt fraktion på 10 Gy eller 17 Gy på 2 frak-tioner en lige så effektiv palliation som regimer der omfatter flere fraktioner [145,146]. For patienter med en forventet restlevetid på mere end 6 måneder giver ensamlet større stråledosis over flere fraktioner længere overlevelse [147]. Sådannepatienter kan fx behandles med 30 Gy på 10 fraktioner. Smertegivende knoglemeta-staser bliver hos 50-80% af patienterne tilfredsstillende pallieret ved anvendelse afen enkelt fraktion på 8 Gy [148].

Hjernemetastaser: Patienter med en solitær hjernemetastase på mindre end 3 cm,hvor patienten ikke har sygdom udenfor hjernen, og i øvrigt er i god performancestatus, anbefales operativ fjernelse af metastasen [149] eller stereotaktisk stråle-behandling mod metastasen evt. efterfulgt at strålebehandling mod hele hjernen.Patienter med symptomgivende hjernemetastaser behandles med glukokortikoider(fx prednisolon 100-150 mg dgl.) og strålebehandling, almindeligvis i doseringen20 Gy på 4-5 fraktioner mod hele hjernen.

SPECIALAFSNIT OM UDVIKLING AF NYE ANTICANCERMIDLERTrods den høje initielle kemosensitivitet af SCLC overfor en række cytostatika er succesraten ved

SCLC behandling ikke øget de sidste to årtier. I en nylig analyse af 1111 patienter med udvidet

stadie SCLC behandlet i øst-Danmark fra 1973-1992 blev 526 patienter behandlet i den tidlige

periode (1973-1981) og 585 i den sene periode (1981-1992). Der var ingen forskel i fordelingen af

prognostiske faktorer og fraktionen af patienter med udvidet sygdom var ens i de to perioder. Man

fandt ingen forskel i responsraten eller i den mediane overlevelse (P = 0.49), som var 7 måneder i

begge grupper [150]. Tilsvarende data fra andre forskningsgrupper har ledt til det pessimistiske

synspunkt, at overlevelse ved udvidet sygdom er stagneret ved 7-8 måneder uanset be-

handlingsstrategien. Andre fastholder at der er fremskridt, og at nyere resultater med aggressive

behandlinger viser længere overlevelse [151]. Uanset dette synspunkt er det dog stadig således, at

næsten alle patienter får recidiv og langtidsoverlevelse er sjælden [152].

Hovedårsagen til den manglende fremgang i behandlingen er udvikling af resistens i tumorer som

initialt er kemofølsomme. Forsøg på at omgå resistensudviklingen har omfattet: Høj-dosis kemoterapi

med og uden autolog knoglemarvstransplantation, alternerende kemoterapi i hht. Goldie-Coldman

hypotesen, vedligeholdelsesbehandling osv. Alt sammen med skuffende kliniske resultater [153].

Baggrunden for dette faktum er formentlig multifaktoriel, men det er naturligt at fokusere på udvikling

af resistens og på udviklingsprogrammer for nye stoffer mod lungecancer.

Moderne tiltag til opdagelse af nye cytostatiske midlerSiden 1980erne er der etableret mere end 1000 tumorcellelinier fra patienter med SCLC og NSCLS

[154]. Disse cellelinier har ledt til mange studier af resistensmekanismer og til screening efter nye

aktive midler. Spørgsmålet om celleliniers repræsentativitet og stabilitet blev fornylig undersøgt i et

større arbejde. Tolv etablerede NSCLC cellelinier blev sammenlignet med deres korresponderende


primær-tumorer. Med undtagelse af P53 mutationer, som var hyppigere i cellelinierne, var der

generelt en meget klar overensstemmelse mellem lungetumor cellelinierne og deres korresponderende

tumorer [155], det gælder morfologi (100%), aneuploidi (100 %), HER2/neu expression (100%),

P53 protein (100%), tab af heterozygoti på kromosom 13 (97%), microsattelit variation (75%), p53

(67%) og K-ras (100 %) gen-mutationer. Tilsvarende var der 100 % konkordans i alle 115

sammenlignede alleltab. Sådanne data støtter ideen om, at tumorcellelinier udgør en anvendelig

model for biomedicinske studier af lungekræft.

Udvikling af in vitro modeller af SCLC og NSCLCMange forskningsgrupper har studeret kemofølsomhed i paneler af vildtype NSCLC og SCLC

cellelinier in vitro. Generelt er der fundet et differentieret følsomhedsmønster overfor etablerede

anticancermidler forstået på den måde, at forskellige stoffer med forskellige virkningsmekanismer

giver forskellige mønstre [156-160]. Flere grupper påviste tidligt, at cellelinier kunne anvendes til

at bestemme et stofs virkningsmekanisme. Det vil sige, at et stofs virkemekanisme er tæt forbundet

med dets mønster af sensitivitet og krydsresistens - og dermed kan systemet identificere stoffer med

nye mønstre [161, 156, 162, 163, 158, 159]. Noget overraskende er der derimod kun ringe evidens

for, at cellelinier fra et specifikt organ med fordel kan anvendes til at selektere stoffer mod netop

denne tumortype [164].

I den nuværende NCI (USA) in vitro sygdomsorienteret screening anvendes 60 humane cellelinier

fra adskillige forskellige solide tumorer [160, 164, 165]. I NCI’s database er der nu sensi-

tivitetsmønstre på mere end 100.000 forskellige stoffer. Databasen er tilgængelig for alle, og man

kan her søge på strukturer og sammenligne mønstre. Hvis man er villig til at udlevere den tre-

dimensionelle struktur af ens stof, kan man uden vederlag få stoffet testet på cellelinierne.

ResistensmekanismerOp til 70% af SCLC patienter responderer på enkeltstofbehandling med etoposid, og etoposid er

formentlig det mest aktive enkeltstof ved denne sygdom. Etoposid omdanner det essentielle kerne

enzym topoisomerase II til et celledræbende protein. Det er vist, at jo mere topoisomerase II cellen

har jo mere følsom er den, og omvendt kan cellen opnå resistens, hvis cellerne reducerer niveauet af

målenzymet. Det har længe været en gåde, hvorfor NSCLC i modsætning til SCLC er primært resistent

overfor etoposid, men det har nu vist sig, at der er meget mindre topoisomerase II i tumorer fra

patienter med NSCLC end i SCLC [166, 167]. NSCLC celler er dermed ikke kandidater til behandling

med topoisomerase II aktive midler.

Der er to andre kendte resistensmekanismer overfor etoposid, begge giver krydsresistens til en række

andre midler såkaldt multidrug-resistens (MDR). P-glycoprotein og MRP (multidrug resistance

related protein) er begge ATP drevne pumper, som effektivt reducerer den intracellulære etoposid

koncentration. Disse pumper har bred substrat-specificitet og transporterer begge en række kemisk

meget forskelligartede stoffer, fx mange topoisomerase II aktive stoffer ikke kun etoposid, men også

doxorubicin, daunorubicin og 4-epirubicin, tubulinaktive stoffer som vincristin, paclitaxel og

docetaxel samt topoisomerase I-aktive midler som topotecan og det alkylerende melphalan. Selvom

der således ved MDR er krydsresistens til en række vigtige midler, er det dog vigtigt at gøre sig klart,

at der ikke er krydsresistens til alle midler. Overfor en række midler er der slet ingen resistens, og

endelig er der stoffer, som er mere effektive på MDR-celler end på vildtype celler. Sådanne


differentielle sensitivitetsmønstre støtter den grundlæggende antagelse om, at krydsresistens ikke er

panresistens. Der er således ikke fundet cellelinier, der er resistente overfor alle stoffer. Det er netop

grundlaget for et optimistisk syn på muligheden for at identificere nye aktive midler.

Beskyttelse af normale cellerI de senere år har studier af cellelinier givet en meget bredere forståelse for regulering af cellecylus

samt mekanismer bag programmeret celledød, apoptose. Det forventes, at denne information kan

lede til bedre anvendelse af vore konventionelle anticancermidler. En sådan mulighed eksisterer i

designet af cellecyklusblokerende stoffer, som er i stand til at stoppe normale celler ved cellecyklus

checkpoints, hvorimod check-point-syge kræftceller (fx pga. mutationer i RB eller P53) ikke

respekterer et sådant stopsignal. Et sådant system kan øge det terapeutiske index af S-fase spe-

cifikke stoffer som camptothecin og gemcitabin og af M-fase specifikke stoffer som taxanerne.

Udnyttelse af ekstracellulære faktorerForuden studier af programmeret celledød og cellecyklusregulation er der andre betydningsfulde

forskningsområder i eksperimentel onkologi, såsom dannelse af blodkar i tumor, mikromiljøet i tumor

og studier af den metastatiske proces. Nye stoffer indenfor disse område vil ikke kunne identificeres

med cytotoxicitets-modeller, men vil kræve mere komplekse screeningssystemer. Også den kliniske

bedømmelse af sådanne stoffer, der ikke har direkte effekt på tumorceller, vil kræve nye respons-

kriterier. Nogle vil kun kunne evalueres i fase III studier gennem deres indflydelse på

overlevelsen [168].

FremtidSom set tidligere med monoklonale antistoffer og genterapi kan nye forskningsområder hurtigt blive

meget populære, selvom resultaterne indtil videre er meget begrænsede. Således har næsten alle

farmaceutiske virksomheder et program for udvikling af angiogenesehæmmere. Selv kendte stoffer

som paclitaxel og camptothecin fik et mere modern look, da det blev opdaget, at de også var hæmmere

af angiogenese [169, 170]. 25 års erfaring med medicinsk behandling af lungecancer fortæller os,

at tumorceller er svære at slå ihjel, eftersom de adapterer til stress og udviser en heterogen fænotype.

NSCLC og SCLC bør naturligvis angribes fra nye vinkler, men man må gøre sig klart, at nye be-

handlinger i bedste fald komplementerer anvendelsen af etoposid, cisplatin og taxaner. Det faktum,

at den medicinske behandling af lungecancer ikke har haft megen fremgang de sidste 20 år, bør ikke

lede til desperation og videnskabelig håbløshed. Vi står ikke overfor et valg mellem gamle muligheder

og nye ideer. Ny viden og nye ideer har igen tændt håbet om bedre behandling. Etablerede stoffer

som etoposid og platin-derivaterne kan i dag anvendes bedre, ganske enkelt fordi vi nu ved, hvordan

de virker, og hvordan deres effekt kan reguleres. Der skal stadig søges efter nye cellegifte, og der er

fortsat et stort potentiale for denne behandlingsmodalitet.

SYGDOMSRELATEREDE SYMPTOMER

Vena cava superiorLungecancer giver i mange tilfælde anledning til vena cava superior syndrom (SVC-syndrom), både som initial præsentation og under behandlingsforløbet.


SVC-syndrom vil typisk manifestere sig med øget venetegning på thorax forflade,ødem af hals og ansigt samt evt. ødem af proximale dele af begge OE.Observation af disse patienter er vigtig specielt vedrørende halsomfang, respira-tionssymptomer etc. Behandlingen af SVC-syndrom er afhængig af tumors histo-logi og hvornår i sygdomsforløbet tilstanden indtræder.

SVC ved småcellet lungecancerVed SVC-syndrom på diagnosetidspunktet udgør kemoterapi den primære behand-ling. Behandlingseffekt ses hos langt de fleste patienter allerede indenfor få dage.Hos patienter, hvor behandlingen ikke har effekt indenfor 1-2 uger eller hvor syndro-met opstår under behandling, vil strålebehandling være indiceret. Det bestråledeområde omfatter tumor + 2 cm margin, og behandlingen kan gives som en enkeltfraktioneret behandling (10Gy/1F) eller over flere fraktioner (20Gy/4F).En del patienter behandles med høj-dosis steroid (tbl. prednisolon 100-150 mg dgl.),men der foreligger ikke kontrollerede undersøgelser, som kan dokumentere effekten.

SVC ved ikke-småcellet lungecancerStrålebehandling er i disse tilfælde den primære behandling, og administreres oftestsom anført ovenfor. I hvert enkelt tilfælde vurderes patientens SVC-syndrom iforhold til sygdomstilstand og AT i øvrigt. Hos nogle patienter i dårlig AT vil hen-visning til strålebehandling ikke være aktuel, og i stedet bør man koncentrere sigom medikamentel palliativ behandling, inklusiv anvendelse af morfin og ilt. Selvom der som anført ikke foreligger videnskabelig dokumentation for anvendelse afsteroid, suppleres der ofte hermed i håb om lindring ved at reducere ødemet ibronkierne.

HjernemetastaserHjernemetastaser forekommer ofte hos patienter med lungecancer. På diagnose-tidspunktet har ca. 10% af patienterne hjernemetastaser stigende til ca. 50% hospatienter, som lever mere end 2 år.Hjernemetastaser kan klinisk manifestere sig fra yderst diskrete neurologiske symp-tomer til dramatisk indsættende symptomatologi, fx pludselig indsættende hemipare-se, hvilket kan være udtryk for en blødning i en metastase.Diagnostik af hjernemetastaser baseres på en klinisk neurologisk undersøgelse ogefterfølgende CT- eller MR-skanning.

Behandlingen af hjernemetastaser afhænger af forskellige faktorer:Tumors histologiske type, hvornår i forløbet diagnosticeres metastasering, syg-domsstatus udenfor CNS, patientens AT og prognose.Ved symptomatiske hjernemetastaser bør der straks påbegyndes steroidbehandlingsvarende til en prednisolon dosis på 100 - 150 mg dgl., hvilket i de fleste tilfældeinden for timer til få dage giver lindring af symptomerne. Denne behandling forsættesuændret i 2 uger efter afsluttet strålebehandling. Hvis der opnås betydende symp-tomatisk effekt, kan steroiddosis halveres, og dernæst aftrappes langsomt, fx med 5mg hver anden dag til dosis 0. Såfremt de neurologiske symptomer herunder


recidiverer eller forværres, skal aftrapningen indstilles. Såfremt der ikke hurtigtindtræder objektiv bedring skal differentialdiagnoser som fx haemorrhagi overvejes.

Hjernemetastaser ved småcellet lungecancerHjernemetastaser på diagnosetidspunktet behandles initialt med kemoterapi somled i den primære behandling af grundmorbus. Man bør dog evaluere effekten afbehandlingen efter 2-3 måneder ved fornyet CT-skanning med henblik på supple-rende strålebehandling. Dersom patienten kun har en solitær metastase i hjernenuden andre tegn på fjernmetastatisk sygdom, bør neurokirurgi overvejes. Stereo-taktisk strålebehandling benyttes sædvanligvis ikke mod hjernemetastaser fra små-cellet lungecancer.Dersom hjernemetastaser udvikles under behandlingsforløbet, må behandlingen væreafhængig af sygdomsstatus, performance status etc. Ved manglende symptomatiskeffekt af steroid bør patienten henvises til strålebehandling, hvis patientensperformance status er rimelig (PS = 0-2). Stråledosis kan være 20 Gy / 4 fraktioner.I denne situation fortsættes kemoterapi, idet fremkomst af CNS-sygdom ikke alenekan tages som udtryk for behandlingssvigt, idet passagen af kemoterapi over blod-hjerne-barrieren ikke er komplet.

Hjernemetastaser ved ikke-småcellet lungecancerSolitære hjernemetastaser hos operable patienter henholdsvis patienter som alleredeer radikalt opererede vurderes med henblik på neurokirurgisk extirpation subsidiærtstereotaktisk strålebehandling. Øvrige tilfælde pallieres med steroid eventuelt i kom-bination med strålebehandling i en dosering som ved SCLC.

Meningeal carcinomatoseEr en sjælden, klinisk betydningsfuld sygdomsmanifestation ved lungecancer. Børovervejes som differentialdiagnose ved diffuse neurologiske symptomer. Diagnosenstilles ved MR-skanning, eventuelt suppleret med cytologi fra spinalvæsken. Be-handlingen af meningeal carcinomatose afhænger af patientens almentilstand ogsygdomsstatus i øvrigt. Prognosen er dårlig, så specifik behandling i form af intra-thecal/spinal kemoterapi er sjældent indiceret. Palliativ stråleterapi er undertidenmulig.

Medullært tværsnitssyndromOptræder ikke sjældent hos patienter med lungecancer, og manifesterer sig oftestved hurtigt indsættende udfaldssymptomer i form af sensibilitetsforstyrrelser, pa-reser stigende til paralyse, urinretention og inkontinens for fæces. Radikulære smer-ter og gangbesvær kan være et begyndelsessymptom på medullær påvirkning/kom-


pression.Det er vigtigt, at det diagnostiske arbejde påbegyndes straks ved klinisk mistanke(neurologisk vurdering, MR-skanning). Høj-dosis steroid behandling bør indledespå den kliniske mistanke, og neurokirurgisk afdeling bør kontaktes initialt i alletilfælde, hvor et kirurgisk indgreb ikke på forhånd er udelukket (fx udbredt sygdomog dårlig almentilstand, konkurrerende lidelser, høj alder etc.).Det bedste resultater [171] opnås ved kirurgisk fjernelse af tumor/aflastning afmedulla efterfulgt af strålebehandling, som påbegyndes ca. 12 dage efter operation.Hvis operation ikke er mulig/indiceret skal strålebehandling indledes akut. Stråle-feltet inkluderer en uafficeret hvirvel på hver side af det afficerede spinale område.Dosis er 20 - 25 Gy / på 4 til 5 fraktioner.Knogle- og knoglemarvsmetastaserSmåcellet lungecancerMedfører ofte spredning til knoglemarv, men yderst sjældent radiologisk manifesteknoglemetastaser. Ca. 25% af patienterne har knoglemarvsinvolvering på diagnose-tidspunktet diagnosticeret ved bilateral knoglemarvsundersøgelse (cristae iliacae).Knoglemarvsmetastaser giver sjældent kliniske symptomer, men kan af og til forår-sage trombocytopeni og anæmi.Patienter med verificeret knoglemarvsinvolvering og påvirkning af de hæmatolo-giske parametre bør imidlertid behandles med fuld dosis kemoterapi.

Ikke-småcellet lungecancerMedfører ofte knoglemetastaser, specielt osteolytiske metastaser ved planocellu-lært carcinom og adenocarcinom.Ved smertegivende knoglemetastaser gives strålebehandling efter retningslinier somanført på side 80. Behandlingen kan gentages ved smerterecidiv, forudsat at primærbehandlingen har medført symptomatisk effekt vurderet 4 - 5 uger efter behandlin-gen.

HypercalcæmiSes især hos patienter med ikke-småcellet lungecancer, dels som følge af knogle-metastaser, dels som et paraneoplastisk fænomen uden radiologisk erkendelig knog-lemetastasering. Hypercalcæmi ses praktisk talt aldrig ved småcellet carcinom.Hypercalcæmi med dehydrering behandles primært med i.v. væske. Bisfosfonateri.v. udgør den specifikke behandling, der med fordel indledes tidligt inden patientennår at udvikle dehydrering/konfusion og andre neurologiske symptomer.Ses især hos patienter med ikke-småcellet lungecancer, dels som følge af knogle-Behandlingsrelaterede komplikationerKemoterapiFølgende komplikationer ses hyppigst ved kemoterapi:

Hæmatologiske komplikationerGastrointestinale symptomerNeurologiske symptomer


AlopeciAllergi

Hæmatologiske komplikationerDe fleste kemoterapeutika forårsager knoglemarvssuppression. Leukopeni ses somregel 8-12 dage efter 1. dags behandling. Graden af leukopeni er dosisafhængig ogvarierer desuden fra medikament til medikament. Patienterne skal informeres omat kontakte den behandlende afdeling ved feber >38C. Ved granulocyttal <0.5 ogtemperatur >38C gives almindeligvis „profylaktisk“ antibiotisk behandling, forud-gået af relevante mikrobiologiske dyrkninger. Såfremt infektionsfokus påvises påbe-gyndes „specifik“ antibiotisk behandling. Varigheden af den antibiotiske behandlingudstrækkes almindeligvis til efter et døgns feberfrihed og/eller granulocyttal >0.5.Hvilken antibiotisk behandling der gives varierer fra afdeling til afdeling. Vedpositivt dyrkningssvar ændres behandlingen i henhold til dette.Ofte ses i den leukopene fase stomatitis, som behandles med antimykoticum (fxfluconazol).Trombocytopeni ses hos en del patienter - undertiden med næseblødning og/ellerhudblødninger (petekkier), men sjældent anden manifest blødning. Grænsen fornødvendigheden af trombocyttransfusion er afhængig af et klinisk skøn.Anæmi forekommer jævnligt under kemoterapi. Symptomatiske patienter medhæmoglobin <6 mmol/l tilbydes blodtransfusion eller i sjældne tilfælde erytropoie-tin.

Gastrointestinal toksicitetSes ved de fleste kemoterapiregimer. Tidligere var kvalme/opkastninger en megetgenerende bivirkning, men denne er i dag reduceret betydeligt efter introduktionenaf H2-antagonister og steroider i behandlingen. Mange patienter oplever dog for-ventningskvalme blot ved synet af hospitalet, lugten i ambulatorierne etc. Afledningog forebyggelse er væsentlig i behandlingen af denne gene.Stomatitis ses hyppigt og behandles lokalt med fx klorhexidin eller systemisk medcaps. Diflucan 50-100 mg dgl. i 5-7 dage. Diarré forekommer også hyppigt på grundaf behandlingens cytotoksiske effekt på tarmslimhinden og/eller sekundært til entarminfektion. Dersom patienten er upåvirket behandles den symptomatisk med fxloperamid, Retardin, opiumsdråber etc. Hos den påvirkede febrile patient med diarrébør fæces dyrkes og behandles med specifikt antibiotikum oftest vanco-mycin (forCl. difficile) og/eller metronidazol. Obstipation ses ved neurotoksiske kemotera-peutika fx vincristin, som i svære tilfælde kan give paralytisk ileus. Varig sepo-nering af det symptomgivende cytostaticum kan blive nødvendig.

Neurologiske symptomerFlere cytostatika kan give lette eller svære centrale og perifere neurologiske symp-tomer. Dette gælder især cisplatin og vincristin, men forekommer også ved andrecytostatica. Oftest drejer det sig om polyneuropatiske symptomer i over- og un-derekstremiteter, og affektionerne kan blive så udtalte at reduktion eller ophør ernødvendig.


Tokcisiteten kan være langsomt reversibel (måneder til år), men ikke altid. Vincristinkan give bortfald af dybe reflekser og i meget svære tilfælde dropfod.

AlopeciSes ofte som følge af kemoterapi – og efter bestråling mod kraniet. Behandlendeafdeling udleverer rekvisition til paryk. Tilstanden er i de fleste tilfælde reversibel.

AllergiMange af de i dag anvendte cytostatica kan – i sjældne- tilfælde give allergiskereaktioner, hvilket kan strække sig fra lettere hudmanifestationer til anafylaksi.Specielt skal man være opmærksom på allergiske manifestationer i forbindelse medadministrationen af de nye cytostatica af gruppen taxaner. Det er endvidere sand-synligt, at sjældent forekommende hæmaturi i forbindelse med cytostatica har enallergisk ætiologi.

StrålebehandlingDe umiddelbare (akutte) bivirkninger ved den pallierende strålebehandling for SVC-syndrom - CNS - og knoglemetastaser er få - og behandlingen kan ved god symp-tomatisk effekt i det fleste tilfælde gentages, da det ikke forventes at senbivirk-ninger vil opleves.

Behandling mod det pulmonale tumorområde medinddrager lungevæv og i de flestetilfælde esophagus. Efter behandlingen kan der optræde pneumonitis visende sigved tør hoste, febrilia, infiltrater på thoraxrøntgen samt åndenød. Risikoen afhængeraf stråledosis og feltets størrelse og ses derfor hyppigst ved kurativt intenderetstrålebehandling som led i den samlede strategi for ikke-småcellet lungecancer.Behandlingen omfatter antibiotika (da infektion sjældent kan udelukkes) samtprednisolon fx 50 mg dagligt, som udtrappes langsomt over uger. Symptomernevarer oftest 1-2 uger.Esophagitis optræder hyppigst når kemoterapi og strålebehandling gives samtidigtsom i strategien ved småcellet lungecancer. Dette viser sig ved svien i esophagusmedførende spisebesvær især i slutningen af behandlingen og varende 2-3 ugerefter afslutning af strålebehandlingen. Sværhedsgraden afhænger også af stråledosisog feltstørrelse. Behandlingen kan være H2-blokkere og andre syrepumpehæmmereog i de sværeste tilfælde sondeernæring.


3 se rie r Ope ration Kom ple t Kontro l ke m ote rapi Inkom ple t Strå le be h.

re se ktion

O pe ration Kom ple t Kontro l Inkom ple t Strå le be h. re se ktion

SLCG 96/I: NSCLC stadie IIIA / T3 (T3N0 & T3N1, m e n e x cl. T3N2)

RANDOMISERING

RANDOMISERING

SLCG 96/II: NSCLC stadie IIIA / N2 (T1N2, T2N2 & T3N2)

3 serier kemoterapi

3 serier kemoterapi

Operation Strålebehandling Kontrol

Strålebehandling Kontrol

APPENDIX 1

Oversigt over den skandinaviske protokol for patienter med ikke-småcelletlungecancer i stadium IIIA - og med T3,N0,N1 sygdom

Oversigt over den skandinaviske protokol for patienter med ikke-småcelletlungecancer i stadium IIIA - og med N2 sygdom

91PALLIATION

UNDERSTØTTENDEOG PALLIATIV

BEHANDLING OGPLEJE


UNDERSTØTTENDE OG PALLIATIV

BEHANDLING OG PLEJE

GENERELT. .............................................................................................................................. 93

Dyspnoe .......................................................................................................................................... 93

Hoste ............................................................................................................................................... 94

Hæmoptyse ..................................................................................................................................... 94

Ernæring og hydrering ................................................................................................................... 95

Smertebehandling og pleje ........................................................................................................... 95

Smertebehandlingen med opioider skal være opbygget af: ..................................................... 96

Andre behandlingsformer .............................................................................................................. 96

PSYKOLOGISKE ASPEKTER. ............................................................................................ 97

TVÆRFAGLIGT SAMARBEJDE I

PRIMÆR / SEKUNDÆRSEKTOREN. ............................................................................... 98

Generelt .......................................................................................................................................... 98

Terminal pleje ................................................................................................................................. 98

Hospice ........................................................................................................................................... 98

Palliativt team ................................................................................................................................. 99

93PALLIATION

UNDERSTØTTENDE OG PALLIATIVBEHANDLING OG PLEJE

GENERELTUanset den histologiske diagnose, tumors størrelse, lokalisation og eventuelle spred-ning samt mulige kurative behandlingstilbud, repræsenterer patienter med lungecan-cer en patientkategori med et stort behov for understøttende og pallierende behand-ling og pleje.

Dette behov er eksisterende fra patientens primære kontakt til sundhedsvæsenet ogvil være aktuelt i hele behandlings - og plejeforløbet, uanset udfaldet af sygdommen.De fysiske symptomer, der fører patienten til læge, vil initialt være ledsaget af enrække psykologiske reaktioner. Lungecancer tilhører en af de mest frygtede cancer-sygdomme og vil for nogle patienters vedkommende (rygerne) yderligere være be-lastet af skyldfølelse og et reduceret selvværd.

Sygdommens organiske påvirkning og ovennævnte forhold, kombineret med defaktiske behandlingstilbud og resultaterne heraf, stiller krav om en optimal tværfagligindsats af udøverne i den primære og sekundære sundhedstjeneste. De professio-nelle bør være opmærksomme på patientens totale situation, både hvad angårfysiske, psykologiske, åndelige og sociale aspekter. Såvel under eventuelle behand-lingstiltag med kurativt sigte, som i et terminalt forløb uden aktive behandlingsmulig-heder vil understøttende og palliativ behandling og pleje være de tilbud, der kansikre patienten en optimal livskvalitet og lindring [172].

DyspnoeDyspnoe er et kendetegnende og meget ubehageligt symptom hos patienten medlungecancer. Det er ikke ualmindeligt, at dyspnoe optræder tidligt i forløbet og for-værres i takt med sygdommens udvikling.Dyspnoe kan komme pludseligt eller snigende, den kan være konstant eller inter-mitterende, og kan forekomme i flere grader, fra funktionsdyspnoe til hviledyspnoe.Graden kan ofte vurderes ved simpel inspektion af patienten sammenholdt medpatientens angivelse af, hvor nedsat hans funktion er.Det kan af og til være vanskeligt at skelne egentlig dyspnoe forårsaget af sygdom-men fra kvælningsfornemmelser pga. angst.Det er vigtigt at hjælpe patienten til at opnå maksimal beherskelse af det psykologi-ske element for at undgå den onde cirkel, hvor frygten for dyspnoe forværrer denne,hvilket kan resultere i respiratorisk panik [173].

Behandling og pleje: Det er vigtigt at huske, at dyspnoe hos patienter med malignsygdom kan have ikke malign årsag, fx kronisk obstruktiv lungesygdom, kardialin-kompensation og anæmi. Disse kan søges afhjulpet ved vanlig behandling.


En eventuel tilgrundliggende infektion bør behandles. Ved pleuraeksudat kan pleura-punktur overvejes, om end eksudatet ofte gendannes. Ved tryk fra tumor givesstrålebehandling ved NSCLC – eller kemoterapi ved SCLC. Iltterapi kan væregavnlig for nogle patienters vedkommende.

Farmakologiske tiltag: Mange patienter med dyspnoe kan, til trods for den respira-tionsdeprimerende effekt, have glæde af opioider. Behandlingen gives fortrinsvisperoralt, fx morfinmikstur eller morfin-dråber 20mg/ml (”røde dråber”) som frem-stilles på Glostrup og Skanderborg apoteker. De “røde dråber” opslemmes i lidtvand og doseres i forhold til patientens symptomer og anden opioid behandling.Benzodiazepiner i lav dosering har ligeledes effekt hos mange patienter, selvomder ikke findes kontrollerede studier heraf [174].Personalet må søge at skabe størst mulig tryghed for patienten fx ved at åbne en dørtil sygehusgangen, nærværelse af pårørende, kendt plejepersonale eller evt. fastvagt. Det er vigtigt for patienten med en optimal lejring i seng eller stol for at sikremaksimal respiration. Et åbent vindue med frisk luft eller en elektrisk vifte kanforsøges.Fysioterapeuten kan lindre dyspnoen ved respirationsøvelser, afspænding og/ellermassage. Desuden kan fysioterapeuten lære patienten, hvordan han skal forholdesig for at få kontrol over vejrtrækningen ved evt. begyndende respiratorisk panik.I det samlede behandlingstilbud vil der altid være tale om en kombination af ikkefarmakologisk og farmakologisk behandling.

HosteHoste, der kan optræde intermitterende eller konstant, er et udmattende symptom,som påvirker både den vågne og den sovende patient. Tør hoste skyldes sædvanligviscigaretrøg eller andre irriterende faktorer, obstruktion eller pulmonal infektion. Denproduktive hoste er ofte forårsaget af tilstødende lungeinfektion.

Behandling og pleje: Ved tør hoste kan man forsøge at lette hosten med varm fugtigluft. Fx dampende vand fra kedel eller varmt vand i forstøver.Mukolytika så som bromhexin (Bisolvon) kan evt. reducere bronchialsekretets visko-sitet og dermed lette ekspektorationen. Til opretholdelse af væskebalancen anbefalesrigeligt med varme drikke.Som hostestillende midler, der hæmmer hosterefleksen, anbefales fx pectyl mikstur,kodein, noskapin og morfin mikstur. Vær opmærksom på sidstnævnte præparatersmulige bivirkninger.

HæmoptyseGenerelt: Hos ca. 25% af patienterne opstår hæmoptyse. Det er vigtigt ikke at neg-ligere dette symptom, der selv i mindre omfang opfattes som både alarmerende oglivstruende af patient og pårørende. En god og grundig information er påkrævetsåvel for patienten som til de pårørende. Voldsomme hæmoptyser er sjældentforekommende, men kan ses hos denne patientkategori. En kraftig hæmoptyse kanmedføre patientens pludselige død, hvilket er en yderst panikskabende situation.

95PALLIATION

Behandling og pleje: Strålebehandling kan anvendes og det rekommanderes, at dergives en enkelt behandling på 10 Gy.Ved voldsom blødning gives intravenøst morfin og benzodiazepin. Er det ikke mu-ligt at skaffe intravenøs adgang, må medicinen injiceres dybt intramuskulært. Deter vigtigt at personalet holder hovedet koldt og ikke lader sig gribe af panik. Blivhos patienten og forsøg at berolige så meget som muligt.

Ernæring og hydreringGenerelt: Alvorlig sygdom og psykiske belastninger medfører almindeligvis æn-dringer i appetit og fødeindtagelse såvel som et markant vægttab. Samtidig med atfødeindtagelsen er et basalt fysisk behov, der medvirker til at opretholde eksistensog velvære, repræsenterer det for de fleste mennesker et socialt element, et traditio-nelt samvær. Det vil ofte være skræmmende for patienten og dennes pårørende atkonstatere et betydeligt vægttab, som er forårsaget af den nedsatte appetit, syg-dommens organiske påvirkning og evt. behandlingsgener.

Behandling og pleje: Man bør tilbyde små lette måltider. Det er vigtigt at opfyldeindividuelle ønsker både hvad angår fødeemne og tidspunkt, ligesom man bør forsøgeat skabe en rar atmosfære, gerne med selskab ved måltiderne. Kosttilskud i form afprotein og kalorierige drikke kan evt. tilbydes. Alkohol kan virke appetitstimulerende[175].

Smertebehandling og plejeSmerteproblemer hos patienter med lungecancer tager udgangspunkt både i denfysiske smerte og de påtrængende psykologiske forhold ved sygdommen.Netop ved lungecancer eksisterer for patienten samt pårørende og behandlere enudtalt frygt for intraktable smerter, risiko for kvælning eller uudholdelig dyspnoe isygdommens sidste fase. Hertil kommer frygten for en evt. afhængighed af morfikasamt angsten for, om der vil være tilstrækkelige midler til rådighed i hele forløbet.

Behandlingsprincipper: En omhyggelig smerteanamnese suppleret med en grundigobjektiv undersøgelse er udgangspunktet for en optimal smertebehandling. Samtidiger det medvirkende til etableringen af det tillidsforhold imellem patient og behandler,som er afgørende for smertebehandlingens succes.Smertetypen skal erkendes, ikke sjældent er lungecancer patienter plaget af bådenociceptive (somatiske og viscerale) og neurogene smerter, hvilket kræver behand-ling med flere forskellige typer af analgetika.Patienten orienteres om baggrunden for den ordinerede behandling, at evt. døsig-hed, kvalme og opkastning ved brug af morfika oftest svinder efter nogle dage, atman ikke bliver narkoman af nødvendig smertebehandling, at morfika altid kantrappes ned ved aftagende smerter og at morfika ikke bliver ineffektive trods lang-varigt brug.


Medikamentel smertebehandling af kræftpatienter bør følge WHOs velkendte smerte-trappe, modificeret efter danske forhold [173]:

1. trin: Paracetamol og / eller NSAID

2. trin: Perorale opioider + Paracetamol / NSAID

3. trin: Plasterbehandling (opioid) +/- hjælpestofferOpioidrotationEpidural / spinal kateter (opiod + lokal analgesi)

4. trin: Subkutan infusion (opioid + hjælpestoffer)Intravenøs infusion (opioid + hjælpestoffer)

Non-opioide analgetika: Paracetamol er første valg pga. den lave bivirkningsfrek-vens, NSAID præparater er andet valg. Det er vigtigt at lytte til patientens erfaringmed disse præparater, ligesom der må tages hensyn til evt. gastrit, blødningstendens,allergier etc.

Opioider: Ved tiltagende smerter af moderat styrke kan man anvende „de svageopioider“ fx tramadol eller kodein, ofte kombineret med paracetamol. I mange til-fælde vil man dog gå direkte til de „stærke opioider“ Morfin er første valg, bådesom hurtigvirkende og som depotpræparat.

Smertebehandlingen med opioider skal være opbygget af:Grundbehandling: Her anvendes langtidsvirkende præparater. Dette kan være depot-tabletter, smerteplaster og kontinuerlige infusioner. Sigtet er kontrol med den kon-stante grundsmerte og forebyggelse af gennembrudssmerter. Behandlingen givesmed faste intervaller tilpasset den individuelle patient.

P.N. behandling: Denne tilsigter kontrol af gennembrudssmerter ved anvendelse afhurtigvirkende og korttidsvirkende præparater, fx tabletter, mikstur, brusetabletter,suppositorier og injektioner. Det er vigtigt at huske at øge p.n. doseringen i forholdtil grundbehandlingens størrelse.For begge typer behandling bør man altid vælge den enkleste administrationsformi samarbejde med patienten. Det er vigtigt at behandlingen kan videreføres i hjemmetuden vanskeligheder.Behandling af neurogene smerter med opioider er tvivlsom, og det er derfor oftenødvendigt at supplere med de såkaldte ”sekundære” analgetika, antidepressivaog antikonvulsiva [173].

Anvendelse af hjælpestoffer: Det er ofte nødvendigt at benytte hjælpestoffer til denanalgetiske behandling. Ved opioidbehandling skal samtidig iværksættes profylak-tisk behandling med laxantia, så obstipation undgås, og ikke sjældent kan det værenødvendigt at anvende antiemetika.

Andre behandlingsformerFysioterapi i form af aktiv eller passiv træning, massage og afspænding er muligealternativer eller supplementer til medikamentel behandling. Den naturlige berøring

97PALLIATION

i forbindelse hermed kan være af stor psykologisk værdi.Alternative behandlingsmetoder som musik og visualisering er benyttet med vek-slende resultater. Som i al anden behandling er det væsentligt at patienten er moti-veret for behandlingen, og at den udøvende har kendskab til og viden om behand-lingsformen.Psykologisk bistand kan overvejes ved smertetilstande, som synes umulige at lindre.

PSYKOLOGISKE ASPEKTERDen generelle holdning til lungecancer er ofte præget af håbløshed og opgivenhed,hvilket kan vanskeliggøre kommunikationen mellem kræftpatienten, de pårørendeog de professionelle. Sygdommens dystre udsigter dominerer patientens hverdagfra det øjeblik, diagnosen er stillet og gennem hele forløbet.Det er sjældent at erfare positive oplevelser vedrørende prognose og overlevelsehos denne patientgruppe med en mortalitet på 70% indenfor et år.

Information: Patienten er ved sygdommens konstatering ofte i et følelsesmæssigtkaos af fortvivlelse, uro og angst. Ved information til patienten om sygdommensforløb og behandling er det vigtigt at forholde sig til disse forhold, ligesom til deforskellige faktorer, der har indflydelse på information og kommunikation.Det er ikke usædvanligt, at patientens situation medfører en nedsat koncentrationog dermed en dårligere indlæring, hvorfor gentagelse af information er nødvendigligesom deltagelse af pårørende er en fordel.Løbende information bør derfor tilbydes igennem hele forløbet, helst af få og sammepersoner. Man må erindre, at patienten har ret til at blive informeret ligesom en rettil at frasige sig informationer. Det er patienten der bestemmer tempoet. Desudener det vigtigt, at informationen gives på en nænsom måde.

Psykisk støtte: Det er en traumatisk oplevelse at konstatere, at man er alvorligt syg,alle i familien bliver dybt berørt, og alle i den syges omgivelser bliver stillet overforstore og følelsesmæssige krav. For nogen vil der være tale om en krisetilstand medtanke - og følelsesforvirring, ofte præget af nedsat koncentrationsevne, hukom-melsesbesvær, uro, søvnbesvær og emotionel labilitet. Den enkelte har svært ved atpasse sit arbejde og de daglige gøremål. For andre er det knap så traumatiserende,de kan magte deres dagligdag rimeligt normalt og tilpasser sig på en eller andenmåde situationen og de fremmedartede følelser.Psykiske reaktioner som fornægtelse, vrede, købslåen, sorg og accept er alle menne-skelige reaktioner på kriser. De velkendte stadier beskrevet af bl.a. Kübler Ross[176] og Johan Cullberg [177] skal betragtes som en hjælp til forståelsen af demange og fremmedartede følelser patienten kan opleve. Det er dog en misforståelseat skulle hjælpe patienten gennem ,,stadierne“. Ethvert menneske gennemlever sinkrise på sin måde, og ikke sjældent helt uden for de teoretiske angivelser.

Håb: For patienten kan håbet være medvirkende til at værne mod angst og frygt, oghåbet er nødvendigt for at patienten kan mobilisere kræfter til at være til stede selvunder forhold, hvor det må erkendes at livet nærmer sig sin afslutning.


Håbet er ikke altid, at livet vil vare mange år endnu, men det kan være et ønske omat dø uden smerter, at se det ventede barnebarn, at opleve endnu et forår etc. Ofte erdet kortvarige realistiske håb, patienten sætter sig, og som vi skylder at støtte medal respekt.

TVÆRFAGLIGT SAMARBEJDE I PRIMÆR OGSEKUNDÆR SEKTOR

GenereltPatienter, som ophører med aktiv behandling pga. progression eller recidiv, kankomme i en vanskelig plejemæssig situation [178]. Der er et stort behov for op-følgning og intensivering af omsorgen samt støtte i tilrettelæggelsen af plejeforløbetog den palliative behandling. Det er vigtigt, at patienten ikke føler sig isoleret nu,hvor indsatsen ikke længere sigter mod helbredelse og forlængelse af livet, menmod en værdig livsafslutning.

PalliationPalliation kan foregå alle steder. På sygehus, plejehjem, hjemme eller på hospice.Hvor patienten vælger at afslutte sit liv vil være tæt forbundet med patientens livs-erfaring, holdning til døden, familieforhold, samt de værdier og mål, vedkommendehar sat sig. Det altafgørende er, at den enkelte patient kender til de valgmuligheder,der er i den givne situation. De professionelle hjælpere har pligt til og ansvar for, atpatienten og dennes pårørende er i besiddelse af den viden, som er nødvendig for atkunne træffe det rette valg. Sundhedsstyrelsen har i 1999 udarbejdet vejledenderetningslinier for den palliative indsats [179].I de kommende år må det forventes at flere alvorligt syge og døende, herunder lun-gecancer patienter, vælger at være i deres eget hjem i den sidste levetid og om mu-ligt at dø der. En forudsætning for at dette kan lade sig gøre er, at der eksistererklare samarbejdsaftaler imellem forskellige instanser (sygehuslæge, praktiserendelæge, hjemmesygeplejerske og evt. palliativt team), og at sundhedspersonalet eruddannet til den palliative indsats.For hjemmeværende cancerpatienter udgør den praktiserende læge og hjemmesyge-plejersken den basale støtte. Behovet for hjælp kan variere alt efter patientens til-stand, og må derfor løbende vurderes. Det er vigtigt, at patienten og de pårørendeikke er i tvivl om, hvor de kan henvende sig og få den fornødne hjælp incl.medicinske ordinationer, også selvom det er aften eller nat.

HospiceEt hospice er et hjem for alvorligt syge og døende patienter, som ikke har mulighedfor at være i eget hjem, eller som ikke ønsker at afslutte deres liv på et sygehus.Sundhedsstyrelsen har i 1996 udarbejdet vejledende retningslinier for omsorg afalvorligt syge og døende samt hospiceprogrammer [180]. Det første hospice åbnedei 1992 på Sankt Lukas Stiftelsen i Hellerup. Siden kom Sct. Maria Hospice Centeri Vejle i 1995 og i 1998 Diakonissestiftelsens Hospice på Frederiksberg. Alle tre

99PALLIATION

hospicer er pr. 1.7.2000 under ”Lov om sygehusvæsenet” (Hospice og fritsygehusvalg) og derfor uden omkostninger for patienten. I 1999 åbnede yderligereto hospicer i henholdsvis Aalborg og Århus. Begge er finansieret af det offentligesundhedsvæsen.Hospice indeholder velegnede fysiske rammer samt et personale med den nødvendigeviden om palliation. På hospice er fokus rettet mod kvaliteten af det liv der skal le-ves, indtil døden naturligt indtræder. Udover omsorgen for patienten er omsorgenfor de pårørende en vigtig del af hospiceplejen.

Palliativt teamPalliativt team er en tværfagligt sammensat gruppe bestående af læger og sygeplejer-sker med speciel viden og erfaring om palliation. Et palliativt team er en udefunktion,som følger patienten i eget hjem i tæt samarbejde med den praktiserende læge oghjemmeplejen. Teamet kan udgå fra et hospice eller en palliativ enhed. Nogle teamser døgndækkende året rundt, hvilket betyder at patient og familie kan få den nød-vendige bistand ved telefonisk rådgivning eller ved besøg i hjemmet og derved for-hindre unødige indlæggelser på sygehuset [180].Teamets opgaver er udover symptomlindring at bidrage til at skabe tryghed hospatienten og familien ved bl.a. at tale åbent om forløbets forventede karakter ogom, hvilke handlemuligheder der kan blive aktuelle. De foreløbige erfaringer meddet palliative team i Københavns Amt (Sankt Lukas Hjemmehospice) tyder på, atforudseenhed i vid udstrækning kan minimere behovet for vagtbesøg [181].

100REFERENCEPROGRAM 2001

101DANSK LUNGE CANCER REGISTER

DANSK LUNGECANCER REGISTER


INDHOLD

BAGGRUND. ............................................................................................ 103

FORMÅL. ................................................................................................. 103

ORGANISATION. ..................................................................................... 104

SYSTEM. ................................................................................................. 104

DATA. ...................................................................................................... 105

RAPPORTER. .......................................................................................... 105

HJEMMESIDE. ........................................................................................ 105

UDVIKLING OG FREMTID. ..................................................................... 106


DANSK LUNGE CANCER REGISTER

Dansk Lunge Cancer Gruppe (DLCG) har etableret en national klinisk database,hvis hovedformål er at indsamle oplysninger om udredning og behandling af lunge-cancer i Danmark. Dansk Lunge Cancer Register (DLCR) startede indsamlingen afoplysninger 1. januar 2000.

BAGGRUNDReferenceprogrammet er basis for den kliniske database og fastlægger procedurerog mål for kvaliteten af diagnostik og behandling af lungecancer i Danmark.Betingelsen for, at en løbende registrering vil kunne gennemføres med succes, er atsamtlige afdelinger deltager efter frivillighedsprincippet. Motivationen for delta-gelse bør ligge i en viden om kvalitetskontrollens overordnede formål samt vigtig-heden af en løbende statistisk information om den enkelte afdelings resultater, somkan sammenlignes med andre afdelinger, landsgennemsnittet og internationale nor-mer.

FORMÅLReferenceprogram og klinisk database vil sikre et hensigtsmæssigt patientforløb.Databasen åbner mulighed for at dokumentere den kliniske aktivitet og vurdereom behandlingsresultaterne er på højde med de ønskede mål. En række kvalitetspara-metre som fx overlevelse, morbiditet, resektionsrater, udredningstid kan belyses.De deltagende afdelinger får et instrument til løbende kvalitetsvurdering.Databasen har som formål at registrere følgende konkrete delelementer:

� Overlevelse totalt og relateret til stadiefordeling, type, behand-lingsmetode og behandlingssted.

� Patientfordeling i Danmark.

� Tid fra symptomdebut til kontakt til sundhedsvæsenet, fra førstekontakt til henvisning til udredning, udredningstid, ventetid frafærdigudredning til behandling og behandlingstid.

� Terapeutiske risikofaktorer.

� Metodik anvendt til diagnostisk udredning.

� Stadiefordeling i patientpopulationen.

� Behandlingstype.

� Behandlingsresultater.

� Årsager til at patienterne ikke bliver behandlet.

� Behandlingsrelateret morbiditet og mortalitet.


Registeret skal desuden informere:

· de deltagende afdelinger,

· amtskommunerne og sundhedsmyndighederne,

· befolkningen,

· internationalt og samarbejde med tilsvarende registre i udlandet,

· Dansk Lunge Cancer Gruppe.

samt generere ny viden om lungecancer, og medvirke til udviklingen og gennemfør-elsen af videnskabelige projekter.

ORGANISATIONSekretariatsfunktionen for Dansk Lunge Cancer Register er placeret på thoraxkirur-gisk afdeling T på Odense Universitetshospital. Dansk Lunge Cancer Gruppes styre-gruppe har det overordnede ansvar for registeret. Styregruppen har nedsat et for-retningsudvalg med repræsentanter for de lægelige specialer, den driftsansvarligeafdeling og Odense Universitetshospital.En sekretær varetager den daglige kontakt til de tilsluttede afdelinger. Driften betalesaf Odense Universitetshospital. Udvikling og etableringen af Sundhedsministeriet,Odense Universitetshospital, Fyns Amt og Kræftens Bekæmpelse.

SYSTEMRegisteret er opbygget med en central database beliggende på Kommunedata A/S´snethotel i Odense. Til den centrale database importeres data overført fra de deltagen-de afdelinger. Data indrapporteres fra afdelingerne via et lukket netværk til en hjem-meside, hvorfra de overføres til den centrale database. Deltagende afdelinger kanløbende via hjemmesiden orientere sig om egne data indberettet til registeret. Sidelø-bende med denne indberetning fra de kliniske afdelinger foretages 4 gange årligten samkøring mellem den centrale database og andre nationale registre.

Der samkøres med Cancerregisteret, CPR-registeret og Det Centrale Patologi-reg-ister. Denne samkøring sikrer dels at alle lungecancer patienter optages i registe-ret og dels at oplysningerne på de udredte patienter har høj grad af validitet.

For at kunne indrapportere patienter skal afdelingerne have PC´ere tilsluttet syge-husets Edb-netværk, der igen via det pågældende amts Edb-netværk står i for-bindelse med Kommunedatas lukkede netværk. Dermed kan afdelingerne via enstandard internet-browser nå DLCRs hjemmeside hos Kommunedata og såledesindrapporterer patienterne. Hentning af afdelingens statusrapport og patientmaterialeforegår på samme måde. Systemet kan således ikke nås via det offentlige internet.


DATA

Afdelingerne indberetter data af principielt 3 typer: Anamnese og diagnostik, kirurgiog onkologi. Data indsamles fra patienternes journalmateriale og indrapporteresved afslutningen af et udrednings- eller behandlingsforløb. Data kan enten indsamlesløbende på der til udarbejdede papirskemaer og efterfølgende indtastes på PC´ereller indtastes direkte uden brug af skemaer. Desuden hentes som anført data fraandre nationale registre.

Data indsamles med baggrund i en række kvalitetsindikatorer og mål formuleret iReferenceprogrammet og udmøntet i en kravspecifikation og en rapportmodel ud-arbejdet af DLCR. På basis af disse er dannet de inddatalister, der senere er an-vendt til udarbejdelse af de felter og skærmbilleder, som anvendes i DLCR´s internet-baserede program. Den her anvendte metode skal sikre, at de uddata (rapporter),der udarbejdes på baggrund af inddata, rent faktisk kan anvendes til at udtale sigom de kvalitetsindikatorer og mål, som registeret ønsker at belyse [182,183].

Anvendelse af samkøring med andre nationale registre har flere formål. Således erformålet at indhente vitalstatistika om de enkelte patienter på en hensigtsmæssigog enkel måde, og sikre at hele lungecancerpopulationen er beskrevet i registeret,samt at validere indsamlede data.

RAPPORTERPå basis af de indrapporterede data udarbejdes et antal rapporter. De deltagende af-delinger kan til enhver tid hente opgørelser over egne data, enten i form af en kortrapport, der viser sammentællinger over patientmaterialet i en forud bestemt periode,eller selve patientmaterialet i form af “rådata”. Disse data er frit tilgængelige overdet lukkede netværk for alle registrerede brugere på afdelingen. Hentes rådata erdisse omfattet af registerlovgivningen.

En gang årligt eller efter behov udarbejdes desuden en Status-rapport over lunge-cancer behandlingen i Danmark. Denne rapport viser nationale sammentællingerog datas gennemsnit og spredning samt forholder sig til de kvalitets-indikatorer og-mål, som er opstillet af Dansk Lunge Cancer Gruppe. I statusrapporten er anførtregionale forskelle og sammenligninger, men ikke sammenligninger mellem afde-linger. Til de tilsluttede afdelinger udarbejdes en årsrapport, hvori anføres den pågæl-dende afdelings resultater sammenlignet med landsresultater. Dette med henblik påat afdelingen kan identificere egne resultater og løbende monitorere udviklingen.Endelig udarbejdes en række temarapporter, der beskriver aktuelle områder fxsygdomsudviklingen hos kvinder.

HJEMMESIDEDansk Lunge Cancer Gruppes hjemmeside indeholder oplysninger om styregruppensamt de tilknyttede arbejdsgrupper. Referenceprogrammet, rapporter og protokollerkan læses og downloades fra adressen www.lungecancer.dk


UDVIKLING OG FREMTIDI januar 2001 var i alt 53 afdelinger tilsluttet Dansk Lunge Cancer Register. DanskLunge Cancer Register startede dataindsamlingen 1. januar 2000 og er således etnyt register. På længere sigt er det håbet, at registeret kan leve op til sit formål ogmedvirke til at overlevelsen for lungecancerpatienterne bedres. Desuden har regis-teret et ønske om i lighed med andre nationale registre at kunne medvirke til at op-nå ny viden.

107REFERENCER

REFERENCER


1. Dansk Lunge Cancer Gruppe.Referenceprogram - LUNGECANCER - Undersøgelse og behandling.Sundhedsstyrelsen 1998.

2. Sundhedsstyrelsen.Den Nationale Kræftplan, København, 2000.

3. Sundhedsministeriet.Bekendtgørelse om behandling af visse livstruende sygdomme.Bekendtgørelse nr 161 af 8. marts 2000

4. Engeland A, Haldorsen T, Tretli S, Hakulinen T, Hörte LG, Luostarinen T, et al.Prediction of cancer incidence in the Nordic countries up to the years 2000 and 2010, onthe basis of relative survival analysis.APMIS 1995; 103 (suppl. 49): 1-163.

5. Engeland A, Haldorsen T, Dickman PW, Hakulinen T, Möller TR et al.Relative survival of cancer patients. A comparison between Denmark and the other Nordiccountries. Acta Oncol 1998; 37: 49-59.

6. Storm HH, Dickman PW, Engeland A, Haldorsen T, Hakulinen T.Do morphology and stage explain the inferior lung cancer survival in Denmark?Eur Respir J 1999; 13: 430-5.

7. Rørth M, Storm HH.Behandling af kræftpatienter i Norden. Nord med 1998; 113: 293-6.

8. Berrino F, Sant M, Verdecchia A, Capocaccia R, Hakulinen T., EstÈve J (eds).Survival of cancer patients in Europe. The Eurocare study.IARC Scientific Publications no 132, Lyon, 1995.

9. Miller BA, Ries LAG, Hankey BF, Kosary CL, Edwards BK (eds).Cancer Statistics Review1973-1989. National Cancer Institute, NIH Pub no 92-2789, 1992.

10. Olsen JH., Hirsch FR.Lung cancer epidemiology. In: Hirsch FR, editor. Lung cancer. Prevention, diagnosis andtreatment. Lyngby: Bristol-Myers Squibb, 1996, pp. 9-30.

11. Skuladottir H, Hirsh FR, Olsen JH.Primær lungekræft i Danmark: Historiske og aktuelle udviklingstendenser.Ugeskr Laeg 1999; 161: 6179-84.

12. SundhedsstyrelsenDødsårsagerne i Danmark 1996 samt Sundhedsstatistikken 1998, Sundhedsstyrelsen.

13. Olsen JH, Andersen A, Dreyer L, Pukkala E, Tryggvadottir L, Gerhardsson deVerdier M et al.Avoidable cancers in the Nordic countries. APMIS 1997; 105 (suppl 76):1-146.

14. Burns DM.Primary prevention, smoking, smoking cessation: implications for future trends inlung cancer prevention. Proceedings of the International Conference on Prevention andEarly Diagnosis of Lung Cancer, Varese, Italy; 1998:164-70.1

15. Peto R, Darby S, Deo H, Silcocks P, Whitley E, Doll R.Smoking, smoking cessation, and lung cancer in UK since 1950: combination of nationalstatistics with two case-control studies. BMJ 2000; 321: 323-9.

16. Lippman SM, Lee JJ, Savidi AL.Cancer chemoprevention: Progress and promise [Commentary].J Natl Cancer Inst 1998; 90:1514-28.

109REFERENCER

17. Nielsen PE, Sørensen JF.Danskernes rygevaner 1988-1993. Ugeskr læeger 1995; 157: 3451-56.

18. PLS Consult.Analyser for Tobaksskaderådet, Hjerteforeningen, Danmarks Lungeforening og KræftensBekæmpelse. Kan læses på www.tobaksskaderaadet.dk

19. Sundhedsstyrelsen.Cancer incidence in Denmark 1995. Copenhagen: Sundhedsstyrelsen, 1996.(Sunhedsstatistikken 1999:2).

20. Henschke CI, McCauley DI, Yankelevitz DF, Naidich D, McGuinness B, Miettinen OS, et al.Early Lung Cancer Action Project: overall design and findings from baseline screening.Lancet 1999; 354:99-105.

21. Jackson CV, Savage PJ, Quinn DL.Role of fiberoptic bronchoscopy in patients with hemoptysis and a normal chestroentgenogram. Chest 1985; 87(2):142-4.

22. Poe RH, Israel RH, Marin MG, Ortiz CR, Dale RC, Wahl GW, et al.Utility of fiberoptic bronchoscopy in patients with hemoptysis and a nonlocalizing chestroentgenogram. Chest 1988; 93(1):70-5.

23. Quekel LGBA, Kessels AGH, Goei R, van Engelshoven JMA .Miss rate of lung cancer on chest radiograph in clinical practice.Chest 1999; 115: 720-4.

24. Daly BDT, Faling LJ, Pugatch RD, Jung-Legg Y, Gale ME, Bite G, et al.Computed tomography. An effective technique for mediastinal staging in lung cancer.J Thorac Cardiovasc Surg 1984; 88:486-94.

25. Thermann M, Bluemm R, Schroeder U, Wassmuth E, Dohmann R.Efficacy and benefit of mediastinal computed tomography as a selection method formediastinoscopy. Ann Thorac Surg 1989; 48:565-7.

26. Lewis JW, Pearlberg JL, Beute GH, Alpern M, Kvale PA, Gross BH, et al.Can computed tomography of the chest stage lung cancer?.Ann Thorac Surg 1990; 49:591-6.

27. Ratto GB, Frola C, Cantoni S, Motta G.Improved clinical efficacy of computed tomographic scan in the preoperative assessment ofpatients with non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1990; 99:416-25.

28. Armstrong P.Preoperative computed tomographic scanning for staging lung cancer.Thorax 1994; 49:941-943.

29. Muers MF.Preoperative screening for metastases in lung cancer. Thorax 1994; 49:1-2.

30. Sparup J, Friis M, Brenøe J, Vejlsted H, Villumsen B, Olesen KP.Computed tomography and the TNM classification of lung cancer.Scand J Thorac Cardiovasc Surg 1990; 24:207-11.

31. Shields TW.Screening, diagnosis, and staging of non-small cell lung cancer and consideration ofusual primary tumors of the lungs. Curr Opin Oncol 1992; 4:299-307.

32. Pagani JJ.Non-small cell lung carcinoma adrenal metastases: Computed tomography and percutaneousneedle biopsy in their diagnosis. Cancer 1984; 53:1058-66.


33. Shields TW.Surgical treatment of non-small cell bronchial carcinoma. In: Shields TW, editor.General thoracic surgery. Fourth ed. Baltimore: William & Wilkins, 1994:1167.

34. Landwehr, Schulte and Lackner:MR imaging of the chest: Mediastinum and chest wall. European Radiology 1999; 9 (9).

35. Kauczor and Kreitiner.MRI of the pulmonary parenchyma. European Radiology 1999; 9(9).

36. AlSugair A, Coleman RE.Applications of PET in lung cancer. Seminars in Nuclear Medicine. 1998; 4:303-19.

37. Potepan et al.Non-invasive lymphatic staging of lung neoplasms: Comparative stydy with computerizedtomography and endoscopic ultrasonography. Radiol-Med. Torino 1999; 97 (1-2):42-47.

38. Ingram et al.Normal Lymph Node Size in the Mediastinum: Retrospective Study in Two Patient Groups.Clinical Radiology 1989; 40:35-9.

39. Schwartz, Ginsberg, Burt, Brown, Getrajdman, Panicek.MRI as an alternative to CT-guided biopsy of adrenal masses in patients with lung cancer.Ann Thorac Surg 1998; 665(1):193-7.

40. Boiselle, Patz-EF Jr., Vining, Weissleder, Shepard, McLoud.Imaging of mediastinal lymph nodes: CT, MR and FDG PET.Radiographics 1998; 18(5):1061-9.

41. Tanaka T, Yamamoto M, Tamura T, Moritani Y, Miyia M, Hiraki S.Cytologic and histologic correlation in primary lung cancer. A study of 154 cases withresectable tumors. Acta Cytol 1985; 29:49-56.

42. Milman N, Munch EP, Faurschou P, Grode G, Petersen BN, Struve-Christensen E, et al.Fiberoptic bronchoscopy in local anaesthesia. Indications, results and complications in1.323 examinations. Acta Endoscopia 1993; 23:151-162.

43. Swinburn A.Fine percutaneous needle biopsy vs. fiberoptic bronchoscopy as a means of achieving ahistological diagnosis in peripheral pulmonary opacity. Respir Med 1989; 83:493-95.

44. Milman N, Faurschou P, Munch EP, Grode G.Transbronchial lung biopsy through the fiberoptic bronchoscope. Results andcomplications in 452 examinations. Respir Med 1994; 88:749-53.

45. Grode G, Faurschou P, Milman N.Percutaneous transthoracic fine-needle lung biopsy with 3 different needles.Respiration 1993; 60:284-88.

46. Westcott JL.Percutaneous transthoracic needle biopsy. Radiology 1988; 169:593-601.

47. Shields TW.Presentation, diagnosis, and staging of bronchial carcinoma and of the asymptomaticsolitary pulmonary nodule. In: Shields TW, editor. General thoracic surgery.Fourth ed. Baltimore: William & Wilkins, 1994:1058-66.

48. Colquhoun SD, Rosenthal DL, Morton DL.Role of percutaneous fine-needle aspiration biopsy in intrathoracic malignancy.Ann Thorac Surg 1991; 51:390.

111REFERENCER

49. Balsløv S, Vestbo J, Viskum K.Value of true-cut lung biopsy in focal and diffuse lung disease.Thorax 1988; 43:147-50.

50. Struve-Christensen E.Perkutan transtorakal lungebiopsi. 1976; Copenhagen: FADLs Forlag (dissertation).

51. Francis D.Transtorakal aspirationsbiopsi. 1979; Copenhagen: FADLs Forlag (dissertation).

52. Harrow EM, Wang Ko-Pen.The staging of lung cancer by bronchoscopic transbronchial needle aspiration.Chest Surg Clin N Am 1996; 6:223-35.

53. Schenk DA.Comparison of the Wang 19-gauge and 22-gauge needles in the mediastinal staging of thelung cancer. Am Rev Respir Dis 1993; 147:1251-8.

54. Ashraf MH, Milsom PL, Walesby RK.Selection of mediastinoscopy and long term survival in bronchial carcinoma.Ann Thorac Surg 1980; 30:208-14.

55. Luke WP, Pearson FG, Todd TR, Patterson GA, Cooper JD.Prospective evaluation of mediastinoscopy for assessment of carcinoma of the lung.J Thorac Cardiovasc Surg 1986; 91:53-6.

56. Goldstraw P.Mediastinoscopy 1992: Is it still essential? Lung Cancer 1992; 8:79-84.

57. Kristensen S, Aaby C, Møller Nielsen S.Mediastinal staging of lung cancer. Is mediastinoscopy still essential?Dan Med Bull 1995; 42:192-4.

58. Moutain CF, DreslerModifications from Naruke/ATS-LCSG Map. 1997 Bristol-Myers Squibb.

59. Best L, Munichor M, Ben-Shankar M, Lemer J, Lichtig C, Peleg H.The contribution of anterior mediastinotomy in the diagnosis and evaluation of diseases ofthe mediastinum and lung. Ann Thorac Surg 1987; 43:78-81.

60. Pedersen BH, Vilmann P, Folke K et al.Endoscopic Ultrasonography and Real-time Guided Fine-needle Aspiration Biopsy of SolidLesions of the Mediastinum Suspected of Malignancy. Chest 1996; 110:539-44.

61. Vilmann P.Endoscopic ultrasonography with curved array transducer in diagnosis of cancer in andadjacent to the upper gastrointestinal tract. Scanning and guided fine needle aspirationbiopsy. Copenhagen: Munksgaard, 1998 (dissertation).

62. Hansen M, Faurshou P, Clemmentsen P.Medical thoracoscopy, results and complications in 146 patients. A retrospective study.Respir Med 1998; 92:228-32.

63. Wain JC.Video-assisted thoracoscopy and the staging of lung cancer.Ann Thorac Surg 1993; 56:776-8.

64. Ramsdell JW.Multiorgan scans for staging lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1977; 73:653.


65. Davis SD.CT evaluation for pulmonary metastases in patients with extrathoracic malignancy.Radiology 1991; 180:1-12.

66. Covelli HD, Zaloznick AJ, Shekifka KM.Evaluation of bone pain in carcinoma of the lung. JAMA 1980; 244:2625-7.

67. Travis WD, Colby TV, Corrin B et al.Histological Typing of Lung and Pleural Tumours. International Classification ofTumours, No 1, 3rd edn.World Health Organisation: Geneva, 1999.

68. Olsen JH, Skuladottir H, Hirsch FR.Lung cancer: Occurrence, survival and prevention. In: Hirsch FR, editor. Lung cancer.Recent developments in diagnosis and treatment.Lyngby: Bristol-Myers Squibb, 1999. 9-38.

69. Mountain CF.A new international staging system for lung cancer. Chest 1986; 89:225-33.

70. Mountain CF.Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 1997; 111:1710-17.

71. Mountain CF, Libshitz HI, Hermes KE.Lungcancer. A handbook for Staging, Imaging and Lymph Node Classification.Charles P. Young Company. USA, 1999.

72. Fernando HC, Goldstraw P.The accuracy of clinical evaluative intrathoracic staging in lung cancer as assessed bypostsurgical pathology staging. Cancer 1990; 65:2506-9.

73. Shields TW.The significance of ipsilateral mediastinal lymph node metastases (N2 disease) in non-smallcell carcinoma of the lung. J Thorac Cardiovasc Surg 1990; 99:48-53.

74. Goldstraw P, Mannam GC, Kaplan DK, Michail P.Surgical management of non-small cell lung cancer with ipsilateral mediastinal nodemetastases (N2 disease). J Thorac Cardiovasc Surg 1994; 107:19-28.

75. Van Raemdonck DE, Schneider A, Ginsberg RJ.Surgical treatment for higher stage non-small cell lung cancer.Ann Thorac Surg 1992; 54:999-1013.

76. Martini N.Surgical treatment of non-small cell lung cancer by stage.Semin Surg Oncol 1990; 6:248-54.

77. Watanabe Y, Shimizu J, Oda M.Aggressive surgical intervention in N2 non-small cell cancer of the lung.Ann Thorac Surg 1991; 51:253-61.

78. Miegham Wv, Demedts M.Cardiopulmonary function after lobectomy or pneumonectomy for pulmonary neoplasm.Respir Med 1989; 83:199-206.

79. Groth S, Oxhøj H, Dahl R.Practical use of lung function tests. Indications and choice of methods.1990; Copenhagen: FADLs Forlag.

80. Smith TH, Kinasewitz GT, Tucker WY, Spillers WP, George RB.Exercise capacity as a predictor of postthoracotomy morbidity.Am Rev Respir Dis 1984; 129:730-4.

113REFERENCER

81. Nakagawa K, Nakahara K, Miyoshi S, Kawashima Y.Oxygen transport during incremental exercise load as a predictor of operative risk inlung cancer patients. Chest 1992; 101:1369-75.

82. Olsson GN.Pulmonary physiologic assessment of operative risk. In: Shields TW, editor. Generalthoracic surgery. Fourth edition ed. Baltimore: William & Wilkins, 1994: 279

83. Ferguson MK, Reeder LB, Mick R.Optimizing selection of patients for major lung resection.J Thorac Cardiovasc Surg 1995; 109:275-83.

84. Hazelrigg SR, Boley TM, Weber D, Magee MJ, Naunheim KS.Incidence of lung nodules found in patients undergoing lung volume reduction.Ann Thorac Surg 1997 Aug; 64(2):303-6.

85. Rozenshtein A, White CS, Austin JH, Romney BM, Protopapas Z, Krasna MJ.Incidental lung carcinoma detected at CT in patients selected for lung volume reductionsurgery to treat severe pulmonary emphysema. Radiology 1998 May; 207(2):487-90.

86. Miller DL, Orszulak TA, Pairolero PC.Combined operation for lung cancer and cardiac disease.Ann Thorac Surg 1994; 58:989-94.

87. Anderson RW, Alexander JC.Preoperative cardiac evaluation of the thoracic surgical patient and management of perioperative cardiac events. In: Shields TW, editor. General thoracic surgery. Fourth editioned.Baltimore: William & Wilkins, 1994: 288.

88. Canver CC.Pulmonary resection combined with cardiac operations. Ann Thorac Surg 1990; 50:796.

89. Rens MTM van, Rivière AB de la, Elbers HRJ, Bosch JMM van den.Prognostic assessment of 2,361patients who underwent pulmonary resection for non-smallcell lung cancer, stage I, II, and IIIA. Chest 2000; 117:374-9.

90. Christensen ED, Harvald TB, Jendresen M, Aggestrup S, Petterson G.The impact of delayed diagnosis of lung cancer on the stage at the time of operation.Eur J Cardiothorac Surg 1997; 12:880-4.

91. Roberts CM, Spiro SG.Is screening for lung cancer meaningful? Eur Respir J 1990;853-5.

92. Walter SD, Kubik A, Parkin DM, Reissigova J, Adamec M, Khlat M.The natural history of lung cancer estimated from the results of a randomized trial ofscreening. Cancer Causes and Control 1992; 3:115-23.

93. Smith IE.Screening for lung cancer: time to think positive. Lancet 1999; 354:86-7.

94. Shimizu N, Ando A, Teramoto S, Moritani Y, Nishii K.Outcome of patients with lung cancer detected via mass screening as compared to thosepresenting with symptoms. J Surg Oncol 1992; 50:7-11.

95. Rusinek H, Naidich DP, McGuinness G, Leitman BS, McCauley DI, Krinsky GA, et al.Pulmonary nodule detection: low-dose versus conventional CT. Radiology 1998; 209:243-9.

96. Yankelevitz DF, Henschke CI.Does 2-year stability imply that pulmonary nodules are benign? AJR 1997; 168:325-8.

97. Yankelevitz DF, Gupta R, Zhao B, Henschke CI.Small pulmonary nodules: Evaluation with repeat CT – preliminary experience.Radiology 1999; 212:561-6.


98. Puchetti V, Faccini GB, Micciolo R, Chimenton F, Bertrand C, Zatti N.Dextrometorphan test for evaluation of congenital predisposition to lung cancer.Chest 1994; 105:449-53.

99. Ebert W, Leichtweis B, Schapöhler B, Myley T.The new tumor marker Cyfra is superior to SCC antigen and CEA in the primary diagnosisof lung cancer. Tumordiag u Ther 1993; 14:91-9.

100. Szabo E, Birrer MJ, Mulshine JL.Early detection of lung cancer. Sem Oncol 1993; 20:374-82.

101. Mulshine JL, Treston AM, Scott FM, Ingallil A, Boland C.Lung cancer: Rational strategies for early detection and intervention.Prim Care Cancer 1991;11-20.

102. Bolliger CT, Mathur PN (eds):Interventional Bronchoscopy. Prog Respir Res. Basel. Karger, 2000, vol 30, 236-42.

103. Nou E, Åberg T.Quality of survival in patients with surgically treated bronchial carcinoma.Thorax 1980; 35:255-63.

104. Røder O, Andersen K.Bronchoplastic procedures for bronchial carcinoma.Scand J Thorac Cardiovasc Surg 1987; 21:109-11.

105. Mountain CF.Expanded possibilities for surgical treatment of lung cancer. Survival in stage III disease.Chest 1990; 97:1045-91.

106. Paulson DL.The surgical sulcus lesion. In: Baue AE, editor. Glenn’s Thoracic and CardiovascularSurgery. 5th. ed. Norwalk: Appleton and Lange, 1991:375.

107. Dartvelle P, Marzelle J, Chapellier A.Extended operations for T3T4 primary lung cancers; indications and results.Chest 1989; 96:510-30.

108. Naruke T, Gaye T.The importance of surgery to non-small cell carcinoma of the lung with lymph nodemetastasis. Ann Thorac Surg 1988; 46:603-10.

109. Martini N.The role of surgery in N2 lung cancer. Surg Clin North Am 1987; 67:1037.

110. Dartevelle P, Khalife J.Tracheal sleeve pneumonectomy for bronchial carcinoma. Report of 55 cases.Ann Thorac Surg 1988; 46:68-72.

111. Martini N et al.:Survival after resection in stade II non small-cell-lung cancer. Ann Thorac Surg 1992; 54:460.

112. Albertucci M, DeMeester TR, Rothberg M, Hager JA, Santoscoy R, Smyrk TC.Surgery and the management of peripheral lung tumors adherent to the parietal pleura.Ann Thorac Surg 1992; 54:99-103.

113. Read RC.Management of NSCLC with solitary brain metastasis.J Thorac Cardiovasc Surg 1989; 98:884-91.

114. Haahr PE, Andersen LI, Andersen K.Kirurgisk behandling af lungecancer i Danmark 1982-86. Ugeskr Læger 1991; 153:152-5.

115REFERENCER

115. Ginsberg RJ, Hill LD, Eagan RT.Modern thirty-day operative mortality for surgical resection in lung cancer.J Thorac Cardiovasc Surg 1983; 86:654-8.

116. Ginsberg RJ, Rubinstein L.A randomized comparative trial of lobectomy vs. limited resection for patients with T1N0non-SCLC lung cancer. Lung Cancer 1992; 7:304.

117. Roviaro G, Varoli F, Rebuffat C, Vergani C, D’Hoore A, Scalambra SM, et al.Major pulmonary resections: Pneumonectomies and lobectomies.Ann Thorac Surg 1993; 56:779-83.

118. Miller JI, Philips TW:Neodynium YAG-laser and brachytherapi in the management of inoperabel bronchogeniccarcinoma. Ann Thorac Surg 1990; 50:190-5.

119. Vakela A:The use of Gianturco selfexpandable stents in the tracheal bronchial tree.Ann Thorac Surg 1990; 49:806-9.

120. Shepard FA, Ginsberg RJ, Patterson GA, et al:Is there ever at role for salvage operations in limited small-cell lung cancer?J Thor Cardiovasc Surg 1989; 97:177-86.

121. McKenna JR.Lobectomy by video-assisted thoracic surgery with mediastinal node sampling for lungcancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1994; 107:879-82.

122. Robert J, McKenna et al:Is lobectomi by video assisted thoracic surgery an adequate operation?Ann Thorac Surg 1998; 66:1903-8.

123. Ginsberg RJ.Thoracoscopy: A cautionary note. Ann Thorac Surg 1993; 56:801-3.

124. Miller JI.Present role and future considerations of video-assisted thoracoscopy in general thoracicsurgery. Ann Thorac Surg 1993; 56:804-6.

125. Newsletter fra European Society of Thoracic Surgeons.Newsletter 1999; 1: 10.

126. Joob AW, Hartz RS.General principles of postoperative care. In: Shields TW, editor. General thoracic surgery.Fourth ed. Baltimore: William & Wilkins, 1994: 341

127. Beck Nielsen J, Sørensen HR, Alstrup P.Atrial fibrillation following thoracotomy for non-cardiac diseases, in particular cancer ofthe lung. Acta Med Scand 1973; 193:425.

128. Lubenow TR, Penfield FL.Postthoracotomy pain management using continuous epidural analgesia in 1,324 patients.Ann Thorac Surg 1994; 58:924-930.

129. Lassen U, Østerlind K, Hansen M, Dombernowsky P, Bergman B, Hansen HH.Long-term survival in small-cell lung cancer: posttreatment characteristics in patients surviving5 to 18+ years - an analysis of 1,714 consecutive patients. J Clin Oncol 1995; 13:1215-20.

130. Østerlind K.Chemotherapy in small cell lung cancer (Chpt. 11, pp. 306-31). In S.G. Spiro (ed.):Carcinoma of the lung. European Respiratory Monograph (Vol. 1, No. 1).European Respiratory Society Journals Ltd. Sheffield. UK. 1995.


131. Pignon J-P, Arriagada R, Ihde DC, Johnson DH, Perry MC, Souhami RL et al.A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small-cell lung cancer.N Engl J Med 1992; 327:1618-24.

132. Work E, Nielsen OS, Bentzen SM, Fode K, Palshof T and the Aarhus Lung Cancer Group.Randomized study of initial versus late chest irradiation combined with chemotherapy inlimited-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1997; 15: 3030-7.

133. Goto K, Nishiwaki Y, Takada M, Fukuoka M, Kawahara M, Sugiura T et al.Final results of a phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy(TRT) in combination with cisplatin (P) and etoposide (E) for limitedstage small cell lungcancer (LDSCLC): the Japan Clinical Oncology Group (JCOG) study.Proc. Annu. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol. 18, A1805. 1999.

134. Turrisi A, Kim K, Blum R, Sause WT, Livingston RB et al.Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lungcancer treated concurrently with cisplatin and etoposide.N Engl J Med 1999; 340: 265-7.

135. Aupérin A, Arriagada R, Pignon J-P, Le Péchoux C, Gregor A, Stephens RJ et al.Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission.N Engl J Med 1999; 341:476-84.

136. Work E, Bentzen SM, Nielsen OS, Fode K, Michalski W, Palshof Tand The Aarhus Lung Cancer Group.Prophylactic cranial irradiation in limited small celle lung cancer: Survival benefit in patientswith favourable characteristics. Eur J Cancer 1996; 32A: 772-8.

137. Sørensen JB, Østerlind K.Prognostic factors: From clinical parameters to new biological markers (Chpt. 2).In: P. Van Houtte, J. Klastersky & P. Rocmans (eds.): Progress and Perspectives in LungCancer. Springer. Heidelberg 1999.

138. Rosell R, Gómez-Codina J, Camps C, Maestre J, Padille J, Cantó A et al.A randomized trial comparing preoperative chemotherapy plus surgery with surgery alone inpatients with non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 1994; 330:153-8.

139. Roth JA, Fosella F, Komaki R, Ryan B, Putnam JB, Jr., Lee JS et al.A randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alonein resectable stage IIIA non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1994; 86:673-680.

140. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group.Chemotherapy in non-small cell lunger cancer: a meta-analysis using updated data onindividual patients from 52 randomised clinical trials. Br Med J 1995; 311:899-909.

141. Sibley GS.Radiotherapy for patients with medically inoperable stage I nonsmall cell lung carcinoma.Smaller volumes and higher doses - a review. Cancer 1998; 82:433-8.

142. Pritchard RS, Anthony SP.Chemotherapy plus radiotherapy compared with radiotherapy alone in the treatment oflocally advanced, unresectable, non-small-cell lung cancer. A meta-analysis [publishederratum appears in Ann Intern Med 1997 Apr 15;126(8):670].Ann Intern Med 1996; 125:723-9.

143. Komaki R, Scott CB, Sause WT, Johnson DH, Taylor SG, IV, Lee JS et al.Induction cisplatin/vinblastine and irradiation vs. irradiation in unresectable squamous celllung cancer: Failure patterns by cell type in RTOG 88-08/ ECOG 4588.Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 39:537-44.

117REFERENCER

144. Furuse K., Fukuoka M, Kawahara M, Nishikawa H, Takada Y, Kudoh S et al.Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination withmitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer.

J Clin Oncol 1999; 17:2692-9.

145. Medical Research Council Cancer Working Party.Inoperable non-small cell lung cancer(NSCLC): a Medical Research Council randomisedtrial of palliative radiotherapy with two fraction or ten fractions.Br J Cancer 1991; 63:265-70.

146. Medical Research Council Cancer Working Party.A Medical Research Council (MRC) randomised trial palliative radiotherapy with twofractions or a single fractions or a single fraction in patients with inoperable non-small-celllung cancer (NSCLC) and poor performance status. Br J Cancer 1992; 65:934-941.

147. Macbeth FR, Bolger JJ, Hopwood P, Bleehen NM, Cartmell J, Girling DJ et al.Randomized trial of palliative two-fraction versus more intensive 13-fraction radiotherapyfor patients with inoperable non-small cell lung cancer and good performance status.Medical Research Council Lung Cancer Working Party.Clin Oncol (R Coll Radiol ) 1996; 8:167-75.

148. Nielsen OS.Palliative radiotherapy of bone metastases: there is now evidence for the use of singlefractions. Radiother Oncol 1999; 52:95-6.

149. Loeffler JS, Shrieve DC.What is the appropriate therapy for a patient with a single brain metastasis?Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 29:915-17.

150. Lassen UN, Hirsch FR, Østerlind K, Bergman B, Dombernowsky P.Outcome of combination chemotherapy in extensive stage small-cell lung cancer: anytreatment related progress? Lung Cancer 1998; 20:151-60.

151. Aisner, J.Extensive-disease small-cell lung cancer: The thrill of victory; The agony of defeat.J Clin Oncol 1996; 14:658-65.

152. Chute JP, Chen T, Feigal E, Simon R, Johnson BE.Twenty years of phase III trials for patients with extensive-stage small-cell lung cancer:percetible progress. J Clin Oncol 1999; 17:1794-1801.

153. Bonomi P.Review of selected randomized trials in small cell lung cancer.Sem Oncol 1998; 25: suppl 9, 70-8.

154. Moody TW, Cuttitta F.Growth factors and peptide receptors in small cell lung cancer. Life Sci 1993; 52:1161-73.

155. Wistuba II, Bryant D, Behrens C, Milchgrub S, Virmani AK, Ashfaq R, et al.Comparison of features of human lung cancer cell lines and their correspondingtumors. Clin Cancer Res 1999; 5:991-1000.

156. Jensen PB, Christensen, IJ, Sehested M, Hansen HH, Vindeløv L.Differential cytotoxicity of 19 anticancer agents in wild type and etoposide resistant smallcell lung cancer cell lines. Br J Cancer 1993; 67:311-20.

157. Jensen PB, Holm B, Sorensen M, Christensen IJ, Sehested M.In vitro cross-resistance and collateral sensitivity in seven resistant small cell lung cancercell lines. Preclinical identification of suitable drug partners to taxotere, taxol, topotecan

& gemcitabine. Br J Cancer 1997; 75: 869-77.


158. Weinstein JN, Kohn KW, Grever MR, Viswanadhan VN, Rubinstein LV, Monks AP, et al.Neural computing in cancer drug development: predicting mechanism of action.Science 1992; 258:447-51.

159. Weinstein JN, et al.An information-intensive approach to the molecular pharmacology of cancer.Science 1997; 275:343-9.

160. Monks A, Scudiero D, Skehan P, Shoemaker R, Paull K, Vistica D, et al.Feasibility of a high-flux anticancer drug screen utilizing a diverse panel of cultured humantumor cell lines. J Natl Cancer Inst 1991; 83:757-66.

161. Roed H, Vindeløv LL, Christensen IJ, Spang-Thomsen M, Hansen HH.The cytotoxic activity of cisplatin, carboplatin, and teniposide alone and combineddetermined on four human small cell lung cancer cell lines.Eur J Clin Oncol 1998; 24:247-53.

162. Paull KD, Lin CM, Malspeis L, Hamel E.Identification of novel antimitotic agents acting at the tubulin level by computer-assistedevaluation of differential cytotoxicity data. Cancer Res 1992; 52:3892-3900.

163. Pettit GR, Cichacz ZA, Gao F, Herald CL, Boyd MR, Schmidt JM, et al.Isolation and structure of Spongistatin 1. J Org Chem 1993; 58:1302-4.

164. Boyd MR, Paull KD.Some practical considerations and applications of the National Cancer Institute in vitroanticancer drug discovery screen. Drug Develop Res 1995; 34:91-109.

165. Monks A, Scudiero DA, Johnson GS, Paull KD, Sausville EA.The NCI anti-cancer drug screen: a smart screen to identify effectors of novel targets.Anticancer Drug Design 1997; 12:533-47.

166. Guinee DG., Holden JA, Benfield JR, Woodward ML, Przygodzki RM, Fishback NF, et al.Comparison of DNA topoisomerase II expression in small cell and non small cellcarcinoma of the lung. In search of a mechanism of chemotherapeutic response.Cancer 1996; 78,729-35.

167. Kreisholt J, Sorensen M, Jensen PB, Nielsen BS, Andersen CB, Sehested M.Immunohistochemical detection of DNA topoisomerase II, P-glycoprotein and Multi DrugResistance related protein (MRP) in small cell and non-small cell lung cancer.Br J Cancer 1998; 77:1469-73.

168. Gelmon K A, Eisenhauer EA, Harris AL, Ratain MJ, Workman P.Anticancer agents targeting signaling molecules and cancer cell environment: Challengesfor drug development. J Natl Cancer Inst 1999; 91:1281-7.

169. O’Leary JJ, Shapiro RL, Ren CJ, Chuang N, Cohen HW, Potmesil M.Antiangiogenic effects of camptothecin analogues 9-amino-20(S)-camptothecin, topotecan,and CPT-11 studied in the mouse cornea model. Clin Cancer Res 1999; 5:181-7.

170. Belotti D, Vergani V, Drudis T, Borsotti P, Pitelli MR, Viale G et al.The microtubule-affecting drug paclitaxel has antiangiogenic activity.Clin. Cancer Res 1996; 2:1843-9.

171. Bach F, Agerlin N, Sørensen JB, Bøge-Rasmussen T, Dombernowsky P et al.Metastatisk spinalt tværsnitssyndrom hos patienter med lungecancer.Ugeskr Læger 1996; 158: 5606-10.

172. Doyle D, Hanks GWC, MacDonald N, editors.Oxford text-book of palliative medicine 1993; Oxford, New York, Toronto: Oxford UniversityPress.

119REFERENCER

173. Ankersen L et al.Behandling og pleje af patienter med kræftsygdomme,Nyt Nordisk Forlag Arnold Busck, København 2000.

174. Fonnest I, Hjortshøj K, Strømgren LAS.Palliering af dyspnø ved malign sygdom, Ugeskr Laeg 1999; 161: 244-8.

175. Allingstrup L.Kræft, kost og energi. G.E.C. Gads Forlag, København 1996.

176. Kübler-Ross E.Døden og den døende. Gyldendal. København 1995.

177. Cullberg J.Krise og udvikling: et psykoanalytisk og socialpsykiatrisk studie.Hans Reitzel. København 1988.

178. Christoffersen S.Onkologisk sygepleje – en special funktion. Munksgaard, København 1988.

179. Sundhedsstyrelsen.Faglige retningslinier for den palliative indsats. København 1999.

180. Sundhedsstyrelsen.Omsorg for alvorligt syge og døende. Redegørelse. Om hospiceprogrammer og andreinitiativer indenfor den palliative indsats. København 1996.

181. Hee I, Henriksen H, Riis J.Sankt Lucas hjemmehospice. Palliativt team i Københavns Amt.Redegørelse for det første år. Sankt Lukas Stiftelsen. Hellerup 1998.

182. Olsen PSKliniske databaser - Opbygning, integration og drift. 1999. København, Sundhedsstyrelsen.

183. Sundhedsstyrelsen.Delrapport fra udvalget for etablering af mål for kvaliteten af sygehusbehandlingen. 1999.

lungecancer · 2 referenceprogram 2001 referenceprogram 2001 lungecancer undersøgelse og...

Documents