Важнейшие синдромы - патогенез и патанатомия_Повзун2009
TRANSCRIPT
ББК 52.5 П42
С.А. Повзун
П42 Важнейшие синдромы: патогенез и патологическая анатомия. —СПб.: ООО «ИПК «КОСТА», 2009. - 480 с.: ил.
ISBN 978-5-91258-091-8
В монографии подробно с современных позиций рассматривается патогенез и патологическая анатомия ряда больших синдромов, таких как кровопотеря, острый респираторный дистресс-синдром и др. Несмотря на то, что эти синдромы часто встречаются во врачебной практике, они не находили до сих пор должного отражения в медицинской литературе — отдельные аспекты этих синдромов ранее рассматривались лишь в некоторых, преимущественно зарубежных, статьях и диссертационных работах, малодоступных широкому кругу медицинских работников. В этих публикациях основной упор делался на вопросы лечебной тактики и в меньшей мере касался патоморфологических изменений, наблюдающихся в тканях приданных синдромах, механизмов их развития и неблагоприятного влияния на исход заболевания. Настоящее издание призвано устранить этот недостаток и познакомить заинтересованных читателей с проблемой — с учетом как важности понимания сущности процессов, происходящих в организме, и причин обнаруживаемых структурных изменений в нем, так и необходимости правильной интерпретации находок, выявляемых при вскрытии умерших с данной патологией.
Автор — профессор С.А. Повзун, доктор медицинских наук, начальник кафедры патологической анатомии Военно-медицинской академии, имеющий большой опыт в изучении рассматриваемых синдромов, в том числе и как судебно-медицинский эксперт-гистолог.
Книга предназначена как для патологоанатомов и судебно-медицинских экспертов, так и для широкого круга врачей и с гудентов-медиков, интересующихся данной проблемой.
ISBN 978-5-91258-091-8 © СА. Повзун, 2009
От автора
На сегодняшний день в медицинской литературе наметилась очевидная диспропорция. По вопросу патогенеза и патологической анатомии различных нозологических единиц существует довольно много серьезных источников, монографий и разделов в учебниках и руководствах. В то же время описания патологической анатомии и механизмов, лежащих в основе больших синдромов, за исключением ДВС-синдрома, встречаются лишь в отдельных статьях, касающихся обычно узких аспектов рассматриваемой проблемы.
Автор берет на себя смелость утверждать, что в силу этих или иных причин, но как патологоанатомы и судебно-медицинские эксперты, так и клиницисты в основной своей массе недостаточно знакомы с этими синдромами, в то время как встречаются они в клинической практике часто, их возникновение представляет смертельную опасность для больных и пострадавших, а знание механизмов их развития и структурных изменений, наблюдающихся при этом в организме человека, позволяет адекватно оценивать развивающуюся симптоматику и правильно строить лечебную тактику. Кроме того, в патологоанатомических и судебно-медицинских заключениях некоторые из этих синдромов зачастую не находят должного отражения, вероятно, в силу того, что многие из их проявлений оказываются вне поля зрения прозектора, из-за чего суждения о механизмах наступления летального исхода и о событиях, которые к нему привели, иногда носят достаточно формальный характер и не могут удовлетворить вдумчивого клинициста или руководителя медицинского подразделения или учреждения.
Извинительным моментом является то обстоятельство, что большинство из этих синдромов являются, если можно так выразиться, молодыми — в отличие от большинства нозологий представлениео многих из этих синдромов сформировалось в последние 15-20 лет, изучение их не вошло в вузовские программы, которые во многом теперь копируют зарубежные аналоги, также не уделяющие должного внимания изучению этих синдромов. Вместе с тем буквально в по
3
следние годы различными исследователями, в том числе автором данной монографии и сотрудниками возглавляемой им кафедры, получены многочисленные факты, позволяющие в значительной мере по-новому взглянуть на механизмы развития ряда, в том числе и давно известных, синдромов, таких, например, как истощение.
В основу данной монографии положены результаты диссертационных исследований автора и сотрудников возглавляемой им кафедры патологической анатомии Военно-медицинской академии, данные анализа собственной прозекторской практики, а также обобщенные данные современной литературы по данной проблеме. Монография состоит из нескольких глав, каждая из которых посвящена отдельному большому синдрому. В связи с тем, что патогенез ряда рассматриваемых синдромов перекликается, и некоторые из них входят составной частью в другие (например, острый респираторный дистресс-синдром наблюдается при синдроме системного воспалительного ответа, а уремия сопровождается истощением), в отдельных главах читатель встретится с неизбежными небольшими повторами. Автор, однако, сознательно (а не для увеличения «листажа») пошел на это, понимая, что читатель вовсе не обязательно будет читать данную книжку «от корки до корки», а, возможно, захочет познакомиться только с той или иной главой, привлекшей его внимание. Также видится целесообразным представление в заключение каждой главы полноценного списка литературы, к отдельным пунктам которого читатели, и особенно диссертанты, вероятно, сочтут необходимым обратиться самостоятельно. В монографию автором не включена глава о ДВС-синдроме, поскольку в отличие от других синдромов вопросы его патогенеза и патологической анатомии достаточно полно и глубоко отражены в отечественных публикациях.
Все замечания и отзывы на данную монографию, присланные по электронному адресу [email protected], будут с благодарностью рассмотрены автором.
Профессор С А. Повзун
СОДЕРЖАНИЕ
От автора........................................................................................................3
Список сокращений......................................................................................6
Глава 1ОСТРЫЙ РЕСПИРАТОРНЫЙ ДИСТРЕСС-СИНДРОМ........................... 7
Глава 2КРОВОПОТЕРЯ(совместно с А.К. Юзвинкевичем и С.Е. Бушуровым)...........................49
Глава 3КРАШ-СИНДРОМ И СИНДРОМ ПОЗИЦИОННОГО СДАВЛЕНИЯ ТКАНЕЙ................................................................................125
Глава 4УРЕМИЯ...........................................................................................................168
Глава 5СИНДРОМ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА ... 250
Глава бИСТОЩЕНИЕ................................................................................................. 399
Список сокращений
БЭ — бактериальный эндотоксинДВС — синдром диссеминированного внутрисосудистого
свертывания кровиЗРЭ — звездчатый ретикулоэндотелиоцит (клетка Купфера)
ИВЛ — искусственная вентиляция легкихИЛ-1 и т.п. — интерлейкин-1 и т. п.
ЛПС — липополисахаридыМф — макрофаг
одн — острая дыхательная недостаточностьопн — острая почечная недостаточностьосн — острая сердечная недостаточность
оцк — объем циркулирующей кровипмял — полиморфноядерный лейкоцит
пол — перекисное окисление липидовСПС — синдром позиционного сдавления тканей
СФМ — система фагоцитирующих мононуклеаровТАФ — тромбоцитактивирующий фактор
тк — тучные клеткиФИО — фактор некроза опухолей
ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легкиххпн — хроническая почечная недостаточностьцвд — центральное венозное давление
ARDS — острый респираторный дистресс-синдромС — комплемент
IGF — инсулиноподобный ростовой факторiNOS — индуцируемая нитроксидсинтаза
LT — лейкотриеныPG — простагландиныPIF — протеолиз-индуцирующий фактор
SIRS — синдром системного воспалительного ответаTx — тромбоксан
TGF-{3 — трансформирующий фактор роста-{3
Глава 1
ОСТРЫЙ РЕСПИРАТОРНЫЙ ДИСТРЕСС-СИНДРОМ
Еще в 1821 году R.T.H. Laennec в своем «Трактате о грудных болезнях» описал отек легких, не связанный с сердечной недостаточностью. В дальнейшем с изобретением интубационной трубки и ИВЛ отек легких у больных, которые без ИВЛ ранее неминуемо умирали, стали связывать с самой ИВЛ и обозначать этот отек как «респираторное легкое».
В 1992 году американо-европейская согласительная конференция рекомендовала к использованию термин “acute lung injury" (ALI), определив это состояние как «синдром воспаления и повышенной проницаемости [сосудов легких], ассоциированный с сочетанием клинических, рентгенологических и физиологических нарушений, которые не могут быть объяснены повышением давления крови в левом предсердии или легочных капиллярах, но могут сопровождаться этим повышением» и «связанный наиболее часто с септическим синдромом, аспирацией, первичной пневмонией или политравмой и, реже, с экстракорпоральным кровообращением, множественными трансфузиями, жировой эмболией, панкреатитом и другими патологическими состояниями». Острый респираторный дистресс-синдром был определен как вариант ALI с наиболее выраженной недостаточностью оксигена- ции крови (Bernard G.R. et al., 1994). Надо заметить, что это определение является не очень точным, поскольку под него подпадают также и некоторые другие патологические состояния помимо этого синдрома.
С конца 60-х годов прошлого века клиницистам известен синдром, который первоначально был назван респираторным дистресс-синдромом взрослых (adult respiratory distress syndrome — ARDS), чтобы отличать его от сходного состояния у новорожденных. В настоящее время ряд авторов предлагают называть его и называет острым респираторным дистресс-синдромом (acute respiratory distress syndrome), сохраняя ту же аббревиатуру, поскольку этот же синдром может наблюдаться и у детей. Этот синдром сопровождается выраженной ост
рой дыхательной недостаточностью, что требует искусственной вентиляции легких в высоком темпе газовоздушной смесью с большим процентным содержанием кислорода. Несмотря на определенные успехи в отношении стратегии интенсивной терапии при ARDS, встречаемость его и летальность при нем остаются весьма значительными.
Существует около трех десятков синонимов ARDS: влажное легкое, мокрое легкое, водяное, тяжелое, постперфузионное, травматическое, плотное и т. п. Термин ARDS применяется для обозначения все увеличивающегося числа случаев отека легких некардиогенной природы. Легкие имеют ограниченные возможности в плане противостояния различным повреждающим воздействиям, поэтому отек легких — явление достаточно распространенное. Ранними клиническими проявлениями синдрома могут быть лишь гипоксия и гипокапния, связанная с рефлекторно увеличивающимся числом дыхательных движений. Обычно это сопровождается беспокойством больного и развитием гипердинамического типа кровообращения. По мере прогрессирования этого состояния рентгенографически начинает выявляться отек легких, который зачастую невозможно отличить от кардиогенного. Более того, академик А.Г. Чучалин (2007) вообще отрицает возможность дифференциальной рентгенологической диагностики этих двух видов отека, как, впрочем, и некоторые зарубежные специалисты (Aberle D.R. et al., 1988). Возникающая гипоксия часто оказывается резистентной к ИВЛ с высоким содержанием кислорода во вдыхаемой газовоздушной смеси. В более позднем периоде возникают легочная гипертензия и гиперкапния, являющиеся плохими прогностическими показателями (Sibbald W.J. et al., 1979).
Критериями клинической диагностики ARDS служат: а) острое начало синдрома; б) двусторонняя инфильтрация в легких, выявляемая при рентгенографии; в) окклюзионное давление в легочной артерии < 18 мм рт. ст. или отсутствие признаков повышения давления в левом предсердии, и г) ухудшение оксигенации в виде соотношения Pa02/FI02 < 27 kРа (Luce J.M., 1998).
Одним из критериев ARDS является повышение сопротивления в системе легочных артерий. Интерес представляет тот факт, что оно развивается, как показано в эксперименте с овцами, еще до того, как в альвеолах начинает накапливаться жидкость. Возникновение этого феномена может быть предотвращено введением блокаторов цикло- оксигеназного пути метаболизма простагландинов (Snapper J.R. et al., 1983). В подострой и хронической фазах синдрома легочное сопротив
8
ление продолжает сохраняться, несмотря на то, что основной массы жидкости в альвеолах уже нет.
Патогенез
ARDS можно определить как полиэтиологичное и полипатогене- тичное, но эквифинальное состояние. То есть независимо от этиологии этого синдрома, которая, как будет сказано далее, может быть различной, состояние, которое в итоге развивается, имеет общие клинические и патоморфологические проявления. В связи с этим некорректно говорить о патогенезе синдрома вообще (что встречается в некоторых обзорах литературы), а следует говорить о патогенезе синдрома, вызванного тем или иным конкретным фактором.
В основе ARDS лежит нарушение проницаемости аэро-гематичес- кого барьера с развитием мембраногенного отека легких, который является главной патогенетической составляющей синдрома. Этот барьер, толщина которого не превышает 0,6 мкм, состоит из альвеолярного эпителия, его базальной мембраны, незначительного по объему интерстициального пространства, базальной мембраны эндотелия и самого эндотелия. Соответственно, к нарушению барьера может вести как нарушение целостности эпителиальной выстилки, так и повреждение эндотелия капилляров, количество которых в легких достигает 100 миллионов. В связи с этим, на наш взгляд, целесообразно различать экзогенный и эндогенный пути развития ARDS1 (табл. 1.1).
Что же на сегодняшний день известно об этом синдроме?Застой крови, ателектазы и отек легких были проявлениями, ука
зывавшимися в первых описаниях этого синдрома. По прошествии десятилетий на основании клинических, посмертных патоморфологических и экспериментальных исследований сформировалось представление о том, что отек, обусловленный повышенной проницаемостью микрососудов легких, является основным фактором патогенеза ARDS в начале его развития.
В то время как на начальных этапах исследования проблемы центральная роль нарушения состояния аэро-гематического барьера и
1 Некоторые факторы экзогенной природы, например, алкоголь, помещены нами в правой части таблицы, поскольку они воздействуют на аэро-гематический барьер со стороны капилляров.
9
Таблица 1.1
Факторы и патологические состояния, способные вызывать респираторный дистресс-синдром взрослых
Экзогенные факторы Эндогенные факторы
Аспирация желудочного содержимого
Инфекции, сопровождающиеся синдромом системного воспалительного ответа, в т. ч. и сепсис
Термохимическое поражение дыхательных путей на пожаре
Шок, кровопотеря
Ингаляционное воздействие токсичных газов
Эмболия ветвей легочных артерий
Неполное утопление ДВС-синдром
Вирусные поражения легких Искусственное кровообращение
Искусственная вентиляция легких Уремия
Баротравма легких Гемотрансфузии
Черепно-мозговая травма* Острый панкреатит
Ушиб легкого Катастрофический антифосфолипидный синдром
Аллергические реакции немедленного типа
Рабдомиолиз, в т. ч. при краш-синдроме
Отравления алкоголем и его суррогатами
* Механизм т.н. нейрогенного отека легких при этих состояниях точно не установлен, поэтому отнесение его к одной из форм ARDS достаточно гипотетично.
развития внутриальвеолярного отека считалась доказанной, механизмы повышения проницаемости легочных капилляров оставались неясными. Но уже в этот период ряд исследователей высказывали мысль об участии в развитии этого феномена факторов воспаления. Одним из обстоятельств в пользу таких воззрений было обнаружение на микроскопическом уровне в материалах некоторых аутопсий наряду с внутриальвеолярным отеком и кровоизлиянием нейтрофильных лейкоцитов в капиллярах межальвеолярных перегородок. Хотя делать
10
выводы по таким наблюдениям было довольно сложно из-за множества причин, вызывавших ARDS в разных наблюдениях, ультраструк- турные исследования легких у умерших с ARDS, обусловленным сепсисом, продемонстрировали увеличенное количество внутрисосу- дистых и внутриальвеолярных нейтрофильных лейкоцитов, тромбоциты и фибрин наряду с повреждением как эпителия, так и эндотелия в межальвеолярных перегородках — эти данные стали основополагающими для формирования современного взгляда на роль воспаления в патогенезе ARDS (Bachofen М., Weibel E.R., 1982; Albertine К.Н., 1985). Дополнительными фактами, свидетельствующими о роли нейтрофильных лейкоцитов, являются также присутствие нейтрофильных и других лейкоцитов в лаважной жидкости у больных с ARDS (Pittet J. F., 1997), зависимость развития у животных в эксперименте синдрома от наличия или отсутствия у них в крови нейтрофильных лейкоцитов (Brigham K.L., 1982) и обнаружение in vitro и in vivo способности оксидантов и протеаз, выделяемых лейкоцитами, повреждать клетки, составляющие аэро-гематический барьер (Brigham K.L., 1982; Cochrane C.G., 1993). Аналогичные реакции обнаруживаются и при многих, если не при всех, «прямых» вариантах повреждения этого барьера, как, например, при аспирации желудочного содержимого или воздействии на этот барьер инфекции (Folkesson H.G. et al., 1995; Weiser M.R. et al., 1997).
Пусковым моментом для накопления в капиллярах лейкоцитов является активация эндотелия под действием микробных продуктов, хемокинов, цитокинов, гистамина, а-тромбина, оксидантов и микро- циркуляторного стресса (Cines D.B. et al., 1998). Эта активация эндотелия проявляется экспрессией на его поверхности молекул адгезии и сигнальных молекул, что обеспечивает фикса'цию к нему лейкоцитов (Hogg J.С., Doerschuk С.М., 1955), причем во многих случаях эта активация происходит не только в микрососудах легких, но и в других органах (Zimmerman G.A. et al., 1999).
Активация эндотелия делает возможным выход компонентов плазмы в просвет альвеол, по меньшей мере, за счет трех механизмов. Во- первых, активированный или поврежденный эндотелий выделяет воспалительные медиаторы, которые усиливают повреждение эндотелия непосредственно или через рекрутирование воспалительных клеток в сосудистое, интерстициальное или альвеолярное пространство. Во-вторых, некоторые медиаторы, такие как ФНО-а и а-тромбин, активируют сигнальные пути, связанные с активацией протеинкина-
11
зы-С. Активация специфических изоформ протеинкиназы-С вызывает сокращение элементов цитоскелета эндотелиоцитов, что делает аэро-гематический барьер более проницаемым. Наконец, некоторые медиаторы, например, ангиотензины, брадикинин, а-тромбин, тром- боксан, простациклин и эндотелии, обладают вазомоторным эффектом, который может быть иным при повреждении эндотелия. Это может вести к нарушению удаления жидкости из интерстициального пространства.
ФНО-а подавляет экспрессию гена сурфактантного протеина А (Miakotina O.L., Snyder J.M., 2002), за счет чего при ARDS может происходить утрата сурфактанта. Роль ФНО-а и нейтрофильных лейкоцитов в развитии ARDS доказывается, в частности, тем, что введение в эксперименте с ишемией/реперфузией легких антител против ФНО-а или против молекул межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) как до реперфузии, так и в ходе нее уменьшает выраженность повреждения легких (Chiang С.Н., 2006).
Кроме того, необычно высокие уровни выделяемых поврежденным эндотелием вазоактивных медиаторов, в том числе соединений азота и кислорода, способны вызывать нарушение микроциркуляции. Если эти соединения усиливают местный приток крови или увеличивают посткапиллярное сопротивление, это может повышать давление крови в капиллярах, за счет чего выход плазмы в альвеолы будет усиливаться (Piantadosi С.А., Schwartz D.A., 2004). В эксперименте с ARDS, вызванным бактериальным эндотоксином (БЭ), продемонстрирована и роль гистамина в повышении проницаемости легочных микрососудов: интраназальное введение связывающего гистамин белка EV131, получаемого из членистоногих, ведет к снижению в легких числа нейтрофильных лейкоцитов, концентрации ФНО-а и белка в лаважной жидкости (Riffel В. et al., 2005).
Данные, касающиеся активации системы комплемента, в частности с образованием его фракции С5а, являются еще одной составляющей воспалительной концепции патогенеза ARDS (Hammerschmidt D.E. et al., 1980; Jacob H.S. et al., 1980). Вместе с работами, демонстрирующими повреждение эндотелия протеазами и оксидантами, эти исследования являются базой для концептуальной модели, при которой синтез циркулирующего медиатора воспаления, в данном случае С5а, вызывает системную активацию нейтрофильных лейкоцитов, приводящую к их агрегации и секвестрации в микрососудах легких и вытекающему отсюда повреждению аэро-гематического барьера. По такому
12
механизму развивается непрямое его повреждение при сепсисе и неторакальных травмах. Активация лейкоцитов и секвестрация только их или совместно с тромбоцитами описывается в большинстве современных работ, посвященных ARDS (Zimmerman G.A. et al., 2003). На основе этих представлений ряд авторов рассматривают глюкокорти- коиды, ингибиторы лейкоцитарных протеаз и антиоксиданты в качестве потенциальных препаратов для лечения ARDS.
Хотя роль С5а по-прежнему рассматривается в качестве ключевой в активации нейтрофильных лейкоцитов, продемонстрировано также участие в этой активации хемокинов, цитокинов и липидных сигнальных молекул (Martin T.R., 1999; Strieter R.M. et al., 1999; Zimmerman G.A. et al., 2002). Кроме того, нейтрофильные лейкоциты сами являются продуцентами некоторых этих факторов воспаления (Abraham Е.,2003).
Помимо роли нейтрофильных лейкоцитов в повреждении аэро- гематического барьера предполагается также возможное участие моноцитов/макрофагов (Rosseau S., 2000), хотя в современной литературе эта роль продемонстрирована только в случаях ARDS, вызванного аспирацией рвотных масс.
При ARDS в микрососудах легких происходит также активация тромбоцитов, в том числе под действием появляющейся здесь в высоких концентрациях ацетилгидролазы (Nakos G. et al., 2005), хотя плохо это или хорошо — остается неясным (Matthay М.А., Zimmerman G. А., 2005). Действительно, с одной стороны, свертки фибрина, пломбирующие обнаженные участки базальной мембраны, должны препятствовать вытеканию плазмы из капилляров. С другой стороны, активированные тромбоциты выделяют ряд факторов, привлекающих сюда и активирующих нейтрофильные лейкоциты. Ряд экспериментальных и клинических работ свидетельствуют о том, что механическое воздействие на легкие при ИВЛ может усиливать описанные провос- палительные реакции (KueblerW.M.etal., 1999; Ware L.B., Matthay МА., 2000; Frank J.A. et al., 2002). Некоторые авторы (Герцог X., Перру- хоуд А., 1987) рассматривают микротромбообразование в капиллярах межальвеолярных перегородок как причину повышения давления в системе легочных артерий.
Вместе с тем имеющиеся в литературе данные о биологических свойствах ряда цитокинов позволяют судить об их влиянии на повышение проницаемости аэро-гематического барьера и без участия лейкоцитов (Horvath C.J. et al., 1988). Например, в экспериментах проде-
13
монстрировано, что при введении лабораторным животным в кровь рекомбинантного ФНО у них развивается характерная морфологическая картина ARDS с мембраногенным отеком легких, наличием в них гиалиновых мембран, десквамированных альвеолоцитов, дистелекта- зов и макрофагов (Мф) (Stephens К.Е. et al., 1988; Ferrari-Baliveira Е. et al., 1989). ФНО также стимулирует выделение различными клетками простагландинов, лейкотриенов и тромбоцитактивирующего фактора (ТАФ), которые также способны повышать проницаемость микрососудов. Так же, как ФНО, действует на эндотелий и ИЛ-1, повышая проницаемость капилляров и посткапиллярных венул и приводя к выходу плазмы в ткани (di Giovine F.S., Duff G.W., 1990), простаглан- дин Е2 и лейкотриены (Kumlin М., 1991).
Хотя изменения эндотелия признаются ведущим фактором в патогенезе ARDS, существенным моментом являются и изменения альвеолярного эпителия. Вопрос о роли повреждения эпителиальных клеток и нарушения их функции и механизмах удаления отечной жидкости из альвеол начал рассматриваться в клинических и экспериментальных работах в 1980-90-е годы. Концепция баланса жидкости в легких включает в себя как образование, так и удаление жидкости из альвеол. Формирование отека и накопление жидкости в интерсти- ции и воздухоносных путях могут быть существенными из-за повышенной проницаемости аэро-гематического барьера, но если реабсорбция жидкости компенсирует ее поступление, может быть шанс на выздоровление с появлением временного интервала, в течение которого могут быть устранены глубинные причины развившегося ARDS. Возможно, поэтому пациенты с высоким клиренсом внутриальвео- лярной жидкости при ARDS выживают чаще других (Ware L.B., Matthay М.А., 2001; Matthay М.А. et al., 2002). В дополнение к этим данным в настоящее время все шире рассматриваются тонкие механизмы взаимоотношения альвеолярного отека, воспалительных и тромботических изменений.
Жидкость проникает в просвет альвеол через межэпителиальные щели из-за разницы осмотического давления, создаваемой активным трансэпителиальным транспортом ионов Na+ через натриевые каналы, существующие на апикальной поверхности альвеолоцитов как I, так и II типа (Johnson M.D. et al., 2002). Транспортные белки, такие как аквапорин-5, содержащиеся в больших количествах в альвеолоцитахI типа, выводят воду в альвеолярное пространство трансцеллюлярно (Borok Z. et al, 1998; Verkman A.S., 1998), однако на сегодняшний день
14
неизвестно, каким образом регулируется деятельность этих водных каналов.
Важную роль в развитии ARDS играют альвеолоциты II типа. Показано, что они участвуют в восстановлении альвеолоцитов I типа в альвеолярной выстилке, причем необходимым для этого условием является сохранность эпителиальной базальной мембраны (Bacho- fen М., Weibel E.R., 1977). Они же, по данным М.A. Matthay (1985), служат фактором, ответственным за удаление жидкости из просвета альвеол.
Содержание белка в отечной жидкости у всех пациентов с ARDS составляет более 75% от такового в плазме крови (Fein A. et al., 1979). Рассматривались разные версии происхождения этого феномена. Одной из них было нарушение синтеза или разрушение сурфактанта под действием белка плазмы, поступающего в просвет альвеол (Ashbaugh D.G. et al., 1967). Повреждение сурфактанта должно вызывать нарушение стабильности альвеол и, следовательно, артериальную гипоксемию, которая должна служить неблагоприятным фоном, определяющим, по идее, усиление внутриальвеолярного отека, и, вероятно, нарушать местный иммунитет (Wright J.R., 2005). Действительно, анализ образцов лаважной жидкости из бронхов у пациентов с ARDS демонстрирует изменение химической структуры как белковых, так и липидных компонентов сурфактанта (Hallman М. et al., 1982; Gregory T.J. et al., 1991). Также установлено (Nakos G. et al., 2005) повышение активности в лаважной жидкости, лаважных клетках и в плазме фосфолипазы А2, которая, как известно, способна разрушать фосфолипиды, в том числе и входящие в состав сурфактанта. И хотя результаты применения интратрахеального введения сурфактанта не снижают летальности, — это касается синтетического сурфактанта, тогда как применение сурфактанта, получаемого из легких свиней, дает на сегодняшний день обнадеживающие результаты.
Разрушение сурфактанта и нарушение его синтеза можно считать пусковым моментом развития ARDS при таких состояниях, как неполное утопление1, термохимическое поражение дыхательных путей в очагах пожара, ингаляционных поражениях токсическими веществами в условиях аварий на производствах или при применении про
1 Термин, конечно, несуразный, но он общепринят. В англоязычной литературе используется более точный, на наш взгляд, термин “near drowning”, что может быть переведено как «чуть-чуть не утопление».
15
тивником в условиях боевых действий соответствующих отравляющих веществ.
Так называемый токсический отек легких является результатом попадания в дыхательные пути летучих агрессивных химических веществ. В литературе нам встретились описания развития ARDS при вдыхании паров ртути, трихлорэтилена, хлористого цинка, аммиака, сероводорода, серной кислоты, возникших в производственных условиях, хотя список таких веществ, как можно догадаться, практически бесконечен. К слову, на этом же эффекте основан и поражающий механизм боевых отравляющих веществ удушающего действия типа хлора, иприта и т. п. Нередким осложнением синдрома, вызванного химическими веществами, оказываются абсцессы легких. В случае выживания таких пациентов у них в качестве отдаленного последствия ингаляционных поражений регистрируется пневмофиброз.
Роль разрушения сурфактанта в патогенезе ARDS подтверждается положительным эффектом от его интратрахеальной инстилляции в комбинации с ИВЛ у детей с этим синдромом (Stevens Т.Р., Sinkin R. А., 2007), хотя, по данным WJ. Davidson с соавт. (2006), экзогенное введение сурфактанта больным с ARDS хоть и улучшает зачастую окси- генацию крови, но летальность не снижает, поэтому, по их заключению, метод не может рассматриваться как дающий эффект у таких пациентов.
Вместе с тем сурфактант страдает не только под действием внешних факторов. По мнению A.A. Fowler с соавт. (1983), повреждение сурфактанта приобретает особенно важное значение при уремии, после ваготомии, при постперфузионном легочном синдроме.
В условиях первичного дефицита сурфактанта проявляются две противоположные тенденции: к спадению альвеол и к их отеку. При этом генерализованный отек встречается редко. Отеку подвергаются главным образом неспавшиеся альвеолы, в которых сохраняется высокое поверхностное натяжение, а следовательно, и условия для транссудации и образования гиалиновых мембран. Отечная жидкость, как правило, обладает низким поверхностным натяжением и часто образует стойкую пену. Именно пенообразование представляет наибольшую опасность при отеке легких, вызывая асфиксию. Пузыри отечной жидкости не исчезают в течение 8 часов, что обусловлено наличием в их оболочке сурфактанта (Биркун А. А. с соавт., 1981), поэтому в ряде случаев для борьбы с этим отеком используется аэрозольное введение этилового спирта в качестве пеногасителя.
16
Помимо физического смещения и разрушения поверхностного слоя сурфактанта при отеке может происходить его инактивация белками плазмы, а также гемоглобином, особенно при токсическом отеке.
Уменьшение поверхностноактивных свойств легких при нарушениях гемодинамики — шоке, кровопотере и т. п. — в большинстве случаев вызвано снижением интенсивности метаболизма и продукции сурфактанта в альвеолоцитах в условиях недостаточного кровоснабжения альвеолярной стенки и повышением сосудистой проницаемости с выходом в альвеолярные пространства плазмы и крови, которые, возможно, являются ингибиторами.
Современные данные свидетельствуют также о существовании наследственной предрасположенности к развитию ARDS у носителей определенных генов (Gong M.N., 2006). В частности, существуют различия в частоте развития этого синдрома при прочих равных условиях у афроамериканцев и американцев-европеоидов (Barnes К.С., 2005), что пытаются объяснить доказанной гетерогенностью белкового состава сурфактанта (Floros J., Pavlovic J., 2003), влияющей на его устойчивость к разрушению.
Весьма интересным с точки зрения понимания механизмов развития гипоксии и гиперкапнии при ARDS, а, возможно, и легочной гипертензии является обнаруженный недавно A.G. Moutzouri с соавт. (2007) факт нарушения эластичности клеточной мембраны эритроцитов при этом синдроме. Применяя гемореометр и фильтрационный метод, они установили, что индекс ригидности эритроцитов у больных с ARDS оказался на 923% (!) выше по сравнению с таковым у здоровых людей. Какие молекулярные изменения определяют возникающую ригидность этих клеток и с какими факторами это связано, пока неясно, но логично предположить, что для того, чтобы прогнать их через легочные капилляры, правому желудочку необходимо развить большие усилия. Не это ли обстоятельство определяет существование при ARDS легочной гипертензии, которая, как уже отмечалось, развивается не сразу, а, возможно, только после приобретения эритроцитами новых отрицательных физических характеристик? Кроме того, в этом же исследовании выяснено, что ухудшение данного показателя является неблагоприятным для прогноза у конкретного больного, хотя неясно, сама эта характеристика эритроцитов оказывает такое влияние или же она является вторичной по отношению к другим факторам патогенеза.
17
Патогенез ARDS имеет определенные особенности в зависимости от факторов, вызывающих синдром.
Одним из экзогенных факторов развития ARDS является аспирация желудочного содержимого, которая обычно развивается у лиц, находящихся в бессознательном состоянии. В 30% случаев аспирации ARDS заканчивается летально. В настоящее время выяснено, что хотя в развитии синдрома нельзя исключить повреждение аэро-гематичес- кого барьера протеолитическими ферментами желудочного сока, уже попадания самой соляной кислоты достаточно для развития ARDS, при этом ведущую роль в таком повреждении играют альвеолярные Мф. Удаление у крыс в эксперименте альвеолярных Мф путем инт- ратрахеального введения клодронатных липосом сопровождалось через 6 часов после интратрахеального введения 0,1 N раствора соляной кислоты снижением на 23-80% (р<0,05) продукции в легких воспалительных медиаторов и на 36% количества нейтрофильных лейкоцитов в легочной ткани (р < 0,01) (Beck-Schimmer В. et al., 2005), в связи с чем авторы предлагают введение этих липосом в случае возникновения аспирации для профилактики развития ARDS.
Рвотные массы по отношению к плазме крови представляют собой гипертонический раствор, что препятствует эвакуации альвеолоцита- ми жидкости из альвеол против осмотического градиента. Эта способность, по мнению ряда исследователей, является определяющей в исходе синдрома: выживание пациентов с ARDS в значительной степени зависит от способности альвеолоцитов I и II типов удалять из альвеол ионы Na+ за счет деятельности К+/Ыа+-АТФазы и соответственно воду. Понятно, что эта способность зависит от степени сохранности этого эпителия (Matthay М.А. et al., 2002). Клинические исследования показали, что снижение содержания воды в легких различными методами, включая форсированный диурез, в целом улучшают исходы, однако надо иметь в виду, что многие из таких пациентов, находясь в критическом состоянии, нуждаются в интенсивной инфузионной терапии, которая в первые 24 часа дает положительный эффект, однако при ее продолжении оказывается неэффективной и даже вредной (Ware L.B., Matthay М.А., 2000).
Нахождение пострадавших в зоне пожара сопровождается термохимическим поражением дыхательных путей. При гистологическом исследовании легких погибших на пожаре, помимо частиц копоти, выявляемых на слизистой оболочке трахеи и бронхов, в альвеолах обнаруживается богатая белком жидкость. Альвеолярный эпителий
18
при этом не слущен и выглядит сохранным, что, на наш взгляд, свидетельствует о том, что, вероятно, температура воздуха в дыхательных путях в этих случаях не достигает показателей, при которых происходит коагуляция белка, — косвенным доказательством этого является то, что пострадавший, находясь в беспомощном состоянии, живет какое-то время, за которое успевает развиться отек, тогда как при более высоких температурах в очаге пожара смерть наступает достаточно быстро из-за нарушений сердечного ритма, и отек не успевает развиться. Вместе с тем логично ожидать, что повышение температуры воздуха в альвеолах должно сопровождаться: а) контракцией белков цитоскелета, что должно приводить к деформации и сокращению клеток, и б) блокадой энергетики клеток аэро-гематического барьера, поскольку оптимальной для функционирования всех ферментов является температура 37 ±1° С. Первое должно способствовать выходу воды и компонентов плазмы в просвет альвеол, а второе — нарушению всасывания этой воды из альвеол, а также прекращению продукции сурфактанта.
В этих условиях происходит не только нарушение синтеза, но и разрушение существующего сурфактанта, в котором, вероятно, ведущую роль играет не температурный, а химические факторы в виде паров различных агрессивных веществ, наиболее токсичными из которых являются фенолы, выделяющиеся при горении пластиков, древесно-стружечных плит и линолеума. На этом фоне у таких пострадавших быстро развивается пневмония, что может служить объяснением того обстоятельства, что автору, несмотря на довольно большой опыт судебно-гистологических исследований, практически не приходится наблюдать в легких у таких умерших развернутой гистологической картины ARDS: они умирают или раньше, обычно еще в зоне пожара, когда соответствующие изменения, кроме мембраногенного отека, еще не успевают появиться, или позже, обычно в стационаре, когда уже на этом фоне успевает развиться пневмония.
Сходным по механизму является ингаляционное поражение токсичными газами. Химизм происходящих при этом в легких процессов никто не изучал, да в этом и нет нужды, поскольку клиницистам приходится бороться уже с последствиями этого воздействия, которые всегда одинаковы — достаточно вспомнить газовую атаку под Ипром во время первой мировой войны. Кстати, из литературы известно, что у выживших на всю оставшуюся жизнь сохранялись некие хронические проявления поражения легких, что вполне согласуется с извест
19
ными на сегодняшний день легочными изменениями у части больных, перенесших ARDS.
При так называемом неполном утоплении вода, поступающая в альвеолы, вызывает повреждение альвеолоцитов и сурфактантной пленки, при этом более тяжелые изменения наблюдаются при попадании в легкие пресной воды по сравнению с морской. Успешная реанимация пострадавшего с удалением воды из дыхательных путей еще не является гарантией его выживания, поскольку через некоторое время альвеолы вновь оказываются затопленными жидкостью, только теперь поступающей уже из капилляров нарушенного аэро-гематического барьера (Susiva С., Boonrong Т., 2005).
Ряд авторов указывают на возможность развития ARDS как осложнения респираторных инфекций, в частности, вирусных. Так, А. Г. Чу- чалин (2007) указывает, что во время эпидемии птичьего гриппа в 2003 году, при которой летальность превысила 40%, основной причиной острой дыхательной недостаточности был синдром острого повреждения легких (ALI). В литературе встречаются описания этого синдрома при других вирусных и невирусных инфекциях, таких как бешенство, малярия.
Допускаем, что некоторых последнее обстоятельство приведет в недоумение: ведь со студенческой скамьи нам говорили о том, что если при вирусных респираторных заболеваниях развивается острая дыхательная недостаточность, то она связана с таким осложнением, как пневмония, и ни о каком ARDS речи не шло. Для того чтобы разрешить это противоречие, нужно решить для себя вопрос о том, насколько вирусная пневмония является таковой. Начинающие патологоанатомы, анализируя микроскопические изменения в легких у умерших от острых респираторных инфекций — в большинстве случаев у маленьких детей, обычно затрудняются в интерпретации их как пневмонии, но старшие коллеги им объясняют, что, мол, именно такой и бывает пневмония при этих инфекциях.
Что же мы наблюдаем в этом случае на самом деле? Обычно гистологические изменения заключаются в наличии в просветах альвеол белковой жидкости, множества слущенных альвеолоцитов, довольно многочисленных Мф, часть из которых при некоторых вирусных инфекциях содержит более одного ядра, нередко эритроциты и... чаще всего — на этом все. Но, позвольте, для того чтобы заявлять о наличии пневмонии (пусть патологоанатом только попробует не поставить этот диагноз, когда он фигурирует в посмертном клиническом диагнозе,
20
тем более что едва ли не все такие летальные исходы воспринимаются родственниками умерших как ЧП, связанное с неправильным лечением, и многие из таких случаев становятся предметом как административных, так и судебно-медицинских разбирательств!), то есть экссудативного воспаления, надо чтобы была не только белковая жидкость, но и ПМЯЛ. Но где же они? После тщательного пересмотра целого микропрепарата патологоанатом в отдельных альвеолах среди жидкости находит клетки, вроде бы имеющие сегментированное ядро, и, не будучи убежденным, что это-таки ПМЯЛ, делает заключение о наличии серозной пневмонии, хотя на самом деле все перечисленное и есть не что иное, как морфологический эквивалент ARDS, который некоторые авторы не вполне оправданно, на наш взгляд, обозначают термином «альвеолит».
Так что же это — пневмония или ARDS? Более или менее сформировавшимся представлениям о сущности и проявлениях ARDS чуть более трех десятков лет, тогда как состояние легких у умерших от респираторных инфекций патологоанатомы анализировали уже задолго до этого, традиционно обозначая свои находки как пневмонию за неимением других терминов, хотя она и отличается существенно от таковой, имеющей бактериальную природу. В повседневной жизни мы используем много терминов, не отражающих действительных характеристик предмета или явления, говоря, например, о бульонных кубиках, в то время как таковые на самом деле являются параллелепипедами, но изменить традиционно сложившиеся обозначения практически нереально. Поэтому, правильно понимая сущность наблюдаемой гистологической картины, мы считаем все же целесообразным обозначать ее традиционным термином «вирусная пневмония», дабы избежать административных и юридических коллизий из-за разного толкования одного и того же явления.
При лечении больных с ARDS для купирования острой дыхательной недостаточности применяют искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) с повышенным содержанием кислорода в кислородно-воздуш- ной смеси. При этом возникает своеобразный порочный круг, поскольку экспериментально доказана роль гипероксии в развитии ARDS за счет некроза альвеолоцитов (Rinaldo J.E., Rogers R.M., 1982; Altemeier W.A., Sinclair S.E., 2007), хотя, по данным одного современного многоцентрового исследования (Brower R.G. et al., 2004), применение у таких больных для ИВЛ более низких концентраций кислорода не снижает показателей летальности.
21
Считается также (Jain М., Sznajder J.I., 2007), что механическое повреждение дистальных воздухоносных путей при ИВЛ само по себе может сопровождаться ARDS. Общая площадь внутренней поверхности альвеол соответствует примерно площади теннисного корта. Аэро- гематический барьер должен быть очень тонким, чтобы обеспечивать пассивную диффузию газов. Вместе с тем он должен быть достаточно устойчивым к механическим воздействиям, что обеспечивается прочностью базальной мембраны. Экспериментальные данные показывают, что повреждение аэро-гематического барьера начинается при давлении крови в легочных капиллярах выше 39 мм рт. ст., что потенциально возможно при ряде сердечных и легочных заболеваний или у здоровых людей при тяжелой физической нагрузке, при подъеме на большие высоты, перерастяжении легочной ткани {баротравме). То есть значительное повышение и внутрикапиллярного, и внутриальвеолярного давления оказывает одинаково неблагоприятное воздействие на стенки альвеол (Hachenberg Т., Rettig R., 1998).
Под действием растяжения в альвеолоцитах активизируются ионные каналы, а также внутриклеточные ферменты, играющие сигнальную роль, что обусловлено механическим растяжением белков клеточного матрикса (Нап В. et al., 2005). В эксперименте установлено, что в условиях ARDS ИВЛ может способствовать транслокации бактерий из легких в кровоток (Verbrugge S.J. et al., 1997).
Современные возможности компьютерной томографии демонстрируют, что если в норме масса нормально аэрируемой легочной ткани составляет 1000-1300 г, то при ARDS, независимо от его причины, она сокращается до 200-400 г, что соответствует таковой у здорового ребенка 4-5 лет (Gattinoni L. et al., 2005). В условиях возникновения при ARDS так называемого «детского легкого» (“baby lung”) ИВЛ обычными для взрослого объемами кислородно-воздушной смеси неизбежно должна вести к перерастяжению остающихся вентилируемыми зон легочной паренхимы и баротравме, обусловленной уже неадекватной ИВЛ.
Некоторые авторы в качестве одного из вариантов ARDS рассматривают так называемый нейрогенный отек легких, наблюдающийся при черепно-мозговых травмах. В основе его механизма, по их мнению, лежит резкая активация симпатоадреналовой системы в условиях нарушения функционирования гипоталамуса, что ведет к резкому повышению тонуса посткапиллярных венул только в малом круге или в обоих кругах кровообращения, при этом в легких это должно сопро
22
вождаться механическим разрывом капилляров под действием повышенного давления крови в них (Theodore J., Robin E.D., 1976). Следует заметить, что эти представления основываются на рассуждениях авторов, поскольку данные разрывы ни в упоминаемой статье, ни в других литературных источниках не демонстрируются. До настоящего времени механизм развития нейрогенного отека легких представляется неясным, поэтому отнесение его к одному из вариантов ARDS не бесспорно.
ARDS может наблюдаться и при субарахноидальных кровоизлияниях. При ретроспективном анализе 620 случаев субарахноидальных кровоизлияний, связанных с разрывом аневризм сосудов головного мозга, по данным J.M. Kahn с соавт. (2006), у 27% больных были выявлены признаки острого повреждения легких, однако, возможно, что оно было связано не непосредственно с кровоизлиянием, а с длительной ИВЛ, переливанием крови и возникшими инфекционными осложнениями септического характера.
Ушиб легких, по данным Y. Klein с соавт. (2002), в 5-20% случаев осложняется ARDS. Этот синдром может развиваться и при повреждении других частей тела. В частности, в эксперименте на свиньях показано, что он может быть вызван тяжелой контузией мышц (Hardaway R.M., 2006) и рабдомиолизом, осложненным краги-синдромом (Radhakrishnan J. et al., 2006). Близкой по механизму является и ситуация с развитием ARDS как осложнения ишемии и последующей реперфузии конечности, продемонстрированным в эксперименте (Koksal С. et al., 2006). Эти патологические состояния сопровождаются значительным повышением в крови концентрации ИЛ-1, ФНО и других медиаторов воспаления, что и должно определять в легких развитие мембраногенного отека.
В качестве одной из наиболее частых причин развития ARDS A. A. Fowler с соавт. (1983) указывают сепсис. При септических состояниях вероятность развития ARDS достигает 40% (Niederman М. S., Fein А.М., 1990).
Примерно половина случаев ARDS связаны с инфекцией: местной в виде очаговой пневмонии, а чаще системной в виде сепсиса, особенно грам-отрицательного (Piantadosi С.А., Schwartz D.A., 2004), при этом не у всех больных сепсисом с одинаковой вероятностью развивается ARDS, что связывают с генетической неоднородностью популяции. По поводу сепсиса следует заметить, что на самом деле здесь играет роль не сам факт циркуляции и размножения в крови бактерий,
23
а сопровождающий сепсис синдром системного воспалительногоответа (SIRS), который наблюдается при любой достаточно выраженной инфекции. Поступление в кровоток массивных количеств чужеродных антигенов, таких как эндотоксины грам-отрицательных бактерий, экзотоксины грам-положительных бактерий, продукты нестерильного распада тканей, ведет к выработке клетками системы фагоцитирующих мононуклеаров не менее массивных количеств медиаторов воспаления, у которых одним из общих свойств является способность повышать проницаемость микрососудов. Так, введение мышам в эксперименте дифтерийного экзотоксина ведет к развитию ARDS, при этом происходит гибель как альвеолоцитов II типа, так и альвеолярных Мф за счет активации в них апоптоза (Miyake Y. et al., 2007).
Эта повышенная проницаемость носит системный характер и в легких проявляется развитием ARDS, который, действительно, возникает не в обязательном порядке. Так, по нашим данным (Повзун С.А.,1994), из числа умерших с SIRS он наблюдался только примерно у каждого четвертого пациента.
В отношении возможности развития ARDS при пневмонии трудно ее отрицать: раз такая возможность существует при вирусном поражении легких, то почему бактериальное поражение должно быть исключением? Другое дело, что ARDS, если больные переживают это состояние, закономерно осложняется развитием полисегментарной пневмонии: у ряда умерших автору приходилось наблюдать, помимо мембраногенного отека и других признаков ARDS, наличие гиалиновых мембран и появление в альвеолах ПМЯЛ и бактерий. По данным M.S. Niederman и A.M. Fein (1986), до 70% случаев ARDS осложняется пневмонией, которую в этом случае отличить от синдрома сложно. Предполагая возможность такого осложнения, упомянутые авторы считают, что надо назначать антибиотики, подавляющие грам-отрица- тельные бактерии, особенно P. aeruginosa. С другой стороны, сама пневмония в 10% случаев может осложняться синдромом ARDS.
При существовании у больного выраженной гипоксии и рентгенологических и физикальных признаков жидкости в альвеолах отличить клинически эти два состояния достаточно сложно, в связи с чем можно предположить, что диагноз ARDS при наличии пневмонии не всегда объективен.
При травматическом шоке и кровопотере происходит централизация кровообращения с выключением на какое-то время из крово
24
тока ряда органов, дабы обеспечить снабжение кровью необходимых для выживания в критических условиях других органов — сердца, головного мозга и скелетных мышц. В легких также происходит частичное внутриорганное шунтирование кровотока, при этом часть капилляров оказывается выключенной из кровотока, и в их эндотелио- цитах начинают развиваться изменения, связанные с циркуляторной гипоксией. В случаях эффективных лечебных мероприятий и восстановления кровотока по этим ранее выключенным из микроциркуляции капиллярам в них резко активизируется перекисное окисление липидов (ПОЛ), что сопровождается дополнительным (помимо ги- поксического), теперь уже гипероксическим, повреждением эндотелия образующимися здесь активными формами кислорода. Аналогичным изменениям подвергаются и альвеолоциты, которые десквамируются и во множестве наблюдаются в отечной жидкости в просветах альвеол. Показано (Winn R.K. et al., 1993), что применение в эксперименте моноклональных антител против эпитопов ПМЯЛ и молекул адгезии препятствует прилипанию этих клеток к эндотелию и предотвращает реперфузионное его повреждение.
При жировой эмболии в генезе изменений поверхностной активности сурфактанта могут играть роль три фактора: 1) жировые эмболы блокируют капилляры, результатом чего является нарушение перфузии, которое обусловливает торможение продукции сурфактанта, при этом эмболизированный жир накапливается в альвеолоцитах, вследствие гидролиза освобождаются жирные кислоты, которые повреждают альвеолоциты; 2) попадая в альвеолы, жирные кислоты, являющиеся поверхностноактивным материалом, участвуют в формировании выстилающего слоя и вместе с тем вступают в конкуренцию с молекулами сурфактанта; 3) свободным жирным кислотам приписывается решающая роль в нарушении синтеза сурфактанта при жировой эмболии (Baum М. et al., 1970). Не решен основной вопрос: ведут ли к ателектазу и другим изменениям в легких при нарушении перфузии повреждение альвеолярной выстилки и снижение синтеза сурфактанта, или последние являются следствием первых? Несомненную роль при жировой эмболии играет и локальная гипоксия, связанная с шунтированием кровотока. После омыления липидов, образующих жировые эмболы, которое наступает через 3-4 дня, происходит восстановление кровотока в этих участках легочных сосудов с уже упоминавшейся активацией ПОЛ. Аналогичные изменения описаны и при микротромбоэмболии ветвей легочных артерий.
25
В отношении механизмов развития ARDS после операций с искусственным кровообращением в настоящее время нет единого мнения. Эти нарушения объясняют: а) прямым воздействием искусственного кровообращения на сурфактант, следствием чего является его распад; б) токсическим действием оксигенированной крови на легочные сосуды с повышением их проницаемости и выходом в альвеолы плазмы, которая отрицательно воздействует на сурфактант; в) уменьшением синтеза сурфактанта альвеолоцитами II типа и его инактивацией в условиях кислородной интоксикации, расстройств гемодинамики и вентиляции. Имеются данные о том, что при прямом контакте крови и газа в пузырьковом оксигенаторе возникают вещества невыясненной природы, изменяющие поверхностную активность экстракта нормального легкого. Кровь из такого оксигенатора, перелитая здоровым реципиентам, может вызвать развитие ателектаза легких. В то же время при использовании мембранного оксигенатора, исключающего прямой контакт крови и газа, перфузат не вызывает угнетения активности сурфактанта экстракта нормального легкого (Воинов В.А. с соавт., 1978). В связи с тем, что пузырьковые оксигенаторы в настоящее время используются все реже, проблема ARDS в этой части утрачивает свою актуальность.
Отек легких при уремии является мембраногенным, и его можно также рассматривать как вариант ARDS, хотя его механизм не вполне понятен. Повышенную проницаемость микрососудов легких можно было бы объяснить действием высоких концентраций мочевины на капиллярную стенку, однако этому противоречат данные эксперимента, при котором при внутривенном введении здоровым собакам больших доз мочевины значительное ее количество накапливалось наряду с другими органами и в легких, не вызывая в последних никаких морфологических изменений (Ставская В.В., 1976).
Для обозначения изменений в легких при уремии в современной литературе используется термин «асептическое острое повреждение легких». В эксперименте с моделированием острой почечной недостаточности путем ишемии и последующей реперфузии почек у мышей или путем двусторонней нефрэктомии продемонстрировано, что пусковым моментом поражения легких является накопление в их капиллярах нейтрофильных лейкоцитов, не зависящее от механизма развития почечной недостаточности. Интенсивность апоптоза и продукции супероксид-аниона в нейтрофильных лейкоцитах при уремии не отличается от таковой в нормальных лейкоцитах. Вместе с тем установ
26
лено, что за счет снижения экспрессии L-селектина на поверхности лейкоцитов при уремии они в меньших количествах накапливаются в легочных микрососудах (Zarbock А., 2006).
ARDS является также одним из грозных осложнений переливания крови и ее компонентов. Для обозначения такого осложнения в англоязычной литературе используется аббревиатура TRALI — transfusion- related acute lung injury. Гистологически при этом наблюдаются внут- риальвеолярный отек, лейкостаз в капиллярах и экстравазация ПМЯЛ. Считается, что в патогенезе этого состояния участвуют антитела против лейкоцитов, которые могут присутствовать в свежезамороженной плазме и тромбоцитарной взвеси, если донором была неоднократно рожавшая женщина, и вещества, выделяющиеся из эритроцитов хранившейся крови, которые служат активаторами нейтрофильных лейкоцитов реципиента (Bux J., Sachs U.J., 2007). TRALI является основным осложнением и причиной летальных исходов при гемотрансфузиях (Triulzi D.J., 2006). Так, Н. Silverboard с соавт. (2005), проанализировав 102 наблюдения пострадавших с травмами, которым переливалась эритромасса, обнаружили, что среди тех пациентов, кому в первые 24 часа после травмы было перелито от 0 до 5 единиц эритромассы, ARDS развился у 21%, среди получивших от 6 до 10 единиц — у 31%, и получивших более 10 единиц — у 57% (р < 0,01), при этом регрессионный анализ показал, что развитие синдрома не было связано ни с типом или тяжестью травмы, ни с другими показателями.
Одним из вариантов ARDS является так называемое «панкреатическое легкое». Острый панкреатит сопровождается местным воспалением, а в случаях его выраженности — SIRS, в развитии которого участвуют такие воспалительные медиаторы, как ФНО-а, ИЛ-1 (3, ИЛ-6, ИЛ-8, CINC/GRO-а, МСР-1, PAF, ИЛ-10, CD40L, С5а, ICAM-1, MIPl-a, RANRES, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), хемокины, реактивные соединения кислорода и азота, субстанция Р и H2S (Bhatia М., Moochhala S., 2004; Bhatia М., 2005).
При остром панкреатите механизм развития ARDS является многофакторным. Активный трипсин, поступающий в кровоток, вызывает повышение проницаемости микрососудов легких. Активная фосфоли- паза А2, также циркулирующая при этом в крови, известна как фактор, способный вызывать выделение жирных кислот из фосфолипидов за счет их расщепления. Между тем одним из основных компонентов сурфактанта является фосфолипид дипальмитиновый фосфатидилхо-
27
лин, который наряду с другими фосфолипидами подвергается разрушению, приводя к возникновению ателектазов. Ряд исследований последних лет посвящен роли в развитии ARDS при остром панкреатите ТАФ, который оказывает стимулирующее действие на ПМЯЛ за счет регуляции взаимодействия между ними и эндотелиоцитами, обеспечивая миграцию активированных лейкоцитов в интерстициальное пространство. Воспалительные цитокины, выделяющиеся из пораженной поджелудочной железы, такие как ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-8, повышают проницаемость микрососудов.
На сегодняшний день считается, что активация трипсина за счет внутриклеточных зимогенов, активирующего трипсин хемотрипсино- гена, проэластазы и профосфолипазы А имеет место на начальной стадии заболевания, но присоединяющиеся осложнения связаны с другими событиями (Steer M.L., 1998). Современные эксперименты на животных продемонстрировали, что можно выделить три фазы изменений при панкреатите. Первая фаза характеризуется активацией пищеварительных ферментов внутри железы и повреждением панкреа- цитов, что занимает несколько часов. Во время второй фазы, длящейся от 12 до 72 часов, в железе развивается воспаление и различной выраженности некрозы. В третьей фазе происходит нарастание объемов некротических изменений и появление экстрапанкреатических изменений в виде ARDS и SIRS (Zhao X. et al., 2002). При остром панкреатите имеется два пика вероятности летального исхода: первый из них обусловлен развитием ARDS и связанной с ним острой дыхательной недостаточности, а второй — развитием панкреонекроза и септического состояния (Buter A. et al., 2002). Легочные осложнения от гипоксемии до ARDS наблюдаются почти в 75% наблюдений острого панкреатита (Steinberg W.M., Tenner S., 1994) *.
В развитии ARDS при остром панкреатите G.W. Browne и С. S. Pit- chumoni (2006) выделяют три стадии. Первая стадия характеризуется гипоксемией, тахипноэ и респираторным алкалозом, которые наблюдаются практически у всех пациентов в первые два дня с момента госпитализации. Физикальное обследование легких в это время никаких отклонений от нормы не выявляет, рентгенологические изменения обнаруживаются лишь у 11% больных. C.W Imrie (1977) с соавт. от-
1 Стоит заметить, что из данных показателей остается неясным, в каком же проценте случаев авторы встречали пневмонию, которая также является частым осложнением острого панкреатита.
мечают, что у 45% больных в этой стадии отмечается тяжелая гипо- ксемия с показателями Ра02 < 60 мм рт. ст., при этом снижение данного показателя ниже 52,5 мм рт.ст. характеризуется в дальнейшем летальностью, превышающей 30%. Наличие гипоксемии на ранней стадии острого панкреатита и появление внутриплеврального выпота являются неблагоприятными в прогностическом плане.
Вместе с тем установлено, что при остром панкреатите в 75% случаев гипоксемия может наблюдаться без каких-либо рентгенологических изменений в легких (Browne G.W., Pitchumoni C.S., 2006). В исследованиях прошлых лет показано, что при отечной форме панкреатита легочная недостаточность наблюдается менее чем у 10% больных. Основной причиной гипоксии при этом является несоответствие вентиляции и перфузии, что ведет к внутрилегочному шунтированию и сбросу налево до 30% объема сердечного выброса (Murphy D. et al., 1980).
При развитии асептических некрозов в железе частота ARDS возрастает до 47%, а при инфицировании некрозов — до 74% (Interiano В. et al., 1972). Основным механизмом гипоксии в этом периоде считается нарушение вентиляционно-перфузионных взаимоотношений, сопровождающееся шунтированием справа налево до 30% объема сердечного выброса (Murphy D. et al., 1980), при этом вентиляция кислородом не дает ожидаемого эффекта, поскольку значительная часть альвеол не вентилируется, а часть крови сбрасывается напрямую в большой круг кровообращения (Piantadosi С.A., Schwartz D.A.,2004).
Одной из причин развития на первой неделе заболевания полиор- ганной недостаточности специалисты считают вовремя нераспознанную и некомпенсированную гипоксемию. Стоит отметить, что вероятность развития острой дыхательной недостаточности не связана ни с этиологией острого панкреатита, ни с другими факторами, такими как тяжесть заболевания, возраст пациента, активность сывороточной амилазы крови на момент госпитализации, уровень кальция в сыворотке крови, количество или состав инфузируемых жидкостей (коллоидов или крови), но наблюдается чаще при первом в жизни приступе острого панкреатита (Browne G.W., Pitchumoni C.S., 2006).
Во второй стадии наблюдаются рентгенологические изменения в виде инфильтратов в легких или ателектазов, появления жидкости в плевральных полостях и в легких. При развитии второй стадии легочных изменений вероятность летального исхода существенно повы
29
шается. Некоторые из пациентов в этой стадии нуждаются в вентиляционной поддержке.
Плевральные выпоты при остром панкреатите обычно невелики по объему, иногда с геморрагическим компонентом, характеризуются высокой активностью в них амилазы, в 30 раз и больше превышающей таковую в сыворотке крови, значительным содержанием белка (более 30 г/л) (Basran G.S. et al., 1987). В 68% случаев этот выпот носит левосторонний характер, в 22% — двусторонний и в 10% — правосторонний. Считается, что двумя основными причинами развития такого выпота являются блокада трансдиафрагмального оттока лимфы или возникновение панкреатико-плеврального свища вторичного по отношению к разрыву панкреатического протока, или псевдокисты, образовавшейся вследствие приступа острого панкреатита. В этом случае ферменты поджелудочной железы могут проникать в средостение и далее — в плевральные полости. В связи с тем, что в выпотной жидкости в этих случаях отсутствуют ПМЯЛ, такие выпоты, по нашему мнению, следует обозначать как транссудат.
Очаги уплотнения легочной ткани и ателектазы являются частой рентгенологической находкой при остром панкреатите. В эксперименте с моделированием острого панкреатита с помощью церулеина К. S. Guice с соавт. (1987) показано снижение продукции в легких сурфактанта, что рассматривается в качестве одной из причин ателектазов. Кроме того, при экспериментальном панкреатите выявлено снижение тонуса диафрагмы (Matuszczak Y. et al., 1987). В пользу влияния снижения тонуса диафрагмы говорит и то обстоятельство, что ателектазы наблюдаются преимущественно в нижних отделах легких.
Вместе с тем нам известно, что поражение при ARDS носит поли- сегментарный характер. Однако ателектазы не являются тотальными, и их правильнее было бы обозначать как дистелектазы, то есть сочетание участков ателектазов и острой эмфиземы. Если разрушение и снижение синтеза сурфактанта рассматривать в качестве ведущего механизма их развития, то тогда ателектазы должны были бы быть тотальными, а не мозаичными. Физиологам знакомо правило единства перфузии и вентиляции в легких: то, что кровоснабжается, то и вентилируется, и наоборот. Логично было бы предположить, что развитие ателектазов — это рефлекторный ответ на обкрадывание в плане перфузии отдельных участков легких, тем более что, как указывалось выше, шунтирование крови в легких при остром панкреатите являет
30
ся установленным фактом. Что при этом является первичным: очаговое нарушение кровотока или очаговое нарушение вентиляции? Клинические наблюдения показывают, что сначала развивается гипо- ксемия, а потом ателектазы, следовательно, есть основания гипоперфузию рассматривать в качестве первичного фактора, однако что является фактором, обеспечивающим шунтирование крови в легком при остром панкреатите, остается неясным.
Третьей стадией легочных осложнений при остром панкреатите является собственно сам ARDS, описанный при этом заболевании впервые В. Interiano с соавт. в 1972 году. При развитии этого синдрома, который наблюдается в 15-20% случаев острого панкреатита, летальность составляет 56% (McFadden D.W., 1991). Синдром считается непосредственной причиной смерти в 50-90% летальных исходов острого панкреатита (McNaughton P.D., Evans T.W., 1992).
ARDS обычно проявляется на 2-7 сутки от начала острого панкреатита диспноэ и крайней гипоксемией, рефрактерной к ИВЛ с высокой концентрацией кислорода в кислородно-воздушной смеси. На рентгенограмме, бывшей до этого нормальной, появляются во всех долях инфильтраты. В числе факторов, участвующих в развитии ARDS, рассматривается активный трипсин. Показано, что он способен как изменять кровоток в легких, так и повышать проницаемость эндотелия (Berry A.R. et al., 1981). Экспериментально установлена способность трипсина вызывать лейкостазы в микрососудах легких и тем самым усиливать внутрисосудистое свертывание в них (Rosen H.R., Tuchler Н., 1992), что подтверждается обнаружением микротромбов на трупном материале в микрососудах различных органов, в том числе и легких (Interiano В. et al., 1972). Трипсин также способен непосредственно активировать систему комплемента, компоненты которой способны стимулировать цитолиз и выступать в качестве хемоаттрак- тантов для лейкоцитов. Активные формы комплемента, кроме того, сами по себе способны вызвать развитие ARDS и острой дыхательной недостаточности (Browne G.W., Pitchumoni C.S., 2006).
Другим фактором развития ARDS при остром панкреатите является фосфолипаза А2, которая в норме активируется трипсином в двенадцатиперстной кишке: известно, что она способна удалять жирные кислоты из фосфолипидов и, следовательно, способна разрушать фос- фолипидный компонент сурфактанта. М. Biichler с соавт. (1989) продемонстрировали сильную корреляцию между активностью этого фермента в сыворотке крови и выраженностью легочной недостаточ
31
ности, при этом было выяснено, что часть изоформ фермента имеет внепанкреатическое происхождение. Какое? Неизвестно. Легочная недостаточность при этом обусловлена тем, что при липолитических процессах, катализируемых липазами плазмы и эндотелиоцитов, в крови в большом количестве появляются ненасыщенные жирные кислоты, которые способствуют повышению проницаемости стенки микрососудов и выходу за их пределы воды, белков и форменных элементов крови.
Способностью вызывать миграцию и активацию лейкоцитов обладает и ТАФ, который является структурным компонентом мембранных липидов и выделяется под действием фосфолипазы А2 (Nevalainen T.J. et al., 1993). При экспериментальном панкреатите (Kingsnorth А., 1997) он выявляется как в ткани поджелудочной железы, так и в легких, перитонеальном экссудате и крови. Антагонисты ТАФ положительно влияют на течение экспериментального перитонита, степень лейкоцитарной инфильтрации железы, а также на проницаемость микрососудов легких и степень их повреждения, но не в третьей — инфекционной — фазе перитонита.
Еще одним агентом, участвующим в механизме развития ARDS, могут быть жирные кислоты, которые активированная легочная ли- попротеинлипаза отщепляет от альбумина, с которым они в норме связаны. Показано, что выделяющиеся из триглицеридов свободные жирные кислоты способны повреждать стенки легочных капилляров (Kimura Т. et al., 1980).
Можно считать доказанной и роль пищеварительных ферментов. В норме в поджелудочной железе потенциально опасные для нее самой пищеварительные ферменты протеаза и фосфолипаза продуцируются в неактивной форме и активируются только в двенадцатиперстной кишке. Энтерокиназа щеточной каймы дуоденального эпителия расщепляет пепсиноген на пептид активации трипсиногена и активный трипсин. Последний выступает в роли катализатора превращения других проферментов в их активные формы. A.S. Gukovskaya с соавт. (2002) продемонстрировали в эксперименте, что ПМЯЛ, инфильтрируя поджелудочную железу, делают возможной внутриорганную активацию трипсина, который иммуногистохимически начинает выявляться в панкреацитах.
При остром панкреатите в крови и всех тканях организма, в том числе и в легких, повышается концентрация ФНО-а, который способен активировать ПМЯЛ и усиливать поражение легких. Применение
32
CNI-1493 — вещества, ингибирующего продукцию ФНО-а в клетках, по данным W. Denham с соавт. (2000), в эксперименте существенно снижает содержание этого медиатора в легких и степень их поражения. Аналогичный эффект дает и применение антител против ФНО-а (Hughes С.В. et al., 1999). При ARDS в легких повышается концентрация и другого медиатора — ИЛ-8, который является сильным хемо- аттрактантом для ПМЯЛ (Miller E.J. et al., 1992), при этом в крови концентрация этого вещества у больных с ARDS и без него не отличается. Косвенным доказательством роли упомянутых медиаторов в развитии повреждения легких при остром панкреатите служит положительный эффект от назначения в эксперименте мышам ИЛ-10, являющегося блокатором синтеза ФНО-а и стимулятором синтеза рецепторов к ИЛ-1 (Lo C.J. et al., 1998).
ARDS может развиваться также в качестве осложнения такого аутоиммунного заболевания, как катастрофический антифосфоли- пидный синдром, проявляющегося тромботической микроангиопати- ей (Bucciarelli S. et al., 2006).
Он может наблюдаться и как осложнение аллергических реакций немедленного типа на введение каких-то лекарственных препаратов (Ивашкин В.Т. с соавт., 1992). Можно думать, что повышение проницаемости аэро-гематического барьера в этих случаях связано с активацией системы комплемента, которая характерна для аллергических реакций, протекающих по типу анафилаксии.
Группу риска в отношении развития у них ARDS представляют хронические алкоголики. Дело в том, что хроническая алкогольная интоксикация сопровождается снижением содержания в альвеолах на 80-90% уровня глютатиона, являющегося антиоксидантом. Это ведет к снижению продукции сурфактанта и нарушению интеграции аэро-гематического барьера, ухудшению функции альвеолярных Мф, за счет чего легкое становится более чувствительным к оксидантному повреждению (Joshi Р.С., Guidot D.M., 2007). Выраженность и исход синдрома у таких пациентов оказываются более тяжелыми, при этом одним из повреждающих факторов считается уксусный альдегид (Wa- kabayashi I., Kato H., 2006). Последнее утверждение представляется достаточно умозрительным, хотя и не противоречащим здравому смыслу. Для тяжелой алкогольной интоксикации, во всяком случае, той, что заканчивается летальным исходом, характерно резкое системное повышение проницаемости микрососудов, проявления которой автору приходится регулярно наблюдать при гистологическом иссле
33
довании материалов судебно-медицинских секций. В легких, в частности, это проявляется внутриальвеолярным отеком и кровоизлияниями, хотя развернутой морфологической картины ARDS, если только у пациента нет острого панкреатита (что бывает нередко), нам наблюдать не приходилось, поскольку они умирают в ближайшие часы от острой сердечной недостаточности, связанной с токсическим повреждением миокарда. Возможно, что неблагоприятные исходы ARDS у алкоголиков связаны не столько с воздействием алкоголя или его метаболитов на аэро-гематический барьер, сколько с наличием алкогольной кардиомиопатии и острым токсическим поражением кардио- миоцитов, за счет чего отек легких является как мембраногенным, так и кардиогенным.
Экспериментально показано также (Aytacoglu B.N. et al., 2006), что и острое отравление алкоголем, вводимым крысам интрапери- тонеально в дозе 2 г/кг, уже через 3 часа ведет к повышению как в крови, так и в ткани легких показателей активации ПОЛ, а именно малонового диальдегида и миелопероксидазы, снижению активности глютатиона в эритроцитах и активности К+/Ыа+-АТФазы в легких. Гистологически это сопровождается утолщением межальвеолярных перегородок, инфильтрацией их капилляров нейтрофильными лейкоцитами, дегенеративными изменениями альвеолоцитов и выходом в просветы альвеол эритроцитов.
Патологическая анатомия
По данным J.B. Blennerhasset (1985), морфологические изменения при ARDS варьируют от богатого белком интерстициального и альвеолярного отека до реактивной подострой пролиферативной фазы, характеризующейся фиброзом интерстиция и его коллагенизацией вместе с гиперплазией гранулярных альвеолоцитов. В качестве гистологического критерия диагностики на секционном материале ARDSA. Esteban с соавт. (2004) предлагают рассматривать наличие «гиалиновых мембран» и одного из нижеперечисленных признаков: некроз альвеолоцитов I типа или эндотелиоцитов, отек, организующийся интерстициальный фиброз или выраженная пролиферация альвеолоцитов II типа. Сравнение клинического и посмертного патогистологического диагнозов выявило, что чувствительность клинических признаков составила 75%, а специфичность 84%.
34
Важным представляется замечание J.F. Tomashefski (1990) о том, что изменения в альвеолах могут носить очаговый характер (“regional alveolar damage”), что подтверждается данными компьютерной томографии легких у таких больных (Gattionini L. et al., 2006). Эти же авторы указывают на то, что изменения при синдроме касаются и микрососудистого русла легких. Эти изменения при ARDS, по его данным, включают тромботические, фибропролиферативные и обли- терирующие, которые, как и паренхиматозные изменения, коррелируют по времени с клиническими фазами синдрома.
Роль закупорки легочных капилляров микротромбами подтверждается положительным эффектом назначения в эксперименте активатора плазминогена, что препятствует развитию ARDS, а также положительным эффектом при уже развившемся синдроме у людей (Hardaway R.M., 2006).
Вместе с тем механизм развития легочной гипертензии до настоящего времени остается неясным. Если предположить, что эта гипертензия может быть связана с микротромбообразованием, то с учетом того, что ARDS длится во многих случаях несколько суток, за это время с микротромбами должно что-то произойти. Если они лизиру- ются, то гипертензия должна исчезать, чего на самом деле не происходит, если же они подвергаются организации, то в этом случае у таких больных шансов на выживание не должно оставаться, тогда как значительная часть их все же выживает.
Нам представляется вероятным следующий механизм легочной гипертензии при этом состоянии. Для легких известен закон единства перфузии и вентиляции: то, что снабжается кровью, то и вентилируется, и наоборот. В условиях заполнения значительной части альвеол отечной жидкостью и нарушения их вентиляции должно происходить резкое нарушение перфузии соответствующих капилляров за счет спазма прекапиллярных сфинктеров, имеющего, вероятно, рефлекторный механизм. В этих условиях кровь, поступающая по легочным артериям, должна сбрасываться напрямую в венозную систему по шунтам, при этом становится понятным, почему ИВЛ не дает желаемого эффекта: газообмен происходит лишь на отдельных участках легочной паренхимы. Вместе с тем, поскольку совокупная площадь профильного поля просвета шунтов ограничена, пропускная способность сосудов малого круга кровообращения также снижается. В этих условиях, чтобы все-таки обеспечить кровоток в легких, правый желудочек должен увеличивать силу своих сокращений.
35
C.Y. Castro (2006) в качестве морфологического эквивалента ARDS рассматривает диффузное альвеолярное поражение, сущностью которого является облитерирующий бронхиолит и организующаяся пневмония. В этом поражении он выделяет 3 фазы: экссудативную, проли- феративную и фибротическую. Комментируя эти его взгляды, следует все же указать на неоправданно широкое, на наш взгляд, толкование термина ARDS: пневмония, развивающаяся на фоне мембраногенного отека легких, является закономерной, если больные доживают до нее, а не умирают раньше от острой дыхательной недостаточности, но это уже пневмония, то есть качественно новое состояние, в патогенезе которого ведущую роль начинает играть инфекция.
В целом патоморфологическими проявлениями ARDS являются наличие в альвеолах богатой белком жидкости, в которой определяются десквамированные альвеолоциты, возникновение дистелектазов, появление довольно многочисленных Мф, которые, как считается, выступают в роли «мусорщиков», призванных удалять из альвеол денатурированные белки. Наличие так называемых гиалиновых мембран может быть выражено в разной степени и неодинаково в разных участках легких, при этом они чаще наблюдаются у больных, находившихся на ИВЛ (рис. 1.1). Проницаемость микрососудов может быть настолько повышена, что в составе отечной жидкости могут обнаруживаться и эритроциты. Вместе с тем остается непонятным то обстоятельство, что ряд авторов к микроскопическому проявлению ARDS относит помимо прочего наличие в просветах альвеол ПМЯЛ, не приводя при этом никаких данных о своих попытках выявить в таких случаях гистобактериоскопически в просветах альвеол микроорганизмы. Совершенно очевидно, что наличие в альвеолах богатой белком жидкости в условиях оптимальной для их роста температуры представляет благоприятные условия для размножения микробов, которых мы обнаруживали во всех случаях, когда помимо обычных микроскопических проявлений ARDS обнаруживали в просветах альвеол ПМЯЛ. В этих случаях следует говорить о наличии у умершего пневмонии, явившейся осложнением ARDS. Это уточнение, хотя и является существенным, носит, однако, больше формальный характер, поскольку, с одной стороны, клинически отличить, на каком этапе ARDS перешел в пневмонию, вряд ли возможно, а с другой стороны, в клинической практике в подобных случаях все равно назначается такое лечение, каким оно должно было бы быть при установленном
36
Рис. 1.1. ARDS. Богатая белком жидкость в просветах альвеол (а), десквамированные альвеолоциты, макрофаги и эритроциты в просветах
и «гиалиновая мембрана» на стенке альвеолы (б)
диагнозе пневмонии, т. к. все равно она у этого больного сутками раньше или сутками позже разовьется.
Для успешного восстановления аэро-гематического барьера альвеолярный эпителий имеет гораздо большее значение, чем эндотелий, причем эффективность его восстановления зависит главным образом
37
от сохранности альвеолоцитов II типа, которые хотя и составляют всего 5% от общего числа альвеолоцитов, но являются камбиальными для альвеолоцитов I типа (Adamson I.Y. et al., 1990). Для нормального восстановления альвеолярного эпителия требуется сохранная базальная мембрана и наличие временного фибринового матрикса для адгезии клеток, их размножения и миграции. Установленными на сегодняшний день факторами пролиферации альвеолоцитов являются эпителиальный фактор роста, трансформирующий фактор роста-ос, фактор роста кератиноцитов, фактор роста гепатоцитов и фактор роста фибробластов. Клинические данные (Bachofen М., Weibel E.R., 1977) свидетельствуют, что легкие сохраняют способность удалять жидкость из альвеол в течение первых 12 часов с начала ARDS у 1/3 пациентов. У тех, у кого отек не разрешается за это время, синдром принимает затяжную форму и характеризуется более высокой летальностью.
По поводу летальности при ARDS в литературе приводятся цифры с достаточно большим разбросом, что связано с относительностью точности регистрации случаев синдрома. Вместе с тем если еще около двух десятилетий назад приводились цифры летальности от 50 до 70%, то в современных условиях при адекватном лечении она колеблется в пределах 35-40% (Bernard G.R., 2005).
В ряде случаев у выживших пациентов ARDS заканчивается утолщением за счет фиброза межальвеолярных перегородок, что некоторые авторы обозначают термином «фиброзирующий альвеолит», что, по нашему мнению, некорректно, поскольку фиброзирующий альвеолит является самостоятельным заболеванием, не связанным, насколько это известно на сегодняшний день, с ARDS. Почему в одном случае отек разрешается бесследно, а в других случаях заканчивается фиброзом, остается неясным.
Выжившие после ARDS — это, главным образом молодые люди, у которых функция легких постепенно восстанавливается на протяжении года, хотя нередко наблюдаются остаточные явления в виде сниженной насыщаемости крови кислородом и нарушений газообмена при физической нагрузке. Такие явления встречаются в основном после тяжелых вариантов, ARDS, требовавших пролонгированной ИВЛ. У выживших отмечается снижение качества жизни, обусловленное легочными нарушениями, а также системные нарушения в виде снижения мышечной силы, общей слабости и повышенной утомляемости (Ghio A.J. et al., 1989).
38
Литература
Биркун АЛ., Нестеров Е.Н., Кобозев Г.В. Сурфактант легких. — Киев: Здоров’я,1981. - 160 с.
Вотов В.А., Овчинин А.Ф., Данилов Е.Н. и др. Изменения сурфактантной системы легких при операциях с искусственным кровообращением//Проблемы пульмонологии. — JI., 1978. — Вып. 7. — С. 262-264.
Герцог X., Перрухоуд А. Дыхательная недостаточность как следствие шока// Шок/Пер. с нем. под ред. Г. Риккера. — М.: Медицина, 1987. — С. 298- 311.
Ивашкин В.Т., Алексеев В.Г., Мошиашвили В.И. и др. Респираторный дистресс- синдром взрослых у больных с инфекциями//Клин. мед. — 1992. — Т. 70, № 3-4. - С. 24-27.
Повзун С.А. Патологическая анатомия и патогенез инфекционно-воспалительного эндотоксикоза: Дис.... д-ра мед. наук. — СПб., 1994. — 345 с.
Ставская В.В. Нарушения аппарата дыхания при почечной недостаточности// Хроническая почечная недостаточность/Под ред. С.И. Рябова. — Л.: Медицина, 1976. — С. 148-183.
Чучалин А.Г. Синдром острого повреждения легких//Тер. архив. — 2007. — Т. 79, № 3. - С. 5-10.
Aberle D.R., Wiener-Kronish J.P., Webb W.R. et al. Hydrostatic versus increased permeability pulmonary edema: diagnosis based on radiographic criteria in critically ill patients//Radiology. — 1988. — Vol. 168, N 1. — P. 73-79.
Abraham E. Neutrophils and acute lung injury//Crit. Care Med. — 2003. — Vol. 31, suppl. 4. — S. 195-199.
Adamson I.Y., Hedgecock C., Bowden D.H. Epithelial cell—fibroblast interactions in lung injury and repair//Am. J. Pathol. — 1990. — Vol. 137, N 2. — P. 385- 392.
Albertine K.H. Ultrastructural abnormalities in increased-permeability pulmonary edema//Clin. Chest Med. — 1985. — Vol. 6, N 3. — P. 345-369.
AUemeier W.A., Sinclair S.E. Hyperoxia in the intensive care unit: why more is not always better//Curr. Opin. Crit. Care. — 2007. — Vol. 13, N 1. — P. 73-78.
Artigas A., Bernard G.R., Carlet J. et al. The American-European Consensus Conference on ARDS, part 2: Ventilatory, pharmacologic, supportive therapy, study design strategies, and issues related to recovery and remodeling. Acute respiratory distress syndrome//Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1998. — Vol. 157, N4. - Pt. 1. - P. 1332-1347.
Ashbaugh D.G., Bigelow D.B., Petty T.L. et al. Acute respiratory distress in adults// Lancet. - 1967. - Vol. 2, N 7511. - P. 319-323.
39
Aytacoglu B.N., Calikoglu М., Tamer L. et al. Alcohol-induced lung damage and increased oxidative stress//Respiration. — 2006. — Vol. 73, N 1. — P. 100- 104.
Bachofen М., Weibel E.R. Alterations of the gas exchange apparatus in adult respiratory insufficiency associated with septicemia//Am. Rev. Respir. Dis. — 1977. - Vol. 116, N 4. - P. 589-615.
Bachofen М., Weibel E.R. Structural alterations of lung parenchyma in the adult respiratory distress syndrome//Clin. Chest Med. — 1982. — Vol. 3, N 1. — P. 35-56.
Barnes K.C. Genetic determinants and ethnic disparities in sepsis-associated acute lung injury//Proc. Am. Thorac. Soc. — 2005. — Vol. 2, N 3. — P. 195— 201.
Basran G.S., Ramasubramanian R., Verma R. Intrathoracic complications of acute pancreatitis//Br. J. Dis. Chest. - 1987. - Vol. 81, N 4. - P. 326-331.
Baum М., Benzer H., Haider W. et al. Zur Geneze der Atemstorungen bei der Fettembolie//Wien. klin. Wschr. — 1970. — Bd. 82. — S. 855-858.
Beck-Schimmer B., Rosenberger D.S., Neff S.B. et al. Pulmonary aspiration: new therapeutic approaches in the experimental model //Anesthesiology. — 2005. — Vol. 103, N 3. - P. 556-566.
Bernard G.R., Artigas A., Brigham K.L. et al. The American-European Consensus Conference on ARDS. Definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination//Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1994. — Vol. 149, N 3. — Pt. 1,- P. 818-24.
Bernard G.R. Acute respiratory distress syndrome: a historical perspective//Am. J. Resp. Crit. Care Med. - 2005. - Vol. 172, N 7. - P. 798-806.
Berry A. R., Taylor T.V., Davies G.C. Pulmonary function and fibrinogen metabolism in acute pancreatitis//Br. J. Surg. — 1981. — Vol. 68, N 12. — P. 870-873.
Bhatia М., Moochhala S. Role of inflammatory mediators in the pathophysiology of acute respiratory distress syndrome//J. Pathol. — 2004. — Vol. 202, N 2. — P. 145-156.
Bhatia M. Inflammatory response on pancreatic acinar cell injury//Scand. J. Surg. - 2005. - Vol. 94, N 2. - P. 97-102.
Blennerhasset J.B. Shock lung and diffuse alveolar damage pathological and pathogenetic considerations//Pathology. — 1985. — Vol. 17, N 2. — P. 239- 247.
Borok Z., Lubman R.L., Danto S.I. et al. Keratinocyte growth factor modulates alveolar epithelial cell phenotype in vitro: expression of aquaporin 5//Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 1998. - Vol. 18, N 4. - P. 554-561.
Brigham K.L. Mechanisms of lung injury//Clin. Chest Med. — 1982. — Vol. 3, N 1 , - P. 9-24.
40
Brower R.G. Lanken P.N., MacIntyre N. et al. Higher versus lower positive end- expiratory pressures in patients with the acute respiratory distress syndrome// N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 351, N4. - P. 327-336.
Browne G.W., Pitchumoni C.S. Pathophysiology of pulmonary complications of acute pancreatitis//World J. Gastroenterol. — 2006. — Vol. 12, N 44. — P. 7087- 7096.
Bucciarelli S., Espinosa G., Asherson R.A. et al. The acute respiratory distress syndrome in catastrophic antiphospholipid syndrome: analysis of a series of 47 patients//Ann. Rheum. Dis. — 2006. — Vol. 65, N 1. — P. 81-86.
Buckler М., Malfertheiner P., Schadlick H. et al. Role of phospholipase A2 in human acute pancreatitis//Gastroenterology. — 1989. — Vol. 97, N 6. — P. 1521 — 1526.
Buter A., Imrie C.W., Carter C.R. et al. Dynamic nature of early organ dysfunction determines outcome in acute pancreatitis//Br. J. Surg. — 2002. — Vol. 89, N 3. - P. 298-302.
Bux J., Sachs U.J. The pathogenesis of transfusion-related acute lung injury (TRALI)//Br. J. Haematol. - 2007. - Vol. 136, N6. - P. 788-799.
Castro C.Y. ARDS and diffuse alveolar damage: a pathologist’s perspective //Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 2006. — Vol. 18, N 1. — P. 13-19.
Chiang C.H. Effects of anti-tumor necrosis factor-alpha and anti-intercellular adhesion molecule-1 antibodies on ischemia/reperfusion lung injury//Clin. J. Physiol. - 2006. - Vol. 49, N 5. - P. 266-274.
Cines D.B., Poliak E.S., Buck СЛ. et al. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders//Blood. — 1998. — Vol. 91, N 10. — P. 3527-3561.
Cochrane C.G., Spragg R., Revak S.D. Pathogenesis of the adult respiratory distress syndrome. Evidence of oxidant activity in bronchoalveolar lavage fluid//J. Clin. Invest. - 1993. - Vol. 71, N 3. - P. 754-761.
Denham W., Yang J., Wang H. et al. Inhibition of p38 mitogen activate kinase attenuates the severity of pancreatitis-induced adult respiratory distress syndrome//Crit. Care Med. — 2000. — Vol. 28, N 7. — P. 2567-2572.
di Giovine F.S., Duff G.W. Interleukin-1: the first interleukin // Immunol. Today. — 1990.-Vol. 11, N 1 . - P . 13-20.
Edelman DA.,Jiang Y., TyburskiJ. et al. Pericytes and their role in microvasculature homeostasis//J. Surg. Res. — 2006. — Vol. 135, N 2. — P. 305-311.
Esteban A., Femandes-Segoviano P., Frutos-Vivar F. et al. Comparison of clinical criteria for the acute respiratory distress syndrome with autopsy findings//Ann. Intern. Med. — 2004. — Vol. 141, N 6. — P. 440-445.
Fein A., Grossman R.F., Jones J.G. et al. The value of edema fluid protein measurement in patients with pulmonary edema//Am. J. Med. — 1979. — Vol. 67, N 1. — P. 32-38.
41
Ferrari-Baliveira E., Mealy K., Smith RJ. et al. Tumor necrosis factor induces adult respiratory distress syndrome in rats//Arch. Surg. — 1989. — Vol. 124, N 12. — P. 1400-1405.
Flick M.F., Perel A., Staub N.C. Leucocytes are required for increased lung vascular permeability after microembolization in sheep//Circ. Res. — 1981. — Vol. 48, N 3 , - P. 344-351.
Floras J., Pavlovic J. Genetics of acute respiratory distress syndrome: challenges, approaches, surfactant proteins as candidate genes//Semin. Respir. Crit. Care Med. - 2003. - Vol. 24, N 2. - P. 161-168.
Folkesson H.G., Matthay M.A., Hebert C. at al. Acid aspiration-induced lung injury in rabbits is mediated by interleukin-8-dependent mechanism//]. Clin. Invest. — 1995. - Vol. 96, N 1. - P. 107-116.
Fowler AA., Hamman R.F., Good J.T. et al. Adult respiratory distress syndrome: risk with common predisposition //Ann. Intern. Med. — 1983. — Vol. 98, N 5. — Pt. 1. - P. 593-597.
Frank J A., Gutierrez J A., Jones K. et al. Low tidal volume reduces epithelial and endothelial injury in acid-induced rat lungs // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2002. - Vol. 165, N 2. - P. 2492-2499.
Gattinoni L., Chiumello D., Cressoni M. et al. Pulmonary computed tomography and adult respiratory distress syndrome//Swiss Med. Weekly. — 2005. — Vol. 135. - P. 169-174.
Gattinoni L., Cairuni P., Valenza F. et al. The role of CT-scan studies for the diagnosis and therapy of acute respiratory distress syndrome//Clin. Chest Med. — 2006. — Vol. 27, N 4. - P. 559-570.
Ghio AJ., Elliott C.G., Crapo R.O. et al. Impairment after adult respiratory distress syndrome: an evaluation based on American Thoracic Society recommendations // Am. Rev. Respir Dis. - 1989. - Vol. 139, N 5. - P. 1158-1162.
Gong M.N. Genetic epidemiology of acute respiratory distress syndrome: implication for future prevention and treatment//Clin. Chest Med. — 2006. — Vol. 27, N 4. - P. 705-724.
Gregory TJ., Longmore WJ., Moxley MA. et al. Surfactant chemical composition and biophysical activity in acute respiratory distress syndrome//J. Clin. Invest. - 1991. - Vol. 88, N 6. - P. 1976-1981.
Guice K.S., Oldham K.T., Wolfe R.R. et al. Lung injury in acute pancreatitis: primary inhibition of pulmonary phospholipid synthesis //Am. J. Surg. — 1987. — Vol. 153, N 1. - P. 54-61.
Gukovskaya A.S., Vaquero E., Zaninovitz V. et al. Neutrophils and NADPH oxidase mediate intrapancreatic trypsin activation in murine experimental acute pancreatitis//Gastroenterology. — 2002. — Vol. 122, N 4. — P. 974- 984.
42
Guo R.F., Award P.A. Role of C5a in inflammatory responses//Annu. Rev. Immunol. - 2005. - Vol. 23. - P. 821-852.
Hachenberg Т., Rettig R. Stress failure of the blood-gas barrier//Curr. Opin. Anaestesiol. - 1998. - Vol. 11, N 1. - P. 37-44.
Hallman М., Spragg R., HarrellJ.H. et al. Evidence of lung surfactant abnormality in respiratory failure: study of bronchoalveolar lavage phospholipids, surface activity, phospholipase activity and plasma myoinositol//J. Clin. Invest. —1982. - Vol. 70, N 3. - P. 673-683.
Hammerschmidt D.E., Weaver L.J., Hudson L.D. et al. Association of complement activation and elevated plasma-C5a with adult respiratory distress syndrome: pathophysiological relevance and possible prognostic value//Lancet. — 1980. — Vol. 1, N 8175. - P. 947-949.
Han B. Ventilator-induced lung injury: role of protein—protein interaction in mechanosensation// Proc. Am. Thorac. Soc. — 2005. — Vol. 2, N 3. — P. 181— 187.
Hardaway R.M. A brief overview of acute respiratory distress syndrome//World J. Surg. - 2006. - Vol. 30, N 10. - P. 1829-1834.
Heflin A.C., Brigham K.L. Prevention by granulocyte depletion of increased lung vascular permeability after endotoxemia in sheep//J. Clin. Invest. — 1981. — Vol. 68, N5. - P. 1253-1260.
HoggJ.C., Doerschuk CM. Leukocyte traffic in the lung//Annu. Rev. Physiol. — 1995. - Vol. 57. - P. 97-114.
Horvath C.J., Ferro T.J., Jesmok G. et al. Recombinant tumor necrosis factor increases pulmonary vascular permeability independent of neutrophils//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1988. - Vol. 85, N 23. - P. 9219-9223.
Hughes C.B., Grewal H.P., Gaber L.W. Anti-TNFalpha therapy improves survival and ameliorates the pathophysiologic sequelae in acute pancreatitis in the rat//Am. J. Surg. - 1996. - Vol. 171, N 2. - P. 274-280.
Imrie C.W., FergusonJ.C., Murphy D. et al. Arterial hypoxia in acute pancreatitis// Br. J. Surg. - 1977. - Vol. 64, N 3. - P. 185-188.
Interiano B., Stuard I.D., Hyde R.W. Acute respiratory distress syndrome in pancreatitis//Ann. Intern. Med. — 1972. — Vol. 77, N 6. — P. 923-926.
Jacob H.S., Craddock P.R., Hammerschmidt D.E. et al. Complement-induced granulocyte aggregation: an unsuspected mechanism of disease//N. Engl. J. Med. - 1980. - Vol. 302, N 14. - P. 789-794.
Jain М., Sznajder J.I. Bench-to-bedside review: distal airways in acute respiratory distress syndrome//Crit. Care. — 2007. — Vol. 11, N 1. — P. 206.
Johnson M.D., Widd.icom.beJ.H., Allen L. et al. Alveolar epithelial type I cells contain transport proteins and transport sodium, supporting an active role for type I
43
cells in regulation of lung liquid homeostasis//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2002. - Vol. 99, N 4. - P. 1966-1971.
Joshi PC., Guidot D.M. The alcoholic lung: epidemiology, pathophysiology, and potential therapies//Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. — 2007. — Vol. 292, N4. - L. 813-823.
Kahn J.M., Caldwell E.C., Deem S. et al. Acute lung injury in patients with subarachnoid hemorrhage: incidence, risk factors, and outcome//Crit. Care Med. - 2006. - Vol. 34, N 1. - P. 196-202.
Kimura Т., ToungJ.K, Margolis S. et al. Respiratory failure in acute pancreatitis: the role of free fatty acids//Surgery. — 1980. — Vol. 87, N 5. — P. 509-513.
Kingsnorth A. Role of cytokines and their inhibitors in acute pancreatitis//Gut. — 1997. - Vol. 40, N 1. - P. 1-4.
Klein Y., Cohn S.M., Proctor K.G. Lung contusion: pathophysiology and management// Curr. Opin. Anaestesiol. — 2002. — Vol. 15, N 1. — P. 65-68.
Koksal C., BozkurtA.K, UstundagN. et al. Attenuation of acute lung injury following lower limb ischemia/reperfusion: the pharmacological approach//Cardiovasc. Surg. (Torino) — 2006. — Vol. 47, N 4. — P. 445-449.
Kuebler W.M., Ying X., Singh B. et al. Pressure is proinflammatory in lung venular capillaries//J. Clin. Invest. — 1999. — Vol. 104, N 4. — P. 495-502.
Kumlin M. Studies on metabolism of eicosanoids with respect to their roles in the human lung//Acta Physiol. Scand. — 1991. — Vol. 141, suppl. 596. — P. 1- 96.
Laennec R.T.H. 1821. Cit.: Bernard G.R. Acute respiratory distress syndrome: a historical perspective//Am. J. Resp. Crit. Care Med. — 2005. — Vol. 172, N 7. - P. 798-806.
Langlois PE, Gawryl M.S., Zeller J. et al. Accentuated complement activation in patient plasma during the adult respiratory distress syndrome: a potential mechanism for pulmonary inflammation//Heart Lung. — 1989. — Vol. 18, N 1 , - P. 71-84.
Lo C.J., Fu М., CryerH.G. Interleukin 10 inhibits alveolar macrophage production of inflammatory mediators involved in adult respiratory distress syndrome// J. Surg. Res. - 1998. - Vol. 79, N 2. - P. 179-184.
Luce J.M. Acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome// Crit. Care Med. - 1998. - Vol. 26, N 2. - P. 369-376.
Martin T.R. Lung cytokines and ARDS: Roger S. Mitchell Lecture//Chest. — 1999. - Vol. 116, suppl. 1. - S. 2-8.
Matthay MA., Eschebacher W.L., Goetzl EJ. Elevated concentrations of leukotriene D4 in pulmonary edema fluid of patients with the adult respiratory distress syndrome//J. Clin. Immunol. — 1984. — Vol. 4, N 6. — P. 479-483.
44
Matthay M.A. Cellular basis for injury and repair in the respiratory distress syndrome//West. J. Med. - 1985. - Vol. 143, N5. - P. 665-667.
Matthay MA., Folkesson H.G., Clerici C. Lung epithelial fluid transport and the resolution of pulmonary edema//Physiol. Rev. — 2002. — Vol. 82, N 3. — P. 569- 600.
Matthay MA., Zimmerman GA. Acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome: four decades of inquiry into pathogenesis and rational management// Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. - 2005. - Vol. 33, N 4. - P. 319-327.
Matuszczak Y., Viires N., Aubier M. et al. Diaphragmatic function is markedly altered in cerulean-induced pancreatitis//Crit. Care Med. — 1998. — Vol. 26, N8. - P. 1327-1331.
McFadden D.W. Organ failure and multiple organ system failure in pancreatitis// Pancreas. — 1991. — Vol. 6, suppl. 1. — S. 37-43.
McNaughton P.D., Evans T.W. Management of adult respiratory distress syndrome// Lancet. - 1992. - Vol. 339, N 8791. - P. 469-472.
Miakotina O.L., Snyder J.M. TNF-alpha inhibits SP-A gene expression in lung epithelial cells via p38 МАРК//Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. — 2002. - Vol. 283. - L. 418-427.
Miller E.J., Cohen A.B., Nagao S. et al. Elevated levels of NAP-l/interleukin-8 are present in the airspaces of patients with the adult respiratory distress syndrome and are associated with increased mortality//Am. Rev. Respir Dis. — 1992. — Vol. 146, N 2. - P. 427-432.
Miyake Y., Kaise H., Isono K. et al. Protective role of macrophages in noninflammatory lung injury caused by selective ablation of alveolar epithelial type II cells// J. Immunol. - 2007. - Vol. 178, N 8. - P. 5001-5009.
Moraes T.J., Chow C.W., Downey G.P. Proteases and lung injury//Crit. Care Med. — 2003. — Vol. 31, suppl. 4. — P. 189-194.
Moutzouri A.G., Skoutelis A.T., Gogos С A. et al. Red blood cell deformability in patients with sepsis: a marker for prognosis and monitoring of severity//Clin. Hemorheol. Microcirc. — 2007. — Vol. 36, N 4. — P. 291-299.
Murphy D., Pack A.I., Imrie C.W. The mechanism of arterial hypoxia occurring in acute pancreatitis//Q. J. Med. — 1980. — Vol. 49, N 194. — P. 151-163.
Nakos G., Kitsiouli E., Hatzidaki E. et al. Phospholipases A2 and platelet-activating- factor acetylhydrolase in patients with acute respiratory distress syndrome// Crit. Care Med. - 2005. - Vol. 33, N 4. - P. 904-905.
Nevalainen T.J., Gronroos J.M., Kortesuo P.T. Pancreatic and synovial type phospholipases A2 in serum samples from patients with severe acute pancreatitis//Gut. - 1993. - Vol. 34, N8. - P. 1133-1136.
Niederman M.S., Fein A.M. The interaction of infection and the adult respiratory distress syndrome//Crit. Care Clin. — 1986. — Vol. 2, N 3. — P. 471-495.
45
Глава 2
КРОВОПОТЕРЯ
Потеря крови при травмах и различных заболеваниях в клинической практике встречается чрезвычайно часто, при этом даже адекватное ее восполнение далеко не всегда приводит к желаемому результату. несмотря на интенсивную терапию, многие больные и пострадавшие погибают. Кровопотеря не сводится просто к недостаточному заполнению кровью сосудов. В ответ на нее развивается ряд функциональных и метаболических реакций, которые, будучи на начальном этапе защитными, в дальнейшем сами становятся факторами патогенеза, определяющими органические изменения и функциональную недостаточность ряда органов и систем, что ведет к появлению многочисленных порочных кругов, разнонаправленных влияний и в конечном итоге к смерти пациента.
Патогенез
При кровопотере основным звеном патогенеза является уменьшение массы циркулирующей крови и ее несоответствие объему кровеносного русла.
В.Д. Братусь и Д.М. Шерман (1989) в патофизиологических механизмах, реализующихся при острой кровопотере, выделяют приспособительные, компенсаторные и защитные реакции.
При небольших кровотечениях в основном из сосудов микроцир- куляторного русла немедленно развивается спазм этих сосудов и тромбообразование в них — в таких случаях речь не идет о кровопотере и ее последствиях.
При повреждении более глубоких тканей и, соответственно, более крупных сосудов вначале запускается этот первый приспособительный механизм в виде сужения емкостных и резистивных сосудов в травмированной области и усиления локальных факторов гемостаза. Если они не приостанавливают кровотечение, то вазоконстрикция распространяется и на другие области, при этом активизируются общие ме
49
ханизмы свертывания крови, что приводит к остановке кровотечения. Если к этому времени организм уже потерял определенное количество крови и уменьшился ОЦК, то происходит сужение емкостных сосудов различных органов и тканей. Для организма, как это ни парадоксально на первый взгляд, важнее оказывается не столько потеря эритроцитов, сколько потеря плазмы. Установлено, что кровь обладает трехкратным резервом кислородной емкости, поэтому организм выживает при сохранении даже 35% объема эритроцитов (!), тогда как потеря всего 30% объема плазмы ведет в эксперименте к гибели животного (Вейль М.Г., Шубин Г., 1971). Доказательством этого положения являются смертельные исходы у обожженных при недостаточной инфузионной терапии.
Если ОЦК не восстанавливается, то суживаются и резистивные сосуды, а также увеличивается частота сердечных сокращений. Повышение венозного притока, уменьшение емкости сосудистого русла, увеличение общего периферического сопротивления способствуют возрастанию минутного объема и поддержанию АД на нормальном или даже повышенном уровне.
Таким образом, быстрое уменьшение ОЦК немедленно запускает экстренный и быстродействующий приспособительный механизм в виде нейрорефлекторного сужения периферических сосудов и повышения производительности сердца. Эти приспособительные механизмы обычно срабатывают при умеренной кровопотере и отчетливо наблюдаются иногда у некоторых доноров после взятия у них 300- 400 мл крови.
При большем объеме кровопотери распространенная вазоконстрик- ция препятствует снижению ОЦК. Так, например, у человека сужение подкожной сосудистой сети обеспечивает поступление в кровоток 500-600 мл крови. При кровопотере чувствительность артериол к катехоламинам резко возрастает, в частности, к адреналину в 100 раз (Соловьев Г.М., Радзивилл Г.Г., 1973). Вазоконстрикция в селезенке, печени и кишечнике способствует устранению жизненно опасного уменьшения ОЦК. В итоге системное АД сохраняется на необходимом для обеспечения жизнедеятельности организма уровне даже при потере около 20% общего объема крови, то есть около 1 л. Важно, что приспособительные механизмы удерживают АД на жизненно необходимом уровне еще до восстановления ОЦК.
Снижение кровоснабжения в «депо крови» тем более выраженно, чем менее важны функции данного органа в опасной для жизни ситуа
50
ции. Так, например, при изучении кровотока и сопротивления в сосудах бедра, брыжейки и почек у собак в условиях кровопотери в объеме 10, 20 и 30% ОЦК G.F. ВгоЬшапп с соавт. (1970) наблюдали уменьшение кровотока в бедре и повышение сопротивления уже при 10% снижении ОЦК, кровоток в брыжейке снижался параллельно с развитием артериальной гипотензии, тогда как кровоток в почках нарушался только тогда, когда из-за массивной кровопотери АД снижалось до 38% от исходного уровня.
Если последствия кровопотери превышают приспособительные возможности этих реакций (при потере 30-40% ОЦК и более), артериальное давление начинает неуклонно снижаться (Gruber U.E, 1967), а при потере 45% ОЦК — критически падает до нуля (Howard J.M., 1962). При быстром темпе кровопотери эти приспособительные реакции не успевают развиться, и смерть может наступить в ближайшие минуты. Пределы приспособительных возможностей этой реакции биологически детерминированы слабыми и умеренными кровопоте- рями. При массивной кровопотере, для которой эта реакция филогенетически не предусмотрена, она оказывается несостоятельной. Более того, не достигая быстро цели, эта реакция продолжается дольше эволюционно обусловленного срока и со временем сама становится причиной развития серьезных нарушений в тканях из-за выраженной и длительной вазоконстрикции, приводящей к ишемии органов и тканей преимущественно брюшной полости, вплоть до полного прекращения кровообращения. В эксперименте показано, что если неле ченный геморрагический шок при снижении АД до 40 мм рт. ст. длится более 2 часов и сопровождается грубыми нарушениями центральной гемодинамики и периферического кровообращения, то даже при полной реинфузии извлеченной крови и нормализации сердечного выброса животное обычно погибает вследствие необратимых изменений гомеостаза, в частности, не восстанавливается функция надпочечников (Шерман Д. М., 1981).
В целом приспособительная реакция в виде длительной централизации кровообращения может служить примером того, как вначале полезная реакция начинает приобретать повреждающие свойства и вызывает нарушения функций печени, почек и легких. Уже на начальных этапах кровопотери вследствие резкого уменьшения перфузии тканей и, следовательно, выработки в них энергии, 40% которой идет на поддержание необходимой организму температуры, падает общее теплосодержание организма, что является одной из
51
причин централизации кровообращения как выражения терморегуляторной реакции сокращения теплоотдачи путем сужения обширной подкожной сосудистой сети. При этом резко повышаются интенсивность и продолжительность Холодовой импульсации, поскольку возбуждаются холодовые рецепторы не только открытых частей тела (кожи лица, кистей), но и всей кожной поверхности, а также внутренних органов. Повышается активность центров химической терморегуляции, включается терморегуляторный мышечный тонус, а затем и холодовая мышечная дрожь. Однако конечная эффективность этой реакции термогенеза низкая, поскольку мышечная деятельность не может быть обеспечена должным количеством кислорода. Неадекватная перфузия мышц приводит к дальнейшему накоплению метаболитов, которые усиливают возбуждение соответствующих хеморецепторов, увеличивающих афферентную импульсацию, что еще больше спазмирует микрососуды — возникает своего рода порочный круг (рис. 2.1).
Рис. 2.1. Роль факторов термогенеза в патогенезе кровопотери
Для приспособительных механизмов острые массивные кровопотери являются эволюционно непредвиденными, поэтому организм оказывается вынужденным привести в действие старые, но более мощ
52
ные компенсаторные механизмы с целью функционального возмещения объема потерянной крови. Пусковым сигналом, аварийной информацией в этих экстремальных условиях служит афферентная импульсация из многочисленных барорецепторов, связанная с падением АД.
Артериальная гипотензия приводит не только к усилению секреции ренина, но и почти одновременно к значительному поступлению в кровь альдостерона. Нарастание концентрации последнего вызывает ряд существенных изменений водно-солевого обмена и повышение проницаемости сосудистой стенки. В результате начинается усиленное поступление интерстициальной жидкости в сосудистое русло. Этот механизм лежит в основе компенсаторной реакции, способствующей увеличению ОЦК. Ее жизненно важное значение обусловлено тем, что большая часть воды в организме содержится во внесосудистых пространствах.
При массивной кровопотере или продолжающемся кровотечении сокращаются, как уже упоминалось, не только емкостные, но и резистивные сосуды. Сопротивление в артериолах становится больше, чем в венулах. Падает гидростатическое давление в капиллярах, и начинается ток жидкости в сосуды. Особенно интенсивно этот процесс протекает в скелетной мускулатуре, которая содержит самые большие в организме запасы интерстициальной жидкости, поэтому она играет важную роль в регулировании ОЦК. Скелетная мускулатура служит физиологическим депо интерстициальной жидкости. Дегидратация мышц в условиях массивной кровопотери с характерной глубокой релаксацией делает мышечную ткань менее чувствительной к сниженной перфузии и гипоксии (Братусь В.Д., Шерман Д.М., 1989).
Быстроразвивающаяся гемодилюция увеличивает ОЦК, способствует поддержанию эффективного венозного давления, что приводит к повышению венозного возврата к сердцу и минутного объема крови (Гайтон А., 1969), причем, по данным А.Н. Филатова (1975), наиболее интенсивное разжижение крови происходит в первые 1-1,5 часа после кровопотери. Показано, что в эксперименте при тотальном кровопускании можно извлечь 56-60% начального объема крови, во время кровопускания почти 20% этого объема восполняется за счет поступления в сосудистое русло тканевой жидкости. По данным В. Рудовски и С. Павловски (1974), в течение 1-2 суток организм за счет аутоге- модилюции может восполнить 1/3 дефицита ОЦК.
53
Таким образом, в отличие от приспособительной компенсаторная реакция направлена на устранение опасных последствий внезапного и значительного уменьшения ОЦК. Она компенсирует кровопотерю путем гемодилюции, которая вначале является результатом лишь физиологического механизма регуляции постоянства ОЦК, а в дальнейшем становится одним из компонентов механизма формирования общей постгеморрагической реакции.
В случае несостоятельности приспособительных и компенсаторных реакций, чрезмерно большого объема или быстрого темпа кровопотери организм вынужден экстренно мобилизовать защитные механизмы. Реализуемые ими реакции формируются и развиваются по другим закономерностям и имеют целью не столько устранение непосредственных последствий кровопотери, сколько сохранение жизнеспособности организма (Братусь В.Д., Шерман Д.М., 1989).
Острая кровопотеря вызывает почти немедленное уменьшение ОЦК, вступает в действие эффективный регуляторный аппарат, который в состоянии устранить последствия значительной кровопотери, нередко даже до 30% объема крови (Теодореску-Экзарку И., 1972). Помимо крови, циркулирующей в сосудах, около 1000 мл находится в депо — мышцах, коже, внутренних органах, преимущественно в печени и селезенке. Эти депо являются оперативным резервом поддержания ОЦК на нужном уровне.
Сосудистый аппарат почек содержит рецепторы, реагирующие на снижение растяжения и давления, а также хеморецепторы. Афферентная импульсация с перечисленных рецепторов вызывает возбуждение системы ренин—ангиотензин—альдостерон. В итоге повышается тонус сосудов и натрий задерживается в организме, что способствует увеличению ОЦК. Кроме того, ангиотензин возбуждает питьевой центр гипоталамуса и вызывает типичную для кровопотери жажду.
При невосполняемой массивной кровопотере развивается поздняя фаза геморрагического шока, в основе которой лежит нарастающая несостоятельность звеньев механизма регуляции ОЦК. Поступление в кровь биологически активных веществ и гипоксических метаболитов блокирует важные звенья этого механизма, в частности, гистамин вызывает депонирование крови в печени и мышцах — происходит «кровоизлияние в собственные сосуды», то есть кровь, которой и так недостает организму, депонируется в микрососудах, что соответствует торпидной фазе травматического шока. Показано (Krolo I., Hudetz A. G.,
54
2000), что в поздней фазе кровопотери количество открывающихся капилляров пропорционально степени тканевой гипоксии, при этом улучшается доставка кислорода в ткани за счет увеличения совокупной площади стенок капилляров, через которую происходит диффузия кислорода (Hepple R.T. et al., 2000).
В расширении капилляров в поздней фазе кровопотери участвует дополнительно синтезируемая эндотелием окись азота (NO). О повышении синтеза NO судят по нарастающей экспрессии в эндотелио- цитах фермента индуцируемой нитроксидсинтазы (iNOS). Фармакологическое угнетение в эксперименте этого фермента сопровождается повышением АД, улучшением почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации и выживаемости животных в ближайший период (Lieberthal W., 1991), а также значительным уменьшением поражения легких и печени при кровопотере (Szabo С., Billiar T.R., 1999).
Фаза декомпенсации кровопотери характеризуется расширением микрососудов, повышением их проницаемости и снижением их чувствительности к прессорным влияниям (Peitzman А.В. et al., 1995). В качестве возможной причины этих изменений рассматривается NO на основании того, что во многих тканях после продолжительной кровопотери повышается активность индуцируемой нитроксидсинтазы (iNOS) (Peitzman А.В. et al., 1993; Laroux F.S. et al., 2001). Вместе с тем NO является не главным фактором вазодилятации в поздней фазе кровопотери: показано, что нарушения гемодинамики возникают еще до того, как в тканях появляется экспрессия iNOS, что указывает на влияние на расширение микрососудов неких других, кроме N0, вазоактивных медиаторов (Kelly Е. et al., 1997), поэтому на сегодняшний день представления о роли N0 в патогенезе органных и тканевых изменений при кровопотере нельзя считать однозначными.
В микрососудах при кровопотере происходят изменения агрегатного состояния крови. Результаты исследования кровотока в специальной прозрачной камере показали, что движущаяся кровь содержит как одиночные эритроциты, так и их агрегаты. И это не удивительно: T.L. Berezina с соавт. (2001) показали в эксперименте, что в поздней стадии кровопотери количество деформированных эритроцитов в крови собак составляет 36,4 ±5,8 против 8,9 ± 1,1% до начала эксперимента (р < 0,01), то есть раз речь идет о выраженной деформации этих клеток, то, вероятно, происходит и изменение их поверхностных от
55
рицательных зарядов, способствующих их отталкиванию друг от друга и от эндотелия.
По мере уменьшения скорости кровотока возрастает количество агрегатов, а иногда кровь движется как сплошная масса. При кровопотере стандартной защитной реакцией организма является активация свертываемости крови, чтобы обеспечить тромбообразование и прекратить истечение крови, после чего должен вновь восстанавливаться баланс между свертывающей и противосвертывающей системами крови. При продолжающемся или массивном кровотечении эта реакция не останавливается, поскольку кровотечение не остановлено, поэтому сохраняется высокая активность свертывающей системы, что является одной из причин возможного развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.
В ответ на развитие в тканях гипоксии они переходят на анаэробный гликолиз, который существует для того, чтобы клетки могли пережить временные трудности организма со снабжением их кислородом. Когда же трудности эти продолжаются, анаэробный гликолиз утрачивает свое адаптивное значение и не потому, что резко снижается содержание в клетках необходимого для его реализации субстрата, а из-за невозможности удаления из клеток избытка молочной кислоты. Снижение в клетках содержания бикарбоната и развивающийся ацидоз угнетают или вовсе прекращают использование энергии АТФ (Виноградов В.М., 1973).
В последние годы установлена важная роль в повреждении клеток при кровопотере пероксинитрита — продукта реакции N0 и суперок- сиданиона, выработка которого при этом состоянии продемонстрирована как биохимически, так и иммуногистохимически. Это вещество может инициировать целый спектр повреждений клеток, связанных с нитрацией тирозина, перекисным окислением липидов, прямым угнетением цепи дыхательных ферментов в митохондриях, инактивацией глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы, подавлением активности мембранной KyNa'-АТФазы, инактивацией мембранных натриевых каналов и других окислительных изменений белков. Комбинированный противовоспалительный препарат меркаптоэтилгуанидин, который избирательно инактивирует индуцируемую нитроксидсин- тазу (iNOS) и удаляет пероксинитрит, предотвращает патологическое расширение микрососудов и нарушение выработки энергии в клетках в поздней фазе кровопотери. Кроме того, пероксинитрит потенциаль
56
но является фактором разрыва одной из нитей ДНК, что должно вести к некрозу клетки (Szabo С., Billiar T.R., 1999).
Изменения при кровопотере затрагивают не только различные регуляторные и биохимические механизмы, но и функции отдельных органов.
Почки. Кровообращение в почках весьма интенсивно и в 6-7 раз превышает кровоснабжение головного мозга. Почки человека, составляя 0,5% массы тела, потребляют 8% кислорода. Около 90% почечного кровотока приходится на корковое вещество. При кровопотере нарушение периферического кровообращения проявляется значительнее и раньше в почках, приводя к резкому снижению клубочковой фильтрации, даже если не успевает развиться артериальная гипотензия. Обильная кровопотеря и обусловленные ей гипоксемия и усиленный выброс норадреналина надпочечниками ведут к ишемии почек, раннему развитию спазма артериол и мелких артерий, снижению фильтрации.
Быстро возникающая вазоконстрикция усиливает выброс гормонов надпочечниками и способствует усилению спазма почечных сосудов, более резкому снижению почечной фильтрации (вплоть до анурии), задержке натрия и воды в тканях, что, с одной стороны, способствует поддержанию ОЦК на приемлемом уровне, а с другой стороны, усиливает тканевую гипоксию.
Рентгенокинематографические исследования (Вашетина С.М., 1970) показывают, что по мере развития шока объемная скорость почечного кровотока снижается до 15% от исходного уровня, а линейная скорость движения крови в почечной артерии замедляется почти в три раза. При снижении АД до 1 /3 от исходного скорость почечного кровотока снижается в 4,7 раза, и мочевыделение прекращается (Братусь В.Д., Шерман Д.М., 1989). Систолическое АД 60 мм рт.ст. считается минимальным, при котором еще сохраняется перфузия почек. В начальном периоде геморрагического шока эти изменения обратимы, в дальнейшем они способствуют необратимым изменениям тканей почек.
Печень. Хотя печень и является депо крови, кровоток в ней при кровопотере снижается в гораздо меньшей степени, чем в коже, скелетных мышцах и кишечнике (Удовиченко В.И., Штыхно Ю.М., 1981), что, вероятно, объясняется двойной системой кровоснабжения органа, хотя известно, что при падении кровотока по почечной артерии ре- флекторно снижается и кровоток в воротной вене, кровь которой,
57
между прочим, доставляет, по разным данным, от 2/3 до 3/4 всего кислорода, поступающего в орган с кровью. По данным В.Д. Братуся и Д. М. Шермана (1989), лишь после потери более 20% ОЦК можно обнаружить значительное снижение печеночного кровотока. В отличие от травматического шока при массивной кровопотере, вероятно, из-за невыраженной гипергистаминемии, к которой чувствительны вену- лярные сфинктеры, они не сокращаются или сокращаются кратковременно, поэтому кровь в органе после разрешения спазма артериол и мелких артерий не депонируется.
В раннем периоде кровопотери происходит спазм артериол и снижение кровотока в афферентных сосудах, а также увеличение сосудистой резистентности, что закладывает основы для гипоксического повреждения клеток. В позднем периоде из-за снижения артериального давления и нарушения перфузии органа, а также за счет ухудшения реологических свойств более вязкой крови гипоксия тканей нарастает, проявляясь активацией анаэробного гликолиза, развитием метаболического ацидоза, распадом макроэргических субстратов (Беляков Н.А., 1975).
Кишечник. Эксперименты, проведенные И.Р. Петровым и Г.Ш. Ва- садзе (1972), свидетельствуют о том, что при кровопотере возникают значительные расстройства проницаемости гистогематических барьеров, которые, хотя и наблюдались в легких, сердце, головном мозге и слизистых оболочках ряда органов, максимально выраженными оказываются в кишечнике, что проявляется отеком и обширными кровоизлияниями в органе, что может даже сопровождаться кровавым поносом. Наряду с этим Е.А. Deitch (2001) в эксперименте показано, что лимфа, полученная из брыжеечных лимфатических сосудов, способна активизировать ПМЯЛ и активизировать и повреждать эндотелиоциты, что, по мнению автора, может быть одним из факторов развития ARDS при кровопотере. Транслокация бактерий в условиях повышенной проницаемости гемато-интестинального барьера при кровопотере ведет к частичной блокаде ЗРЭ, перитонеальных Мф и Мф селезенки, что может быть одним из факторов повышенной вероятности развития сепсиса после кровопотери (Chaudry I.H. et al.,1995).
Миокард. Кровоток по венечным артериям, согласно даннымC.J. Wiggers (1950), во время кровопотери, несмотря на очень низкий уровень АД (50-40 мм рт.ст.) и снижение минутного объема сердца,
58
существенно не меняется в течение 3-часового периода гипотензии. Это связывают с тем, что в течение данного срока сопротивление венечных артерий уменьшается более чем вдвое при возрастании частоты сердечных сокращений с 76 до 174 ударов в минуту.
Вместе с тем на сегодняшний день известно, что при геморрагическом шоке в крови появляется миокардиальный депрессорный фактор (МДФ) (Brand E.D., Lefer А.М., 1966). Полагают, что этот пептид с молекулярной массой 500 Да содержит 3-5 аминокислотных остатков и может быть связан с белком плазмы. При развитии шокового состояния МДФ постепенно накапливается в плазме пропорционально тяжести ишемии в спланхнических структурах — печени, поджелудочной железе, селезенке, кишечнике.
Установлено, что МДФ обладает отрицательным инотропным действием на миокард: плазма, содержащая МДФ, угнетает сократительную деятельность сердца на 50-80%.
Не исключено, что выделение этого вещества является своеобразным филогенетически древним приспособлением к кровопотере, поскольку снижение сократительной способности миокарда должно замедлять вытекание крови из разрушенных сосудов. Однако этот механизм вступает в противоречие с приспособительными механизмами центрального происхождения, направленными на учащенное и усиленное сокращение сердца с целью поддержания в органах адекватной перфузии. Можно согласиться с мнением В.Д. Братуся и Д.М. Шермана (1989), которые полагают, что «по-видимому, весь драматизм шока заключается в развивающемся конфликте между центральной нейрогуморальной и местной метаболической регуляциями, между старыми и новыми регуляторными механизмами. Получая все большую автономность и полностью выходя из-под контроля центральной регуляции, местные механизмы саморегуляции раньше или позже неизбежно начинают функционировать вопреки интересам организма».
Налицо своеобразный порочный круг: при шоковом нарушении гемодинамики все более выраженной становится ишемия упомянутых органов брюшной полости, и чем больше эта ишемия, тем выраженней нарушения гемодинамики, связанной с подавлением сердечной деятельности нарастающими концентрациями МДФ. Другим порочным кругом является то, что, как установлено, МДФ усиливает сужение сосудов в спланхнической области — ответом на это оказывается
59
выделение органами этой области в кровоток новых количеств МДФ.
Головной мозг. Перераспределение крови при кровопотере практически не касается головного мозга. Хотя при быстрой кровопотере и могут наблюдаться обморочные состояния, обычно потеря сознания наблюдается уже только в терминальном периоде. «Привилегированное» положение этого органа по сравнению с рядом других не предотвращает, однако, развития достаточно тяжелых изменений в нем, что обусловлено тем, что в связи с возбуждением центральной нервной системы в условиях гиперкапнии увеличивается потребность головного мозга в кислороде, что при ограниченной его доставке, связанной, вероятно, не столько с количеством, сколько со сниженной кислородной емкостью доставляемой сюда крови, ведет к относительной недостаточности оксигенации тканей.
Американские исследователи полагают, что изменения в головном мозге существенным образом не влияют на исход кровопотери, приводя, в частности, данные о том, что содержание в его тканях АТФ сохраняется на приемлемом уровне вплоть до наступления терминального состояния (Wiggers C.J., 1950). В отличие от этих представлений экспериментальные данные И.Р. Петрова и Г.Ш. Васадзе (1972) свидетельствуют о том, что предварительное введение собакам морфина в дозе 1 мг/кг существенно изменяет возникновение, течение и исходы стандартной гипотензии, воспроизводимой при кровопотере: торможение ЦНС создает благоприятные условия для лучшей переносимости длительной гипотензии во время кровопотери. Этот факт созвучен другому известному факту: у пострадавших, получивших травму в состоянии алкогольного опьянения или травму с серьезным повреждением головного мозга, проявления травматического шока оказываются не столь тяжелыми.
Упомянутые авторы допускают, что, возможно, в начале кровопотери кровоснабжение головного мозга уменьшается в меньшей степени, чем внутренних органов, но в связи с возбуждением центральной нервной системы и увеличением потребности в кислороде при ограниченной его доставке к мозгу все же снабжение кислородом оказывается недостаточным. У собак в эксперименте с кровопотерей критическим оказывалось давление в артериях головного мозга 20 мм рт. ст. на протяжении 30 минут — при более продолжительном снижении давления в этих артериях животные неизменно погибали. Гибель жи
60
вотных всегда наступала в тот момент, когда давление на периферическом конце сонной артерии приближалось к нулевой линии. В этот момент в центральном конце сонной артерии давление могло быть на различном уровне — от 12 до 50 мм рт.ст.
Те же исследователи полагают, что в механизме развития необратимого состояния при тяжелой кровопотере основное значение имеет изменение функций, которое, в частности, обусловлено нарушением функций головного мозга вследствие резкого нарушения кровообращения в нем и уменьшения энергетических ресурсов. Дисфункцию других органов и изменения метаболизма они рассматривают как факторы, углубляющие процессы торможения и истощения клеток центральной нервной системы, оканчивающиеся в конце концов их повреждением и гибелью.
Поджелудочная железа. В опытах на обезьянах показано (Forsyth R.P., 1970), что при быстрой кровопотере кровоток в печени уменьшается на 36%, в кишечнике — на 69%, а в поджелудочной железе — на 93% (!). Неудивительно, что при одних и тех же условиях кровопотери некрозы в железе развиваются раньше, чем в других паренхиматозных органах. Обзор литературы, выполненный G. Н. Sako- rafas с соавт. (2000), указывает на то, что при кровопотере ведущим фактором поражения железы является ишемия, и что такого рода ишемические панкреатиты представляют трудности в плане диагностики, которая нередко оказывается запоздалой.
Легкие. Кровоснабжение легких при массивной кровопотере страдает, прежде всего, в результате исключительно выраженного шунтирования крови: до 51% крови, проходящей по малому кругу кровообращения, не оксигенируется в легких (Братусь В.Д., Шерман Д. М., 1989). Гипоксическое, а при восстановлении кровотока и гиперокси- ческое повреждение эндотелия ведет к повышению проницаемости аэро-гематического барьера, проявляющегося мембраногенным отеком и развитием ARDS (см. Глава 1), лежащего в основе острой дыхательной недостаточности. Вместе с тем нельзя сбрасывать со счетов и снижение мощности сердца с нарушением венозного возврата, что также проявляется накоплением компонентов плазмы как в альвеолах, так и в интерстиции и развитием кардиогенного отека легких.
Таким образом, в целом патогенетические механизмы, реализующиеся при кровопотере, можно представить следующим образом (рис. 2.2).
61
Рис. 2.2. Основные патогенетические механизмы кровопотери
Патологическая анатомия
По данным гистологического исследования, можно выделить три варианта изменений в органах при кровопотере: 1) при большой скорости кровопотери (ранение сердца, магистральных сосудов) и плохом восполнении кровопотери и/или его отсутствии; 2) при замедленной смерти (через 1,5-2 часа) при неполном восполнении кровопотери; 3) при смерти через 1-2 суток при избыточном восполнении кровопотери.
В первом случае имеет место малокровие большинства внутренних органов за исключением головного мозга, легких и желез внутренней секреции. Во втором при восстановлении перфузии органов отмечается уменьшение их массы и наличие распространенных лейкостазов.
62
В третьем — увеличение массы внутренних органов и переполнение их кровью.
Центральная нервная система. При макроскопическом исследовании головного и спинного мозга у умерших от кровопотери каких-либо достоверно определяемых изменений не обнаруживается. Описываемые отдельными авторами как признаки отека сглаживание борозд и уплощение извилин головного мозга не являются отеком, так как не сопровождаются повышением содержания воды в ткани головного мозга, что убедительно показано О.Н. Гайковой (1985). Высушивая навески мозговой ткани в случаях предполагаемого отека головного мозга, автор показала, во-первых, значительную неравномерность содержания воды в различных отделах органа, а во-вторых, то, что там, где предполагался отек, содержание воды в ткани не только не превышало среднюю норму, но в ряде случаев даже было снижено.
Гистологические изменения в головном мозге при кровопотере заключаются в изменениях крови, изменениях сосудов и изменениях тканей вне сосудов.
К первой группе признаков относятся эритро- и лейкостазы в капиллярах и более крупных внутримозговых сосудах. Сосудистые изменения представлены чередованием расширенных, наполненных кровью, и спавшихся сосудов, сморщиванием и иногда десквамацией эндотелиоцитов, набуханием их ядер, разволокнением стенок сосудов, мелкими кровоизлияниями. Если смерть наступает через несколько часов после начала кровотечения, постоянным признаком является появление оптически пустых пространств вокруг микрососудов и клеток. В исследованиях, проведенных на возглавляемой автором кафедре патологической анатомии Военно-медицинской академии, установлено, что по мере удлинения кровотечения, возникшего вследствие травм и оперативных вмешательств внечерепной локализации, возрастает удельный объем этих пространств (Есипов А.С., 1993), хотя они наблюдаются и у погибших от острой массивной кровопотери.
Внесосудистые изменения заключаются в патологии нейропиля и нейронов. Данная группа изменений наблюдается лишь при поздней смерти спустя 12 часов от начала кровопотери (Гулькевич Ю.В., 1953) и по сути дела оказывается проявлением постаноксической энцефалопатии. Наблюдается набухание нейронов и их базофильная дегенерация, связанная с накоплением в их цитоплазме недоокисленных продуктов, что усиливает ее окрашиваемость ядерными красителями, например, гематоксилином. В ряде нейронов отмечается их сморщи
63
вание, в результате чего их тела приобретают треугольную форму. В нервных клетках рано выявляется хроматолиз, появление клеток- теней, что, по нашему мнению, отражает развитие в них апоптоза. Действительно, именно для последнего характерно начало гибели клетки с разрушения ядра. Это мнение не противоречит известному представлению о гипоксии как о мощном индукторе апоптоза в клетках других органов. Появление клеток-теней сопровождается выпадением нейронов, что довольно сложно проследить в коре больших полушарий, но хорошо заметно в мозжечке, где таким чувствительным к гипоксии мозга указателем служат грушевидные клетки^ Пуркинье (рис. 2.3).
Рис. 2.3. Выпадение грушевидных клеток Пуркинье и образование на месте некоторых из них безъядерных клеток-теней
при смерти от кровопотери
Как эти изменения явно гипоксического характера согласуются с тем, что кровенаполнение ткани головного мозга даже при значительной кровопотере сохраняется на уровне, близком к нормальному? Дело в том, что кровенаполнение, которое мы видим в сосудах при их светооптическом изучении, и кровообращение в них — не одно и то же. Современные методы ангиографии позволяют выявить при жизни больных с различной патологией головного мозга такое смертельное осложнение, как констриктивно-стенотическую артериопатию, заклю
64
чающуюся в прекращении кровотока в головном мозге, например, после развития в нем кровоизлияния, что клинически проявляется «смертью мозга». Вместе с тем существует ряд работ, демонстрирующих существование локального феномена “no flow” в головном мозге, прослеженного в том числе и в экспериментах, хотя механизмы развития этого феномена в головном мозге на сегодняшний день остаются неизвестными. Обнаруживаемые изменения в клетках головного мозга практически идентичны тем, которые описаны Н.К. Пермяковым (1975) в качестве постреанимационной патологии, в основе которых также лежит нарушение кровообращения в головном мозге.
Но ведь ранее говорилось о том, что сущностью адаптивных изменений в организме при кровопотере является перераспределение крови в пользу жизненно важных органов, в том числе и головного мозга, почему же тогда в нем все же происходят изменения клеток? Известно, что минимально необходимым систолическим АД, при котором осуществляется перфузия печени, является 80 мм рт.ст., почек — 60 мм рт. ст., головного мозга — 20 мм рт. ст., но такая гипотензия наблюдается только в агональном периоде в течение короткого периода времени, за который определяемые при светооптическом исследовании изменения клеток не успеют развиться. Ответ на эти вопросы заключается в том, что при кровопотере не только системный, но и органный кровоток в головном мозге перераспределяется: в исследованиях А.С. Есипова (1993) показано, что в то время как в коре больших полушарий у умерших от кровопотери обнаруживается значительное количество спавшихся сосудов, в продолговатом мозге кровенаполнение ткани оказывается сохраненным или даже повышенным. То есть в критической ситуации организм жертвует кровоснабжением филогенетически более молодых отделов мозга, отвечающих за высшую нервную деятельность, в пользу более древних его отделов, регулирующих витальные функции. Иллюстрацией такого перераспределения кровотока служат случаи постаноксической энцефалопатии, заканчивающиеся превращением больного в «препарат», находящийся в состоянии запредельной комы с сохраненной сердечной деятельностью, который в условиях постоянной ИВЛ может существовать в лечебном учреждении неопределенно долго.
А.С. Есипов (1993) наблюдал у умерших от кровопотери мелкоочаговые перивазальные кровоизлияния, но практически только либо в варолиевом мосту, либо в продолговатом мозге и лишь в случаях смерти от острой массивной кровопотери. Поскольку в его наблюде
65
ниях такая массивная кровопотеря была только у лиц с тяжелыми механическими повреждениями, нельзя исключить, что эти кровоизлияния относятся к проявлениям самой травмы, а не собственно кровопотери.
Особенностью реакции головного мозга на кровопотерю является то, что в отличие от других органов кровопотеря в нем ведет не к спазму, а, наоборот, к расширению рестриктивных сосудов: корреляционный анализ показывает, что внутренний диаметр радиальных и пиальных артерий оказывается тем больше, чем меньше содержание эритроцитов в мозговой ткани.
Чем более длительным оказывается кровотечение, тем выраженней у умершего перивазальные и перицеллюлярные оптически пустые пространства. Есть все основания визуализацию перивазальных пространств связывать с нарастающей сердечной недостаточностью, поскольку при другой патологии прослежена корреляция между их объемом и степенью нарушений гемодинамики (Повзун С.А., 1994). Появление же оптически пустых пространств вокруг клеток следует, на наш взгляд, рассматривать как проявление сморщивания клеток
Рис. 2.4. Современные представления о гемато-энцефалическом барьере (по М. Бредбери, 1983): А — астроцитарный отросток, ХЭ — хориоидный эпителий, ХС — хориоидная строма, Н — нейрон, Э — эндотелий сосуда хориоидного сплетения, Эп — эпендима, М — мягкая мозговая оболочка,
СЦСЖ — субарахноидальная цереброспинальная жидкость, ЖЦСЖ — желудочковая цереброспинальная жидкость, Кр — кровь
66
в условиях возможной частичной дегидратации головного мозга. Дело в том, что с позиций современных представлений о гемато-энцефа- лическом барьере (Бредбери М., 1983), он представляет собой капилляры и нейроны, а между ними — глиальные клетки, через цитоплазму которых, в отличие от других тканей, и происходит обмен веществ между кровью и нейронами. В условиях сморщивания тел нейронов, а возможно и глиальных клеток, между ними появляются несуществующие в норме пространства, что должно резко нарушать, если не полностью прерывать, газообмен и обмен веществ в нейронах (рис. 2.4).
Кроме того, в уже упоминавшейся работе О.Н. Гайковой (1985) говорится о наличии в ряде случаев участков обезвоживания мозговой ткани. Известно, что в норме в проксимальных 2/3 капилляра происходит выход плазмы в ткани, а в дистальной 1/3 — ее всасывание. При повышении давления крови в капилляре на 17-18 мм рт.ст. зона, обеспечивающая выход плазмы, расширяется за счет зоны, обеспечивающей всасывание (рис. 2.5). При этом не только тканевая жидкость не может поступать в капилляр, но, наоборот, — повышенный градиент давления обеспечивает фильтрацию жидкой части крови за пределы неизмененной сосудистой стенки. По такому механизму, например, развивается застойный отек конечности при передавлива- нии. тугой повязкой. Логичным будет допустить и обратное: если давление крови в капилляре снижается, то протяженность участка, с которого происходит выход жидкости за пределы капилляра, сокра-
Рис. 2.5. Соотношение в капилляре зон фильтрации и всасывания: А — в норме, Б — при повышении давления крови в капилляре,
В — при его снижении
67
щается, а протяженность участка, на котором происходит всасывание жидкости, соответственно увеличивается, и в ткани возникает отрицательный гидробаланс. Собственно говоря, по этому сценарию и реализуется упоминавшийся выше и характерный для кровопотери механизм аутогемодилюции. Можно допустить, что точно также может возникать дегидратация участков мозговой ткани при нарушении в них кровотока.
То, что оптические пустоты не носят артифициального характера, подтверждается наличием положительной корреляционной связи между долей ишемически измененных нейронов и выраженностью этих пустот.
Корреляционный анализ показал наличие прямой связи доли пе- риваскулярных и перицеллюлярных пространств в сером веществе коры больших полушарий и варолиевом мосту со степенью расширения артерий и капилляров, а также отрицательной связи со степенью кровенаполнения. Иначе говоря, при уменьшении кровенаполнения головного мозга удельный объем этих пустот увеличивался, и расширялись питающие головной мозг сосуды.
При факторном анализе было установлено, что кровенаполнение сосудов головного мозга оказывается тем меньше, чем больше продолжительность кровотечения, продолжительность жизни больного (пострадавшего) после кровотечения.
Между выраженностью ишемических изменений нейронов и объемом кровопотери существует обратная связь, то есть, чем больше кровопотеря, тем меньшее количество измененных нейронов выявляется в стандартном поле зрения. Это объясняется тем, что массивная кровопотеря приводит к быстрому наступлению смерти, и за короткий период времени ишемическое повреждение нейронов не успевает развиться в той степени, как это наблюдается при большей продолжительности жизни больного.
Вместе с тем, чем меньше оказывается кровенаполнение ткани головного мозга и чем дольше пациент прожил после начала кровотечения, тем выраженней изменения со стороны нейронов, то есть нарушение кровообращения в головном мозге является фактором, определяющим повреждение нейронов. При одних и тех же объемах кровопотери выраженность обнаруживаемых изменений тем выше, чем дольше пациент прожил после начала кровопотери.
Легкие. При вскрытии умерших от острой массивной невоспол- ненной кровопотери легкие выглядят малокровными, передние их
68
отделы (3,5,8 сегменты) — эмфизематозно вздуты. Характерно уменьшение их массы: масса обоих легких колеблется от 500 до 770 г. При гистологическом исследовании у этой категории умерших отмечается неравномерное кровенаполнение сосудов всех типов. В области 1, 3, 5 и 8 сегментов обоих легких малокровие сосудов выражено больше. Здесь же отмечается эмфизематозное расширение альвеол (рис. 2.6а).
Рис. 2.6. Очаговая острая эмфизема (а) и спазм мелких бронхов (б)! при смерти от острой массивной невосполненной кровопотери
Ш
69
Во всех сегментах обнаруживается чередование мелких участков ателектаза с эмфизематозно вздутыми участками, мелкие бронхи, как правило, оказываются спазмированными (рис. 2.66). Даже у этих пациентов, погибающих достаточно быстро, обнаруживается интерстициальный отек в виде разрыхления перивазальной и перибронхиаль- ной соединительной ткани, в которой при внимательном рассмотрении в ряде случаев удается обнаружить расширенные лимфатические капилляры.
Острая кровопотеря в результате уменьшенного венозного возврата приводит к снижению сердечного выброса как левого, так и правого желудочков сердца. Легочный кровоток изменяется пропорционально изменению сердечного выброса, и давление в легочной артерии может снижаться до 50% от исходного (Горбашко А.И., 1982). Взаимосвязь аэрации и перфузии, регулируемая рефлексом, известным в литературе как эффект Эйлера—Лильестранда (альвеолярная гипоксия или артериальная гипоксемия с гиперкапнией сопровождается сокращением сосудов, а малый приток крови сопровождается уменьшением притока воздуха вследствие сокращения бронхов), обусловливает появление в легких мозаично расположенных ателектазов. Последние, как правило, чередуются с участками компенсаторно расширенных альвеол. Морфологическим проявлением крайней степени снижения венозного возврата является феномен «острого вздутия легких» (Тимофеев И.В. с соавт., 1991).
Особенностью сосудистого русла легких является наличие вегетативно иннервируемых вен и венул, в связи с чем спастические процессы развиваются не только в артериальных, но и в венозных сосудах, активно участвуя в регуляции кровотока через малый круг кровообращения. а-адренорецепторы легких обнаружены как в ветвях легочных артерий, так и в легочных венах. Их стимуляция приводит к ва- зоконстрикции, которая отчетливо прослеживается в этих сосудах при гистологическом исследовании, и уменьшению емкости, а также ухудшению перфузии в легких.
У умерших этой категории в мелких сосудах, за исключением ветвей бронхиальных артерий, обнаруживаются скопления лейкоцитов с явлением их краевого стояния (рис. 2.7). Происхождение этого феномена точного объяснения на сегодняшний день не имеет. И.В. Тимофеев с соавт. (1991) склонны объяснять этот феномен отеком и тенденцией к агрегации тромбоцитов в условиях гиповолемии, что создает предпосылки для агрегации лейкоцитов. D.B. Cines с соавт. (1998)
70
объясняют возможность скопления лейкоцитов в легочных капиллярах вследствие активации эндотелия под действием «микроциркуля- торного стресса», не уточняя, однако, какой смысл вкладывается ими в это понятие. Эта активация эндотелия проявляется экспрессией на его поверхности молекул адгезии и сигнальных молекул, что обеспечивает фиксацию к нему лейкоцитов (Hogg J.C., Doerschuk С.М., 1955). Кроме того, в таких случаях мы видим скопления лейкоцитов не только в капиллярах, но и в более крупных венозных сосудах, причем местами они заполняют обычно не менее половины просвета сосуда, располагаясь у одного из его краев, тогда как у другого края их нет, что мы вслед за проф. Н.Д. Клочковым обозначаем как феномен отмешивания лейкоцитов (рис. 2.7). Если дело в адгезии, почему есть свободные от лейкоцитов участки эндотелиальной выстилки?
/УДУ миу 'ч *J fj
v ,/ J
• * • ’ #’ -i /,
Рис. 2.7. Лейкоцитоз в капиллярах межальвеолярных перегородок и феномен отмешивания лейкоцитов в сосудах легких
при смерти от кровопотери в сроки до часа
Объяснение этого феномена нам видится в особенностях циркуляции лейкоцитов по микрососудам, известных физиологам, занимающимся вопросами микроциркуляции, что нашло отражение в обзоре соответствующей литературы, сделанном Е.Г. Редчиц и А.С. Парфеновым (1989).
71
Дело в том, что еще в 1932 году J.C. Sandison указывал на особую роль лейкоцитов в микроциркуляторном кровотоке. Он отметил, что лейкоциты ведут себя в потоке как более упругие и резистентные к деформации клетки по сравнению с эритроцитами и что именно лейкоциты могут существенно нарушать кровоток в капиллярах вплоть до полного его прекращения. Автор тогда же назвал этот феномен “leukocyte plugging”. Однако и по сей день в литературе если и обсуждается возможность нарушения тока крови по капиллярам, то это связывают с эритроцитами и тромбоцитами и образованием из них крупных прочных агрегатов.
Однако в эксперименте с геморрагическим шоком У. Багги и М. Брейд (1988) в капиллярах скелетных мышц выявляли отсутствие кровотока, хотя ни эритроцитарных, ни тромбоцитарных агрегатов в них не было, но в то же время в них обнаруживались практически неподвижные лейкоциты. То есть при снижении перфузионного давления в условиях кровопотери «заклинивание» капилляров осуществлялось лейкоцитами, а не эритроцитарными или тромбоцитарными агрегатами. И это не удивительно, если учесть, что напряжение сдвига, необходимое, чтобы протолкнуть заклинивший лейкоцит, особенно прилипший к эндотелию капилляра, по данным G.W. Schmid- Schoenbein с соавт. (1975), в 1-2 тысячи раз больше, чем напряжение сдвига, требующееся для разрушения тромбоцитарных агрегатов. Не менее показательны результаты сравнения движения и одиночного эритроцита по узкому капилляру: при перфузионном давлении 100 мм рт. ст. лейкоциты начинают останавливаться в капилляре с внутренним диаметром 5 мкм, эритроциты же движутся с такой скоростью, что не фиксируются при киносъемке. Такое различие в поведении лейкоцитов и эритроцитов связывают с особенностями их клеточной геометрии и реологических свойств (Редчиц Е.Г., Парфенов А.С., 1989).
В течение длительного времени существует неверное мнение о крайне больших размерах лейкоцитов (>15 мкм). Это связано с тем, что размеры определялись при фиксации крови в виде мазка. В этих условиях шарообразные в потоке лейкоциты распластываются и принимают сплющенную форму, в связи с чем их диаметр значительно увеличивается. На самом деле, по данным витальной микроскопии, средние диаметры лимфоцитов, нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов составляют: 6,2, 7,0 и 7,5 мкм соответственно (Schmid- Schoenbein G.W. et al., 1980), то есть, по мнению упомянутых авторов,
72
различия в диаметре между лейкоцитами и эритроцитами in vivo практически нет. Зато есть различия в геометрической форме. Если эритроцит имеет форму двояковогнутого диска, то лейкоцит, находясь в свободном потоке, сферичен, и только проникая в капилляры, вынужден деформироваться. В связи с этим лейкоцит обладает вдвое большим корпускулярным объемом по сравнению с эритроцитом.
Одной из реологических характеристик лейкоцита, неблагоприятно отличающих его от эритроцита, является внутриклеточная вязкость. Значимый вклад в деформируемость лейкоцитов вносит и наличие в них ядер, которые имеют высокую упругость и занимают в гранулоцитах около 20%, а в лимфоцитах 44% объема (Schmid- Schoenbein G.W. et al., 1980). Учитывая такие, можно сказать, ущербные в реологическом плане, свойства лейкоцитов, вообще трудно представить, как они могут адаптироваться к капилляру. Это становится возможным благодаря способности лейкоцитов значительно увеличивать площадь своей поверхности. В изотонической среде клеточная мембрана шарообразного лейкоцита находится в складчатом состоянии. Площадь этих складок составляет для гранулоцитов в среднем 40%, а для лимфоцитов — 70% от площади шара. Этот резерв площади цитолеммы и пoзвoляe^ лейкоцитам в нормальных условиях адекватно деформироваться и успешно продвигаться по капиллярам.
В плане приспособленности к движению по ним лейкоцитов капилляры искусственно можно разделить на три группы. К первой группе относятся капилляры с диаметром просвета 7 мкм и более, по ним лейкоциты проходят, почти не деформируясь. Вторую группу составляют узкие капилляры с внутренним диаметром менее 3 мкм, в эти капилляры лейкоциты не заходят, отскакивая от входа. Наибольший же интерес представляют капилляры с диаметром 3-7 мкм. Это связано с тем, что лейкоциты способны перемещаться по таким капиллярам, но вынуждены для этого деформироваться. Вход лейкоцита в такой капилляр происходит следующим образом: клетка подходит к устью сосуда и как бы присасывается к нему, затем начинается постепенная деформация клетки, и вся она, превращаясь в цилиндр, «вползает» в капилляр. Этот феномен интересен тем, что контакт и вход, хотя бы частичный, лейкоцитов в капилляры с таким диаметром устья осуществляется практически при любых внешних условиях, а вот сможет ли лейкоцит далее передвигаться — это уж как получится.
73
При низком перфузионном давлении в капилляре (100 мм рт.ст. и ниже) лейкоциты уже начинают заклинивать капилляры с внутренним диаметром 5 мкм, причем длительность процесса адаптации лейкоцитов к капиллярам такого диаметра при сниженном перфузионном давлении увеличивается с 0,5-3 секунд до 30 минут и более.
Показано (Багги У., Брейд М., 1988), что при экспериментальном геморрагическом шоке в капиллярах скелетных мышц кошек обнаруживается лейкоцитарная обструкция. Через 30-45 минут, когда АД частично восстанавливалось, авторы наблюдали уменьшение числа перфузируемых капилляров в скелетных мышцах на 50% по сравнению с исходным состоянием. В неперфузируемых капиллярах находились один или несколько лейкоцитов, которые блокировали кровоток. Эритро- и тромбоцитарных агрегатов не было. Аналогичный феномен продемонстрирован при кровопотере в капиллярах межаль- веолярных перегородок в легких собак и кошек (Wilson J.W. et al., 1970).
К такому же результату приводит и локальное снижение перфузи- онного давления: при окклюзии артерии в тканях, кровоснабжающих- ся этой артерией, появляются лейкоцитарные пробки в капиллярах, которые полностью не исчезают и при восстановлении капиллярного кровотока (Engler R.L. et al., 1986). Исследованиями Н.Н. Lipowsky с соавт. (1980) продемонстрировано, что адгезия лейкоцитов в одиночных микрососудах брыжейки кошки вызывает резкое повышение сопротивления кровотоку при медленном движении крови.
Надо полагать, что феномен лейкостазов при кровопотере, который наблюдается не только в легких, но и в других органах, связан именно с таким механизмом. В пользу этого, на наш взгляд, свидетельствует и исчезновение лейкоцитоза капилляров у умерших в более поздние сроки, то есть когда кровоток по микрососудам после восстановления системного АД полностью или частично возобновляется, и давления крови в капиллярах оказывается достаточно, чтобы устранить возникшие препятствия. Также очевидно и то, что такого рода препятствия неизменно способствуют усугублению циркуляторной гипоксии в тканях легких и других органов.
При макроскопическом исследовании легких пациентов, проживших более 1 часа после начала кровотечения, легкие также выглядят малокровными, но масса их значительно выше таковой, чем у умерших в сроки до часа, и может колебаться в пределах 1150-2100 г. Консис
74
тенция таких легких плотно-эластичная вплоть до резиноподобной. Под висцеральной плеврой часто обнаруживаются мелкоочаговые кровоизлияния. С поверхности разреза обычно стекает значительное количество розоватой или бесцветной жидкости.
При гистологическом исследовании обнаруживаются множественные очаги ателектазов, совокупная площадь которых превышает тако- вую у участков эмфиземы. Для мелких артерий характерно дилятиро- ванное состояние, а для вен — спастическое. Это может быть одной из причин накопления в альвеолах жидкости в результате повышения гидростатического давления в капиллярах. К слову, содержание жидкости в альвеолах, определяемое визуально, по данным И.В. Тимофеева с соавт. (1991), не всегда соответствует измеренной методом высушивания удельной массе воды в легочной ткани: содержание белка во внутриальвеолярной жидкости может быть столь низким, что она не окрашивается эозином и не визуализируется, тогда как фактически воды в легких с избытком.
Для умерших в эти сроки, по данным упомянутых выше авторов, характерно развитие ARDS, гистологические изменения при котором они обозначают как диффузный альвеолит, хотя введение этого термина, на наш взгляд, неоправданно по многим позициям. Не вдаваясь в терминологические споры, следует отметить, что наша собственная многолетняя практика гистологических исследований не подтверждает столь высокую частоту развития ARDS — у всех без исключения умерших в эти сроки. По нашим данным, у них гораздо чаще наблюдается картина кардиогенного отека легких с низким содержанием белка во внутриальвеолярной жидкости, в которой отсутствуют десква- мированные альвеолоциты и другие клеточные элементы. Для этой формы отека в отличие от ARDS характерно разволокнение пери- вазальной и перибронхиальной соединительной ткани и висцеральной плевры с визуализацией в них лимфатических капилляров, что связано с нарушением сердечной деятельности и повышением центрального венозного давления, затрудняющим лимфоотток из грудного лимфатического протока, а, следовательно, и его ветвей. F. Allican и J.D. Hardy (1961), исследовав лимфоотток в грудном протоке, действительно отмечали повышение давления в нем в позднем периоде геморрагического шока. У меньшего числа умерших действительно наблюдается картина ARDS с наличием в альвеолах богатой белком жидкости, в которой определяются десквамированные альвеолоциты, макрофаги, иногда эритроциты, а также так называемые гиалиновые
75
мембраны на стенках некоторых альвеол. Пато- и морфогенез этого синдрома более подробно рассматривается в главе 1 данной монографии.
Мы не склонны противопоставлять результаты собственной практики данным И.В. Тимофеева с соавт. (1991), во-первых, потому что не регистрировали относительную частоту того или иного патологического состояния в легких в эти сроки, а во-вторых, потому чтЬ, вероятно, речь идет о наблюдении не совсем идентичных контингентов больных и пострадавших. В цитируемой работе преобладали лица молодого возраста с кровопотерей, обусловленной чаще всего травмой, тогда как нам чаще приходится иметь дело с наблюдениями распознанных только на секционном столе кровотечений при язвенной болезни и других заболеваниях у лиц среднего и пожилого возраста. Кроме того, у наших заочных оппонентов практически все обследованные посмертно пациенты умерли в условиях стационара, где им проводилось полноценное и не очень восполнение кровопотери, ИВЛ и другие мероприятия интенсивной терапии, тогда как в нашей практике чаще встречается «чистая» кровопотеря. На влияние ИВЛ и интенсивной инфузионной терапии указывают в цитируемой работе сами авторы. Они приводят данные о более частой встречаемости гиалиновых мембран у умерших к исходу первых суток, особенно у тех, у кого проводилась ИВЛ в режимах гипервентиляции и вентиляции 100% кислородом, а также о положительной корреляционной связи (г = 0,7; р< 0,001) между массой легких и количеством ежесуточно переливаемых больному растворов.
У умерших в более поздние сроки после кровотечения (4-5 сутки и позже) чаще всего наблюдается картина пневмонии, фокусы которой обнаруживаются в большинстве сегментов, хотя, несомненно, вероятно в силу относительно небольшого объема кровопотери, хороших компенсаторно-приспособительных возможностей организма и адекватных лечебных мероприятий, большинство таких больных не попадают в поле зрения патологоанатома или судебно-медицинского эксперта, потому что выживают.
Миокард. Классическим макроскопическим проявлением массивной развивавшейся кровопотери являются плоскостные кровоизлияния под эндокардом левого желудочка сердца, известные как пятна Минакова. По данным В.П. Румакина (2001), наличие пятен Минако- ва положительно коррелирует (г=0,71; р < 0,05) с длительностью крово
76
течения и отрицательно (г = -0,70; р < 0,05) — с темпом кровопотери относительно ОЦК.
Происхождение этих пятен точно не известно, его связывают с недостаточным заполнением кровью левого желудочка и последующим сокращением, когда из-за отсутствия сопротивления со стороны просвета желудочка создаются условия для выхода эритроцитов в ткань эндокарда и прилежащего миокарда. Есть также данные (Румакин В.П., 2001), указывающие на повышение проницаемости стенок микрососудов как на один из факторов, обусловливающих появление этих пятен.
Так это или иначе, но в любом случае их появление связано с резким уменьшением ОЦК. Автор этой монографии наблюдал аналогичные кровоизлияния у молодого человека с обширными ожогами, которому не проводилось в течение суток возмещение теряемой жидкости, и смерть которого была обусловлена резкой дегидратацией организма.
Консистенция сердечной мышцы чаще оказывается дряблой, а сама мышца имеет серый оттенок. Близкой к нормальной консистенция миокарда оказывается у пациентов, которым проводилась инфузион- ная терапия.
При гистологическом исследовании у умерших с кровопотерей в миокарде выявляются отек стромы, малокровие, неравномерность кровенаполнения капилляров, очаговое исчезновение поперечной исчер- ченности, набухание эндотелия сосудов, преимущественно венозных, спазм ветвей венечных артерий, лейкоцитарные стазы (рис. 2.8). Наличие атеросклеротического поражения венечных артерий, проведение или отсутствие инфузионной терапии не влияет на выраженность кровенаполнения миокарда.
Фрагментация кардиомиоцитов наблюдается на отдельных участках, реже у больных, которым проводилась инфузионная терапия. Эта же тенденция характерна и для лейкоцитоза микрососудов. Длительность переживания после кровопотери существенно влияет на частоту этих признаков: у умерших в срок после 1 суток она наблюдается в 86% случаев. Лейкоцитоз в микрососудах, напротив, наблюдается преимущественно у умерших в срок до 1 суток — 71%, тогда как среди умерших в более поздние сроки — лишь у 28% больных. Возможно, что это связано с изменениями агрегатного состояния крови в ранние сроки от начала кровотечения, а затем это состояние становится близким к нормальному. В начале кровопотери артерии миокар-
77
Рис. 2.8. Лейкостазы в микрососудах миокарда при кровопотере
да расширяются (соотношение диаметра просвета к толщине стенки составляет 1,2 ±0,3), а далее их тонус повышается, и этот показатель в срок после суток приобретает значение 0,69 + 0,2, причем установлено, что чем больше объем кровопотери, тем выраженней снижение тонуса артерии (Румакин В.П., 2001).
Изменение тонуса мелких артерий приводит к замедлению кровотока в миокарде, который при увеличении нагрузки на него, обусловленной рефлекторным учащением сердечных сокращений, испытывает недостаток как в доставке кислорода и питательных субстратов, так и в отведении тканевой жидкости. Дисциркуляторные расстройства приводят к изменениям как в стенке сосудов, в виде набухания и частичного разволокнения стенок артериол, так и в кардиомиоци- тах. Нарушение дренажной функции и отек стромы к циркуляторной гипоксии добавляют тканевой компонент: т. к. кардиомиоцит отдаляется от питающего его капилляра, то и поступление в него кислорода и удаление углекислого газа страдают, поскольку им теперь необходимо диффундировать через более толстую биологическую мембрану. Выраженность отека стромы определяется темпом кровопотери, оцененной в % от ОЦК (г = 0,58; р<0,05). Измеренное методом высушивания навесок удельное содержание воды в миокарде меняется незначительно, но при окраске метиленовым синим в участках расслоения стенок сосудов и увеличенных периваскулярных простран
78
ствах выявляется слабое голубое окрашивание и тонкие переплетающиеся волокна, образующие нежную, редкую сеть, что указывает на то, что расширение этих пространств — не артефакт (Румакин В. П, 2001).
О прижизненное™ этих изменений свидетельствуют и выявленные упомянутым автором факты того, что отек миокарда выраженней при больших объемах кровопотери и высоком темпе кровотечения, а также У умерших после массивного кровотечения при проведении им инфу- зионно-трансфузионной терапии. На фоне отека начинают визуализироваться лимфатические капилляры.
В какой степени отек миокарда связан с лейкоцитозом капилляров и воздействием их продуктов на сосудистую стенку, как это установлено для легких, однозначно сказать невозможно, однако в большинстве случаев (55,3%), когда определялось расширение периваскуляр- ных пространств, В.П. Румакин (2001) наблюдал пристеночное расположение нейтрофильных лейкоцитов, хотя в 42,1% наблюдений оно отмечалось и при отсутствии признаков отека. В 35,8% случаев пристеночное расположение нейтрофильных лейкоцитов сочеталось с наличием лейкоцитарных инфильтратов, располагавшихся как в пери- васкулярной соединительной ткани, так и вокруг групп поврежденных кардиомиоцитов.
У умерших в срок до 1 суток изменения кардиомиоцитов носят очаговый характер: на отдельных участках определяется базофилия цитоплазмы, обусловленная накоплением в ней недоокисленных продуктов, ее фуксинофилия при окраске препаратов гематоксилином- основным фуксином—пикриновой кислотой, а также «свечение» в поляризованном свете фрагментов цитоплазмы или групп кардиомиоцитов (анизотропия), что объясняют сближением A-дисков в результате избыточного накопления в цитоплазме ионов Са2+. Жировой дистрофии в кардиомиоцитах нет, но есть утрата гликогена, выявляемая при постановке ШИК-реакции. Диаметр кардиомиоцитов в это время достоверно увеличивается по сравнению с нормой, что можно объяснить ухудшением работы встроенных в сарколемму ионных насосов в условиях энергетической недостаточности.
В ряде случаев, обычно при длительном переживании кровопотери, наблюдаются участки глыбчатого распада кардиомиоцитов, при этом обнаружение в этих зонах нейтрофильных лейкоцитов свидетельствует в пользу их некротического, а не апоптотического происхождения (септическое происхождение этих очажков исключалось). Изредка
79
в случаях смерти от кровопотери мы наблюдали очаги некоронароген- ного повреждения миокарда, макроскопически напоминающие участки инфаркта, но без геморрагического венчика, однако связать их с самой кровопотерей или проводившимися лечебными мероприятиями не представлялось возможным.
При увеличении в дальнейшем тонуса сосудов диаметр кардиомиоцитов достоверно уменьшается, а объем некробиотических изменений в них в виде очагов фуксинофильной дегенерации нарастает, что обусловливает развитие острой сердечной недостаточности, которая и оказывается непосредственной причиной смерти: удивительно, но серьезных нарушений сердечного ритма, которые могли бы привести к остановке сердечной деятельности, не наблюдается, в том числе и у лиц с фоновым атеросклеротическим поражением венечных артерий.
Таким образом, морфогенез изменений в миокарде при кровопотере представляется следующим (рис. 2.9).
Рис. 2.9. Морфогенез изменений в миокарде при кровопотере
Почки. В случаях смерти от быстрой кровопотери в течение нескольких минут, например, при повреждении магистральных артерий, макроскопически почки на разрезе практически имеют обычный вид, может быть более резкой граница между корковым и мозговым вещест
во
вом. Гистологически определяется умеренное кровенаполнение, клубочки имеют обычный вид. Прямые сосуды мозгового вещества содержат кровь, не будучи, однако, расширенными. Обращает на себя внимание отслойка эпителиальной выстилки собирательных трубочек от базальных мембран: на поперечных срезах кольцо из эпителиальных клеток имеет узкий просвет и располагается в центре футляра, образованного базальной мембраной, будучи отделенным от последней оптически пустой зоной. Наиболее выражен этот признак в пределах мозгового вещества и свидетельствует, по мнению А.К. Юзвинкевича (1995), о посмертном перемещении воды в интерстиций по осмотическому градиенту из просвета собирательных трубочек через естественные транс- и межэпителиальные каналы. В тонкой и толстой частях петли Генле эпителий располагается на базальной мембране, а встречающееся иногда его отслоение бывает не большим, чем секторальное. По-видимому, это связано с посмертным продвижением воды в собирательные трубочки и непроницаемостью для воды восходящей части петли.
Данные о существовании так называемого «шунта Труэты» как при кровопотере, так и при травматическом шоке нашими исследованиями (Юзвинкевич А.К., 1995) не подтверждаются: морфометрические исследования с количественной оценкой кровенаполнения тканей с использованием системы интерактивного анализа изображения свидетельствуют о снижении кровенаполнения как клубочков юкстамедул- лярной зоны, так и клубочков наружных зон коркового вещества почек, тогда как, в соответствии со взглядами J. Trueta с соавт. (1947), должно быть полнокровие юкстамедуллярной зоны и ишемия наружных зон коркового вещества. К слову, J. Trueta свои представления основывал на данных рентгенконтрастного исследования сосудов почек в эксперименте, демонстрируя, что совокупное кровенаполнение сосудов в мозговом веществе больше, чем в корковом1, тогда как проводившееся его соавтором P.M. Daniel патоморфологическое исследование не представило каких-либо доказательств существования феномена шунтирования кровотока.
В случаях смерти, наступившей от массивной кровопотери в течение 1 часа после ранения, макроскопически почки с поверхности вы-
1 Что вполне объяснимо, т. к. в мозговом веществе сосуды имеют больший диаметр и совокупная площадь их профильного поля на рентгеновском снимке и должна быть больше, чем в корковом веществе.
81
глядят бледными, на разрезе корковое вещество имеет бледно-розовую окраску, а мозговое — близкую к обычной. Микроскопически отмечается малокровие коркового вещества, а в мозговом — умеренное кровенаполнение прямых сосудов. Артериолы в этот период времени обычно находятся в спазмированном состоянии. Эпителий капсул клубочков на большем протяжении отсутствует. Клубочки имеют обычную форму и размеры. В эпителии проксимальных канальцев наблюдается зернистость в цитоплазме. Эпителий петли Генле и дистальных канальцев располагается на базальной мембране, в нем отмечаются признаки гидропической дистрофии. В собирательных трубочках цитоплазма эпителиоцитов с вакуолями, между пластами эпителия и базальной мембраной встречаются ячеистые пустоты.
Изменения у умерших в эти сроки свидетельствуют о редукции кровотока вследствие присоединения ангиоспазма и замедлении кровотока через мозговое вещество в связи с компенсаторным повышением тонуса дуговой вены и сдавлением устьев собирательных вен. В ряде наблюдений отмечается спадение капиллярных петель внутри капсул клубочков, однако связать этот феномен с объемом, темпом кровопотери или каким-то другим показателем сложно.
В случаях смерти в течение суток после кровопотери внешний вид почек на разрезе близок к обычному. При гистологическом исследовании отмечается полнокровие капилляров клубочков, перитубулярной капиллярной сети, венозных сосудов коркового вещества и прямых сосудов мозгового. Спазма в междольковых артериях нет. В свернутой части проксимальных канальцев каемчатые клетки имеют цитоплазму низкой оптической плотности со множеством мелких вакуолей. Апикальные части многих клеток секвестрированы и заполняют просветы канальцев. В прямой части проксимальных канальцев нефроциты выглядят уплощенными, их цитоплазма содержит бурый пигмент, который не флюоресцирует при исследовании препаратов, окрашенных гематоксилином и эозином, в ультрафиолетовой части спектра, то есть являются гемоглобином (Юзвинкевич А.К., 1995). Такой же пигмент обнаруживается и в отдельных нефроцитах петли Генле, в эпителии собирательных трубочек мозгового вещества. В клетках, загруженных гемоглобином, отмечаются деструктивные изменения.
В нисходящей (тонкой) части петли нефрона просветы местами содержат клеточный детрит, эпителий имеет вид уплощенного. В восходящей (толстой) части петли нефроциты выглядят отделенными от базальных мембран. На поперечных срезах это выражается частичным
82
отслоением пластов эпителия, отмечается дезинтеграция нефроцитов и обструкция клеточными скоплениями пространств кнутри от базальных мембран.
В дистальной части канальцев нефронов эпителий не имеет каких- либо изменений, в просветах этих канальцев встречаются скопления кубических клеток, напоминающих нефроциты восходящей части петли.
В собирательных трубочках коркового вещества эпителий располагается на базальной мембране, в цитоплазме клеток различаются множественные мелкие вакуоли, апикальные части этих клеток отсутствуют.
В собирательных трубочках мозгового вещества и в сосочковых протоках отмечается дискомплексация эпителиальной выстилки и отторжение клеток в просвет за счет выраженной белково-гидропи- ческой дистрофии прозрачных клеток. Отделение пластов эпителия наблюдается преимущественно в наружной зоне мозгового вещества и, как правило, не распространяется по всей окружности трубочек, что можно видеть на поперечных срезах. В просветах трубочек обнаруживаются также зернистые массы или цилиндры. В интерстиции отека нет.
Такого рода изменения свидетельствуют о том, что в данной группе умерших отсутствуют признаки малокровия, так как, с одной стороны, кровопотеря возмещалась, а с другой стороны, в междольковых артериях и, по-видимому, в приносящих артериолах разрешается спазм. Кроме того, при прогрессировании сердечной недостаточности развивается острое венозное полнокровие, в том числе и коркового вещества почек. Наличие гемосидерина в эпителиальных клетках канальцев и собирательных трубочек может быть следствием гемогло- бинурии, возможно, в результате гемолиза консервированной крови.
Преобладание выраженности и распространенности отделения пластов эпителия от базальной мембраны и дезинтеграция нефроцитов в восходящей (толстой) части петли Генле, ответственной за транспорт натрия и калия, обусловлены, по-видимому, повышенной реабсорбцией натрия в зоне действия альдостерона и избыточной экскрецией калия при трансминерализации (Негевский В.А. с соавт., 1987). Гипергидратации способствует замедленный кровоток при нарастающей сердечной недостаточности.
У умерших через 2-5 суток после кровопотери, объем которой был менее 30% ОЦК, при гистологическом исследовании отмечаются при
83
знаки острого венозного полнокровия, а также последствий постге- моррагической анемии. В проксимальных канальцах щеточная кайма прослеживается в большинстве нефроцитов, что можно рассматривать как успешную регенерацию после апикальных некрозов и отторжения погибших частей клеток в просвет канальцев. В остальных отделах нефронов обнаруживаются единичные некротизированные нефроциты, изредка — скопления спущенных клеток с бледными ядрами, зернистые массы. Эпителиальные пласты восходящей части петли нефронов часто отделены от базальной мембраны как по всей окружности, так и секторально, что можно объяснить продолжающейся в эти сроки активной реабсорбцией натрия в ответ на повышенную экскрецию калия вследствие трансминерализации.
Отслоение эпителия собирательных трубочек в почках данной группы умерших больных (пострадавших) выражено в разной степени. Оно зависит от характера осложнений и состояния гемодинамики, что
Кровопотеря □Уменьшение ОЦК,
снижение АДГипоксия
Повышение тонуса емкостных сосудов
Повышение синтеза вазопрессина
Ангиоспазм, коллапс клубочков Выход К* из клеток
Венозный застои в прямых сосудах почечных пирамид
Активация ренин- ангиотензиновой системы
Нарушения обмена электролитов
Стимуляция реабсорбции воды
Повышение синтеза альдостерона
Г
Инфузионная терапия
Активация транстубулярной регуляции обмена К* и Na
Гипергидратация
1Отслойка эпителия
собирательных трубочекОтслойка нефроцитов
восходящей части петли ГенлеАпикальные и
моноцеллюлярные некрозы
1 г’ г ’ гОбструкция канальцев и собирательных трубочек
Рис. 2.10. Морфогенез постгеморрагической нефропатии (по А.К. Юзвинкевичу)
84
влияет на величину клубочковой фильтрации и на объем мочи, достигающей просветов собирательных трубочек. Полное отсутствие эпителия или наличие клеток с признаками лизиса ядер в просветах, а также неровные контуры просветов, следует рассматривать как прижизненные изменения. Отторжение пластов эпителия, который не имеет этих особенностей, следует считать посмертным.
Обнаруживаемые микроскопические изменения позволяют считать, что в течение 2-5 суток после кровопотери с дефицитом ОЦК менее 30% происходит регенерация эпителия нефронов и собирательных трубочек. Наблюдается также обструкция отдельных просветов слущенными клетками и их фрагментами как результат деструктивных изменений гипоксического характера. Обструкция просветов продолжает нарастать за счет отторжения нефроцитов в восходящем отделе петли Генле в связи с последствиями трансминерализации.
Печень. В отличие от ряда других органов макроскопические изменения в печени оказываются достаточно выраженными, за исключением случаев смерти от кровопотери в результате повреждения магистральных сосудов, при которой никаких заметных изменений не успевает развиться.
В случаях смерти в срок до 1 суток от начала кровопотери окраска органа практически всегда более бледная, чем обычно, хотя достоверного снижения массы не отмечается. Кровенаполнение ткани снижается примерно вдвое, что мы определяли по методике А.П. Курилина(1984) со взятием навески ткани печени, вымачиванием ее в 3% растворе хлорида натрия с последующим определением с помощью камеры Горяева содержания эритроцитов в получаемой взвеси и перерасчетом на 1 г ткани. Установлено, что в то время как в норме в 1 г ткани печени содержится 20-22 миллиона эритроцитов, у умерших от кровопотери это содержание колеблется от 5,1 до 14,6 миллионов, составляя в среднем 9 миллионов клеток. Выявлена сильная отрицательная связь (г = -0,7; р < 0,05) между объемом кровопотери у умерших в эти сроки и степенью кровенаполнения органа. При сравнении объема кровопотери и массы печени статистической связи между этими показателями не обнаружено, как не обнаружено и изменения содержания воды в органе по сравнению с нормой, определявшегося по уже упоминавшейся методике О.Н. Гайковой (1985).
При микроскопическом исследовании среди морфологических изменений в данной группе наблюдений ведущее место занимают разнообразные расстройства микроциркуляции. Наиболее ранним
85
Рис. 2.11. Спазм артериолы в печени при острой кровопотере
таким проявлением, наблюдавшимся у умерших уже в первые минуты после начала кровопотери, является спазм мелких артерий и артериол. При изучении соотношения между внутренним диаметром и толщиной стенки этих сосудов, называемого индексом Керногана (Есипова И.К. с соавт., 1971), значение последнего в случае спазма составляет 0,55 + 0,12, а при отсутствии спазма - 1,62±0,13 (р<0,001). В спазмированных мелких артериях и артериолах просвет резко сужен, стенка несколько утолщена, внутренняя эластическая мембрана имеет складчатый вид, ядра эндотелиоцитов располагаются радиально «частоколом» (рис. 2.11).
Этот спазм наблюдается, по нашим данным (Повзун С.А., 1989), у умерших в первые 20 минут после начала кровопотери, хотя при продолжающейся кровопотере, вероятно, он может встречаться и при смерти в более поздние сроки. В отличие от наблюдений без спазма у умерших в более поздние сроки, где вариабельность значений индекса Керногана была невелика (Ux = 7,9%), в случаях со спазмом эта вариабельность была большой (Ux = 22,2%), что, вероятно, с одной стороны, отражает динамику изменения сосудистого тонуса на протя жении данного отрезка времени, а с другой стороны — степень активации симпатоадреналовой системы, связанную с темпом и объемом кровопотери. Различий в наличии или отсутствии спазма в разных сегментах печени нет.
86
Рис. 2.12. Шунтирование кровотока в печени при кровопотере: наличие эритроцитов в ветви воротной вены (слева)
и центральной вены (справа) и отсутствие их в синусоидах
В большинстве случаев наблюдается феномен шунтирования кровотока, характеризующийся полнокровием веточек воротной вены, центральных вен и отсутствием крови в синусоидах (рис. 2.12), что обусловлено спазмом пресинусоидных сфинктеров и прямым сбросом крови из системы воротной вены в систему печеночных вен по внут- рипеченочным портокавальным анастомозам, минуя синусоиды. Стоит отметить, что в небольшом числе наблюдений этот феномен отмечается не во всех, а только в 2-3 сегментах печени. Шунтирование кровотока, так же как и спазм артериол и мелких артерий, мы наблюдали у умерших в первые 20 минут от начала кровопотери.
Другим характерным признаком перераспределения крови в печени является мозаичность кровенаполнения синусоидов как в различных сегментах, так и в пределах одного и того же сегмента, встречающаяся примерно у половины умерших в сроки до 1 суток. Отмечается чередование участков ишемии синусоидов с участками их нормального кровенаполнения в пределах одного среза. Мы полагаем, что этот феномен отражает существующую в норме асинхронность функционирования структурных элементов органа, которая у умерших в сроки примерно после 20 минут утрачивается, поскольку нарушаются механизмы регуляции нормального кровотока в органе.
87
У большинства умерших в эти сроки имеется различной степени обескровливание сосудов микроциркуляторного русла, и лишь у тех, у кого продолжительность жизни составила около 1 минуты (кровотечение из поврежденных магистральных артерий), количество крови в микрососудах было нормальным. Между объемом кровопотери и степенью обескровливания печени в гистологических препаратах существует сильная корреляционная связь (г =0,75; р<0,01). Между содержанием эритроцитов в 1 г ткани печени и степенью ее обескровливания выявлена умеренная отрицательная связь (г = -0,64; р < 0,05), что свидетельствует о достаточной надежности оценки степени ишемии органа по этому показателю.
В части наблюдений сосуды систем воротной и печеночных вен оказываются заполненными плазмой, не содержащей форменных элементов крови (рис. 2.13), при этом у половины из этих умерших кровопотеря при жизни была возмещена в полном объеме, что может служить косвенным показателем того, что у лиц, находящихся в состоянии геморрагического шока, у которых объем сосудистого русла резко увеличен, восполнение кровопотери в пропорции 1:1 не обеспечивает нормального кровенаполнения тканей.
В 1/3 наблюдений, по нашим данным (Повзун С.А., 1989), ишемия оказывается более выраженной в левой и хвостатой долях печени
Рис. 2.13. Плазма, а не кровь в ветви воротной вены при кровопотере
88
(которые в норме кровоснабжаются лучше) или только в хвостатой, тогда как в остальных случаях такого различия нет.
Наконец, еще одним видом расстройства кровообращения в печени является расширение синусоидов и отек перисинусоидных пространств Диссе вокруг центральных вен. Этот феномен наблюдается у умерших в более поздние сроки (в нашем исследовании — от 5,5 до 20 часов) от начала кровопотери и объясняется нарастанием острой сердечной недостаточности, повышением центрального венозного давления, нарушением оттока лимфы по грудному лимфатическому протоку, лимфатическим сосудам и лимфатическим капиллярам печени в перипортальной соединительной ткани, в которые оттекает тканевая жидкость из пространств Диссе (Cowley R.A. et al., 1982).
Рис. 2.14. Лейкоцитоз синусоидов печени при кровопотере
Для умерших в сроки от 20 минут характерным является лейкоцитоз синусоидов, наблюдающийся в большинстве случаев (рис. 2.14), но который не встречается у умерших в срок до 5 минут от начала кровопотери. Обращает на себя внимание неравномерное распределение лейкоцитов в пределах печеночной дольки, которое всегда выше в центральных отделах дольки (III зоны печеночного ацинуса) по сравнению с ее периферией (I зона ацинуса) (р < 0,05), вероятно, в силу наименьшей скорости тока крови в этой зоне. Следует отметить, что в отличие от миокарда или легких лейкостазы в синусоидах
89
не выявляются, так же как и краевое стояние лейкоцитов (в эти сроки).
В ряде случаев в срок от 5,5 часов начинают выявляться изменения со стороны звездчатых ретикулоэндотелиоцитов (ЗРЭ) в виде их набухания, вакуолизации их цитоплазмы и десквамации в просвет синусоидов, хотя это наблюдается в случаях кровопотери травматического происхождения и не характерно для «чистой» кровопотери, поэтому этот феномен следует связывать с нарастающей антигенной стимуляцией макрофагов продуктами разрушения и лизиса тканей, а не собственно с потерей крови. Наше совместное с клиницистами исследование гепатобиоптатов в динамике у пострадавших с механической травмой (Шашков Б.В. с соавт., 1989) показало, что если у таких пациентов в биоптате выявляется вакуолизация или/и десквамация ЗРЭ, это является неблагоприятным прогностическим показателем: такие лица в дальнейшем неизменно умирают.
В эти же сроки отмечается вторая волна лейкоцитоза, но уже с явлением краевого стояния лейкоцитов в синусоидах (рис. 2.15).
В паренхиме печени обнаруживается также ряд изменений. Примерно в половине наблюдений выявляется дискомплексация печеночных балок (рис. 2.16), которой не бывает у умерших от травм без выраженной кровопотери. Балочная структура при этом нарушена, гепатоциты выглядят несколько пикнотичными, угловатыми, имеют полигональную или округлую форму, при этом как бы не составляют вместе печеночных балок. Почти во всех наблюдениях эта дискомплексация сочетается с десквамацией эндотелия синусоидов и эпителия желчных проточков, что свидетельствует о посмертном характере этого явления. Имеется умеренная положительная связь между выраженностью дискомплексации печеночных балок и временем, прошедшим с момента смерти до момента вскрытия (рху = 0,66; р<0,01), что указывает на связь этого микроскопического феномена с аутолизом. Вместе с тем можно утверждать, что этим изменениям в гепатоцитах предшествуют некие биохимические изменения, связанные с кровопо- терей и гипоксией печеночной ткани, поскольку, во-первых, при смерти от травм, при которых кровопотеря была минимальной, этот феномен не наблюдается даже при поздних сроках вскрытия, а во-вторых, он максимально выражен в левой и хвостатой долях печени (1-3 сегменты), которые в норме кровоснабжаются лучше и в которых нарушение кровотока ведет к наиболее драматичным последствиям. В связи с этим можно говорить о дискомплексации гепатоцитов как о ха-
90
Рис. 2.15. Краевое стояние нейтрофильного лейкоцита в синусоиде (электроннограмма): ПМЯЛ — полиморфноядерный лейкоцит,
ГП — гепатоцит, ЗРЭ — звездчатый ретикулоэндотелиоцит,ПС — просвет синусоида
91
и неизмененных ЗРЭ, эндотелиоцитов, а в случае разрушения синусоидной выстилки — непосредственно к сосудистому полюсу гепато- цита.
При этом в тесном контакте с сосудистой стенкой оказываются как неизмененные лейкоциты, так и лейкоциты с различной степенью де- грануляции, что может свидетельствовать об активном характере воздействия лейкоцитов на клетки синусоидной выстилки. В ЗРЭ обычно по прошествии суток наблюдается вакуолизация цитоплазмы.
Примерно у половины умерших наблюдается жировая дистрофия гепатоцитов, имеющая характер крупно- и среднекапельной и не обусловленная какой-то предшествующей патологией, поскольку мы наблюдали ее и у молодых здоровых военнослужащих, скончавшихся от кровопотери в результате ранений в условиях боевых действий в Афганистане. Причем если из 15 погибших на поле боя она наблюдалась у 3, то у умерших от кровопотери в лечебных учреждениях — у всех (рис. 2.19). В III зонах у центральных вен в гепатоцитах капли липидов крупные, тогда как в гепатоцитах других зон мелкокапельная жировая дистрофия носит диффузный характер. В меньшей степени жировой дистрофии бывают подвержены гепатоциты вокруг портальных триад, а также печеночные клетки левой и хвостатой долей. Мел-
Рис. 2.19. Жировая дистрофия гепатоцитов вокруг центральной вены. Окраска Суданом черным
94
Рис. 2.20. Секторальное снижение содержания гликогена в гепатоцитах возле центральной вены.
ШИК-реакция после спиртовой фиксации материала
кокапельная жировая дистрофия в виде пылевидных включений, хорошо выявляющихся при окраске Суданом черным, обнаруживается и при исследовании биоптатов печени у живых лиц.
Как уже упоминалось, характерным является снижение содержания гликогена, наблюдающееся уже через 5 минут от начала кровопотери, которое хорошо выявляется в случае фиксации фрагментов ткани в спирту с постановкой в срезах ШИК-реакции. Первоначально наблюдается обеднение им цитоплазмы гепатоцитов I зон (возле портальных триад), а затем уже исчезновение его в других зонах. Отмечается также секторальное снижение содержания гликогена в гепатоцитах вокруг центральных вен, подобно описанной выше секторальной ишемии (рис. 2.20). В левой и хвостатой долях исчезновение гликогена более выражено.
В ряде случаев у умерших от кровопотери выявляется такой микроскопический феномен, как так называемые светлые клетки Краев- ского, которые в ряде работ описываются как характерные для шока: в различных зонах ацинусов и в различных сегментах обнаруживаются четко отграниченные очаги из 10—30 клеток, резко отличающихся по строению от гепатоцитов. Цитоплазма таких клеток выглядит пенистой, оптически пустой. Ядра обычно четко очерчены, но в от
95
дельных клетках не прослеживаются. Клетки имеют форму, близкую к шестиугольной, тесно прилежат друг к другу, напоминая клетки растительной ткани. Печеночные балки здесь как таковые отсутствуют, различить в этих гепатоцитах сосудистый и билиарный полюсы невозможно. Просветы синусоидов в этих участках не видны. Никакой зависимости их наличия от срока, прошедшего с начала кровопотери, от срока вскрытия умершего, объема кровопотери, степени ишемиза- ции ткани и других описанных гистологических изменений не прослеживается. Оценить содержание гликогена в этих клетках не удается из-за сложности их идентификации в других срезах, где ставится ШИК-реакция.
Происхождение этого феномена остается не до конца выясненным. Если говорить о баллонной дистрофии, как это делает, например, М. А. Сапожникова (1988), то трудно представить существование бок о бок в патологических условиях гибнущих и нормальных гепатоцитов без каких-либо переходных форм дистрофии. Другим несоответствием является то обстоятельство, что баллонная дистрофия предполагает не только просветление и вакуолизацию цитоплазмы, но и набухание клетки с увеличением ее размеров, чего в наших наблюдениях, где были найдены упомянутые клетки, не было. Неясен также механизм предполагаемой дистрофии, когда эти клетки наблюдаются в виде единичной группы в препаратах из одного-двух сегментов печени, при этом никакой закономерности в их локализации в пределах определенных сегментов органа или зон ацинусов нет. Сам Н.А. Краевский, будучи главным патологоанатомом фронта и располагая большим секционным материалом, наблюдал описываемые им изменения гепатоцитов лишь в 5 случаях, о чем он сообщил в журнале «Хирургия» № 9 за 1944 год, при этом автор лишь осторожно предположил, что, возможно, это баллонная дистрофия и, возможно, это характерно для шока, отнюдь не утверждая этого, как делают это за него некоторые «последователи», не державшие в руках первоисточника.
Вместе с тем мы обнаруживали этот феномен как у погибших мгновенно, например, в результате попадания минометной мины в голову, когда никакой шок попросту не успевал еще развиться, так и у скончавшихся через много времени после разрешения шока. Это позволяет нам утверждать, что ни к шоку, ни к кровопотере этот патогистологический феномен отношения не имеет. С другой стороны, B.C. Чирский (1997), наблюдавший этот феномен в пункционных биоптатах печени у носителей австралийского антигена, выявил слабую статистическую
96
связь между наличием этих клеток и так называемых матово-стекло- видных гепатоцитов, что позволяет предположить связь существования так называемых светлых клеток Краевского с инфицированностью ряда лиц вирусом гепатита В.
Помимо дистрофических изменений в паренхиме печени в ряде случаев у умерших в срок до 1 суток с начала кровопотери в печени наблюдаются некрозы гепатоцитов. В этот срок некрозы редко носят зональный характер обычно это моноцеллюлярные или групповые некрозы гепатоцитов, располагающихся поблизости от центральных вен в III зонах печеночных ацинусов. Нельзя исключить, что речь, возможно, идет не о некрозе, а об апоптозе, активизирующемся в условиях гипоксии, однако в литературе данных по этому вопросу нет.
Появление моноцеллюлярных некрозов в III зонах печеночных ацинусов закономерно, так как парциальное давление кислорода в притекающей по синусоидам крови здесь минимально. Одним из механизмов такого некроза, обсуждаемым в литературе, является связанная с гипоксией выработка значительного количества свободных радикалов и активация ПОЛ, что сопровождается деструкцией фосфолипидов, входящих в состав мембран, при этом нередко в качестве повреждающего фактора упоминается кислород, поступающий в ткани при их реперфузии. Вместе с тем М.С.А. Puntis с соавт. (1987), описывая свой оригинальный метод определения свободных радикалов в ишемизированной печени крыс, приводят данные о том, что продукция этих радикалов не является результатом реперфузии, а выявляется тотчас после окклюзии печеночной артерии. Действительно, поскольку максимальное напряжение кислорода в периваскулярном пространстве определяется на уровне артериол (Pittman R.N., 1987), то, допуская ведущее значение перфузии в продукции свободных радикалов, логично было бы видеть максимальные повреждения гепатоцитов в I зонах, в то время как на самом деле они всегда выявляются в III зонах.
Среди умерших в срок после 1 суток некрозы зонального характера встречаются почти у половины пациентов (рис. 2.21). Это лица, у которых кровопотеря носила характер геморрагического шока с существенными нарушениями центральной гемодинамики. Нами показано (Повзун С.А., 1989), что условием для развития таких некрозов является системная гипотензия с уровнем систолического АД 80 мм рт.ст. и ниже на протяжении не менее 3 часов кряду. Последнее явля-
97
Рис. 2.21. Зональный некроз гепатоцитов в III зоне печеночного ацинуса возле центральной вены:
ВВ — ветвь воротной вены, ЦВ — центральная вена
ется обязательным моментом: даже если период такой гипотензии в совокупности составляет 10 часов, но благодаря лечебным мероприятиям в какие-то периоды времени систолическое АД поднималось выше 80 мм рт.ст., ввиду чего гипотензия длилась менее 3 часов подряд, зональные некрозы не развиваются. Своеобразным косвенным подтверждением этого положения является одно из наших наблюдений пожилого мужчины, у которого эти некрозы возникли уже после 2 часов соответствующей гипотензии, однако у него фоновым состоянием был сахарный диабет II типа, при котором содержание гликогена в гепатоцитах исходно меньше обычного, в силу чего эти клетки исчерпали свои возможности существования в условиях гипоксии раньше. Р.Т. Schumacker с соавт. (1993) указывают на то, что, по их данным, для развития некрозов гепатоцитов минимально необходимым является период ишемии 2,5 часа. На роль гипотензии в развитии некрозов гепатоцитов указывает также обнаружение некротических изменений, возникающих параллельно в других органах, например, почках, надпочечниках, которые описали J.M. Arcidi с соавт. (1981), отметив между этими явлениями достоверную корреляцию. В своих наблюдениях такие же сочетания некрозов мы также прослеживаем, хотя статистического сопоставления не проводилось.
98
К слову, при изучении содержания гликогена в гепатоцитах у умерших в эти сроки в наблюдениях, где длительность гипотензии составляла до 3 часов, имелось в различной степени выраженное исчезновение гликогена — первоначально в перипортальной зоне, а затем распространяющееся на другие зоны ацинуса. В наблюдениях, где длительность гипотензии с уровнем систолического АД 80 мм рт.ст. и ниже составила более 3 часов, отмечалось полное отсутствие гликогена в гепатоцитах. Зависимости между сроком вскрытия и содержанием гликогена в гепатоцитах не установлено.
Разумеется, другим условием является также то, чтобы после периода гипотензии прошло еще некоторое время, необходимое для «созревания некроза».
Зональные некрозы нередко обозначаются в литературе как цент- ролобулярные, хотя это не совсем так. Некротизированные участки отнюдь не всегда окружают центральную вену, а в ряде случаев примыкают к ней в виде сектора в 120 или 240°, так же как это уже отмечалось в случаях секторальной ишемии или секторального исчезновения из гепатоцитов гликогена (рис. 2.22).
Это связано с тем, что к центральной вене, как известно, кровь поступает из трех портальных триад, в которых нарушения кровотока могут быть выражены неодинаково. Гепатоциты в зонах некроза вы-
Рис. 2.22. Зональный некроз гепатоцитов, в виде сектора примыкающий к центральной вене
99
глядят пикнотичными, цитоплазма их обычно интенсивно окрашена эозином, ядра либо отсутствуют, либо прослеживаются в единичных клетках, будучи, как и сами клетки, пикнотичными. Чаще всего зональные некрозы приобретают характер мостовидных: некрозы III зон печеночных ацинусов оказываются связанными «мостиками» из не- кротизированных гепатоцитов (рис. 2.23а). В большинстве наблюдений в зонах некроза остаются сохранными клетки синусоидной вы-
Рис. 2.23. Мостовидный характер некроза гепатоцитов (а). Инфильтрация нейтрофильными лейкоцитами в зоне некроза (б)
100
стилки, и лишь в редких случаях они оказываются некротизирован- ными так же, как и гепатоциты. Больше чем в половине наблюдений вокруг зон некрозов и в них самих имеются инфильтраты из нейтрофильных лейкоцитов (рис. 2.236). В наших наблюдениях зональные и мостовидные некрозы составляли от 0,23 до 46% от всего объема печени, при этом в одних случаях они были одинаково хорошо выражены во всех сегментах, а в других наблюдалась довольно мозаичная картина с преимущественным поражением, однако, 1—3 сегментов, то есть левой и хвостатой долей. Например, в одном из наблюдений совокупный объем некрозов в правой доле печени составил 22,7% от массы печени, а в 1 сегменте — 57%.
Ретикулиновая строма печени всегда остается сохранной, а в зонах некроза отмечается ее коллапс (рис. 2.24). Для сравнения: в отличие от зон дисциркуляторных некрозов в участках некроза паренхимы, связанного с непосредственным травмирующим воздействием на печень, ретикулиновая строма оказывается разрушенной, что можно использовать как дифференциально-диагностический признак при определении характера некроза в неясных случаях.
При наличии достаточно выраженных зональных и центролобуляр- ных некрозов при макроскопическом исследовании печень на разрезе имеет пестрый, «мускатный» рисунок в виде чередования желтоватых
Рис. 2.24. Коллапс ретикулиновой стромы в области зонального некроза гепатоцитов. Серебрение по Гордон—Свиту
101
и красно-коричневых участков, только при хроническом венозном застое красным участкам соответствуют полнокровные центры долек, а желтоватым — остальная паренхима, в которой может наблюдаться жировая дистрофия, а здесь желтоватые участки — зоны некроза, слегка западающие на срезе, а красно-коричневые — сохранившаяся паренхима. Имея некоторый опыт в этом отношении и наблюдая такую картину у умершего от кровопотери, можно утверждать, что у него была описанная выше гипотензия, и это всегда подтверждается при изучении истории болезни.
При анализе кровенаполнения сосудов микроциркуляторного русла и характера его расстройств в отличие от случаев смерти в более ранние сроки отмечается довольно однообразная картина в виде нормального или даже несколько повышенного кровенаполнения всех типов сосудов, особенно синусоидов. Примерно в половине наблюдений микрососуды хотя и оказываются расширенными, содержат незначительное количество форменных элементов, будучи заполненными преимущественно плазмой. Это свидетельствует о том, что циркуляторная гипоксия ткани печени усугубляется в этих наблюдениях гемической за счет разведения крови тканевой жидкостью и кровезаменителями. При сравнении явления заполнения сосудов печени плазмой с итоговым балансом жидкости в организме на момент смерти выявляется зависимость этого явления от гипергидратации, иногда вынужденной, а иногда обусловленной недостаточно сбалансированной инфузионной терапией. Различие в балансе жидкости в группах с наличием и с отсутствием заполнения синусоидов плазмой статистически достоверно (р<0,01). Так, в частности, из 20 наблюдений умерших с кровопотерей, где нами был подсчитан жидкостный баланс, лишь 3 случая не подчинялись выявленной общей закономерности.
Как и в группе умерших в срок до 1 суток с момента травмы, в рассматриваемой группе в ряде наблюдений отмечается расширение синусоидов и отек перисинусоидных пространств вокруг центральных вен. В отличие от предыдущей группы здесь нет зависимости этого явления от продолжительности жизни после травмы, зато отчетливо прослеживается зависимость между ним и массой печени, а также определяемым методом высушивания ткани отеком, что указывает на непосредственную связь расширения синусоидов и отека перисинусоидных пространств с правожелудочковой сердечной недостаточностью.
102
Рис. 2.25. Набухание и десквамация звездчатых ретикулоэндотелиоцитов
Более чем у половины умерших этой группы отмечается набухание, вакуолизация и десквамация ЗРЭ (рис. 2.25), при этом отсутствует корреляция между выраженностью этих изменений и суммарной продолжительностью гипотензии, на основании чего можно судить об отсутствии связи описанных изменении с ишемией. Кроме того, нет никакой зональности этих изменений, а минимальными они оказываются в 1—3 сегментах органа. Следует также подчеркнуть, что в наблюдениях, где отмечаются выраженные изменения ЗРЭ с явлениями их вакуолизации и слущивания, заметные на светооптическом уровне изменения со стороны эндотелиоцитов, выстилающих стенки как синусоидов, так и вен, практически отсутствуют.
При постановке реакции на железо изредка выявляется гемосиде- рин в цитоплазме ЗРЭ и гепатоцитов, что можно объяснить гемолизом эритроцитов переливавшейся донорской крови, при этом в некоторых случаях, где имеется набухание ЗРЭ, обнаруживается наличие гемо- сидерина в гепатоцитах и отсутствие его в цитоплазме ЗРЭ, что должно свидетельствовать о функциональной неполноценности этих клеток У таких больных.
Между степенью деструкции ЗРЭ, выраженной в количестве ваку- олизированных и слущенных клеток в стандартном поле зрения при объективе х40, и уровнем неконъюгированного билирубина, содер
103
жание которого в крови было повышено у большинства больных и достигало 63 мкмоль/л, выявлена прямая связь (г = 0,59; р < 0,01). По нашему мнению, это может быть объяснено следующим образом. Известно, что только 1 % неконъюгированного билирубина находится в крови в свободном состоянии, а остальное его количество связано с транспортным альбумином. Он удерживает в крови и транспортирует в печень не только билирубин, но и ксенобиотики, в том числе и лекарственные вещества, а, возможно, и ряд обычных веществ, подлежащих разрушению в печени и выведению с желчью. В условиях, когда значительная часть молекул альбумина занята транспортировкой этих веществ, «емкости» альбумина даже при обычной продукции билирубина не хватает, альбумин не удерживает в крови весь билирубин, и часть его поступает в ткани и окрашивает их, а поскольку он плохо транспортируется в печень, то он плохо связывается гепатоци- тами с глюкуроновой кислотой, и, следовательно, концентрация неконъюгированного билирубина в крови нарастает.
Стоит отметить, что между содержанием эритроцитов в крови и активностью в ней аланинаминотрасферазы и аспартатаминотрансфе- разы имеется достоверная отрицательная связь (г = -0,51 и г = -0,49 соответственно; р < 0,05), что отражает зависимость степени повреждения гепатоцитов от выраженности анемии. Вместе с тем повышенная активность этих ферментов в сыворотке крови наблюдалась не только у больных с некрозами гепатоцитов, но и у тех, у кого изменения ограничивались зернистой дистрофией. В связи с этими находками мы полагаем, что широко распространенный термин «синдром цитолиза» неточно отражает механизм развития гиперферментемии, возникающей у лиц с кровопотерей. Более точно ее генез отражает употребляемый в англоязычной литературе термин “leakage”, означающий «утечку», «просачивание». Высказанное подтверждается также тем, что в наших наблюдениях повышенная активность ферментов в сыворотке крови встречалась в несколько раз чаще, чем некрозы гепатоцитов, а также отсутствием корреляции между объемом некротизированных гепатоцитов и активностью АЛТ и ACT.
Незначительность показателей трансаминаз по сравнению с другими белками плазмы, определяющими коллоидно-осмотическое состояние плазмы крови, не противоречит высказываемому положению. Во-первых, о содержании АЛТ и ACT в крови мы судим лишь по активности ферментов, то есть по скорости образования продуктов реакции в лабораторных условиях, которая может меняться в связи с конфор-
104
мационными изменениями их молекул в условиях ишемии. Во-вторых, мы не можем по имеющимся данным судить об истинных масштабах гиперферментемии, поскольку определяемые АЛТ и ACT являются лишь ее маркерами, в то время как содержание других многочисленных ферментов просто не определяется.
В экспериментальной работе С.М. Секамовой и Т.П. Бекетовой(1985), а также в ряде работ зарубежных, преимущественно японских, авторов, основанных на анализе секционного материала, упоминается в качестве одного из признаков геморрагического шока выпадение свертков фибрина в просветах синусоидов, образование микротромбов, обсуждается роль ДВС-синдрома в развитии местных ишемических расстройств. В наших наблюдениях подобный феномен не наблюдался, в том числе при изучении биопсийного материала на ультра- структурном уровне, что не противоречит данным упомянутых авторов, а объясняется, как нам представляется, широким применением дез- агрегантов в комплексном лечении того контингента больных, с которыми нам приходится иметь дело.
Желудок и кишечник. Кишечник оказывается особенно чувствительным к снижению перфузии, при этом в его слизистой оболочке и слизистой оболочке желудка еще до того, как снизится системное потребление кислорода, происходит включение механизма анаэробного гликолиза (Dubin A. et al., 2001). В научной литературе сведений о характере морфологических изменений со стороны желудочно-ки- шечного тракта при кровопотере практически нет, за исключением единичных работ экспериментального характера. Это связано главным образом с тем, что, как принято считать, в пищеварительной трубке очень рано развиваются аутолитические изменения, которые не позволяют правильно интерпретировать морфологическую картину, обнаруживаемую при гистологическом исследовании. Опубликованные в литературе сведения об изменениях желудка и кишечника при их экспериментальной ишемии, естественно, не могут быть полностью экстраполированы на морфологические изменения этих органов при кровопотере, однако в связи со сходностью типовых морфологических проявлений ишемии кишки при нарушении кровотока по питающим сосудам и кровопотере позволяют судить о прижизненном характере тех или иных изменений при исследовании секционного материала.
При наступлении смерти в течение нескольких минут после начала кровопотери практически никаких макроскопических изменений со стороны пищеварительной трубки не выявляется. Слизистая оболоч
ка пищевода имеет бледно-синюшный цвет, слизистая оболочка желудка и кишечника — розовый. Очевидно, что в эти сроки развивающееся малокровие касается центрального звена сосудистого русла и не касается периферического, то есть существенного перераспределения крови еще не успевает происходить.
При микроскопическом исследовании практически все обнаруживаемые изменения касаются слизистой оболочки. В слизистой оболочке пищевода каких-либо изменений выявить не удается. В слизистой оболочке желудка и кишечника определяется малокровие артериол и капиллярного звена микроциркуляторного русла и практически нормальное кровенаполнение венозного звена, за счет чего, вероятно, оболочка сохраняет в целом характерный для нее розовый цвет. Артериолы и мелкие артерии слизистой оболочки и подслизистой основы мы обнаруживаем в спазмированном состоянии: отмечается складчатость интимы, тесное расположение в виде частокола ядер эндотелия.
Интерес представляет работа W. Debek с соавт. (2000), которые в эксперименте с кровопотерей у крыс через 75 минут наблюдали увеличение количества тучных клеток преимущественно в слизистой и серозной оболочках желудка и значительное увеличение этих клеток в диаметре наряду с изменением очертаний самих клеток. Биологический смысл и значение этого феномена в развитии последующих эрозивно-язвенных изменений в органе нуждается в осмыслении.
Следует отметить, что структура как слизистой оболочки желудка, так и кишечника, практически сохранна за исключением небольших изменений в поверхностных слоях слизистой оболочки желудка, носящих аутолитический характер. Это свидетельствует о том, что выраженность аутолиза в изучаемых органах на самом деле меньше, чем это традиционно принято считать.
При наступлении смерти в сроки от 1,5 часов и более с момента кровопотери морфологическая картина существенно отличается. Макроскопически слизистые оболочки пищевода, желудка и кишечника бледные, отмечается атония желудка и кишечника. В эксперименте продемонстрировано, что у 1/3 животных масса определенной петли кишки увеличивается, а после реинфузии это отмечается в 2/3 всех опытов, что связывают с тем, что в период гипотензии и особенно после переливания крови сопротивление в воротной вене выше, чем в артериях самого кишечника (Wiggers C.J., 1950).
Гистологически у некоторых из таких больных (пострадавших) отмечается выраженное малокровие слизистых оболочек. Вместе с тем
106
у ряда других, независимо от того, производилось ли восполнение кровопотери или нет, отмечается различной степени выраженности венозное полнокровие, что согласуется с данными патофизиологов И.Р. Петрова и Г.Ш. Васадзе (1972) о том, что «при шоке и кровопотере может наблюдаться значительное увеличение массы кишечника с переполнением его сосудов кровью, отеком стенки и со скоплением геморрагической жидкости в просвете».
Резкое расширение и переполнение кровью венул и мелких вен, больше выраженное в тонкой кишке по сравнению с другими участками пищеварительной трубки, выявляется не только в пределах слизистой оболочки, но и в сосудах мышечной и серозной оболочек. В этих сосудах наблюдается формирование стазов, сладж-феномена и микротромбов. Удается также идентифицировать отдельные расширенные лимфатические капилляры.
Характерен отек слоев стенки кишки, минимально выраженный в мышечных слоях и максимально — в подслизистой основе, что обычно при исследовании микропрепаратов принимают за артефакт, связанный с проводкой и заливкой кусочков в парафин. Однако, во-пер- вых, следует указать на четкую связь толщины подслизистой основы в желудке и кишечнике со степенью кровенаполнения венозных сосу- дов (Рху = 0><38; р < 0,01) и, во-вторых, на отсутствие отека подслизистой основы у умерших в срок до 1,5 часов. На препаратах, окрашенных азур-эозином, отчетливо выявляются тела нейронов мейсснеровского сплетения, которые больше обычного удалены как от слизистой, так и от мышечной оболочки.
В слизистой оболочке выявляется небольшая дегрануляция части тучных клеток, однако степень ее выраженности не связана достоверно с выраженностью венозного полнокровия слизистой оболочки.
В слизистой оболочке желудка отмечаются неглубокие аутолити- ческие изменения со стороны поверхностного эпителия желудочных ямок, а также стромы поверхностных отделов слизистой оболочки. Глубина этих изменений не связана с выраженностью венозного полнокровия оболочек желудка и достоверно не отличается от аналогичного показателя у умерших в более ранние сроки после начала кровотечения.
Артериолы и мелкие артерии в слизистой оболочке и подслизистой основе желудка у этой категории умерших находятся в расширенном состоянии и практически не содержат элементов крови.
107
В литературе имеются данные о том, что в основе острых эрозивных поражений желудка, возникающих при шоке и кровопотере, лежит так называемый ишемический гастрит, при этом ведущую роль играет инфильтрация слизистой оболочки желудка нейтрофильными лейкоцитами. Нейтрофильная инфильтрация сопровождается микротром- бообразованием, что обусловливает ишемию поверхностных отделов слизистой оболочки и ее эрозирование. На нашем материале мы не встретили ни в одном случае микроскопических проявлений острого гастрита, хотя тромбы в микрососудах слизистой оболочки желудка, главным образом в капиллярах, обнаруживались нередко. Очевидно, что микротромбоз действительно может способствовать ишемии и последующему (если такой пациент выживает) эрозированию слизистой оболочки желудка, но в его возникновении ведущее значение имеет, вероятно, венозное полнокровие и нарушение оттока крови по капиллярам, а не нейтрофильная инфильтрация слизистой, роль которой в формировании рассматриваемого феномена не подтверждается нашими данными. Морфологические признаки наблюдавшегося в ряде случаев хронического гастрита, отмечавшегося у некоторых больных (пострадавших) в качестве сопутствующего заболевания, с выраженностью поверхностных деструктивных изменений слизистойжелудка не коррелируют.
Вместе с тем в литературе имеются данные о связи между возникновением у больных в послеоперационном периоде острых язв желудка и обсемененностью его пилорическим хеликобактером, хотя такие же язвы наблюдались у ряда таких больных, у которых этот микроорганизм в желудке отсутствовал. В связи с этим мы не можем исключить, что инфицированность желудка хеликобактером может играть роль неблагоприятного фона для развития эрозивно-язвенных поражений органа в условиях кровопотери.
В тонкой кишке у умерших через несколько часов после начала кровотечения обнаруживалась денудация и некроз верхушек ворсин. О том, что это не аутолитические изменения, свидетельствует тот факт, что в других участках слизистой эпителий оказывается сохраненным. Это также не может быть следствием неправильной фиксации участков кишки в растворе формалина, поскольку перед погружением в него фрагмента кишки мы всегда вскрывали ее просвет.
J.-X. Chang с соавт. (2005) провели следующий эксперимент. Крысам под анестезией моделировали кровопотерю до снижения среднего
108
АД до 50 мм рт.ст., сохранявшегося на протяжении 1 часа, а затем выпущенную кровь с таким же количеством физраствора реинфузи- ровали.
Авторы обнаружили, что уже через 1 час от начала эксперимента высота слизистой оболочки тощей кишки уменьшалась примерно в 1,5 раза (надо полагать, что в связи с отеком кишки, однако авторы об этом не упоминают); меньше она становилась и в ободочной кишке, хотя это уменьшение было статистически недостоверным. Максимальные изменения со стороны слизистой оболочки обнаруживали к третьему часу от начала эксперимента. Они заключались в потере эпителия и денудации ворсин, причем электронномикроскопически продемонстрировано, что эта потеря была связана как с апоптозом, так и с некрозом: в одних клетках наблюдались кариопикноз и кариорек- сис при сохраненных других органеллах, в то время как в части клеток, наоборот, обнаруживалось набухание митохондрий и цитоплазмы клеток. Следует отметить, что десквамация эпителия обнаруживалась раньше, чем его гибель путем апоптоза или некроза. Количество бокаловидных клеток также резко сокращалось. В целом изменения в тощей кишке были существенно более выраженными, чем в ободочной.
После 3 часов от начала эксперимента в зонах некроза ворсин обнаруживалась выраженная воспалительная реакция. После 6 часов от начала эксперимента обнаруживались признаки восстановления слизистой оболочки, которое полностью завершалось к 24 часам, при этом количество бокаловидных клеток в слизистой оболочке было больше первоначального.
Проницаемость кишечного барьера была максимальной через 3- 6 часов от начала эксперимента, о чем судили по концентрации в крови из воротной вены предварительно введенных в желудочно-кишечный тракт лактулозы и маннитола, а также по выраженности лиму- люсного теста, свидетельствующего о нарастании концентрации в крови воротной вены бактериальных липополисахаридов. Эта проницаемость продолжала оставаться повышенной даже через 24 часа от начала эксперимента, когда уже наступала, по данным светооптического исследования, практически полная регенерация слизистой оболочки.
Обнаруживаемые у умерших от кровопотери людей изменения соответствуют данным, полученным M.F. Dixon (1989) при экспе
109
риментальной ишемии кишечника. Он показал, что отделение (сепарация) эпителия от базальной мембраны с формированием под ним пузырьков наблюдается при ишемии уже через несколько минут. Аналогичные изменения в слизистой оболочке тонкой кишки описываются и при экспериментальном шоке (Каньшина Н.Д. с соавт., 1991; Ahren С., Hadlund U., 1973; Hadlund U. et al., 1976).
В эксперименте с геморрагическим шоком у собак он становился необратимым вследствие массивного некроза кишечника. Имеются также описания некроза кишечника у людей с кровотечением, вызванным тяжелыми политравмами. Ни в одном наблюдении у нас ничего подобного не было. Не отмечали таких некрозов и американские исследователи, изучавшие боевую патологию во время второй мировой войны и военных действий в Корее (Марстон А., 1989). По нашему мнению, это связано с тем, что условия эксперимента и характер ранения существенным образом отличаются: если кровопотеря относительно невелика по объему, то раненых удается спасти, а если она значительна, то они погибают раньше, чем в кишечнике успевают развиться столь значительные некротические изменения, как это имело место в эксперименте.
При сравнении выраженности венозного полнокровия слизистой оболочки и подслизистой основы тонкой кишки и степени деструкции поверхностных слоев слизистой была выявлена положительная корреляция (рху= 0,29; р< 0,05). Это свидетельствует, на наш взгляд, о значении венозного и капиллярного застоя в стенке кишки в развитии некротических изменений эпителия и верхних отделов кишечных ворсин. То обстоятельство, что статистическая связь оказывается слабой, может быть объяснено различной длительностью венозного застоя в кишке и, соответственно, разной степенью деструктивных изменений, для формирования которых требуется определенное время.
В зоне ворсин, пограничной с некрозом, мы не встречали описываемой M.F. Dixon (1989) эозинофильной инфильтрации: количество эозинофилов на единицу площади микропрепарата в собственной пластинке слизистой оболочки тонкой кишки было одинаково как в случаях с некрозами ворсин, так и без некрозов. Возможно, разница в участии эозинофилов в отторжении некротизированных участков ворсин связана с видовыми особенностями клеточных иммунных реакций у экспериментальных животных и человека.
В толстой кишке изменения аналогичны тем, которые отмечаются в тонкой кишке, однако статистической связи между выраженностью
110
некроза поверхностных участков слизистой оболочки и степенью венозного и капиллярного полнокровия выявить не удается. Это может быть объяснено тем, что достаточно часто гистологический срез проходит не параллельно оси кишечных крипт, а тангенциально, поэтому объем некрозов, вероятно, не мог быть оценен нами достаточно корректно.
Таким образом, для изменений в пищеварительной трубке при острой массивной кровопотере являются характерными поверхностные некрозы слизистой оболочки желудка и кишечника на фоне расстройств кровообращения в их стенке. Морфогенез этих изменений и их патогенетическое значение представляется следующим (рис. 2.26).
Рис. 2.26. Морфогенез и патогенетическое значение изменений в кишечнике при кровопотере
В начале кровопотери развивается спазм артериол и мелких артерий как проявление реакции активации симпато-адреналовой системы, который вызывает ишемию слизистой оболочки. Этот спазм, очевидно, является непродолжительным в связи с тем, что выделившиеся в кровь катехоламины достаточно быстро — по данным лите
111
ратуры, в течение 20-30 минут — инактивируются. Далее по мере уменьшения ОЦК происходит нарастание острой сердечной недостаточности с явлениями нарушения возврата венозной крови, проявляющееся венозным и капиллярным полнокровием слизистой оболочки желудка и кишечника с явлениями стаза, сладжа и, в ряде случаев, микротромбообразования. Такого рода расстройства микроциркуляции, являющиеся более длительными, чем спазм артериол, также ведут к гипоксическому повреждению слизистой оболочки, что проявляется дистрофическими и некротическими изменениями в ней.
Деструктивным изменениям закономерно подвергаются, в первую очередь, поверхностные участки слизистой оболочки, к которым поступает наименее богатая кислородом кровь, часть которого уже диффундировала в ткани по ходу капилляров. Кроме того, эпителий на верхушках кишечных ворсин функционально наиболее активен и, следовательно, в большей степени, чем эпителий крипт, нуждается в АТФ и, соответственно, в кислороде, поэтому он в первую очередь подвергается изменениям, сущность которых, по крайней мере, на начальном этапе, заключается, по аналогии с эпителием почечных канальцев, не столько в некрозе (он еще должен успеть «созреть»), сколько в его десквамации, поскольку для его крепления к базальной мембране нужны определенные электрические микропотенциалы и, стало быть, энергия, которой в этих условиях клетке не хватает.
Обращает на себя внимание тот факт, что указанные изменения в слизистой оболочке желудка и кишечника наблюдаются у больных (пострадавших) как с невосполненной, так и с восполненной крово- потерей. На основании этого можно предполагать, что в развитии деструктивных изменений ведущую роль играет сама ишемия, а не последующая реперфузия тканей. Это согласуется с данными Н. Weixi- ong с соавт. (1994), которые в эксперименте с ишемией тонкой кишки у кошек и изучением в динамике у них энтеробиопсий и состояния выработки в слизистой оболочке свободных радикалов пришли к аналогичному выводу.
Существенное значение, на наш взгляд, как в патогенезе изменений самой пищеварительной трубки, так и во всем организме при кровопотере имеет отек подслизистой основы, наиболее выраженный в тонкой кишке у пациентов, скончавшихся через несколько часов от начала кровотечения. Этот отек существенным образом увеличивает расстояние между телами нейронов, образующих вегетативные
112
нервные сплетения, и иннервируемой ими мышечной оболочкой,обеспечивающей соответствующий тонус и, при необходимости, кон-стрикцию кишки. Такое увеличение расстояния, вероятно, должноприводить к диссоциации нервно-мышечных синапсов и нарушениюиннервации циркулярных мышц, что влечет за собой парез кишечника.
С другой стороны, парез сосудов кишечной стенки в условиях неизбежного при гипоксии и гиперкапнии повреждения эндотелия с повышением его проницаемости должен вести к выходу плазмы в ткани. Таким образом, отек, который первоначально был гидростатическим, теперь приобретает сложный характер за счет мембраногенного компонента. В связи с нарушением целостности эпителиального покрова тканевая жидкость начинает поступать в просвет кишки, что подтверждается результатами специальных исследований (Петров И Р Васадзе Г.Ш., 1972).
Указанные изменения могут, на наш взгляд, в значительной мере влиять на возникновение летального исхода при кровопотере. С одной стороны, отек стенки кишки и накопление жидкости в ее просвете еще в большей мере снижают и без того низкий ОЦК, что, в свою очередь, усугубляет сердечную недостаточность. С другой стороны, нарушение барьерной функции слизистой оболочки кишечника в условиях его пареза должно способствовать развитию выраженного эндотоксикоза за счет поступления в кровоток из просвета кишки бактерий, их токсинов, продуктов лизиса некротизировавшихся участков слизистой оболочки и т. д.
Таким образом, дисциркуляторные, некротические и паретические изменения со стороны органов желудочно-кишечного тракта, главным образом, кишечника, при кровопотере оказывают существенное неблагоприятное влияние на ее исход.
Органы системы крови. По данным Ю. Шутеу и А. Кафриццэ (1981), при потере около 25% крови спонтанное восстановление ОЦК происходит в течение 36 часов со скоростью 33 мл/час, что сопровождается снижением гематокрита и концентрации белков плазмы. Параллельно идет восстановление клеточного состава крови, что достигается за счет ускоренного выведения в гемоциркуляцию эритроцитов, депонированных в красном костном мозге и селезенке, хотя существенное значение селезенки у человека как депо крови некоторыми авторами оспаривается (Канаев С.В., Тушинская М.М., 1979).
113
Во всех случаях кровопотери, включая кровопускания до 500 мл, которые не сказываются на клеточном составе периферической крови, отмечается транзиторная пролиферация эритроидного ростка костного мозга (Илизаров Г.А. с соавт., 1986).
Считается, что снижению числа форменных элементов крови после кровопотери способствует, помимо собственно утраты излившейся крови, повышенное разрушение эритроцитов вследствие их гиперагрегации.
При травмах массивная кровопотеря выступает одним из факторов риска развития у пострадавших в последующем инфекционных осложнений и рассматривается как возможное инициальное звено возникновения посттравматической иммуносупрессии (Немченко Н.С. с соавт., 1987; Долгушин И.И. с соавт., 1989). Последняя оказывается закономерно более выраженной у раненых с массивной кровопотерей. Имеются доказательства того, что массивная кровопотеря сама по себе, то есть без сопутствующих патогенетических факторов травмы, закономерно приводит к Т- и В-лимфопении (Векслер Х.М., Грисле Г.П., 1984), нейтропении (Nuytinck J.K., Goris R.J.A., 1985), при этом изменения иммунного статуса обнаруживаются уже через 10 минут от начала кровопотери (Александров В.Н., 1989), а нормализация иммунного ответа наблюдается не ранее чем через три недели (Тимченко А. С., 1985).
Известно, что кровопотеря сопровождается стрессорным выбросом гормонов надпочечников, которые обеспечивают, как уже упоминалось, перераспределение крови в организме. Вместе с тем, поскольку в природе кровопотеря возникает почти исключительно вследствие травмы, мы полагаем, что одной из целей массивного выделения в кровоток глюкокортикоидов является подавление возможных аутоиммунных реакций. Травма сопровождается поступлением в кровоток массы чужеродных белков. Имеются в виду, разумеется, не фрагменты тканей, а многочисленные денатурированные белки, в том числе и ферменты. То, что повреждение тканей сопровождается повышением в крови активности соответствующих ферментов, хорошо известно, но ведь при этом измеряется именно их активность, тогда как помимо этого значительное количество этих ферментов поступает в кровь в денатурированном, неактивном виде. Если бы не было такой реакции, то очевидно, что человек или животное должны были бы погибать при в общем-то несмертельных травмах за счет того, что клетки макрофа-
114
гальной системы, реагируя на массивную антигенную стимуляцию этими денатурированными белками, должны были бы выделять в кровоток большие количества ИЛ-1, ФНО и других биологически активных веществ, что приводило бы к системной дилятации мелких артериол и артерий, децентрализации кровообращения и острой сосудистой, а затем и сердечной недостаточности. Вероятно, подавление иммунных реакций в начальном посттравматическом периоде играет защитную роль, что косвенно подтверждается нашими наблюдениями (Повзун С.А., 1989): при тяжелых травмах морфологические признаки активизации макрофагов печени наблюдаются не ранее 3 часов после травмы. Эта реакция, как и ряд других, является несовершенной и в дальнейшем неблагоприятно отражается на состоянии противомик- робной защиты организма.
В норме в организме вырабатываются аутоантитела против всех без исключения тканей, при этом они выполняют функцию их «тонкой настройки». Вместе с тем мы знаем и то, что другой, возможно более главной функцией антител является «наведение на цель» различных лейкоцитов, у которых имеются рецепторы к Fc-фрагменту антител. В связи с этим нельзя исключить, что при значительном разрушении тканей без подавления иммунных реакций травма сопровождалась бы выраженной аутоагрессией, что предупреждается резким угнетением реакций иммунитета за счет выброса в кровь глюкокортикоидов.
Существенную роль в механизме качественных сдвигов со стороны иммунной системы при кровопотере отводят гипоксическому фактору (Комолова Г.С., 1980).
Каких-либо макроскопических изменений, характерных для кровопотери, не существует. По данным B.C. Сидорина (1993), к 3-5 суткам после кровопотери, обусловленной ранением, в костном мозге усиливается пролиферативная активность клеток эритроидного ряда в виде формирования островков эритропоэза с нарастанием количества эритробластов и нормобластов, хотя статистической связи выраженности эритропоэза с объемом кровопотери автор не наблюдал ввиду того, что в большинстве случаев пациентам проводилось адекватное возмещение потерянной крови путем гемотрансфузий. Одновременно нарастает удельное количество мегакариоцитов с увеличением базофилии их цитоплазмы и усилением клазматоза, что является отражением активации тромбоцитопоэза. У отдельных умерших, у которых кровопотеря сопровождалась тяжелым шоком и которым
проводились реанимационные мероприятия, в костном мозге автор отмечал очаги некроза в местах диапедезных кровоизлияний, что, по его мнению, может быть объяснено местными нарушениями микроциркуляции. Действительно, в литературе нам не встретилось работ о состоянии кровотока в костном мозге при кровопотере, однако по аналогии можно полагать, что в артериолах здесь вначале также развивается спазм, а затем полнокровие сосудистого русла, что обусловливает тканевую гипоксию.
Изменения вилочковой железы в значительной степени зависят от сроков, прошедших после кровопотери. На начальных этапах характерны некрозы в железе, что особенно проявляется колликвационны- ми некрозами тимических телец в виде увеличения их в объеме и утраты структурности, а также диапедезные кровоизлияния. Своеобразные «лимфоцитарные потоки», по данным уже упоминавшегосяB.C. Сидорина (1993), характерны только для лиц, перенесших тяжелый шок и реанимацию. Наблюдающееся в железе ее опустошение в отношении лимфоцитов и обнажение ретикулоэпителиальной стромы могут быть объяснены не только выходом лимфоцитов из железы в кровь (с учетом отмечаемой у больных Т-лимфопении (Векслер Х.М., Грисле Г.П., 1984)), но и замедлением пополнения лимфоцитами железы в условиях высокой концентрации в крови глюкокортикоидов, поступление которых в кровь из надпочечников продолжается по мере продолжения кровопотери. Такого рода опустошение лимфоцитами вилочковой железы согласуется с высказанным уже нами выше представлением о приспособлении иммунной системы в плане предотвращения аутоиммунной агрессии.
В селезенке первоначальной реакцией на кровопотерю является малокровие красной пульпы, которое в дальнейшем в период, соответствующий торпидной фазе шока, становится менее выраженным независимо от проведения или непроведения возмещения кровопотери, но при этом кровенаполнение синусов все равно не достигает нормы. У умерших в первые сутки после кровопотери общий объем лимфатических образований (периартериолярных муфт и лимфатических узелков) снижается, но относительный объем светлых центров в узелках остается неизменным, что свидетельствует о снижении массы белой пульпы за счет маргинальной зоны узелков (Сидорин B.C., 1993).
Железы внутренней секреции. Уже упоминалось о том, что эндокринные органы активно участвуют в регуляторных процессах при
116
кровопотере, что, однако, не отражается на их макроскопических характеристиках.
В гипофизе в отличие от многих других органов у умерших в первые 2 часа после кровопотери отмечается капиллярное полнокровие, в том числе и у умерших через 10 минут. В случаях быстрого наступления смерти в фолликулах средней доли отмечается наличие плотного, иногда слабо базофильного коллоида, без вакуолей резорбции, эпителий фолликулов имеет вид уплощенного. У умерших в сроки до 2 часов после начала кровопотери коллоид в фолликулах приобретает меньшую оптическую плотность. Вдоль эпителия, становящегося призматическим, обнаруживаются довольно многочисленные вакуоли резорбции. В передней доле к этому времени обнаруживается диском- плексация эпителиальных клеток и различная степень дегрануляции их цитоплазмы.
У умерших в срок до 1 суток расширение микрососудов в гипофизе сохраняется, однако до 40% их выглядят пустыми. Снижается удельное количество базофильных клеток за счет повышения числа хромофобных, удельное количество эозинофильных клеток оказывается неизменным. У умерших в срок до 5 суток удельное количество хромофобных клеток в аденогипофизе достигает 50% (Герасимов С М 1991). ' "
Аналогичная тенденция отмечается и в ткани щитовидной железы. Микрососуды оказываются расширенными, активации функции железы в сроки смерти от 30 минут до суток соответствуют более жидкий коллоид в фолликулах, более многочисленные вакуоли резорбции и более высокий, призматический характер эпителия. У умерших в сроки после 1 суток чаще встречаются фолликулы с уплощенным эпителием и уплотненным коллоидом, что свидетельствует о снижении функциональной активности железы и соответствует данным динамики содержания в крови тироксина ТЗ и Т4 при травматической болезни (Давыдов В.В. с соавт., 1987).
В надпочечниках у умерших в первые 10 минут после начала кровопотери кровенаполнение микрососудов оказывается в 2-3 раза выше нормы. В мозговом веществе обнаруживаются группы по 10-15 клеток с дегрануляцией цитоплазмы. Клетки коркового вещества содержат многочисленные липиды. У умерших в срок до 2 часов кровенаполнение микрососудов оказывается еще выше. В мозговом веществе отмечается дискомплексация клеток, количество клеток с дегранулирован- ной цитоплазмой достигает 40% (Герасимов С.М., 1991). Уже в это
117
время может наблюдаться некоторое снижение содержания липидов в наружных слоях пучковой зоны.
При сроке жизни до суток от начала кровопотери большая часть микрососудов оказывается расширенной, но не содержащей эритроциты. Клетки пучковой зоны оказываются темноокрашенными, со сниженным содержанием липидов. Отмечается значительный отек пространств между клубочками в клубочковой зоне. В сетчатой зоне многие клетки содержат липофусцин.
Морфологические изменения в надпочечниках согласуются с клинико-лабораторными данными о максимальном повышении в плазме и суточной моче количества кортизола и кортикостерона, наблюдающемся при травме в первые сутки и затем постепенно снижающемся.
Литература
Александров В.Н. Функция иммунной системы в остром периоде травматической болезни: экспериментально-клиническое исследование: Дис.... д-ра мед. наук. — Л., 1989. — 292 с.
Багги У., Брейд М. Лейкоцитарная обструкция (plugging) капилляров in vivo//Bec™. акад. мед. наук СССР. — 1988. — № 2. — С. 27-31.
Беляков Н.А. Гемодинамические и метаболические изменения в печени при геморрагическом шоке: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — М., 1975. — 18 с.
Братусь В.Д., Шерман Д.М. Геморрагический шок: патофизиологические и клинические аспекты. — Киев: Наукова думка, 1989. — 304 с.
Бредбери М. Концепция гемато-энцефалического барьера/Пер. с англ. — М.: Медицина, 1983. — 480 с.
Вагнер Е.А., Заугольников B.C., Ортенберг Я А. и др. Инфузионно-трансфузион- ная терапия острой кровопотери. — М.: Медицина. — 155 с.
Вашетина С.М. Нарушения кровообращения и функция почек при травматическом шоке и пути их коррекции//Травматический шок. — Л., 1970. — С. 83-87.
Вейль М.Г., Шубин Г. Диагностика и лечение шока/Пер. с англ. — М.: Медицина, 1971. — 328 с.
Векслер Х.М., Грисле Г.П. Прогностическое значение изменений Т- и В-лим- фоцитов при кровопотере у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки на фоне массивного переливания крови//Клин. медицина. — 1984. — № 10. — С. 65-68.
118
Виноградов В.М. Под держание жизни в экстремальных условиях // Повышение резистентности организма к экстремальным условиям. — Кишинев: Штиин- ца. - С. 105-127.
Гайкова О.Н. Диагностика нарушений вводно-электролитного обмена на секционном материале: Автореф. дис.... канд. мед. наук. - М., 1985. — 23 с.
Гайтон А. Минутный объем сердца и его регуляция/Пер. с англ. — М.: Медицина, 1969. — 474 с.
Герасимов С.М. Функциональная морфология желез внутренней секреции при травматической болезни //Специализированная медицинская помощь при боевой патологии. — М., 1991. — С. 234-235.
Горбашко А.И. Диагностика и лечение кровопотери. — М.: Медицина, 1982. - 250 с.
Гулькевич Ю.В. Патологоанатомические изменения при кровопотере//Опыт советской медицины в Великой Отечественной войне 1941-1945 гг. - М.: Медгиз, 1953. - Т. 3. - С. 230-237.
Давыдов В.В., Немченко Н.С., Насонкин О.С. Эндокринная система//Травматическая болезнь. - Л., 1987. — С. 133-153.
Долгушин И.И., Эберт ЛЯ., Лившиц Р.И. Иммунология травмы. — Свердловск: Изд-во Урал, ун-та, 1989. — 188 с.
Есипов А.С. Патологоанатомические изменения в головном мозге умерших после травм и оперативных вмешательств внепеченочной локализации, осложненных кровопотерей: Дис.... канд. мед. наук. — СПб., 1993. - 156 с.
Есипова И.К., Кауфман О Я., Крючкова Г.С. и др. Очерки по гемодинамической перестройке сосудистой стенки. — М.: Медицина, 1971. — 312 с.
Илизаров ГЛ., Чепеленко ГЛ., Изотова C.II. и др. Влияние острой кровоноте- ри на стромальную регуляцию стволовых клеток кроветворных органов и репаративную регенерацию кости//Пат. физиол. экспер. тер. — 1986. — № 5. - С. 54-57.
Канаев С.В., Тушинская М.М. Селезенка и эритроциты // Руководство по физиологии. — Л.: Наука, 1979. — С. 256-273.
Каньшина НД., Даровский В.П., Чижиков О.П. Клинико-анатомические проявления поражения кишечника при шоке //Арх. патологии. — 1991. — Т. 53, № 2. - С. 76-79.
Ковалев О.А., Гурбанова А.И., Шереметьевская С.К. и др. Региональные перераспределения крови после кровопотери у ненаркотизированных крыс // Бюл. эксп. биол. мед. — 1976. — № 9. — С. 1045-1047.
Комолова Г.С. Реакция тимоцитов на гипоксический стресс//Известия АН СССР. Сер. биол. - 1980. - № 2. - С. 180-184.
119
Курилин А.П. Простой способ количественной оценки кровенаполнения тка- ней//Тр. Лениград. науч. об-ва патологоанатомов. — 1984. — Вып. 25. — С. 117-118.
Марстон А. Сосудистые заболевания кишечника/Пер. с англ. — М.: Медицина, 1989. — 304 с.
Неговский В.А., Гурвич А.М., Золотокрылина Е.С. Постреанимационная болезнь. — М.: Медицина, 1987. — 479 с.
Немченко Н.С., Филее Л.В., Насонкин О.С. и др. Кровь//Травматическая болезнь. — Л.: Медицина, 1987. — С. 88-124.
Пермяков Н.К. Патология реанимации и интенсивной терапии. — М.: Медицина, 1985. — 275 с.
Петров И.Р., Васадзе Г.Ш. Необратимые изменения при шоке и кровопотере. — Л.: Медицина, 1972. — 255 с.
Повзун С А. Патологоанатомические изменения в печени, возникающие вследствие травм и оперативных вмешательств: Дис.... канд. мед. наук. — Л., 1989. - 221 с.
Повзун СА. Патологическая анатомия и патогенез инфекционно-воспалительного эндотоксикоза: Дис.... д-ра мед. наук. — СПб., 1994. — 345 с.
Редчиц Е.Г., Парфенов А.С. Реологические свойства лейкоцитов и их участие в микроциркуляции крови//Гематол. транфузиол. — 1989. — № 12. — С. 40-45.
Рудовски В., Павловски С. Клиническая трансфузиология/Пер. с польск. — М.: Медицина, 1974. — 456 с.
Румакин В.П. Морфологические изменения в миокарде при кровопотере: Дис.... канд. мед. наук. — СПб., 2001. — 189 с.
Сапожникова М.А. Морфология закрытой травмы груди и живота. — М.: Медицина, 1988. — 160 с.
Секамова С.М., Бекетова Т.П. Морфология печени при экспериментальном шоке//Арх. патологии. — 1985. — Т. 147, № 12. — С. 3-13.
Сидорин B.C. Патоморфология иммунной системы при травматической болезни у раненых: Дис.... д-ра мед. наук. — СПб., 1993. — 598 с.
Соловьев Г.М., Радзивил Г.Г. Кровопотеря и регуляция кровообращения в хирургии. — М.: Медицина, 1973. — 336 с.
Теодореску-Экзарку И. Общая хирургическая агрессология. — Бухарест: Мед. изд-во, 1972. — 576 с.
Тимофеев И.В., Брялин В.Г., Клочков НД. Патогенез и морфогенез острой легочной недостаточности при кровопотере//Анестезиология и реаниматология. — 1991. — № 2. — С. 66-69.
120
Тимченко А.С. Особенности иммунного ответа на корпускулярный антиген при геморрагическом шоке//Клин. хирургия. — 1985. — № 1. — С. 55- 56.
Удовиченко В.И., Штыхно Ю.М. Микроциркуляция и кислородный режим при геморрагическом шоке//Анестезиол. и реаниматол. — 1981. — №5. — С. 41-44.
Филатов А.Н. Кровезаменители. — Л.: Медицина, 1975. — 200 с.
Чирский B.C. Патологоанатомические изменения в печени у лиц призывного возраста — носителей вирусов гепатита В и С: Дис.... канд. мед. наук. — СПб., 1997. - 192 с.
Шашков Б.В., Повзун С.А., Белоцерковская Э.А. и др. О возможности морфологической оценки эндотоксикоза//Вест, хирургии. — 1989. — Т. 143, № 9. - С. 154-155.
Шерман Д.М. Механизм выхода из шока как чрезвычайная функциональная система//Общие и частные вопросы патогенеза травматического шока. — М.: Медицина, 1981. — С. 25-32.
Шутеу Ю., Кафриццэ А. Типы шока// Шок: терминология и классификация, шоковая клетка, патофизиология и лечение/Пер. с рум. — 2-е изд., доп. и перераб. — Бухарест: Воениздат, 1981. — С. 467-508.
Юзвинкевич А.К. Постгеморрагическая нефропатия как результат нарушений почечной гемодинамики: патогистологические аспекты//Раневая болезнь и медицинская реабилитация. — СПб.: Б. и., 1995. — С. 129-135.
Ahren С., Hadlund U. Mucosal lesions in the small intestine of the cat during low flow//Acta Physiol. Scand. — 1973. — Vol. 88. — P. 541-550.
Allen Т.Н., Walzer R.A., Gregersen K. Blood volume, bleeding volume and tolerance to hemorrhage in the splenectomized dog// Am. J. Physiol. — 1959. — Vol. 196, N1. - P. 99-110.
Alican F., Hardy J.D. Mechanisms of shock as reflected in studies of lymph of abdominal organs//Surg. Gynec. Obstet. — 1961. — Vol. 113, N 6. — P. 743- 756.
ArcidiJMJr., Moore G. W., Hutchins G.M. Hepatic morphology in cardiac disfunction: a clinicopathologic study of 1000 subjects at autopsy//Am. J. Pathol. — 1981. — Vol. 104, N2. - P. 159-166.
Berezina T.L., Zaets S.B., Kozhura V.L. et al. Morphologic changes of red blood cells during hemorrhagic shock replicate changes of aging//Shock. — 2001. — Vol. 15, N 6. - P. 467-470.
Brand E.D., Lefer A.M. Myocardial depressant factor in plasma from cats in irreversible post oligemic shock//Proc. Soc. Exp. Biol. Med. — 1966. — Vol. 122. - P. 200-203.
121
Schumacker P.T., Chandel N., Agusti A.G.N. Oxygen conformance of cellular respiration in hepatocytes//Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. — 1993, Vol. 265, N 4. - Pt. 1. - L. 395-402.
Szabo C., Billiar T.R. Novel roles of nitric oxide in hemorrhagic shock//Shock. — 1999. - Vol. 12, N 1. - P. 1-9.
Thiemermann C., Szabo C., Mitchell JA. et al. Vascular hyporeactivity to vasoconstrictor agents and hemodynamic decompensation in hemorrhagic shock is mediated by nitric oxide//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1993. — Vol. 90, N 1.- P. 267-271.
Weixiong H., Aneman A., Nilsson O. Quantification of tissue damage in the feline small intestine during ischemia-reperfusion: the importance of free radicals// Acta Physiol. Scand. - 1994. - Vol. 150, N 3. - P. 241-250.
Wiggers C.J. Physiology of shock. — N.Y., 1950. — 216 p.
Wibon J.W., Ratliff N.B., Hackel D.B. The lung in hemorrhagic shock. I. In vivo observations of pulmonary microcirculation in cats//Amer. J. Path. — 1970. — Vol. 58, N 2. - P. 337-351.
Глава 3
КРАШ-СИНДРОМ
И СИНДРОМ ПОЗИЦИОННОГО СДАВЛЕНИЯ ТКАНЕЙ
Краш-синдром (синдром длительного раздавливания тканей) — комплекс общих и местных изменений, наступающих в организме при длительном сдавлении мягких тканей, главным образом мышц. Первые описания такого рода патологии появились в германоязычной литературе после землетрясения в Мессине 1909 года, а в англоязычной литературе — с началом второй мировой войны в 1940 году, когда она и получила название «краш-синдром».
Краш-синдром относится к числу тяжелых форм патологии, нередко встречается и в мирных условиях, и в военное время. Особенно часто наблюдается при землетрясениях, техногенных катастрофах, в том числе обвалах в шахтах. Ежегодно на земном шаре происходит около 25 крупных землетрясений, каждое из которых высвобождает энергию, эквивалентную энергии взрыва 50 атомных бомб, сброшенных на Хиросиму.
Существует масса синонимов, отражающих механизмы развития или основные клинические характеристики синдрома: миоренальный синдром, травматический токсикоз, синдром длительного раздавливания, травматический рабдомиолиз, синдром освобождения, ишемический некроз мышц и т. д. В Международной классификации болезней МКБ-10 это состояние обозначено как «Т79.5. Травматическая анурия, синдром раздавливания, почечная недостаточность, сопровождающая размозжение».
Как видно из перечисленных терминов, ключевым фактором в развитии синдрома являются массивные повреждения скелетных мышц. К такого рода изменениям приводит отнюдь не только механическая травма, сопровождающаяся сдавлением и размозжением значительных мышечных массивов, чаще на нижних конечностях. В повседневной практике судебно-медицинской экспертизы гораздо чаще встречаются варианты так называемого позиционного синдрома, возникающего при длительном — от 6 часов и более — обездвиженном и фиксированном положении тела или конечностей пострадавшего. Такая си
125
туация в подавляющем большинстве случаев возникает у лиц, находящихся в бессознательном состоянии, являющемся результатом тяжелого отравления алкоголем и его суррогатами, наркотиками или снотворными препаратами, окисью углерода. Мы также наблюдали развитие синдрома у больной, потерявшей сознание вследствие ишемического инсульта и пролежавшей на полу длительное время, пока она не была найдена пришедшей в квартиру дочерью. Описано развитие позиционного синдрома после продолжительных операций под общим наркозом, после длительного нахождения шины на поврежденной конечности. Вероятно, ведущим моментом здесь являются как действительно полное обездвиживание, так и глубокая миорелаксация, способствующая пережатию сосудов и нарушению кровотока в конечностях. Доказано, что именно расстройство кровотока и возникающая ишемия, а не прямое разрушение тканей являются решающими в развитии синдрома. Подтверждением этому может служить наблюдавшееся нами возникновение краш-синдрома после так называемого турникетного шока, связанного с длительным (врачебная ошибка) нахождением венозного жгута, наложенного на конечности пострадавшего с целью централизации кровообращения, а также наблюдения неудачных попыток сохранить конечность в одном случае после ранения магистральной артерии, а в другом после тромбоэмболической окклюзии такой артерии.
Казалось бы, противоречит представлению о ведущей роли ишемии имеющееся в нашем активе наблюдение типичной клиники краш-син- дрома при раневой инфекции Clostridium oedematiens, однако, если мы примем во внимание, что такого рода микрофлора развивается лишь в анаэробных условиях ишемизированных тканей, то кажущееся противоречие исчезает.
Следует подчеркнуть, что при краш-синдроме речь идет о сдавлении, а не об обязательном размозжении тканей: Э.А. Нечаев с соавт. (1993) указывают на то, что в собственной практике они у большинства пострадавших с краш-синдромом не наблюдали видимого размоз- жения или разрушения мягких тканей, а только их сдавление. Существенной в развитии синдрома является и длительность сдавления: при кратковременном сдавлении (точнее раздавливании) шок возникает лишь при наличии костных повреждений. При извлечении из завалов не позднее получаса после катастрофы выживают более 99% пострадавших, при нахождении в завале в течение 1 суток — 81%, в течение 2, 4 и 5 суток — 33,7, 19 и 7,4% соответственно (Sheng Z.Y., 1987).
126
В клиническом течении синдрома выделяют три периода: 1) ранний, охватывающий 1-3 день, 2) промежуточный - с 3 по 9-12 день, 3) поздний - с 9-12 дня до 1-2 месяцев (Кузин М.И., 1985).
В первые часы после извлечения из-под завалов пострадавшие жалуются лишь на боли и нарушения движений в поврежденных конечностях при общем удовлетворительном состоянии. Затем присоединяются жалобы на общую слабость, головокружение и тошноту. Травмированная конечность бледна или синюшна, пульс на ней кратковременно восстанавливается, но вскоре исчезает в связи с нарастающим отеком, который достигает максимума через 12-24 часа после травмы. Одновременно с увеличением отека конечностей ухудшается общее состояние пострадавшего: появляется вялость, заторможенность, бледность кожи, холодный пот, рвота, пульс учащен, малого наполнения. Системное АД снижено и в тяжелых случаях не превышает 60-80 мм рт. ст. Для этого периода характерно сгущение крови с нарастанием гематокритного числа и увеличением концентрации гемоглобина. В крови появляется миоглобин, повышается концентрация калия и фосфатов, снижается содержание натрия и хлора. Такая клиническая картина характерна для тяжелых форм краш-синдрома и при отсутствии противошоковых мероприятий может привести к летальному исходу в первые-вторые или третьи—четвертые сутки при явлениях ОПН. В случае крайне тяжелых форм краш-синдрома гибель пострадавшего может наступить в первые-вторые сутки и без выраженных симптомов ОПН.
О том, что основным моментом в развитии синдрома является не столько прямое разрушающее действие на мышцы, сколько нарушение кровотока в тканях, свидетельствует тот факт, что краш-синдром развивается у пострадавших, у которых имелось сдавление тканей на протяжении не менее 4 часов (Michaelson М., 1992). Радиоизотопным методом показано, что давление 2,5 кг/см2 уже прекращает циркуляцию крови в мягких тканях (Семенов В.А. с соавт., 1970).
О роли нарушения гемоциркуляции в сдавленной ткани косвенно свидетельствует и дискретный, а не сплошной характер развивающегося в дальнейшем в зоне сдавления некроза мышц (Величко М.А., 1992), а также то обстоятельство, что кожа пораженной конечности страдает не столь существенно. Объяснение этого факта заключается в том, что миоциты в гораздо большей степени, нежели клетки кожи, нуждаются в энергии, а, следователь но, и в кислороде. В условиях гипоксии и энергетического голода ионные насосы, в частности K+/Na+-ATOa3a,
127
потребляющие не менее 30% АТФ, синтезируемой клеткой, не справляются со своей работой, в результате чего ионы Na+, а, следовательно, и вода накапливаются в миоцитах, что, с одной стороны, ведет к еще большим нарушениям синтеза АТФ, а с другой, за счет развивающегося объемного конфликта еще больше ухудшает кровоток и окси- генацию тканей. Кожа оказывается практически не пораженной, так как интенсивность обменных процессов и потребность в кислороде составляющих ее клеток значительно ниже, чем в миоцитах, и, кроме того, она не сдавливается, как мышечная ткань, в фасциальном футляре. Значение этого механизма подтверждается и положительным эффектом от гипербарической оксигенации (Coget J.M., 1989), позволяющей во многих случаях сохранить поврежденную конечность и уменьшить выраженность интоксикации.
С.М. Секамова (1987) также указывает на то, что декомпрессия при краш-синдроме сопровождается прогрессированием деструктивных процессов в мышцах в результате повреждающего действия реперфузии, что проявляется резчайшим отеком, распространением сладж- феномена в капиллярах, появлением в них микротромбов, нарастанием миолиза в зоне компрессии и коагуляции волокон в дистальных мышцах.
Синдром позиционного сдавления (СПС) Б.Д. Комаров и И.И. Ши- манко (1984) считают своеобразной разновидностью краш-синдрома. В качестве синонимов для обозначения этого состояния используются термины: травма положения, позиционный некроз мышц, позиционная компрессия тканей и др.
В отличие от последнего, при котором ясна связь с причинным фактором, СПС очень редко диагностируется своевременно. Это связано с обязательным коматозным состоянием пострадавшего, причину которого (отравление алкоголем или его суррогатами, угарным газом, снотворными, наркотиками) потерпевшие или скрывают, или не связывают с развитием болезни. Состояние диагностируется уже при появлении олигоанурии неясного генеза.
Для СПС характерна многофакторность равнозначных и обязательных причин, при краш-синдроме же существенны лишь два фактора — раздавливание тканей и их декомпрессия. Травма при СПС характеризуется отсутствием болевого шока на фоне наркотической комы и возможного охлаждения. После выхода из комы при краш- синдроме и декомпрессии возникают турникетный и болевой шок, выраженные и стойкие гемодинамические нарушения. При СПС после
128
выхода из коматозного состояния выявляется умеренная болезненность, онемение, гипестезия тканей, подвергшихся сдавлению.
Особенно тяжелое течение СПС характерно для отравления угарным или выхлопными газами, что связывают с тем обстоятельством, что в этих условиях к циркуляторной гипоксии, обусловленной нарушением тока крови в ишемизированной ткани, присоединяется геми- ческая гипоксия, связанная с переходом значительной части гемоглобина в карбоксигемоглобин.
Летальность при СПС даже в условиях специализированных учреждений достигает 40-50% и выше.
В представленной ниже таблице 3.1 представлены сходства и различия механизмов возникновения и клинических проявлений краш- синдрома и СПС.
Таблица 3.1
Сравнительная характеристика механизмов возникновения и клинических проявлений краш-синдрома и синдрома позиционного сдавления
Признак Краш-синдром Синдром позиционного сдавления
Предшествующеесостояние
Нет Наркотическая или токсическая кома
Сопутствующаяпатология
Нет Переохлаждение
Болевой шок Характерен ОтсутствуетВремя клинической диагностики
При первой симптоматике
Диагностика уже при появлении ОПН
Характер местных изменений
Механическое разрушение тканей
Вторичные ишемические повреждения тканей
Отек пораженных тканей
Небольшой Выраженный
Плазмопотеря в связи с отеком пораженных тканей
Выражена Выражена
Поражение почек «Шоковая почка» Пигментный нефроз вследствие миореналь- ного синдрома
Острая почечная недостаточность
Более выраженные и быстро нарастающие нарушения гомеостаза
Менее выражена и развивается медленнее
Гемоконцентрация и повышение вязкости крови
Выражены Выраженынезначительно
129
Патогенез
Боль. Как и при любой травме, при сдавлении тканей возникает боль, которая при достаточной выраженности повреждений сопровождается развитием шока. Существенным отличием от других вариантов травмы здесь является продолжающийся, а не кратковременный характер воздействия на ткани, чем обусловлено то обстоятельство, что продолжительность эректильной фазы шока, по данным экспериментальных наблюдений, может достигать 1,5 часов. Это должно вести к более продолжительной гипоксии в органах, кровоснабжением которых организм жертвует в пользу других органов, более важных для поддержания жизнедеятельности в данный момент.
С другой стороны, в отличие от обычной травмы, при которой болевая афферентация сохраняется и после травмы, при краш-синдроме рецепторы в сдавленных тканях страдают как от непосредственного механического разрушения, так и от развивающихся в сдавленных тканях циркуляторной гипоксии и ацидоза. Но это не означает, что после прекращения компрессии пострадавшие не испытывают болевых ощущений: они сохраняются, но уже за счет двух других факторов: за счет растяжения мышечных футляров при отеке мышц и за счет раздражения хеморецепторов в условиях накопления в тканях недоокисленных продуктов, как это бывает, например, после интенсивной мышечной нагрузки, при этом источником боли служат также и ткани, находящиеся дистальнее места сдавления.
Тяжесть развивающегося синдрома зависит от массы сдавленных тканей, главным образом, мышечной. Этот факт свидетельствует против ведущего значения болевого фактора в развитии синдрома, поскольку сильная боль наступает уже при сильном, но ограниченном по площади воздействии на ткани, и по мере увеличения этой площади прямо пропорционального усиления интенсивности боли не наблюдается. С другой стороны, имеются данные о том, что эффективное обезболивание, особенно местное, положительно влияет на тяжесть развивающегося синдрома.
В эксперименте у кроликов Б.И. Криворучко (1963) в начале компрессионного периода наблюдал усиление биоэлектрической активности коры головного мозга, подъем АД и усиление ЧДД. Продолжительность периода возбуждения составляла 30 минут—1 час. Вслед за этим наблюдалось падение АД.
130
В эксперименте за 10-15 дней одной группе кроликов производили денервацию тазовых конечностей. Во второй серии опытов животным за 20 минут до травмы и за 20 минут до прекращения компрессии с целью выключения потока афферентной импульсации проводили ин- фильтрационную новокаиновую блокаду 0,5%-ным раствором новокаина по А.В. Вишневскому. В третьей серии опытов у кроликов за 1 час до компрессии и за 1 час до прекращения 4-часовой компрессии тазовые конечности охлаждали льдом. В четвертой серии для изменения исходного состояния нервной системы за 20 минут до травмы подкожно вводили 20% раствор кофеина натрия-бензоата в дозе 0,12 мл/кг.
В результате было выявлено, что уменьшение потока болевой импульсации значительно повышает устойчивость животных к тяжелой компрессионной травме. При новокаиновой блокаде и охлаждении АД у животных в течение 3-4 часов после компрессии оставалось на одном и том же уровне. При применении кофеина животные погибали в основном в компрессионном периоде (16 из 18), тогда как в контроле погибло 3 кролика из 25. Эти результаты свидетельствуют о том, что предварительное возбуждение ЦНС снижает устойчивость к тяжелой компрессионной травме, а ослабление или выключение болевой чувствительности повышает резистентность к ней.
Проведение экспериментов со сдавлением под наркозом или выключение афферентного звена рефлекторной дуги с помощью фармакологической блокады предохраняет животных от развития шока и повышает их выживаемость как в период компрессии, так и в ближайшие часы посткомпрессионного периода, но не предотвращает развития краш-синдрома. С другой стороны, по данным АЛ. Кричевского с соавт. (1995), не отрицающих отягощающего влияния болевого компонента, этот факт, как правило, не решает судьбу пострадавших и поэтому не может считаться ведущим в патогенезе краш-синдрома. Доказательством этого тезиса является и то обстоятельство, что при СПС, развивающемся в условиях бессознательного состояния, исход не лучше, чем при краш-синдроме. В опыте животные под прессом, как правило, не погибают, если не допустить восстановления кровотока в поврежденной конечности (Курбатова З.А., 1973), хотя предварительное пересечение в эксперименте спинного мозга с целью снятия болевого компонента удлиняет жизнь подопытного животного (Руда- ев В.И. с соавт., 1999).
В этом плане интерес представляют результаты эксперимента М. Rawlins с соавт. (1999) с введением свиньям под анестезией 100 мл
131
экстракта аутологичных мышц на протяжении 100 минут. Наблюдали снижение сердечного индекса на 20% и частоты сердечных сокращений на 10%. Среднее артериальное давление значительно повышалось как в экспериментальной группе животных, так и в контрольной, в которой животным вводился раствор Рингера. Капиллярное давление в легких и центральное венозное давление оставались относительно неизменными на протяжении 5 часов эксперимента. В экспериментальной группе отмечалось двукратное возрастание среднего давления в легочном стволе и примерно четырехкратное увеличение индекса сосудистого сопротивления в легких, которые, однако, к концу эксперимента нормализовались. Системное сосудистое сопротивление, на удивление, оставалось неизменным как в экспериментальной, так и в контрольной группе. В экспериментальной группе тотчас же после начала введения экстракта насыщение артериальной крови кислородом и парциальное напряжение его снижались, нормализовавшись к концу эксперимента. В течение всего эксперимента наблюдалось незначительное повышение pH артериальной крови, но надо учитывать, что эксперимент проводился в условиях искусственной вентиляции легких.
Хотя авторы и указывают на неблагоприятный эффект от введения мышечного экстракта, но, во-первых, этот эффект оказался не настолько выраженным, как можно было бы ожидать при сдавлении конечности, а во-вторых, на наш взгляд, он демонстрирует существенную роль болевого фактора, без которого, по крайней мере в начальном периоде сдавления, типичной развернутой картины краш-синдрома не развивается.
По мнению О.С. Насонкина и Б.И. Криворучко (1991), укоренившееся в отечественной литературе мнение о возникновении шокового состояния у большинства пострадавших еще во время компрессии явно преувеличено и является следствием либо слишком широкого толкования понятия «шок», либо некритического восприятия ряда положений нейрогенной теории шока из-за того, что основное проявление шока — гипотензию — бездоказательно и прямолинейно ставили в зависимость от влияния болевой афферентации на регуляторные центры мозга.
Многочисленными исследованиями доказано, что боль в сочетании с психоэмоциональным стрессом, несомненно, вызывает в организме мощную волну вегетативных и метаболических сдвигов. Вместе с тем, если они не сочетаются с другими последствиями повреждений, и прежде всего с кровопотерей, то в большинстве случаев шока не воз
132
никает (Насонкин О.С., Пашковский Э.В., 1984). При краш-синдроме в компрессионном периоде в результате ишемии и механического сдавления рецепторов и нервных проводников наступает снижение болевой чувствительности и, соответственно, уменьшается поток болевой афферентации, что в сочетании с активизацией антиноцицеп- тивных систем существенно ослабляет влияние боли на центральную нервную систему.
Ацидоз. В периоде компрессии в тканях, непосредственно подвергающихся сдавлению, и в находящихся более дистально за счет продолжительной ишемии происходит накопление недоокисленных продуктов обмена, главным образом, молочной и пировиноградной кислот, которые в дальнейшем, поступая в кровь, ведут к развитию метаболического ацидоза (Storgaard М. et al., 1998). Нельзя недооценивать как источник кислых метаболитов и ткани, находящиеся проксимальнее сдавленного участка. Следует подчеркнуть, что выраженность ацидоза зависит не столько от силы сдавления и даже не от площади сдавливаемого участка, сколько от продолжительности сдавления. Даже если артерии оказываются не полностью пережатыми, в тканях происходит нарушение оттока лимфы и крови, что ведет к нарушению притока артериальной крови, при этом поражение тканей происходит по аналогии с таковым при редко встречающемся патологическом состоянии — флегмазии или венозной гангрене. Ряд исследователей полагают, что значительное снижение pH крови является ведущим фактором в развитии краш-синдрома (Румянцев А.Г. с соавт., 1991; Michaelson М. et al., 1984). А.Г. Гунин (1970) в эксперименте установил, что pH венозной крови, составлявший 7,05 до компрессии, снижается к концу 6-го часа компрессии до 6,87 и становится еще ниже после декомпрессии. На практике показана отрицательная достоверная связь (г = -0,7; р < 0,01) между объемом пораженных мышц, определенным с помощью радиоизотопного метода, и pH крови (Chang H.R. et al., 2001). Это обстоятельство теоретически может влиять на патогенез ОПН за счет возникающего в связи с ацидозом спазма ветвей почечных артерий (Румянцев А.Г. с соавт., 1991), в развитии которого при краш-синдроме может участвовать и болевой фактор, о чем упоминают М.Р. Исаев с соавт. (1980). Опыт ряда авторов (Michaelson М. et al., 1984) указывает на то, что раннее ощелачивание организма бикарбонатом натрия в сочетании с инфузией кристаллоидов и использованием осмодиуретиков является методом выбора в лечении краш-синдрома и в предотвращении его осложнений.
133
Низкое содержание бикарбоната в венозной крови (< 17 ммоль/л) при поступлении пациента, как следует из анализа 64 наблюдений пострадавших с краш-синдромом, является достоверным (р < 0,001) прогностическим показателем развития ОПН (Muckraut D.J. et al., 1992).
Миоглобин. Миоглобин — хромопротеид с молекулярной массой 16114 Да. Как и гемоглобин, он способен связывать кислород и нужен для того, чтобы обеспечивать клетку заранее зарезервированным кислородом, когда в момент сокращения мышцы сосуды пережимаются, и кислород не может поступать в мышцу. Содержание миоглобина в мышце составляет до 4 мг в 1 г ее сухой массы. Принято считать (Комаров Б.Д., Шиманко И.И., 1984), что одним из ведущих факторов в патогенезе ОПН при СПС является поступление в кровь миоглобина, которому приписывают токсическое действие на основании того, что при СПС наблюдается миоглобинурия и обтурация почечных канальцев пигментными цилиндрами, что и обусловливает развитие ОПН (Пермяков Н.К., Зимина Л.Н., 1982). Встречаются даже представления (Цыбуляк Г.Н., 1990) о том, что миоглобин способен обту- рировать мелкие сосуды печени, почек и других внутренних органов, что, конечно же, не соответствует действительности, поскольку миоглобин обладает значительно более низкой молекулярной массой, чем гемоглобин, масса которого составляет 68 ООО Да, и выводится из крови в 5 раз быстрее (Верболович П.А., 1961).
В литературе имеются сведения, не позволяющие столь однозначно толковать роль миоглобина в патогенезе СПС и краш-синдрома. Так, по данным уже упоминавшегося Г.Н. Цыбуляка (1990), нет прямого параллелизма между объемом повреждения и длительностью травмирования тканей, с одной стороны, и выраженностью клинических проявлений краш-синдрома, с другой. Этот же автор приводит сведения о том, что ОПН возникает лишь в 50% случаев краш-синдрома. Степень блокады почечных канальцев миоглобином и тяжесть ОПН часто не соответствуют друг другу (Насонкин О.С., Криворучко Б.И., 1991).
Предполагается, что путем искусственной элиминации продуктов миолиза можно существенно улучшить патофизиологическую ситуацию при рабдомиолизе, предотвратить или даже добиться обратного развития вторичных органных изменений. Тем не менее интенсивный плазмообмен не влияет на ОПН, продолжительность периода олигу- рии или сроки восстановления функции мышц (Тимохов B.C. с соавт., 1997).
134
Вместе с тем у жертв землетрясения в Иране в 1990 году с краш- синдромом развитие ОПН наблюдалось у пострадавших с наиболее обширными травмами (Nadjafi I. et al., 1997). Аналогичные данные о связи объема поврежденных мышц и развития ОПН приводят и Т. Shimazu с соавт. (1997), лечившие жертв землетрясения в Ханшин- Авайи: ОПН развилась у 25% пострадавших с краш-синдромом, причем это были пациенты с высокой исходной активностью креатин- киназы в сыворотке крови (>25000 U/1) и недостаточным объемом инфузионной терапии — менее 10 л за первые 2 дня.
Кроме того, экспериментальные данные (Тройняков Н.К., 1977) свидетельствуют о возникновении ОПН в опытах уже с первых минут компрессии, что автор связывает с нервно-рефлекторными влияниями, и нарастает в период декомпрессии. Очевидно, что никакой миоглобинурии в начале эксперимента еще не может быть. Наконец, введение животным в опыте миоглобина не вызывает ОПН, ее можно достичь в эксперименте лишь при снижении pH мочи ниже 6,0, чего в реальных условиях не бывает. В практике известны случаи миоглобинурии после введения в кровь героина и некоторых других токсических веществ, что, однако, не приводило к развитию ОПН.
Весьма важными для решения вопроса о влиянии миоглобинемии и ацидоза на развитие ОПН при краш-синдроме являются, на наш взгляд, результаты экспериментального исследования S.N. Неутап с соавт. (1997). В изолированной почке крысы при нормальном pH миоглобин в концентрации 25-250 мг/дл в минимальной степени нарушал перфузию почки, скорость фильтрации в клубочках и канальцевую реабсорбцию натрия. В отличие от этого при pH 7,1 миоглобин вызывал вазоконстрикцию, снижение клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции натрия и увеличивал гипоксическое повреждение эпителия в нисходящей части нефрона. Эти изменения почти также воспроизводились при перфузии почки гематином, который, как принято считать, образуется из гемоглобина при ацидозе. Другая часть эксперимента заключалась в моделировании у крыс хронического алкалоза или ацидоза за счет питья животными воды с добавлением NaHC03 или NH4Cl соответственно. Острая почечная недостаточность, которая в контрольной группе вызывалась введением миоглобина в дозе 38 мг на 100 г массы тела, в условиях как хронического ацидоза, так и хронического алкалоза не вызывалась. Одномоментное внутривенное или пероральное введение кислоты также сопровождалось протекторным эффектом. Таким образом, хотя ацидоз и усили
135
вает токсичность миоглобина в изолированно перфузируемой почке, острое или хроническое введение кислоты предотвращало повреждение почки in vivo. По мнению авторов, полученные данные убеждают в том, что при краш-синдроме эндогенный ацидоз скорее является маркером гипоперфузии тканей и ожидаемой ОПН, нежели самостоятельным фактором, влияющим на токсичность миоглобина.
Данные Т. Shigemoto с соавт. (1997) свидетельствуют, что ни гемодиализ, ни плазмообмен, ни длительная гемодиафильтрация, позволяющие компенсировать острую почечную недостаточность и обеспечивающие выживание больных с краш-синдромом, не ускоряют выведение миоглобина с мочой, что также дает основание усомниться в его роли в патогенезе ОПН.
Надо полагать, что роль миоглобина, как и других продуктов распада тканей, в патогенезе ОПН сводится к антигенной стимуляции макрофагальной системы и развитию синдрома системного воспалительного ответа (см. Глава 5), который в большинстве случаев сопровождается ОПН, не оказывающей, однако, решающего влияния на наступление летального исхода (Повзун С.А., 1994).
Калий. Не вполне ясной остается роль калия, поступающего из разрушенных клеток. Считается, что подвергшаяся раздавливанию мышечная ткань теряет до 66% содержащегося в ней калия. Именно фактор гиперкалиемии за счет нарушений сердечного ритма служит непосредственной причиной смерти, наступающей при резкой декомпрессии, как это бывает при снятии с конечности длительно сдавливавшего ее жгута. J. Oda с соавт. (1997) указывают на гиперкалиемию и гиповолемию как на непосредственную причину смерти в первые5 суток от момента травмы 50 умерших из числа 372 госпитализированных с краш-синдромом. Считают, что гиперкалиемия и сопутствующая ей гипокальциемия угнетающе влияют не только на сократительную функцию сердца, но и на перистальтику артерий (Better О. S., Rubinstein I., 1997), а концентрация в крови ионов К+, превышающая7,5 мэкв/л, может представлять собой реальную угрозу для жизни и таит опасность внезапной остановки сердца. Именно с гиперкалиемией связывают наблюдающийся у пострадавших с краш-синдромом широкий спектр изменений электрической активности сердца вплоть до атриовентрикулярной блокады.
Однако известно, что такое развитие патологического состояния наблюдается далеко не всегда. Возможно, что в ряде случаев выход калия из поврежденных клеток происходит более постепенно, что
136
сопровождается нарушениями сердечного ритма, при этом сопутствующая гиперфосфатемия в два раза усиливает неблагоприятное действие ионов К+ (Максимов Ю.М., 1966). Е.Г. Вороновицкий с соавт. (1985) показали в эксперименте на кроликах, что при краш-синдроме уровень Са2+ в крови не изменяется, а уровень ионов К+, хотя и увеличивается в среднем в 1,5 раза, существенно не отражается на амплитуде изометрических сокращений папиллярных мышц сердца, а лишь увеличивает длительность внутриклеточного потенциала действия в кардиомиоцитах.
Плазмопотеря. Существенным моментом патогенеза краш-синдрома и СПС являются плазмопотеря и перераспределение в организме жидкости. С.А. Симбирцев и О.М. Стернин (1973) указывают на то, что при СПС объем скапливающейся в поврежденных тканях воды может достигать 6-10 л, однако перераспределение воды в организме и увеличение гематокрита при этом состоянии не столь выражены, как при краш-синдроме. При последнем плазмопотеря может достигать 30% от объема циркулирующей крови (Кузин М.И., 1985). По данным Б.В. Кравцова и Л.П. Чипко (1973), спустя 4 часа с момента сдавления объем циркулирующей плазмы становится ниже исходной величины более чем на 40%*. Уменьшается на 38,5% и объем циркулирующих эритроцитов. При этом скорость тока крови в магистральных сосудах снижается в 2 раза. Надо принимать во внимание и то обстоятельство, что при краш-синдроме в ряде случаев нарушается также и целостность крупных сосудов, особенно при переломах крупных костей, при этом объем крови, излившейся в мягкие ткани, может достигать 30- 40% от общего объема циркулирующей в организме крови (Насон- кин О.С., Криворучко Б.И., 1991).
Следует понимать, что ОЦК снижается не только за счет депонирования воды в травмированных тканях, но и за счет системного повышения проницаемости микрососудов, характерной для синдрома системного воспалительного ответа, который, как уже упоминалось, возникает под действием биологически активных веществ, выделяемых в больших количествах клетками макрофагальной системы при их массивной антигенной стимуляции (Повзун С.А., 1994), что не может не отражаться на ухудшении реологических свойств крови, характерном для этих состояний.
1 В предыдущей главе указывалось, что потеря 30% объема циркулирующей плазмы представляет уже опасность для жизни.
137
Ряд авторов (Gunal A.I. et al., 2004; Malinoski D.J. et al., 2004; Huerta-Alardin A.L. et al., 2005) считают насколько можно раннюю инфузионную терапию решающим моментом в борьбе с краш-синдромом. Установлено (Shimazu Т. et al., 1997), что введение в первые двое суток госпитализации менее 10 л растворов является одним из двух факторов, обеспечивающих развитие при краш-синдроме ОПН. Вместе с тем, как только появляются признаки ОПН, инфузии должны прекращаться ввиду опасности положительного гидробаланса (Better O.S., 1993).
Гемокоагуляция. Одним из проявлений краш-синдрома является коагулопатия потребления (Cheney Р., 1994). Из размозженных тканей в кровоток наряду с ионами К+, кислыми метаболитами и миоглоби- ном поступают также гистамин и тканевой тромбопластин. Если количество первого в различных органах, хотя и повышается, но вряд ли может считаться ведущим в патогенезе синдрома (Ельский В.Н., 1977), то роль активации свертывающей системы может считаться одним из решающих факторов в нарушении системного кровотока при развитии краш-синдрома. Теоретически вроде бы само собой разумеющимися, но встретившимися нам в единственном из проанализированных литературных источников (Монастырский В.А., 1973), являются сведения о поступлении в кровоток при сдавлении тканей массивных количеств активного тканевого тромбопластина.
В опытах с перфузией животных раствором тромбина установлено, что уже в течение первых минут развивается дезорганизация промежуточной соединительной ткани и дистрофические изменения паренхиматозных клеток, то есть тромбин может проявлять свое действие непосредственно в тканях и клетках. Если до декомпрессии ввести гепарин — естественный ингибитор тромбина — то это предотвращает описанные эффекты.
Плазмин (фибринолизин) после декомпрессии способен в течение минут восстановить вызванные тромбином поражения структуры и функции: а) лизис тромбов, б) восстановление микроструктуры межуточной соединительной ткани, в) восстановление микроструктуры паренхиматозных клеток, и г) восстановление парциальных функций почек (Монастырский В.А., 1973).
Данные эксперимента (Севастьянова Е.К., Ульянов М.И., 1978) показывают, что уже при длительности компрессии 15-60 минут у животных возникают явления гиперкоагуляции с активным потреблением тромбина и фибриногена с уменьшением числа циркулирую-
138
Щих тромбоцитов за счет коагулопатии потребления. Гиперкоагуляция сопровождается развитием ДВС-синдрома, характерного для краш- синдрома (Huerta-Alardin A.L. et al., 2005), что проявляется повышенной кровоточивостью и множественными кровоизлияниями. Истощение контролирующих процесс свертывания систем приводит к образованию порочного круга внутрисосудистой коагуляции и нарушения лизиса образующихся микротромбов.
Так, А.А. Михайлов с соавт. (1991), наблюдавшие и лечившие 12 пострадавших в результате землетрясения в Армении, в 4 случаях отмечали тяжелые носовые кровотечения, в 3 — маточные, одно из которых оказалось смертельным, в 5 — кровотечения из острых эрозий желудка, а также множественные кровоизлияния в коже, слизистой оболочке губ и десен. Коагулопатия подтверждалась у них изменением лабораторных показателей: снижение уровня антитромбина до 51,6 ± 5,03%, плазминогена - до 46,4 ± 9,03%, тромбоцитов - до 119,00 ± 24,28 х109/л, повышение уровня деградации фибриногена до 46,09 + 16,40 мг%, ан- типлазминов — до 860 ± 140%, замедление 12-а-зависимого фибрино- лиза до 42,0 ± 5,6 мин. Аналогичные кровотечения в первые дни после декомпрессии описываются и другими авторами (Румянцев А.Г. с соавт., 1991; Кургузов О.П., 1996).
Э.А. Нечаев с соавт. (1993) приводят данные о том, что содержание белка в течение первых двух часов компрессии резко снижается, а затем в течение последующих двух часов и в первый час посткомпрес- сионного периода, наоборот, повышается вплоть до исходного уровня. К концу второго часа после устранения компрессии содержание общего белка в плазме крови вновь снижается, а к концу первых суток краш-синдрома обнаруживается тенденция к увеличению содержания белка в плазме. Снижение содержания белка в плазме может быть объяснено, по нашему мнению, только развивающейся коагулоггатией потребления, а его нормализация или даже увеличение концентрации белка в крови — выходом в ткани жидкости, наиболее выраженным после прекращения сдавления.
Активация ПОЛ. Современные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что одними из токсикантов, которые могут играть роль в развитии краш-синдрома, являются активные соединения кислорода, образующиеся в результате активации перекисного окисления липидов (ПОЛ), и окись азота (NO). Уже через 5 минут после сдавления икроножной мышцы у мыши в миоцитах биохимически выявляются N0 и продукты ПОЛ. Они же выявляются и в селезен
139
ке, но не обнаруживаются в печени и почках (Kerkweg U. et al., 2006).
В норме процессы ПОЛ протекают на уровне клеточных мембран с участием активных форм кислорода и образованием промежуточных продуктов липопероксидации, обладающих чрезвычайной агрессивностью за счет наличия у них свободной валентности, как у гидроксильного аниона ОН-, за счет которой они, присоединяясь к ферментам, блокируют их, обеспечивают декомпозицию фосфолипидных мембран. Постоянный аутоконтроль за содержанием активных форм кислорода, свободных радикалов и гидроперекисей четко регламентирует реакции ПОЛ. Срыв такого контроля, возникающий в результате острой ишемии, приводит к усилению процессов ПОЛ и накоплению в организме продуктов липопероксидации.
В норме свободнорадикальные формы кислорода детоксицируются в клетке эндогенными ферментами, которые катализируют супер оксидный радикал в кислород и перекись водорода, а последняя за счет каталазы и пероксидазы превращается в воду и кислород. Как показали исследования (Нечаев Э.А. с соавт., 1993), при острой ише мии возникает повреждение ферментных систем и структур клеточных мембран, в результате чего происходит накопление перекисей и свободных радикалов при одновременном снижении антиоксидантной активности тканей, находящихся в условиях ишемии. Более того, восстановление артериального кровотока после устранения компрессии и увеличения поступления в ткани кислорода ведет к резкому усилению свободнорадикальной активности. В то же время низкий уровень антиоксидантной активности в условиях гипоксии и ишемии не позволяет нейтрализовать этот процесс, при этом токсичные продукты ПОЛ оказывают повреждающее воздействие не только на ткани ишемизированной конечности, но и при их поступлении в системный кровоток — на ткани других органов.
А.А. Кулиева (1990) продемонстрировала в эксперименте повышение содержания продуктов ПОЛ как в раздавленных мышцах, так и в крови и в миокарде. В частности, содержание диеновых конъюгатов в течение 6 часов после декомпрессии было повышено в 5 раз, эта концентрация сохранялась на протяжении 3 суток, а далее снижалась, оставаясь повышенной до 6 суток. Содержание малонового диальдегида характеризовалось той же динамикой при повышении его содержания в исследованных тканях в 2,7 раза. Концентрация суммарных гидроперекисей липидов нарастала в течение 24 часов и в дальнейшем
140
снижалась после 4 суток. Также выявлено снижение содержания в этих тканях и крови эндогенного витамина Е и глютатионпероксидазы — эндогенных антиоксидантов, способных обрывать цепь ПОЛ и препятствовать образованию свободных радикалов.
Т.М. Оксман и М.В. Далин (1977) выделили из отчлененной конечности «ишемический токсин», обладающий выраженным вазокон- стрикторным действием. Установлено, что наиболее значительные повреждения мышц возникают после восстановления оксигенации поврежденной конечности за счет активации ПОЛ (Sexton W.L. et al., 1990; McCuthan H.J. et al., 1990), а использование веществ, удаляющих из тканей свободные радикалы, оказывает на мышцы защитное действие (Walker P.M. et al., 1987). Реперфузия играет существенную роль в патогенезе краш-синдрома, в первую очередь, за счет выделения в кровоток свободных кислородных радикалов (Odeh М., 1991). По- видимому, реперфузия сдавленных до этого тканей играет большую роль, чем само сдавление (Malinoski D.J. et al., 2004).
Об активации ПОЛ свидетельствует и более высокий уровень липидных метаболитов в мембранах эритроцитов у пострадавших с краш- синдромом по сравнению с контролем (Miwa A. et al., 1997). Можно предположить, что изменения химического состава мембран эритроцитов являются одним из факторов ускорения СОЭ и образования в микрососудах тромбоцитарных агрегатов за счет изменения отрицательного электрического заряда, который они несут на своих мембранах и который обеспечивает взаимное отталкивание клеток в сосудах.
Среди веществ, выделяющихся при активации ПОЛ, ряд соединений обладает аритмогенным действием на миокард. К таким веществам относятся лизофосфоглицериды, которые представляют собой продукты деградации клеточных мембран и представлены двумя формами — лизофосфатидилхолином и лизофосфатидилэтаноламином. Эти вещества высвобождаются из фосфоглицеридов мембран клетки при отщеплении от них жирных кислот под действием фосфолипазы А (Arnsdorf M.F., Sawiki G.J., 1981; Corr Р.В. et al., 1982). Лизофосфоглицериды благодаря высоким реактогенным свойствам нарушают структуру клеточных мембран, в частности в кардиомиоцитах, способствуя неконтролируемому току ионов Са^ внутрь клетки, что приводит к нарушению деятельности кардиомиоцитов, нарушению процессов реполяризации и снижению их возбудимости. Показано (Saffitz J.E. et al., 1984), что при инкубации in vitro миокарда с лизо-
141
фосфатидилхолином в кардиомиоцитах возникают электрофизиоло- гические нарушения, при этом вещество обнаруживается как на цитолемме, так и на мембранах органелл.
Роль этих веществ, появляющихся при возобновлении кровотока за счет активации ПОЛ, убедительно показана в монографии Л.В. Как- турского (2000), в одной из глав которой приводятся данные об аритмогенном влиянии лизофосфоглицеридов и некоторых других продуктов ПОЛ на нарушения сердечного ритма в условиях возобновления коронарного кровотока после его прекращения. Однако совершенно очевидно, что для такого эффекта вовсе не обязательно, чтобы эти вещества появлялись при разрушении структур именно самих кардиомиоцитов, а не других клеток, например, миоцитов скелетных мышц, что убедительно продемонстрировано в эксперименте Р.В. Согг с соавт. (1982), в котором экзогенное внутривенное введение собакам лизофосфоглицеридов вызывало острые нарушения сердечного ритма вплоть до развития фибрилляции желудочков. Обращает на себя внимание то обстоятельство, что этот эффект возникал без участия повышенных концентраций ионов К+, что позволяет усомниться в верности существовавшего ранее представления (Кузин М.И., 1985) о том, что токсичность экстракта, полученного из раздавленных мышц, на 80-90% определяется количеством находящегося в нем калия.
Аналогичные результаты получены и в эксперименте: перфузия изолированной папиллярной мышцы кролика раствором с высоким содержанием ионов К+, какое наблюдается при краш-синдроме, сопровождалась увеличением длительности внутриклеточного потенциала действия, но не влияла на сократимость, тогда как перфузия плазмой, полученной от животного, у которого был смоделирован синдром, приводила к снижению сократимости мышцы (Вороновицкий Е.Г. с соавт., 1985), что свидетельствовало о том, что неблагоприятное действие на сердечную мышцу связано не столько с К+, сколько с другими факторами, в качестве которых могут выступать продукты активации ПОЛ. В другом эксперименте (Черникова Л.М., Шепотинов- ский В.И., 1985) обнаружено также, что изменения ЭКГ после прекращения сдавления оказываются более выраженными, чем в периоде компрессии.
К аритмогенным веществам относятся и свободные жирные кислоты, освобождающиеся из клеточных мембран параллельно с образованием лизофосфоглицеридов (Tansey M.J.B., Opie L.N., 1983),
142
ЦАМФ, усиливающий склонность миокарда к фибрилляции под действием катехоламинов (Lubbe W.F. et al., 1981; Ogawa К. et al., 1983), перекисные соединения липидов (Коган А.Х. с соавт., 1992). Высвобождение этих веществ из поврежденных мягких тканей при возобновлении в них кровотока в раннем периоде декомпрессии может быть одним из факторов развития смерти от фибрилляции желудочков. Это обстоятельство оправдывает целесообразность применения антиоксидантов в комплексном лечении таких пострадавших, что подтверждается данными, полученными В. М. Ельским с соавт. (2000), о предотвращении летальных исходов у подопытных животных с краш- синдромом при внутривенном введении им ряда антиоксидантов.
Жировая глобулемия. Одним из биохимических феноменов, наблюдающихся при краш-синдроме, является жировая глобулемия, патогенез которой остается в значительной степени неясным (Нечаев Э.А. с соавт., 1993). Полагают, что это результат распада липопро- теидных комплексов и нарушения коллоидного состояния нейтрального жира с превращением тонкодисперсной эмульсии в грубодисперсную. Кроме того, под влиянием стресса происходит активация липолитических ферментов, которые под действием катехоламинов и глюкокортикоидов, в свою очередь, стимулируют метаболизм и высвобождение жиров из их депо. При этом липиды не связываются с белками и поступают в кровоток в виде неэмульгированных частиц. Причиной образования жировых глобул в крови могут быть изменения pH в кислую сторону, нарушение белкового обмена, изменение количества плазменных протеинов и их конформационных свойств. Нарушение химического состава крови и гиперкоагуляция ведут к дестабилизации хиломикронов липопротеидов, содержащих 2-3% белка, и высокоэмульгированного нейтрального жира.
При липолитических процессах, катализируемых липазами плазмы и эндотелиоцитов, в большом количестве появляются ненасыщенные жирные кислоты, которые способствуют повышению проницаемости стенки микрососудов и выходу за их пределы воды, белков и форменных элементов крови.
Известно, что единичные глобулы дезэмульгированного жира обнаруживаются в крови и в норме. Однако уже в первые часы после декомпрессии у экспериментальных животных масса жировых глобул в 2,5 раза превышает исходную (р < 0,01). Одновременно происходит увеличение количества жировых глобул мелкого и среднего диаметра, что позволяет им беспрепятственно проникать в кровеносную систему,
143
прежде всего легких, а оттуда уже во все органы и ткани (Нечаев Э.А. с соавт., 1983).
Появление в крови дезэмульгированного жира ведет к нарушению физиологического равновесия между процессами свертывания и про- тивосвертывания. Чем выше содержание в крови жировых капель и больше их размеры, тем более выражены нарушения в системе микроциркуляции и тем быстрее и активнее происходит переход состояния гиперкоагуляции в фазу потребления факторов свертывания вплоть до возникновения геморрагических проявлений.
Вязкость крови. Отличительной чертой краш-синдрома является увеличение вязкости крови, которая находит отражение в ускорении СОЭ (Ismailov R.M. et al., 2005). Данный показатель упомянутые авторы предлагают рассматривать как критерий повышения вязкости крови при краш-синдроме и как свидетельство его неблагоприятного прогноза.
При краш-синдроме вязкость значительно повышается как за счет агрегации эритроцитов и гемоконцентрации, так и за счет появления в плазме крови продуктов деградации поврежденных тканей. Доказано в эксперименте (Чернышева Г.А. с соавт., 2000), что при краш-синдроме повышенная вязкость крови отражается на периферическом сопротивлении: выявлена связь между общим периферическим сопротивлением и гематокритом с одной стороны, и этим сопротивлением и вязкостью плазмы — с другой. Применение в эксперименте с краш- синдромом полиэтокса — препарата, уменьшающего вязкость крови, приводило к снижению периферического сопротивления, снижало агрегацию эритроцитов, снижало вязкость крови, восстанавливало анти- турбулентные свойства крови и за счет этого обеспечивало нормализацию общего потребления кислорода (Плотников М.Б. с соавт., 2004).
На повышении вязкости и образовании сладжей в микрососудах отражается снижение электростатического заряда эритроцитов, что облегчает их склеивание и снижает суспензионную стабильность крови (Золотокрылина Е.С., 1992).
Кроме того, одномоментное поступление в кровоток значительных количеств белка наряду с нарушением ионного равновесия сопровождается — и в этом, вероятно, основная роль миоглобинемии, которая недооценивается, — изменением коллоидно-осмотического состояния крови. Полагают, что в связи с этим, по меньшей мере, часть случаев острой почечной недостаточности может носить не ренальный, а пре- ренальный характер.
144
Биологически активные вещества. J.R. Bunn с соавт. (2004) в эксперименте показали, что в сдавленных мышцах появляются значительные количества ФНО-а и ИЛ-1(3, которые затем поступают в кровоток. Вместе с тем U. Derici с соавт. (2002) ранее, сравнивая ряд изменений в анализах у пострадавших с различными травмами и у пострадавших с краш-синдромом, установили, что уровень упомянутых биологически активных олигопептидов при краш-синдроме не выше, чем при любой другой травме.
Имеется сообщение о единичном наблюдении краш-синдрома у пожилой женщины, у которой уровень ФНО-а был ниже нормы, а уровень ИЛ-6 был значительно повышен (Guegniaud P.Y. et al., 1996). Известно, что одним из биологических эффектов последнего является дилятация мелких артерий и артериол за счет воздействия на их гладкомышечные клетки и нарушения функционирования клеточных мембран.
Активизируется и синтез N0, обладающей также вазоактивными свойствами. При анализе клинических случаев было установлено (Derici U. et al., 2002), что в крови у пострадавших с краш-синдромом концентрация N0 составляла 33,5 ±20,1 мкмоль/л, тогда как у пострадавших с другими травмами она была ниже — 15,3 ±5 мкмоль/л (р < 0,02).
За счет вазодилятации высокие концентрации NO в крови усугубляют шоковые расстройства гемодинамики (Better О.S., Rubinstein I 1997).
Повышение в крови содержания нитритов и нитратов не связано с характером питания пациентов, а обусловлено выработкой их в поврежденных мышцах и нарушением их выведения почками (Adachi J. et al., 1998).
Содержание свободного и общего гистамина во время компрессии уменьшается в тканях-депо и повышается в различной степени во всех внутренних органах. После снятия пресса в части органов возникает новое увеличение количества гистамина (Ельский В.Н., 1977), однако наблюдающаяся на практике гипергистаминемия не существенна по своей величине.
Если краш-синдром связан или осложнен наличием в тканях анаэробной инфекции, то гистамин может быть дополнительным вазоди- лятирующим фактором: показано (Савчук Б.Д., 1979) что многие гнилостные бактерии, выделяя декарбоксилазу, способствуют массив
145
ному образованию гистамина из гистидина путем декарбоксилирова- ния этой аминокислоты.
Функция почек. Гиповолемия, нарушения системного кровотока, спазм кортикальных сосудов, вызванный выбросом вазопрессина из гипофиза, уже в компрессионном периоде увеличивают реабсорбцию воды в почечных канальцах и приводят к олигурии. Возрастание выделения альдостерона повышает реабсорбцию натрия и снижает клубочковую фильтрацию, приводя к задержке воды и отеку почечной паренхимы (Симбирцев С.А., Шрайбер М.Г., 1978). Наличие интерстициального отека разобщает канальцевый эпителий и микрососуды, отдаляя их друг от друга, что ведет к развитию тканевой гипоксии, которая обусловливает дистрофические и некротические изменения в эпителии проксимальных канальцев, клетки которого наиболее чувствительны к гипоксии, поскольку в нормальных условиях расходуют большие количества АТФ и, следовательно, в большей степени нуждаются в кислороде для ее выработки. Именно десквамацию эпителия и обтурацию им и продуктами его деградации, а не низкомолекулярным миоглобином, следует, по нашему убеждению, рассматривать как ведущий механизм развития олигурии и анурии. Повышение интерстициального давления, сопровождающееся нарушением оттока венозной крови, в свою очередь, должно еще больше усиливать отек интер- стиция — возникает своего рода порочный круг.
Вместе с тем развивающийся ДВС-синдром также участвует в формировании ОПН, что доказывается тем фактом, что, как отмечают А.Г. Румянцев с соавт. (1991), введение пострадавшим в раннем периоде декомпрессии гепарина и свежезамороженной плазмы предупреждает развитие ОПН.
Опыт со сдавлением мягких тканей у собак показал (Тройня- ков Н. К., 1977), что уже в периоде компрессии клубочковая фильтрация снижалась с 57,35 ± 7,6 до 23,22 ± 3,5 мл/мин (р < 0,05). Значительно снижалась максимальная способность эпителия проксимальных канальцев секретировать кардиотраст (с 28,2 ± 1,88 до 4,45 ± 2,5 мг/мин (р < 0,01)). В то же время внутрипочечный плазмоток не только не снижался, но у ряда животных несколько превышал исходный уровень. При исследовании функциональной способности почек через 2 часа после снятия пресса, раздавливавшего конечность в течение 9 часов, авторами было отмечено резкое уменьшение внутрипочечного плазмотока с 1,94 ±0,4 до 0,69 ±0,2 мл/мин/г почечной ткани, дальнейшее снижение клубочковой фильтрации до 20,0 ± 1,52 мл/мин
146
(Р < 0,05), а максимальная секреция кардиотраста оставалась низкой, составляя 5,45 ±1,16 мг/мин.
Кровь. На протяжении всего периода болезни у пострадавших наблюдается анемия, которая носит характер как гипопластической, что связано с угнетением эритропоэза, так и гемолитической. Доказано в эксперименте (Тимощук Г.И., 1972), что при краш-синдроме снижается химическая и осмотическая резистентность эритроцитов. Одной из причин снижения химической резистентности является токсическое влияние плазмы. Эти факторы оказывают особое влияние на состояние эритроцитов в период компрессии и в первые сутки после прекращения сдавления тканей. В последующие двое суток из- за потери плазмы и гемоконцентрации анемию можно выявить только при определении объемных показателей крови. В дальнейшем происходит активизация гемолиза, который может продолжаться в течение месяца после травмы.
Можно предположить, что дело здесь не в продолжающемся химическом воздействии неких веществ, растворенных в крови, а в том, что эритроциты после восстановления циркуляции в пораженных тканях проходят в них некую «обработку» имеющимися здесь химическими факторами и утрачивают в известной степени одно из основных своих свойств — способность их мембраны к деформации. Известно, что самое узкое место в кровеносной системе человека представляют синусы селезенки. В норме достаточно молодые и способные менять свою форму эритроциты «протискиваются» через синусы и идут дальше в кровоток, тогда как старые, давно циркулирующие и выработавшие свой ресурс эритроциты застревают в этих синусах и подвергаются разрушению. В случае же утраты их мембраной эластичности под действием неких патогенных факторов, как это бывает, например, при ожоговой травме, они разрушаются селезенкой раньше, чем это должно происходить.
В эксперименте с краш-синдромом установлено (Ершова Л.И. с соавт., 1994), что у крыс с удаленными почками содержание эритроцитов в крови было выше, чем у животных без нефрэктомии, что, по мнению авторов, свидетельствует об участии в патогенезе ранней посттравматической анемии нефрогенного гемолитического компонента, реализующего эритродиеретический эффект при прохождении эритроцитов через измененные почечные сосуды, хотя механизм этого феномена остается неясным.
147
Вместе с тем уже в ранние сроки после декомпрессии, как показано в работе Г.И. Тимощук (1972), происходит активация эритропоэза в костном мозге, которая наблюдается в течение не менее 1,5 месяцев после травмы, что может быть объяснено миелостимулирующим действием ИЛ-1, ФНО и некоторых других биологически активных веществ, концентрация которых в крови после компрессионной травмы, как уже упоминалось, оказывается повышенной.
Изменение лейкоцитарного состава крови характеризуется значительным нейтрофильным лейкоцитозом, относительной лимфо- и эозинопенией, нейтрофильным сдвигом влево. Лейкоцитарная реакция возникает сразу же после травмы и сохраняется на протяжении промежуточного периода синдрома длительного раздавливания. Отмечается корреляция выраженности гемолиза и лейкоцитарной реакции со степенью повреждения мягких тканей при компрессии.
Рис. 3.1. Основные механизмы патогенеза краш-синдрома
Патологическая анатомия
При сдавлении мышц в течение 4 часов и более в них уже наблюдаются явления деструкции вплоть до их распада. Если же при компрессии происходит раздавливание тканей, то необратимые изменения могут наблюдаться в них уже через 5-20 минут (Горячев А.Н., Турше- ва И.Г., 1978). Примечательно, что, по данным В.И. Рудаева с соавт. (1999), до реперфузии выявить изменения в мышцах невозможно.
К. Nakanishi с соавт. (1997), проводившие параллельно в динамике компьютерно-томографическое, магнитно-резонансное и биопсийное
148
исследования поврежденных конечностей у 6 пострадавших при землетрясении в Кобе (1995), наблюдали атрофические изменения мио- цитов и отложение в них извести, причем у части пострадавших степень кальцификации со временем уменьшалась, что подтверждается также и рентгенологическими данными.
У умерших с краш-синдромом или СПС уже по внешнему виду пораженной конечности, даже при отсутствии анамнестических данных, что случается в судебно-медицинской экспертной практике, можно с высокой точностью диагностировать это состояние. Конечность всегда отечна, и не только в зоне ран, если таковые имеются. В отличие от анасарки ткани на ощупь упруги, и при надавливании на них не остается вдавлений от пальцев. В большинстве случаев кожа даже вне области сдавления имеет обычно багрово-синюшную окраску, имеются кровоподтеки, являющиеся отражением как местных нарушений гемоциркуляции, так и нарушений свертывания крови как проявления ДВС-синдрома. Даже вне зоны сдавления эпидермис бывает отслоенным в виде лоскутов. Проявления геморрагического синдрома, хоть и выраженные в меньшей степени, выявляются и в других участках кожи и подкожной жировой клетчатки, особенно в местах, где производились инъекции.
При разрезе тканей в области сдавления из них обильно вытекает розовая жидкость, а при компартмент-синдроме, связанном с анаэробной инфекцией, еще и газ, который при поднесении к разрезаемой ткани спички или зажигалки вспыхивает небольшими язычками с характерным потрескиванием. Мышцы выглядят тусклыми, «вареными», дряблыми. Некроз выражен неравномерно, что, вероятно, является отражением выявленных в эксперименте Г.В. Шальниковым и С.В. Чу- риловым (1978) нарушений кровотока в конечности при краш-синдроме: после снятия пресса в мышцах зоны компрессии, по их данным, не происходит полного восстановления микроциркуляции, а остаются крупные участки мышц, сосуды которых не заполняются тушью, при этом причина феномена “no flow” остается неясной.
Для умерших в ближайшую неделю после травмы характерно преобладание в миоцитах колликвационного некроза над коагуляционным по дискоидному типу, нарастание отека, лизис миофиламентов, появление уже через 3 дня после травмы очагов обызвествления по периферии зоны некроза наряду с проявлениями демаркационного воспаления с участием макрофагов. Миоциты, в которых при рутинных окрасках и микроскопическом исследовании некрозы не выявля
149
ются, тем не менее во многих случаях демонстрируют появление в своей цитоплазме очагов фуксинофилии, выявляемых при окраске гематоксилином—основным фуксином—пикриновой кислотой.
В более поздние сроки JI.H. Зимина с соавт. (1998) отмечали «застывание» очагов некроза: даже по прошествии 6,5 месяцев в конечностях сохранялись участки некротизированной ткани, не подвергшейся резорбции и реституции или субституции. Выполненные ими у 4 пострадавших повторные биопсии пораженных мягких тканей через 5 и 9 месяцев выявили липоматоз, причем это было не просто разрастание жировой клетчатки на месте погибших миоцитов, а избыточное, опухолеподобное разрастание адипоцитов, что созвучно с описываемым другими авторами избыточным разрастанием хрящевой ткани в зонах перелома трубчатых костей при компрессионной травме. Мы склонны объяснять этот феномен тем обстоятельством, что пораженная конечность в таких случаях в течение месяцев остается неопорной, не испытывающей механической нагрузки, в результате чего, вероятно, стволовые клетки, основной функцией которых в тканях, по нашему убеждению, является обеспечение репаративной регенерации поврежденной ткани, а не простое восполнение клеток, завершивших свой жизненный цикл путем апоптоза, дифференцировавшиеся первоначально в фибробласты, в дальнейшем дифференцируются в адипоциты. Последние, продолжая в течение длительного времени получать паракринную стимуляцию из очагов воспаления, пролиферируют избыточно.
Микроскопически в мышцах на фоне отека перимизия и воспалительной инфильтрации выявляется резкое полнокровие капилляров, сладж-феномен, свежие красные тромбы в микрососудах. Характерны очаги некроза, набухания, глыбчатого распада и гомогенизации мышечных волокон, набухание ядер в сохранившихся миоцитах.
В кровеносных сосудах конечности в периоде ишемии в ряде случаев выявляются кровоизлияния в стенке, участки фибриноидного некроза (Рудаев В.И. с соавт., 1999), при этом интересными представляются данные А.И. Машалдина (1980), который в эксперименте в периоде компрессии наблюдал изменения и в сосудах нетравмируемой конечности в виде сужения капилляров (?), микроразрывов эластической мембраны в артериях мелкого и среднего калибра и вакуолизации в них цитоплазмы эндотелиоцитов. Наблюдается ли что-либо подобное у пострадавших людей — остается невыясненным, вероятно, потому, что никому, как и автору этих строк, до этого не приходило
150
в голову исследовать состояние мягких тканей непораженной конечности.
Изменения нервной ткани касаются не аксонов, а тел нейронов. В эксперименте показано (Dahlin L.B. et al., 1987), что в последних происходит распыление нисслевской субстанции и смещение ядра к периферии клетки. Это обусловлено угнетением быстрого аксонального и ретроградного аксонального транспорта белков в нейроне, как показано другим коллективом авторов с использованием радиоизо- топного метода в более поздней работе (Dahlin L.B. et al., 1993). В. И. Ру- даев с соавт. (1999) показали, что распад чувствительных нервных окончаний, фрагментация с распадом нервных волокон происходят и в симметричной конечности (!).
В отношении отдаленных последствий сдавления конечности у выживших известно, что полноценного восстановления функции не происходит. О том, с чем это связано, можно судить по данным эксперимента (Mitchell С.A. et al., 1992), свидетельствующего о существовании внутривидовых различий в регенерации мышц: в то время как у белых мышей одной линии, начиная с 6-го дня после сдавления, происходило активное формирование мышечных трубочек на месте лизировавшихся некротизированных миоцитов, у мышей другой линии количество таких трубочек было минимальным, и преобладала субституция с разрастанием на месте погибших миоцитов соединительной ткани.
При вскрытии трупов умерших в серозных полостях обнаруживается обилие жидкости, зачастую окрашенной кровью, как проявление геморрагического синдрома. В серозных оболочках нередки очаговые кровоизлияния.
В случае смерти от ОПН почки имеют увеличенную массу, равную или более 400 г, бледно-серый цвет с поверхности, дряблую консистенцию. На разрезе корковое вещество выглядит бледно-серым, набухшим, пирамидки, наоборот, темно-красными, с буроватой радиальной исчерченностью, соответствующей заполненным миоглобином выводным канальцам.
При гистологическом исследовании обращает на себя внимание тот феномен, который почему-то не описывается авторами, кроме М. А. Величко (1992): из числа расширенных за счет обтурации почечных канальцев только некоторые закупорены пигментными цилиндрами, дающими положительную реакцию по Лепене, как и гемоглобин, в то время как просвет других бывает перекрытым плотными белковыми
151
массами, но не пигментированными (рис. 3.2). Это, по нашему мнению, свидетельствует о том, что первично канальцы закупориваются белковыми цилиндрами, часть из которых в дальнейшем вторично окрашивается выделяющимся с мочой миоглобином.
Рис. 3.2. Только некоторые из цилиндров, закупоривающих просветы почечных канальцев, окрашены гемоглобином
Если полагать, что в основе ОПН при краш-синдроме лежит закупорка канальцев миоглобиновыми цилиндрами, то закономерным должен быть вопрос, которым почему-то не задаются приверженцы подобных взглядов: почему закупориваются дистальные, а не проксимальные канальцы?
Если допустить, что ОПН связана с токсическим действием миоглобина, то непонятно: а) почему же не все цилиндры пигментированы, и б) почему же нет окрашивания в бурый цвет цитоплазмы эпителия проксимальных канальцев, на который, согласно этой гипотезе, должен оказывать токсическое действие миоглобин.
Ответ на этот вопрос мы находим в относительно ранних и незаслуженно забытых работах Н.К. Пермякова (1951) и Б.С. Свадков- ского (1974). Установлено, что изменения в почках при так называемом пигментном нефрозе проходят три стадии. В первой наблюдается выделение жидкого пигмента по системе нефрона с частичным его поглощением эпителием проксимальных канальцев, что подтвержда
152
ется данными других авторов, обнаруживавших при электронно-мик- роскопическом исследовании вакуоли с осмиофильным содержимым, соответствующим миоглобину. Во второй стадии — на 5-10 сутки — обнаруживаются дистрофические и некробиотические изменения эпителия проксимальных канальцев с отторжением его в просвет канальцев в виде крупных глыбок с формированием зернистых цилиндров. Третья стадия соответствует 10-28 суткам с момента травмы, когда начинается регенерация эпителия канальцев. В этот период происходит, как описывают авторы, организация пигментных цилиндров, что завершается или уремией, или восстановлением функции почек. Здесь у нас возникают неясности. Под термином «организация», как известно, подразумевается прорастание соединительной тканью. Вызывает недоумение, что больше никто из исследователей не описывает этот феномен, и автор этих строк в своей практике с ним также не встречался. Какой биологический смысл в такой организации? Организм пытается таким образом адаптироваться к новым условиям существования? Но в чем адаптивное значение заращения просвета канальца? Должны существовать некие дополнительные химические факторы пролиферации фибробластов, заставляющие их более активно делиться, но откуда им взяться в этих условиях? И каким образом в таком случае может происходить восстановление функции почек? Из-за отсутствия ответов на эти вопросы мы склонны критически относиться к реальности существования феномена организации пигментных цилиндров.
На самом деле реальным является сценарий, при котором цилиндры, обтурирующие дистальные отделы нефрона, разрушаются про- теолитическими ферментами из лизосом разрушающегося в этом месте эпителия дистальных канальцев, следствием чего является устранение блока и смена фазы анурии фазой полиурии, что и наблюдается в реальных условиях, если такие пострадавшие доживают до этих сроков.
В эксперименте со сдавлением мягких тканей Н.К. Тройняков (1977) в периоде компрессии отмечал в почках спазм артериол в корковом слое, мозаичность изменений: наряду с обычной структурой компонентов клубочков встречались клубочки с резко расширенными капиллярами, заполненными только плазмой, в других капиллярах при электронной микроскопии отмечались наряду с эритроцитами и лейкоцитами агрегаты тромбоцитов, что соответствует уже упоминавшимся представлениям о тенденции к гиперкоагуляции. Через 2 часа
153
после 9-часового сдавления в капиллярах клубочков и других микрососудах, помимо агрегатов из форменных элементов крови в расширенных капиллярах клубочков, обнаруживались нити фибрина, признаки внутрисосудистого гемолиза в виде появления менее электронноплотных эритроцитов с нечеткими контурами. Эндотелиоциты в капиллярах клубочков были набухшими, в субэндотелиальном пространстве автор обнаруживал фрагменты клеток и мелкозернистое вещество средней электронной плотности. Базальная мембрана была утолщенной, а в просвете капсулы клубочков были электронноплотные массы, представляющие собой гемо- или миоглобин. Удивительно, но в своей работе автор совершенно не упоминает о состоянии канальцев почек, которые, как принято считать, играют ведущую роль в развитии ОПН при краш-синдроме.
В одной из работ (Ревской А.К., 1990) нам встретилось описание того, что первоначально канальцы закупориваются жировыми символами», а уже затем и миоглобином, однако ни собственные наши наблюдения, ни данные других исследователей это не подтверждают. В эксперименте Э.А. Нечаев с соавт. (1993) наблюдали феномен жировой эмболии, обнаруживая липиды в большом количестве в микрососудах легких, миокарда, печени, почек, несдавливавшихся скелетных мышц, причем не только в первые часы посткомпрессионного периода, но и в первые трое суток после начала опыта. В этот период у животных отмечалось увеличение содержания в крови глобул дезэмульги- рованных жиров. Об относительности танатогенетической роли этого феномена свидетельствует уже то, что, несмотря на его существование, животные переживали это состояние. Выше упоминалось о доказанном влиянии этих глобул на состояние свертываемости крови, тогда как суждения о негативном воздействии их на гемоциркуляцию являются в значительной мере умозрительными. Известно, что для развития рефлекторной остановки сердца вследствие пульмокоронарного рефлекса при микротромбоэмболии легочных артерий необходимо, чтобы обтурированными оказались в совокупности не менее 60% просветов их ветвей. Такой выраженности жировая эмболия даже в тяжелых случаях не достигает. Кроме того, в производившихся нами вскрытиях погибших от боевой травмы в Афганистане жировая эмболия обнаруживалась не только в случаях с переломами длинных трубчатых костей или с массивным разрушением жировой клетчатки, но и во всех других наблюдениях, например, при одиночных пулевых ранениях живота, при которых механическое разрушение тканей было
154
незначительным. Поэтому мы не склонны переоценивать танатогене- тическое значение обнаруживаемой при краш-синдроме жировой эмболии.
Изменения в печени, выявляемые при вскрытии тел пострадавших с краш-синдромом, зависят от длительности периода переживания. Если смерть наступает в ближайший час после декомпрессии, то в органе обнаруживаются изменения, являющиеся результатом активации симпато-адреналовой системы. Выявляется спазм артериол, обусловливающий феномен шунтирования кровотока, который на микроскопическом уровне проявляется тем, что заполнены кровью только центральные вены и ветви воротной вены, в то время как в синусоидах крови нет. В синусоидах повышено количество лейкоцитов, но без их краевого стояния. ШИК-реакция позволяет обнаружить снижение содержания гликогена в цитоплазме гепатоцитов, отражающее частичный переход клеток на анаэробный гликолиз в условиях гипоксии и энергетического голода. Циркуляторной гипоксией объясняется и зернистая дистрофия гепатоцитов.
В дальнейшем спазм артериол разрешается, и мы можем наблюдать расширенные синусоиды, переполненные кровью, с явлением стазов в них и сладж-феномена. Начиная в сроки от 3 часов и более с момента декомпрессии, отмечается набухание и визуализация звездчатых ретикулоэндотелиоцитов (ЗРЭ), которые в норме при световой микроскопии практически неотличимы от эндотелиоцитов. Их набухание и вакуолизация цитоплазмы являются отражением антигенной стимуляции клеток продуктами разрушения тканей. Л.Н. Зимина (1985) описывает как характерную находку на вскрытии массивные коагуляционные некрозы печени, однако в своей практике, в отличие от изменений при прочих тяжелых механических травмах, мы редко наблюдаем так называемые дисциркуляторные центролобулярные некрозы гепатоцитов в III зонах печеночных ацинусов, поскольку обычно не встречается критического падения артериального давления на протяжении длительного времени из-за того, что контроль за ситуацией и лечение пострадавшего начинается обычно, как только произведена декомпрессия. Данные различия, на наш взгляд, могут быть обусловлены разным контингентом пострадавших и различными сроками, в которые им начинала оказываться медицинская помощь. Не описывает эти некрозы и М.А. Величко (1992).
Более детально изменения в печени в ранние сроки при краш-синдроме прослежены в эксперименте (Секамова С.М., Бекетова Т.П.,
155
1985), в том числе на ультраструктурном уровне. В периоде компрессии помимо спазма артериол авторы наблюдали стазы крови в синусоидах, усиление активности ЗРЭ в виде появления у них многочисленных цитоплазматических выростов и повышения количества эндо- цитозных структур и лизосом. В гепатоцитах наблюдается белковая, жировая и гидропическая дистрофия, укрупнение ядер, очаговый лизис хроматина, дегрануляция мембран шероховатого эндоплазмати- ческого ретикулума, появление продуктов разрушения клеточных мембран, резкое снижение содержания гликогена, набухание митохондрий с разрежением в них и укорочением крист.
При декомпрессии через 2-4 часа после снятия пресса в синусоидах наряду с эритроцитами обнаруживались фрагменты разрушенных гепатоцитов, ПМЯЛ, набухшие ЗРЭ, дегрануляция тромбоцитов, а через 7 часов — еще и пучки нитей фибрина, что соответствует описываемому при этом состоянии гиперкоагуляционному синдрому. В эти же сроки авторы наблюдали расширение пространств Диссе, что, по нашим данным, связано с лимфостазом, являющимся следствием повышения центрального венозного давления, появление иногда в пространствах эритроцитов. Количество ЗРЭ уменьшено, что мы связываем с их набуханием и откреплением от сосудистой стенки. Действительно, в данном исследовании на ультраструктурном уровне авторы отмечали набухание этих клеток, признаки деструкции в них клеточных мембран. Многочисленные миелинопободные фигуры обнаруживались и в эндотелиоцитах наряду с «непереваренными» фрагментами эритроцитов.
Выраженность изменений в гепатоцитах коррелировала с выраженностью изменений в стенке синусоидов. В них отмечалось нарастание жировой и гидропической дистрофии, дегрануляции мембран шероховатого эндоплазматического ретикулума, его фрагментация, снижение количества полирибосом и рибосом, фрагментация и вакуолизация гладкого эндоплазматического ретикулума, что должно неблагоприятным образом сказываться на детоксикационной функции гепатоцитов. За счет набухания клеток микроворсинки синусоидального полюса гепатоцитов сглаживались, обнаруживался подцитолем- мальный отек, было сниженным количество пиноцитозных пузырьков, пластинчатые комплексы выглядели более мелкими, а желчные капилляры более узкими. Все это соответствует гипоксическим изменениям, вызванным нарушением кровотока в органе.
156
В желудочно-кишечном тракте характерно возникновение множественных острых язв и эрозий, а также нарушение всасывания и моторно-эвакуационной функции (Румянцев А.Г. с соавт., 1991).
Морфологические изменения в сердце выявляются только на микроскопическом уровне. При окраске гематоксилином и эозином каких- либо изменений со стороны кардиомиоцитов не обнаруживается. Они выявляются при окраске гематоксилином—основным фуксином—пикриновой кислотой (ГОФП) в виде диффузных очагов фуксинофилии с окрашиванием в красный цвет участков цитоплазмы кардиомиоцитов. При исследовании в поляризованном свете эти участки некро- биотических изменений обнаруживают свойство двойного лучепреломления (анизотропии), за счет чего при скрещивании поляроидов выглядят светлыми на темном фоне. При светооптическом исследовании в ряде случаев в миокарде отмечается различной степени выраженности дегрануляция тучных клеток, особенно при наличии у пострадавшего нагноения ран, что является одним из проявлений синдрома системного воспалительного ответа. Вопрос о существовании количественных изменений со стороны этих клеток при данной патологии нами специально не изучался, в литературе не освещен и на сегодняшний день остается открытым.
В эксперименте на крысах и собаках (Кулиева А.А., 1990) уже спустя 6 часов после декомпрессии удается выявить очаговые и несущественные изменения кардиомиоцитов в виде мозаичности их тинк- ториальных свойств в различных зонах, расширения просвета капилляров, иногда — умеренного перикапиллярного отека. На ультраструктурном уровне в эти сроки выявляются изменения митохондрий кардиомиоцитов в виде слабой их деформации, уплотнения матрикса и очаговой фрагментации крист. В эти же сроки повышается активность НАД-Н-оксиредуктазы, выявляемая гистохимически.
Спустя 24 часа изменения становятся более выраженными: отмечается умеренный интерстициальный отек, набухание и пересокраще- ние миофибрилл, гиперхромия и сморщивание ядер, выраженные изменения тинкториальных свойств соединительнотканной стромы, особенно в периваскулярной зоне, тотальное умеренное расширение сосудов микроциркуляторной сети миокарда. Существенно снижается содержание гликогена в цитоплазме. Более значительными становятся изменения митохондрий, в которых наблюдается резкое набухание и просветление матрикса с фрагментацией и разрушением крист. В некоторых митохондриях разрушается наружная мембрана, и количест
157
во митохондрий в клетках в целом уменьшается. Сократительный аппарат кардиомиоцитов подвергается тотальной дезорганизации и разрыхлению. Через 48 часов эти изменения нарастают. Вместе с тем через 72 часа без каких-либо лечебных мероприятий содержание гликогена и активность ферментов в кардиомиоцитах приближается к таковой у животных контрольной группы.
Автором показано также, что применение актиоксидантов при СДС, в частности а-токофероацетата, предупреждает как нарушения биоэлектрической активности миокарда, так и возникновение его структурных повреждений и способствует восстановлению активности тканевых дегидрогеназ и оксидоредуктаз.
Костный мозг при синдроме длительного раздавливания реагирует стойкой миелокариоцитопенией, максимум которой приходится на 1-2 сутки после травмы. Уменьшение клеточности костного мозга обусловлено в основном костномозговой нейтропенией (вследствие усиленного выброса нейтрофилов) и уменьшением числа эритро- бластов.
Непосредственные причины смерти
Анализ летальных исходов у пострадавших при землетрясении в Мармаре (Турция) в 1999 году показал, что смерть наступала в сроки 17,3 ±2,5 суток, главным образом от сепсиса, при этом статистически достоверными факторами риска летального исхода были низкое артериальное давление при поступлении, женский пол пострадавших, активность креатинкиназы сыворотки крови >20000 U/1 и наличие множественных повреждений с вовлечением области груди и живота (Ersoy A. et al., 2003). К такому же выводу в отношении неблагоприятного прогноза при высоком уровне креатинкиназы пришли и J. Oda с соавт. (1997) в результате анализа исхода у 372 пострадавших от землетрясения в Японии в 1995 году, и тайваньские исследователи К.С. Huang с соавт. (2002) в результате ретроспективного анализа исходов краш-синдрома у пострадавших при землетрясении в Чи-Чи (Тайвань, 1999). Сходные данные по итогам анализа последствий землетрясения в Мармаре приводит другая группа турецких исследователей (Erek Е. et al., 2002), указывающих, однако, как на наиболее частую непосредственную причину смерти на ДВС-синдром и ARDS, часто бывших проявлением сепсиса. На те же непосредственные
158
причины смерти указывают В.И. Гранкин и С.Е. Хорошилов (2005), обращая внимание на то, что гнойные осложнения оказываются чаще всего следствием отсроченного или позднего оперативного вмешательства.
Анализ исходов краш-синдрома у пострадавших во время землетрясения в Армении (1988) свидетельствует о том, что летальные исходы с большей вероятностью возникали у лиц с высокой активностью в крови аспартат- и аланинаминотрансфераз, высоким содержанием миоглобина и, особенно, средних молекул (Минасян Л.Г. с соавт., 1991).
Н. Tanaka с соавт. (1999), проанализировавшие исход другого крупного землетрясения 1995 года, обращают внимание на то, что плохими исходы были чаще у пожилых людей, причем часть этих исходов была обусловлена не столько самим краш-синдромом или его осложнениями, сколько обострением имевшихся до катастрофы заболеваний.
Несколько другие данные, полученные в результате анализа непосредственных причин смерти у 114 пострадавших при различных обстоятельствах и лечившихся в НИИ скорой помощи им. Склифосов- ского, приводят Л.Н. Зимина с соавт. (1998). По их данным, на 1—2-й неделе после травмы смерть наступала от ОПН, на 3-й и позже — в результате пневмонии, панкреонекроза и сепсиса. Входными воротами инфекции при сепсисе были в 60% шунты, применявшиеся для экстракорпоральной детоксикации, в 2% — катетеры в центральных венах и в 38% — раны после декомпрессионных фасциотомий и лампасных разрезов. В ряде случаев отмечалась «возвратная» ОПН, связанная с наличием в организме септических очагов. В итоге до 90% всех летальных исходов, по мнению авторов, были обусловлены ОПН. Следует иметь в виду, что в отличие от жертв землетрясений, бомбардировок или обрушений сооружений, среди их контингента значительный процент составляли лица с иммунным дефицитом, обусловленным хронической алкогольной интоксикацией или наркоманией, а также лица, у которых позиционный синдром развился в условиях глубокой комы, обусловленной отравлениями угарным газом, наркотикамл или другими токсикантами, что не могло не влиять на развитие в дальнейшем инфекционных осложнений.
Другие исследователи (Sever M.S. et al., 2003) указывают на высокое содержание при поступлении ионов калия в крови у пострадавших при том же землетрясении как фактор риска неблагоприятного исхода, которое у многих превышало 7 mEq/1. Вместе с тем нет оснований
159
усматривать прямую связь между гиперкалиемией и смертью пострадавших, поскольку, по данных тех же авторов, с одной стороны, многие пострадавшие с высоким уровнем калия в крови поступали в стационары через неделю и позже (то есть неделя жизни с гиперкалиемией не приводила к смерти), а с другой стороны, высокий уровень калия коррелировал с другими клиническими и лабораторными показателями тяжести травмы, так что речь скорее идет о статистической связи, а связь с летальностью в данном случае косвенная.
В отличие от других исследователей I. Нага с соавт. (1997) указывают на большую вероятность летального исхода при наличии у пострадавших высоких показателей амилазы крови, лактатдегидрогена- зы и аспартатаминотрансферазы, не уточняя, чем были обусловлены эти показатели.
Поражение сердца при краш-синдроме, как уже упоминалось, может быть обусловлено гиперкалиемией, однако экспериментальные исследования Y.C. Chen с соавт. (2002) показали, что при этом состоянии повышение сегмента ST на электрокардиограмме и высокий уровень тропонина I и активности креатинкиназы-МВ в крови, свидетельствующие о повреждении кардиомиоцитов, наблюдаются сразу после начала сдавления и сохраняются не более 24 часов. В то же время, как известно, большинство пострадавших если умирает, то в гораздо более поздние сроки. В свете сказанного выше можно сделать вывод о том, что хотя кардиомиоциты и страдают при краш-синдроме, их поражение не ведет к летальному исходу от острой сердечной недостаточности.
Литература
Величко МЛ. Летальные исходы при синдроме позиционного сдавления //Суд. мед. эксперт. — 1992. — Т. 35, № 3. — С. 44-45.
Верболович ПЛ. Миоглобин и его роль в физиологии и патологии животных и человека. — М.: Медгиз, 1961. — 214 с.
Вороновицкий Е.Г., Ленькова Н.А., Заиров Д.К. Роль ионов К+, Na+ и Са2+ в кар- диопрессорном действии плазмы крови при ожоговом шоке и синдроме длительного раздавливания//Бюл. эксперим. биол. мед. — 1985. — Т. 49, № 1,- С. 19-22.
Гранкин В.И., Хорошилов С.Е. Актуальные вопросы лечения острой почечной недостаточности при синдроме длительного сдавления//Анестезиол. реа- ниматол. — 2005. — № 2. — С. 59-61.
160
Гунин А.Г. Возможности реабилитации кровообращения и электролитного баланса при синдроме длительного раздавливания в эксперименте//Патология реабилитации кровообращения и газообмена в малом кругу при врожденных пороках. — Новосибирск, 1970. — С. 184-185.
Ельский В.Н. Функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и обмен биогенных аминов при шоке от длительного раздавливания мягких тканей (экспериментальное исследование): Автореф. дис.... д-ра мед. наук. — М., 1977. - 32 с.
Ельский В.М., Заведия ТЛ., Богатырева О.В. и др. Влияние ионола, альфа- токоферола и липина на процесс пероксидации при синдроме длительного сдавления//Физиол. журн. — 2000. — Т. 46, № 6. — С. 22-27.
Ершова Л.И., Курбанова Т.Н., Виноградов В Л. и др. К вопросу о нефрогенном механизме посттравматического гемолиза//Гематол. трансфузиол. — 1994. — Т. 39, № 1. — С. 15-17.
Зимина JI.H. Патологическая анатомия миоренального синдрома в условиях современных методов лечения// Арх. патологии. — 1985. — Т. 47, № 2. — С. 44-51.
Зимина Л.Н., Звездина М.В., Васина ТА. Морфология миоренального синдрома//Анестезиол. и реаниматол. — 1998. — № 6. — С. 45-49.
Золотокрылина Е.С. Полиорганная недостаточность в постреанимационном периоде у больных с тяжелой сочетанной травмой и массивной кровопо- терей//Полиорганная недостаточность при шокогенных травмах и острых хирургических заболеваниях органов брюшной полости. — СПб., 1992. — С. 20-29.
Исаев М.Р., Корнеев АЛ., Кравцова В А. Некоторые вопросы патогенеза, клиники и лечения синдрома длительного сдавления: обзор отечественной и зарубежной литературы //Вестник хирургии. — 1980. — Т. 125, №8. — С. 25-128.
Кактурский Л.В. Внезапная сердечная смерть (Клиническая морфология). - М.: Медицина для всех, 2000. — 127 с.
Коган А.Х., Кудрин А.Н., Лосев Н.И. и др. Свободнорадикальные перекисные механизмы патогенеза ишемии и инфаркта миокарда и их фармакологическая регуляция//Патол. физиол. эксп. тер. — 1992. — № 2. — С. 5-15.
Комаров БД., Шиманко И.И. Позиционная компрессия тканей. — М.: Медицина, 1984. — 176 с.
Криворучко Б.И. О патогенезе и профилактике шока, вызванного сдавлением мягких тканей, и особенностях его течения в условиях острого лучевого поражения: Дис.... канд. мед. наук. — 1963. — 246 с.
Кричевский АЛ., Водянов А.М., Сулим Н.И. и др. Компрессионная травма конечности. — М.: Русская панорама, 1995. — 384 с.
Кузин М.И. Травматический токсикоз//Большая мед. энцикл. — 1985. — Т. 25. - С. 188-190.
161
Кулиева АЛ. О роли перекисного окисления липидов в структурно-функцио- нальных нарушениях миокарда при синдроме длительного раздавливания: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — Баку, 1990. — 23 с.
Курбатова ЗЛ. Влияние длительного раздавливания мягких тканей конечности на свертывающую систему крови//Ортоп. травматол. протез. — 1973.-№4. -С. 22-25.
Кургузое О.П. Патогенез и лечение осложнений промежуточного и позднего периодов синдрома длительного раздавливания//Хирургия (Москва). — 1996. - № 5. - С. 67-73.
Максимов Ю.М. Об изменениях содержания калия и кальция при травматических токсикозах//Хирургия. — 1966. — № 2. — С. 23-25.
Машалдин А.И. Морфологические изменения мягких тканей конечностей при синдроме длительного сдавления в подземных условиях: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — Кемерово, 1980. — 28 с.
Мтасян Л.Г., Хангулян Г.И., Агаян НА. и др. Клинико-лабораторные параллели при синдроме длительного сдавления//Клин, медицина. — 1991. — Т. 69, № 12. - С. 76-78.
Монастырский В А. Коагуляционная система и роль ее расстройств в патогенезе поражений структуры и функций паренхиматозных органов (экспериментальное исследование на модели несовместимой гемотрансфузии и синдрома длительного раздавливания): Автореф. дис.... д-ра мед. наук. — Львов, 1973. — 55 с.
Насонкин О.С., Пашковский Э.В. Нейрофизиология шока. — Л.: Медицина, 1984. - 150 с.
Насонкин О.С., Криворучко Б.И. Синдром длительного раздавливания: этиология и патогенез //Патол. физиол. экспер. тер. — 1991. — № 2. — С. 3-9.
Нечаев Э.А., Ревской А.К., Савицкий Г.Г. Синдром длительного сдавления: руководство для врачей. — М.: Медицина, 1993. — 208 с.
Нигуляну В.И., Ельский В.Н., Криворучко Б.И. и др. Синдром длительного раздавливания. — Кишинев: Штиинца, 1984. — 224 с.
Михайлов АА., Дворецкий Л.И., Кузнецова О.П. и др. Интенсивная терапия ДВС-синдрома у больных с острой почечной недостаточностью, обусловленной синдромом длительного сдавления//Клин, медицина. — 1991. — № 5. - С. 8-84.
Оксман Т.М., Далин М.В. О токсикологической природе ранних постишеми- ческих расстройств//Особенности патогенеза и терапии шока при травмах различной локализации. — Л., 1977. — С. 42-44.
Пермяков Н.К., 1951. Цит. по: Комаров Б.Д., Шиманко И.И. Позиционная компрессия тканей. — М.: Медицина, 1984. — 176 с.
Пермяков Н.К., Зимина Л.Н. Острая почечная недостаточность. — М.: Медицина, 1982. — 240 с.
162
Плотников М.Б., Чернышова ГЛ., Смолякова В.И. и др. Гемодинамические и реологические эффекты полиэтокса у крыс с синдромом длительного раздавливания//Эксп. клин, фармакол. — 2004. — Т. 67, № 3. — С. 21-25.
Повзун С.А. Патологическая анатомия и патогенез инфекционно-воспалительного эндотоксикоза: Дис.... д-ра мед наук. — СПб., 1994. — 345 с.
Ревской А.К. Принципы построения патогенетической терапии в раннем периоде синдрома длительного сдавления //Воен. мед. журн. — 1990. — № 7. — С. 14-17.
Рудаев В.И., Крический АЛ., Галеев И.К. Острая ишемическая травма мягких тканей в условиях чрезвычайной ситуации. — Кемерово: Красное знамя, 1999. - 360 с.
Румянцев А.Г., Крыжановский О.И., Масчан А.А. Патогенез и лечение краш- синдрома у детей//Педиатрия. — 1991. - № 8. - С. 87-93.
Савчук БД. Гнойный перитонит. — М.: Медицина, 1979. — 189 с.Свадковский Б.С. Острый пигментный нефроз и его судебно-медицинская
оценка. — М.: Медицина, 1974. — 152 с.
Секамова С.М., Бекетова Т.П. Морфологические основы печеночной недостаточности в раннем периоде синдрома длительного раздавливания//Бюл. экспер. биол. мед. — 1985. — Т. 50, № 11. — С. 614-617.
Секамова С.М. Морфология и патогенез синдрома длительного раздавливания: Автореф. дис.... д-ра мед. наук. — М., 1987. — 41 с.
Семенов В.А., Ульянов М.И., Торбенко В.П. О клинике и лечении радиационных комбинированных повреждений (синдром сдавления и острая лучевая болезнь)//Ортоп. травматол. протез. — 1970. — № 1. — С. 11-17.
Симбирцев С А., Стернин М.О. Реанимация и интенсивная терапия при синдроме позиционного сдавления//Вестн. хирургии. — 1973. — № 11. — С. 97- 102.
Симбирцев С.А., Шрайбер М.Г. Синдром длительного раздавливания мягких тканей и острая почечная недостаточность. — Л., 1978. — 51 с.
Тимохов B.C., Игнатьева Е.И., Яковлева И.И. и др. Миоглобин плазмы и постоянная гемофильтрация у больных с рабдомиолизом и острой почечной недостаточностью//Тер. архив. — 1997. — Т. 69, № 6. — С. 40-44.
Тимошук Г.И. Материалы о состоянии системы крови (эритрона) при синдроме длительного раздавливания (экспериментальное исследование): Автореф. дис.... канд. мед. наук. — Красноярск, 1972. — 21 с.
Тройняков Н.К. Изменения почек при травматическом шоке, вызванном длительным раздавливанием мягких тканей //Акт. вопр. современной хирургии: Сб. трудов. - М.: Б.и., 1977. - С. 121-122.
Цыбуляк Г.Н. Синдром длительного раздавливания тканей. Сообщение 1. Этиология, патогенез, клиника//Тер. архив. — 1990. — Т. 62, № 10. — С. 11-16.
163
Черникова Л.М., Шепотиновский В.И. Изменения в миокарде при синдроме длительного раздавления//Патол. физиол. экспер. тер. — 1985. — № 4. —С. 23-29.
Чернышева ГА., Плотников М.Б., Смольякова В.И. и др. Взаимосвязь реологических и гемодинамических изменений при синдроме длительного раздавливания у крыс//Бюл. эксп. биол. мед. — 2000. — Т. 130, № 11. — С. 509- 511.
Шальников Г.В., Чурилов С.Ю. Функционально-морфологические изменения микроциркуляторного русла и нервных образований травмированной конечности при крайне тяжелых формах СДР//Направленное лечение тяжелой травматической ишемии/Под ред. Костандяна Л.И. и Кричевско- го А. Л. — Кемерово, 1978. — С. 20-32.
AdachiJ., Morita S., Yasuda H. et al. Elevated plasma nitrate in patients with crush syndrome caused by the Kobe earthquake// Clin. Chim. Acta. — 1998. — Vol. 269, N 2. - P. 137-145.
Amsdorf M.F., Samki G.J. The effect of lysophosphatidilcholine, a toxic metabolite of ischemia, on the components of the cardiac excitability in sheep Purkinje fibers//Circulat. Res. — 1981. — Vol. 149, N 1. — P. 16-30.
Better O.S. Acute renal failure in casualties of mass disasters// Kidney Int. Suppl. — 1993. - Vol. 41. - S. 235-236.
Better O.S., Rubinstein I. Management of shock and acute renal failure in casualities suffering from the crush syndrome//Ren. Fail. — 1997. — Vol. 19, N 5. — P. 647- 653.
Bunn J.R., Canning J., Burke G. et al. Production of consistent crush lesions in murine quadriceps muscle: a biomechanical, histomorphological and immuno- histochemical study//J. Orthop. Res. — 2004. — Vol. 22, N 6. — P. 1336— 1344.
Chang H.R., Kao C.H., Lian J.D. et al. Evaluation of the severity of traumatic rhabdomyolysis using technetium-99m pyrophosphate scintigraphy //Am. J. Nephrol. - 2001. - Vol. 21, N 3. - P. 208-214.
Chen Y.C., Liu S.P., Guo W. [The changes of electrocardiogram and serum cardiac troponin I at the early stage of crush injury in rats]// Fa Yi Xue Za Zhi. — 2002. - Vol. 18, N 2. - P. 76-77 (Eng. abstract).
Cheney P. Early management and physiologic changes in crush syndrome//Crit. Care Nurs. Q. - 1994. - Vol. 17, N 2. - P. 62-73.
Coget J.M. [The compartment syndrome]//Phlebologie. — 1989. — T. 42, N 2. — P. 259-269.
CorrP.B., Gross R.W., SobelB.E. Arhithmogenic amphiphilic lipids and myocardial cell membraine//J. Molec. Cell Cardiol. — 1982. — Vol. 14, N 11. — P. 619— 626.
164
Dahlin L.B., Nordborg С., Lundborg G. Morphologic changes in nerve cell bodies induced by experimental graded nerve compression//Exp. Neurol. — 1987. — Vol. 95, N3. - P. 611-621.
Dahlin L.B., Archer D.R., McLean W.G. Axonal transport and morphological changes following nerve compression: an experimental study in the rabbit vagus nerve// J. Hand. Surg [Br], - 1993. - Vol. 18, N 1. - P. 106-110.
Derici U., Ozkaya 0., Arinsoy T. et al. Increased plasma nitrate levels in patients with crush syndrome in the Marmara earthquake// Clin. Chim. Acta. — 2002. — Vol. 322, N 1-2. - P. 99-103.
Erek E., Sever M.S., Serdengecti K. et al. An overview of morbidity and mortality in patients with acute renal failure due to crush syndrome: the Marmara earthquake experience//Nephrol. Dial. Transplant. — 2002. — Vol. 17, N 1. — P. 33-40.
Ersoy A., Yavuz М., Usta M. et al. Survival analysis of the factors affecting in mortality in injured patients requiring dialysis due to acute renal failure during the Marmara earthquake: survivors vs nonsurvivors//Clin. Nephrol. — 2003. — Vol. 59, N 5. - P. 334-340.
Guegniaud P.Y., Fabreguette A., Perrin C. et al. [Hemodynamic profile and serum cytokines in crush syndrome. Analogy with severe burns]//Presse Med. — 1996. - T. 25, N 6. - P. 449-451 (Eng. abstract).
Gunal A.I., Celiker H., Dodukan A. et al. Early and vigorous fluid resuscitation prevents acute renal failure in the crush victims of catastrophic earthquakes// J. Am. Soc. Nephrol. — 2004. — Vol. 15, N 7. — P. 1862-1867.
Нага I., Nakano Y., Okada H. et al. Treatment of crush syndrome patients following the great Hanshin earthquake//Int. J. Urol. — 1997. — Vol. 4, N 2. — P. 202- 205.
Heyman S.N., Greenbaum R., Shina A. et al. Mioglobinuric acute renal failure in the rat: a role for acidosis?//Exp. Nephrol. — 1997. — Vol. 5, N 3. — P. 210— 216.
Huang K.C., Lee T.S., Lin Y.M. et al. Clinical features and outcome of crush syndrome caused by the Chi-Chi earthquake//J. Formos. Med. Assoc. — 2002. — Vol. 101, N 4. - P. 249-256.
Huerta-Alardin A.L., VaronJ., Marik P.E. Bench-to-bedside review: rhabdomyolysis: an overview for clinicians//Crit. Care. — 2005. — Vol. 9, N 2. — P. 158-169.
Ismailov R.M., Shevchuk N.A., Khusanov H. Mathematical model describing erythrocyte sedimentation rate. Implication for blood viscosity changes in traumatic shock and crush syndrome//Biomed. Eng. Online. — 2005. — Vol. 4, N 1. - P. 24.
Kerkweg U., Schmitz D., de Groot H. Screening for the formation of reactive oxygen species and of NO in muscle tissue and remote organs upon mechanical trauma to the mouse hind limb//Eur. Surg. Res. — 2006. — Vol. 38, N 2. — P. 83-89.
165
Глава 4
УРЕМИЯ
Человек рождается примерно с 2 миллионами нефронов. Для выживания ему достаточно их около 40 тысяч (2%). Компенсаторные возможности почек таковы, что даже при выпадении из функционирования половины всех нефронов это никак не отражается на биохимическом составе крови. Если количество действующих нефронов оказывается менее 50%, это сопровождается умеренным ацидозом и появлением никтурии, а отчетливая клиническая картина хронической почечной недостаточности (ХПН) отмечается только после гибели 75% нефронов (Рябов С.И., 1976).
Утрата некоего количества нефронов компенсируется качественными изменениями оставшихся. Как показано Oliver (1951), при незначительной гипертрофии нефрона почечные тельца увеличивают функциональные возможности в 3-4 раза. Проксимальные канальцы могут становиться длиннее в 7-8 раз при увеличении их диаметра до 4 раз, за счет чего их вместимость увеличивается в 30 раз, причем функциональные возможности эпителия гиперплазированных канальцев превышают таковые в норме.
При снижении количества нефронов в связи с поражением почек падает скорость клубочковой фильтрации. Если она снижается, то в крови задерживаются мочевина и креатинин, если она становится менее 25% от нормы, то задерживаются не только эти, но и другие соединения — фосфаты, сульфаты и ураты. В финале в жидкостях организма начинают задерживаться помимо прочих и органические кислоты, фенольные соединения, индолы, гуанидины, ряд промежуточных соединений и некоторые белки.
При ХПН снижается способность организма экскретировать соли. Задержка Na+ вызывает увеличение объема жидкости во внеклеточном пространстве, что проявляется отеками и артериальной гипертензией.
Выведение ежедневно поступающих в организм кислот зависит от экскреции аммиака клетками нефрона. Снижение экскреции аммиака сопровождается накоплением в организме ионов Н+, приводя к метаболическому ацидозу, который частично компенсируется при участии
168
костной ткани, что приводит к патологии костей. Лабораторными признаками метаболического ацидоза является снижение pH плазмы ниже 7,35, стандартного бикарбоната менее 20 ммоль/л; pH мочи падает до 4,8-5,0 (Ермоленко В.М., 1995).
Заболеваниями, приводящими в итоге к ХПН, являются пиело- нефритический, диабетический и гломерулонефритический нефро- склероз, артериолосклеротический нефросклероз при гипертонической болезни, амилоидоз, поликистоз почек и некоторые другие, относительная частота которых значительно колеблется как в разных странах, так и в разных этнических и возрастных группах населения. Так, если в США и странах Западной Европы среди причин ХПН на первом месте находится диабетический нефросклероз (Янг Э.В., 1999), то в нашей стране — пиелонефритический.
Почечная недостаточность заключается не только в задержке в организме веществ, которые должны выводиться почками, но и в снижении выработки почками ряда соединений и выведения их в кровь, наиболее важным из которых является эритропоэтин, необходимый для стимуляции эритропоэза в костном мозге.
По мере нарастания почечной недостаточности уменьшается способность почек концентрировать мочу. Если в норме моча может быть в 4 раза выше по осмоляльности, чем плазма крови, то при ХПН ее осмоляльность, максимум, равняется осмоляльности плазмы. Это сопровождается полиурией до 2-2,6 л/сутки, никтурией, повышением выведения натрия и калия, некоторым снижением выведения фосфора. В целом клинические и клинико-лабораторные проявления уремического синдрома отражены в таблице 4.1.
В повседневной практике в случаях смерти больных с тяжелыми поражениями почек при обнаружении ряда патологических изменений мы достаточно свободно оперируем термином «уремия», и заключение о ней как о непосредственной причине смерти больного вроде бы вполне удовлетворяет как клинициста, так и патоморфолога, которые по обоюдному умолчанию делают вид, что речь идет о некоем, не нуждающемся в детальном объяснении, фатальном состоянии.
В действительности все не так просто. Обычно патологоанатомы говорят об уремии тогда, когда обнаруживают фибринозный перикардит и другие подобные изменения, тогда как на самом деле «уремия» — термин, используемый для описания симптоматической фазы ХПН, которая возникает при снижении скорости клубочковой фильтрации до 20 мл/мин и становится более выраженной при снижении
169
Клинические и клинико-лабораторные проявления уремического синдрома*
Таблица 4.1
Нейропсихическиесимптомы
Снижение концентрации внимания, нарушение способности к абстрактному мышлению, возбуждение, беспокойство, бессонница, депрессия и тревожность, психозы (редко)
Неврологическиесимптомы
Мышечная слабость, повышенная возбудимость скелетных мышц, головные боли, судорожные припадки, кома
Нарушение функциипериферическихнервов
Восходящая полинейропатия периферических нервов, постуральная гипотензия, нейрогенный мочевой пузырь, импотенция
Сердечно-сосудистаясистема
Перегрузка объемом, застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, перикардит, выраженные атеросклеротические изменения артерий
Желудочно-кишечныйтракт
Тошнота, рвота, анорексия, понос, икота, боли в животе, панкреатит, мелена, уремический колит, уремический стоматит
Почечные симптомы Задержка Na+, воды, гиперкалиемия, метаболический ацидоз, гиперфосфатемия, гипокальциемия, гипермагниемия, задержка азотистых веществ
Органы дыхания Плеврит, уремическая пневмопатия
Кожа Зуд, «уремический иней», гиперпигментация
Кровь Анемия, нарушение свертываемости
Скелет Боли в костях, патологические переломы, некроз головки бедренной кости
* По P. Hoffsten и S. Klahr (1984).
этого показателя до 10 мл/мин и ниже. Следовательно, уремия существовала у больного задолго до наступления летального исхода, почему же больной умер только сейчас? Так ли уж фатально «мочевое отравление», тем более что в настоящее время известно, что сама по себе
170
мочевина является сравнительно неядовитым продуктом? Предполагают, что вначале повышение уровня содержания мочевины до 100 мг% за счет выраженного осмодиуретического эффекта даже полезно для больного. Установлено также, что не существует прямой зависимости между уровнем мочевины в крови и тяжестью состояния больного: встречаются больные, чувствующие себя удовлетворительно при содержании мочевины более 300 мг%, в то время как у других больных развивается уремия при содержании мочевины ниже 100 мг% (Маждраков Г., 1980).
В связи с этим, говоря об уремии и пользуясь этим традиционно устоявшимся термином, следует отдавать себе отчет в том, что речь идет не об отравлении «уремическим токсином», а о том, что в англоязычной литературе обозначается как “end stage of renal failure” — финальной стадии почечной недостаточности. Следует также уточнить, что мы говорим, главным образом, о хронической почечной недостаточности, поскольку картина, характерная для уремии, при острой почечной недостаточности развивается весьма редко, несмотря на то, что уровень мочевины при этом бывает достаточно высоким. Например, R.F. Gagnon и М. Ansari (1990), которые производили у мышей одностороннюю нефрэктомию, а затем через 3 недели коагулировали контралатеральную почку, наблюдали тяжелую анемию, но не признаки уремии.
Патогенез
Токсичность сыворотки. Традиционно название «уремия» используется для обозначения патологического состояния, развивающегося в финале ХПН или при развитии тяжелой ОПН. Предполагалось, что раз уровень мочевины многократно повышается, то она и является субстратом, ответственным за развитие всего комплекса характерных симптомов. На самом деле, хотя патогенная роль высоких концентраций мочевины и не исключается, параллелизм между уровнем мочевины и креатинина, с одной стороны, и интоксикацией, с другой, отсутствует. Известны данные наблюдения за больными, которым проводили диализ с раствором, содержащим мочевину в той же концентрации, что и в крови, при этом не наблюдалось существенной динамики азотистых шлаков в крови, а самочувствие больных улучшалось.
171
Уремические токсины и их действие на ткани
Таблица 4.2
Мочевина Гиперосмоляльность плазмы крови. Угнетает ионный транспорт в эритроцитах. Снижает сродство гемоглобина к 02
Основной пептид Затрудняет или делает невозможным связывание инсулина со специфическими клеточными рецепторами, что приводит к нарушению утилизации глюкозы. Блокирует липонеогенез
Пептид с молекулярной массой ~5 кДа
Снижает биосинтез глюкозы в печени
Пептид с молекулярной массой 1-1,5 кДа
Тормозит утилизацию глюкозы клетками
Средние молекулы Тормозят синтез белка, активность ряда ферментов, таких как ЛДГ, транскетолазы, пируваткиназы, аденилатциклазы и т. д., а также адениловых нуклеотидов
Паратгормон Повышает содержание в клетках ионов Са2+, нарушая функционирование практически всех органов и систем, включая поджелудочную железу, костный мозг, иммунную систему, миокард, печень, периферические нервы
Динуклеозидфосфат Сильный вазоконстрикторный эффект
Гуанидин и гуанидин- пропионовая кислота
Модифицируют альбумин, который в значительной степени теряет свою способность связывать в крови различные вещества, и в частности, гомоцистеин, усиливая тем самым его токсический эффект
Метилгуанидин Вызывает гемолиз эритроцитов. Разрушает миелин.Тормозит ферментные процессы в клетках
Щавелевая кислота Отложение оксалата кальция в миокарде, костях, суставах, коже и кровеносных сосудах
Органические фосфаты Вызывают гиперпаратиреоз, кожный зуд
172
Окончание таблицы 4.2
р-крезол Токсичен по отношению к гепатоцитам, способен нарушать поглощение клетками кислорода, связывание лекарственных препаратов с белками, рост клеток и проницаемость их мембран
Индоксилсульфат Угнетает функционирование эндотелия. Обладает нсйротоксическим действием
Спермин и фенолы Обладают нейротоксическим действием
ФНО-а Угнетает эритропоэз
Фенол Способствует гемолизу. Вызывает кровоточивость
Гуанидинянтарная игидроксифенолуксуснаякислоты
Угнетают функцию тромбоцитов
Токсичность сыворотки крови определяется тремя группами веществ, удаление которых из организма страдает при уремии, а именно: 1) низкомолекулярных водорастворимых веществ с молекулярной массой <500 Да, 2) более крупных «средних молекул» (>500 Да), и 3) связанных с белками соединений1 (табл. 4.2). Эти вещества, количество которых достигает 90, считаются ответственными за развитие воспалительных изменений в организме и осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (Vanholder R. et al., 2006). Показано (Boure Т., Vanholder R., 2004), что мочевина, составляющая большую часть низкомолекулярных соединений, в незначительной степени определяет токсичность сыворотки в отличие от среднемолекулярных соединений, в связи с чем признается целесообразным при диализе использовать мембраны с крупными порами. Вместе с тем при экспериментальной уремии, вызываемой двусторонней нефрэктомией, инъекции мочевины и креатинина укорачивали продолжительность жизни крыс, возможно, за счет гиперосмоляльности плазмы крови, на которую влияла мочевина, но не креатинин (Levine S., Saltzraan А.,
1 Подробную химическую характеристику и концентрации токсических веществ при уремии можно найти в обзорной статье R. Vanholder с соавт. в журнале Kidney International № 5 за 2003 год (стр. 1934-1943).
173
2001). Классический эксперимент W.J. Johnson с соавт. (1972) показал, что диализ с высокой концентрацией в диализной жидкости мочевины усиливает клинические симптомы уремии. Мочевина угнетает в эритроцитах транспорт через клеточную мембрану эритроцитов ионов Na+, К+, Cl- (Lim J. et al., 1995), но поскольку этот транспорт осуществляется и в других клетках, то это — еще один аспект неблагоприятного влияния мочевины на ткани организма. Помимо этого мочевина, по данным J.P. Monti с соавт. (1996), снижает сродство гемоглобина к кислороду. Вопрос о влиянии связанных с белками крови соединений на токсичность сыворотки при уремии остается на сегодняшний день открытым.
В течение примерно 20 лет известно, что при уремии в крови повышается содержание так называемых средних молекул (белков с молекулярной массой от 300 Да до 12 кДа) (Vanholder R., De Smet R., 1999). В число этих молекул помимо конечных продуктов гликозили- рования и паратгормона попадает и относительно недавно выявленный среди уремических токсинов белок р2-микроглобулин, который участвует в развитии связанного с гемодиализом амилоидоза АН (Hemodialysis related Amyloidosis), хотя правомочность отнесения этого белка к токсинам, на наш взгляд, сомнительна. С другой стороны, установлено, что основной пептид, выделенный из крови уремических больных, способен образовывать прочный комплекс с инсулином, затрудняя или делая невозможным связывание инсулина со специфическими клеточными рецепторами, что приводит к нарушению утилизации глюкозы. Этот комплекс пептид—гормон подавляет стимулирующее влияние инсулина на Mg2+-AT<t>a3y мембран жировых клеток, тормозя высвобождение липопротеидлипазы и способствуя таким образом триглицеридемии, а с другой стороны, блокируя лиионеоге- нез. Другой пептид с молекулярной массой около 5 кДа на 30-65% снижает биосинтез глюкозы в печени, а с молекулярной массой 1-1,5 кДа тормозит in vitro утилизацию глюкозы другими клетками. Средние молекулы тормозят также синтез белка, активность ряда ферментов, таких как ЛДГ, транскетолазы, пируваткиназы, аденилат- циклазы и т. д., а также адениловых нуклеотидов (Ермоленко В.М., 1995).
Также сомнительна и правомочность отнесения к уремическим токсинам и паратгормона, поскольку повышение его концентрации в крови связано не столько с нарушенным выведением его почками, сколько с гиперпродукцией паращитовидными железами. Высокие
174
концентрации в крови паратгормона не только влияют на состояние костной ткани, но за счет повышения содержания в клетках ионов Са2+ нарушают функционирование практически всех органов и систем, включая поджелудочную железу, костный мозг, иммунную систему, миокард, печень, периферические нервы (Rao D.S. et al., 1993; Amann К. et al., 1994; Massry S.G., Smogorzewski М., 1994, 1997; Smogorzewski М., Massry S.G., 1997).
Из токсичных продуктов, циркулирующих в крови при уремии, только незначительная часть является результатом активации ПОЛ, а основная масса представляет собой результат нарушения выведения этих веществ почками. Во-первых, это белки, как в естественном их состоянии, так и трансформированные, в том числе за счет окисления. Во-вторых, это вещества небелковой природы, которые также могут быть модифицированы, в том числе за счет их окисления. Наконец, это уже упомянутые связанные с белками соединения: структурно измененный альбумин не может удерживать их, что усиливает их токсический эффект.
Одними из связанных с белками токсичных продуктов являются динуклеозидфосфаты, в том числе уридинаденозинтетрафосфат, который в норме содержится в эндотелии и обладает сильным вазокон- стрикторным эффектом.
Другими токсинами являются гуанидиновые соединения, являющиеся структурными метаболитами аргинина и обладающие нейро- токсическим действием (De Deyn P.P. et al., 2001). Ряд этих соединений, как показано в исследовании in vitro G.L. Glorieux с соавт. (2004), способны активировать лейкоциты. Поскольку атеросклероз с современных позиций (Ross R., 1999) рассматривается как воспалительное заболевание, адгезия активированных лейкоцитов к эндотелию является пусковым фактором в формировании бляшки. Вместе с тем, как будет показано далее, при уремии в крови появляется ряд олигопептидов, подавляющих функцию ПМЯЛ.
В другой современной работе A.F. Регпа с соавт. (2004) показали, что гуанидин и гуанидинпропионовая кислота обладают выраженной способностью модифицировать альбумин, в результате чего последний в значительной степени теряет свою способность связывать в крови различные вещества, и в частности, гомоцистеин, усиливая тем самым его токсический эффект.
Известную роль в токсичности крови при уремии играет метилгу- анидин, метаболическим предшественником которого является креа-
175
тинин. Этим пытаются объяснить его высокий уровень у больных уремией. Повышение содержания метилгуанидина в крови в эксперименте у собак сопровождалось анемией с гемолитическим компонентом, язвами желудка и периферической нейропатией (Giovanetti S., Barsotti G., 1975). Установлено, что метилгуанидин оказывает угнетающее влияние на многие ферментные процессы в клетках.
Накапливающийся при уремии в крови креатинин, как установлено P.P. De Deyn и R.L. MacDonald (1990), способен блокировать хло- ридные каналы в клеточных мембранах. Однако доказательств токсичности самого креатинина в литературе мало, хотя есть данные о токсичности других продуктов его распада — креатина, саркозина и метиламина (Ермоленко В.М., 1995).
Гуанидиновые соединения, несмотря на то, что они, как и мочевина, являются водорастворимыми веществами с малой молекулярной массой, образуют гораздо более крупные по сравнению с мочевиной структуры, в результате чего диализ в современных его вариантах не обеспечивает должного выведения этих токсинов. Так же плохо выводимыми являются другие водорастворимые соединения, такие как фосфаты и ксантин пуриновых оснований и гипоксантин (Vanholder R.C. et al., 1992).
Еще одним важным веществом, накапливающимся в крови при уремии, является щавелевая кислота, уровень которой в финале ХПН, по данным М. Marangella с соавт. (1995), превышает норму в 40 раз! Именно вторичная гипероксалурия наряду с гиперкальциемией ответственна за отложения оксалата кальция в миокарде, костях, суставах, коже и кровеносных сосудах (Vanholder R., De Smet R., 1999), в связи с чем в диете больных ХПН должны быть ограничены продукты с высоким содержанием аскорбиновой кислоты — предшественницы щавелевой кислоты: зеленые листовые овощи, ревень, чай, шоколад и свекла. Надо заметить, что адекватный диализ достаточно хорошо удаляет из организма щавелевую кислоту, и именно поэтому упомянутая минерализация тканей наблюдается достаточно редко.
Нарастание в крови содержания органических фосфатов связано при уремии как с нарушением их выведения, так и с усиленным образованием за счет катаболизма белков. Гиперфосфатемия сопровождается появлением кожного зуда и гиперпаратиреозом (Coburn J.W., Salusky I.B., 1989).
Индолы и фенолы относятся к группе связанных с белками веществ, которые в каждом отдельном случае содержат гетерогенный
176
набор молекул, таких как р-крезол, индоксилсульфат, гиппуровая кислота и гомоцистеин, которые тоже плохо выводятся при гемодиализе.
Р-крезол является фенольным летучим соединением с низкой молекулярной массой 106,1 Да, возникающим в результате разрушения белков бактериями кишечника и накапливающимся в крови при уремии (Niwa Т., 1993). Он сильно токсичен по отношению к гепатоцитам, а также способен нарушать поглощение клетками кислорода, связывание лекарственных препаратов с белками, рост клеток и проницаемость их мембран (Vanholder R., De Smet R., 1999).
Установлено ингибиторное влияние индоксилсульфата на функционирование эндотелия (Dou L. et al., 2004). Это же соединение, а также спермин и фенолы обладают нейротоксическим действием (D’Hooge R. et al., 2003). Фенол, кроме того, по данным A.Canalejo с соавт. (2003), обладает способностью вызывать резистентность к кальцитриолу клеток паращитовидных желез.
Одним из характерных лабораторных проявлений уремии является появление в крови микрочастиц эндотелиального происхождения, что считается показателем эндотелиальной дисфункции. В эксперименте с инкубацией супернатанта человеческих эндотелиоцитов из пупочной вены с различными веществами в концентрациях, наблюдаемых при уремии, V. Faure с соавт. (2006) установили влияние р-кре- зола и индоксилсульфата на образование эндотелием этих частиц, чем и подтверждается альтеративное действие этих уремических токсинов на эндотелий сосудов.
Фенилуксусная кислота относится к связанным с белками соединениям и при уремии, выявляясь в крови в высоких концентрациях, угнетает Са2 -АТФазу (Jankowski J. et al., 1998). Она же подавляет пР°ДУкЦию NO-синтазы, а поскольку окись азота способна предотвращать атерогенез и воспаление за счет подавления вызываемой в эндо- телиоцитах цитокинами экспрессии адгезивных молекул, то действие этой кислоты рассматривается как фактор более агрессивного течения атеросклероза в условиях ХПН (Cross J., 2002).
Известно, что из мочевины могут образовываться цианаты, которые за счет реакции с N-терминальной группой многих белков способны ингибировать многие ферменты, однако реальное существование цианистых соединений в крови при уремии в значимых концентрациях нуждается в подтверждении.
177
К сожалению, на сегодняшний день это практически вся информация о токсических свойствах многочисленных веществ, которые накапливаются или появляются в крови при уремии. Новые биохимические технологии, в частности, анализ белков, обеспечат в дальнейшем идентификацию этих веществ и определение степени их токсичности и характера воздействия на ткани.
Изменения крови. Принято считать, что анемия при ХПН связана с уменьшением объема эпителия почечных канальцев, который вырабатывает эритропоэтин, стимулирующий эритропоэз. Однако в финале ХПН, даже если почки вообще не функционируют, существуют некие невыясненные механизмы, которые, тем не менее, обеспечивают наличие гематокрита на уровне 15-20% от нормы (Hoffsten P., Klahr S., 1984). Возможно, как это бывает в отношении других эндокринных функций, недостаток выработки гормона соответствующим органом в большей или меньшей мере компенсируют клетки диффузной эндокринной системы. Есть данные о том, что эритропоэтин также способны вырабатывать гепатоциты. Кроме того, при уремии угнетается чувствительность костного мозга к эритропоэтину, что выявляется при лечении таких больных рекомбинантным эритропоэтином, синтезированным из дрожжей методом генной инженерии.
Гипопластический характер анемии связан и с действием на костный мозг ФНО-а, который в небольших концентрациях стимулирует, а при длительном воздействии подавляет костномозговое кроветворение. М. Espinosa с соавт. (1999) выявили прямую корреляционную связь (г = 0,41; р < 0,05) между содержанием ФНО-а в крови уремических больных и дозой эритропоэтина, которую они получают для медикаментозного достижения адекватного эритропоэза.
Уремическая анемия является не только гипопластической, но и в известной степени гемолитической, поскольку сокращается продолжительность циркуляции в крови эритроцитов. Известно, что одним из основных свойств эритроцита помимо способности переносить кислород является гибкость его мембраны. Это свойство позволяет ему в течение 120 (по некоторым данным, 150) дней жизни пробежать по кровеносному руслу 1500 км, проходя каждый раз через самое узкое место в кровеносном русле — через синусы селезенки. Мембрана состарившегося эритроцита теряет свою эластичность, в результате чего такой эритроцит оказывается застрявшим в синусе селезенки и разрушается ею. Под действием неких уремических токсинов эритроциты ранее обычного срока утрачивают свою гибкость и подвергаются гемо
178
лизу. По данным Stewart (1967), длительность жизни эритроцитов у больных с уремией равняется 24-63 дням. Есть данные (Stoya G. et al.,2002), что мембраны эритроцитов при уремии оказываются более чувствительными к повреждающему действию Н202, что, вероятно, связано с нарушением в них антиоксидантных механизмов.
Примечательно, что классические проявления гемолиза в виде повышения содержания билирубина в крови отсутствуют, и о гемолизе можно косвенно судить по наличию корреляции между степенью анемии и усилением фрагментации эритроцитов. К слову, при электронно-микроскопическом исследовании крови больных ХПН в ней выявляется много эритроцитов, имеющих неправильную, иногда причудливую форму, что может быть связано как с дефектом эритропоэза, так и с их деформацией под действием уремических токсинов (Самойлов М.В. с соавт., 2002).
Третьим патогенетическим компонентом уремической анемии является хроническая потеря крови через желудочно-кишечный тракт за счет кровотечений из язв и эрозий в верхних его отделах.
В качестве других составляющих анемии при ХПН указываются функциональная неполноценность костного мозга в условиях хронической интоксикации и белковой недостаточности, обусловленной вынужденной диетой больных, а также нарушением обмена железа, витаминов В|2 и В6, фолиевой кислоты, меди и кобальта, хотя в отношении железа данные литературы противоречивы. Функциональная неполноценность костного мозга заключается в том, что нарушается процесс созревания клеток эритроидного ростка, при этом часть незрелых форм лизируется в самом костном мозге еще до поступления в кровоток.
Рис. 4.1. Патогенез анемии при хронической почечной недостаточности
179
Не следует забывать и о гипергидратации организма, наиболее выраженной в терминальной стадии ХПН, за счет чего происходит гемодилюция и снижение количества клеток крови, в том числе эритроцитов, в единице ее объема.
Характерными проявлениями уремии являются геморрагический диатез и склонность к тромбообразованию. У таких больных обнаруживается увеличение длительности кровотечения, хотя парциальное тромбопластиновое время, протромбиновое время и время образования свертка оказываются в пределах нормы, как и концентрация белков коагуляционного каскада в сыворотке крови, несмотря на нефротический синдром. В ряде случаев у не обследовавшихся до тех пор больных проявления геморрагического синдрома наряду с другими симптомами первоначально ошибочно расцениваются как заболевание кроветворной системы, по поводу которого предпринимаются те или иные диагностические и лечебные мероприятия. Нередко первым проявлением ХПН оказываются рецидивирующие носовые кровотечения (Джавад-Заде М.Д., Мальков П.С., 1978).
Патогенез кровоточивости при уремии связан с многочисленными нарушениями функционирования тромбоцитов. Количество тромбоцитов может быть сниженным незначительно, в то время как утрата и восполнение тромбоцитов ускорены. Нарушение функции тромбоцитов заключается в снижении их способности прилипать к субэндо- телиальным структурам сосудистой стенки в результате воздействия на них уремических токсинов, повышенной продукции этими клетками NO, Pgl2, ионов Са2+ и ЦАМФ, а также нефрогенной анемии (Horl W.H., 2006). Одними из уремических токсинов, способных угнетать функцию тромбоцитов, являются гуанидинянтарная и гидрок- сифенолуксусная кислоты в концентрациях, обнаруживаемых при уремии (Hoffsten P., Klahr S., 1984). К числу химических факторов, обусловливающих геморрагический синдром при уремии, относится фенол: введение собакам в эксперименте на протяжении трех недель фенолов в концентрациях, выявляемых при уремии, ведет к повышенной кровоточивости и гемолизу.
Количественные исследования костного мозга и мегакариоцитов при экспериментальной уремии свидетельствуют также о снижении количества этих клеток в костном мозге, их объема, увеличении в них ядерно-цитоплазматического соотношения и некоторых других цито- морфометрических показателей, что свидетельствует о том, что аномальное функционирование тромбоцитов при уремии может быть
180
обусловлено нарушением созревания мегакариоцитов (Boguslowicz W. et al., 2004).
Тромботические осложнения при уремии вызываются усилением агрегации тромбоцитов и гиперкоагуляцией крови. Такое усиление, а не ослабление агрегации тромбоцитов наблюдается главным образом при развитии кахексии, что связывают, в частности, со снижением при уремии синтеза N0, оказывающей в норме ингибирующее действие на способность тромбоцитов к склеиванию (Brunini Т.М. et al., 2006).D. Molino с соавт. (2006) на основании сравнительных биохимических исследований считают, что гиперкоагуляция, осложняющаяся главным образом инфарктами миокарда, головного мозга и сетчатки глаза, является результатом хронического гемодиализа, а не самой уремии. У больных с ХПН, находящихся на гемодиализе, также появляется прокоагулянтная активность и у эритроцитов (Bonomi М. et al.,2005).
Показано (Thekkedath U.R. et al., 2006), что при уремии в крови больных в 8 раз выше содержание фрагментов фибриногена с высокой (< 100 кДа) и средней (20-60 кДа) молекулярной массой, что является проявлением самой уремии, а не гемодиализа, сеанс которого снижает содержание этих молекул в крови на 48%. Присутствие в крови этих фрагментов почти вдвое снижает способность тромбоцитов к склеиванию, как предполагается, за счет занятия ими по конкурентному типу рецепторов к гликопротеину ИЬ-Ша.
Одно время считалось, что тенденция к гипокоагуляции и увеличению длительности кровотечения при уремии связана со снижением содержания в крови фактора фон Виллебранда, однако в исследовании, проведенном G. Castaman с соавт. (1993), не обнаружено различия в содержании этого фактора в сыворотке крови и тромбоцитах у больных с уремией по сравнению со здоровыми людьми. Вместе с тем установлено снижение при уремии экспрессии гликопротеина GPIb — рецептора к фактору фон Виллебранда — на поверхности тромбоцитов (Salvati F., Liani М., 2001), что не поддается коррекции ни путем гемодиализа, ни перитонеального диализа.
Выяснено также, что по мере активации ПОЛ усиливаются фиб- ринолитические свойства крови (Pawlak К. et al., 2006), что также должно отражаться на развитии геморрагического диатеза.
Реналъная остеодистрофия. С нарастанием ХПН в почках снижается образование кальцитриола — активной формы витамина D [l,25(OH)2D], Кроме того, снижается фильтрация и выделение неор
181
ганического фосфора (РОД приводя к гиперфосфатемии. По мере повышения концентрации фосфора в сыворотке крови фосфат и ионы Са2+ образуют соль, откладывающуюся в мягких тканях. В результате происходит потеря Са2+, усугубляющая гипокальциемию. Накопление Р04 также непосредственно угнетает образование кальцитриола, приводя к дальнейшему ухудшению состояния костной ткани, — формируется своего рода порочный круг.
Снижение содержания в крови ионов Са2+ заставляет паращито- видные железы выделять дополнительные количества паратгормона, который, воздействуя на эпителий почечных канальцев, приводит к замедлению реабсорбции фосфатов. Явления гиперпаратиреоза обнаруживаются при снижении скорости клубочковой фильтрации ниже 25% от нормы (Hoffsten P., Klahr S., 1984). Повышение концентрации в крови паратгормона как в результате повышенной его секреции, так и пониженного разрушения ведет к усилению резорбции костной ткани и уменьшению ее плотности, что может быть выявлено путем рентгенологической денситометрии. При том же уровне снижения скорости клубочковой фильтрации замедляется превращение 25-гидроксивита- мина D в его более активную форму 1,25-дигидроксивитамин D. Это сопровождается снижением всасывания Са2+ в кишечнике и потенциально — ведет к остеомаляции. Этому же способствует и метаболический ацидоз, являющийся следствием пониженного выделения почками ионов водорода Н+ (рис. 4.2).
Применение с лечебной целью аналогов витамина D для борьбы с вторичным гиперпаратиреозом ведет к увеличению продолжительности жизни больных с ХПН за счет уменьшения выраженности сердечно-сосудистой патологии (Wu-Wong J.R. et al., 2005). Другие исследователи (Haffner D. et al., 2005) приводят прямо противоположные данные, полученные в эксперименте, о большей выраженности артериальной гипертензии, гипертрофии левого желудочка сердца, обызвествления аорты у животных с ХПН, получавших лечение витаминомl,25(OH)2D3.
Изменения костного метаболизма при уремии заключаются в замедлении процессов обновления костной ткани, что, в свою очередь, связано с замедлением остеокластогенеза (Fukagawa М. et al., 2001). У больных с уремией уровень секретируемого паратгормона в 2-3 раза выше нормы. Это является попыткой компенсировать частичную утрату чувствительности костной ткани к паратгормону, что подтверждается сниженной экспрессией рецепторов к этому гормону в костной
182
Рис. 4.2. Схема процессов, приводящих при ХПН к гиперпродукции паратгормона
ткани, выявляемой методом гибридизации in situ (Hoyland J.A., Picton M.L., 1999; Iwasaki Y. et al., 2006a). В биоптатах костей у больных с уремией снижена экспрессия и матричной РНК, ответственной за выработку трансформирующего фактора роста-(3 (TGF-P), и IGF-1, через которые, как полагают, осуществляет свое регулирующее действие паратгормон. Вместе с тем показано (Slatopolsky Е. et al., 2000), что в случаях гиперсекреции паратгормона значительную долю его составляет неактивная фракция: у больных с ХПН в клетках удаленных по поводу их гиперфункции паращитовидных желез эта фракция составляла 44%.
Изменения гормонального состава крови. При уремии изменяется содержание в организме практически всех гормонов, а не только продуцируемых почками. Снижение выделения почками эритро- поэтина объясняется уменьшением объема проксимальных канальцев, эпителий которых и секретирует этот гормон. Повышение выделения почками ренина является результатом ишемии многих нефронов в связи с нефросклерозом, в ответ на которую клетки юкстагломерулярно- го аппарата компенсаторно выделяют дополнительные количества гормона, что, в свою очередь, сопровождается повышением содержания в плазме крови ангиотензина и артериальной гипертензией.
183
Синтез паратгормона усиливается паращитовидными железами в ответ на потерю с мочой Са2+. При ХПН отмечается резистентность почек к действию антидиуретического гормона (вазопрессина) и нарушение их способности концентрировать мочу и задерживать в организме воду.
Хотя клинически в рассматриваемой группе больных нет данных за изменение продукции гормонов щитовидной железой, но у большинства таких пациентов есть зоб. Радиоиммунным методом при уремии определяется повышение в крови содержания кальцитонина, вероятно, как следствие нарушенного его выведения почками.
Действие уремии на состояние щитовидной железы проявляется снижением концентрации циркулирующих тиреоидных гормонов, нарушенным периферийным метаболизмом этих гормонов, нарушенным связыванием с белками-переносчиками, возможным снижением содержания в тканях этих гормонов и повышенным накоплением йода в самой железе. Снижена концентрация в крови как трийодтиронина (ТЗ), так и тироксина (Т4). Низкий уровень ТЗ не связан с усиленной его деградацией или сниженным выделением железой, а является результатом снижения конверсии Т4 в ТЗ за пределами железы. Снижение концентрации Т4 объясняют циркуляцией в крови ингибиторов, которые подавляют связывание Т4 с тироксин-связывающим глобулином. Несмотря на снижение уровней ТЗ и Т4, содержание в крови тиреотропного гормона не повышено. Это не является результатом дисфункции гипоталамо-гипофизарной системы. Тиреоидные гормоны теряются во время диализа и перитонеального диализа. Содержание сывороточных неорганических соединений йода и самого йода в щитовидной железе повышено, а железа нередко оказывается увеличенной. Состояние гипотиреоза может быть компенсаторной попыткой предотвратить белковое истощение, и намерение искусственно восполнить недостаток тироксина может ухудшить трофологический статус таких больных (Lim V.S., 2001).
На протяжении многих лет известен факт повышенной концентрации в крови при уремии катехоламинов (Raab W., 1944), что, как установлено к настоящему времени, связано с нарушением их выведения с мочой. Гиперкатехоламинемия у таких больных рассматривается как один из факторов развития вторичной артериальной гипертензии и уремической кардиомиопатии.
Гиперсекреция альдостерона надпочечниками считается попыткой компенсировать возможное развитие потенциально смертельной ги-
184
перкалиемии путем более активной секреции ионов К+ эпителием почечных канальцев.
Характерные для больных с ХПН нарушения менструального цикла, невынашивание беременности, импотенция, снижение либидо связывают с резистентностью гонад к гонадотропным гормонам.
Следует подчеркнуть, что роль изменения содержания в крови тех или иных гормонов за исключением эритропоэтина и паратгормона в патогенезе изменений при уремии является больше умозрительной, нежели научно доказанной.
Энцефало- и нейропатия. У 50% больных на хроническом гемодиализе, преимущественно у мужчин старше 40 лет, в условиях в среднем 20-22 диализных часов в неделю наблюдается поражение периферических нервов, в основном нижних конечностей. Оно не зависит от уровня азотистых шлаков и основных электролитов в сыворотке крови, но связано с длительностью ХПН, предшествовавшей началу сеансов гемодиализа (Ермоленко В.М., 1974). Установлено (Espinoza М. et al., 1999), что у больных ХПН с полинейропатией по сравнению с такими же больными без поражения нервов достоверно выше содержание в крови ФНО-а (72,5 ±32 против 44 ±22 пг/мл, р < 0,05), однако неясно, связана ли полинейропатия непосредственно с уровнем этого цитокина, или оба этих явления — результат воздействия некоего третьего фактора. Наиболее ранним объективным признаком развивающейся полинейропатии является снижение вибрационной чувствительности, уменьшение скорости проведения возбуждения по нерву, определяемое электрофизиологически.
Центральная нервная система и периферические нервы поражаются в различной степени. Нейропатия периферических нервов проявляется болями в нижних конечностях, обычно в области стоп, замедлением проведения импульсов и развивается в поздней стадии ХПН. Она возникает у лиц старших возрастных групп, чаще у мужчин, чем у женщин, и на ее развитие влияет длительность ХПН, а не уровень мочевины в крови. Помимо боли нейропатия проявляется снижением болевой и температурной чувствительности, а также судорожными подергиваниями мышц ног.
Проявления уремической энцефалопатии на ранней стадии уремии незначительны и заключаются в бессоннице, невозможности концентрации внимания, отсутствии настороженности, замедлении психических процессов. В поздней стадии могут присоединяться нарушения памяти, спутанность сознания, нарушение ориентации во времени и
185
пространстве, галлюцинации и делирий, или оглушенность. У некоторых пациентов в терминальной стадии ХПН могут наблюдаться судороги. Все эти изменения, а также медленноволновые изменения на энцефалограмме рассматривают как результат избыточного накопления кальция в головном мозге в связи с гиперпаратиреозом и гипер- кальциемией, а также с нарушением проницаемости гемато-энцефали- ческого барьера и выведения веществ из мозговой ткани, в частности, так называемого транспортера органических анионов-3, что ведет к задержке и накоплению в головном мозге метаболитов нейротрансмиттеров и лекарственных веществ (Ohtsuki S. et al., 2002).
Нарушения функции ЦНС при уремии коррелируют с концентрацией в крови таких уремических токсинов, как З-карбоксил-4-ме- тил-5-пропил-2-фуранпропионат, гиппуровая и индолуксусная кислоты, которые накапливаются в ткани головного мозга за счет нарушения выведения этих веществ через гемато-энцефалический барьер (Deguchi Т. et al., 2006). Одной из причин нарушений функций нервной системы при ХПН являются нарушения кислотно-основного состава крови и тканевых жидкостей. В физиологических условиях pH ликвора (7,305 ±0,028) ниже, чем сыворотки крови (7,37-7,45). При свойственном уремии метаболическом ацидозе крови может снижаться рС02 в ликворе и развиваться относительный его алкалоз, что ведет к уменьшению возбудимости мембран нервных клеток (Скоромец А. А., Бондаренко Б.Б., 1976).
Ренальная миопатия. Для больных ХПН характерна прогрессирующая мышечная слабость, существенно нарушающая их функционирование в привычных для них пределах. Одним из проявлений миопатии является вид лица больного, описывавшегося еще А.И. Полуниным в 1893 году следующим образом: «Лицо их вяло, мышцы слабы, чувства тупы».
Электромиографически показано, что мышечная слабость при уремии — это не просто ощущения пациентов, а действительно нарушение функции скелетных мышц. Доказано в опыте in vitro, что при уремии в основе этой дисфункции лежит прямое токсическое воздействие компонентов плазмы (Harrison А.Р. et al., 2006), однако тонкие механизмы этого воздействия подлежат еще изучению. Слабые сокращения мышц объясняют изменением ионного состава тканевой жидкости и снижением в миоцитах трансмембранного потенциала. Предположительно это связано со снижением выведения натрия, что приводит
186
к повышению содержания натрия и снижению содержания калия в мышечных волокнах.
Миопатия при ХПН сопровождается нарушением функции мышц, их слабостью и повышенной утомляемостью больных. Установлено, что нарушается содержание в клетках тяжелых цепей миозина, играющих ведущую роль в сократимости поперечнополосатых мышц, при этом в мышцах повышается содержание его изоформы lib и понижается — изоформы Их (Taes Y.E. et al., 2004).
Кроме того, есть данные о том, что в норме у пожилых людей снижение мышечной силы умеренно коррелирует со снижением содержания в организме витамина D (Bischoff Н.А. et al., 1999). Поскольку при ХПН обмен этого витамина существенно страдает, есть основания связывать ренальную миопатию с его дефицитом, хотя химизм этих нарушений не описан.
Кахексия. В далеко зашедшей стадии ХПН больные умеренно или значительно истощены (рис. 4.3), при этом дефицит массы тела может составлять 15-30% от нормы (Hoffsten P., Klahr S., 1984).
Рис. 4.3. Кахексия у умершего больного с уремией
Чувство сытости у человека определяется как кратковременными факторами (растяжение желудка, аминокислоты, пептидные гормоны), так и долговременными. К числу кратковременных факторов, содержание которых повышается в крови при уремии, относятся хо-
187
лецистокинин, глюкагон, серотонин (Bergstrom J., 1999). К числу долговременных факторов, подавляющих аппетит, относятся лептин и инсулин. Установлено, что у больных с ХПН в крови повышено содержание гормона лептина (Мак R.H. et al., 2006).
Лептин — белок массой 16 кДа, вырабатывается адипоцитами и служит основным регулятором потребления пищи и энергетического баланса. Он циркулирует в крови как в свободном виде, так и связанный с белками крови. Гормон выделяется в кровь пропорционально количеству жира в организме и осуществляет устойчивое ингибирующее влияние на процесс потребления пищи, воздействуя непосредственно на гипоталамус и подавляя чувство голода, одновременно усиливая расход энергии. Лептиновые рецепторы гомологичны подтипу рецепторов к ИЛ-6. Гипоталамическая система меланокортина, в частности, рецепторы к меланокортину-4, являются главным звеном, определяющим влияние лептина на аппетит и метаболизм. Показано, что у линии мышей, не имеющих рецепторов к лептину, в эксперименте не удается вызвать полноценную уремическую кахексию, а блокирование у обычных мышей рецепторов к меланокортину с помощью антагонистов предотвращает развитие уремической кахексии.
Клиническими исследованиями показано увеличение содержания в крови уремических больных не только лептина, но и других гормонов и биологически активных веществ, вырабатываемых адипоцитами, таких как резистин и ИЛ-1, и снижение содержания адипонектина (Bergstrom J., 1999; Maruyama Y., 2005; Barazzoni R. et al., 2006), увеличение концентрации ФНО-а и ИЛ-6 (Mak R.H. et al., 2006a), которые способны вызывать истощение за счет активизации процессов катаболизма. Вместе с тем A. Rodriguez-Carmona с соавт. (2000) обнаружили слабую корреляцию между гиперлептинемией и маркерами белковой недостаточности питания, что, по их мнению, указывает на то, что лептин вряд ли может играть основную роль в истощении при ХПН. Об этом же свидетельствуют и данные О. Heimburger с соавт. (1997), обнаруживших при уремии прямую корреляцию между общей массой жира в организме и уровнем лептина в крови, то есть, вероятно, этот гормон играет большую роль в развитии белковой недостаточности питания, нежели в содержании жира в организме.
Анорексия при ХПН, наблюдающаяся у каждого третьего пациента, находящегося на гемодиализе (Bossola М. et al., 2006), связана не только с избытком в крови цитокинов и лептина, но и с гастропарезом, поступлением глюкозы из диализата, медикаментозными воздейст
188
виями и дефицитом цинка (Van Vlem В. et al., 2000; De Schoenmakere G. et al., 2001). Помимо цитокинов и лептина в развитии анорексии играют роль изменения аминокислотного состава плазмы крови и выработки гипоталамусом нейропептида Y (Bossola М. et al., 2006).
В отношении ФНО-а установлены также не только активация в клетках крови гена, ответственного за его выработку, но и снижение клиренса этого цитокина, который разрушается и выделяется в основном почками (Espinoza М. et al., 1999; Guarnieri G. et al., 2003), причем это наблюдается как у находящихся на гемодиализе, так и у не получающих такого лечения.
Вместе с тем выяснено (Teta D. et al., 2003), что выработка лептина адипоцитами снижается при снижении pH крови, которое при уремии обусловлено метаболическим ацидозом, что рассматривают как попытку энергосбережения.
Другим фактором кахексии является распад мышечных белков, связанный с характерной для уремии активацией фермента каспаза-3, что проявляется обнаружением у экспериментальных животных фрагментов актина массой 14 кДа в нерастворимой фракции вытяжки из скелетных мышц (Mitch W.E., 2006). Параллельно протеолиз усиливается и за счет активации убиквитиновых лидаз MAFbx/atrogin-1 и MuRFl (Du J., Mitch W.E., 2005).
Характерный для ХПН ацидоз, как доказано в эксперименте, активирует катаболизм в тканях, в частности, в костной и мышечной. Выделение в ответ на ацидоз повышенных количеств ряда гормонов является попыткой организма удержать в нормальных пределах pH крови и тканевых жидкостей. Глюкокортикоиды, инсулин, IGF-1 и паратгормон играют важную роль в гомеостатическом ответе костной и мышечной ткани на ацидоз. Стремление компенсировать ацидоз ведет к избыточному выведению Са2+ почками и отрицательному кальциевому балансу. Это сопровождается активизацией убиквитино- вой протеосомальной протеолитической системы и кетоацидотической дегидрогеназы с ветвящимися цепями в мышцах наряду с синтезом глютамина в печени и поглощением его почками, результатом чего оказывается отрицательный баланс азота и потеря мышечной массы. Коррекция ацидоза замедляет развитие истощения (Franch Н.А., Mitch W.E., 1998). Показано, что у больных, не находящихся на диализе и у которых нет выраженного ацидоза, потребность в белках, поступающих с пищей, остается нормальной. Как только развивается ацидоз, эта потребность увеличивается (Lim VS., Kopple J.D., 2000).
189
Наряду с ацидозом снижение чувствительности тканей, в первую очередь, ткани скелетных мышц, к инсулину также может влиять на развитие истощения, которое, кстати, не корректируется ни адаптированной диетой, ни парентеральным питанием. В качестве фактора резистентности клеток к инсулину рассматривается повышенный уровень соматотропного гормона.
Характерный для уремии оксидативный стресс сопровождается окислением плазменных белков, при этом основной его мишенью является альбумин (Himmelfarb J., McMonagle Е., 2001). Показана, с одной стороны, четкая связь истощения при уремии с оксидатив- ным стрессом, а с другой — связь маркеров оксидативного стресса, таких как содержание миелопероксидазы в сыворотке крови, с плохой выживаемостью пациентов (Kalantar-Zadeh К., Balakrishnan V.S.,2006).
Следует также иметь в виду, что у больных, находящихся на гемодиализе, помимо прочего, происходит потеря в диализат белков и аминокислот (Lim V.S., Kopple J.D., 2000).
При уремии не только активизируется катаболизм белков, но и нарушается углеводный обмен, в том числе и у больных, у которых ХПН не вызвана диабетической нефропатией. Снижение клубочковой фильтрации сопровождается резистентностью к инсулину с ее нарастанием по мере повышения концентрации в крови азотистых веществ, снижением интенсивности анаэробного гликолиза, усилением эндогенной продукции глюкозы и инсулина (Rigalleau V., Gin Н., 2005). При уремии отмечается повышенное содержание в крови как инсулина, так и глюкагона (Hoffsten P., Klahr S., 1984), которые, как уже упоминалось, подавляют аппетит.
Перекисное окисление липидов. Оксидативный стресс является характерным для уремии биохимическим феноменом, связанным, по крайней мере отчасти, с активацией супероксид-продуцирующего фермента НАДФ-Н-оксидазы и снижением активности супероксид- дисмутазы. Оксидативный стресс при уремии играет роль в патогенезе артериальной гипертензии (окисление NO и арахидоновой кислоты и перестройка сосудов), поражения сердца и сосудов (окисление ли- попротеидов, атерогенез), неврологических нарушений (нитрирование белков головного мозга, окисление миелина), анемии (укорочение срока жизни эритроцитов), воспаления (активация ядерного фактора каппа В), фиброза, апоптоза и ускоренного старения организма (Tepel М., 2003; Vaziri N.D., 2004).
190
При спектрофотометрическом и иммунологическом исследовании крови 117 больных ХПН было выявлено, что по сравнению с контрольной группой у них было снижено содержание антиоксидантов (супероксиддисмутазы, витаминов Е и С), но повышена концентрация продуктов ПОЛ (малонового диальдегида и общих карбонильных соединений), а также С-реактивного белка (Li Z. et al., 2006). На сегодняшний день установлена связь активации ПОЛ с нефрогенной анемией, и показано, что коррекция анемии с помощью рекомбинантного эритропоэтина ведет к снижению содержания в крови продуктов ПОЛ и, следовательно, уменьшению вероятности сердечно-сосудистых осложнений (Lahera V. et al., 2006), поскольку выраженность ли- пидоза артерий, как продемонстрировано в эксперименте на кроликах с введением им продуктов интенсивного окисления белков, четко коррелирует с ПОЛ (Liu S.X. et al„ 2006).
Существенным моментом в развитии оксидативного стресса при уремии является повышение миелопероксидазной активности нейтро- фильных лейкоцитов, связанное с самой уремией, но не с применением диализа (Capeillere-Blandin С. et al., 2006).
Уремическая кардиомиопатия. В опыте с парциальной нефрэк- томией у крыс с последующим исследованием кардиомиоцитов in vitro показано, что для ранней уремии характерно нарушение их релаксации, связанное, в свою очередь, с нарушением обмена кальция (McMahon А.С. et al., 2006). Повышенное содержание фосфора в крови через 2 месяца от начала эксперимента приводило у крыс к развитию гипертрофии левого желудочка сердца, хотя и не сопровождалось кальцинозом сосудов (Neves K.R. et al„ 2004).
В другом эксперименте показано, что сыворотка уремических больных вызывает угнетение фермента К+/№+-АТФазы и времени восстановления длины кардиомиоцитов in vitro после их сокращения (Periyasamy S.M. et al., 2001).
Имеются данные о развитии при уремии резистентности кардиомиоцитов к гормону роста, сопровождающейся снижением окислительного фосфорилирования в миокарде (Zheng Z. et al., 2005). Показано в эксперименте (Harwood S.M. et al., 2003), что повреждение кардиомиоцитов связано с активностью цистеиновых протеаз — калпаина и каспазы-3, активность которых повышается при уремии.
Поражение сердечной мышцы сопровождается нарастанием содержания в крови белка кардиомиоцитов тропонина, в том числе у больных, не находящихся на гемодиализе. Установлено, что чем ниже
191
клубочковая фильтрация, тем выше уровень тропонина Т (р<0,001), но не тропонина I, и что высокий уровень тропонина Т у больных с уремией ассоциируется с плохим прогнозом в отношении выживаемости (Abbas N.A. et al., 2005).
Среди факторов, влияющих на развитие уремической кардиомио- патии, помимо оказывающих непосредственное токсическое воздействие на клетки, выделяют также артериальную гипертензию и нарушения липидного обмена. Уремическая кардиомиопатия зависит не только от выраженности ХПН, но и от ее длительности. Одной из причин развития гипертрофии кардиомиоцитов считают определенную степень энергетического дефицита, возникающую в клетках миокарда уже на начальной стадии ХПН. Энергетический метаболизм кардиомиоцитов в большей мере, чем в норме, смещен в сторону преимущественного использования жирных кислот в ущерб углеводам. Показано (Орлов А.В., 1986), что в основе изменений электрических и сократительных свойств миокарда лежит нарушение внутриклеточного обмена Са2+ — повышение содержания внутриклеточного ионизированного Са2+ и уменьшение его связывания во внутриклеточных хранилищах. Вместе с тем влияние анемии, характерной для больных ХПН, не нашло статистического подтверждения (Shik J., Parfrey P. S., 2005). Другие авторы (Rasic S. et al., 2004) установили, однако, статистическую связь выраженности патоморфологических проявлений уремической кардиомиопатии как с анемией (р < 0,001), так и с другими клиническими проявлениями, такими как повышенное систолическое, диастолическое и среднее артериальное давление (р< 0,001), а также с содержанием в крови паратгормона.
Характерное для анемии повреждение эндотелия с нарушением продукции им сосудорасширяющих веществ, в частности NO, влияет на развитие артериальной гипертензии, а это в свою очередь — на состояние сосудов и миокарда (Eckardt K.U., 2001).
Как и в ряде других органов, в сердце при ХПН развивается мелкоочаговый фиброз, на развитие которого влияет повышенное содержание в крови TGF-J31 (Федулов А.В., 2003). Этому фактору принадлежит ключевая роль в стимуляции продукции коллагена фиб- робластами (Weber К.Т., 2000), и существует прямая связь между содержанием этого вещества в крови и выраженностью фиброза в миокарде при различных патологических состояниях (Petrov V.V. et al., 2002).
192
В развитии изменений в сердечной мышце играет роль и усиленная постнагрузка левого желудочка, обусловленная уплотнением аорты за счет кальцификации и утолщения интимы. За счет нарушения растяжимости крупных артерий возникает гипертрофия левого желудочка и снижается кровоток по венечным артериям (Hausberg М et al 2000).
Недавними исследованиями установлена более высокая, чем в норме, концентрация в крови пациентов с уремией стероидного гормона маринобуфагенина. Показано (Kennedy D.J. et al., 2006), что введение крысам этого гормона в дозе 10 мкг/кг в день в течение 4 недель сопровождается повышением у них артериального давления, увеличением массы сердца и времени релаксации левого желудочка таким же, какое может быть получено путем парциальной нефр- эктомии. Также это сопровождается снижением экспрессии АТФазы в саркоплазматическом ретикулуме, сердечным фиброзом и лабораторными признаками системного оксидативного стресса. Проведение после этого животным иммунизации против маринобуфагенина приводило к частичному обратному развитию данных изменений.
Помимо прочего обнаружена (Espinosa М. et al., 1999) связь между гипертрофией левого желудочка у уремических больных и уровнем в крови ФНО-а, который у больных ХПН составляет 70,4 ±32 пг/мл по сравнению с 38,5 ±20,8 пг/мл в контроле (р < 0,05), однако вопрос о том, какие механизмы лежат в основе этой статистической связи, нуждается в изучении. По данным М. АН и A.D. Fayemi (1982), выраженность поражения сердечной мышцы коррелирует с прижизненным нарушением ее функции, оцененной по фракции выброса.
Одним из характерных изменений при уремии является перикардит, который встречается примерно у 20% умерших от ХПН, которым применялся гемодиализ, и у 30% - которым не применялся (Минкин Р.Б. с соавт., 1976). В.М. Ермоленко (1974) приводит несколько иные цифры в отношении встречаемости перикардита: у 46% больных с терминальной почечной недостаточностью, лечившихся консервативно, и у 24% —получавших гемодиализ. Этот перикардит может быть серозно-фибринозным или чаще фибринозным. Повышение проницаемости микрососудов характерно для уремии, при этом она оказывается настолько выраженной, что за пределы сосудов выходят не только молекулы альбумина, но и молекулы фибриногена, которые, как известно, в 10 раз крупнее молекул альбумина. Шум трения перикарда при уремии, обусловленный отложением фибрина в полости
193
Рис. 4.4. Патогенез и морфогенез уремической кардиомиопатии
сердечной сорочки, традиционно обозначают как «похоронный звон» ввиду близкого летального исхода пациента. По данным В.М. Ермоленко (1974), если у больных, не получающих гемодиализа, появляется шум трения перикарда, то продолжительность их жизни после этого не превышает 22 дней. Применение гемодиализа в большинстве случаев приводит к исчезновению признаков перикардита.
По наблюдениям Р.Б. Минкина с соавт. (1976), если врач не слышал шум трения перикарда, то и на вскрытии перикардит не выявляется. Вместе с тем A. Bannerjee и A. Davenport (2006), наблюдавшие 7 случаев острого перикардита, развившегося в финале ХПН у больных, не находившихся на хроническом гемодиализе, показали, что только у 3 из них имели место боли в груди и лишь у 2 — шум трения перикарда. Они же отмечают, что подключение больных с развившимся уремическим перикардитом к гемодиализу не ведет к обратному развитию симптоматики и улучшению их состояния. Есть данные
194
(Clarkson В., 1966) о наличии параллелизма между содержанием в крови уратов и частотой развития перикардитов.
Выпотной перикардит представляет существенную проблему для больных ХПН, поскольку вызывает тампонаду сердечной сорочки, что затрудняет работу сердца и требует хирургического дренирования.
Артериальная гипертензия. Стойкое повышение артериального давления при уремии объясняют рядом факторов. Это, в первую очередь, задержка в организме Na+ и воды, во-вторых, — усиление активности симпатической нервной системы, повышение содержания в крови эндотелина-1, обладающего вазоконстрикторным эффектом, накопление эндогенных ингибиторов синтеза NO и снижение выработки вазодепрессорных факторов. На развитие вторичной гипертензии могут влиять повышение внутриклеточного содержания Са2+ и гипер- паратиреоз, утрата эластичности обызвествленными стенками артерий и лечение эритропоэтином. О гиперкатехоламинемии у уремических больных и ее роли в развитии артериальной гипертензии упоминалось выше.
Уремическая пневмопатия. Понятие «уремическое легкое» было введено в 1934 году С. Roubier и М. Plauchu для обозначения рентгенологической картины с уплотнением прикорневых зон легких. В дальнейшем, однако, было показано, что эти изменения могут наблюдаться и при перегрузке жидкостью и/или левожелудочковой сердечной недостаточности.
Патогенез поражения легких при уремии остается в значительной степени невыясненным. Обнаруживаемые изменения заключаются в фиброзе и происходящем в финале заболевания выходе фибриногена в просвет альвеол, бронхов и развитии «уремического отека легких». С современных позиций отек и фибриновые отложения можно рассматривать как проявление острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS) с дальнейшим развитием фибринозной пневмонии. Учитывая общую тенденцию в отношении фиброза и усиленного колла- генообразования в межальвеолярных перегородках, эти явления можно объяснить метаболическим ацидозом и влиянием на фибро- бласты TGF-pi, как это продемонстрировано в сердечной мышце (Федулов А.В., 2003), хотя работ, касающихся влияния этих факторов непосредственно в легких, нам не встретилось.
Более неопределенные представления имеются в отношении механизма повышения проницаемости аэро-гематического барьера, делающего возможным выход фибриногена в просвет альвеол. Проще всего
195
было бы объяснить это действием высоких концентраций мочевины на капиллярную стенку, однако этому противоречат данные эксперимента, при котором при внутривенном введении здоровым собакам больших доз мочевины значительное ее количество накапливалось наряду с другими органами и в легких, не вызывая в последних никаких морфологических изменений (Ставская В.В., 1976).
Для обозначения изменений в легких в современной литературе используется термин «асептическое острое повреждение легких». В эксперименте с моделированием острой почечной недостаточности путем ишемии и последующей реперфузии почек у мышей или путем двусторонней нефрэктомии продемонстрировано, что пусковым моментом поражения легких является накопление в их капиллярах нейтрофильных лейкоцитов, не зависящее от механизма развития почечной недостаточности. Интенсивность апоптоза и продукции супероксид-аниона в нейтрофильных лейкоцитах при уремии не отличается от таковой в нормальных лейкоцитах. Вместе с тем установлено, что за счет снижения экспрессии L-селектина на поверхности лейкоцитов при уремии они в меньших количествах накапливаются в легочных микрососудах (Zarbock А., 2006).
Уремическая гастроэнтеропатия. Изменения со стороны желу- дочно-кишечного тракта начинают проявляться при снижении скорости клубочковой фильтрации ниже 10 мл/мин (Hoffsten P., Klahr S., 1984). Они проявляются анорексией, тошнотой и рвотой, наиболее выраженными обычно ранним утром. Давно известно, что язвенные поражения являются характерными для уремии. Различными исследованиями показано, что секреция соляной кислоты в желудке снижена у 40-67% больных. Концентрация мочевины в желудочном соке может быть выше, чем в плазме крови. Также повышено в нем содержание Na+, Mg2+ Cl', а К+ — понижено (Гречинская Д.А., 1970).
Высокая инфицированность населения Helicobacter pylori на сегодняшний день является установленным фактом, в связи с чем ряд авторов высказывает сомнение, а так ли уж патогенен этот микроорганизм, если во многих случаях его наличие расценивается не более как носительство. Пожалуй, не нуждается в специальных доказательствах то положение, что на исход взаимодействия микро- и макроорганизмов гораздо большее влияние оказывает устойчивость макроорганизма, нежели патогенность микроорганизма. В силу первой ряд людей оказываются устойчивыми даже к действию таких крайне патогенных возбудителей, как, скажем, чумная палочка. В условиях ха
196
рактерного для уремии снижения иммунитета возникают предпосылки для массивного размножения Н. pylori, действие которого на слизистую оболочку заключается в том, что продуктом взаимодействия выделяемой микробом уреазы и мочевины является аммиак, разрушающий защитный слой слизи на поверхности слизистой оболочки желудка, в результате чего она начинает повреждаться желудочным соком. Неудивительно, что при избытке субстрата и метаболизирующе- го его фермента в условиях уремии возникают частые и множественные эрозивно-язвенные поражения. Нельзя также игнорировать и роль кровоизлияний в слизистой оболочке в связи с геморрагическим синдромом, что способно создавать условия для локального нарушения целостности эпителия за счет тканевой гипоксии.
Вместе с тем характерные для больных с уремией жалобы диспеп- тического характера и задержка пищевых масс в желудке, как показано R. Schoonjans с соавт. (2002), не связаны с инфицированностью Н. pylori, определявшейся по наличию у больных в крови антител к этим микробам.
По мере нарастания ХПН уровень гастрина в плазме крови растет. Также оказывается повышенным в крови содержание других относящихся к желудочно-кишечному тракту гормонов, таких как холецисто- кинин, желудочный ингибиторный полипептид и глюкагон, однако, возможно, что при радиоиммуноанализе в качестве таковых обнаруживаются биологически неактивные гормоны или их фрагменты (Hoffsten P., Klahr S., 1984).
Желудочно-кишечные кровотечения часты при ХПН, при этом местом возникновения их может быть практически весь желудочно- кишечный тракт — от желудка до прямой кишки.
Хотя фибринозные и язвенные изменения нередко встречаются в кишечнике, вопрос об их связи с уремией не вполне ясен. Так в эксперименте с ХПН продолжительностью 3 месяца у крыс, несмотря на развившуюся уремию, Н. Gabbert с соавт. (1981) никаких воспалительных или язвенных изменений в кишечнике животных не наблюдали. Вероятно, изменения в кишечнике следует рассматривать как результат иммуносупрессии и активизации аутомикрофлоры, поскольку в опыте у животных ни гистологическое строение, ни ферментная активность, ни скорость физиологической репарации кишечного эпителия не меняются.
Нарушается также и гемато-интестинальный барьер. В эксперименте установлено, что уремия способствует не только воспалению сли
197
зистой оболочки тонкой кишки, но и транслокации бактерий с большей частотой (40 против 5% в контроле; р = 0,02) в брыжеечные лимфатические узлы (de Almeida Duarte J.В. et al., 2004).
У больных с ХПН достоверно чаще, чем в популяции, наблюдается синдром раздраженной кишки (Kahvecioglu S. et al, 2005).
Кожный зуд. Кожный зуд с нарушениями сна наблюдается примерно у каждого четвертого больного с уремией, находящегося на хроническом гемодиализе, при этом показано, что факторами риска развития этого тягостного симптома являются мужской пол пациента, высокие показатели содержания в крови азота мочевины, (32-мик- роглобулинов, гиперкальциемия и гиперфосфатемия, то есть в основном факторы, связанные с самой уремией. Также продемонстрировано, что прогноз для жизни у таких больных достоверно хуже, чем у не испытывающих кожного зуда (Narita I. et al., 2006).
Появление зуда при уремии связывают в настоящее время с взаимодействием между тучными клетками кожи и дистальными окончаниями немиелинизированных нервных С-волокон. Статистически показано, что у пациентов с зудом ниже уровень альбумина и выше уровень ферритина в крови по сравнению с больными, у которых этот симптом отсутствует (Lugon J.R., 2005). При гистологическом исследовании кожи у пациентов с наличием при жизни симптомов кожного зуда выявляется увеличение, диффузное распределение и дегрануляция тучных клеток (Dimkovic N. et al., 1992). Имеются данные (Akhyani М. et al., 2005) о том, что у больных с зудом чаще обнаруживается нейропатия, чем при отсутствии зуда (63,8 против 42,1%; р < 0,01), однако неясно, является ли один феномен следствием другого или они оба — результат воздействия некоего третьего фактора.
В ряде случаев устанавливается связь кожного зуда с реакцией на введение гепарина, при этом переход на регионарную гепаринизацию приводит к почти полному исчезновению зуда (Джавад-Заде М.Д., Мальков П.С., 1978).
Иммунодефицит. Одним из характерных осложнений ХПН являются различные инфекции, устойчивость к которым значительно снижается из-за снижения фагоцитарной активности нейтрофильных лейкоцитов (Chonchol М., 2006), хотя количество их в крови даже при выраженной уремии остается в пределах нормы. В качестве факторов, обусловливающих такое снижение, рассматривают как действие на клетки многочисленных токсических веществ и нефрогенной анемии, так и перегрузку организма железом и бионесовместимость с диали
198
затором. Другим фактором, нарушающим функцию этих клеток, является перегрузка их ионами Са2+ на фоне гиперпаратиреоза и вымывания Са2+ из костей. Это снижает кальциевый сигнал с Fc-y-RIII рецепторов при контакте с Fc-фрагментами антител, фиксированных на антигенах, и ухудшает фагоцитоз последних (Massry S., Smogorzewski М., 2001).
Установлено (Sardenberg С. et al., 2006), что при уремии для ПМЯЛ характерны ускоренный апоптоз, снижение фагоцитарной активности и способности к хемотаксису, что подтверждено в эксперименте с инкубацией ПМЯЛ здоровых людей с плазмой, полученной от больных с ХПН. Другие данные (Anding К. et al., 2003) свидетельствуют о снижении у больных с ХПН, находящихся на гемодиализе, способности ПМЯЛ разрушать фагоцитированные микроорганизмы, притом что количество самих ПМЯЛ и их способность продуцировать активные соединения кислорода остаются в пределах нормы.
Среди токсических факторов сыворотки уремических больных есть ряд олигопептидов, угнетающих функцию ПМЯЛ. Это грануло- цит-ингибирующий протеин I (GIP I), аналогичный по структуре вариабельной части каппа легких цепей и подавляющий различные функции ПМЯЛ, в том числе их бактерицидные свойства (Horl W.H. et al., 1990), гранулоцит-ингибирующий протеин II (GIP II), угнетающий поглощение глюкозы и наработку кислородных соединений внутри ПМЯЛ (Haag-Weber М. et al., 1994); протеин, ингибирующий дегрануляцию [лейкоцитов] (DIP) (Haag-Weber М., Horl W.H., 1993; Tschesche Н. et al., 1994); и модифицированный вариант убиквитина, подавляющий хемотаксис ПМЯЛ (Cohen G. et al., 1998). Угнетают продукцию перекиси водорода в ПМЯЛ и гуанидиновые соединения — гуанидинянтарная и гуанидинпропионовая кислоты (Hiravama А. et al., 1997).
Также выяснено, что диализ замедляет апоптоз этих клеток. Снижение фагоцитарной активности ПМЯЛ происходит пропорционально нарастанию тяжести уремии (Mahajan S. et al., 2005). Установлено также, что при уремии в крови больных с ХПН, даже не подвергавшихся диализу, повышено содержание иммуноглобулинов легких цепей, которые вырабатываются в обычных количествах В-лимфоцитами и плазматическими клетками и в норме метаболизируются почками, обнаруживаясь в моче лишь в незначительных количествах. Повышенные их концентрации влияют на хемотаксис, поглощение глюкозы и апоптоз ПМЯЛ, являются факторами, наряду с другими определяю
199
щими неполноценность противомикробной защиты при уремии (Cohen G., 2003).
Другим фактором снижения иммунитета является изменение баланса Тh 1 /Th2-хел перных лимфоцитов за счет уменьшения количества фракции Thl из-за ускорения апоптоза этих клеток (Alvarez-La- ra М. A. et al., 2004). Ускоренный апоптоз лимфоцитов обусловлен как самой уремией, так и мембранами, применяемыми для гемодиализа, и их проницаемостью (Soriano S. et al., 2005).
При уремии ускоряется апоптоз и моноцитов крови, что не корректируется методами гемодиализа. Установлена (Martin-Malo A. et al., 2000) достоверная обратная связь (г = -0,62; р< 0,005) между интенсивностью апоптоза моноцитов и клиренсом креатинина, а также отрицательное влияние на апоптоз этих клеток различных типов гемо- диализных мембран. Феномен ускоренного апоптоза моноцитов рассматривают как один из факторов более высокой подверженности больных с ХПН инфекциям и злокачественным новообразованиям (Andrikos Е. et al., 2005). С моноцитами происходят не только количественные, но и качественные изменения, проявляющиеся снижением содержания в крови у-интерферона: в эксперименте in vitro показана существенно более низкая выработка этого вещества моноцитами в ответ на стимуляцию их эпидермальными стафилококками (Lonne- mann G. et al., 2003).
Частота клинически значимых инфекций у больных ХПН начинает превышать таковую в популяции при снижении скорости клубочковой фильтрации до 5-10 мл/мин (Hoffsten P., Klahr S., 1984). Те или иные инфекции наблюдаются у 20-30% больных, находящихся на диализе, при этом у 20-30% из них они становятся непосредственной причиной смерти. Из бактериальных возбудителей наиболее частыми оказываются грам-положительные бактерии, в особенности стафилококки. Сепсис у таких больных наблюдается в 50 раз чаще, чем в популяции, туберкулез — в 15 раз, причем последний встречается преимущественно у лиц, прибывших из эндемичных по туберкулезу регионов (Vanholder R., Van Biesen W., 2002), что косвенно свидетельствует о том, что заболевание у такого пациента связано с реактивацией старых очагов на фоне снижения иммунитета, а не о первичном заражении.
Содержание в крови у-глобулинов и комплемента обычно остается нормальным, если только ХПН у пациента не связана с гломеруло- нефритом и не сопровождается нефротическим синдромом. Есть дан-
200
Рис. 4.5. Патогенез иммунного дефицита при хронической почечной недостаточности
ные об угнетении функции клеток макрофагальной системы, проявляющемся в замедленном выведении из крови различных частиц.
В отношении большей подверженности вирусным или грибковым инфекциям литературные данные неоднозначны. Вместе с тем есть основания говорить о большей частоте у уремических больных вирусных гепатитов В и С и более частых грибковых инфекциях при перитонеальном диализе.
Стоит также напомнить и о том, что иммунный дефицит у уремических больных может быть связан также как с самим заболеванием, послужившим причиной ХПН, например, с сахарным диабетом, так и с иммуносупрессивной терапией, применяемой, скажем, для лечения гломерулонефритов.
Патологическая анатомия
Отеки. Внеклеточная гипергидратация приводит к увеличению количества воды в крови и внеклеточных пространствах, что стано
201
вится заметным при скоплении в организме лишних 4-5 л жидкости. Клинически это проявляется отеком кожи, подкожной жировой основы, мышц, а также скоплением транссудата в серозных полостях. Основной причиной таких отеков считают снижение выделения Na+ и нарастание его концентрации в крови.
Изменения в костях. У больных с ХПН в финальной стадии развиваются изменения костной ткани, обозначаемые как ренальная остеодистрофия. Перестройка прежде всего начинается с костной ткани стволового скелета, а кости черепа и диафиза бедер вовлекаются в значительную перестройку позже всего. Хотя механизм развития ХПН у разных больных может быть сходным, характер изменений в костной ткани отличается существенно, варьируя от снижения интенсивности обмена веществ в ней до его усиления.
Ренальная остеодистрофия включает в себя фиброзный остеит, остеомаляцию, остеосклероз и остеопороз. Вторичный гиперпарати- реоз приводит к развитию кистозного фиброзного остеита, который при рентгенографическом исследовании определяется как поднадкос- тичная резорбция кости. Такие изменения чаще всего обнаруживаются в средних фалангах пальцев рук, латеральных полюсах ключиц, проксимальных эпифизах большеберцовых костей. Гистологически выявляется усиленная резорбция костных балок остеокластами и разрастания соединительной ткани, что всегда сопровождается повышением в крови активности щелочной фосфатазы. Именно фиброзный остеит в первую очередь сопровождается метастатическим обызвествлением стенок сосудов, мягких тканей, в том числе околосуставных, конъюнктивы глаз, кожи.
При резистентности к витамину D и резком нарушении всасывания Са2+ в кишечнике развивается остеомаляция. При ней нарушается обызвествление органического матрикса костных балок. Главным симптомом остеомаляции являются боли в различных костях и мышцах, настолько выраженные, что требуется прием анальгетиков. Остеомаляция может возникать в результате низкого уровня кальция и фосфора в сыворотке крови или в результате развития неких аномалий в органическом матриксе (Hoffsten P., Klahr S., 1984).
Остеосклероз — увеличение плотности костной ткани — представляет собой нечастую форму ренальной остеодистрофии. Патогенез этого состояния, так же как и остеопороза, остается неясным.
На основании гистоморфометрического изучения костной ткани выделяют несколько типов ренальной остеодистрофии в зависимости
202
от характера изменения обмена веществ (Ferreira А., 2006; Iwasaki Y. et al., 2006). При умеренном типе метаболизм костной ткани максимально приближен к таковому у людей с сохраненной функцией почек. При фиброзном остеите обмен веществ в костной ткани патологически ускорен. Это состояние характеризуется высоким темпом обновления костной ткани. Часть обызвествленной кости теряет свою ламеллярную структуру и имеет вид соединительнотканной кости. В этой соединительной ткани при иммуногистохимическом исследовании трепанобиоптатов отмечается выраженная экспрессия ИЛ-1а, ИЛ-6, ФНО-а и TGF-J3, что указывает на роль этих цитокинов в развитии фиброзного остеита (Duarte М.Е. et al., 2002), реализующуюся под контролем паратгормона, поскольку паратиреоидэктомия ведет не только к замедлению перестройки кости, но и к снижению экспрессии этих цитокинов и ростовых факторов в остеобиоптатах (Santos F.R. et al., 2003). В кортикальной пластинке также активизируется резорбция кости за счет активации остеокластов, здесь формируется костный мозг, и ткань приобретает вид губчатой кости.
При остеомаляции поверхность кости покрыта лишенным извести остеоидом. Это состояние связывают с накоплением в организме алюминия или дефицитом витамина D.
При смешанном типе ренальной остеодистрофии отмечаются изменения, характерные как для фиброзного остеита, так и для остеомаляции. Обновление костной ткани настолько ускорено, что кость не успевает кальцифицироваться.
При замедлении обмена веществ в кости замедляются как резорбция, так и неоостеогенез. В то время как масса костной ткани снижается, количество остеоида в ткани оказывается небольшим.
Существование этих различных типов изменений в костях, вероятно, связано с различной степенью нарушения функции почек, разным уровнем паратгормона и витамина D в сыворотке крови. Эти состояния осложняются патологическими компрессионными переломами позвонков, некрозом головки бедренной кости, деформацией костей скелета, а у детей, помимо прочего, — задержкой роста.
В связи с применением хронического гемодиализа в костях больных с ХПН накапливается алюминий, который, как считается, вносит свой отрицательный вклад в уремическую остеопатию. Как показано на основании г истоморфометр и чес ко го изучения 73 костных биопта- тов с окрашиванием их алюминоном (Jarava С. et al, 2001), у 22 боль
203
ных была выявлена перегрузка ткани алюминием. Она наблюдалась при всех формах ренальной остеодистрофии, хотя оказалась более характерной для смешанной ее формы или остеомаляции. У большинства пациентов с адинамической формой поражения алюминия в био- птатах не выявлялось. Для перегрузки алюминием характерным был замедленный темп образования кости и ее минерализации.
Уремическая кардиомиопатия. Характерным изменением в сердце у больных с уремией являются гипертрофия левого желудочка, гипертрофия стенок мелких артерий и артериол и мелкоочаговый кардиосклероз. Эти изменения нельзя напрямую объяснить проявлениями вторичной артериальной гипертензии, наблюдающейся у этих больных. Помимо гипертрофии кардиомиоцитов на микроскопическом уровне выявляется интерстициальный фиброз, то есть разрастание соединительной ткани не только вокруг относительно крупных артерий (рис. 4.6). В ряде случаев при посмертном исследовании патоморфологами такая картина трактуется как миокардитический кардиосклероз в результате ранее перенесенного миокардита, однако такому заключению обычно противоречат данные постоянного медицинского контроля за этими больными, не подтверждающие факта перенесения миокардита.
Рис. 4.6. Диффузный мелкоочаговый кардиосклероз и гипертрофия кардиомиоцитов при уремии
204
В эксперименте с удалением крысам 5/6 объема почечной паренхимы уже через месяц наблюдали гипертрофию кардиомиоцитов с увеличением их диаметра на 14% (р<0,02) и поперечной их площади на 13% (р<0,03) (McMahon А.С. et al., 2006). Это свидетельствует о первичном характере поражения кардиомиоцитов, не связанном с гипертензией или с кардиосклерозом.
Описанный мелкоочаговый кардиосклероз сопровождается разрежением капиллярной сети. Это обстоятельство, а также связанное с фиброзом увеличение расстояния между кардиомиоцитами и доставляющими к ним кислород капиллярами должно проявляться тканевой гипоксией кардиомиоцитов.
Изменению при уремии подвергаются и правые отделы сердца, что проявляется расширением полости правых предсердия и желудочка, как, впрочем, и левого предсердия, по мере увеличения массы миокарда левого желудочка, то есть в процессе ремоделирования сердца при ХПН участвуют все его отделы (Кускова Ю.В., 2003).
В кардиомиоцитах помимо снижения содержания гликогена в тяжелых случаях уремии обнаруживаются явления «базофильной дегенерации», мелкие и более крупные очаги некробиотических изменений и некроза — миолиза, в том числе с их дистрофическим обызвествлением (Terman D.S. et al., 1971). Характерной особенностью этих изменений является отсутствие вокруг них воспалительных явлений, что характерно для апоптоза, а не некроза.
Тщательное исследование позволяет в ряде случаев выявить и другие важные изменения. Так R.R. Henderson с соавт. (1971) наблюдали очаги обызвествления в синоатриальном и атриовентрикулярном узлах и пучке Гиса. Эти изменения при жизни больных проявлялись прогрессирующими нарушениями ритма, нарастающей сердечной недостаточностью и иногда внезапной смертью.
Ведущей непосредственной причиной смерти при ХПН являются изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, и значительный процент таких случаев связан с ишемическим поражением миокарда, в том числе с инфарктами, однако сравнительное исследование ауто-псийных данных, проведенное немецкими исследователями (Schwarz U.et al., 2000) с гистоморфометрией венечных артерий, показало, что вопреки распространенному мнению о более выраженном их атеросклеротическом поражении при ХПН размер бляшек не отличался от такового у умерших от ишемии миокарда и не страдавших ХПН, однако степень обызвествления бляшек была более значительной.
205
Следует отметить, что тяжесть поражения миокарда при ХПН зачастую недооценивается патоморфологами, в том числе судебно-медицинскими гистологами, основывающими свои заключения иногда только на исследовании микропрепаратов, окрашенных гематоксилином и эозином. Дополнительная окраска срезов гематоксилином—основным фуксином—пикриновой кислотой (Серов В.А. с соавт., 1977) с выявлением участков фуксиноррагии в цитоплазме кардиомиоцитов и исследование в поляризованном свете с обнаружением анизотропии в цитоплазме поврежденных кардиомиоцитов позволяют точнее оценить объем повреждения миокарда и его танатологическое значение. Следует также учитывать, что указанные изменения всегда развиваются на фоне гипертрофии кардиомиоцитов, что отрицательно отражается на компенсаторно-приспособительных возможностях сердечной мышцы.
Как уже упоминалось, характерным, но не обязательным проявлением ХПН в финальной стадии является уремический перикардит. Клинико-морфологически следует различать острый перикардит, хронический констриктивный и подострый перикардит, являющийся как бы переходным вариантом между двумя упомянутыми. М. АН иA.D. Fayemi (1982) из 56 умерших от уремии, находившихся на хроническом гемодиализе, отмечали перикардит у 41 человека: у 3 — гнойный, у 3 — фибринозно-гнойный, у 27 — фиброзный неконстриктив- ный, у 8 — фиброзно-констриктивный. У остальных 15 умерших в полости перикарда был серозный или серозно-геморрагический выпот, при этом неясно, носил ли он воспалительный характер.
Наиболее часто приходится сталкиваться с подострым перикардитом, при котором отмечается фибринозный выпот и прорастание фибрина грануляционной тканью с формированием немногочисленных сращений между листками сердечной сорочки (рис. 4.7). Воспаление, как правило, носит асептический характер. Инфекционный перикардит при уремии — редкость, и возможно связан с пункциями перикарда.
Надо заметить, что в асептической стадии перикардит весьма условно можно считать таковым, поскольку в случае смерти больного при микроскопическом исследовании лишь единичные нейтрофиль- ные лейкоциты обнаруживаются среди масс фибрина. То есть в отличие от классического экссудативного воспаления повышенная проницаемость микрососудов является не результатом воздействия на их
206
Рис. 4.7. Фибринозный перикардит при уремии. Воспалительная инфильтрация выражена минимально
стенки биологически активных веществ с целью обеспечения доставки к месту повреждения фагоцитов, а следствием химического поражения сосудистой стенки мочевиной в высоких концентрациях и, возможно, другими уротоксинами. В начальных стадиях ХПН проницаемость сосудов для жидкости и белка повышается, а в поздних стадиях носит парадоксальный характер: либо повышается, либо понижается (Гамидов И.М., 1984). Вероятно, с этим связано то обстоятельство, что не у всех умерших с явлениями уремии обнаруживаются фибринозные отложения на серозных и слизистых оболочках. Следует иметь в виду, что в ряде случаев перикардит в начальных его проявлениях может остаться нераспознанным на вскрытии и устанавливается лишь при последующем гистологическом исследовании материала.
Изменения кровеносных сосудов. Эти изменения заключаются в утолщении и уплотнении стенки аорты, периферических артерий и вен со снижением содержания в стенках этих сосудов эластических волокон, в расширении внеклеточного матрикса и диффузном кальцинозе средней оболочки (Amman К., Tyralla К., 2002), что увеличивает ригидность сосудистой стенки и ухудшает растяжимость аорты во время прохождения пульсовой волны и перистальтику артерий (рис. 4.8). В средней оболочке аорты наблюдается не только кальциноз, но и фиброз, одной из причин которого является изменение фенотипа
207
Рис. 4.8. Обызвествление артерий при уремии: а — пылевидные отложения извести в аорте по типу
мёнкенберговского медиокальциноза, б — очаговые отложения извести в венечной артерии
у мужчины 23 лет, умершего от уремии
гладкомышечных клеток на фибробластический фенотип и синтез ими коллагена под влиянием повышенных доз паратгормона, что продемонстрировано V. Percovic с соавт. (2003) в эксперименте in vitro.
208
Кроме того, при ХПН в артериях более выражены, чем обычно, атеросклеротические изменения, чему способствует существующая у таких больных даже при истощении гипертриглицеридемия (Prinsen В.Н. et al., 2003), наличие которой может быть объяснено повышенным уровнем ФНО-а, блокирующего фермент липопротеинлипазу и, соответственно, усвоение триглицеридов адипоцитами. Атеросклеротическое поражение усугубляется и повышением проницаемости эндотелия (Harper S.J., Bates D.O., 2003).
В мелких артериях наблюдается пролиферация интимы и пролиферация гладкомышечных клеток медии под стимулирующим влиянием эндотелина-1 (Amann К. et al., 2001).
Ооызвествление тканей при уремии — явление общеизвестное. Традиционно оно объясняется гиперкальциемией, связанной с нарушением функции паращитовидных желез, и минерализацией тканей. Вместе с тем подмечено, что такой минерализации подвергаются главным образом стенки сосудов, причем крупных артерий. Почему не всех подряд? Объяснение этому феномену найдено в последние годы.
В стенках подвергшихся обызвествлению крупных сосудов обнаруживаются клетки с фенотипом остеобластов, остеокластов и хонд- роцитов. Кроме того, липидные везикулы матрикса сосудистой стенки, имеющие гистохимические и ультраструктурные «опознавательные знаки» везикул матрикса костной ткани, обусловливают минерализацию сосудистой стенки не только при уремии, но также при сахарном диабете и дизлипидемии. Вещества, обеспечивающие морфогенез костной ткани, в частности, костный морфогенный белок-2 и другие, изменяют фенотип мезангиобластов аорты, интрамуральных перицитов (клеток, кальцифицирующих сосуды), гладкомышечных клеток сосудов или миофибробластов створок и заслонок клапанов сердца в остеогенные клетки. Экспрессия этих паракринных стимуляторов, запускающих кальцификацию, обнаруживается в стенках пораженных сосудов, их концентрация в крови при уремии оказывается примерно в 1,5 раза выше нормы (р < 0,05): 169 ±33 против 117 ±15 пг/мл (Chen N.X. et al., 2006).
При уремии воспаление, продукты ПОЛ, гиперфосфатемия и элас- тинолиз обеспечивают поступление стимуляторов остеогенеза в сосудистую стенку и перестройку матрикса, а также подавляют сосудистые механизмы защиты, заключающиеся в ограничении отложения кальция и подавлении остеогенной или хондрогенной трансдифференци- ровки упомянутых клеток сосудистой стенки (Shao J.S. et al., 2006).
209
Показана in vitro возможность трансформации гладкомышечных клеток сосудов в клетки, имеющие фенотип остеобластов, под действием стимуляторов остеогенной дифференцировки осгеооластов (Jono S. et al., 2000). Долгое время считалось, что фосфаты физико-химическим путем влияют на процесс минерализации. Однако в настоящее время показано, что они регулируют восприятие клетками сигналов и экспрессию в них генов за счет влияния на динамику транспортных процессов.
Другим механизмом обызвествления сосудов при уремии является снижение в крови концентрации веществ, оказывающих в норме ингибирующее действие в отношении процессов кальцификации, в частности фетулина-А, матриксного Gla-протеина и остеопонтина (Dellegrottaglie S. et al., 2006).
Обызвествление стенок артерий имеет две формы: в виде отложения извести в атеросклеротических бляшках в интиме и отложения извести в средней оболочке — так называемого мёнкенберговского склероза и кальциноза, причем если у пожилых пациентов обызвествление наблюдается как в атеросклеротических бляшках, так и в средней оболочке артерии, то у более молодых — только в средней оболочке. Помимо обызвествления в крупных артериях отмечается увеличение их диаметра (Guerin А.P. et al., 2005), вероятно, за счет утраты гладкомышечных клеток. Обызвествление стенок артерий конечностей может осложняться развитием гангрены пальцев.
Обызвествление в венечных артериях является достоверным фактором риска в отношении развития у оольных с ХПН стенокардии (р < 0,0001) и инфаркта миокарда (р < 0,0001) (Raggi P. et al., 2002), причем это закономерность, связанная с ХПН, реализующаяся у больных, не получавших гемодиализа (Go A.S. et al., 2004), хотя установлено, что с началом сеансов гемодиализа ооызвествление сосудов ус коряется (Goodman W.G. et al., 2000). Примечательно, что между степенью кальцификации сосудов и уровнем нарушений кальциевого обмена статистической связи нет.
Уремическая пневмопатия. Поражение легких при уремии характеризуется диффузным пневмофиброзом (рис. 4.9), который выявляется, как показано опытным путем, уже через месяц после начала ХПН (Kasacka I. et al., 2004). Обнаруживаются признаки вторичной легочной гипертензии в виде гипертрофии мышечной оболочки артериол и мелких артерий, склероза дольковых вен и капилляров. Ведущим фактором этих изменений Ю.Г Алексеевских (1985) считает нараста
210
ющую хроническую левожелудочковую недостаточность, способствующую гиперволемии малого круга кровообращения, а также ацидоз и неуточненные токсические воздействия на сосудистую стенку. Пневмофиброз сопровождается утолщением базальных мембран легочных капилляров, толщина которых у здоровых людей составляет 0,2—0,4 мкм, а у умерших от уремии увеличивается в 5-6 раз, достигая 2,0-2,6 мкм (Сосунов А.В., 1951).
Рис. 4.9. Диффузный пневмофиброз при уремии. Окраска по Ван Гизону
У умерших от ХПН легкие обычно уплотнены и имеют своеобразную резиноподобную консистенцию. В зависимости от степени отека они могут быть в различной степени увеличенными в объеме, обычно масса каждого легкого превышает 1000 г. К характерным особенностям гистологической картины относят мелкоочаговое поражение, заключающееся в выявлении в просветах альвеол фибринозно-геморраги- ческого содержимого с неадекватно малым количеством нейтрофильных лейкоцитов и отсутствием в нем бактерий, в связи с чем обнаруживаемые изменения обозначают обычно не как пневмонию, а как пневмонит (Bleyl U. et al., 1981) или пневмопатию. Микроскопически отмечается скопление в альвеолах жидкости, богатой белком, десква- мация альвеолоцитов, дистелектазы, наличие скоплений макрофагов, внутриальвеолярных кровоизлияний (рис. 4.10а). Частой находкой
211
Рис. 4.10. Уремический геморрагический отек легкого (а) и «гиалиновые мембраны» (б) в альвеолах
являются так называемые гиалиновые мембраны (рис. 4.106). В ряде случаев фибринозные пленки отслаиваются и вызывают явления удушья, в связи с чем таким больным выполняется трахеостомия и даже перевод на управляемое дыхание.
Относительно редким является поражение бронхов, которое заключается в появлении пленок на слизистой оболочке гортани и трахеи,
212
а также в развитии фибринозного бронхита и бронхиолита в ряде случаев с организацией экссудата (Сосунов А.В., 1951).
В ряде случаев при посмертном изучении легких наблюдается только фиброз без явлений пневмопатии.
При ультраструктурном исследовании легких обнаруживаются изменения митохондрий, вакуолизация цитоплазмы и отек как в аль- веолоцитах, так и в эндотелиоцитах, набухание и снижение электрон- ной плотности коллагеновых и ретикулиновых волокон в базальных мембранах эпителиальной выстилки и капилляров.
Частым, а на вскрытии практически обязательно обнаруживаемым является так называемый нефрогенный отек легких, в развитии которого, как показал ряд исследований, играет основную роль гипергидратация организма и повышение проницаемости капилляров, то есть для развития этого отека не обязательно присоединение сердечной недостаточности, хотя последняя, конечно же, может играть роль дополнительного фактора. По данным некоторых авторов, нефрогенный отек может быть асимметричным и локализоваться в определенных сегментах, в нижних отделах легких, быть односторонним, сочетаться с одно- и двусторонним гидротораксом (В.В. Ставская, 1976).
Помимо перечисленных изменений для легких, как и для миокарда и других органов, характерен очаговый кальциноз, причем связи между выраженностью кальциноза и длительностью ХПН нет. Рентгенологически массивные депозиты извести наряду с фиброзом могут служить причиной ошибочной диагностики отека легких, тромбоэмболии или пневмонии. В нашей практике имела место ситуация, когда судебно-медицинский эксперт на вскрытии женщины, умершей дома при невыясненных обстоятельствах, диагностировал рак легкого, и правильный диагноз массивного очагового кальциноза был выставлен нами только после гистологического исследования (рис. 4.11).
При слабовыраженном кальцинозе легких на вскрытии он может остаться нераспознанным, при выраженном же поражении его трудно не выявить, поскольку легкие могут весить в 3-5 раз больше нормы. Если рассматривать кальциноз легких как частное проявление характерной для уремии кальцифилаксии, непонятным остается очаговый, а не диффузный характер поражения легких.
Гистологически ранний кальциноз выявляется в виде тонких линейных депозитов по ходу базальных мембран сосудов и альвеолярного эпителия. Более выраженные депозиты вызывают утолщение
213
Рис. 4.11. Очаговый кальциноз сосудов легких при уремии, имевший на вскрытии вид опухолеподобного образования
диаметром 4 см и первоначально расцененный как опухоль. В альвеолах — фибрин с немногочисленными лейкоцитами
Рис. 4.12. Уремический фибринозный плеврит
межальвеолярных перегородок. Кальцификаты могут быть рассеянными единичными, или же поражать все доли.
Уремический фибринозный плеврит так же, как и поражение легких, весьма условно можно рассматривать как воспалительное поражение, поскольку нейтрофильные лейкоциты в составе фибрина на поверхности плевры практически отсутствуют (рис. 4.12). Во времена, когда не применялся хронический гемодиализ, этот плеврит на аутопсиях встречался в 20% наблюдений, в настоящее время — в 39-52% (АН М., Fayemi A.D., 1982). При макроскопическом исследовании в плевральных полостях обычно обнаруживается серозно-фибринозная или серозно-геморрагическая жидкость с примесью фибрина. Образующиеся иногда множественные межплевральные шварты нарушают экскурсию легких. При гистологическом исследовании обнаруживается картина хронического фибринозного плеврита.
Обращает на себя внимание то обстоятельство, что плеврит при уремии практически всегда сочетается с перикардитом и почти никогда не бывает изолированным или односторонним.
Поражения нервной системы. Как и в ряде других органов, при уремии наблюдается избыточное разрастание соединительной ткани в мягкой мозговой оболочке, незначительное утолщение стенок сосудов оболочек мозга, в основном за счет размножения клеток адвенти- ции, а также обызвествление их tunica media (рис. 4.13).
215
Для уремии без психоза, по данным Н.Н. Вакуленко (1962), характерны поражения ганглиозных клеток, более интенсивно выраженные в 3 и 5 слоях коры. Здесь наблюдается выпадение клеток в виде мелких очагов, по большей части не связанных с сосудами. Большинство клеток выглядят набухшими, вид клеток-теней приобретают лишь некоторые из них. У лиц с длительными сроками заболевания наблюдается сморщивание ганглиозных клеток.
Изменения нервных волокон отмечаются преимущественно в 3, 5 и 6 слоях коры: они набухают, реже демиелинизируются и фрагментируются. В спинном мозге такие изменения встречаются редко. Гиперплазия и гипертрофия глиальных клеток наблюдается во всех участках мозга. Постоянно выявляется гиперхроматоз и пикноз ядер астроци- тов. Указанные изменения в головном мозге более выражены в коре лобной, нижних теменных и височных областей. При длительных сроках заболевания (7 лет и более) данные изменения сравнительно равномерно распространены во всех отделах нервной системы.
При уремии с психотическими расстройствами, которые проявлялись астеническим синдромом, наиболее характерны изменения ганглиозных клеток в 3 и 5 слоях коры. Очаговые выпадения этих клеток невелики и расположены беспорядочно. Большинство ганглиозных клеток набухшие, при этом степень их набухания различная. Единичные клетки-тени обнаруживаются равномерно в большинстве областей головного мозга. Часто наблюдается сморщивание ганглиозных клеток, особенно при длительных сроках заболевания.
Изменения нервных волокон в основном отмечаются в 3, 5 и 6 слоях коры, несколько реже пораженными оказываются тангенциальные и радиарные волокна. Изменения волокон часто наблюдаются в белом веществе головного мозга, внутренней и наружной капсулах, реже в подкорковых ганглиях и почти не встречаются в спинном мозге и ганглиях солнечного сплетения. Эти изменения характеризуются набуханием, реже фрагментацией волокон, демиелинизация почти не встречается. Интенсивно выраженная гиперплазия и гипертрофия глиальных клеток характерны для всех участков мозга. Постоянно выявляется гиперхроматоз астроцитов, реже пикноз их ядер. Амебоидное превращение астроцитов и клазматодендроз наблюдаются редко.
При уремии с аментивным состоянием в отличие от других вариантов уремии часто встречаются клетки-тени, а сморщивание ганглиозных клеток — редко. Амебоидное превращение астроцитов и клазма-
216
тодендроз часты. В целом указанные изменения неспецифичны и отличаются лишь своей выраженностью: максимальной при наличии аментивных изменений психики и минимальной — при уремии без психоза.
Паращитовидные железы. Для ХПН характерны не только усиленный синтез и выделение в кровь паратгормона, но и гиперплазия паращитовидных желез, стимулами для развития которой служат гипокальциемия, гиперфосфатемия и дефицит витамина D (Cozzolino М. et al., 2005). Вместе с тем следует иметь в виду, что масса желез только в части наблюдений превышает возможный высший предел.
Уремический стоматит. Частота стоматологических заболеваний у больных с ХПН, по данным О.А. Москаленко (1995), составляет 96,6%. Характерным клиническим проявлением уремии является так называемая гиперэстезия эмали, отмечающаяся у 46,4% больных, частота которой при применении гемодиализа снижается до 15,0%. У больных с ХПН в додиализный период частота гингивитов составляет, по данным того же автора, 40,8%, пародонтитов — 14,1%, пародонтоза — 11,6%. Вместе с тем общеизвестно, что заболевания териодонта и без уремии отмечаются у каждого второго человека в возрасте от 30 лет и старше, и сравнительное исследование V.K. Kitsou с соавт. (2000) показало, что ХПН не оказывает статистически значимого влияния на устойчивость периодонта к инфекции.
Относительно редким осложнением уремии является язвенный стоматит, при этом он чаще наблюдается в случаях поздней диагностики и отсутствия лечения ХПН, хотя встречается и в случаях «остро» развившейся уремии. Характерным проявлением такого стоматита служат болезненные бляшки и струпья на щечной поверхности слизистой оболочки полости рта, дорзальной или вентральной поверхностях языка (рис. 4.14а), деснах, губах или слизистой оболочке дна полости рта (Antoniades D.Z. et al., 2006).
У детей с ХПН в качестве характерной патологии описывают: 1) лейкоплакию с многочисленными бляшками, 2) гингивит, 3) гипоплазию эмали зубов, 4) гиперплазию десен. В отдельных случаях наблюдаются явления периодонтита (Davidovich Е. et al., 2005). Возможно, что некоторые из перечисленных изменений являются не результатом токсического поражения тканей полости рта, а следствием вторичных изменений в других органах; во всяком случае, разрастания тканей десны в виде эпулидов известны как одно из проявлений ги- перпаратиреоза.
217
Рис. 4.14. Уремический стоматит: а — белые бляшки на нижней и боковой поверхностях языка, гиперпаракератоз в области бляшки (фото D.Z. Antoniades (2006),
с разрешения автора)
Микроскопически при уремическом стоматите можно наблюдать утолщение эпителия, паракератоз (рис. 4.146), гиперплазию базального слоя, дистрофические изменения в вышележащих слоях эпителия. Под базальной мембраной отмечается небольшая лимфоидная инфильтрация. Эти изменения связывают с деятельностью вырабатывающих уреазу бактерий. Последняя, реагируя с мочевиной, содержащейся в слюне в высоких концентрациях, приводит к выработке аммиака, который и оказывает повреждающее действие на слизистую оболочку рта и нервные окончания, что сопровождается чувством жжения, извращением вкуса с нарушением восприятия сладкого и кислого. Считается, что уремический стоматит возникает при уровне мочевины в крови выше 300 мг/мл (при норме 18-21 мг/мл). Доказательством участия бактерий и аммиака в патогенезе уремического стоматита служит положительный эффект от санации полости рта с помощью раствора перекиси водорода (Laeao J.C. et al., 2005). Вероятно, именно с особенностью микрофлоры полости рта связано и то, что такой стоматит возникает не во всех случаях уремии, а только у 2-3% больных. На характере микрофлоры должно отражаться и снижение количества выделяемой слюны и ее pH, который колеблется от 7,1 до 7,8, что способствует ксеростомии и нарушению самоочи- щаемости полости рта (Москаленко О.А., 1995).
Со снижением количества выделяемой слюны связано и возникновение в ряде случаев такого осложнения как сиалоаденит. В норме насчитывается 501 вид микроорганизмов, которые могут обнаружиться в полости рта в качестве нормальной микрофлоры, при этом 1500 мл слюны с ее бактерицидными свойствами, выделяющейся за сутки, препятствует избыточному размножению микроорганизмов и их распространению вверх по протокам слюнных желез. Сокращение объемов выделяемой слюны способствует инфицированию протоков и самих слюнных желез, особенно околоушных.
Уремическая гастроэнтеропатия. Эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки встречаются у 62,5% больных с ХПН, при этом чаще — у больных, находящихся на гемодиализе. Является ли гемодиализ фактором риска в отношении этих осложнений, или это просто пациенты с более выраженной ХПН — неясно. По данным Е.И. Сазоновой (2005), гистобактериоскопически инфекция Helicobacter pylori обнаруживалась более чем в половине случаев. У всех больных в слизистой оболочке желудка выявлялась лимфоци
219
тарная инфильтрация, а у более чем 94% — и нейтрофильные лейкоциты.
По клиническим проявлениям у 40-60% больных в финале ХПН предполагается наличие язвенной болезни желудка в стадии обострения, однако на аутопсии этот диагноз устанавливается в 1-2% наблюдений, что не превышает уровень заболеваемости в целом в популяции (PollV.M. et al., 1981; Kang J.Y., 1993). He чаще, чем в популяции, встречается у больных с уремией, по данным эндобиопсий, хронический гастрит и дуоденит (Wee A. et al., 1990), так же как и хеликобак- териоз желудка и двенадцатиперстной кишки (Utas С. et al., 1994), причем, по данным J.Y. Kang (1993), хронический гастрит у уремических больных гистологически оказывается даже менее выраженным, чем в среднем у людей того же возраста. Вместе с тем у больных уремией, находящихся на хроническом гемодиализе, N.D. Vaziri с соавт. (1985) отмечали более высокую частоту язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, проявления которой они констатировали у каждого четвертого умершего больного, что свидетельствует о неблагоприятном влиянии гемодиализа на ульцерогенез.
Наиболее частой морфологической находкой являются мелкие неглубокие язвы, медленно кровоточащие (Hoffsten P., Klahr S., 1984) или острые язвы (рис. 4.15). Лишь изредка кровотечения могут быть массивными при аррозии в дне язвы мелкой артерии. Патогенез этих язв остается невыясненным.
Язвенные поражения встречаются по ходу всей пищеварительной трубки и могут служить причиной массивных кишечных кровотечений (рис. 4.16). По данным R.H. Jaffe и D.R. Laing (1934), они даже чаще встречаются в подвздошной и толстой кишках, причем нет никакой связи между их возникновением и содержанием мочевины в крови. Появление таких язв авторы связывают с кровоизлияниями в слизистой оболочке и подслизистой основе и последующей деструкцией ткани под влиянием бактерий в условиях локального нарушения про- тивомикробной защиты слизистой оболочки.
В двенадцатиперстной и тонкой кишках, которые при уремии экс- кретируют больше азотистых метаболитов, чем желудок, наблюдается атрофия слизистой оболочки с явлениями хронического дуоденита (Лужис А. Р., Агова Е.М., 1974) и без признаков воспаления в более дистальных отделах тонкой кишки (Панина И.Ю., 1992).
Для ХПН характерна гипомоторика желудочно-кишечного тракта, связанная как с нейропатией в нервах, осуществляющих вегетативную
220
Рис. 4.15. Острая язва антрального отдела желудка у молодого человека, умершего при явлениях уремии
221
Рис. 4.17. Выраженная атрофия мышечной оболочки и еще более выраженное утолщение за счет фиброза висцеральной брюшины толстой
кишки. В слизистой оболочке — эрозивно-язвенные изменения
иннервацию желудочно-кишечной трубки и обеспечивающих ее перистальтику, так и с атрофией мышечной оболочки, развивающейся, вероятно, аналогично таковой в скелетных мышцах (рис. 4.17). Кроме того, отмечается различной степени выраженности утолщение покрывающей кишку брюшины за счет фиброза, причины развития которого обсуждаются далее по ходу текста, — наличие такого фиброзного «панциря» не может не отражаться отрицательно на способности кишки нормально сокращаться в процессе перистальтики.
В связи с этим у больных с ХПН чаще, чем в популяции, отмечаются запоры и чаще выявляются дивертикулы толстой кишки. Не исключено, что это выявление — результат более тщательного обследования патологоанатомами кишечника у этой категории умерших, поскольку имеются данные, что при тщательном обследовании умерших от различных причин в пожилом возрасте у 47% из них могут быть обнаружены дивертикулы толстой кишки. Проявлением замедленной эвакуации пищевых масс из желудка, характерной для этой категории больных, является более частое, чем обычно, обнаружение у них на вскрытии фитобезоаров в желудке.
В кишечнике помимо фибринозных и язвенных изменений описывают ангиодиспластические изменения в виде ангиоэктазий (Boley S.J.
222
et al., 1977), которые вообще довольно характерны для лиц пожилого возраста, но которые при уремии могут становиться источником массивных кровотечений.
J.Y. Kang (1993) описывает также псевдомеланоз двенадцатиперстной кишки, который вызывается при уремии отложением в слизистой оболочке кишки значительных количеств железа, что связывают с лечением нефрогенной анемии железосодержащими препаратами в условиях ухудшенного его поступления в плазму после всасывания в кишке. У умерших от уремии описывают также инфаркты различных сегментов кишечника вследствие артериального тромбоза или тромбоэмболии, однако неясно, имеет ли это какое-то отношение к ХПН.
Изменения в печени. Макроскопически печень у умерших от ХПН или несколько увеличена, или остается неизмененной за исключением возможных мелкоочаговых кровоизлияний в покрывающей ее брюшине, связанных с геморрагическим синдромом. Брюшина, покрывающая капсулу печени, так же как и покрывающая кишку, утолщена за счет разрастания соединительной ткани, содержит рассеянные лимфоидные инфильтраты и может быть покрыта фибрином.
Микроскопически отмечается сохранность архитектоники, увеличение количества двуядерных гепатоцитов, липофусциноз гепатоци- тов, отсутствие изменений со стороны звездчатых ретикулоэндотелио- цитов. В ряде случаев выявляется жировая дистрофия и лимфоцитарная инфильтрация перипортальной соединительной ткани, что может быть связано с относительно высокой частотой инфицированности этого контингента больных вирусами гепатита В и С: надо иметь в виду, что количество больных вирусными гепатитами В и С среди них примерно в 7 раз выше, чем в среднем среди населения (Robertson J. S., Graves J.W., 1995), что связывают с многочисленными гемотрансфузиями.
У части больных в гепатоцитах и ЗРЭ обнаруживаются отложения гемосидерина вследствие внутрисосудистого гемолиза.
Электронно-микроскопическое исследование гепатобиоптатов (Шулутко Б.И., 1976) выявляет снижение содержания или отсутствие гранул гликогена в цитоплазме, липофусцин, капли липидов, гиперплазию гладкого эндоплазматического ретикулума. Известно, что в этих органеллах осуществляется детоксикация различных низкомолекулярных веществ, в связи с чем эту гиперплазию следует рассматривать, по нашему мнению, как компенсаторную реакцию печени на повышение в крови содержания ряда веществ, обладающих токсиче
223
ским действием. Этим же автором описывается и обнаружение в пространствах Диссе волокон коллагена, который в норме там отсутствует, что согласуется с общей тенденцией к фиброзу, свойственной уремии. В настоящее время известно (Kmiec Z., 2001), что находящиеся в этих пространствах перициты (клетки Ито) под воздействием ряда факторов способны приобретать фенотип миофибробластов и синтезировать коллаген, как это бывает, например, при циррозе печени. Очевидно, что это и происходит под действием упоминавшегося уже TGF-(31 и, возможно, неких других биологически активных веществ, хотя продукция коллагена и не достигает такой степени, чтобы можно было говорить о капилляризации синусоидов.
Увеличение размеров печени может быть связано не только с компенсаторной гиперплазией гладкого ретикулума в гепатоцитах или с вирусным гепатитом, но и с венозным застоем как проявлением сердечной недостаточности.
Изменения в поджелудочной железе. Значительный интерес, как, впрочем, и сложности с трактовкой, представляют изменения поджелудочной железы. На материале 270 аутопсий А.Н. Bagenstoss (1948) обнаружил изменения в ней при уремии у 44% больных, тогда как в контроле сходные изменения отмечались лишь в 20% случаев. Другие авторы указывают на еще большую частоту поражения органа: у 60% по сравнению с 12% в контроле (Avram R.M., Iancu М., 1982), у 71% (Vaziri N.D. et al., 1987).
Во всех отделах поджелудочной железы при уремии отмечается увеличение размеров ацинусов, уплощение эпителия, эктазия протоков с наличием в них густого секрета, воспалительная инфильтрация в межуточной ткани, липоидоз и фиброз, пролиферация эпителия ацинарных проточков, то есть признаки хронической формы панкреатита, который составляет 85% от всех гистологически подтвержденных случаев панкреатита при уремии (Araki Т. et al., 1992). Иногда встречаются кровоизлияния, которые могут макроскопически расцениваться как признаки острого геморрагического панкреатита, хотя гистологически это в дальнейшем не подтверждается. При анализе историй болезни умерших с изменениями в железе выясняется наличие при жизни у 86% пациентов болей в эпигастральной области, тошноты и рвоты, хотя без типичных обострений панкреатита.
Возникновение указанных изменений может быть объяснено характерными для ХПН гиперпаратиреозом и гиперкальциемией. Повышенное поглощение Са2+ ацинарными клетками может вести к вы
224
делению триисиногена в толщу железы, вызывая цитолиз. Неясно, насколько эти изменения и механизмы специфичны для уремии, но они четко воспроизводятся в эксперименте с уремией у обезьян (Bronson R.T. et al., 1982). Н.А. Лопаткин и И.Н. Кучинский (1972) полагают, что пусковым фактором развития панкреатита являются кровоизлияния в железе как проявление геморрагического синдрома.
Некоторые исследователи (Cruicshank А.Н., Benbow E.W., 1995) отмечают частое сочетание при уремии гистологически установленного панкреатита с наличием перикардита и плеврита.
Панкреатит является не единственной патологией поджелудочной железы при ХПН. В значительном проценте случаев отмечаются панкреофиброз без признаков хронического воспаления, отложения гемосидерина и солей кальция, кистозные изменения, иногда хронические абсцессы, а также гиалиноз, атрофия или отсутствие вообще островков Лангерганса, очаги некроза парапанкреатической жировой клетчатки.
Уремическая дермопатия. При уремии характерным является желтовато-коричневый цвет кожи лица и рук, в то время как остальные части тела не так окрашены, а кожа их выглядит бледной за счет анемии. Считается, что такая гиперпигментация кожи связана с задержкой в ней урохромов, в норме экскретируемых почками, однако в этом случае непонятно, почему избирательно окрашиваются кисти и лицо. Некоторые авторы, говоря об «уремическом загаре», считают, что эта пигментация обусловлена накоплением дополнительных количеств меланина в коже, что в какой-то мере объясняет избирательное окрашивание открытых и подверженных воздействию ультрафиолета частей тела, причем у тяжелых больных и при неадекватном диализе эта гиперпигментация может усиливаться.
Кожа становится сухой и дряблой, иногда шелушащейся, что связывают с метаболическим ацидозом. В происхождении этого феномена нельзя исключить и роль нарушений обмена ряда витаминов.
«Уремический иней» в финале ХПН обусловлен отложением хлоридов, кристаллов мочевины и мочевой кислоты преимущественно на коже лица, спины, поясницы (рис. 4.18), но при соблюдении больным адекватной гигиены этот феномен не наблюдается.
Нередкой находкой является остиофолликулит, фурункулы и рубцы после них, что связано как с самотравмированием зудящей кожи, так и с иммунным дефицитом, особенно при ХПН, обусловленной диабетическим поражением почек.
225
Рис. 4.18. «Уремический иней» на коже передней брюшной стенки
Гистологически в эпидермисе при уремии наряду с его атрофией выявляются гиперкератоз, акантоз, вакуольная дистрофия. В дерме помимо отека можно обнаружить явления мукоидного набухания, а также обызвествление стенок мелких артерий, наблюдающееся и в артериях подкожной жировой основы.
Нефрогенная фиброзирующая дермопатия — недавно выделенное в качестве самостоятельного патологическое состояние, характеризующееся поражением кожи конечностей в виде ее огрубления. По своей сущности она напоминает склеромикседему. Она развивается остро, главным образом у пациентов с ХПН, находящихся на гемодиализе, и проявляется утолщением и уплотнением кожи верхних и нижних конечностей, огрублением ее текстуры, ксерозом, наличием папул или бляшек, или и тех и других элементов.
Микроскопически при этом (рис. 4.19) в дерме отмечается ее утолщение, увеличение количества крупных веретеновидных клеток, обилие пучков толстых коллагеновых волокон с выраженным их расщеплением и рассеянные мелкие многоядерные гистиоциты (Panda S. et al., 2006). R.D. Swartz с соавт. (2003) выявляли в биоптатах кожи таких пациентов, взятых в сроки от 7 до 180 дней от начала заболевания, миофибробласты, дававшие положительную иммуногистохимическую реакцию на актин гладких мышц. Эти изменения авторы считают результатом воздействия на ткани фиброгенных цитокинов. Следует
226
Рис. 4.19. Нефрогенная фиброзирующая дермопатия: атрофия эпидермиса и фиброз дермы. Окраска по Ван Гизону
иметь в виду, что удельный объем больных ХПН с такими поражениями весьма невелик и исчисляется процентами, а то и долями процента, поэтому данных о причинах развития такой дермопатии в настоящее время нет. Кстати, описаны единичные наблюдения такой дермопатии и у больных с ОПН.
Нефрогенная фиброзирующая дермопатия, по крайней мере, в ряде случаев, сочетается с фиброзом во внутренних органах (Gibson S.E. et al., 2006). Описаны аутопсийные наблюдения, в которых, помимо кожи, фиброз отмечался в скелетных мышцах, миокарде, эндокарде, легких, яичках, твердой мозговой оболочке. Возможно, что эта патология распространена шире, но раньше больные до выраженной ее степени не доживали, а теперь она представляется редкой из-за малого процента вскрытий умерших с ХПН.
Другим относительно редким поражением, связанным с обызвествлением артериол (кальцифилаксией), является изменение кожи и подкожной жировой основы, проявляющееся livedo reticularis и известковым панникулитом с некрозом и изъязвлением (Coates Т. et al., 1998), возникающим чаще всего на конечностях, или в виде псевдоопухолей, характерной локализацией которых являются плечевые, локтевые суставы или кисти рук (Hamada J. et al., 2006). Последнее может сопровождаться гангреной пальцев и ошибочно расцениваться
227
как осложнение системного васкулита (Melikoglu М. et al., 1996). Встречаются также массивные язвы, которые, однако, могут заживать после паратиреоидэктомии (Torok L., Kozepessy L., 1991).
Также в коже могут обнаруживаться узлы типа подагрических то- фусов, располагающиеся часто вблизи крупных суставов. Иногда кожа в этих участках может прорываться с выделением из разрыва содержимого, напоминающего намокший мел. Описан диффузный кальциноз кожи в виде тофусов, которые резорбировались после начала сеансов гемодиализа (Hsu S.C. et al., 2004).
Гораздо более частой находкой является ксероз кожи, выявляющийся, по разным данным, у 50-85% больных ХПН, причем у 30-40% он наблюдается до начала использования методов диализа, после начала которого встречаемость ксероза кожи у этого контингента существенно возрастает (Szepietowski J.C. et al., 2004). В отличие от не- фрогенной фиброзирующей нефропатии, ксероз, проявляющийся огрублением и чешуйчатостью кожи, наблюдается не только на коже конечностей, но также груди и спины. У некоторых больных ксероз сочетается с плохим заживлением ран. Характерным признаком является нарушение потоотделения, в основе которого лежит атрофия потовых желез и их выводных протоков. Характерна также атрофия сальных желез.
При гистологическом исследовании кожи, помимо атрофии желез, выявляется микроангиопатия в сочетании с инфильтрацией тучными клетками, фрагментация эластических волокон, гиперпигментация, гиперкератоз и атрофия эпидермиса (Gilchrest В.A. et al., 1980).
Поражение других органов. Изменения серозных оболочек при ХПН касаются не только перикарда и плевры, но и брюшины. Исследование интраоперационных биоптатов у уремических больных до начала сеансов перитонеального диализа (Obradovic М.М. et al., 2000) выявило деформацию мезотелиоцитов, их открепление и необычное вздутие апикальной мембраны, выявляемое как при обычной световой микроскопии, так и в полутонких срезах. При электронномикроскопическом исследовании в этих клетках обнаруживались кристаллоподобные внутрицитоплазматические включения, которые, похоже, и были причиной деформации и открепления мезотелиоцитов от базальной мембраны. Наблюдались также мешковидные расширения в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме с очажками деструкции мембран и немногочисленными рибосомами. Этот феномен на сегодняшний день остается необъясненным.
228
Рис. 4.20. Фиброз брюшины и фибринозный перитонит при уремии
У больных с ХПН после ряда сеансов перитонеального гемодиализа закономерно развивается перитонеальный фиброз (рис. 4.20), который может принимать форму «инкапсулирующего склероза» и осложняться кишечной непроходимостью и истощением, способными приводить к летальному исходу. В развитии этого фиброза участвуют мезотелиальные клетки, фибробласты брюшины и клетки воспалительного инфильтрата. Индукторами этого фиброза и неоангиогенеза в брюшине являются цитокины, выработка которых в необычных количествах связана с воздействием на брюшину глюкозы в высоких концентрациях и оксидативного стресса (Pollock С., 2005). Тот факт, что применение более биосовместимых растворов для диализа приводило к уменьшению перитонеального фиброза, свидетельствует о том, что в его развитии большее значение имеет перитонеальный диализ, нежели сама уремия.
Однако фиброз брюшины развивается при ХПН и без перитонеального диализа. J.D. Williams с соавт. (2002) приводят следующие морфометрические данные о средней толщине брюшины: в норме — 50 мкм, при уремии без диализа — 140 мкм, при уремии с гемодиализом — 150 мкм, при уремии с перитонеальным диализом — 270 мкм (р< 0,001). Авторы склонны связывать фиброз с наблюдавшимся ими гиалинозом мелких артерий брюшины, суживавшим их просвет вплоть до полного его закрытия, однако их собственные данные о том, что
229
Рис. 4.21. Подагрический тофус в околосуставной ткани
гиалиноз наблюдался лишь у 28% уремических больных и у 56% уремических больных на перитонеальном диализе, противоречат такому выводу.
В случаях жалоб у больного на боли в суставах после смерти в них и околосуставных тканях находят отложения уратов, что обозначается как «вторичная подагра». В ряде случаев наличие подагрических тофусов в суставных и прилежащих тканях сочетается с отложениями уратов в самих почках. Помимо уратов в суставных и околосуставных тканях могут откладываться дигидратный пирофосфат кальция, гид- роксиапатит кальция и оксалат кальция.
Характер внутрисуставной жидкости, выявляемой при макроскопическом исследовании, обычно серозно-геморрагический. При гистологическом исследовании картина неотличима от подагры: очаги отложения аморфного вещества, окруженные валом из макрофагов, среди которых нередки гигантские многоядерные клетки типа клеток инородных тел (рис. 4.21). В прилежащих участках обнаруживаются склероз и лимфоцитарная инфильтрация.
Изменениям при уремии подвергаются и скелетные мышцы, что связывают с нарушением электролитного баланса, ухудшением белкового и углеводного обмена, малоподвижным образом жизни больных, а главным образом, с анемией. Изучение биоптатов четырехглавой
230
мышцы бедра с подсчетом в них удельного объема медленно работающих, неутомляемых волокон I типа, быстро работающих и устойчивых к утомлению волокон На типа и быстро работающих, легко утомляемых волокон lib типа показало (Clyne N. et al., 1993), что при уремии происходит перестройка миона за счет уменьшения удельного объема быстро работающих волокон, причем установлена сильная отрицательная связь между скоростью фильтрации в почках и удельным объемом волокон I типа. Вместе с тем при уремии в мышцах возникают не только адаптивные, но также дистрофические и атрофические изменения. На ультраструктурном уровне даже у не предъявляющих жалоб больных отмечаются повреждения митохондрий, деструкция миофиламентов, что нередко сопровождается повышением в крови активности ММ-фракции креатинкиназы. При посмертном исследовании мышц при длительной и выраженной ХПН обнаруживается утолщение базальных мембран капилляров и их кальциноз, а также атрофия миоцитов.
У больных с уремией морфологическим эквивалентом иммунного дефицита является атрофия вилочковой железы и белой пульпы селезенки. В эксперименте на крысах (Levine S., Saltzman А., 2001) доказано, что не только ХПН, но и острая уремия вызывает атрофические изменения в этих органах.
Исследование трепанобиоптатов костного мозга выявляет обычно увеличение его клеточности и активацию костномозгового кроветворения при ХПН, несмотря на снижение синтеза почками эритро- поэтина (Рябов С.И., 1976), хотя при посмертном исследовании нередкой находкой оказывается атрофия костного мозга.
Проведенное L.V. Bergstrom с соавт. (1973) изучение внутреннего уха у 10 умерших для выяснения причин характерного для ХПН снижения слуха обнаружило различные структурные изменения, включающие водянку улитки, пролиферацию фиброзной ткани в пери- лимфатическом пространстве улитки, дегенерацию кортиева органа, смещение покровной мембраны, метастатическую кальцификацию сосудистой полоски, утрату волосковых клеток.
Исследование щитовидной железы при экспериментальной уремии (Kasacka L. et al., 2002) показало увеличение количества в ней С-клеток, более выраженное у самцов. Наши наблюдения позволяют говорить о таких характерных изменениях, как увеличение количества коллагеновых волокон вокруг фолликулов и признаки гипофункции железы (рис. 4.22).
231
Рис. 4.22. Перифолликулярный фиброз и признаки гипофункции щитовидной железы при уремии. Окраска по Ван Гизону
Рис. 4.23. Утолщение при уремии у молодого мужчины базальных мембран канальцев яичка и отсутствие в них
сперматозоидов и клеток-нредшественников. Окраска по Ван Гизону
232
Уремический гипогонадизм (Кухтевич А.В., 1985) представляет собой гетерогенную группу синдромов, включающую гиперпролакти- немический, а также гипер-, нормо- и гипогонадотропный гипогонадизм. Характерным проявлением уремического гипогонадизма является у мужчин импотенция, атрофия яичек, утолщение в них базальных мембран канальцев (рис. 4.23), азоо-, олиго- и астеноспермия, фиброз и атрофия в семенных пузырьках (рис. 4.24), гинекомастия. Одной из возможных причин импотенции может быть выявленный нами фиброз ткани пещеристых тел.
У женщин наблюдаются различные формы нарушения менструального цикла с недостаточностью лютеиновой фазы, ановуляции, гипо- менструальный синдром, дисфункциональные маточные кровотечения и аменорея, нередко с атрофией эндометрия.
Обследование 75 женщин репродуктивного возраста с ХПН и находящихся на хроническом гемодиализе выявило в аспирацион- ном биоптате эндометрия различные изменения в 80% случаев (Ма- tuszkiewicz-Rowinska J. et al., 2004). Это были атрофия или субатрофия либо пролиферативные изменения вплоть до железистой гиперплазии эндометрия и рака in situ у одной пациентки. Эти изменения четко коррелировали с содержанием в крови 17-р-эстрадиола, но никакой специфики изменений для ХПН установлено не было.
Рис. 4.24. Фиброз, атрофия и отсутствие секрета в семенных пузырьках у молодого мужчины при уремии.
Окраска по Ван Гизону
233
Непосредственные причины смерти
Ведущими в наступлении смерти при ХПН и уремии являются болезни сердечно-сосудистой системы, в числе которых выраженный атеросклероз, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда и осложнения, связанные с поражением сосудов головного мозга. Установлено, что это касается не только возрастных пациентов, но также и детей и молодых людей, при этом, если контроль и медикаментозное воздействие на эти факторы риска у взрослых дает положительный эффект, то у детей эти усилия оказываются неэффективными (Flynn J.T., 2006). Частота смертей от сердечно-сосудистой патологии у больных с уремией в 20 раз выше, чем в популяции (Campean V. et al., 2005). Е. Брун- вальд с соавт. (1974) приводят данные анализа летальных исходов, указывая, что у половины больных с уремией кардиомиопатия является непосредственной причиной смерти. Вместе с тем инфаркт миокарда регистрируется только в 25-50% случаев сердечной смерти уремических пациентов, а у 30-40% больных с ишемической болезнью сердца на фоне уремии при ангиографии не обнаруживается стено- зирования венечных артерий, что свидетельствует о большей чувствительности миокарда к ишемии у таких больных (Брунвальд Е. с соавт., 1974; Amann К., Tyralla К., 2002).
Надо понимать, что не все случаи сердечной смерти при ХПН связаны непосредственно с уремией, поскольку в ряде случаев уремия оказывается обусловленной диабетической нефропатией (и, следовательно, диабетической кардиомиопатией). Эта же нефропатия сопровождается вторичной артериальной гипертензией, влияющей на состояние сердечной мышцы.
Другим существенным фактором, влияющим на наступление смерти, служат инфекции. По данным P. Hoffsten и S. Klahr (1984), среди пациентов с ХПН, не леченных с помощью гемодиализа, 50% умирает от пневмоний, большинство из которых вызывается грам-положитель- ными бактериями. Помимо этого смерть может быть связана с сепсисом, этиологическим фактором которого оказывается кишечная микрофлора, а также с кровоизлиянием в головной мозг на фоне гипертензии и геморрагического синдрома, с уремической и ацидотической комой. В США инфекции стоят на втором месте после сердечно-сосудистой патологии среди непосредственных причин смерти больных с финальной стадией ХПН, из них септицемия составляет 75% (Sar- nak M.J., Jaber B.L., 2000). По данным тех же исследователей, частота
234
смертей от сепсиса была примерно в 100-300 раз выше у больных с ХПН, находящихся на гемодиализе, чем в среднем в популяции. Если сравнивать сопоставимые возрастные группы, то смертность от сепсиса при ХПН с гемодиализом все равно была в 50 раз выше, чем у лиц того же возраста без ХПН. У тех, у кого ХПН связана с диабетическим поражением почек, частота сепсиса как непосредственной причины смерти была в 50 раз выше, чем у диабетиков соответствующих возрастов без ХПН. Такого рода данных по нашей стране нам не встретилось, но в любом случае они будут менее впечатляющими из-за более строгих критериев, используемых отечественными патологоанатомами при выставлении диагноза сепсиса по данным вскрытия.
В отдельных случаях смерть больных может быть связана с анафилактическими реакциями на лекарственные препараты, что при уремии встречается чаще, чем обычно (Джавад-Заде М.Д., Мальков П.С., 1978), а также с токсическим действием препаратов, особенно сердечных гликозидов, которые должны назначаться в объеме от одной четверти до одной половины обычной дозы в связи с нарушенной фармакодинамикой большинства препаратов, обусловленной их пониженным разрушением в печени и нарушенным выведением с мочой (Lowits, Scheler, 1968). Назначение этих препаратов при уремии в обычных дозах должно рассматриваться как дефект в оказании медицинской помощи, однако связать однозначно наступление смерти больного с этим дефектом зачастую бывает невозможно.
Литература
Алексеевских Ю.Г. Структурно-функциональное состояние малого круга кровообращения при хронической печеночной и почечной недостаточности: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — М., 1985. — 38 с.
Вакуленко Н.Н. Патоморфологические изменения в центральной нервной системе и узлах солнечного сплетения при уремии (морфологическое исследование): Автореф. дис.... канд. мед. наук. — Киев, 1962. — 15 с.
Гамидов И.М. Состояние микроциркуляции у больных хронической почечной недостаточностью: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — Тбилиси, 1984. — 28 с.
Гречинская Д.А. Некоторые функциональные и морфологические изменения желудка при острой и хронической почечной недостаточности: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — Киев, 1970. — 19 с.
235
Джавад-Заде М.Д., Мальков П.С. Хроническая почечная недостаточность. — М.: Медицина, 1978. — 320 с.
Ермоленко В.М. Терминальная уремия у больных на регулярном гемодиализе: Автореф. дис.... д-ра мед. наук. — М., 1974. — 38 с.
Ермоленко В.М. Хроническая почечная недостаточность: этиология и патогенез//Нефрология/Под ред. И.Е. Тареева. — М.: Медицина, 1995. — Т. 1. — С. 322-328.
Кускова Ю.В. Особенности структурно-функционального состояния миокарда у больных с хронической почечной недостаточностью: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — СПб., 2003. — 19 с.
Кухтевич А.В. Уремический гипогонадизм: клиника, диагностика и лечение: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — М., 1985. — 21 с.
Лопаткин Н.А., Кучинский И.Н. Лечение острой и хронической почечной недостаточности. — М.: Медицина, 1972. — 272 с.
Лужис А.Р., Агова Е.М. Изменения двенадцатиперстной кишки при хронических заболеваниях почек//Врач. дело. — 1974. — № 3. — С. 82-85.
Маждраков Г. Хроническая почечная недостаточность //Болезни почек. — София: Медицина и физкультура, 1980. — С. 195-225.
Минкин Р.Б., Эммануэль В.И., Лукичев Б.Г. Сердечно-сосудистая система при хронической почечной недостаточности //Хроническая почечная недостаточность/ Под ред. С.И. Рябова. — Л.: Медицина, 1976. — С. 108-147.
Москаленко О.А. Состояние органов полости рта у больных с хронической почечной недостаточностью при лечении их гемодиализом и трансплантации почки (клинико-лабораторное исследование): Автореф. дис.... канд. мед. наук. — Омск, 1995. — 22 с.
Папина И.Ю. Особенности экскреторной функции желудочно-кишечного тракта у больных с хронической почечной недостаточностью: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — СПб., 1992. — 16 с.
Рябов СМ. Патофизиология хронической почечной недостаточности// Хроническая почечная недостаточность/Под ред. С.И. Рябова. — Л.: Медицина, 1976. - С. 220-277.
Рябов С.И., Шостка Г.Д., Хакбердыев Н.Б. и др. Эритрогюэз при почечной недостаточности//Хроническая почечная недостаточность/Под ред. С. И. Рябова. — Л.: Медицина, 1976. — С. 8-20.
Сазонова Е.И. Эрозивные и эрозивно-язвенные поражения верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у больных с хронической почечной недостаточностью, особенности их лечения: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — Омск, 2005. - 22 с.
Самойлов М.В., Мишнев О.Д., Кудрявцев Ю.М. Трансформированные и патологические эритроциты при эндогенной интоксикации и экстракорпоральной детоксикации//Арх. патологии. — 2002. — Т. 64, № 5. — С. 36-40.
236
Серов В.А., Чекарева Т.А., Рагузин К.К. и др. Применение окраски гематоксилином— основным фуксином—пикриновой кислотой (ГОФП) для выявления повреждений миокарда различного генеза//Арх. патологии. — 1977. — Т. 39, № 5. - С. 70-72.
Скоромец А.А., Бондаренко Б.Б. Неврологические осложнения хронической почечной недостаточности// Хроническая почечная недостаточность/Под ред. С.И. Рябова. — Л.: Медицина, 1976. — С. 377-401.
Сосунов А.В. Анатомо-гистологические особенности пневмонии при азотеми- ческой уремии//Арх. патологии. — 1951. — Т. 13, № 4. — С. 49-54.
Ставская В.В. Нарушения аппарата дыхания при почечной недостаточности// Хроническая почечная недостаточность/Под ред. С.И. Рябова. — Л.: Медицина, 1976. — С. 148-183.
Федулов А.В. TGF-pi и TNF-a в механизме развития фиброза миокарда при экспериментальной хронической почечной недостаточности: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — СПб., 2003. — 15 с.
Шулутко Б.И. Изменения печени при хронической почечной недостаточности//Хроническая почечная недостаточность/Под ред. С.И. Рябова. — Л.: Медицина, 1976. — С. 203-219.
Янг Э.В. Хроническая почечная недостаточность//Шейман Д.А. Патофизиология почки/Пер. с англ. — М.-СПб.: BINOM Publishers—Невский диалект, 1999. - С. 169-189.
Abbas N.A.,John R.I., Webb М.С. et al. Cardiac troponins and renal function in nondialysis patients with chronic kidney disease//Clin. Chem. — 2005. — Vol. 51, N 1 1 , - P. 2059-2066.
Akhyani М., Ganji M.R., Samadi N. et al. Pruritus in hemodialysis patients//BMC Dermatol. — 2005. — Vol. 5. — P. 7.
Ali М., Fayemi A.D. The pathology of maintenance hemodialysis. — Springfield: Charles C. Thomas. — 1982. — 140 p.
Alvarez-Lara M.A., Carracedo J., Ramires R. et al. The imbalance in the ratio of Thl and Th2 helper lymphocytes in uremia is mediated by an increased apoptosis of Thl subset //Nephrol. Dial. Transplant. — 2004. — Vol. 19, N 12. — P. 3084- 3090.
Amann K., Ritz E., Wiest G. al. A role of parathyroid hormone for the activation of cardiac fibroblasts in uremia//J. Am. Soc. Nephrol. — 1994. — Vol. 4, N 10. — P. 1814-1819.
Amann K., Miltenberger-Miltenyi G„ Siminoviciene A. et al. Remodelling of resistance arteries in renal failure effect of endothelin receptor blockade//J. Am. Soc. Nephrol. - 2001. - Vol. 12, N 10. - P. 2040-2050.
Amann K., Tyralla K. Cardiovascular changes in chronic renal failure — pathogenesis and therapy//Clin. Nephrol. — 2002. — Vol. 58, suppl. 1. — S. 62-72.
237
Глава 5
СИНДРОМ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА
Несмотря на успехи современной хирургии, инфекционно-воспалительные процессы продолжают оставаться в числе наиболее частых осложнений, возникающих у больных хирургического профиля и играющих существенную роль в наступлении летальных исходов. То же самое можно сказать и об инфекционных осложнениях у больных терапевтического профиля, не говоря уже о больных инфекционного стационара.
Так, в Военно-медицинской академии инфекционно-воспалительные процессы наблюдаются у 67% умерших от заболеваний и 41% умерших от последствий травм, при этом у 25,6% умерших от заболеваний они выступают в качестве непосредственной причины смерти.
Если говорить о борьбе с хирургической инфекцией, то в отношении ее в истории врачебной мысли условно можно выделить несколько этапов.
1. Разработка эффективной топической диагностики гнойных процессов. Изучение топографо-анатомических особенностей распространения гнойного процесса в организме. Разработка инцизионных методов дренирования и санации очагов гнойной инфекции.
2. Создание теории воспаления. Изучение характера взаимодействия макро- и микроорганизмов. Разработка и применение антибактериальных препаратов для борьбы с инфекцией.
3. Разработка синдромологических характеристик инфекционновоспалительных процессов и медикаментозного поддержания основных систем жизнеобеспечения организма в условиях инфекционного процесса.
4. Разработка методов эфферентной терапии, направленных на детоксикацию и поддержание гомеостаза.
5. Получение иммуностимуляторов и иммуномодуляторов, направленных на активизацию антибактериальной защиты организма.
В последние годы наметилась тенденция, которую можно рассматривать как новое направление исследований и новый этап познания
250
сущности взаимодействия микро- и макроорганизмов. Понимание сущности общих проявлений инфекционного процесса в организме, обозначавшихся раньше как инфекционно-воспалительный эндотоксикоз, а в настоящее время как синдром системного воспалительного ответа (systemic inflammatory response syndrome — SIRS), должно обеспечить качественно новый уровень представлений о патогенезе этого синдрома, а также открыть пути эффективного терапевтического воздействия на центральные звенья патогенеза SIRS, а не только на периферические, как это делалось до сих пор.
Понятие «эндотоксикоз» возникло в клинической практике для обозначения состояния больного, связанного с воздействием на организм токсических продуктов, образующихся в нем самом в результате тех или иных патологических процессов. Это состояние наблюдается при большинстве инфекционных заболеваний (кроме случаев их аре- активного течения), при развитии у больных пневмоний, плевритов и других осложнений инфекционной природы. В хирургической практике это состояние особенно актуально. К нему ведут синдром длительного сдавления, синдром рециркуляции крови в тканях после их ишемии, тяжелые случаи местной и общей (сепсис) гнойной инфекции, кишечная непроходимость с поступлением в кровоток токсических продуктов из кишечника, острый панкреатит с выходом в кровь ферментов поджелудочной железы и ряд других. При большинстве указанных состояний данный синдром может проявляться острым нарушением жизненных функций или приобретает более затяжное течение, реализуясь в прогрессирующей по своей клинической тяжести и аутокаталитической по своей патогенетической сущности программе (Ерюхин И.А. с соавт., 1989).
Очевидно, что широкое по своему смыслу понятие эндотоксикоза оправданно, поскольку нацеливает врача не только на санацию местного очага повреждения или поражения, но и на борьбу с общими факторами и патологическими процессами, возникающими в организме больного и имеющими зачастую большее значение, чем местные проявления заболевания.
Выделение отдельных форм эндотоксикоза, в том числе инфекционно-воспалительного эндотоксикоза, возникающего в организме при наличии распространенного и выраженного инфекционного процесса, разумеется, в известной мере условно. Эта условность связана с тем, что эндотоксикоз может иметь место и при патологических состояниях, не связанных напрямую с инфекционным процессом,
251
таких как, например, феномен рециркуляции крови в ишемизированных тканях после выведения больного из коллаптоидного состояния, резорбция токсических продуктов из кишечника в случаях его пареза, миоглобинемия, возникающая при развитии анаэробной инфекции, и связанный с ней гистолиз и некоторые другие.
Представление о SIRS, разумеется, возникло не на пустом месте. Ранее для обозначения сходных состояний использовались термины «токсико-резорбтивная лихорадка» и «раневое истощение», однако то ли в силу недостаточной определенности содержания этих понятий, то ли в силу того, что они использовались первоначально и главным образом для обозначения соответствующего состояния у раненых с инфекционными осложнениями, эти понятия к настоящему времени в основном вышли из употребления.
Следует также указать, что эти понятия и понятие SIRS не являются идентичными. Морфологические изменения, описанные И.В. Давыдовским в его ставшем классическим фундаментальном труде «Огнестрельная рана человека» (1954), относятся к поздним осложнениям огнестрельной травмы, развивающимся в срок от двух месяцев после ранения и более, когда у раненого с наличием длительно существующего в организме очага гнойного воспаления, помимо прочих, развиваются также выраженные атрофические изменения органов и тканей. То есть SIRS — понятие более широкое, а изменения, описанные И. В. Давыдовским, следует рассматривать как поздние его проявления у раненого. Понятие «эндотоксикоз» не следует отождествлять с понятиями «эндотоксемия» или «эндотоксинемия», используемыми в зарубежной литературе для обозначения наличия в крови бактериальных эндотоксинов грам-отрицательных бактерий (БЭ). Несомненно, что эндотоксинемия сопровождается явлениями SIRS, но, во-первых, SIRS может быть связан не только с грам-отрицательной микрофлорой и продуктами ее жизнедеятельности, но и с другими инфекционными агентами, а во-вторых, это состояние организма при инфекционновоспалительном процессе, а не только наличие в крови токсинов эндогенного происхождения.
Понятие «эндотоксикоз» подразумевает наличие в крови при инфекционном заболевании или осложнении каких-то ядовитых веществ, оказывающих неблагоприятное воздействие на организм. Сам термин «токсин» означает (Далин М.В., 1985) необычное для данного организма вещество или обычное, но в необычной концент
252
рации, вызывающее функциональные и морфологические изменения в организме, неблагоприятно отражающиеся на его жизнедеятельности.
В соответствии с такого рода представлениями предпринимались и предпринимаются многочисленные попытки идентификации таких токсических веществ, которые, однако, не достигают желаемого результата.
В.В. Рыбачков и Э.В. Малафеева (1986), обсуждая биохимическую природу эндотоксикоза при острых хирургических заболеваниях, выделяют четыре формы эндогенной интоксикации:
— ретенционную, являющуюся следствием задержки в организме конечных продуктов метаболизма;
— обменную, возникающую в результате накопления в организме промежуточных продуктов метаболизма;
— резорбционную, обусловленную всасыванием продуктов распада тканей;
— инфекционную, связанную с микробными токсинами.Характерно, что первые два места (а, следовательно, ведущую роль)
авторы отводят интоксикации, обусловленной метаболическими нарушениями. Целенаправленные исследования позволили авторам выделить 38 промежуточных продуктов обмена, 11 из которых в случае избыточного их накопления способны обусловить эндоинтоксикацию (ацетон, аммиак, диэтиламин, изопропанол, нормальный масляный альдегид, изовалериановый альдегид, ацетальдегид, метили- зоцианид, этанол, триметиламин, этаннитрил). Однако создание в эксперименте у животных соответствующей концентрации упомянутых веществ, как поодиночке, так и в совокупности, не приводит к развитию характерной для SIRS клинической картины.
Поиски токсического субстрата эндотоксикоза привели к выявлению в крови у больных с ХПН, а затем и больных с инфекционной патологией неидентифицированных токсических веществ белковой природы средней молекулярной массы (500-5000 дальтон), которые в настоящее время объединяются названиями «средние молекулы», «молекулы средней массы», «среднемолекулярные олигопептиды» (Николайчик В.В., 1984; Белый В.Я., 1987; Ханевич М.Д., 1993; Ga- lactionov S.G. et al., 1982). Токсические свойства средних молекул заключаются в их способности участвовать в развитии иммунодефицита, подавлять трансформацию лимфоцитов, угнетать фагоцитарную
253
активность лейкоцитов, отрицательно влиять на процессы тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования, способствовать гемолизу эритроцитов, оказывать ингибирующее действие на эритропоэз, резко повышать проницаемость мембран капилляров, замедлять скорость кровотока в них, вызывать сладж-феномен (Ерюхин И.А. с соавт., 1989).
Среди веществ, которые могут влиять на развитие SIRS, выделяют также продукты активации перекисного окисления липидов (ПОЛ). По мнению И.А. Ерюхина с соавт. (1989), интенсификация ПОЛ при разлитом перитоните происходит на фоне все более выраженного подавления механизмов антиоксидантной защиты, что придает процессу необратимый характер.
Помимо попыток непосредственного обнаружения токсических веществ в крови у больных с инфекционными заболеваниями некоторые исследователи, а вслед за ними и мы в прозекторской практике пытались косвенно оценить токсичность сыворотки крови. С этой целью использовались биологические тесты, основанные на помещении низших животных организмов, главным образом простейших, в тестируемую сыворотку и оценке времени до момента их гибели. В частности, такого рода тестами являются парамецийный тест с использованием разновидности инфузории Paramecium caudatum, тетра- хименовый тест с использованием жгутиковых простейших Tetra- chimena pyriformis. В качестве такого биологического объекта применялись также бычьи сперматозоиды. Результаты этих исследований, однако, показывают, что, если в целом в группе больных с SIRS и без него существует достоверная разница показателей, то для индивидуальной диагностики они не применимы, поскольку в ряде наблюдений с тяжелым SIRS, закончившихся в последующем смертью больных, данные такого рода тестов оказались близкими к норме. По мнению И.А. Ерюхина с соавт. (1989), это свидетельствует лишний раз о различии понятий эндотоксемии и эндотоксикоза. Не исключено также, что в ряде случаев гибель простейших связана не с высокой концентрацией в крови токсических веществ, а, например, с повышением бактерицидной активности крови.
Попытки найти лабораторные критерии SIRS привели к обнаружению факта, что в его развитии существенную роль играют биологически активные вещества эндогенной природы, способные вызвать клинически значимые изменения жизненных функций организма.
254
К ним относятся, прежде всего, биогенные амины (главным образом, гистамин) и кинины — брадикинин, ангиотензин (Савчук Б.Д., 1979; Ильичева Р.Ф., Торицын А.А., 1981; Диков И., 1982; Вуив Г.П., 1983), концентрация которых в крови повышается, что может быть связано как с повышенной их продукцией, так и с ухудшением их катаболизма.
Более детально представления о роли этих и некоторых других биологически активных веществ будут освещены в последующих рубриках этой главы. Здесь же следует упомянуть об одной чрезвычайно важной, на наш взгляд, работе J.A. Goris с соавт. (1986), результаты которой дают в руки ключ к пониманию основ патогенеза SIRS. Крысам внутрибрюшинно вводился растворенный в парафине зимозан, являющийся водонерастворимым стимулятором макрофагов (Мф), при этом у животных развивались типичные проявления SIRS, хотя очага инфекции в организме не было. Этим экспериментом доказано, что в развитии данного синдрома ведущую роль играют не столько бактериальные продукты, сколько биологически активные вещества, выделяемые Мф.
Поскольку точкой приложения действия упомянутых биологически активных веществ являются микрососуды, то их изменения также должны быть одной из главных характеристик SIRS. Нарушение тока крови по микрососудам является одной из составляющих недостаточности функции различных органов при септических состояниях (Lush C.W., Kvietys P.R., 2000; De Backer D. et al., 2002; Matsuda N., Hattori Y., 2007). Показано в эксперименте, в частности, что при одном и том же уровне гипотензии у мышей нарушения перфузии слизистой оболочки кишечника гораздо выраженней при гипертензии, вызванной введением БЭ, чем при гипотензии, обусловленной кровопотерей (Nakajima Y. et al., 2001).
Хотя объем сердечного выброса при SIRS чаще всего увеличен, высокое содержание в тканях молочной кислоты и повышение рС02 указывают на недостаток кислорода в тканях, что обозначается как дефицит его экстракции и убедительно продемонстрировано в многочисленных экспериментах.
Г.Р. Нейков (1984), фундаментально изучавший изменения микроциркуляции при гнойно-септических хирургических заболеваниях у детей путем биомикроскопии и капиллярографии конъюнктивы глаза, пришел к выводу о том, что «значительные нарушения микро
255
циркуляции оказывают существенное влияние на течение и исход этих заболеваний и являются основополагающими в патогенезе этого процесса». Выделяя три стадии этих нарушений, он указывает, что в первой стадии происходит повышение тонуса микрососудов, скорости кровотока в капиллярах и умеренное повышение их проницаемости, во второй — снижение скорости кровотока в микрососудах, агрегация эритроцитов и повышение вязкости крови, а в третьей — резкое понижение тонуса микрососудов, прекращение капиллярного кровотока, депонирование и секвестрация крови в микроциркуляторном русле, экстравазация белково-водного ультрафильтрата. Одним из важных выводов этой работы является вывод о том, что нарушения микроциркуляции при SIRS неспецифичны и не зависят от характера бактериальной микрофлоры. Эти расстройства возникают раньше и нормализуются значительно позже в сравнении с клиническими проявлениями синдрома. Сходные данные приводят также И. А. Ерю- хин с соавт. (1983), В.Х. Василенко с соавт. (1989), D.J. Brackett с соавт. (1985).
Для SIRS характерными являются дилятация периферических сосудов и снижение системного сосудистого сопротивления наряду с появляющейся нечувствительностью гладких мышц микрососудов к действию катехоламинов, несмотря на повышение их концентрации в крови (Chernow В. et al., 1982; Matsuda N., Hattory Y., 2007). Сосудистое сопротивление в этих условиях снижается до 25% от обычного, при этом развивающаяся вазоплегия, как отмечает J.D. Young (2004), во-первых, неравномерно выражена в различных органах, а во-вторых, она означает не просто увеличение диаметра сосудов соответствующего калибра, но и угнетение их ритмической перистальтики — некоторая моторика при сниженной частоте и амплитуде сокращений все же сохраняется (Young J.D., Cameron Е.М., 1995). Снижается также сократимость микрососудов в ответ на ангиотензин II и серотонин (Umans J.G. et al., 1993). Продемонстрирован измененный ответ микрососудов на гипоксию и ацидоз, вызываемые наложением жгута: в период гиперемии после ишемии восстановление кровотока при SIRS происходит медленнее, чем обычно (Zegdi R., 2000).
J.G. Umans с соавт. (1993) продемонстрировали также снижение при сепсисе чувствительности этих мышц к ангиотензину II и серотонину. Нарушение регуляции тонуса микрососудов сопровождается нарушением способности сосудов регулировать ток крови в органах,
256
что ведет к развитию недостаточности их функции. Было показано, что фармакологическое угнетение активности iNOS в значительной степени восстанавливает чувствительность артерий и артериол к соответствующим веществам, повышающим их тонус (Julou-Schaeffer G. et al., 1990). Более того, упомянутыми авторами продемонстрировано, что этот эффект сохраняется даже в сосудах, из которых предварительно был удален эндотелий, что свидетельствует о том, что введение бактериального эндотоксина in vivo может сопровождаться высокой экспрессией iNOS в гладкомышечных клетках сосудов, ухудшая тем самым их контрактильный ответ на соответствующие стимулы. Иммуногистохимически и методом гибридизации in situ продемонстрировано также (Zhang Н. et al., 1999), что и адвентиция сосудов, в частности аорты, может быть потенциальным источником образования iNOS. В связи с этим ряд исследователей считает iNOS, которая обеспечивает выработку большого количества N0, основным медиатором, обусловливающим нарушение сократительной способности микрососудов при SIRS.
N. Matsuda с соавт. (2003) в эксперименте установили, что не все сосуды в равной степени вырабатывают iNOS при экспериментальном сепсисе: в брыжеечной артерии выработка фермента была выше по сравнению с контролем в 9,4 раза, тогда как в легочных артериях — только в 2,1 раза.
При SIRS развивается состояние, обозначаемое как эндотелиальная дисфункция. Эндотелиоциты способны вырабатывать ряд вазоактивных веществ, регулирующих тонус артериол и участвующих в регулировании АД. Это вазодилятаторы — N0 и простациклин, и вазоконстрикторы — эндотелии, тромбоксан А2 и тромбоцитактивирующий фактор (Wanecek М. et al., 2000). При введении в эксперименте БЭ тонус сосудов страдает в том числе из-за веществ, вырабатываемых эндотелием, что показано в ряде работ (Umans J.G. et al., 1993; Wiel E. et al., 2000 и др.).
При SIRS возникает повышение проницаемости барьера, образуемого в норме эндотелием, и, следовательно, проницаемости микрососудов. Показано (Bannerman D.D. et al., 1998), что липополисахариды (ЛПС) непосредственно влияют на состояние эндотелиального барьера за счет разрушения белков, соединяющих клетки и участвующих в обмене веществ между просветом микрососудов и тканями. Проницаемость эндотелия увеличивается также под действием ФНО-а
257
(Johnson J. et al., 1989; Goldblum S.E. et al., 1993; Ferro T. et al., 2000), тромбина (Tiruppathi C. et al., 2001).
Измененный эндотелий выделяет прокоагулянтный тканевой фактор, который способствует дисбалансу свертывающей-противосвер- тывающей систем в сторону гиперкоагуляции и угнетения фибрино- лиза. Активированные эндотелиоциты также выделяют молекулы адгезии, в том числе Е-селектин, Р-селектин, межклеточные молекулы адгезии-1 (ICAM-1), молекулы адгезии клеток сосудов-1 (VCAM-1), которые обеспечивают прилипание ПМЯЛ и моноцитов, что способствует микротромбообразованию, которое еще в большей степени нарушает микроциркуляцию (Matsuda N., Hattori Y., 2007).
Помимо этого in vitro и in vivo на разных видах животных продемонстрировано, что ЛПС являются активатором апоптоза в эндоте- лиоцитах, при этом фармакологическое подавление активности iNOS ведет к снижению темпов апоптоза (Palmer R.M. et al., 1992; Higaki A. et al., 2001), что убеждает в том, что непосредственным активатором апоптоза эндотелиоцитов является N0. Таким образом, изменения со стороны микрососудов при SIRS доказываются многочисленными данными, свидетельствующими также о важности этих изменений в патогенезе синдрома и развитии структурных и функциональных изменений в различных органах.
Показано в эксперименте (Лазарев А.В., 1983), что отмечаемые при перитоните выраженные изменения кислородного режима и метаболизма являются прямым следствием расстройств микроциркуляции.
Эти расстройства микроциркуляции сопровождаются гиперкоагуляцией, что, по мнению ряда авторов (Харламов В.В., 1981; Кузин М.И. с соавт., 1986; Добровольский В.И., 1987; Kambayashi J. et al., 1983; Larcan A. et al., 1987), свидетельствует о развитии ДВС-синдрома и при перитонитах является неблагоприятным прогностическим фактором (Харламов В.В., 1981). Н.Р. Иванов и Б.З. Шенкман (1985) вообще склонны все органные изменения при SIRS, связанном с БЭ, объяснять только наличием ДВС-синдрома, с чем нельзя согласиться.
Одной из причин нарушений кровотока при SIRS является изменение одного из важнейших, по нашему мнению, свойств эритроцитов, а именно способности деформироваться при прохождении через капилляры, что, по данным М.Е. Astiz с соавт. (1995), значительно увеличивает вязкость крови.
258
Исследованиями A.G. Moutzouri с соавт. (2007) показано, что ригидность эритроцитов у больных с сепсисом выше на 51%, у больных с тяжелым сепсисом — на 229%, а при состоянии, расцененном как септический шок, — на 1285% (!).
Наряду с эритроцитами изменению подвергаются и ПМЯЛ, которые также в значительной степени утрачивают способность к деформации, но зато приобретают способность формировать агрегаты из-за продукции молекул адгезии (Linderkamp О. et al, 1998). В качестве других причин нарушения микроциркуляции рассматриваются активация свертывающей системы с формированием фибриновых депозитов и микротромбов (Diaz N.L. et al., 1998), дисфункция механизмов ауторегуляции сосудов (Avontuur J.A. et al., 1997). Помимо нарушения доставки кислорода с кровью недостаток его в клетках связан также и с нарушением работы митохондрий (Fink М., 1997).
Таким образом, исходя из сказанного и с учетом собственных данных, SIRS можно охарактеризовать как неспецифический синдром, вызываемый поступлением из местного воспалительного очага продуктов нестерильного тканевого распада.
В настоящее время общепринятыми считаются критерии SIRS, разработанные согласительной конференцией Американского колледжа торакальных врачей и Общества критической медицины в 1992 году (American College of Chest Phisicians/Society of Clinical Care Medicine Consensus Conference. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis, 1992). Вот эти критерии:
Должно быть два или более из следующих проявлений:1. Температура тела >38° С или <36° С.2. Частота сердечных сокращений > 90 в минуту.3. Частота дыхательных движений > 20 в минуту, или артериальное
рС02 <32 мм рт.ст., или больному требуется ИВЛ.4. Содержание лейкоцитов в крови >12х 1012/л или <4х 1012/л или
незрелых форм лейкоцитов должно быть >10%.И далее там же дается определение сепсиса: «сепсис — это SIRS,
индуцированный инфекцией».Как видно из такого толкования, едва ли не каждое инфекционное
заболевание в достаточно тяжелой форме подпадает под определение сепсиса, с чем трудно согласиться.
259
Бактериальные факторы, участвующие в реализации синдрома системного воспалительного ответа
Патогенные факторы грам-отрицательных бактерий. Патогенными факторами грам-отрицательных бактерий являются бактериальные эндотоксины (БЭ), которые вызывают в организме человека широкий спектр ответных изменений и могут поражать практически все системы органов, при этом возникает вопрос: каким образом крупные молекулы БЭ довольно простого строения вызывают столь разнообразные изменения в организме больного (Bacterial endotoxins and host response, 1980). Решение этого вопроса позволяет проследить общие патогенетические механизмы при инфекционных заболеваниях, сепсисе, хирургических инфекциях, этиологическим фактором которых в 70-75% случаев оказывается грам-отрицательная микрофлора, являющаяся источником БЭ (Шенкман Б.З., 1986).
Практически для всех грам-отрицательных и некоторых грам-по- ложительных бактерий характерен термостабильный токсический компонент, который может вызывать целый ряд изменений в восприимчивом организме. Этот токсический компонент, первоначально выявленный в культуре холерного вибриона, был назван эндотоксином в отличие от экзотоксина, активно секретируемого растущей культурой микроорганизмов. К настоящему времени существует много работ, которые свидетельствуют о различиях этих двух видов бактериальных токсинов.
Согласно общепризнанному определению (Windholz М., 1976), БЭ — это «липополисахаридно-белковые комплексы, содержащиеся в оболочках грам-отрицательных бактерий, включая неинфекционные грам-негативные вещества». Экзотоксины, напротив, являются «возникающими в процессе заболевания белковыми веществами, продуцируемыми бактериями в окружающую среду... менее устойчивыми к нагреванию и более токсичными, чем БЭ».
Известно, что все БЭ вызывают одинаковые общие симптомы независимо от их источника и проявляют очень быстрое действие при внутривенном введении (Windholz М., 1976). Это положение доказано детальными биохимическими исследованиями, посвященными структуре активного компонента БЭ.
В признанной теперь классической работе A. Bovin с соавт. (1933) БЭ впервые были охарактеризованы как липополисахаридно-белково-
260
фосфолипидные комплексы, которые могут быть экстрагированы с помощью трихлоруксусной кислоты. Разработка водно-фенольной экстракции (Westphal О. et al., 1952) для приготовления очищенных от белка ЛПС и установление «эндотоксических» свойств этих ЛПС обратили на них внимание как на активное начало БЭ. Было показано, что легкий кислотный гидролиз ЛПС приводит к образованию токсического липоидного комплекса (липид А) и нетоксической деградированной липополисахаридной фракции, — открытие, убеждавшее, что активным началом ЛПС является липид A (Westphal О., Luderitz О., 1954).
Подтверждением этого заключения стало открытие мутантных штаммов сальмонелл, утративших способность синтезировать полиса- харид-содержащие ЛПС (Kim Y.B., Watson D.W., 1967). Было показано, что такие производные ЛПС обладают теми же токсическими и пирогенными свойствами, что и сами ЛПС (Westphal О. et al, 1969).
Однотипность патофизиологических реакций у лабораторных животных на различные БЭ вместе с данными о липиде А как об активном начале ЛПС привела к предположению, что липид А является обязательной составляющей всех БЭ независимо от вида бактерий. Дальнейшие исследования подтвердили это предположение.
Параллельно предпринимались интенсивные попытки выяснения механизмов реализации токсичности БЭ. Классические работы G. Sana- relli (1924) и G. Shwartzmann (1928) показали тяжелые коагуляционные изменения у экспериментальных животных под действием БЭ. Было установлено, что ответ организма на БЭ связан с липидом А.
Интерес к биохимической активности БЭ заметно возрос после обнаружения факта, что эти молекулы вызывают разнообразные изменения в иммунной системе, а одновременное введение кроликам БЭ с каким-либо другим антигеном приводит к заметному усилению иммунного ответа (Johnson A.G. et al., 1956). В итоге сформировалось представление о БЭ как об адъюванте, потенцирующем реакцию на антигенное раздражение.
Другие исследователи (Anderson В., Blomgren Н., 1971; Moller G., Michael G., 1971) продемонстрировали, что в отличие от иммунного ответа на большинство антигенов реакции организма на БЭ не требовали участия Т-лимфоцитов. Стимуляция культуры лимфоцитов in vitro эндотоксинами приводила к селективной пролиферации и плаз- матизации В-лимфоцитов (Peavy D.L. et al., 1970).
261
Более выраженной, чем воздействие на лимфоциты, оказалась способность БЭ стимулировать макрофаги Мф и моноциты. Рядом исследований показано повышение под воздействием БЭ туморицидной активности Мф (Alexander P., Evans R., 1971), усиление их метаболизма, повышение секреции ферментов, монокинов (Gery I.R. et al., 1972), простагландинов (Rosenstreich D.L. et al., 1977), интерферонов (Но М., Armstrong J. A., 1975), колониестимулирующих факторов (Moore R.N. et al, 1976).
Активная роль в реализации большинства эффектов БЭ, принадлежащая липиду А, подчеркивается результатами экспериментов с его разрушением (Morrison D.C., 1983), после которого большинство биологических свойств БЭ утрачивается.
Важность антигенных свойств БЭ как главного фактора реализации их патогенного воздействия на организм доказывается методом «от противного». В 1968 году В.М. Sultzer установил, что линия белых мышей C3H/HeJ оказывается неожиданно устойчивой к воздействию БЭ: LD50 эндотоксина для них в 20 раз больше, чем для обычных мышей. Было установлено, что лимфоциты, полученные от таких мышей, рефрактерны к митогенному воздействию БЭ in vitro, а диффе- ренцировка В-лимфоцитов в плазматические клетки оказывается нарушенной, страдает выработка антител к БЭ (Morrison D.C., 1983). Выяснено, что невосприимчивость мышей C3H/HeJ к БЭ связана с неспособностью их В-лимфоцитов адекватно реагировать на БЭ (Coutinho А., 1976), а также с аналогичной неспособностью Мф, у которых обычная реактивность на БЭ отсутствует (Rosenstreich D.L. et al., 1977; Но М., Armstrong J. А., 1975).
Таким образом выяснено, что основные биологические эффекты БЭ связаны с их антигенными свойствами и могут быть реализованы только при участии иммунной системы организма. Каковы же эти эффекты?
У больных с SIRS чаще имеет место воспаление, вызванное ассоциацией грам-положительных и грам-отрицательных микроорганизмов, поэтому основные биологические эффекты БЭ изучаются, главным образом, на лабораторных животных. Проведенный нами анализ литературы по этому вопросу свидетельствует об одном существенном недостатке экспериментальных работ, не позволяющем экстраполировать их результаты на больных с SIRS: большинство экспериментов основано на одномоментном поступлении БЭ в организм животного, вызывающем, как правило, шоковые расстройства гемодинамики.
262
Оценивать результаты таких экспериментов нужно непременно с учетом этого. В противном случае, как, например, в работе Y. Shibayama (1987), массивные дисциркуляторные некрозы гепатоцитов, характерные для гипоперфузии печени любого генеза и никогда не встречающиеся у больных с SIRS, описываются как следствие воздействия БЭ на печень.
В ответ на введение лабораторным животным БЭ развивается характерная гипотензия (Диков И., 1979; Bottoms G.D. et al., 1983; Jacobs E.R., 1985; Bond R.F., 1985; Flohe L„ Giertz H., 1987; Beck R.R., Abel F.L., 1987; Natanson C. et al., 1989; Smedegard G. et al., 1989; Snell R.J., Pa- rilloJ.E., 1991). Эта гипотензия оказывается рефрактерной к интенсивной трансфузионной терапии (Jacobs E.R., 1985) и введению кар- диотонических средств (Bond R.F., 1985).
Ведущую роль в циркуляторных изменениях играет снижение периферического сопротивления за счет уменьшения тонуса резистивных сосудов под действием эйкозаноидов, гистамина, серотонина, вазоактивных пептидов (Диков И., 1982; Василенко В.Х. с соавт., 1989; Jacobs E.R., 1985). Далее будет показано, что применение препаратов, блокирующих действие этих веществ, в значительной мере или полностью предотвращает развитие гипотензии, несмотря на высокую концентрацию БЭ в крови.
Другим фактором, влияющим на развитие гипотензии, является угнетение БЭ сердечной деятельности (Василенко В.Х. с соавт., 1989; Hinshaw L.B., 1985; Caille V. et al., 2004). Это угнетение в отличие от бытовавшего ранее мнения возникает не в финале эндотоксического шока, а существует на всем его протяжении (Snell R.J., Parillo J.E., 1991). Кардиодепрессантное действие БЭ также связано с действием биологически активных веществ, концентрация которых в крови повышается при SIRS. У больных с SIRS и лабораторных животных с эндотоксемией из крови выделена белковая фракция, названная “myocardial depressant substance” (миокард-угнетающая субстанция), которая при введении здоровым животным отрицательно влияет на функцию сердца. Полагают, что основным действующим началом этой фракции может быть ФНО (Hollenberg S.M. с соавт., 1989).
В ответ на гипотензию при эндотоксиновом шоке возникает активация симпатоадреналовой системы, которая рассматривается как реакция на циркуляторные нарушения (Adams H.R. et al., 1985; Gullichsen E., 1991). В настоящее время, однако, нет единого представления о роли симпатоадреналовой системы в патогенезе эндотоксино-
263
вого шока. С одной стороны, активация симпатического влияния на миокард представляет собой важный резервный механизм поддержания сердечной деятельности в ранней и, возможно, промежуточной фазах эндотоксинового шока (Parratt J.R., 1973). С другой стороны, продолжительное воздействие катехоламинов на миокард не предотвращает развития сердечной недостаточности и может, наоборот, приводить к снижению чувствительности бета-адренорецепторов миокарда (Baumann G. et al., 1981). Последнее обстоятельство, на наш взгляд, вряд ли, однако, может играть существенную роль в патогенезе SIRS из-за быстрого разрушения катехоламинов и наступления фазы истощения симпатоадреналовой системы. Тем не менее факты медикаментозного блокирования симпатоадреналовой системы свидетельствуют о предотвращении или замедлении наступления смерти от БЭ у экспериментальных животных (Pardini G.J. et al., 1982).
Еще одним общим моментом воздействия БЭ на организм является повышение проницаемости микрососудов (Диков И., 1979; Бар- дахчьян Э.А., Харланова Н.Г., 1990; Aust J.B. et al., 1957; Loyd J.E. et al., 1981; Jacobs E.R., 1985; Brigham K.L., 1985; Smedegard G. et al., 1989). Показано, что в его патогенезе играют роль серотонин, гистамин (Иванов Н.Р., Шенкман Б.З., 1979, 1981), лейкотриены (Keppler D. et al.,1987). Повышение проницаемости микрососудов при этом ведет к отеку различных тканей.
БЭ, будучи введенными парентерально, оказывают сильный пиро- генный эффект (Диков И., 1982; Atkins Е., 1984; Danner R.L. et al., 1989; Cannon J.G. et al., 1990). Показано, однако, что БЭ могут вызывать пирогенные реакции лишь опосредованно, благодаря их воздействию на систему фагоцитирующих мононуклеаров (СФМ). Если последнюю блокировать, например, предварительным введением в кровоток коллоидного материала, то повышения температуры тела в ответ на БЭ не возникает (DiLuzio N.R. et al., 1980).
При введении в кровь свыше 90% всего введенного БЭ в течение ближайших минут обнаруживается на мембранах тромбоцитов (Шенкман Б.З., 1986). Это ведет к их агрегации. Выделение при этом в кровь значительных количеств лактатдегидрогеназы упомянутый исследователь рассматривает как показатель их повреждения, однако другие авторы считают, что основную роль в агрегации тромбоцитов под действием БЭ играет селективное высвобождение соответствующих субстанций, являющееся результатом активации клеток.
264
Агрегация тромбоцитов рассматривается также как результат воздействия на них тромбоцитактивирующего фактора (ТАФ) и некоторых других биологически активных веществ, выделяющихся под действием БЭ из нейтрофилов и Мф (Semeraro N., Lattanzio А., 1983). Т. Yoshikawa с соавт. (1986, 1986а) полагают, что здесь могут играть роль свободные радикалы, выделяющиеся под действием БЭ из этих клеток, поскольку, по их данным, применение витамина Е, являющегося антиоксидантом, предотвращает агрегацию тромбоцитов.
N. Semeraro и A. Lattanzio (1983) полагают, однако, что фиксация БЭ на поверхности тромбоцитов не является постоянным феноменом и зависит от вида БЭ, а также от состояния системы комплемента (С). Они показали, что предварительное удаление из крови С предотвращает такую фиксацию. Вместе с тем они также отмечают агрегацию тромбоцитов, которая уже через несколько минут ведет к ранней тром- боцитопении. Этот эффект не предупреждается аспирином, индоме- тацином или PGI2, убеждая, что он не зависит от эндопероксидазного пути или циклического АМФ.
Вслед за тромбоцитопенией полностью развертывается картина ДВС-синдрома, возникновение которого ряд авторов считает патогно- моничным для эндотоксинемии (Диков И., 1982; Beller ЕК. et al., 1969; Muller-Berghaus G., Lohmann E., 1974; Bleyl U., 1975; Osterud B., 1985; Larcan A. et al, 1987; Peter A., 1987). ДВС-синдром при этом сопровождается появлением в крови преципитатов мономера фибрина, микротромбов в капиллярах легких, почек, синусоидах печени (Шенкман Б.З., 1986; Bleyl U., 1975; Larcan A. et al., 1987). Существуют противоречивые данные по поводу участия в этом синдроме.С. В. Osterud (1985) показал, что активные фракции С могут являться фактором, повреждающим сосудистую стенку, и таким образом участвовать в ДВС-синдроме. Однако результаты экспериментов с кроли- ками-мутантами с врожденным отсутствием Сб-фракции комплемента свидетельствуют о 90% частоте развития у них ДВС-синдрома, тогда как в контроле эта частота составляла 80%, что опровергает возможность участия каскада С в реализации ДВС-синдрома (Muller- Berghaus G., Lohmann Е., 1974).
Развитию коагулологических изменений под действием БЭ способствует повреждение эндотелия сосудов. Так В.О. Meyrick (1986) при инфузии овцам БЭ наблюдала функциональные и структурные изменения в эндотелиоцитах сосудов легких, при этом отмечалась деформация клеток, увеличение фенесгр, расширение межклеточных
265
щелей. Это сопровождалось краевым стоянием ПМЯЛ и их миграцией за пределы капилляров. Плазма, инкубированная с зимозанэм для активации системы С и введенная интактным животным, такого эффекта не давала. То есть ни активация С, ни активация ПМЯЛ сами по себе не вызывают повреждения эндотелия. Вместе с тем в эксперименте in vitro с монослоем бычьих эндотелиоцитов автор показала, что БЭ может оказывать прямое повреждающее действие на эндотелиоци- ты, прямо пропорциональное концентрации БЭ, а С и ПМЯЛ могут усиливать этот эффект. Есть данные о том, что избыточная активация ПМЯЛ все же способствует повреждению расположенных рядом клеток (Weiss S.J., 1989).
Установлено, что для БЭ характерным является активация Мф и ПМЯЛ (Диков И., 1982; Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1989; Freudenberg М.A. et al., 1982; Moore F.D.Jr. et al., 1987; Tanamoto K. et al., 1991). При введении БЭ в кровь они выявляются, главным образом, в клетках СФМ, особенно в звездчатых ретикулоэндотелиоци- тах (ЗРЭ) в печени (Johnson С.А., Greisman S.E., 1985).
М.A. Freudenberg с соавт. (1982), в экспериментах с БЭ S. abortus equi и S. minnesota непрямым пероксидазным методом исследовавшие распределение БЭ в тканях у крыс, отмечали первоначальное его накопление в ЗРЭ, а с 3 дня после начала эксперимента и до 5-9 дня — в гепатоцитах. В легких оба БЭ появлялись позже, чем в печени. Здесь БЭ обнаруживались в альвеолярных Мф что, по мнению авторов, демонстрирует частичную элиминацию БЭ легкими. На наш взгляд, это является неожиданным и тем более ценным подтверждением существующих представлений о том, что альвеолярные Мф — это удаляемые через легкие «отработавшие свой ресурс» ЗРЭ. В этом эксперименте почки оставались в основном свободными от БЭ, небольшое количество которых определялось в них в первые 24 часа.
Показано, что поглощение макрофагами БЭ ведет к набуханию клеток, увеличению объема цитоплазмы и ее просветлению за счет увеличения в ней объема лизосом. Это сопровождается наработкой в Мф кислородных метаболитов, ферментов, эйкозаноидов и целого ряда биологически активных пептидов — цитокинов (Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1989; Praaning-van Dalen D.P, 1981; Jones Е.А., Sum- merfield J.A., 1982; Birmelin M. et al., 1986; Van Bossuyt H., Wisse E., 1988; Ulevitch R.J. et al., 1989; Tanamoto K. et al., 1991). Аналогичные изменения БЭ вызывают и в ПМЯЛ (Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1989; Moore F.D. et al., 1987).
266
Для БЭ характерным является ряд биологических эффектов с активацией кининовой системы (Диков И., 1982),системы C(Heideman М., 1979; Fine D.P., 1985; Danner R.L. et al., 1989), с повышением содержания в крови ИЛ-1 (Keppler D. et al., 1987; Danner R.L. et al., 1989; Cannon J.G. et al., 1990), ТАФ (Chang S.-W. et al., 1987), ФИО (Hesse D.G. et al., 1988; Cannon J.G. et al., 1990). Последнее используется, правда, пока в экспериментах, для изучения возможностей лечебного применения БЭ у больных со злокачественными новообразованиями (Van Bossuyt Н., Wisse Е., 1988).
При эндотоксинемии наблюдаются разнообразные структурнофункциональные изменения во внутренних органах. В сердце БЭ первоначально вызывают усиление его сократительной деятельности и усиление коронарного кровотока (Rumsey W.L. et al., 1988). Этот эффект связывают с медиаторной ролью PG, так как предварительное введение индометацина — ингибитора синтеза простагландинов - нивелирует указанный эффект БЭ (Burnier М. et al., 1988). В дальнейшем наступает угнетение сердечной деятельности (Hinshaw L.B., 1985).
Роль медиаторов в развитии функциональных изменений в сердце хорошо показана в экспериментах Н. Salari с соавт. (1989а), перфузи- ровавших изолированные сердца крыс раствором Кребса, в котором перитонеальные Мф предварительно инкубировались с БЭ. Через 10-15 минут после начала инкубации Мф выделяли вещества, которые уменьшали давление в левом желудочке до 50-80% от исходного и коронарный кровоток, при этом частота сердечных сокращений и показатели электрокардиографии существенно не менялись. Добавление в перфузат антагонистов PG, ингибиторов LT ничего не меняло. Добавление веществ, удаляющих из крови свободные радикалы (“scavengers”), уменьшало эффект на 15-20%, антагониста ТАФ — на 58%. Инактивация перфузага нагреванием полностью устраняла его влияние на деятельность сердца.
Возможная медиаторная роль ФНО (Goldfarb R.D., 1982) подтверждается данными С. Natanson с соавт. (1989), получившими одинаковые изменения со стороны сердечно-сосудистой системы при введении БЭ и ФНО. Аналогичные данные получены и S.M. Hollenberg с соавт. (1989).
В легких при введении в эксперименте БЭ отмечается быстрый эффект (Esbenshade A.M. et al., 1982). После введения БЭ резко снижалась оксигенация крови, повышался градиент концентрации кислорода между альвеолами и артериальной кровью, периферическое со
267
противление в системе легочной аргерин возрастало шестикратно. Такого рода изменения обычно рассматривались как результат отека легких, однако в этом исследовании они наступали через 15-20 минут, когда отек еще не успевал развиться. Этой же группой исследователей (Hinson J.M.Jг. et al., 1983) показано, что, по крайней мере, часть этого эффекта связана с ПМЯЛ: когда их удаляли из кровотока, выраженность эффекта снижалась наполовину.
Легочная гипертензия при эндотоксинемии обусловлена повышением в крови уровня эйкозаноидов и, в частности, PG (Coker S.J. с соавт., 1983), поскольку применение ацетилсалициловой кислоты или индометацина полностью блокирует соответствующий эффект БЭ (Will J.A., Coursin D.B., 1985).
Указанные выше изменения J.A. Will и D.D. Coursin (1985) рассматривают как первую фазу изменений в легких в ответ на БЭ. Существует и вторая фаза, которую R.H. Demling с соавт. (1981) описали как «фазу повышения проницаемости». В этой фазе отмечается значительное повышение проницаемости микрососудов легких, что сопровождается выходом из них жидкости (“capillary leak”) и развитием отека легких (Brigham K.L., Meyrick В., 1986; Carrico C.J., 1986; Chang S.-W. et al., 1987; Mathison J.C. et al., 1988). Во второй фазе, как полагают, значение ПМЯЛ, тромбоцитов и радикалов оказывается еще большим (Will J. A., Coursin D.B., 1985; Meyrick В.О., 1986).
В конце первой фазы давление в легочной артерии снижается до исходного. Вторая фаза начинается через 2-5 часов после инъекции БЭ. При небольших дозах БЭ (мкг/кг) сердечный выброс и системное АД нормализуются или оказываются слегка увеличенными. При больших дозах БЭ (мг/кг) сохраняются снижение сердечного выброса и АД. Давление в легочной артерии близко к нормальному. В то время как отек обычно сопровождается повышением гидростатического давления, в этом случае ничего подобного не происходит (Will J.A., Coursin D.B., 1985), что указывает на мембраногенный характер отека.
K.L. Brigham с соавт. (1980) показали, что в реализации отека легкого при эндотоксинемии принимает участие гистамин, поскольку применение противогистаминных препаратов уменьшает проницаемость легочных капилляров.
Об участии в отеке легкого лизосомальных ферментов, каскада С, ПМЯЛ имеющиеся в литературе данные противоречивы. Лишь небольшое число работ имеется по вопросу о действии БЭ на другие органы. Известно, что при введении животным БЭ кровоток в почке
268
снижается (Burnier М. et al., 1988; O’Hair D.P. et al., 1989; Tolins J.P. et al., 1989; Gullichsen E., 1991). Однако это снижение скорее связано с падением системного АД, чем с местными изменениями.
В опытах D.P. O’Hair с соавт. (1989) собакам вводили БЭ Е. coli, при этом снижалось АД, скорость клубочковой фильтрации, почечный кровоток, экскреция натрия с мочой. Через 90 минут, однако, несмотря на продолжающееся введение БЭ, эти показатели вместе с АД поднялись до исходных цифр. D. Kikeri с соавт. (1986) также описывают снижение у крыс под влиянием БЭ Е. coli клубочковой фильтрации на 53% и почечного кровотока на 42%, что, однако, было кратковременным и возникало на фоне стабильного АД. Единственной морфологической находкой при этом была секвестрация ПМЯЛ в пе- ритубулярных капиллярах и отек выстилающих их эндотелиоцитов, в то время как клубочковые капилляры оставались неизмененными. PC. Churchill с соавт. (1987) находили при экспериментальной эндотоксинемии у крыс депозиты фибрина, встречавшиеся не более чем в 10% клубочков, что, однако, не сопровождалось какими-либо некротическими изменениями.
В печени при эндотоксинемии основные изменения наблюдаются в синусоидах и выстилающих их клетках. Так L.S. Unger и F.D. Reilly (1986) у крыс уже через 15 минут после введения БЭ Е. coli наблюдали прилипание моноцитов, ПМЯЛ и тромбоцитов к стенкам синусо- идов. Аналогичные изменения описывает также и P. Constantinides (1984), который кроме указанных изменений отмечает также изменения эндотелия, приводящие к тканевому отеку, дегрануляцию ПМЯЛ, появление в синусоидах микросвертков фибрина, выявляемых при электронномикроскопическом исследовании. J.U. Balis с соавт. (1978) отмечали максимум краевого стояния ПМЯЛ в синусоидах у бабуинов через 3 часа после введения им БЭ. В срок от 6 до 18 часов они наблюдали также набухание и вакуолизацию ЗРЭ с накоплением в вакуолях БЭ, а также выпадение фибрина в пространствах Диссе. Через 14-18 часов они светооптически наблюдали некрозы гепатоцитов, правда, в работе ничего не указывается о состоянии центральной гемодинамики. Сходные данные приводит и Y. Shibayama (1987), также ничего не говоря об общих изменениях в гемоциркуляции у животных. Н. Van Bossuyt и Е. Wisse (1988) описывают, помимо набухания и вакуолизации ЗРЭ, при введении крысам БЭ дезинтеграцию крист и матрикса митохондрий, расширение цистерн шероховатого эндоплаз- матического ретикулума, которые исчезали через 5 дней после одно
269
кратной инъекции БЭ. Они также отмечают удвоение числа ЗРЭ на 3 день после инъекции. Некоторые авторы (Kent G. et al., 1977), помимо набухания и вакуолизации, отмечают десквамацию ЗРЭ в просвет синусоида. L.S. Unger и F.D. Reilly (1986) приводят также интересные данные о состоянии тучных клеток (ТК) печени при введении крысам БЭ: через 1 час количество этих клеток было на 26% меньше по сравнению с контролем.
Изменения в костном мозге при эндотоксинемии сводятся (Bartl R. et al., 1975) к выявлявшемуся электронномикроскопически у морских свинок, забитых через 5 минут после начала эксперимента, расширению щелей между эндотелиоцитами костномозговых синусов, пи- ноцитозной активности и отеку эндотелия синусов через 15 минут. Светооптически наблюдали расширение синусов, составлявших в контроле 6-10% объема костного мозга бедра и увеличивавшихся до 40%. Через 1 час отмечались незрелые клетки в синусах и, наоборот, — эритроциты за пределами синусов. Количество мегакариоцитов уменьшалось до 46% по сравнению с контролем. Аналогичные результаты получили и М. Yoshida с соавт. (1984). Вместе с тем остается неясным (Bartl R. et al., 1975), связаны ли расширение синусов и изменение их эндотелия с гемодинамическим фактором или с прямым действием БЭ.
В головном мозге в отличие от других органов изменения выглядят минимальными. Так, при внутривенном введении собакам БЭ Е. coli в дозе 10 мг/кг не наблюдается изменений поведенческих реакций. Эффект появляется лишь при введении БЭ и адреналина с интервалом в 30 минут (Кобаленко В.М., 1988) и заключается в развитии «токси- ко-адреналовой энцефалопатии» с наличием эпилептического статуса, клонико-тонических судорог и т. п., тогда как интракарогидное введение одного адреналина такого эффекта не дает. Гистологически при этом отмечается набухание, а позднее сморщивание нейронов, их тинкториальный полиморфизм, явления саттелитоза.
Резюмируя все вышеописанное, следует подчеркнуть, что многочисленные общие и местные эффекты БЭ в организме связаны не с токсическими, а с антигенными свойствами, и для их реализации необходимо: 1) участие СФМ, и 2) участие разнообразных химических медиаторов.
Использование в эксперименте моноклональных антител блокирует БЭ и препятствует реализации их патогенного эффекта (Ziegler E.J. et al., 1982; Yoshida M. et al., 1984; Baumgartner J.D. et al., 1985; Cohen J.,
270
1986; Ziegler E.J., 1988). Имеются данные об эффективности применения анти-БЭ-сывороток у хирургических больных с SIRS (Grund- mann R., Hornung М., 1988).
Патогенные факторы грам-положителъных бактерий. Количество исследований, посвященных патогенным факторам грам-поло- жительных бактерий, несравненно меньше, чем аналогичных работ по грам-отрицательной микрофлоре. Это количество работ пропорционально доле грам-положительной микрофлоры среди всех бактериальных инфекций. Большинство из этих исследований, однако, посвящено рассмотрению частных вопросов токсического воздействия отдельных бактериальных экзотоксинов (главным образом, стафилококкового альфа-токсина) на те или иные ткани, и лишь единичные работы посвящены общебиологическому действию патогенных факторов грам-положительной микрофлоры. Среди этих факторов следует выделить бактериальные экзотоксины и компоненты клеточной стенки микробов.
Отличаясь в деталях, обусловленных структурными особенностями экзотоксинов, их общебиологическое действие в целом сходно с характерным для БЭ. Так же как и при эндотоксинемии, введение бактериальных экзотоксинов, в частности, стафилококкового токсина, вызывает шоковые нарушения гемодинамики, проявляющиеся падением системного АД, прогрессивным снижением показателей сердечной деятельности, гиперкатехоламинемией, нарушением перфузии и гипоксией тканей, гиперкоагуляцией (Брилль Т.Е., 1986). Если не в полной мере, то, по крайней мере, частично, этот эффект связан с так называемыми стафилококковыми энтеротоксинами (Bergdoll M.S. et al, 1981; Jeliaszewicz J. et al, 1984; Crass B.A., Bergdoll M.S., 1986; Mittag H.C., 1986; Yagoob M. et al., 1990; Snell R.J., Parrillo J.E., 1991), вызывающими «синдром токсического шока» (“toxic shock syndrome”).
Так же как и для БЭ, для многих бактериальных экзотоксинов характерно повреждение эндотелия и резкое повышение проницаемости сосудов (Suttorp N. et al., 1985а; Suttorp N. et al., 1988), пирогенный эффект (Fast D.J. et al., 1989), повышение содержания в сыворотке крови эйкозаноидов, в частности, тромбоксана (Тх) (Seeger W. et al.,1984), лейкотриенов (LT) (Suttorp N. et al., 1987), PG (Suttorp N. et al.,1985), а также ФНО (Fast D.J. et al, 1989), ИЛ-l (Beezhold D.H. с соавт., 1987), гамма-интерферона (Приготовление стафилококкового
271
энтеротоксина..., 1985), наблюдается активация С (Ющук Н.Д., Годованный Б.А., 1987).
Так же как и БЭ, бактериальные экзотоксины, являясь по своей природе белками (Bacterial protein toxins, 1988), представляют собой чужеродные антигены. Экспериментами С.Б. Пашутина (1986), например, показано, что нагревание стафилококкового альфа-токсина до 56° С в течение 30 минут приводит к утрате им токсических, но не антигенных свойств: введение его в организм животного сопровождается таким же спектром изменений иммунной системы, какой наблюдается при введении неактивированного токсина. Этим же автором продемонстрировано, что при перфузии in vitro миокардиального препарата раствором, содержащим антистафилококковый иммуноглобулин и альфа-токсин, сократительная способность кардиомиоцитов страдает сильнее, чем при перфузии раствором, содержащим только альфа-токсин. Этот факт демонстрирует, на наш взгляд, то, что повреждение бактериальным экзотоксином может быть связано не только с токсическим, но и с иммунным механизмом. Наряду с вышеописанным выделением различных экзотоксинов при грам-положитель- ной инфекции в кровоток поступает ряд ферментов, выделяемых бактериями (Jeliaszewicz J. et al., 1984), а также, как и при грам-отри- цательной инфекции, продуктов разрушения самих бактерий (По- зур В.К., 1983).
Эти продукты представляют собой целый спектр чужеродных антигенов, способных активно вызывать функциональные изменения в различных системах организма. Так исследованиями С.Х. Исхаковой (1984) показано, что большинство штаммов золотистого стафилококка обладает 28-30 общими антигенами, эпидермального стафилококка — 7, пиогенного стрептококка — 7, пневмококка — 23 антигенами.
Установлено (Позур В.К., 1983), что компоненты клеточных стенок грам-положительных бактерий in vivo первоначально угнетают, а затем стимулируют фагоцитоз, осуществляемый Мф, стимулируют миграцию Мф в брюшную полость у мышей. Непосредственная инкубация культуры лейкоцитов человека с энтеротоксином стафилококка приводит к наработке в ней значительных количеств гамма- интерферона (Приготовление стафилококкового энтеротоксина..., 1985), что также связано с антигенной стимуляцией лейкоцитов.
Подводя итог сказанному о патогенных факторах грам-положи- тельных бактерий, следует подчеркнуть, что комплексный ответ
272
организма на грам-положительную инфекцию в общих чертах аналогичен таковому при грам-отрицательной инфекции, имеющиеся же отличия связаны с модулирующим эффектом, обусловленным прямым повреждением отдельных тканей специфическими белковыми токсинами.
Клеточные механизмы реализации синдрома системного воспалительного ответа
Роль макрофагов. Выше было показано, что общепатогенное действие как грам-отрицательной, так и в значительной мере грам-положительной микрофлоры связано с поступлением в кровоток больших количеств чужеродных антигенов. Помимо бактериальных антигенов таковыми при SIRS могут служить продукты разрушения тканей, денатурированные белки экссудатов, тканевые ферменты (Ерю- хин И. А. с соавт., 1989; Рыбачков В.В., Малафеева Э.В., 1986; Лоба- ков А.И., 1987). Все эти чужеродные для организма вещества должны быть распознаны, разрушены и элиминированы из организма.
В организме человека и высших животных существует две эволю- ционно выработанные системы дезинтоксикации (Лопаткин Н.А., Лопухин Ю.М., 1989) — это ферментное расщепление в гепатоцитах для обезвреживания низкомолекулярных веществ и СФМ — для обезвреживания средне- и высокомолекулярных. Поскольку перечисленные чужеродные антигены относятся ко второй группе веществ, то центральная роль СФМ как мишени при SIRS для чужеродных антигенов становится очевидной (Mathison J.C., Ulevitch R., 1979; Peavy D. L., Brandon C.L., 1980; Proctor R.A. et al., 1980; Maier R.V., Ulevitch R.J.,1981).
Действительно, при SIRS Мф претерпевают морфологические изменения, характерные для таковых при антигенной стимуляции независимо от природы стимулирующего агента (Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1989). При этом отмечается набухание клеток, увеличение объема и просветление цитоплазмы за счет накопления в ней повышенного количества лизосом, причем начинают преобладать вторичные лизосомы, что свидетельствует о повышении фагоцитарной активности Мф (Gadaleanu V., Craciun С., 1982). Нередко при этом также наблюдаются увеличение числа и размеров митохондрий, расширение цистерн гладкого эндоплазматического ретикулума и гшас-
273
тинчатого комплекса, что отражает интенсивность протекающих в клетке обменных процессов (Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1989; Gadaleanu V., Craciun С., 1982; du Bois R.M., 1985; Van Bossuit H., Wis- se E„ 1988).
В случаях выраженного SIRS изменения в Мф могут не ограничиваться описанными выше. Кроме них могут наблюдаться также вакуолизация Мф и утрата ими контакта с эндотелием. Поскольку до 90% всех фиксированных Мф в организме составляют ЗРЭ печени (Jones Е. А., 1982), то ведущая роль последних в иммунном ответе на антигенную стимуляцию при SIRS очевидна (Mathison J.C., Ulevitch R., 1979; Parent J.B., 1989).
Как в экспериментах in vivo (Johnson С.A., Greisman S.E., 1985; Moore F.D.Jr., Davis C.F., 1989), так и in vitro показано, например, непосредственное поглощение БЭ Мф и, в частности, ЗРЭ, при этом БЭ обнаруживались в их вакуолях и вторичных лизосомах (Van Bossuit Н. et al., 1988а). Н. Van Bossuit с соавт. (1988а) продемонстрировали, что фагоцитарная активность ЗРЭ в клеточной культуре при этом не меняется, однако повышается туморицидная активность по отношению к фибросаркоме мышей L929. Данные же других авторов свидетельствуют о повышении фагоцитарной активности Мф. Так R. Utili с соавт. (1984) показали, что после добавления БЭ к культуре ЗРЭ последние на 12% активнее поглощали и на 5% активнее убивали бактерии по сравнению с контролем. Повторные дробные введения БЭ увеличивают фагоцитарную активность клеток СФМ в 2-3 раза (Lanser М.Е., 1990). Более того, поскольку лабораторные животные с санированным от микроорганизмов кишечником оказываются чрезвычайно чувствительными к БЭ, возникла гипотеза о том, что БЭ, поступающие из кишечника с портальной кровью, играют в норме важную физиологическую функцию в поддержании фагоцитарной активности СФМ (Lanser М.Е., 1990).
Доказано, что помимо БЭ активирующими факторами для Мф могут служить комплексы антиген-антитело, продукты активации комплемента, некротические ткани (Morrison D.C., Ryan J.L., 1987), грам-положительные бактерии, фрагменты их стуктур и внеклеточные продукты, дрожжевые грибы, вирусы (Atkins Е., 1984).
Активация Мф под действием стимуляторов сопровождается повышением не только фагоцитарной, но и их секреторной активности. В ответ на стимуляцию они секретируют протеазы (Маянский А.Н.,
274
Маянский Д.Н., 1989), PG и Тх (Birmelin М. et al., 1986; Maier R.V., Ulevitch R.J., 1981a), активные формы кислорода (Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1989), ИЛ-1 (Arend W.P. et al., 1986; Sacco-Gibson N. A., Filkins J.P., 1989; Kmiec Z., 2001), ФНО (Маянский A.H., Маянский Д.Н., 1989; Beutler B.A., 1989), интерферон (Kaufmann S.H.E., 1990), компоненты С (du Bois R.M., 1985) и ряд других секреторных продуктов (Kesav S. et al., 1990).
Большинство из этих факторов являются биологически активными веществами и играют различную роль в механизме SIRS. Показано, что блокада СФМ инертным материалом приводит к тому, что при введении экспериментальным животным БЭ или микробной взвеси SIRS и инфекционно-токсический шок не развиваются (Doran J.E., Lundsgaard-Hansen P., 1988). Это является неоспоримым доказательством центральной роли СФМ в реализации SIRS. Об этом же свидетельствуют и эксперименты с мутантными мышами линии C3H/HeJ (Morrisson D.C., 1983). Период полуразрушения меченных изотопами БЭ у них и в контроле был одинаковым, однако явления SIRS у них не вызывались, что связано не с невозможностью для БЭ достичь потенциальные клетки-мишени, а с генетическим дефектом, благодаря которому БЭ не распознаются как чужеродные антигены, а Мф не активируются.
Ключевая роль Мф как источников биологически активных веществ при SIRS наглядно продемонстрирована в эксперименте J. A. Goris с соавт. (1986). Эти исследователи вводили внутрибрюшинно крысам растворенный в парафине зимозан, являющийся водонерастворимым стимулятором Мф, и получали клиническую картину SIRS, аналогичную таковой при гнойном перитоните. Сходные результаты получили и S.V. Chensue с соавт. (1989), вводившие мышам внутрибрюшинно полный адъювант Фрейнда и показавшие, что эффект связан с синтезом перитонеальными Мф ИЛ-1 и ФНО. Эти в высшей степени важные результаты убедительно показывают, что в патогенезе SIRS решающее значение имеют не сами бактерии или продукты их жизнедеятельности, а биологически активные вещества, выделяемые активированными Мф.
Роль нейтрофильных лейкоцитов. Еще одним клеточным фактором, играющим важную роль в реализации SIRS, являются ПМЯЛ. Цитохимические и функциональные характеристики ПМЯЛ и роль, которую они играют в патогенезе SIRS, в известной мере переклика
275
ется с ролью Мф, хотя существующие представления об этой роли ПМЯЛ не столь однозначны, сколько о роли Мф.
Как и для Мф, для ПМЯЛ показано, что они активируются под действием БЭ (Osterud В., 1985; Fantone J.C. et al., 1987; Moore F.D. et al., 1987; Peter A., 1987), продуктов жизнедеятельности грам-поло- жительных микробов (Suttorp N. et al., 1987). Под воздействием на ПМЯЛ активирующих факторов в них возникают специфические функциональные ответы, которые включают: 1) повышение адгезивных свойств ПМЯЛ, 2) их агрегацию, 3) повышение подвижности, 4) активацию фагоцитоза и дегрануляцию, 5) активацию связанной с мембранами NADH-оксидазы, и 6) секрецию липидных медиаторов и реактивных метаболитов кислорода (Бережная Н.М., 1988; Fantone J. С. et al., 1987; Suttorp N. et al., 1987).
Ряд исследований показывают, что активирующими ПМЯЛ факторами могут быть также ИЛ-1 (Dunn C.J., Fleming W.F., 1985), ФНО (Gamble J.R. et al., 1985; Shalaby M.R. et al„ 1985), активные фракции С (Osterud В., 1985; Fantone J.C. et al., 1987), эйкозаноиды, выделяемые тромбоцитами (Boogaerts M.A. et al., 1982). Роль С как активирующего ПМЯЛ агента некоторыми авторами, правда, оспаривается (Moore F. D. et al., 1987). Ниже будет рассмотрено активное участие упомянутых гуморальных факторов, концентрация которых в сыворотке крови оказывается, как правило, повышенной.
В ответ на стимулы мембранные рецепторы ПМЯЛ активируют гуанин-нуклеотид-регуляторный белок, который является ключевым белком, передающим сигнал целому ряду клеток, при этом наблюдаются (Fantone J.С. et al., 1987):
— в тромбоцитах: агрегация, дегрануляция, продукция тромбокса- на ТхА2;
— в ПМЯЛ: хемотаксис, активация NADH-оксидазы, агрегация, дегрануляция, продукция лейкотриена LTB4;
— в ТК: дегрануляция, продукция LTC4, D4 и Е4;— в Мф: продукция ТхА2, PGI2, Е2, F2a.Повышение адгезии ПМЯЛ к эндотелию капилляров описывается
в различных органах, таких как легкие (Heflin А.С., Brigham K.L., 1981; Loyd J.E. et al, 1981; Rinaldo J.E., Rogers R.M., 1982), почки (Kikeri D. et al., 1986), печень (Schlayer HJ. с соавт., 1988), однако возможность прямого повреждающего действия ПМЯЛ на стенки капилляров некоторыми исследователями оспаривается.
276
Если Предварительно блокировать адгезию ПМЯЛ, а, следовательно, и их активацию, это может уменьшить шоковую реакцию на введение БЭ (Rice С., 1991). К подобному результату приводит также предварительное удаление ПМЯЛ из кровотока (Heflin А.С., Brigham К. L., 1981; Hinson J.М. et al., 1983).
Очевидно, что, как и в случае с Мф, решающее значение при SIRS имеют выделяющиеся при активации ПМЯЛ биологически активные вещества.
Роль тучных клеток. Роль ТК в патогенезе SIRS изучена недостаточно. В ряде работ (Иванов Н.Р., Шенкман Б.З., 1979; Ильичева РФ., Торицын А.А., 1981) отмечается повышение содержания в крови гистамина при SIRS, однако практически ничего не говорится о морфофункциональном состоянии их источника. Показано, что ТК, как и фагоциты, могут активироваться под действием БЭ и выделять ФНО-а, при этом перитонеальные ТК проявляют в 2 раза большую ФНО-активность, чем перитонеальные Мф (Gordon J.R., Galli S.J., 1990). В отличие от Мф, Т- и В-лимфоцитов, не имеющих или имеющих небольшую предсуществующую ФНО-активность, ТК содержат массивные запасы ФНО-а, готового к выделению при соответствующей стимуляции клеток (Plaut М. et al., 1989). Выделение ТК гистамина может происходить под действием ИЛ-1, что показано N. Subramanian и М.А. Bray (1987) в опытах с тканевыми культурами.
Источником активации ТК, как уже упоминалось выше, может быть также выделяемый активированными ПМЯЛ гуанин-нуклеотид- регуляторный белок, что ведет к дегрануляции ТК с выбросом гистамина, гепарина и синтезу в них LT (Fantone J.С. et al., 1987; Gordon J.R. et al., 1990).
Сравнительные опыты с генетически неполноценными ТК-дефи- цитными мышами WBB6F1-W/W показали, что продукция ФНО ТК может оыть ответственной за лейкоцитарную инфильтрацию тканей при некоторых патологических воздействиях.
При активации ТК различными антигенами они также секретиру- ют значительные количества ТАФ (McManus L.M., Deavers S.I., 1989; Yurt R.W., Lowry S.F., 1990), LTC4, D4 и E4, PGD2 (Yurt R.W., Lowry S.F.! 1990; Kumlin М., 1991), при этом ИЛ-1, сам не вызывая их синтеза в ТК, оказывает стимулирующее воздействие при контакте ТК с антигеном (Salari Н„ Chan-Yeung М., 1989).
277
Гуморальные агенты синдрома системного воспалительного ответа и их действие
Фактор некроза опухолей. Среди различных гуморальных факторов, участвующих в патогенезе SIRS, ФНО является одним из наиболее важных. В 1975 году Е.А. Carswell с соавт. в эксперименте с мышами, которым вводился БЭ, получили из сыворотки крови вещество, обладавшее прямым цитотоксическим действием in vivo на опухолевые клетки. Вещество было названо ими “tumor necrosis factor (фактор некроза опухолей — ФНО). Независимо от этих исследований у кроликов с экспериментальным трипаносомозом был найден медиатор, обладающий анорексигенными свойствами, который был позднее в 1985 году выделен В. Beutler с соавт. и получил название кахектин (“cachectin”).
Другая группа авторов, также возглавляемая В. Beutler, в том же году установила идентичность ФНО и кахектина (Beutler В. et al., 1985а). Было выяснено, что ФНО представляет собой полипептид из 157 аминокислот, имеющий молекулярную массу около 17 кДа и выделяющийся клетками СФМ в ответ на введение ЛПС (Beutler В. et al.,1985).
Выяснено, что для SIRS характерным является высокий уровень ФНО в сыворотке крови (Mathison J.C. et al., 1988; Tracey K.J. et al., 1988; Damas P. et al., 1989; Cannon J.G. et al., 1990; Marks J.D et al., 1990). Как показано в эксперименте с лабораторными животными и у добровольцев, введение БЭ вызывает в течение 2 часов повышение содержания в крови ФНО (Hesse D.G. et al., 1988), при этом период полувыведения ФНО составляет 6-7 минут у кролика и 14-18 минут у человека (Palladino М.А. et al., 1987). Оставшийся ФНО, как показано иммуноморфологически, фиксируется на рецепторах клеточных мембран преимущественно в почках, легких и печени (Palladino М.А. et al., 1987) и опосредованно вызывает биологические эффекты, характерные для SIRS (Tracey K.J. с соавт., 1987; Tracey K.J. с соавт.,1988).
Чаще всего в качестве активатора клеток СФМ, вызывающего повышение содержания в крови ФНО, указывают на БЭ (Waage A. et al., 1987; Mathison J.C. et al., 1988; Tracey K.J. et al., 1988,1988a; Cannon J.G. et al., 1990; Marks J.D et al., 1990). Вместе с тем очевидно, что эти на
278
блюдения являются лишь частным, хотя и достаточно представительным случаем широко распространенного биологического явления, сопряженного с антигенной стимуляцией и активацией СФМ. Доказано повышение содержания ФНО в плазме крови также при грам-положительной стафилококковой и стрептококковой инфекции (Fast D.J. et al., 1989), при ряде паразитарных заболеваний (Scuderi P. et al., 1986; Stadnyk A.W., Gauldie J., 1991), в частности, при американском трипаносомозе (Titius R.G. et al, 1991), малярии (Grau G.E. et al., 1989; Titus R.G. et al., 1991), амебиазе (Denis M. et al., 1990), висцеральном лейшманиозе (Titus R.G. et al., 1991), а также при кандидозе (Dieu J. Y„ 1990). Повышение уровня ФНО отмечено также при экспериментальном введении энтеротоксинов стафилококка (Ikejima Т. et al, 1987).
J.D. Marks с соавт. (1990) при исследовании содержания ФНО в плазме крови у 83 больных, находившихся в состоянии шока, не только показали специфичность повышения уровня ФНО только для инфекционно-токсического шока, но и продемонстрировали, что это повышение с одинаковой частотой выявляется у больных как с грам- отрицательной, так и с грам-положительной инфекцией.
В настоящее время роль ФНО в патогенезе SIRS изучается также с помощью рекомбинантного ФНО (р-ФНО), полученного методом генной инженерии и позволяющего в эксперименте выяснить связь различных проявлений SIRS с ФНО.
Введение в эксперименте р-ФНО вызывает состояние, близкое к инфекционно-токсическому шоку (Tracey K.J. et al., 1986; Tracey K.J. et al., 1988; Michie H.R. et al., 1988; Natanson C. et al., 1989; Johnson J. et al., 1989). Аналогичный эффект наблюдали у людей-добровольцев (Tracey K.J. et al, 1988), при этом для восстановления гемодинамики требовалось проведение интенсивной инфузионной терапии.
Введение р-ФНО сопровождается также возникновением лихорадки (Dinarello С.А. et al., 1986; De Maeyer E„ De Maeyer-Guignard J., 1988; Michie H.R. et al., 1988; Beutler R„ 1989; Sacco-Gibson N.A., Filkins J.P, 1989; Cannon J.C. et al., 1990), тахикардии, ацидоза, ней- трофильного лейкоцитоза и лимфопении (Michie H.R. et al., 1988; Remick D.G. et al., 1990).
При сублетальных дозах назначение р-ФНО вызывало у мышей повышение проницаемости капилляров с преимущественной потерей жидкости в просвет кишечника (Remick D.G. et al., 1987). Аналогичную дегидратацию наблюдали у собак (Tracey K.J. et al., 1987a). Вве
279
дение р-ФНО морским свинкам сопровождалось повышением проницаемости сосудов и отеком легкого, аналогичного тому, что отмечается при ARDS (Stephens К.Е. et al., 1988а). При морфологическом исследовании различных экспериментальных животных, павших в результате воздействия р-ФНО, отмечались диффузный внутрисосу- дистый тромбоз, некроз почечных канальцев, диффузная пневмония, отек легких, инфаркты надпочечников, ишемические поражения кишечника и очаговые некрозы поджелудочной железы (Beutler В. et al., 1985а; Tracey K.J. et al., 1986).
H.R. Michie с соавт. (1988) при сравнении клинических данных у онкологических больных, получавших р-ФНО с лечебной целью, и тех же показателей у добровольцев, которым вводили БЭ Е. coli, продемонстрировали аналогичность биологического эффекта БЭ и р-ФНО, ранее выявленную K.J. Tracey с соавт. (1986) на лабораторных животных.
Показано, что толерантность отдельных линий лабораторных животных к БЭ сопровождается достоверно более низким уровнем ФНО в крови, чем у чувствительных особей (Sanchez-Cantu L. et al.,1989).
Также установлено, что повышенная продукция ФНО клетками СФМ может возникать не только в результате прямого воздействия БЭ, но и опосредованно при действии некоторых медиаторов, таких как брадикинин (Tiffany C.W., 1989), компоненты С (Okusawa S. et al.,1988).
Биологические эффекты ФНО реализуются посредством сложных прямых и опосредованных его воздействий на различные тканевые структуры. Наиболее универсальным при этом является действие ФНО на клеточные элементы сосудов микроциркуляторного русла (Sato N. et al., 1986; Stolpen A.H. et al., 1986; Goldblum S.E. et al., 1989; McKenna T.M., Titius W.A.W., 1989; Moser R. et al., 1989; Pober J.S., 1987; Pober J.S., 1988, 1988a; Royall J.A. et al., 1989), что лежит в основе повышения проницаемости этих сосудов.
Вызывая повышенную адгезию ПМЯЛ к стенкам капилляров (Pohlman Т.Н. et al., 1986; Schlayer H.J. et al., 1988; Beutler B.A., 1989) и «респираторный взрыв», сопровождающийся наработкой и выделением из ПМЯЛ реактивных метаболитов кислорода (Klebanoff S.J. et al, 1986), ФНО может повреждать эндотелий. В опыте с экспериментальной нейтропенией у морских свинок показано, что она предотвращает описанный выше эффект ФНО (Stephens К.Е. et al., 1988;
280
Mallick A.A. et al., 1989). Более того, ФНО прямо стимулирует синтез ИЛ-1 (Nawroth P.P. et al., 1986; Tracey K.J. et al., 1989) — другого ци- токина, который также может способствовать адгезии ПМЯЛ к эндотелию (Pober J.S., 1987; Moser R. et al., 1989) и их активации. Вместе с тем имеются данные об участии ФНО в повышении проницаемости сосудов и без участия ПМЯЛ (Horvath C.J. et al., 1988).
Увеличение под действием ФНО прокоагулянтной активности крови (Beutler В.А., 1989) ведет к микротромбозам с геморрагическими некрозами и коагулопатии потребления.
Повышенная проницаемость капилляров может быть связана, как показано в эксперименте с воздействием р-ФНО на монослой культивируемых in vitro эндотелиоцитов (Stolpen А.Н. et al., 1986), с перегруппировкой, наслоением друг на друга и удлинением актиновых филаментов эндотелия или с прямым цитотоксическим воздействием р-ФНО на эндотелий (Sato N. et al., 1986; Pober J.S., 1988). Возможно, что выходу плазмы из сосудов также может способствовать воздействие ФНО на гладкомышечные клетки сосудистой стенки (Warner S. J., Libby P., 1989). ФНО и ИЛ-1 способствуют снижению чувствительности этих клеток к катехоламинам и обеспечивают вазодилятацион- ный эффект (McKenna Т.М., Titius W.A.W., 1989).
Наконец, проницаемость сосудов может изменяться под действием PG, LT и ТАФ, повышенное выделение которых стимулируется ФНО (Tracey K.J. et al., 1989). Показано, что при введении морским свинкам р-ФНО достигается такое же повышение проницаемости сосудов, как и при введении БЭ Е. coli, на основании чего ФНО рассматривается К.Е. Stephens с соавт. (1988) как медиатор изменения проницаемости сосудов при SIRS. Повышение проницаемости капилляров под действием ФНО лежит в основе разнообразных изменений в органах и системах. Наиболее изученным следует считать механизм воздействия ФНО на легкие, в которых при этом развивается клиническая и морфологическая картина ARDS (Stephens К.Е. et al., 1988; Stoklosa J.C., Rivkind A.I., 1988; Tracey K.J. et al., 1988a; Chang S.-W. et al., 1989; Goldblum S.E. et al., 1989; Simpson S.Q., Casey L.C., 1989; Fuchs H.J. et al., 1990; Marks J.D. et al., 1990), значение которого в патогенезе SIRS, по нашему мнению, еще не до конца изучено и оценено. Показано, что при введении р-ФНО у лабораторных животных развивается картина SIRS (Stephens К.Е. et al., 1988; Ferrari-Baliviera E. et al.,1989). В легких при этом выявляются характерный мембраногенный
281
отек, гиалиновые мембраны, десквамация альвеолоцитов, дистелекта- зы, макрофагальная реакция.
В экспериментах с р-ФНО в почках отмечается повышение синтеза ренина (Antonipillai I. et al., 1990). Выяснено, что эффект р-ФНО зависит от его концентрации в крови, при этом в почечных клубочках может выявляться различная картина: от незначительной лейкоцитарной инфильтрации капилляров до явлений внутрисосудистого свертывания с выпадением фибрина в просвете капилляров, что сопровождается изменением лабораторных показателей, характерным для острой почечной недостаточности (ОПН).
Что касается других органов, то имеются лишь единичные работы, в которых ФНО рассматривается как фактор моноцитарной диффе- ренцировки миелоидных элементов костного мозга (Takeda К. et al., 1986; Trinchieri G. et al, 1986) и угнетения эритропоэза (Furmanski P., Johnson C.S., 1990), обсуждаются изменения в микроциркуляторном русле печени под действием р-ФНО в виде лейкоцитоза с краевым стоянием лейкоцитов и повышения проницаемости синусоидов (Schlayer H.J. et al., 1988). Установлено также, что ФНО является фактором усиления катаболизма белков в скелетных мышцах (Goodman M.N., 1991).
Очевидно, что незначительное количество работ, посвященных влиянию ФНО на состояние отдельных органов и систем, свидетельствует о недостаточной изученности этой проблемы. Интересным является факт, что большинство таких работ посвящено патологии легких, почек и печени, в то же время М.А. Palladino с соавт. (1987) именно здесь отмечают преимущественную фиксацию р-ФНО, что может указывать на возможную ключевую роль этих органов в реализации эффекта ФНО при SIRS.
Открытие ФНО и его свойств помогло приблизиться к пониманию сущности кахексии при SIRS и некоторых других состояниях. Блокируя синтез липопротеинлипазы адипоцитов, ФНО препятствует поглощению ими триглицеридов из плазмы крови, вызывая гипертри- глицеридемию в условиях выраженного катаболизма липидов и анорексии (Beutler В., 1989; Evans R.D. et al., 1989).
Воздействуя на поджелудочную железу, ФНО вызывает повышение синтеза глюкагона и инсулина (Filkins J.R. et al., 1986; Evans R.D. et al., 1989), что сопровождается транзиторной гипергликемией, а затем — гипогликемией, прослеженными в эксперименте. Под влиянием ФНО растет содержание в крови катехоламинов и глюкокортикоидов
282
Рис. 5.1. Метаболические эффекты фактора некроза опухолей и интерлейкина-1 (по R.D. Evans et al., 1989).
Обозначения: сплошная линия — эффект ФНО, прерывистая — эффект ИЛ-1
(Evans R.D. et al., 1989; Tracey K.J. et al., 1989). Схематично метаболические эффекты ФНО представлены на рисунке 5.1.
Ярким доказательством участия ФНО в патогенезе SIRS служит факт предотвращения с помощью моноклональных анти-ФНО антител развития инфекционно-токсического шока при введении лабораторным животным БЭ или грам-отрицательной микрофлоры. Мыши, пассивно иммунизированные против ФНО, оказываются толерантными к летальной эндотоксинемии (Beutler В. et al, 1985b). На модели эндотоксинового шока у кроликов назначение анти-ФНО сыворотки предотвращало возникновение депозитов фибрина в сосудах и отека легких, что существенно снижало летальность от шока (Mathison J.C. et al., 1988). У бабуинов, получивших внутривенно LD100 живых E.coli через 2 часа после предварительного введения анти-ФНО антител, инфекционно-токсический шок и связанный
283
с ним отек легких не развивались, и животные выживали (Tracey K.J. et al., 1987b).
Аналогичных результатов добивались применением естественных антагонистов ФНО — ИЛ-4 (Essner R. et al., 1989; Hart P.H. et al., 1989) и ИЛ-6 (Aderka D. et al., 1989). Применение ингибиторов циклоокси- геназы — индометацина и ибупрофена — оказывает положительное воздействие при SIRS за счет блокады продукции PGE2, уровень которого повышается под действием ФНО, но не путем влияния на ФНО: показано, что они не блокируют цитотоксический эффект ФНО в культуре клеток (Kettlehut I.C. et al., 1987). Таким образом, для ФНО, синтезируемого клетками СФМ в ответ на антигенные стимулы, характерным является повышение проницаемости сосудов микро- циркуляторного русла, а также ряд регуляторных и метаболических эффектов, среди которых одним из наиболее важных представляется блокада липонеогенеза, являющаяся одним из факторов кахексии при SIRS.
При изучении SIRS и сепсиса было показано, что необычно высокий уровень медиаторов в крови, в частности, ФНО, является фактором риска смертельного исхода (Waage A. et al., 1987). Продемонстрировано, что введение р-ФНО в опыте (Tracey K.J. et al., 1986; Remick D.G. et al., 1987) вызывает воспалительные изменения и повреждения тканей, аналогичные тому, что наблюдается у больных с септическими состояниями. Экспериментально было установлено, что пассивная иммунизация мышей против ФНО ведет к тому, что введение им БЭ не завершается летальным исходом (Beutler В. et al, 1985). Следует иметь в виду, что на самом деле в тканях концентрация цитокинов может быть выше той, которая определяется в плазме крови.
Интерлейкин-1. Еще одним важным цитокином, принимающим участие в патогенезе SIRS, является ИЛ-1, уровень которого в крови оказывается повышенным пропорционально степени тяжести клинических проявлений синдрома (Brown J.M. et al, 1989; Damas P. et al., 1989; Calandra Т., Glauser M.P., 1990).
В конце 1940-х годов полагали, что лихорадка при хирургических инфекциях обусловлена растворимым фактором, синтезируемым и выделяемым клетками воспалительного экссудата, который получил название «гранулоцитарный пироген». Белок с подобными свойствами, повляющийся в крови кроликов после экспериментального введения бактерий, был назван «эндогенный пироген». В последующем была показана идентичность этих двух веществ (Atkins Е., 1960).
284
Начиная с конца 1960-х годов появился ряд исследований выделенного из экссудата «лейкоцитарного эндогенного медиатора» (Kampschmidt R.F., 1981), однако вскоре с помощью хроматографии была показана неотделимость его от эндогенного пирогена. Следующим этапом явилось установление факта (Dinarello С.А. et al., 1974; Cebula Т.А. et al., 1979), что эндогенный пироген синтезируется в моноцитах, альвеолярных и перитонеальных Мф в количествах, в 50- 60 раз превышающих те, что вырабатываются в ПМЯЛ. В дальнейшем было показано (Hanson D.F. et al., 1980; Dinarello C.A. et al., 1982), что эндогенный пироген/лейкоцитарный эндогенный медиатор не имеет отношения к ПМЯЛ: его наличие в экссудатах связано с попаданием в них небольшого количества Мф.
Параллельно с этими исследованиями иммунологами был выделен «фактор, активирующий лимфоциты», синтезируемый и выделяемый Мф (Gery I.R. et al., 1972), который в последующем был идентифицирован с эндогенным пирогеном/лейкоцитарным эндогенным медиатором (Murphy Р.А. et al., 1980), идентифицированным позднее теми же исследователями (Wood D.D., 1979) с фактором, активирующим лимфоциты.
Наконец, в 1979 г. Международный семинар по лимфокинам в Швейцарии с целью унификации терминологии предложил взамен перечисленных названий термин «интерлейкин-1».
ИЛ-1 представляет собой белок с молекулярной массой 14-17 кДа (Dinarello С.А., 1984). Показана возможность синтеза ИЛ-1 клетками СФМ — моноцитами периферической крови, легочными и перитонеальными Мф, ЗРЭ печени, Мф селезенки и костного мозга, а также некоторыми другими клетками — кератиноцитами, клетками эпителия роговицы, нейроглии, мезангиоцитами почечных клубочков (Dinarello С.А., 1984; van Deventer S.J. et al., 1987; Iwamoto G.K. et al., 1989; di Giovine F.S., Duff G.W., 1990).
Синтез ИЛ-1 в этих клетках может быть вызван БЭ (Rietcshel Е.Т. et al., 1982), бактериальными экзотоксинами (Ikejima Т. et al., 1983), иммунными комплексами in vitro (Duff G.W. et al., 1982) и некоторыми другими веществами. Для активации Мф и синтеза ИЛ-1 требуется не менее 60 минут, большинство синтезированных молекул выделяется в течение 3-12 часов (Dinarello С.А., 1984). Примечательно, что фагоцитоз Мф живых или мертвых бактерий синтеза ИЛ-1 не вызывает (Dinarello С.А., 1984).
285
При введении р-ИЛ-1 у животных наблюдается шоковое падение гемодинамики, при введении же р-ФНО он потенциирует действие последнего (Okusawa S. et al., 1988; Dinarello С.A. et al., 1989). Как и в случае с ФНО, для ИЛ-1 показано, что он снижает чувствительность гладких мышц к катехоламинам, что приводит к расширению рестриктивных сосудов и падению АД (Warner S.J. et al., 1987; McKenna T.M., Titius W.A.W., 1989).
ИЛ-1 является также фактором, воздействующим на ПМЯЛ (Dinarello С.А., 1984). Механизм его действия не связан с эффектом катехоламинов, что показано в экспериментах с адреналэктомией или гипо- физэктомией, и отмечается у крыс, получавших препараты, снижающие уровень катехоламинов в крови (Kampschmidt R.F. et al., 1973). После инъекции частично очищенного ИЛ-1 в костном мозге отмечается резкое снижение числа зрелых нейтрофилов (Kampschmidt R.F., Upchurch H.F., 1980), только при введении БЭ ПМЯЛ поступают из костного мозга в пристеночный пул, а при введении р-ИЛ-1 — в циркуляцию. Показано, что, хотя С тоже может вызывать нейтрофилию, ИЛ-1 способен вызывать этот эффект независимо от С (Dinarello С.А., 1984).
Установлено, что ИЛ-1, воздействуя на эндотелий, так же как и ФНО, повышает проницаемость капилляров и посткапиллярных ве- нул, приводя к выходу плазмы в ткани (Pober J.S., 1988; Moser R. et al., 1989; Royall J.A. et al., 1989; di Giovine F.S., Duff G.W., 1990).
Выше отмечалось, что ИЛ-1 был первоначально открыт как пиро- генный фактор. Действительно, опытами с введением р-ИЛ-1 были доказаны его пирогенные свойства, которые связывают с воздействием на терморегуляторный центр гипоталамуса (Atkins Е., 1984; Blat- teis С.М., 1986; Dinarello С.А. et al., 1986; De Maeyer E„ De Maeyer-Gui- gnard J., 1988). Неясно, однако, действует ли ИЛ-1 непосредственно на ткань головного мозга или через некоторые нейротрансмиттеры. Показано, что пирогенный эффект ИЛ-1 снимается ингибиторами циклооксигеназы — ацетилсалициловой кислотой и другими, значит, роль медиатора может играть PGE2 (Milton A.S., 1982). Вместе с тем есть данные (Pittman Q.J. et al, 1975) о том, что в ряде случаев БЭ и ИЛ-1 вызывают лихорадку, тогда как введение PGE такого эффекта не дает. Выяснено также (Coceani F. et al., 1988), что гемато-энцефа- лический барьер для ИЛ-1 непроницаем.
Помимо пирогенного эффекта, р-ИЛ-1 вызывает медленноволновый сон (Krueger J.M. et al., 1984), чем может быть объяснено угне
286
тенное сознание и сонливое состояние при SIRS, потерю веса у животных за счет анорексигенного действия (McCarthy D.O. et al., 1986), повышение содержания в крови острофазовых белков (Dinarello С.А., 1984), меди и понижение содержания железа и цинка (di Giovine F.S., Duff G.W., 1990), характерные для SIRS, повышение содержания в ней инсулина и глюкагона (Besedovsky Н., del-Rey А., 1987).
В опытах in vitro показано, что ИЛ-1 стимулирует моноциты, вызывая продукцию ими нового ИЛ-1 (Dinarello С.A. et al., 1987), PGE, (Dinarello C.A. et al., 1983), повышает их цитотоксичность (Onozaki К. et al., 1985). Воздействуя на культуру базофилов или ТК, р-ИЛ-1 вызывает выделение ими гистамина (Subramanian N., Bray М.А., 1987). Для ПМЯЛ in vitro р-ИЛ-1 играет роль хемоаттрактанта (Sauder D.N. et al, 1984). Показано также, что он может влиять на эозинофилы (Pincus S.H. et al., 1986), на эндотелиоциты (Rossi V. et al., 1985; Bevilacqua M.P et al., 1987), вызывая в них синтез простациклина (Rossi V. et al., 1985), на гепатоциты, способствуя продукции в них многочисленных острофазовых белков (Gauldie J. et al., 1986).
Биохимические эффекты ИЛ-1 почти во всем аналогичны эффектам ФНО (рис. 5.1). Кроме того, ИЛ-1, влияя при инфекционном процессе на основные потребители аминокислот — костный мозг и гепатоциты, способствует катаболизму белков: голодающий человек теряет за сутки 4 г азота, а больной сепсисом — 15 г.
Таким образом, установление факта повышения содержания в крови ИЛ-1 при SIRS и выяснение ряда его биологических свойств помогают пониманию генеза таких проявлений синдрома, как лихорадка, заторможенность, слабость, сонливость, истощение. Помимо регуляторного действия на гематогенные клетки, участвующие в воспалении и SIRS, основным свойством ИЛ-1 является повышение проницаемости капилляров.
Результаты анализа многочисленных попыток применения у людей антител против ФНО и ИЛ-1 (Marshall J.С., 2003; Remick D.G., 2003) противоречивы. Полагают, что отсутствие эффекта от введения антител против цитокинов связано с тем, что это введение оказывается запоздалым, когда цитокины уже успевают оказать свое патогенное действие. Вместе с тем R. Goldbach-Mansky с соавт. (2006) получены обнадеживающие результаты при лечении новорожденных с SIRS с помощью антагонистов рецепторов к ИЛ-1.
Система комплемента. Исследованиями последних лет установлена важная роль системы комплемента (С) в патогенезе SIRS в целом
287
и в нарушении сердечной деятельности при этом состоянии в частности (Niederbichler A.D. et al., 2006), хотя далеко не все вопросы можно признать решенными.
Согласно современным представлениям, С является многокомпонентной системой из 11 белков сыворотки крови, относящихся к фракциям альфа- и бета-глобулинов1.
В настоящее время хорошо изучены физико-химические свойства первых пяти компонентов (С1-С5) и менее полно — других четырех (С6-С9).
Все эти компоненты биологически инертны, их действие начинается только после того, как С1 активируется в присутствии ионов Са2+, вслед за чем происходит в виде «каскада» последовательная активация других четырех компонентов (С6-С9), при этом каждый предшествующий компонент служит активатором для последующего (Ющук Н. Д., Годованный Б.А., 1987; Клиническая иммунология и аллергология,1990).
Основным свойством активированного С является повышение проницаемости капилляров (Ющук Н.Д., Годованный Б.А., 1987; Heideman М., 1979; Jacob H.S. et al., 1980; Larsen G.L. et al., 1985; Till G. O., Ward P.A., 1986; Rinaldo J.E., Christman J.N., 1990; Strie- ter R.M. et al., 1990). Инъекция традиционно использующегося в экспериментах как активатора С яда кобры приводит к повышению проницаемости капилляров. Предварительное удаление из кровотока С предотвращает развитие такой реакции (Till G.O., Ward P.А., 1986). Несколько вразрез с общепризнанным фактом идут данные, полученные G. Smedegard с соавт. (1989), которые при введении крысам фракции С5а получали эффект, подобный тому, что наблюдается при SIRS, — системную гипотензию, увеличение гематокрита, уменьшение числа циркулирующих ПМЯЛ, моноцитов и тромбоцитов, — однако в отличие от БЭ С5а не вызывал повышения проницаемости сосудов.
Факторами активации С могут служить БЭ (Garner R. et al., 1974; Heideman М., 1979; Katayama T.C. et al., 1984; Fine D.P. et al., 1985; Danner R.L. с соавт., 1989; Streiter R.M. et al„ 1990). Показано, что нейтрализация С путем введения экспериментальным животным моноклональных антител к С5а уменьшает гипотензивный эффект БЭ и
1 Некоторые исследователи указывают 20 и более компонентов С с учетом выделения новых фракций в субкомпонентах С.
288
предотвращает шоковые расстройства гемодинамики (Smedegard G et al, 1989).
В качестве других факторов активации С могут выступать микроорганизмы, их структурные компоненты, бактериальные экзотоксины, в частности альфа-токсин и энтеротоксины стафилококков (Ющук Н. Д., Годованный Б.А., 1987; Клиническая иммунология, 1990; Snell R.J., Parrillo J.E., 1991), протеазы и реактивные метаболиты кислорода, выделяемые ПМЯЛ (Sostman H.D. с соавт., 1983).
Активированный С может управлять миграцией гранулоцитов, выступая для них в роли хемоаттрактанта (Ющук Н.Д., Годованный Б.А., 1987) и стимулируя в них наработку лизосомальных ферментов и реактивных метаболитов кислорода (Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1989; Osterud В., 1985; Strieter R.M. et al., 1990), активировать Мф (Ющук Н.Д., Годованный Б.А., 1987; Osterud В., 1985) и эндотелиоциты. Последнее, по мнению В. Osterud (1985), может являться одним из главных факторов развития ДВС-синдрома при эндотоксинемии.
Воздействие на сосудистую стенку анафилатоксина, представляющего собой комплекс СЗа/СЗа des arg и С5а/С5а des arg, может приводить к повышению проницаемости капилляров за счет воздействия на эндотелий и служить, по мнению R.M. Strieter с соавт. (1990), кульминационным моментом в развитии у больных с инфекцией ARDS и полиорганной недостаточности. Этому утверждению не противоречат полученные R.M. Schein с соавт. (1987) данные о высокой корреляции у больных между частотой развития у них ARDS, выраженностью агрегации ПМЯЛ и высоким уровнем в крови С5а. По данным W. R. Henderson (1987), СЗа и С5а могут вызывать нецитотоксичное выделение гистамина из ТК.
Таким образом, активированный в условиях SIRS С является фактором повышения проницаемости микрососудов, миграции ПМЯЛ, активации ПМЯЛ и Мф. Фармакологические воздействия на систему С, по мнению М. Abe (2006), могут заключаться в: 1) подавлении активации С на разных уровнях, 2) использовании антагонистов рецепторов анафилатоксинов СЗа и С5а, и 3) применении ингибиторов С5а, в том числе моноклональных антител.
Гистамин и серотонин. В ряде работ показано значительное повышение содержания в крови гистамина при SIRS (Иванов Н.Р., Шенкман Б.З., 1979; Савчук Б.Д., 1979; Ильичева РФ., Торицын А.А., 1981; Перерва А.И. с соавт., 1982; Шенкман Б.З., 1986; Белый И.Я.,
289
1987). Это повышение может быть связано, помимо уже упоминавшегося поступления новых порций гистамина из ТК, также с бактериальным метаболизмом. Многие гнилостные бактерии, выделяя декарбоксилазу, способствуют массивному образованию гистамина из гистидина путем декарбоксилирования этой аминокислоты (Савчук Б.Д.,1979). Еще одним фактором гипергистаминемии при SIRS является, по мнению Р.Ф. Ильичевой и А.А. Торицына (1981), нарушение дезактивации гистамина в организме больного. Экспериментальные данные И.А. Ерюхина с соавт. (1989) показали, что в терминальной фазе разлитого перитонита у собак содержание гистамина в крови повышается в 2,5 раза по сравнению с контролем.
Определенную роль при SIRS может играть и серотонин (Иванов Н.Р., Шенкман Б.З., 1981; Ерюхин И.А. с соавт., 1989), особенно если учесть, что, по данным D.A. Rowley и Е.Р. Benditt (1956), его вазоактивный эффект превышает эффект гистамина в 200 раз. Показано, что при гнойном перитоните уровень серотонина превышает норму на 68-91% (Петренко Г.Д., 1981). М.П. Горизонтовой (1985) установлен положительный эффект антисеротонинового препарата типиндола, благодаря которому проницаемость капилляров снижается.
Гипергистаминемия при SIRS находит свое отражение в стойкой тенденции к гипотонии (Савчук Б.Д., 1979). Исследования М.П. Горизонтовой (1985) показывают, что повышение проницаемости микрососудов, не зависящее от первоначального фактора, обусловлено стадийностью включения в процесс биологически активных веществ, при этом фармакологический анализ выявляет следующую последовательность участия этих веществ в повышении проницаемости микрососудов; 1) гистамин + серотонин, 2) кинины, 3) простагландины, 4) протеазы, то есть, по мнению автора, гипергистаминемия и гиперсерото- нинемия играют, очевидно, первоочередную и главную роль.
Кинины. Важное значение в патогенезе SIRS играет также активация калликреин-кининовой системы (Диков И., 1979; Белокуров Ю.Н. с соавт., 1985; Рыбачков В.В., Малафеева Э.В., 1986; Manual on control of infection in surgical patients, 1984; Flohe L., Giertz H., 1987). Кинины обладают высокой биологической активностью: они способны воздействовать на сократительную способность гладкой мускулатуры, вызывать периферическую вазодилятацию, повышать проницаемость сосудистой стенки, приводить к гипотензии, гемоконцентрации (Белокуров Ю.Н., 1985). Поступление в кровоток избыточных количеств таких
290
мощных вазодилятаторов, которыми являются гистамин, серотонин, кинины и другие, приводит к компенсаторному выбросу вазоконстрикторов, в частности адреналина и норадреналина (Лыткин М.И. с соавт.,1980), который, однако, не способен обеспечить достаточный сосудистый тонус, что приводит в итоге к тяжелым расстройствам микроциркуляции, извращению тканевого обмена, гипоксии тканей.
Высокий уровень кининов в крови, в частности при перитонитах, может быть связан, по данным Г.П. Вуива (1983), со снижением разрушения их в легких, которые в норме способны инактивировать до 80-90% введенного внутривенно брадикинина. Инактивации кининов в печени при перитоните им не обнаружено.
Г.Д. Петренко (1981), исследовавший содержание в крови вазоактивных веществ при перитоните, показал, что в первый день после операции по поводу перитонита уровень кининогена в крови был понижен на 59-75%, а кининазная активность сыворотки крови повышена на 89-169%. Об этом же свидетельствуют и данные Ю.Н. Белокурова с соавт. (1985), которые установили, что в первые сутки перитонита происходит угнетение калликреин-кининовой системы, на вторые — активация, на третьи — истощение.
Показана связь повышенной проницаемости микрососудов при SIRS с активацией брадикинин-кининовой системы (Giercksky К.-Е.,1984), в том числе в легких (Горст Н.А., 1983; Saugstad O.D. et al., 1980; O’Brodovich H.M. et al., 1981) и в головном мозге (Bathmann A. et al.,1991). Т.В. Nielsen и D.K. Wood (1989), исследовавшие метаболизм брадикинина при септическом шоке, продемонстрировали наличие в эндотелиоцитах двух разновидностей рецепторов, чувствительных к брадикинину, и их роль в вазодилятации и повышении сосудистой проницаемости при SIRS.
Кроме этого роль брадикинина в патогенезе SIRS может заключаться в его медиаторном действии на Мф, стимулирующем выделение ими ФНО и ИЛ-1 (Tiffany C.W., 1989).
Липидные медиаторы. Существенная роль в развитии SIRS принадлежит липидным медиаторам. Показано (Keppler D. et al., 1987; McManus L.M., Deavers S., 1989; Runcie C., Ramsay G., 1990), что при SIRS происходит значительная активация фосфолипазы А2 и фосфо- липазы С (Kumlin М., 1991), что ведет, с одной стороны, к образованию в клетках лизофосфолипида, а затем при участии ацетилтрансфера- зы — ТАФ, а с другой стороны — к образованию жирных кислот и, в частности, арахидоновой кислоты. Продукты метаболизма арахидоно-
291
АРАХИДОНОВАЯ КИСЛОТАФосфолипазаАг
ЛизофосфатидилхолинЦиклоокси-геназа
Липоокси-геназа
Ацетилтранс-фераза PGG2, PGH.
Тромбоцит-активирующий
фактор PGI2 PGE2PGF2 PGD2TxA;
LTC4f Медленно LTD реагирующая
4 I субстанция
Рис. 5.2. Продукция липидных медиаторов в воспалительных клетках(по J.C. Fantone et а!., 1987) (МРС — медленнореагирующая субстанция)
вой кислоты, называемые эйкозаноидами (синонимом «арахидоновой» является «эйкозаноевая» кислота), и ТАФ являются активными медиаторами воспаления и SIRS (рис. 5.2), роль которых и будет рассмотрена далее.
Выработка эйкозаноидов при SIRS происходит, главным образом, в Мф, ПМЯЛ, ТК и тромбоцитах (Matsuto S. et al., 1984; Fantone J.C. с соавт., 1987), а также некоторых из них — в эозинофилах и эндо- телиоцитах (Wu К.К., 1990; Kumlin М., 1991), при этом метаболизм арахидоновой кислоты может протекать по двум путям. Первый путь связан с деятельностью циклооксигеназы, которая, окисляя арахидо- новую кислоту, приводит к образованию простагландинов PGG2 и PGH2, которые, в свою очередь, превращаются в PGI2, PGE2, PGF2, PGD2 и TxA,. Другой путь обусловлен участием липоксигеназы и ведет к выработке LTA4, LTB4, LTC4, LTD4 и LTE4, последние три из которых представляют собой комплекс биологически активных веществ, который назывался «медленно реагирующей субстанцией анафилаксии» (Bray М.А. et al., 1981; Fantone J.C. с соавт., 1987; Parker С. W„ 1987; Runcie С., Ramsay G., 1990; Kumlin М., 1991). Продукция эйкозаноидов в упомянутых клетках может происходить в результате воздействия на них как БЭ (Proctor R.A. et al., 1980; Bottoms G.D. et al., 1983; Coker S.J. et al, 1983; Tanamoto K. et al., 1991), так и бактериальных экзотоксинов (Suttorp N. et al., 1985, 1985a, 1987).
Основные биологические эффекты эйкозаноидов отражены в таблице 5.1, составленной по данным A, Kumlin (1991).
292
Считается также (Milton A.S., 1982; Blatteis С.М., 1986), что PGE, PGE2, а также другие эйкозаноиды (Blatteis С.М., 1986) могут играть роль в возникновении лихорадки, в регуляции синтеза цитокинов, в частности, ИЛ-1 (Kunkel S.L. et al., 1986), в падении сосудистого тонуса и АД при SIRS (Slotman G.J. et al., 1986), что может быть связано с понижением чувствительности артериол к катехоламинам и ангиотензину II за счет действия простагландинов (Fink М.P. et al.,1985).
Таблица 5.1
Основные биологические эффекты эйкозаноидов
Эйкозаноид Бронхоспазм
Вазодиля-тация
Повышениепроницаемости
сосудов
Другиебиологические
эффекты
PGF2a + +
pgd2 + +
pge2 - + + Бронходилятация
PGI, + Угнетение агрегации тромбоцитов
pgg2и PGH,
- Вазоконстрикция, агрегация тромбоцитов
ltb4 + Хемотаксис и аккумуляция ПМЯЛ, выделение ими соединений 02 и ферментов
ltc4, d4, E1 + + + Секреция слизи в бронхах
Значение эйкозаноидов в патогенезе SIRS можно оценить по благоприятному эффекту, который наблюдается у животных с SIRS при введении им ингибиторов циклооксигеназы — ибупрофена, индомета- цина (Варфоломеев С.Д., Мевх А.Т., 1985; Butler R.R. et al., 1983; Beck R.R., Abel F.L., 1987), антагонистов LTD4/E4 (Fink M.P., 1991), ингибитора синтеза Tx — имидазола и стероидных противовоспалительных препаратов (Варфоломеев С.Д., Мевх А.Т., 1985).
293
ТАФ вырабатывается в тех же клетках, что и эйкозаноиды, а также в мезангиоцитах почечных клубочков (Tolins J.P. et al., 1989), при этом наибольшие его количества синтезируются в ТК (Gordon J.R. et al.,1990).
Основные его биологические эффекты отражены в таблице 5.2, составленной по данным Н. Scherf и соавт. (1986), М.А. Boogaerts (1982), L.M. McManus и S.I. Deavers (1989).
Таблица 5.2
Основные биологические эффекты ТАФ
ТАФ вызывает в клетках:
— в тромбоцитах: секрецию, агрегацию, синтез Тх, связывание фибриногена;
— в моноцитах/Мф: хемотаксис, агрегацию, продукцию супероксиданиона, дифференцировку, продукцию PG и Тх, усиление двигательной активности;
— в ПМЯЛ: хемотаксис, усиление двигательной активности и адгезии, агрегацию, выделение лизосомальных ферментов, синтез LT, продукцию супероксиданиона;
— в эозинофилах: хемотаксис, синтез LT, продукцию супероксиданиона;— в эндотелиоцитах: сокращение, прилипание ПМЯЛ, выделение
активатора плазминогена, угнетение продукции PGI2 и Тх.
ТАФ вызывает в органах:
— в легких: бронхоспазм, отек, застой крови, секвестрацию тромбоцитов, ПМЯЛ, накопление эозинофилов;
— в головном мозге: снижение кровотока, сокращение артериол;— в желудочно-кишечном тракте: спазм мышц, спазм сосудов, снижение
кровотока в слизистой, изъязвления в желудке и кишечнике;— в почках: протеинурию, снижение скорости клубочковой фильтрации,
сосудистой резистентности, почечного кровотока, скорости выделения мочи, экскреции электролитов, сокращение клубочков, вазоконстрикцию;
— в сердечно-сосудистой системе: аритмию и нарушение проводимости, отрицательный инотропный эффект, снижение сердечного выброса, системную гипотензию, вазоконстрикцию;
— в печени: вазоконстрикцию, гликогенолиз;— в крови: гемоконцентрацию, тромбоцитонению, нейтронению,
базопению, повышение уровня глюкозы, лактата, глюкагона, катехоламинов.
294
Так же как и в отношении эйкозаноидов, применение антагонистов ТАФ в эксперименте приводит к: 1) улучшению перфузии и микроциркуляции в ткани, 2) уменьшению отека, 3) уменьшению аккумуляции ПМЯЛ (Feuerstein G. et al., 1990).
Таким образом, как и для других биологически активных веществ, основными свойствами липидных медиаторов являются вазодилята- ция и повышение проницаемости микрососудов.
Окись азота. В последние два десятилетия с момента обнаружения того факта, что окись азота (NO) выделяется эндотелиоцитами и оказывает релаксирующее влияние на мышцы микрососудов, об этом соединении сформировалось представление как о биологически активном веществе, участвующем в патогенезе целого ряда патологических состояний, в том числе и SIRS (Fernandes D. et al., 2008). NO образуется из аминокислоты L-аргинина при участии фермента нитроксид- синтазы (NOS). Известны три изоформы этого фермента. Две из них - нейрональная (nNOS) и эндотелиальная (eNOS) - существуют в организме в норме. При их стимуляции в тканях вырабатываются небольшие (пикомолярные) количества N0. В отличие от этих форм при некоторых патологических состояниях эндотелиоциты вырабатывают индуцируемую изоформу фермента (iNOS), под действием которой вырабатываются намного большие (микромолярные) количества NO (Moncada S. et al., 1997).
Установленными на сегодняшний день факторами индукции выработки этого фермента являются ряд цитокинов и микробных продуктов, в частности БЭ (Salvemini D. et al., 1990), а также гипоксия (Guillemin К., Krasnov М.А., 1997; Shah N.S., Billiar T.R., 1998). Хотя вырабатывать iNOS способно множество клеток, существенным моментом является выработка его в гладкомышечных клетках сосудов и эндотелиоцитах, что ведет к появлению массивных количеств N0 в крови (Busse R., Muldch А., 1990). Показано, что даже после удаления из сосудов в эксперименте эндотелия в их гладкомышечных клетках регистрируется выраженная экспрессия iNOS в ответ на введение БЭ (McKenna Т.М., 1988).
В ряде публикаций (Nussler А.К., Billiar T.R., 1993; Palmer R.M., 1993; Payen D. et al., 1996) наглядно продемонстрирована роль NO как фактора, обусловливающего циркуляторные нарушения и недостаточность кровообращения при воспалительных заболеваниях и сепсисе. При этих состояниях экспрессия iNOS определяется в Мф, нейтрофильных лейкоцитах, Т-лимфоцитах, гепатоцитах, ЗРЭ, миоцитах
295
и эндотелиоцитах микрососудов и фибробластах. На эту экспрессию как положительно, так и отрицательно влияют различные медиаторы, присутствующие при инфекционных и воспалительных процессах. Факторами индукции этой экспрессии являются ЛПС грам-отрицательных бактерий, интерферон-у, ИЛ-1р, ФНО-а; отрицательно влияют на эту экспрессию TGF-(3, ИЛ-4, ИЛ-10, а также глюкокортикои- ды (Shah N.S., Billiar T.R., 1998). Выраженность этой экспрессии в разных клетках различается, но максимальной она оказывается при синергичном воздействии на ткани микробных продуктов и цитокинов (Nussler А.К., Billiar T.R., 1993).
Хотя NO и является простой молекулой, спектр ее биологического воздействия на ткани достаточно широк. Ее воздействие на металло- протеины ряда ферментов ведет к изменению их активности. За счет прикрепления к гем-компоненту растворимой гуанилатциклазы N0 способна активировать этот фермент, ведя к образованию циклического гуанозиномонофосфата. Последний реализует такие воздействия N0 на клетки, которые ведут к расслаблению гладких мышц, агрегации и прилипанию к эндотелию тромбоцитов, хемотаксису нейтрофильных лейкоцитов (Matsuda N., Hattori Y., 2007).
За счет воздействия на ряд ферментов, участвующих в выработке энергии в митохондриях, на гликолиз и цикл Кребса N0 отрицательно влияет на клеточный метаболизм. Выявлена связь (Brealey D. et al., 2002) между концентрацией в крови метаболитов N0 и снижением функции митохондрий. J.D. Young (2004) полагает, что высокие концентрации N0 могут быть причиной сердечной слабости при SIRS. Во всяком случае, высокие концентрации N0, продуцируемой Мф, способны непосредственно воздействовать на ДНК клеток, приводя к их некрозу (Shah N.S., Billiar T.R., 1998). T.R. Billiar (1995) склонен считать, что при инфекционных процессах именно комбинация этих воздействий, а не размножение микробов, ведет к неблагоприятным последствиям.
Другим отрицательным моментом является образование при взаимодействии N0 и супероксиданиона (02~) пероксинитрита (OONO~), который способен оказывать на ткани такое же воздействие, как гидроксильный анион 02Н~ и другие свободные радикалы (Beckman J.S. et al., 1990). Образование пероксинитрита может инициировать такие губительные по своим последствиям реакции, как ПОЛ клеточных мембран, и модификацию структурных белков за счет их нитрирования (Haddad I.Y. et al., 1994). С другой стороны, пероксинитрит спо
296
собен также S-нитрозилировать глютатион и другие тиол-содержащие молекулы, образуя S-нитрозотиолы, способные оказывать кардио- протекторное и цитопротекторное действие (Lefer D.J. et al., 1997). J.B. Ochoa c соавт. (1991) показали, что у пациентов с подтвержденным сепсисом высокое содержание в крови нитритов и нитратов, являющихся конечными продуктами метаболизма N0, коррелирует с концентрацией в крови БЭ и низким системным сосудистым сопротивлением.
Вместе с тем N0 является не единственным вазодилятатором, и его отсутствие не означает отсутствия вазоплегии при SIRS: у трансгенных мышей, лишенных гена, ответственного за синтез iNOS, в ответ на введение БЭ не происходит повышения концентрации N0 в крови, и они, тем не менее, умирают, а изменения гемодинамики у них существенно не отличаются от таковых в аналогичном опыте у обычных мышей (Laubach V.E. et al., 1995; MacMicking J.D. et al., 1995).
Анализ литературных данных, касающихся существующих представлений о SIRS, свидетельствует о том, что в его патогенезе ведущим является иммунный ответ на антигенную стимуляцию организма чужеродными антигенами инфекционного и, возможно, тканевого происхождения. Этот ответ заключается в выделении Мф, а через их посредство и другими клетками, участвующими в воспалении, целого ряда биологически активных веществ, основным действием которых является их вазопатический эффект, проявляющийся в нарушениях микроциркуляции в тканях, расширении микрососудов и повышении их проницаемости.
Органная патология при синдроме системного воспалительного ответа
Миокард. Клинические проявления SIRS у больных с перитонитом, плевритом и другими гнойными осложнениями хорошо известны каждому хирургу. Одним из наиболее грозных проявлений SIRS являются нарушения деятельности сердца в виде прогрессирующего снижения артериального давления, тахикардии, глухости тонов сердца, снижения таких физиологических показателей,-как возбудимость и сократимость миокарда, нарушения процессов деполяризации, что находит отражение на электрокардиограмме. В случаях быстрого нарастания этих явлений их совокупность нередко расценивается как
297
бактериально-токсический шок, особенно в наблюдениях с летальным исходом. Несмотря на то, что при бактериально-токсическом шоке, по данным J.F. Dhinaut с соавт. (1987), коронарный кровоток не ослабевает, а даже усиливается, A.G. Ellrodt с соавт. (1985) с помощью радионуклидного метода продемонстрировали очаговые нарушения сократительной функции левого желудочка при этом состоянии. Однако R.J. Snell и J.E. Parillo (1991) указывают, что только у 10-20% больных с бактериально-токсическим шоком системная гипотензия оказывается связанной со снижением сердечного выброса, у всех же — со снижением периферического сосудистого сопротивления. Они же свидетельствуют о том, что адекватный транспорт кислорода по сосудам сердца не предотвращает развития левожелудочковой недостаточности при экспериментальном сепсисе, не сопровождающемся гипотензией.
Возможности терапевтической коррекции острой сердечной недостаточности (ОСН) при SIRS ограниченны: применение симпатико- тоников дает кратковременный эффект, кардиотонические средства практически не дают никакого результата, а интенсивная инфузионная терапия с целью подъема артериального давления зачастую приводит к гиперволемии и, вопреки ожиданиям, к прямо противоположному эффекту.
В исследованных нами 125 случаях смерти больных с SIRS, обусловленным гнойным перитонитом и другими хирургическими инфекциями, нарушения сердечной деятельности отмечались во всех наблюдениях. Из числа 82 наблюдений, где представилось возможным оценить тип терминального состояния (ТС), в 38 наблюдениях (46%) отмечался преимущественно сердечный тип, в 28 наблюдениях (34%) — преимущественно легочный тип, в 16 наблюдениях (20%) — смешанный тип, то есть в 66% случаев имела место тяжелая ОСН.
Характерными были неустойчивая гемодинамика в период проявлений SIRS, периодическое снижение систолического АД до 80 мм рт. ст. и ниже, тахикардия, аритмия, нарушения сократимости и проводимости, отмеченные при электрокардиографическом исследовании, в ряде случаев — повышение центрального венозного давления. Гемодинамику у таких больных на протяжении некоторого времени удавалось поддерживать введением допамина, а затем и это оказывалось неэффективным, и наступала смерть.
Каких-либо характерных для SIRS макроскопических изменений со стороны сердца нет. Одним из наиболее значительных его измене-
298
Рис. 5.3. Отек и разволокнение миокарда
ний при этом синдроме является интерстициальный отек, что выражается в разволокнении пучков кардиомиоцитов, разволокнении пе- риваскулярной соединительнотканной стромы, разрежении клеточных элементов (рис. 5.3).
У умерших с сердечным типом ТС выраженный отек миокарда отмечается в 72% наблюдений, тогда как у умерших с легочным типом ТС — лишь в 31% наблюдений. Выраженность отека миокарда у умерших с сердечным типом ТС достоверно (р < 0,05) выше по сравнению с аналогичным показателем у умерших с легочным типом ТС.
Интерстициальный отек миокарда не сопровождается заметным внутриклеточным отеком, о чем свидетельствует отсутствие корреляции между ним и средним диаметром кардиомиоцитов.
Выраженность отека миокарда при SIRS находится в сильной связи со степенью дегрануляции ТК (рху=0,73; р<0,001) и в сильной прямой связи (г = 0,72; р < 0,001) с величиной индекса Керногана в ар- териолах. Существует также сильная статистическая связь между собой степени дегрануляции ТК и индекса Керногана.
Для умерших, у которых в клинической картине SIRS преобладала ОСИ, характерным является расширенное состояние артериол, тогда как у лиц с преобладанием легочной недостаточности тонус артериол в миокарде оказывается выше, а внутренний диаметр артериол — в целом меньше.
299
Рис. 5.4. Умеренная дегрануляция тучной клетки в миокарде.Окраска азур-эозином
Степень отека не зависит от таких предсуществовавших факторов, как липофусциноз, полнокровие миокарда и число лимфатических капилляров в стандартном поле зрения.
Другим характерным проявлением SIRS в миокарде является дегрануляция ТК (рис. 5.4), хорошо различимая в срезах, окрашенных азур-эозином, и отмечающаяся во всех случаях, при этом наблюдается уменьшение плотности расположения гранул в ТК, а также наличие многочисленных гранул за пределами клеток. О слабой степени дегрануляции ТК можно говорить, когда в этих клетках становятся различимыми гранулы, о средней — когда эти гранулы становятся немногочисленными или выявляется россыпь гранул рядом с ТК, и о выраженной — когда цитоплазма клетки остается базофильной, но гранул ни в ней, ни за ее пределами не обнаруживается. Дегрануляция ТК сопровождается расширением артериол и отеком миокарда, которые нарастают параллельно.
Подсчет количества ТК в 1 кв. см площади среза миокарда показывает, что при SIRS это количество в среднем превышает возрастную норму (Шашель Н.С., 1975) примерно в 1,5 раза, хотя в некоторых наблюдениях оно оказывается в пределах нормы.
Выраженность поперечной исчерченности в кардиомиоцитах достоверно ниже (р < 0,05) у умерших с сердечным типом ТС. Показатель
Рис. 5.5. Очаги фуксинофильной дегенерации в кардиомиоцитах.Окраска гематоксилином—основным фуксином—пикриновой кислотой
поперечной исчерченности в кардиомиоцитах оказывается обратно пропорциональным степени отека миокарда (рху= -0,44; р<0,01) и степени дегрануляции ТК (рху= -0,35; р<0,05).
Помимо частичного исчезновения поперечной исчерченности, изменения в кардиомиоцитах при SIRS заключаются в появлении очагов фуксинофильной дегенерации, которые в отличие от донекроти- ческой стадии инфаркта миокарда носят более диффузный и мелкодисперсный характер (рис. 5.5). Их удельный объем в срезе, который в наших наблюдениях (Повзун С.А., 1994) колебался от 2,8 до 42,2%, у умерших с сердечным типом ТС был достоверно выше (р < 0,01), чем у умерших с легочным типом, и составлял в среднем 29 ± 17% по сравнению с 14 ±6%.
Окраской серийных срезов подтверждается окрашивание в них одних и тех же групп кардиомиоцитов, что исключает возможность артефактов, хотя интенсивность окраски в серии не всегда оказывается одинаковой, что связано с особенностя-ми дифференцировки гистологических срезов.
При исследовании этих же срезов с помощью поляризационной микроскопии можно видеть, что в то время как неизмененные волокна миокарда не меняют ход пучка поляризованного света и выглядят темными при скрещивании осей поляроидов, участки фуксинофиль-
301
Рис. 5.6. Диффузно-очаговая анизотропия в цитоплазме кардиомиоцитов при SIRS. Поляризационная микроскопия
ной дегенерации преломляют световой пучок и выглядят светлыми (рис. 5.6). Удельный объем светлых участков миокарда в наших наблюдениях у умерших с преобладанием сердечной или легочной недостаточности в клинической картине терминального состояния составил соответственно 37,4± 12,6 и 18,9±4,9% (р<0,01). Этот эффект при поляризационной микроскопии не связан с окраской фуксином — светлыми оказываются те же участки в неокрашенных распа- рафинированных срезах, а также в срезах, окрашенных по другим методикам.
Необходимо отметить, что полного совпадения этих двух явлений нет: кроме окрашивающихся, иногда «светятся» и неокрашивающиеся кардиомиоциты, реже, наоборот, окрашивающиеся участки при исследовании в поляризованном свете остаются темными. Это, по нашему мнению, свидетельствует о несколько отличном характере структурных изменений в миокарде, выявляемых этими методами. Тем не менее существует сильная корреляционная связь между объемом повреждения кардиомиоцитов, выявляемых при окраске ГОФП и при поляризационной микроскопии (г = 0,72; р < 0,01). Между объемом повреждения кардиомиоцитов и выраженностью отека миокарда значимой корреляционной связи нет, что мы склонны объяснять тем
обстоятельством, что отек, начавшись как мембраногенный, в дальнейшем становится, кроме того, и гидростатическим и, усиливаясь незадолго до наступления смерти, не успевает вызвать дополнительных гипоксических повреждений кардиомиоцитов.
Удельный объем поврежденных кардиомиоцитов, определенный по данным поляризационной микроскопии, обратно коррелирует со средним показателем систолического АД (г = -0,50; р < 0,05) и диастолического АД (г = -0,50; р < 0,05) в день смерти. Еще более выраженная, однако статистически недостоверная обратная связь установлена между удельным объемом фуксинофильных очагов в миокарде и показателями АД в день смерти.
При исследовании содержания гликогена в миокарде обнаруживаются диффузные очажки просветления на препаратах с поставленной в них ШИК-реакцией, что свидетельствует об исчезновении гликогена, характерном для гипоксического повреждения кардиомиоцитов (рис. 5.7).
Результаты исследования морфологии миокарда при SIRS показывают, что в случаях выраженной острой сердечной недостаточности ОСЫ неотъемлемой патологической характеристикой сердечной мышцы является ее отек. Аналогичные изменения плюс некроз при SIRS
Рис. 5.7. Неравномерное исчезновение гликогена в кардиомиоцитах при SIRS. ШИК-реакция
303
в эксперименте S. Hauptmann с соавт. (1994) наблюдали в скелетных мышцах.
Исходя из бытующих представлений о «токсическом» поражении миокарда при SIRS, генез этого отека должен представляться в виде следующей цепочки: повреждение кардиомиоцита — нарушение сократительной функции миокарда — общий венозный застой, в том числе в венах сердца, — нарушение оттока лимфы и тканевой жидкости — стромальный отек.
Однако результаты проведенного исследования вступают в противоречие с данной гипотезой:1. Так, при наличии отека миокарда мы не всегда видим скопления
транссудата в серозных полостях.2. Принимая упомянутую гипотезу в качестве рабочей, следовало бы
ожидать при сердечном типе ТС большей выраженности венозного и капиллярного полнокровия и корреляции между выраженностью отека и полнокровием миокарда, чего, по нашим данным, нет.
3. Наконец, если отек связан с нарушением оттока тканевой жидкости и лимфы, то в этих условиях должна возрастать визуализация лимфатических сосудов, чего на самом деле также нет.Таким образом, отек миокарда при ОСН в условиях SIRS не может
быть, по нашему мнению, объяснен венозным застоем на почве слабости пораженного токсинами миокарда.
Не выдерживает проверки и гипотеза о возможном преимущественном развитии отека миокарда и ОСН у лиц со «скомпрометированным» сердцем на почве предсуществовавшей патологии: корреляции между удельным объемом поврежденных участков миокарда, определенным при окраске ГОФП или поляризационной микроскопии, и выраженностью липофусциноза или кардиосклероза нет. Вместе с тем в нашем исследовании мы обнаружили четкий параллелизм между отеком и степенью дегрануляции ТК, которая, как известно, сопровождается выделением ими гистамина, гепарина и некоторых других веществ.
Доказательством того, что оцениваемая полуколичественно дегрануляция ТК не случайность и не артефакт, а явление, имеющее самое непосредственное значение в патогенезе ОСН при SIRS, является состояние артериол миокарда, отраженное в индексе Керногана. Чем выраженней дегрануляция ТК, тем выше индекс Керногана, который увеличивается за счет увеличения числителя, то есть за счет увеличения просвета артериол при их паралитическом расширении. Эти дан
ные согласуются с данными A.G. Ellrodt с соавт. (1985) и J.E Dhinaut с соавт. (1987), установивших, что при SIRS отмечаются очаговые нарушения деятельности миокарда, несмотря на увеличивающийся кровоток по системе коронарных артерий.
Этот эволюционно выработанный механизм регуляции тканевого кровообращения в физиологических условиях имеет адаптивное значение. В условиях SIRS при драматическом нарастании концентрации в крови биологически активных веществ, способных оказывать медиа- торное действие на ТК, такое воздействие вызывает их значительную дегрануляцию, что, в свою очередь, ведет к катастрофическому повышению проницаемости микрососудов и стромальному отеку, который носит в данной ситуации мембраногенный характер.
Отек миокарда и разволокнение мышечных пучков ведет к ухудшению снабжения кардиомиоцитов питательными веществами и, главным образом, кислородом. Диффузия кислорода из капилляров в кардиомиоциты подчиняется закону А. Фика:
dm/dt = -DxSx(C/l - C/2)/L,
где D — коэффициент диффузии, L — толщина биологической мембраны, С/1 и С/2 — большая и меньшая концентрации диффундирующего вещества, S — площадь слоя, через который происходит диффузия.
Отсюда следует, что интенсивность диффузии прямо пропорциональна градиенту его концентрации между капилляром и кардиомио- цитами и обратно пропорциональна толщине биологической мембраны. В нашем случае эта толщина определяется расстоянием между капилляром и кардиомиоцитом, которое при отеке миокарда увеличивается, что неизменно должно вести к ухудшению доставки кислорода в клетки. Морфологически это проявляется постепенным исчезновением в кардиомиоцитах гликогена, поперечной исчерченности, очаговыми некробиотическими повреждениями клеток.
Хотя отрицать возможности прямого поражения миокарда при SIRS, например, экзотоксинами, выделяемыми грам-положительной микрофлорой, нельзя, трудно представить этот патогенетический механизм как ведущий. Если речь идет о токсическом поражении кардиомиоцитов, то невозможно объяснить его дискретный, а не тотальный характер. Напротив, высокая вариабельность индекса Керногана и степени дегрануляции ТК во многих препаратах в известной мере объясняют эту дискретность. С другой стороны, снижение содержания
305
гликогена в миокарде является патогномоничным для гипоксического, но не токсического поражения клетки, для которого характерна не утилизация углеводных запасов, а блокирование ферментов и повреждение мембран.
В дальнейшем в связи с дистрофическими изменениями кардиомиоцитов и нарастающей сердечной слабостью может развиваться венозный застой и присоединяться лимфостаз и гидростатический отек, что может служить объяснением отсутствия корреляции между выраженностью отека и очаговых повреждений миокарда. Тот факт, что далеко не у всех умерших выявляются расширенные лимфатические сосуды в миокарде и выход транссудата в серозные полости, вероятно, связан с тем, что для развития этих явлений нужно какое-то время, тогда как ряд больных умирает раньше, еще до их развития.
Нельзя также исключить, что развитию гидростатического отека миокарда при SIRS может способствовать интенсивная инфузионная терапия, поскольку в наших наблюдениях положительный водный баланс чаще отмечался при сердечном типе ТС.
Таким образом, при SIRS одним из ведущих морфологических изменений в миокарде являются диффузные дистрофические и некро- биотические изменения кардиомиоцитов, развивающиеся на фоне отека миокарда и лежащие в основе развития ОСН. Отек миокарда при SIRS носит преимущественно мембраногенный характер и обусловлен повышением проницаемости микрососудов, существенным фактором в развитии которой является дегрануляция ТК, а также повышение количества ТК в миокарде. Степень предсуществующего кардиосклероза и липофусциноза миокарда практически не влияет на патогенез ОСН при SIRS.
Учитывая роль ТК в морфогенезе изменений миокарда при SIRS, применение антигистаминных препаратов в комплексном лечении SIRS на ранних его этапах может, вероятно, предотвратить развитие тяжелой ОСН, либо существенно нивелировать ее в более поздние сроки. Борьба с интерстициальным отеком, а также улучшение диффузии кислорода в кардиомиоциты, что может быть достигнуто в условиях гипербарической оксигенации, должны также, вероятно, быть составными разделами патогенетической терапии ОСН при SIRS.
Легкие. Явления острой дыхательной недостаточности (ОДН) различной степени выраженности присутствуют практически у каждого больного с SIRS (Петров В.И. с соавт., 1987). И.А. Ерюхиным с соавт. (1989) на примере SIRS, обусловленного гнойным перитони
306
том, продемонстрирована отрицательная динамика показателей функции внешнего дыхания по мере прогрессирования синдрома.
В основе ОДН, по мнению этих и других авторов (Гельфанд Б.Р., 1986; Niederman M.S., Fein A.M., 1990; Runcie С., Ramsay G., 1990; Strieter R.M. et al., 1990), лежит ARDS, для описания которого при SIRS нередко употребляется термин «septic lung» (Seeger W., Lasch H.-G., 1987), при этом представления об ARDS как морфологическом субстрате ОДН при SIRS базируются исключительно на результатах экспериментов с введением лабораторным животным БЭ (Бардахчьян Э.А., Харланова Н.Г., 1990; Сериков В.Б., 1989; Loyd J.T. et al., 1981; Hinson J. M.Jr., 1983; Will J. A., Coursin D.B., 1985; Brigham K.L., Meyrick B., 1986;). Удивительно, но при анализе литературы нами не обнаружено практически ни одной работы, посвященной систематическому изучению патологоанатомических изменений в легких при SIRS на секционном материале. Не лучше обстоит дело и в отношении клинических исследований по этому вопросу (Ерюхин И.А. с соавт.,1989).
Такое положение ведет к тому, что складывается впечатление, что ARDS является единственным и обязательным проявлением SIRS в легких, что, как будет показано ниже, не соответствует действительности. М. Rapin с соавт. (1974) указывают, что ARDS отмечался только у 40% больных с гнойным перитонитом, a J.P. Wiener-Kronish с соавт. (1990) наблюдали его лишь у 38% больных с SIRS, что ставит под сомнение универсальность ARDS для SIRS. Лишь в одной работе клинического характера (Niederman M.S., Fein A.M., 1990) нам встретилось упоминание о том, что кроме ARDS другой причиной ОДН при SIRS могут быть нозокомиальные пневмонии.
В основе представлений о механизмах развития ARDS при SIRS лежит мнение о стереотипном характере изменений в легких, не зависящем от факторов, вызвавших синдром (Николов FI. с соавт., 1982), который, как считают И.А. Ерюхин с соавт. (1989), является полиэтио- логичным, но монопатогенетичным, в связи с чем они высказывают сожаление о том, что «несмотря на исключительную актуальность проблемы и многочисленные исследования синдрома ОДН, единой точки зрения на его патогенез не существует», при этом между ARDS и синдромом ОДН ими ставится знак равенства.
Такой взгляд на проблему изначально отвергает возможность существования патогенетических особенностей развития ОДН при SIRS, в результате чего генез ОДН сводится, по сути дела, к перечислению
307
разнообразных факторов, приводящих к ARDS, и набора морфологических феноменов без попытки увязать их в единую патогенетическую цепь. В качестве факторов развития ARDS при SIRS рассматриваются нарушения микроциркуляции, приводящие к разрушению сурфактанта в легких, неблагоприятное воздействие на альвеолокапиллярные мембраны протеолитических ферментов, эндотоксинов и продуктов ПОЛ. W. Seeger и H.-G. Lasch (1987) отмечают, что факторами, вызывающими развитие ARDS при SIRS, могут быть:
1) шок,2) травма (на фоне которой может развиться SIRS),3) грам-положительные и грам-отрицательные микроорганизмы и
продукты их жизнедеятельности.Независимо от факторов, вызвавших ARDS, ключевой его харак
теристикой является повышение проницаемости аэро-гематического барьера с увеличением сосудистого сопротивления в легких, развитием внутриальвеолярного отека, повреждения сурфактанта и нарушения газообмена. Повреждение легочного сурфактанта и связь его с выраженностью ОДН продемонстрированы, в частности, у больных с перитонитом (Ивашкевич Н.Г., 1984). Отмечается (Hyers Т.М. et al.,1986), что при развитии ARDS выживает только каждый третий больной.
В ряде работ (Heflin А.С., Brigham K.L., 1981; Rinaldo J.E., Rogers R.M., 1982; Hinson J.M.Jr. et al., 1983; Fantone J.C., Ward P.A., 1983) показана возможная роль ПМЯЛ в развитии ARDS при SIRS, при этом повышение проницаемости легочных капилляров связывают с адгезией ПМЯЛ к их стенке и выделением ими активных соединений кислорода, протеаз и эйкозаноидов, оказывающих повреждающее действие на эндотелий и базальную мембрану капилляров (Seeger W., Lasch H.-G., 1987). Установлено (Heflin А.С., Brigham K.L., 1981; Hinson J.M.Jr. et al., 1983), что предварительно вызванная нейтропения у лабораторных животных предотвращает развитие повышенной проницаемости легочных капилляров. Однако имеются и другие данные (Maunder R.J. et al., 1986), свидетельствующие о возможности развития ARDS у больных с глубокой нейтропенией.
Склеивание и адгезию ПМЯЛ к внутренней поверхности легочных капилляров некоторые исследователи считают тем ключевым звеном, вслед за которым патогенез ARDS развивается стереотипно, независимо от первоначальных факторов, однако мы склонны разделять точку зрения W. Seeger и H.-G. Lasch (1987), полагающих, что склеи
308
вание и адгезия ПМЯЛ «скорее временами оказываются следствием острых легочных сосудистых нарушений, чем их причиной», поскольку в наших собственных исследованиях мы не отметили какой-либо тенденции к адгезии ПМЯЛ в легочных капиллярах при наличии в ряде наблюдений типичной морфологической картины, характерной для ARDS.
Имеются также указания на возможную роль активации коагуляционного каскада (Malik А.В., 1983) и кининового каскада (Saugstad O.D. et al., 1980;0’BrodovichH.M.etal., 1981), каскада С (Hammerschmidt D.E. et al., 1980; Schein R.M. с соавт., 1987; Rinaldo J.E., Christman J.W.,1990), роль ФИО (Stephens К.Е. et al., 1988; Stoklosa J.C., Rivkind A.I., 1988; Tracey K.J. et al., 1988; Ferrari-Baliviera E. et al., 1989; Goldblum S.E. с соавт., 1989; Simpson S.Q., Casey L.C., 1989), ИЛ-1 и ИЛ-8 (Costa E.L. et al., 2006), а также арахидоновых метаболитов (Brigham K.L. et al., 1980; Brigham K.L., 1985; Adult respiratory distress-syndrome, 1986; Seeger W., Lash H.-G., 1987) в развитии ARDS при SIRS.
В нашем исследовании клинически выраженные признаки ОДН отмечались при жизни у 72% умерших впоследствии больных, при этом у 24% эта недостаточность требовала проведения ИВЛ, то есть ИВЛ проводилась у каждого третьего больного с ОДН. Максимальная частота дыхательных движений достигала 56 в минуту, составляя в среднем 34 ± 1 в минуту. Следует также отметить, что в ряде наблюдений тахипное сопровождалось экспираторной одышкой. Анализ парциального давления газов в артериальной крови в день смерти показал, что в целом для этих больных характерна гипоксемия (Ра02 = 63±7 мм рт. ст.) и гиперкапния (РаСО, = 55 ±4 мм рт.ст.). Вместе с тем коэффициент вариации этих показателей был значительным (408 и 246% соответственно), что зависело не только от выраженности ОДН, но и от характера Проводимой в ряде случаев ИВЛ.
При макроскопическом исследовании умерших с SIRS отмечаются явления отека легких со стеканием с поверхности разреза большого количества пенистой бесцветной или розоватой жидкости. Попытка постфактум после гистологического исследования построить дифференциальную диагностику типов отека при данном синдроме на основании изучения массы легких успеха не имела: достоверных различий по этому критерию не было получено.
В ряде случаев также выявляются очаги пневмонической инфильтрации. Обращало на себя внимание, что это, как правило, множественные мелкие воспалительные фокусы без тенденции к слиянию,
309
Кардиогенный отек 11%
Венозное Нормаполнокровие 12%
Рис. 5.8. Патоморфологические изменения в легких у умерших с SIRS
расположенные относительно равномерно во всех отделах обоих легких.
При микроскопическом исследовании легких гистологическая картина в целом отличается значительной пестротой (рис. 5.8), при этом в различных наблюдениях отмечаются очаговая пневмония (35%), картина ARDS (27%), венозного полнокровия (15%), кардио- генного отека легких (11%), а также — в 12% наблюдений — нормальная структура легочной ткани.
Морфологическая картина ARDS при SIRS оказывается достаточно типичной и не отличается от таковой, наблюдающейся в легких при таких состояниях, как острая кровопотеря, травматический шок, аспирация и некоторых других, как это было продемонстрировано в главе 1 (рис. 1.1). Ведущим морфологическим проявлением этого синдрома является наличие белковой жидкости в просветах альвеол. Жидкость эта дает умеренно выраженную положительную ШИК-реакцию и оказывается богатой белком, о чем свидетельствует ее интенсивное окрашивание эозином.
Внутриальвеолярный отек в 85% наблюдений ARDS сопровождается наличием так называемых гиалиновых мембран, представляющих собой, как известно, отложения фибрина на стенках альвеол. Особенно отчетливо эти мембраны видны при постановке ШИК-реакции. Полуколичественная оценка этого феномена показала, что при наличии гиалиновых мембран в 57% наблюдений они были немногочисленными, в 33% их количество — было умеренным, в 10% — значительным. Характерной особенностью ARDS также является десквама-
310
ция альвеолоцитов в просвет альвеол, что дало основание некоторым авторам (Клочков Н.Д., 1992) для обозначения морфологических проявлений этого синдрома как «десквамативный альвеолит», «диффузный альвеолит», которые, на наш взгляд, являются не вполне удачными, поскольку ARDS вряд ли можно рассматривать как проявление воспаления.
Десквамация альвеолоцитов сочетается с ателектазами, которые встретились нам в 91% наблюдений синдрома. Между выраженностью этих двух патологических изменений установлена положительная связь (рху = 0,29; р < 0,01). Выявлена также сильная положительная связь (рху = 0,72; р < 0,0000) между количеством слущенных альвеолоцитов в альвеолах и альвеолярных Мф, а также умеренная связь де- сквамации альвеолоцитов с внутриальвеолярным отеком (р =0,51; р < 0,0000) и с количеством гиалиновых мембран (рху = 0,57; р < 0,0000). Количество альвеолярных Мф в просветах альвеол было связано с выраженностью внутриальвеолярного отека (рху = 0,52; р <0,0000) и с количеством гиалиновых мембран на внутренней поверхности альвеол (рху = 0,62; р < 0,0000), что может указывать на связь макрофагаль- ной инфильтрации с появлением белка в просветах альвеол. Также нЖдена связь количества этих Мф с выраженностью кровоизлияний в альвеолах (рху = 0,38; р < 0,001), что также в известной степени объясняет причину появления в альвеолах большого количества Мф.
В отдельных наблюдениях альвеолярные Мф содержат гемосиде- рин, однако более интересным преставляется факт выявления в них в 68% наблюдений положительной ШИК-реакции. Эта реакция оказывается сильно выраженной в 25% наблюдений, умеренно выраженной — в 15%, слабой — в 28%, отсутствует — в 32% наблюдений. Установлено, что между выраженностью ШИК-реакции в альвеолярных Мф и выраженностью этой реакции в ЗРЭ имеется умеренная корреляционная связь (рху = 0,42; р < 0,05), что свидетельствует, на наш взгляд, о том, что этот феномен связан не с местными, а с некими общими факторами, характерными для SIRS и воздействующими на клетки СФМ независимо от их местонахождения.
В ряде наблюдений при ARDS в просветах альвеол встречаются также кровоизлияния, при этом эритроциты в просветах альвеол обнаруживаются достоверно чаще по сравнению со случаями с кардио- генным отеком легких. Количество эритроцитов в просветах альвеол во всех наблюдениях при SIRS коррелировало с выраженностью внутриальвеолярного отека (рху = 0,40; р< 0,001), с количеством гиалино-
311
вых мембран (рху = 0,36; р < 0,001), выраженностью десквамации эпителия (рху = 0,31; р < 0,005), что свидетельствует о том, что наличие эритроцитов в альвеолах связано не с повышением давления в легочных капиллярах, а с повышением их проницаемости.
ARDS отмечается в сроки от 1 до 9 суток от начала клинических проявлений SIRS, при этом больше половины наблюдений ARDS приходится на 3-4 сутки. Необходимо также отметить ранние сроки развития ARDS — первые и вторые сутки от начала клинических проявлений SIRS — то есть тогда, когда еще не отмечалось ни одного случая кардиогенного отека легких или пневмонии.
Другим морфологическим эквивалентом ОДН при SIRS является кардиогенный отек легких. Он отмечается только у лиц с сердечным типом ТС, хотя, с другой стороны, он имел место не у всех умерших с сердечным типом ТС.
Характерной чертой этого отека является незначительное количество белка в отечной жидкости. В составе отечной жидкости в части наблюдений встречаются альвеолярные Мф, но практически никогда — слущенные альвеолоциты.
Кардиогенный отек легких наблюдается всегда на фоне выраженного венозного полнокровия, которое в этих случаях оказывается более значительным, чем при ARDS (р <0,05).
Абсолютным признаком кардиогенного характера внутриальвео- лярного отека служит отек и разволокнение перибронхиальной и пе- ривазальной соединительной ткани (рис. 5.9) за счет лимфостаза и застоя тканевой жидкости. Выраженность перибронхиального отека коррелировала с объемом гидроторакса (рху = 0,40; р < 0,0000), который отмечался в части наблюдений кардиогенного отека легких и в отдельных наблюдениях пневмонии и никогда не отмечался при ARDS.
Другим частым явлением, встретившимся нам в 80% наблюдений кардиогенного отека, оказывается отек висцеральной плевры. Толщина плевры за счет отека может увеличиваться до четырехкратной и составлять в среднем 37,6х10“2±6,4х10“2 мм против 8,4х10“2±1,0х10~2 мм в контрольной группе (р < 0,0000) (рис. 5.10). В этих случаях в плевре хорошо прослеживаются расширенные лимфатические капилляры. Этот отек плевры не связан с полнокровием ее сосудов, что иногда отмечалось при пневмонии, при которой за счет полнокровия временами отмечается некоторое набухание плевры и при которой никогда не визуализировались лимфатические капилляры.
312
Рис. 5.9. Отек перивазальной соединительной ткани в легком
Рис. 5.10. Отек висцеральной плевры с расширением лимфатических капилляров
В отличие от ARDS для кардиогенного отека не характерны ателектазы, которые встречаются лишь в единичных наблюдениях и отмечались нами исключительно у больных, которым проводилась ИВЛ.
Кардиогенный отек легких мы наблюдали в сроки от 3 до 14 суток с момента начала клинических проявлений SIRS; несколько чаще, чем в другие сроки, он встречался на 3 сутки.
В отличие от ARDS и пневмонии кардиогенный отек легких сочетался с выраженным отеком и разволокнением миокарда, отеком пространств Диссе в печени, что свидетельствовало о его связи с повышением центрального венозного давления.
Пневмония при SIRS имеет некоторые особенности. Она оказывается распространенной, мелкоочаговой, полисегментарной, без тенденции к абсцедированию. Чаще, чем обычно, в просветах альвеол встречаются десквамированные альвеолоциты и многочисленные альвеолярные Мф, чем эти воспалительные очаги напоминают ARDS. В некоторых наблюдениях можно проследить, как на фоне изменений, характерных для ARDS, в альвеолах появляются ПМЯЛ. В этих случаях связь ARDS и очаговой пневмонии оказывается очевидной. В некоторых наблюдениях очаговой пневмонии встречаются отек и разволокнение перибронхиальной соединительной ткани и отек висцеральной плевры, на основании чего можно судить о сочетании пневмонии с кардиогенным отеком.
Пневмония отмечалась в сроки от 4 до 18 суток от начала клинических проявлений SIRS. Наибольшая ее вероятность приходится на 5 сутки.
Примечательно, что в наших наблюдениях отмечалась значительная клиническая гипердиагностика пневмоний при SIRS. В некоторых случаях имела также место и патоморфологическая гипердиагностика пневмоний отдельными прозекторами, которая при SIRS, на наш взгляд, могла быть связана с недостаточным их знакомством с морфологической картиной ARDS и ошибочным восприятием слущенных альвеолоцитов в отечной жидкости как воспалительной нейтрофиль- ной инфильтрации.
Помимо описанной патологии в ряде наблюдений обнаруживаемая в легких гистологическая картина соответствовала острому венозному застою, а в отдельных наблюдениях отмечалось нормальное гистологическое строение ткани легкого. Во всех этих случаях больные умерли в срок до 3 суток с начала проявлений SIRS.
314
Рис. 5.11. Бронхоспазм у умерших с SIRS
При гистологическом изучении легких при SIRS мы также натолкнулись на такое явление, как бронхоспазм (рис. 5.11). Очертания мелких бронхов при этом на поперечных срезах имели гофрированный вид, слизистая бронхов приобретала фестончатый характер, а гладкомышечные пучки выглядели четко контурированными. В ряде наблюдений при этом в просветах бронхов отмечалось значительное количество слизи с примесью единичных ПМЯЛ. Этот феномен встретился в трети наблюдений, в которых в микропрепаратах можно было изучить состояние мелких бронхов. Какой-либо тенденции преимущественного выявления бронхоспазма при ARDS, кардиогенном отеке, венозном полнокровии или при пневмонии не выявлено.
Поскольку одной из причин развития бронхоспазма может быть гипергистаминемия, которая, как упоминалось ранее, характерна для SIRS, наличие или отсутствие бронхоспазма было сопоставлено со степенью дегрануляции ТК миокарда, поскольку возможности непосредственно измерить уровень гистамина в трупной крови не было. При этом было установлено, что между этими явлениями имеется сильная положительная связь (рху = 0,87; р < 0,05). В группе умерших с бронхоспазмом степень дегрануляции ТК миокарда была достоверно выше (р < 0,05) по сравнению с умершими без бронхоспазма. Совершенно очевидно, что наличие бронхосиазма у больных с SIRS должно
315
Рис. 5.12. Механизм развития ARDS и связанной с ним острой дыхательной недостаточности при SIRS
усугублять и без того выраженные у большинства из них явления ОДН, хотя оценить, в какие сроки возникает этот бронхоспазм, на секционном материале невозможно.
Как видно из результатов исследования легких, в подавляющем числе наблюдений ОДН при SIRS связана с выходом в просвет альвеол значительных объемов жидкости, что затрудняет газообмен. Несмотря на сходные последствия этого явления, характер отека легких и механизмы его развития могут быть различными. Очевидно, что, поскольку для SIRS, как уже упоминалось, характерным является повышение проницаемости микрососудов, то возникновение в легком изменений, свойственных ARDS, следует рассматривать как закономерное. Схематично представление о патогенезе ARDS при SIRS показано на рисунке 5.12.
Повышение проницаемости легочных капилляров при SIRS ведет к развитию отека легких. Мембраногенный характер этого отека подтверждается высоким содержанием белка в жидкости, составляющим, по данным A. Fein с соавт. (1979), до 75-95% от концентрации белков в плазме крови, а также отсутствием интерстициального отека и лим-
316
фостаза. Ухудшение газообмена при этом усугубляется также появлением очаговых ателектазов. Последнее обстоятельство можно объяснить, вероятно, тем, что при контакте с белками плазмы легочный сурфактант разрушается (Seeger W., Lasch H.-G., 1987). Н.Г. Ивашкевич (1984), измерявший содержание сурфактанта в лаважной жидкости, полученной из бронхов у больных перитонитом, показал существенное снижение его содержания.
Капиллярное полнокровие при ARDS было менее выраженным, чем при кардиогенном отеке легкого. Возможно, это было связано не только с отсутствием нарушения оттока венозной крови из легких, но и с нарушениями микроциркуляции в отдельных легочных сегментах в связи с наличием очаговых ателектазов. Согласно закону единства перфузии и вентиляции легкого, в тех участках легочной паренхимы, где нарушается циркуляция крови, снижается вентиляция и, наоборот, — ухудшение вентиляции отдельных сегментов приводит в них к дисциркуляторным изменениям.
Трофика альвеолоцитов обеспечивается не за счет диффузии кислорода из просвета альвеол, а за счет кислорода, который несут эритроциты. Следовательно, десквамация альвеолоцитов, наблюдаемая при ARDS, связана, главным образом, с расстройствами микроциркуляции. Поскольку десквамации подвергаются также альвеолоциты II типа, синтез сурфактанта должен существенно нарушаться (Albert R.K.,1982), что, в свою очередь, будет усугублять выраженность ателектазов, при этом возникает своеобразный порочный круг.
Появление при ARDS в просветах альвеол значительного количества альвеолярных Мф очевидно связано с выходом в альвеолы белка, который при контакте с воздухом претерпевает конформационные изменения, приобретает, вероятно, новые свойства и должен быть элиминирован. Косвенным подтверждением такого взгляда может служить отсутствие Мф при кардиогенном отеке легких, при котором количество белка в отечной жидкости незначительно. То обстоятельство, что количество альвеолярных Мф при ARDS и кардиогенном отеке легких существенно различается, может, вероятно, служить основанием для клинической дифференциальной диагностики этих двух синдромов на основе количественного определения содержания этих клеток в лаважной жидкости из бронхов.
Несомненный интерес представляет также факт выявления в большинстве наблюдений положительной ШИК-реакции в цитоплазме альвеолярных Мф, выраженность которой коррелирует, как показано,
317
с выраженностью этой реакции в ЗРЭ печени. Если встать на ту точку зрения, что ШИК-реакция связана в этом случае с накоплением в Мф ЛПС грам-отрицательных бактерий, которое подтверждается экспериментальными данными М.А. Freudenberg с соавт. (1982), то очевидно, что определение выраженности этой реакции в Мф, обнаруживаемых в лаважной жидкости из бронхов, может служить одним из косвенных критериев прижизненной диагностики уровня эндотоксинемии, то есть содержания в крови БЭ грам-отрицательных бактерий.
Признаком значительного повышения проницаемости легочных капилляров при SIRS является также частое обнаружение в альвеолах вместе с отечной жидкостью многочисленных эритроцитов. С другой стороны, эта проницаемость повышается настолько, что капилляры пропускают не только относительно небольшие по размерам молекулы альбуминов, которые составляют большую часть плазменных белков, но и крупные молекулы фибриногена, размеры которых в 10 раз превышают размеры молекул альбумина (Keyser J.W., 1987). В просветах альвеол фибриноген превращается в фибрин и откладывается на стенках альвеол в виде гиалиновых мембран, что в еще большей степени затрудняет газообмен, с одной стороны, и репарацию альвеолярного эпителия, с другой.
Нарушения вентиляции легких, связанные с распространенными очаговыми ателектазами, наличие в альвеолах богатой белком жидкости, представляющей питательную среду для микроорганизмов, нарушение дренажной функции бронхов приводят к созданию благоприятных условий для микрофлоры и развитию на этом фоне очаговой пневмонии. В ряде наблюдений удается проследить, как в отечной жидкости в альвеолах, помимо десквамированных альвеолоцитов и Мф, появляются ПМЯЛ, что дает основание для диагноза пневмонии.
Связь пневмонии при SIRS с ARDS подтверждается также и особенностями этой пневмонии. Если при других обстоятельствах наиболее характерной локализацией пневмонии являются обычно нижнедолевые сегменты, реже прикорневые, то при SIRS воспаление в легочной ткани носит полисегментарный мелкоочаговый характер, в общем соответствующий топографии изменений, присущих ARDS. Выявление гиалиновых мембран в альвеолах в отдельных наблюдениях пневмонии при отсутствии факта проведения ИВЛ также является косвенным доказательством развития воспаления на фоне ARDS.
318
Вопросы клинической дифференциальной диагностики этих двух состояний представляют значительные трудности. Вместе с тем следует учитывать, что ни в одном случае развитие пневмонии не наблюдалось в сроки ранее 3 суток с начала клинических проявлений SIRS. Клиническая гипердиагностика пневмоний при SIRS, с одной стороны, может быть связана с недостаточными представлениями лечащих врачей о механизмах патогенеза ARDS у таких больных, а с другой стороны, она может быть обусловлена конъюнктурными соображениями, поскольку в случае смерти больного с пневмонией отсутствие ее в клиническом диагнозе рассматривается как серьезный дефект диагностики, а гипердиагностика пневмонии при ее фактическом отсутствии как таковой обычно не расценивается — в лучшем случае о ней упоминают в патологоанатомическом эпикризе. Клинической гипердиагностике пневмонии при SIRS способствуют и неквалифицированные заключения патологоанатомов по результатам микроскопического исследования, когда, не вникая в сущность процесса, десква- мированные альвеолоциты в альвеолярной жидкости расценивают как ПМЯЛ, а саму легочную патологию — как серозную пневмонию.
Нарастание ОСН при SIRS сопровождается появлением кардиогенного отека легких, который также затрудняет газообмен в них. В отличие от мембраногенного отека при ARDS, связанного с повышением проницаемости капилляров, этот отек является гидростатическим и обусловлен повышением давления крови в этих капиллярах и в легочных венах в связи с нарушением оттока крови в левые отделы сердца. Этим обстоятельством объясняется относительно низкое количество белка в альвеолярной жидкости, представляющей собой, по существу, транссудат.
Вместе с тем характерной чертой кардиогенного отека легких, которая должна учитываться при его дифференциальной диагностике, является отек перивазальной и перибронхиальной соединительной тканей, а также отек висцеральной плевры, связанные с лимфостазом, признаки которого в виде визуализации лимфатических капилляров определяются в отечной плевре. Следует подчеркнуть, что последнему обстоятельству, а именно отеку плевры и лимфостазу, патологоанатомы не уделяют должного внимания. Нарастанию ОДН при кардиогенном отеке легких может способствовать также часто наблюдающееся при нем накопление транссудата в плевральных полостях, которое может сопровождаться частичным коллапсом легких и нарушениями вентиляции.
319
Необходимо также отметить, что в отдельных наблюдениях перечисленные причины ОДН могут сочетаться, при этом если морфологическое выявление при пневмонии признаков, характерных для кардиогенного отека легких, не представляет особых трудностей, то в случае сочетания такого отека и ARDS патогистологическая диагностика сложна.
В дополнительном клиническом изучении и дальнейшем осмыслении нуждается и факт выявления в значительном числе наблюдений SIRS бронхоспазма. Связь этого феномена со степенью дегрануляции ТК миокарда косвенно свидетельствует о роли в его развитии высокого содержания гистамина, отмечаемого при SIRS рядом исследователей (Иванов Н.Р., Шенкман Б.З., 1979; Перерва А.И. с соавт., 1982; Шенкман Б.З., 1986; Ерюхин И.А. с соавт., 1989).
Вместе с тем для некоторых других вазоактивных веществ, таких как простагландины PGF2a и D2, лейкотриены LTC4, D4 и Е4, концентрация которых повышается при SIRS, помимо расширения микрососудов и увеличения их проницаемости так же, как и для гистамина, характерен бронхоспастический эффект (Kumlin М., 1991). Остается неясным, почему при SIRS бронхоспазм обнаруживается только в части наблюдений. Не исключено, что в некоторых случаях отсутствие бронхоспазма может быть связано с непреднамеренным лекарственным воздействием на гладкие мышцы бронхов или со снижением концентрации гистамина в крови после лечебного плазмафереза или плазмообмена.
Таким образом, в отличие от существующих представлений об ARDS как практически единственном проявлении SIRS в легких, полученные данные свидетельствуют о достаточно широком спектре морфологических изменений при этом состоянии, которые могут вести к развитию ОДН. Разнообразие этих изменений должно учитываться при проведении клинической оценки состояния легких с дифференциальной диагностикой ARDS, кардиогенного отека легких и пневмонии, а лечебные мероприятия, соответственно, должны планироваться и проводиться также дифференцированно, в зависимости от характера выявленной патологии в легких. В дальнейшем изучении и осмыслении нуждается и явление бронхоспазма при SIRS с оценкой его патогенетической и танатогенетической ролей.
Печень. Рассматривая данные литературы об изменениях в печени при SIRS, следует оговориться, что практически все они относятся к эндотоксиновому шоку и получены в эксперименте.320
Наиболее общей особенностью этих изменений, прослеженной рядом авторов (Секамова С.М., Бекетова Т.П., 1985; Constantinides Р., 1984), являются проявления ДВС-синдрома в печени при введении лабораторным животным БЭ. Некоторые исследователи полагают, что расстройства кровотока в синусоидах, связанные с этим явлением, Ш)гут обусловливать возникновение некрозов гепатоцитов (Constantinides Р., 1984; Peter А., 1987).
Еще одним морфологическим проявлением SIRS, отмечаемым в печени, являются изменения со стороны ЗРЭ, выражающиеся в их гиперплазии и гипертрофии (Секамова С.М., Бекетова Т.П., 1985; Gmaz-Nikulin Е., Nikulin А., 1978), что М.А. Freudenberg с соавт. (1982) связывают с поглощением ими БЭ.
Изменения со стороны эндотелиоцитов при SIRS проявляются их набуханием и иногда десквамацией (Секамова С.М., Бекетова Т.П., 1985; Gmaz-Nikulin Е., Nikulin А., 1978; Constantinides Р., 1984).D.Tighe с соавт. (1989) при SIRS, связанном с экспериментальным каловым перитонитом, отмечали также выраженную фенестрацию эндотелиоцитов. Они же отмечают сужение синусоидов за счет набухания ЗРЭ и эндотелиоцитов.
Достаточно характерным является также лейкоцитоз синусоидов с явлениями краевого стояния лейкоцитов (Секамова С.М., Бекетова Т.П., 1985; Кауфман О.Я. с соавт., 1987; Balis J.U. et al., 1978; Tighe D. et al., 1989). Дистрофические явления в гепатоцитах заключаются в их зернистой и жировой дистрофии (Кауфман О.Я. с соавт.,1987), потере гликогена (Constantinides Р., 1984).
О.Я. Кауфман с соавт. (1987) отмечают также постепенное нарастание лимфоидной инфильтрации перипортальной соединительной ткани, что, однако, больше никем не описывается.
Следует также указать, что, по мнению D. Tighe с соавт. (1989), большинство из описанных явлений более выражены в I зоне печеночных ацинусов.
Макроскопические изменения печени у умерших с SIRS заключаются в увеличении ее размеров и массы, которая в 70% наших наблюдений превышала норму в среднем на 183 г, достигая максимального значения 3180 г. На разрезе увеличенная печень в большинстве случаев, за исключением жировой дистрофии, связанной с основным заболеванием или сопутствующей патологией, характеризуется полнокровием с подчеркнутым рисунком долек, что некоторые авторы (Клочков Н.Д., 1993) обозначают термином «острый мускат», при
321
этом статистически достоверного отличия массы печени у умерших с сердечным и легочным типами ТС нет. Было бы естественным ожидать, что увеличение массы печени должно быть связано с повышенным кровенаполнением органа, однако такой зависимости не найдено.
Отсутствие связи между массой печени и удельным объемом эритроцитов в ней может быть отчасти объяснено значительной гемоди- люцией, обусловленной, в первую очередь, интенсивной инфузионной терапией. Положительный гидробаланс в отдельных наблюдениях достигал 4-6 л. Гематокрит в день смерти составлял 31 ±1%, колеблясь в пределах от 16 до 49% с высоким коэффициентом вариации 73%. В известной мере пониженная гемоконцентрация также могла быть связана с анемией, обусловленной основным заболеванием или неполностью восполненной интраоперационной кровопотерей. Поскольку при данных обстоятельствах параллелизм между кровенаполнением ткани и удельным объемом эритроцитов в ней утрачивается, то и утрачивается статистическая связь между удельным объемом эритроцитов и массой печени.
При гистологическом исследовании всегда имеет место различной степени выраженности зернистая дистрофия гепатоцитов. В препаратах с поставленной в них ШИК-реакцией отмечается выраженное снижение содержания гликогена в гепатоцитах, при этом в наших наблюдениях значительные объемы гликогена были сохранены лишь у 16% умерших, у 23% имелось умеренное снижение его содержания, у 25% — значительное, а у 36% умерших гликоген в гепатоцитах отсутствовал полностью.
Установлено, что содержание гликогена связано с падением показателей центральной гемодинамики в финале заболевания. Эффективная перфузия печени возможна при систолическом АД, превышающем 80 мм рт. ст. (Повзун С.А., 1990), поэтому содержание гликогена в гепатоцитах сравнивали с продолжительностью периода гипотензии с уровнем систолического АД, равным 80 мм рт. ст. и ниже. Выявлена умеренная обратная связь между этими двумя показателями (pxv = — 0,45; Р < 0,05) то есть чем длительнее был период гипотензии, тем меньше гликогена оставалось в гепатоцитах.
Некротические изменения гепатоцитов практически не встречались, за исключением 4 наблюдений. В этих наблюдениях продолжительность гипотензивного периода с систолическим АД 80 мм рт. ст. и ниже составила соответственно 15, 17, 21 и 27 часов, при этом в пе322
чени выявлялись зональные некрозы в III зоне печеночных ацинусов, прилежащей к центральным венам («центролобулярные некрозы»), местами приобретавшие характер мостовидных. Клетки синусоидной выстилки при этом в зонах некроза во всех наблюдениях были сохранены.
Описанные рядом авторов некрозы гепатоцитов, наблюдаемые в эксперименте, связываются ими с нарушением тока крови по синусоидам из-за развития ДВС-синдрома (Asher E.F. et al., 1983). Возможно, что отсутствие распространенных некрозов гепатоцитов у больных с SIRS связано именно с тем обстоятельством, что данный синдром не встретился нам ни в одном наблюдении.
Характерными для SIRS являются тинкториальные свойства ядер гепатоцитов. Во всех без исключения наблюдениях в срезах, окрашенных гематоксилином и эозином, в гепатоцитах преобладают светлые ядра, как правило, с четко определяемым ядрышком (рис. 5.13).
В отличие от умерших с SIRS у погибших во время боевых действий в Афганистане военнослужащих, проживших после ранения не более 2 часов, а также в биоп гатах печени у пострадавших в условиях Санкт-Петербурга с тяжелой механической травмой (контроль I) ядра гепатоцитов практически сплошь были гемноокрашенными. Темные ядра в гепатоцитах преобладали и у 40 умерших от различных забо-
Рис. 5.13. Преобладание светлых ядер в гепатоцитах при SIRS
323
леваннй в клиниках академии (контроль II). Различия по этому признаку между умершими с SIRS и обеими контрольными группами были достоверны (р< 0,05), а между контролем I и контролем II отсутствовали.
При исследовании микропрепаратов в поляризованном свете нами обнаружено явление «свечения» ядер гепатоцитов при SIRS, ранее не описанное в литературе (рис. 5.14), встретившееся в 74% наблюдений. Ни в одном из наблюдений не «светились» абсолютно все ядра, а только большая или меньшая их часть. У умерших без признаков SIRS, взятых в качестве группы контроля, этот феномен был отмечен только в 4 наблюдениях, в 3 из которых у умерших был ревматический сочетанный митрально-аортальный порок сердца, а у 1 — врожденный порок сердца в виде аорто-легочной фистулы. Ни с одним из клинических и морфологических признаков этот феномен не коррелировал, хотя он чаще наблюдался у умерших с легочным типом ТС.
Рис. 5.14. Анизотропия в ядрах гепатоцитов при SIRS. Поляризационная микроскопия
Следует указать, что «свечение» ядер в различных наблюдениях, а также в пределах одного и того же среза было качественно неоднородно. Как правило, ядро в поляризованном свете выглядело равномерно светлым. «Светящиеся» участки часто также имели форму неправильной звезды с разным количеством лучей. Реже в ядре «светилась»324
только зона глыбчатого вещества. Помимо гепатоцитов, при SIRS изредка наблюдалось «свечение» ядер отдельных ЗРЭ, отдельных клеток эпителия желчных проточков и совсем редко — ядер стромаль- ных клеток и лимфоцитов, инфильтрирующих перипортальную соединительную ткань.
При изучении в поляризованном и обычном свете неокрашенных распарафинированных и заключенных в бальзам срезов оказалось, что в ядрах «светится» глыбчатое вещество, располагающееся в ядре вдоль кариолеммы. «Светящиеся» ядра можно было видеть в нативном срезе, в отличие от других ядер, так как это вещество имело естественную светло-сиреневую окраску (при использовании в микроскопе стандартного сине-фиолетового светофильтра). Кстати, в замороженных срезах этот феномен отсутствует, но если те же фрагменты печени залить в парафин, то в полученных срезах он обнаруживается.
Более значительным изменениям, чем гепатоциты, при SIRS оказываются подвержены ЗРЭ. Если в норме они практически не заметны и неотличимы от эндотелиоцитов, то при SIRS они увеличиваются в размерах, набухают и становятся различимыми (рис. 5.15).
В срезах, в которых была поставлена ШИК-реакция, в большинстве наблюдений цитоплазма ЗРЭ оказывается ШИК-положительной, причем выраженность ШИК-реакции в ЗРЭ и в гепатоцитах не сов-
*4 ' '■ щ£Аг ■ : - : > ■ '* •
I 4 A'.- v '
■ § & *
Ивь л • 6?йШ, # '
Ъ* . Л- Jk-y
Рис. 5.15. Набухший звездчатый ретикулоэндотелиоцит в синусоиде печени
325
падала. Существует мнение (Сидорин B.C., 1993), что в ряде случаев набухание Мф может иметь ятрогенный характер и быть связанным с инфузионной терапией и, в частности, с введением больших объемов декстранов. Мы проверили гипотезу о том, что, возможно, ШИК-по- ложительная реакция ЗРЭ также является следствием лекарственной терапии, однако подтверждения эта гипотеза не нашла. Положительная ШИК-реакция наблюдалась не только в случаях, где применялись декстраны, но и там, где они не применялись, и даже в случаях, где лекарственная терапия в силу различных обстоятельств вовсе не осуществлялась, как это имело место в приводимом ниже примере.
Больная А-ва, 62 лет, страдавшая в течение ряда лет хроническим язвенным колитом, в тяжелом состоянии была доставлена в больницу, где у нее был диагностирован разлитой перитонит на почве перфорации полого органа. Несмотря на настойчивые требования врачей и сына, от операции и госпитализации отказалась и уехала домой. Через 7 часов родственниками на такси была доставлена в агональном состоянии в приемное отделение Военно-медицинской академии, где скончалась через 20 минут. На вскрытии у умершей больной была обнаружена перфорация сигмовидной кишки каловым камнем, разлитой перитонит. При гистологическом исследовании печени отмечалась ШИК-положи- тельная реакция в ЗРЭ, которая была более выражена, чем в гепатоцитах. Никакой инфузионной терапии больной не проводилось.
Помимо набухания ЗРЭ, во всех без исключения наблюдениях неизменно отмечается их вакуолизация и десквамация в просвет синусоидов.
Вакуолизация и десквамация ЗРЭ не является артефактом, ее выраженность не зависит от срока, прошедшего с момента смерти до момента вскрытия умершего и фиксации ткани. Это явление также не связано с длительностью SIRS. Выявлена связь между количеством «светящихся» в поляризованном свете ядер гепатоцитов в 1 кв. см среза ткани печени и количеством вакуолизированных и десквамиро- ванных ЗРЭ на той же площади. У умерших, у которых наблюдалось «свечение» ядер гепатоцитов, количество вакуолизированных и де- сквамированных ЗРЭ составило 92±8 в 1 кв. см площади среза, что достоверно отличается (р = 0,01) от аналогичного показателя в тех наблюдениях, где «свечения» не наблюдалось, — 68 ± 6 в 1 кв. см. При сердечном типе ТС количество вакуолизированных и десквамирован- ных ЗРЭ в 1 кв. см было достоверно выше, чем при легочном типе (115 ± 15 против 73 ±11; р=0,01). Это свидетельствует, на наш взгляд,
326
о том, что сердечный тип ТС развивается при более тяжелых формах SIRS.
Следует также отметить, что количество вакуолизированных и десквамированных ЗРЭ не коррелировало с выраженностью ШИК- реакции в этих клетках.
Помимо указанных изменений, в 38% наблюдений нами было отмечено такое явление, как расширение пространств Диссе (рис. 5.16), которое отдельными авторами (Войно-Ясенецкий М.В., 1970) рассматривается как артефакт. Описание данного явления, в частности при SIRS, связанном с экспериментальным перитонитом, встречается в отдельных работах (Кауфман О.Я. с соавт., 1987), однако при этом не проводятся клинико-морфологические сопоставления, поэтому ему не придается практически никакого значения.
Рис. 5.16. Расширение пространств Диссе в синусоидах печени
Расширение пространств Диссе не является артефактом. Выраженность этого явления не зависит от срока, прошедшего с момента смерти до момента вскрытия умершего и фиксации ткани: в наблюдениях с расширением пространств Диссе и без расширения эти сроки достоверно не отличались. Корреляции между этими двумя показателями также не обнаружено. Это явление не может быть связано с аутолизом, при котором самым ранним изменением бывает десквамация эпителия желчных проточков.
327
Расширение пространств Диссе сопровождается истончением печеночных балок, в первую очередь в III зонах печеночных ацинусов, прилежащих к центральным венам. Так, средняя толщина печеночных балок при наличии расширенных пространств Диссе составила 0,65 ± 0,09х 10'2 мм, а без расширения этих пространств — 0,90 ± 0,08 х 10'2 мм (р<0,05). По сравнению с умершими без явлений SIRS, где средняя толщина печеночных балок составила 0,95±0,10х10“2мм, у умерших с расширением пространств Диссе также имелось достоверное отличие (р < 0,05). Очевидно, что истончение печеночных балок не может быть связано с атрофией печени, поскольку последняя в такие короткие сроки не развивается. Не может оно быть связано и с особенностями фиксации ткани, которая во всех случаях была стандартной.
Наряду с расширением пространств Диссе практически в тех же наблюдениях за единичными исключениями наблюдался отек пери- портальной соединительной ткани с визуализацией в ней лимфатических капилляров, а также отек и расширение лимфатических сосудов в капсуле печени. Между выраженностью отека перипортальной ткани с расширением в ней лимфатических капилляров и степенью расширения пространств Диссе обнаружена умеренная положительная связь (рху = 0,65; р< 0,0000), что также отвергает возможность арги- фициального возникновения расширения этих пространств, поскольку, если еще можно допустить возможность артифициального разво- локнения соединительной ткани, то возможность артефакта в виде расширения лимфатических сосудов нереальна.
Более того, обнаруженная связь позволяет говорить о расширении пространств Диссе как об их отеке. Многие неверно полагают, что в пространствах Диссе существует обоюдонаправленный ток плазмы, обеспечивающий доставку различных веществ (главным образом, подлежащих разрушению) к гепатоцитам и отток от них в синусоиды веществ, синтезированных гепатоцитами «на экспорт». На самом деле показано (Cowley R.A. et al., 1982), что поступление веществ к гепатоцитам происходит по описанному выше механизму, а отток синтезированных печенью веществ — из пространств Диссе в лимфатические капилляры. Лимфатические капилляры в тканях, и в частности в ткани печени, в норме не видны и становятся заметными только при лимфостазе.
Лимфостаз в печени может быть связан либо со сдавлением лимфатических сосудов в области ворот печени, либо с повышением давления в грудном лимфатическом протоке, что возникает при повы
328
шении центрального венозного давления. Действительно, в наших наблюдениях установлена прямая корреляционная связь между расширением (отеком) пространств Диссе и показателями центрального венозного давления в день смерти.
Связь отека пространств Диссе с нарушением деятельности сердца иллюстрируется и тем фактом, что у умерших с сердечным типом терминального состояния этот отек встречался достоверно чаще (р < 0,05).
Изменения микроциркуляции в печени при SIRS характеризовались в подавляющем большинстве наблюдений наличием стазов и сладжей эритроцитов. Вместе с тем в отличие от описаний многочисленных экспериментов с введением животным БЭ или моделирования у них тяжелой гнойной инфекции ни в одном наблюдении нам не встретились изменения, которые бы можно было расценить как проявление ДВС-синдрома. Можно было бы предположить, что это отличие связано с использованием антикоагулянтов и дезагрегантов, широко применяемых в хирургических клиниках Военно-медицинской академии в комплексе с другими препаратами при лечении больных с гнойными процессами, однако этот синдром отсутствовал также и в наблюдениях, где больным не проводилось лечение с использованием этих средств или вообще не проводилось лечение, что ставит под сомнение эту гипотезу. Надо полагать, что, наиболее вероятно, речь идет о неадекватности условий экспериментов реальной картине в организме больного с SIRS. В большинстве экспериментов животным вводились значительные дозы БЭ одномоментно, что может вызывать выраженную активацию свертывающей системы крови.
При анализе полученных данных в первую очередь обращает на себя внимание относительная сохранность гепатоцитов, несмотря на тяжелый характер SIRS, которая становится понятной, если принять во внимание, что мишенью для БЭ в печени являются ЗРЭ, но не гепатоциты (Сгешег N., Watson D.W., 1957). Действительно, практически во всех наблюдениях тяжесть повреждения гепатоцитов ограничивалась лишь явлениями зернистой дистрофии, сопровождающейся очень умеренным повышением активности в крови печеночных транс- аминаз. Как нами показано ранее (Повзун С.А., 1990), гиперфермен- темия связана не столько с некрозами гепатоцитов, сколько с просачиванием (“leakage”) ферментов за пределы клеток в связи с повышенной проницаемостью мембран при дистрофии. Умеренность гиперфермен- темии, которая никогда не достигала таких величин, как, например,
329
при кровопотере и травматическом шоке (Повзун С.А., 1990), является, на наш взгляд, с одной стороны, показателем умеренности дистрофических изменений, а с другой стороны, показателем того, что эти дистрофические изменения не возникают в терминальном периоде, поскольку максимальные цифры активности ферментов отмечались далеко не только в финале заболевания. Это согласуется с даннымиО.Я. Кауфмана с соавт. (1987), наблюдавшими в печени у животных с экспериментальным перитонитом зернистую дистрофию гепатоцитов в различные сроки, начиная с 8 часов и заканчивая 3 сутками с начала эксперимента.
В отличие от некоторых авторов (Balis J.U. et al., 1978; Constantinides P., 1984; Shibayama Y., 1987), отмечавших некрозы гепатоцитов в экспериментах с БЭ, мы обнаружили обширные некрозы только в нескольких наблюдениях, где отмечалось падение систолического АД ниже 80 мм рт. ст. на протяжении 3 часов и более. Это свидетельствует о том, что возникновение таких некрозов связано с нарушением перфузии печени, а не с воздействием каких-либо веществ на гепатоциты при SIRS, и может наблюдаться при любых состояниях, сопровождающихся выраженной артериальной гипотензией (Повзун С.А., 1990).
Такого рода несоответствие полученных данных и экспериментальных наиболее вероятно связано с тем, что в экспериментах, эндотоксемия, как правило, моделируется одномоментным введением в кровяное русло БЭ, что неизбежно должно вести к падению системного АД и приводить к так называемому эндотоксиновому шоку. Если при этом регистрировать у животного системное АД и отбросить все те изменения, которые связаны с шоковым нарушением гемодинамики, то полученные данные, вероятно, будут мало отличаться от наших.
В той же мере эти утверждения представляются справедливыми и в отношении исчезновения из гепатоцитов гликогена. Содержание гликогена в них не связано с SIRS: явления SIRS в наших наблюдениях были настолько тяжелыми, что больные умерли, однако во многих случаях гликоген в гепатоцитах был в значительной мере, а иногда и полностью, сохранен. Его содержание не коррелировало с такими выявленными показателями SIRS в печени, как количество десквами- рованных ЗРЭ и количество «светящихся» в поляризованном свете ядер гепатоцитов в 1 кв. мм площади среза. С другой стороны, выявлена обратная связь количества гликогена в гепатоцитах с продолжительностью периода гипотензии с систолическим АД 80 мм рт. ст. и ниже, что является еще одним доказательством того, что исчезновение330
гликогена из печеночных клеток связано в наших наблюдениях с циркуляторной гипоксией, а не непосредственно с SIRS.
Исчезновение гликогена из клетки при гипоксии является той «точкой невозврата» (“point of no return”), после которой резервы выживаемости клетки, определяемые возможностью анаэробного гликолиза, оказываются исчерпанными, и дистрофические изменения перерастают в некротические (Повзун С. А., 1990). Вместе с тем полное отсутствие гликогена в гепатоцитах встретилось гораздо чаще, чем их некрозы. Это связано с тем, что выраженная гипотензия наблюдалась, как правило, в финале заболевания, и некротические изменения гепатоцитов во многих случаях не успели «созреть», чтобы быть заметными в световом микроскопе.
В отличие от вышеописанных дистрофических изменений, как выяснилось, характерным для SIRS является «свечение» ядер гепатоцитов в поляризованном свете. Это «свечение» связано с появлением в кариоплазме глыбчатого вещества, имеющего в нативных срезах естественную светло-сиреневую окраску. В связи с обнаруженным явлением возникли три вопроса: 1) является ли оно характерным для SIRS? 2) что «светится»? и 3) с чем это явление может быть связано?
На первый вопрос ответ, как мы полагаем, может быть вполне однозначным: наличие этого явления при SIRS и отсутствие его в контрольных группах свидетельствует о характерности этого явления для SIRS. При этом следует учитывать, что «свечение» многочисленных ядер гепатоцитов в поляризованном свете всегда является признаком SIRS (за исключением ревматических и врожденных пороков сердца, где это явление также встречается и требует отдельного исследования), но не во всех случаях SIRS, а в наиболее тяжелых, отмечается «свечение».
На второй вопрос можно ответить лишь предположительно, поскольку для его решения требуются электронномикроскопические и ультрагистохимические исследования, для проведения которых имевшийся в нашем распоряжении материал не был пригоден. Вероятным представляется предположение о том, что при тяжелых формах SIRS в ядрах могут иметь место изменения пространственной структуры хроматина. Эта гипотеза согласуется с данными, которые приводят R.R. White с соавт. (1973). Сравнивая изменения в гепатоцитах при экспериментальных эндотоксиновом шоке и кровопотере, они обратили внимание на такой дифференциально-диагностический признак,
331
как глыбчатое расположение хроматина в ядрах гепатоцитов в первом случае и диффузное мелкогранулярное — во втором. Сходные явления на ультраструктурном уровне приводятся также в работе Ю.В. Тельных (1977), посвященной гистопатологии печени у обожженных, у которых автор в периоде токсемии в биоптатах обнаруживал марги- низацию хроматина в ядрах гепатоцитов.
Гипотезе маргинизации хроматина не противоречит и отмеченное нами преобладание в гепатоцитах при SIRS светлых ядер. Если в других ситуациях распределение хроматина в ядре представляется мелкодисперсным и диффузным, что и обусловливает равномерную темную окраску ядра гематоксилином, то в случае формирования им глыбчатых структур и маргинизации светлая окраска ядер получает логичное объяснение.
• На третий вопрос — с чем связано «свечение» ядер гепатоцитов — дать какой-либо более или менее удовлетворительный ответ на основе наших исследований, да и вообще, вряд ли возможно. Известно, что если дипольные молекулы какого-то вещества в ткани ориентированы параллельно пучку поляризованного света, они не мешают его прохождению, и данный участок тканевого среза выглядит темным. Если же эти молекулы оказываются ориентированными перпендикулярно или под наклоном к пучку света, то они преломляют его, и этот участок выглядит светлым. Очевидно, что появляющаяся при SIRS анизотропия ядер гепатоцитов связана с некими конформационными изменениями молекул в этих ядрах, хотя остается неясным, почему эти изменения возникают не во всех ядрах.
В отличие от гепатоцитов изменения ЗРЭ при SIRS являются характерными. В первую очередь это касается набухания и вакуолизации цитоплазмы ЗРЭ, что является отражением их активации (Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1989). Вместе с тем следует подчеркнуть, что в литературе этот факт насколько часто отмечается в работах экспериментального характера (Пермяков Н.К. с соавт., 1989; Tanikawa К., 1979; Keller G.A. et al., 1985; Wardle E.N., 1985), настолько практически не упоминается в работах, основанных на аутопсийном или био- псийном материале у человека. Следует указать, что набухание ЗРЭ может также наблюдаться при травмах за счет стимуляции их тканевым детритом, продуктами рассасывания гематом (Tanikawa К., 1979; Повзун С.А., 1990), при выраженном гемолизе и некоторых других состояниях, что необходимо учитывать при оценке значения набухания ЗРЭ.
332
Набухание ЗРЭ связано, с одной стороны, с активным поглощением ими чужеродных частиц (Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1989), с другой стороны — с появлением в них большого количества вторичных лизосом, в которых активированные ЗРЭ накапливают ферменты для лизиса чужеродного в антигенном отношении материала.
О накоплении в ЗРЭ чужеродного материала свидетельствует и отмеченный нами факт, свидетельствующий о том, что ЗРЭ при SIRS становятся в большинстве наблюдений ШИК-положительными. Отвергнув ранее возможность связи этого явления с лекарственными воздействиями, мы приходим к выводу о том, что оно является непосредственным проявлением SIRS в печени. Связь его с явлением «свечения» ядер гепатоцитов в поляризованном свете также отрицает возможный ятрогенный характер этого явления.
Известно, что ШИК-реакция является гистохимическим методом, применяемым для выявления углеводов, содержащих 1,2-гликолевые группы. С помощью ШИК-реакции в тканях обнаруживают полисахариды, гликозаминогликаны, мукопротеины, гликопротеины, гликолипиды и фосфолипиды. Просмотрев этот перечень, мы можем сделать вывод, что из всех перечисленных веществ, определяющих положительный характер ШИК-реакции, в ЗРЭ могут накапливаться ЛПС грам-отрицательных бактерий, которые являются разновидностью полисахаридов и также содержат 1,2-гликолевые группы (Городецкий В.К., Краскина Н.А., 1983). Факт накопления ЛПС в большинстве наблюдений свидетельствует о широком участии в развитии SIRS грам-отрицательной микрофлоры как самостоятельно, так и в ассоциации с грам-положительными микроорганизмами.
Между тем ЗРЭ и в норме находятся под постоянным воздействием БЭ грам-отрицательной микрофлоры, поступающих из кишечника (Пермяков Н.К. с соавт., 1989; McCuskey R.S. et al., 1987), однако при этом в них не наблюдается положительной ШИК-реакции. Очевидно, что, с одной стороны, выраженность этой реакции в них может рассматриваться как косвенный показатель степени эндотоксинемии, а с другой стороны, показывает, что БЭ могут не только стимулировать, но в большом количестве и блокировать СФМ, что должно вести к усугублению эндотоксинемии, отражая то обстоятельство, что ЗРЭ не справляются с метаболизмом поглощенных ими БЭ.
Еще одним феноменом, на который патоморфологи обычно не обращают внимания, вероятно, воспринимая его как артефакт, является десквамация ЗРЭ в просвет синусоида. Мы полагаем, что если
333
набухание ЗРЭ можно расценивать как компенсаторную реакцию на массивную антигенную стимуляцию, то десквамацию их следует воспринимать как фазу декомпенсации СФМ.
Для того чтобы понять, что лежит в основе десквамации ЗРЭ, следует вспомнить, что в норме ЗРЭ в синусоиде располагаются в его просвете над эндотелиоцитами в области межэндотелиальных щелей, которые они как бы пломбируют (Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1989; Motta P. et al., 1978). ЗРЭ фиксируются к эндотелию за счет внедрения их микроворсинок и псевдоподий через межэндотелиаль- ную щель в пространство Диссе.
При набухании ЗРЭ, очевидно, должно происходить некоторое сглаживание их рельефа, за счет чего эти микроворсинки и псевдоподии должны уменьшаться в размерах, а, следовательно, контакт ЗРЭ с эндотелиальной выстилкой синусоида ослабевать. Ранее мы уже упоминали о том, что при SIRS под действием целого ряда биологически активных веществ происходит расширение микрососудов и сморщивание эндотелиоцитов, в результате чего межэндотелиальные щели расширяются. В этих условиях, надо полагать, ЗРЭ должны выпадать из этих щелей в просвет синусоида, что и отмечается в многочисленных наших наблюдениях.
При этом набухание ЗРЭ и их десквамация отражают разные аспекты SIRS: набухание является показателем напряженности антигенной стимуляции ЗРЭ, а вакуолизация — критического нарастания концентрации биологически активных веществ в крови.
Следует отметить также то обстоятельство, что в отличие от пост- травматического эндотоксикоза, при SIRS краевое стояние лейкоцитов в синусоидах было выражено незначительно.
Как известно, краевое стояние лейкоцитов является результатом их адгезии, которая зависит как от свойств лейкоцитов, так и свойств эндотелия, к которому они прилипают. А.Н. Маянский и Д.Н. Маянский (1989) приводят данные, согласно которым обработка эндотелиоцитов БЭ, ИЛ-1 или ФНО индуцирует в них синтез поверхностных белков, способствующих адгезии лейкоцитов, в частности ПМЯЛ. Следовательно, отсутствие краевого стояния лейкоцитов в наших наблюдениях связано, наиболее вероятно, со свойствами самих лейкоцитов.
Действительно, при посттравматическом эндотоксикозе, обусловленном, главным образом, поступлением в кровоток продуктов разрушения тканей, нет естественной убыли ПМЯЛ, поскольку, как прави
334
ло, еще не успевают развиться обширные очаги гнойного воспаления. Кроме того, смерть пострадавших связана с тяжестью полученной ими травмы и наступает в сроки, когда еще эндотоксикоз был не столь выраженным.
Напротив, при SIRS массивные количества ПМЯЛ разрушаются в очагах гнойного воспаления, и им на смену из костного мозга поступают молодые незрелые формы нейтрофильных лейкоцитов, что отражается в лейкоцитарной формуле, в которой отмечается выраженный сдвиг влево вплоть до появления юных нейтрофилов. Незрелость этих лейкоцитов проявляется не только в их пониженной способности к фагоцитозу, но и к адгезии (Бережная Н.М., 1988; Pintigny D., 1983), поскольку в них не синтезируются соответствующие молекулы адгезии. Надо полагать, что при SIRS выраженность или отсутствие краевого стояния лейкоцитов в синусоидах связаны с преобладанием в крови незрелых их форм.
Расстройства кровообращения в виде сладжей и стазов, которые наблюдаются практически во всех случаях, несомненно, связаны со снижением скорости кровотока в синусоидах, которое должно быть следствием расширения печеночных артериол и синусоидов, что было подтверждено нами статистически. Это расширение наблюдалось также и в тех случаях, где имело место расширение пространств Диссе (измерялся именно диаметр синусоида, а не ширина межбалочного пространства). Следует указать также, что сладжи и стазы наблюдались не только в тех случаях, где в терминальном периоде отмечалось постепенное снижение показателей гемодинамики, но также и там, где смерть наступала быстро на фоне относительно стабильных гемоди- намических показателей. Это свидетельствует о том, что замедление кровотока в синусоидах связано не только с нарушениями сердечной деятельности.
В отличие от ряда авторов (Constantinides Р., 1985; Larcan A. et al., 1987) мы не встретили, как уже говорилось, проявлений ДВС-синдрома, условием возникновения которого в эксперименте является, вероятно, одномоментное поступление в кровь значительных количеств бактериальных токсинов, что приводит к активации свертывающей системы крови (Bleyl U., 1975). Очевидно, что явления SIRS в организме больного развертываются более постепенно.
Принимая во внимание выявленный нами во многих наблюдениях лимфостаз в печени, становится более понятным отсутствие корреляции между массой печени и удельным объемом эритроцитов
335
в ее ткани: с одной стороны, количество эритроцитов и количество крови в ткани — не одно и то же из-за разного гематокрита, с другой стороны, увеличение массы печени оказывается связанным не только, и не столько с ее полнокровием, сколько с выраженностью в ней лимфостаза и задержки тканевой жидкости в пространствах Диссе.
Головной мозг. Наряду с другими органами и системами при SIRS также страдает и центральная нервная система, однако работ, посвященных этой проблеме, в литературе чрезвычайно мало. Объяснить это можно, вероятно, тем, что психоневрологи редко имеют дело с такими больными в качестве консультантов, а хирурги и реаниматологи, занятые борьбой с различными проявлениями полиорганной недостаточности при SIRS, обращают мало внимания на психоневрологические расстройства у пациентов, так как они, как правило, не требуют какой-либо специальной терапии.
Работы морфологов также единичны и носят обычно описательный характер в отношении изменений в центральной нервной системе, при этом отсутствие в исследованиях клинико-анатомических сопоставлений не позволяет выяснить генез этих морфологических изменений и их значение в развитии психоневрологических расстройств при SIRS.
Среди изменений, обнаруживаемых в головном мозге при SIRS, указывают на встречающиеся нерегулярно расстройства кровообращения, кровоизлияния, тромбы, отек, дегенеративные изменения нейронов (Вайль С.С., 1954). В спинном мозге этим же исследователем описаны распад миелиновых волокон в задних и боковых столбах грудного и поясничного отделов вплоть до появления зернистых шаров. Примечательно, что в монументальном труде академика И.В. Давыдовского (1954) «Огнестрельная рана человека» в разделе объемом 127 страниц, посвященном морфологической характеристике SIRS («токсико-резорбтивной лихорадки»), патологии центральной нервной системы отведено лишь полстраницы. Ситуация здесь аналогична той, которую мы наблюдаем в клинике: общие патологи часто в недостаточной мере знакомы с патоморфологией головного мозга и даже иногда вовсе не исследуют его, несмотря на наличие у больного перед смертью расстройств высшей нервной деятельности, а нейроморфологи практически не встречаются с таким контингентом умерших больных.
336
Исключением из этого правила является работа Н.Е. Бачерикова (1955) «О нейрогистологических изменениях при инфекционных психозах, возникающих в связи с гноеродной инфекцией». У ряда умерших больных с психоневрологической симптоматикой автор обнаруживал в организме очаги хронического гнойного воспаления, при этом ему удалось показать, что в возникновении патологических изменений в ткани головного мозга, а следовательно, и в нарушении высшей нервной деятельности при инфекционных психозах гноеродной этиологии, большую роль играют изменения кровеносных сосудов мозга, в частности, капиллярной сети, обеспечивающей процессы обмена в тканях мозга. Изменения капилляров при острых психозах выражаются преимущественно в нарушении тонуса (расширении их), повышении проницаемости их стенок с развитием перивазального отека и образованием множественных диапедезных кровоизлияний.
Полученные данные чрезвычайно интересны, однако они не могут быть полностью экстраполированы на SIRS, поскольку в работе идет речь об умерших с очагами хронической гнойной инфекции: с хроническим гнойным отитом, синуситом и т. гг
Таким образом, вопрос патоморфологических изменений в центральной нервной системе при SIRS и их роли в развитии соответствующей психоневрологической симптоматики остается изученным весьма незначительно.
В наших исследованиях все умершие больные были разделены на две группы: без нарушений сознания и с таковыми, проявлявшимися в наличии сопора и комы.
Установлено, что уже при макроскопическом исследовании головного мозга есть различия у умерших больных этих двух групп. Для лиц с расстройствами психики характерен отек и набухание головного мозга в виде уплощения извилин и сглаживания борозд, наличия в ряде случаев странгуляционной борозды на стволе и мозжечке, свидетельствующих о дислокации головного мозга.
Известно, что многие патологоанатомы скептически относятся к указанным признакам и склонны с осторожностью относиться к их интерпретации, однако, как показывают результаты исследования, независимо от сущности микроскопических изменений, лежащих в их основе, они оказываются полезными на практике. При оценке различия макроскопических показателей отека в двух выборках по критерию знаков также выявлено достоверное отличие этого показателя (р < 0,05) у умерших, имевших и не имевших расстройства сознания.
337
В 67% случаев степень обнаруживаемого макроскопически отека соответствовала тяжести расстройств сознания, в 19% случаев отек отмечен у умерших, не имевших при жизни расстройств сознания, в 14% наблюдений у умерших с расстройствами сознания отека головного мозга не отмечено.
Поскольку макроскопическая оценка состояния головного мозга проводилась разными патологоанатомами, как правило, не успевшими до вскрытия подробно познакомиться с историей болезни и психическим статусом умершего больного, можно считать целесообразным использование перечисленных критериев для ориентировочной оценки состояния головного мозга при SIRS уже на макроскопическом уровне.
Другим макроскопическим признаком, наблюдавшимся, за одним исключением, практически только у умерших больных с расстройствами сознания, было полнокровие белого вещества головного мозга. На разрезе на фоне набухания головного мозга в белом веществе больших полушарий отмечались множественные красные точки, исчезавшие при повторном поглаживании лезвием ножа по поверхности разреза. С этим перекликается факт наличия умеренной корреляционной связи между выраженностью макроскопической картины головного мозга и микроскопическим показателем кровенаполнения серого вещества (рху = 0,64; р< 0,05).
Масса головного мозга, как известно, не может служить критерием его патологических изменений ввиду ее высокой вариабельности в норме. Вместе с тем при сравнении двух выборок оказалось, что у умерших с наличием расстройств сознания масса головного мозга была в среднем выше (р<0,05) и составила 1328 ± 3 г по сравнению с 1242 ±4 г у умерших без нарушений сознания, что может быть объяснено либо полнокровием, либо отеком мозга, о котором уже упоминалось.
При гистологическом исследовании головного мозга обращало на себя внимание большое количество полнокровных или просто расширенных сосудов, главным образом, капилляров, как в сером, так и в белом веществе. Количественное изучение сосудов проводилось в сером веществе, так как в норме количество капилляров в коре значительно отличается в зависимости от зоны мозга и в сером веществе в 2,5 раза превышает их количество в белом веществе (Бредбери М., 1983).
338
Установлено, что количество сосудов в 1 кв. мм площади среза в сером веществе у умерших больных с нарушениями сознания достоверно выше, чем у лиц без нарушений, и составляет 44 ±5 против 28 ±4 (р<0,01). Выявлена также корреляционная связь между количеством сосудов и продолжительностью бессознательного периода (г = 0,48; р < 0,05), а также количеством сосудов и глубиной расстройства сознания (рху = 0,64; р < 0,05). Из полученных данных вытекает, что в основе психических расстройств при SIRS лежат нарушения микроциркуляции в головном мозге в виде расширения капилляров и замедления кровотока в них.
Еще одним феноменом, который наблюдался преимущественно у умерших больных, у которых имелась психоневрологическая симптоматика, было появление оптических пустот вокруг сосудов и клеток мозга, обычно обозначаемых как периваскулярный и перицеллюляр- ный отек (рис. 5.17).
Удельный объем перицеллюлярных пустот у лиц с нарушениями психики был выше, чем у больных без таких нарушений: 2,21 ±0,62 против 0,83 ±0,38% (р < 0,05). Этот показатель был связан сильной положительной связью (г = 0,70; р<0,05) с количеством сосудов в 1 кв. мм ткани мозга, но не связан с кровенаполнением сосудов мозга.
Рис. 5.17. Перицеллюлярный отек в головном мозге при SIRS
339
Рис. 5.18. Некроз нейрона с явлением кариолизиса
Существующая концепция (Жаботинский Ю.М., 1970) о перивас- кулярных и перицеллюлярных пространствах как об артефакте, возникающем при проводке и заливке ткани головного мозга в парафин, не подтверждается нашими данными, поскольку объем перицеллюлярных пространств коррелирует с количеством сосудов в срезе, а его нарастание не может быть артифициальным. Удельный объем этих пустот не зависел также от срока, прошедшего с момента смерти до момента фиксации ткани во время вскрытия.
Выраженные нарушения микроциркуляции на протяжении достаточно длительного отрезка времени не могут не сказываться на состоянии нейронов. Результатом этого неблагоприятного фактора является тигролиз и базофильная дегенерация нейронов, а также некротические изменения (апоптотические?), сопровождающиеся кариопикнозом, кариорексисом и кариолизисом (рис. 5.18). Следует подчеркнуть, что в наших наблюдениях гибель нейронов практически всегда носила характер коагуляционного некроза. Ни в одном наблюдении не отмечено набухания нейронов, которое обычно сопровождается визуализацией их отростков.
Процент погибших, не содержащих ядра нейронов у лиц без нарушений психики колебался от 0 до 12%, составляя в среднем 3,20 ± 0,75%, а у больных с психическими нарушениями — от 0 до 39%, составляя в среднем 10,79 + 2,02% (р < 0,01). Очевидно, что для того чтобы воз-
никли изменения в психическом статусе больного, не всегда нужно, чтобы в их основе лежал некроз нейронов. В ряде случаев у больных отмечались транзиторные расстройства сознания, которые проходили или значительно уменьшались в результате лечения, например, после сеансов экстракорпоральной детоксикации. Вместе с тем установлена высокая степень корреляции между процентом нейронов без ядер и тяжестью нарушения психики (рху = 0,52; р< 0,001).
Так, например, у больной Е., 71 год, с SIRS, обусловленным разлитым фибринозно-гнойным перитонитом и двусторонней пневмонией, в течение 3 суток наблюдалась спутанность сознания. На 4 сутки состояние утяжелилось, что было расценено как глубокий сопор: она реагировала только на болевые раздражители. После сеанса ультрафильтрации крови сознание прояснилось, но через сутки больная впала в кому, продолжавшуюся 3 суток, после чего наступила смерть. На вскрытии макроскопически в головном мозге отмечались уплощение извилин и сглаженность борозд. При гистологическом исследовании количество сосудов в сером веществе в 1 кв. мм площади среза — 40 (у лиц без нарушений психики — в среднем 28±4/кв. мм), удельный объем пе- рицеллюлярных пустот — 2,2% (у лиц без нарушений психики — в среднем 0,83 ± 0,38%), нейронов без ядер — 28% (у лиц без нарушений психики — в среднем 3,20 + 0,75).
Поскольку в начальном периоде в основе психических расстройств при SIRS лежат обратимые изменения микроциркуляции, которые в дальнейшем могут приводить к необратимым изменениям нейронов, сопровождающимся глубоким расстройством сознания, отсутствие сознания у больного с SIRS на протяжении какого-то времени должно, вероятно, рассматриваться как показание к применению методов экстракорпоральной детоксикации во избежание тяжелых необратимых изменений в коре головного мозга.
Статистическая связь между продолжительностью бессознательного периода и процентом погибших нейронов (г =0,48; р < 0,01) свидетельствует о параллельном изменении этих двух показателей, связанных с расстройствами микроциркуляции: чем продолжительнее эти расстройства (а, соответственно, и расстройства психики), тем большее число нейронов оказывается необратимо поврежденным и тем меньше шансов у больного на выход из глубокого сопора или комы (рис. 5.19).
В ходе исследования проверены также гипотезы о возможности расстройств психики у больных с SIRS из-за нарастания ОПН и азо-
341
Рис. 5.19. Взаимосвязь между процентом необратимо поврежденных нейронов и продолжительностью бессознательного периода
темии. Такой связи не установлено. Не связаны были также расстройства психики с длительностью гнойного воспаления в организме и со степенью повреждения миокарда, определенной с помощью окраски ГОФП и поляризационной микроскопии.
До сих пор ничего не было сказано об индексе Керногана в арте- риолах головного мозга. Выяснено, что ни с одним из упомянутых показателей он не коррелирует, так же как и с индексом Керногана в артериолах миокарда и печени, что, вероятно, свидетельствует о специфике регуляции тонуса афферентных сосудов в каждом из этих органов.
Очевидно, что тот факт, что в основе расстройств сознания при различных поражениях головного мозга лежат дистрофические и некротические изменения нейронов, доказательств не требует. Вопрос заключается в том, что обусловливает эти изменения нейронов при SIRS.
Хорошо известные нейротоксины, такие, например, как этиловый спирт, являются низкомолекулярными липорастворимыми неполяри- зованными соединениями, по отношению к которым гемато-энцефа- лический барьер обладает высокой проницаемостью (Crone С., 1986). Бактериальные же токсины в подавляющем своем большинстве представляют вещества с молекулярной массой 60-70 кДа (Далин М.В., 1985), а капилляры головного мозга, в отличие от других капилляров, оказываются непроницаемыми уже для веществ с молекулярной массой 40 кДа (Бредбери М., 1983). Поэтому, если при SIRS и имеет место прямое токсическое повреждение центральной нервной системы
0-6 час 7-12 час >12 час
342
за счет низкомолекулярных метаболитов, продуктов ПОЛ и тому подобных веществ, оно не может рассматриваться как основной механизм, определяющий развитие психоневрологических расстройств.
Выше отмечалось, что для SIRS характерна высокая концентрация в крови биологически активных веществ, что проявляется в различных органах расширением и повышением проницаемости микрососудов.
Из результатов проведенного нами исследования видно, что в отношении вазопаралитического действия головной мозг не является исключением, и расширение в нем капилляров, проявляющееся их визуализацией, сопровождается расстройствами сознания различной тяжести.
В отношении же повышения проницаемости капилляров, как представляется, дело обстоит несколько иначе, чем в других органах.
Повышение проницаемости капилляров обычно связано с увеличением их диаметра и расширением межэндотелиальных щелей. Но в капиллярах головного мозга таких щелей нет: эндотелиоциты выстилают его внутреннюю поверхность, перекрывая соседние клетки наподобие черепицы и образуя сплошную эндотелиальную трубку (Бредбери М., 1983; Стопе С., 1986). Поэтому при расширении капилляра будет только уменьшаться степень перекрытия эндотелиоцитов.
Другой обычный механизм повышения проницаемости капилляров — это сморщивание под действием биологически активных веществ эндотелиоцитов с увеличением диаметра их фенестр. Однако эндотелий капилляров головного мозга в отличие от других капилляров не фенестрирован (Бредбери М., 1983). Проницаемость капилляра связана не только с состоянием эндотелия, но и с состоянием базальной мембраны. Обычно мы представляем эту мембрану по электронномикроскопическим снимкам как сеть из коллагеновых волокон, оплетающую капилляр. На самом же деле она представляет собой гель, препятствующий выходу целого ряда веществ за пределы капилляра. Действительно, отсутствие базальной мембраны в синусоидах печени облегчает транспорт веществ из крови к гепатоцитам, и наоборот, — ка- пилляризация синусоидов при циррозе печени, связанная с синтезом клетками Ито коллагена и накоплением его в пространствах Диссе, резко нарушает обменные процессы. Установлено, что в капиллярах мозга базальная мембрана также имеет особенности строения. Она — сплошная и гомогенная, в отличие от «безбарьерных» зон мозга и внутренних органов, где она имеет решетчатое строение или отверстия. Базальная мембрана капилляров мозга является особенно плотной и
343
Рис. 5.20. Схема патогенеза психоневрологических расстройств при SIRS
часто состоит из двух слоев, которые тесно прилежат к эндотелию и иногда сливаются в одну мембрану (Wolff J., 1963). Вероятно, даже при расширении капилляров крупномолекулярные вещества, обеспечивающие осмотический градиент, не смогут выйти за их пределы, а, следовательно, не будет выходить и вода. Поэтому вопрос, является ли наличие перицеллюлярных оптически пустых пространств отеком или феноменом, связанным со сморщиванием клеток, остается неясным. . .
В целом патогенез изменений в головном мозге представляется в виде схемы, изображенной на рисунке 5.20.
Таким образом, для тяжелых форм SIRS характерны нарушения деятельности головного мозга, сопровождающиеся расстройствами сознания, в основе которых лежит расширение микрососудов мозга коры больших полушарий с ухудшением микроциркуляции. Расстройства микроциркуляции при SIRS не связаны существенно с нарушениями сердечной деятельности.
Нарушения микроциркуляции в сосудах сопровождаются дистрофическими изменениями нейронов и их некрозом. Тяжесть нарушений
344
функций коры больших полушарий находится в прямой связи с количеством погибших нейронов.
У умерших больных с выраженными расстройствами сознания отмечается значительное количество перицеллюлярных оптически пустых пространств, связанное с расстройствами микроциркуляции.
Ведущими критериями патогистологической диагностики поражений головного мозга при SIRS являются визуализация большого количества расширенных капилляров с наблюдаемыми в них сладж- феноменом и стазами эритроцитов, появление ггериваскулярных и перицеллюлярных оптически пустых пространств, некроз нейронов, носящий преимущественно характер коагуляционного.
Почки. Одними из клинических проявлений SIRS являются признаки поражения почек, которые в ряде случаев носят характер острой почечной недостаточности (ОПН), которая может становиться одним из важных звеньев патогенеза SIRS и в определенной мере отягощать состояние таких больных. Она сопровождается повышением содержания в крови азота мочевины и креатинина, протеинурией, цилиндру- рией, а также нередко олигурией вплоть до анурии.
Механизмы развития ОПН при SIRS практически не освещены в медицинской литературе. Немногочисленные упоминания о ней носят, как правило, констатационный характер, а представления о механизмах ее развития носят обычно теоретический характер и не подкрепляются данными специальных исследований.
Так, M.R. Rudnick (1989) считает, что ОПН при SIRS имеет прере- нальный характер и связана с перераспределением при этом состоянии внеклеточной жидкости. К выводу о преренальном характере ОПН приходят также на основании эксперимента с БЭ и D.R. O’Hair с соавт.(1989), полагающие, что главную роль в нарушении фильтрации в почках играет снижение системного АД. С изменением кровотока в почках связывают нарушения органной функции и Р.С. Churchill с соавт. (1987) и Е. Gullichen (1991), проводившие эксперименты с БЭ. R. Meadows (1978) вообще придерживается той точки зрения, что в основе любой ОПН, независимо от ее происхождения, лежит спазм приносящих артериол.
Точно так же представления о морфологических основах ОПН при SIRS базируются на описании и перечислении структурных изменений в почках при ОПН вообще без выделения специальной группы больных с SIRS (Пермяков Р.К., Зимина Л.Н., 1982; Bohle A. et al.,1990), что затрудняет понимание патогенеза и морфогенеза поражений
345
почек при SIRS. Единственной работой, в которой предметно рассматривается «инфекционно-токсическая почка» у больных с SIRS, является монография Б.И. Шулутко (1987), в которой на основе исследований нефробиоптатов у таких больных в качестве характерных признаков описываются стазы в почечных клубочках, гидропическая дистрофия эпителия извитых канальцев и интерстициальный отек.
Отражением неопределенности представлений о генезе поражения почек при SIRS, на наш взгляд, является тот факт, что упоминание об ОПН в клиническом диагнозе встречается, по нашему убеждению, неоправданно редко, что, в свою очередь, может вести к недооценке ее значения в патогенезе и танатогенезе при SIRS. В какой-тс? мере это может быть оправдано тем, что, по мнению R.L. Gamelli и G.M. Silver (1990), отличить при SIRS преренальную азотемию, связанную с распадом белков, и ренальную практически невозможно.
В наших исследованиях при определении степени тяжести почечной недостаточности применялись критерии ОПН, разработанные А.Г. Староверовым (1986).
Из числа обследованных умерших больных отсутствие ОПН или незначительные ее проявления отмечались у 15%, ОПН средней тяжести — у 31%, тяжелая ОПН — у 49% и очень тяжелая ОПН — у 5% больных.
При гистологическом исследовании состояние эпителия проксимальных канальцев практически во всех наблюдениях характеризовалось зернистостью цитоплазмы, более выраженной, чем в эпителии дистальных отделов нефрона. Высота этого эпителия колебалась от 6,3 х10-3 до 20,1х10~3мм. Этот показатель не коррелировал со временем, прошедшим с момента смерти до вскрытия трупа и фиксации ткани, что свидетельствует о его независимости от возможных ауто- литических изменений. Выявлена умеренная обратная связь между высотой эпителия проксимальных канальцев и площадью профильного поля просвета этих канальцев (г =-0,35; р< 0,001). То есть увеличение площади профильного поля просвета канальцев сопровождается уплощением эпителия.
Высота эпителия проксимальных канальцев не коррелировала с показателем удельного объема эритроцитов в мозговом веществе, т. е. она не была связана с выраженностью кровенаполнения ткани.
Площадь профильного поля просвета проксимальных канальцев, в свою очередь, коррелировала с такими показателями, как удельный
346
объем капилляров в клубочке (г=0,25; р<0,05), процент клубочков, в просвете которых содержится белок (г = 0,32; р< 0,005), площадь профильного поля просвета собирательных трубочек (г = 0,38; р < 0,001), площадь внешнего профильного поля собирательных трубочек (г=0,30; р<0,005) и удельный объем интерстиция (г = -0,28; р<0,05).
Рис. 5.21. Субэпителиальный отек в корковом (а) и мозговом (б) веществе почек
347
Удельный объем интерстиция, казалось бы, мог колебаться в зависимости от кровенаполнения ткани, однако при сопоставлении с удельным объемом эритроцитов в мозговом веществе такой зависимости не обнаружено.
Точно так же удельный объем интерстиция не зависит от выраженности ОПН, олигурии или азота мочевины, то есть его увеличение не может быть проявлением отека тканей, связанного с нарушением выведения из организма натрия и воды. Он также не зависит от таких показателей, как цилиндрурия или удельный объем цилиндров в мозговом веществе, то есть не может увеличиваться из-за отека, обусловленного обструкцией канальцев. Об этом же свидетельствует и отрицательный характер связи с площадью профильного поля проксимальных канальцев (г = -0,28; р < 0,05) и собирательных трубочек (г=-0,36; р< 0,005), а не положительный, как это можно было бы ожидать при отеке интерстиция, связанном с повышением давления первичной мочи в канальцах.
В то время как удельный объем интерстиция не зависит от тяжести ОПН, последняя прямо зависит от удельного объема интерстиция (Рху = 0,52; р<0 ,0005), который является единственным из всех изученных показателей, влияющих на тяжесть ОПН:
Y = 0,03x,
где Y — степень ОПН, ах — удельный объем интерстиция. Информационная способность модели — 90,2% при р <0,0000.
Из числа умерших больных с ОПН олигурия наблюдалась у 31%. Нарастание выраженности ОПН сопровождалось нарастанием олигурии, однако это нарастание не было постепенным. Резкое возрастание выраженности олигурии отмечается лишь при тяжелой и очень тяжелой ОПН, а при ОПН средней тяжести является редкостью.
Показатель тяжести ОПН (как и уровня азота мочевины в сыворотке крови) не зависел от гемодинамических показателей, в частности от средней частоты пульса за время клинически проявлявшегося SIRS и от среднего систолического артериального давления за то же время, что исключает влияние на развитие ОПН снижения фильтрационного давления в почке за счет сердечной или сосудистой недостаточности.
Подтверждением этого является отсутствие корреляции между степенью тяжести ОПН или показателем азота мочевины с одной стороны, и средним систолическим АД и удельным объемом эритроцитов в почечных клубочках, с другой стороны.
350
Между удельным объемом эритроцитов в клубочках и удельным объемом эритроцитов в мозговом веществе выявлена умеренная положительная связь (г = 0,36; р < 0,05), то есть кровоток в клубочках и мозговом веществе снижается и нарастает параллельно. Этот факт отвергает возможное участие в развитии ОПН в наших наблюдениях шунтирования кровотока, поскольку в этом случае должно бы иметь место обескровливание клубочков при значительном кровенаполнении мозгового вещества, по крайней мере, в юкстамедуллярной зоне.
Чтобы выяснить, не влияет ли на выраженность ОПН и уровня азота мочевины предшествовавшая SIRS фоновая почечная патология, показатели ОПН, азота мочевины и олигурии были сопоставлены с процентом склерозированных и гиалинизированных клубочков, при этом корреляции выявлено не было.
Еще одной группой изменений в почке при SIRS является увеличение диаметра капсул почечных клубочков в случаях с выраженной ОПН. Поскольку, как было подмечено, диаметр капсул клубочков в известной мере зависит от роста и массы тела человека, о чем свидетельствует сильная корреляция между диаметром капсул и диаметром почечных телец (г=0,83; р = 0,0001), то сравнивать первый с показателями ОПН, по нашему мнению, было бы некорректно.
Поэтому с показателем азота мочевины в сыворотке крови сравнивали удельный объем капиллярных петель в клубочке. Было выявлено, что по мере снижения удельного объема этих петель уровень азота мочевины возрастает (г = —0,31; р < 0,05), так же как и тяжесть ОПН.
Точно так же выявлена обратная зависимость между удельным объемом капиллярных петель и выраженностью олигурии (рху = —0,26; р < 0,05).
Найдена статистическая связь удельного объема капиллярных петель с показателем цилиндрурии (г = -0,33; р < 0,05) и удельным объемом цилиндров в срезе ткани (г=-0,32; р < 0,05), что свидетельствует об изменении рассматриваемого показателя в связи с обструкцией канальцев белковыми цилиндрами. Подтверждением этого является обратная связь удельного объема капиллярных петель с площадью профильного поля проксимальных канальцев (г = -0,35; р< 0,001). Точно такая же тенденция отмечена и для диаметра капсул почечных клубочков. Следовательно, удельный объем капиллярных петель в клубочках изменялся исключительно за счет растяжения капсул клубочков? Не только.
351
Пошаговый многофакторный регрессионный анализ показал достоверную зависимость площади профильного поля просвета проксимальных канальцев лишь от двух факторов:
Y = 2,4х( + 2,Зх9 ,
где Y — площадь профильного поля просвета проксимальных канальцев, X , — удельный объем интерстиция, х 2 — процент клубочков с белком в просвете капсул.
Информационная способность модели — 70,2% при р< 0,0000.Характерным изменением было редко описываемое в литературе
появление по мере утяжеления ОПН просветлений в виде «гало» вокруг почечных канальцев, которое мы вслед за А.К. Юзвинкевичем обозначили как субэпителиальный отек (рис. 5.21). В корковом веществе субэпителиальный отек сопровождался десквамацией эпителия проксимальных канальцев без явлений его некроза.
Данные просветления не могут быть расценены как артифициаль- ные, возникшие при изготовлении микропрепаратов или связанные с аутолизом. Между их выраженностью и временем, прошедшим между смертью и фиксацией ткани во время аутопсии, зависимости не выявлено. С другой стороны, в наблюдениях без ОПН субэпителиальный отек не встречается и, наоборот, — при тяжелой ОПН он оказывался максимально выраженным.
Представляется весьма существенным обстоятельство, на которое до сих пор, насколько это известно из литературы, не обращалось должного внимания, а именно то, что субэпителиальный отек оказывается значительно более выраженным вокруг дистальных канальцев и собирательных трубочек. То есть в мозговом веществе этот отек оказывается значительнее по сравнению с корковым. Прослежена умеренная корреляционная связь между субэпителиальным отеком и удельным объемом интерстиция (р =0,35; р< 0,01).
Следует отметить различную выраженность этого признака в пределах одного и того же препарата в различных полях зрения, что, на наш взгляд, объясняет, почему функция канальцев полностью не утрачивается при такого рода отделении эпителия от базальной мембраны. Не исключено, что выраженность этих просветлений может быть отчасти связана с обезвоживанием ткани в процессе ее проводки и заливки в парафин, но, несомненно, тем не менее, что в основе этого феномена лежит прижизненный периканальцевый отек.
348
Рис. 5.22. Обтурация дистальных канальцев почки белковыми цилиндрами. ШИК-реакция
Десквамация эпителия проксимальных канальцев сопровождается появлением в собирательных трубочках гирлянд этого эпителия, который, утрачивая свои структурные характеристики, превращается в многочисленные ШИК-положительные цилиндры, обтурирующие просвет трубочек (рис. 5.22). В наших наблюдениях удельный объем цилиндров в мозговом веществе колебался от 0,1 до 12,9% площади среза и нарастал по мере нарастания тяжести ОПН. Выявлена сильная корреляция между удельным объемом цилиндров в срезе ткани и выраженностью протеинурии (г = 0,70; р< 0,005).
Удельный объем интерстиция, как было показано, коррелировал с внутренней и внешней площадями профильного поля проксимальных канальцев и собирательных трубочек, а также с выраженностью суб- эпителиального отека и показателем протеинурии (г = 0,41; р<0,05).
Зависимость удельного объема интерстиция от различных морфологических показателей может быть выражена формулой:
Y=19,9x( + 0,1х2,
где Y — удельный объем интерстиция, х, — выраженность субэпите- лиального отека, х2 — внешняя площадь профильного поля собирательных трубочек.
Информационная способность модели — 92,5%, р< 0,0000.
349
Рис. 5.23. Увеличение диаметра капсул клубочков почки, коллапс капиллярных петель и скопление белковой жидкости
в просветах капсул
По мере уменьшения удельного объема капиллярных петель количество ядер в 1 кв. мм площади профильного поля капиллярных петель нарастало (г = —0,32; р < 0,01), что свидетельствует о коллапсе этих петель (рис. 5.23).
Естественно, что абсолютное уменьшение объема капиллярных петель может быть реализовано только за счет спадения капилляров и снижения кровенаполнения. Действительно, по мере уменьшения удельного объема капиллярных петель удельный объем эритроцитов в нем снижается (г=0,38; р < 0,001).
Еще одним характерным изменением со стороны клубочков было обнаружение практически во всех наблюдениях белка в просветах капсул клубочков, процент которых нарастал по мере нарастания тяжести ОПН (рис. 5.24).
Было установлено, что удельный объем капиллярных петель в клубочках обратно пропорционален проценту клубочков с белком (г = -0,42; р< 0,0000), то есть чем больше клубочков с белком в просвете капсул, тем меньше удельный объем почечных телец в клубочках. Значит, коллапс клубочка связан с накоплением в просвете капсулы белковой жидкости. Отмечается как диффузное окрашивание эозином содержимого в просветах капсул, характеризовавшегося также поло-
352
1 2 3
Рис. 5.24. Доля (%) клубочков с белком в просветах капсул при ОПН различной тяжести (1 — ОПН отсутствует или легкой степени,2 — ОПН средней степени тяжести, 3 — тяжелая и очень тяжелая ОПН)
жительной ШИК-реакцией, свидетельствовавшей о примеси нейтральных гликопротеидов, так и выпадение белка в просвет капсул в виде хлопьев.
Не было выявлено достоверной связи между процентом капсул с белком и протеинурией, цилиндрурией, что свидетельствует о том, что если «клубочковый» белок и участвует в формировании протеинурии, то этот компонент не является решающим, а ведущая роль, вероятно, принадлежит «канальцевому» белку.
Процент капсул с белком был прямо пропорционален внутренней (г=0,32; р < 0,005) и внешней (г = 0,29; р< 0,01) площади профильного поля проксимальных канальцев, то есть увеличение просвета этих канальцев и числа клубочков с белком в просвете капсул нарастают параллельно, что может быть связано с нарушением оттока богатой белком первичной мочи.
Наиболее важные из выявленных корреляционных связей изображены на рисунке 5.25.
Известно, что ОПН представляет собой острое нарушение гомеостаза внутренней среды, регулируемого почками. Для этого нарушения характерным является повышение содержания в крови веществ, уровень которых регулируется ренальной экскрецией.
353
Удельный объем
ОПН Кровенаполнениемозгового вещества
Рис. 5.25. Корреляционные связи некоторых морфологических и функциональных показателей в почках при SIRS. Обозначения: сплошная
линия — связь положительная, прерывистая — связь отрицательная
При SIRS ОПН играет важную роль еще и потому, что при этом состоянии, помимо значительного количества чужеродных в антигенном отношении веществ, в крови нарастает также концентрация токсичных низкомолекулярных веществ, не имеющих непосредственного отношения к инфекционному процессу, но которые могут усугублять тяжесть состояния больного.
В настоящее время существует множество концепций пато- и морфогенеза ОПН. Существующие концепции патогенеза ОПН (Пермяков Н.К., Зимина Л.Н., 1982) могут быть разделены на 4 основные группы: 1) концепции, в которых ОПН объясняется нарушениями почечной гемодинамики; 2) токсические концепции; 3) концепции, в которых ОПН объясняется первичными нарушениями водно-элект- ролитного баланса; 4) механические концепции. Рассмотрим эти концепции применительно к SIRS, сопоставляя с результатами проведенного исследования.
Концепции первой группы объединяет идея о том, что олигурия является следствием снижения фильтрационного давления в клубочках, которое обусловлено разнообразными нарушениями внутриорган-
354
ной гемодинамики почки. Нарушения гемодинамики могут быть связаны со снижением системного систолического АД ниже критического уровня — 70 мм рт. ст. — и шунтированием кровотока (Trueta J. et al., 1947), стазом крови в прямых сосудах с последующим интерстициальным отеком, вазоконстрикцией приводящих и отводящих артериол, возникающей вследствие различных причин, и т. п.
Указанные концепции не могут быть применены для трактовки патогенеза ОПН при SIRS, поскольку им противоречат следующие обнаруженные в ходе исследования факты.
С одной стороны, в наших наблюдениях не отмечалось продолжительного падения АД ниже критического уровня, с другой стороны, отсутствовала зависимость между выраженностью ОПН, уровнем азота мочевины, олигурии и средними показателями систолического АД, частоты сердечных сокращений. Признаков шунтирования кровотока также не выявлено, поскольку имелась положительная корреляционная связь между удельным объемом эритроцитов в клубочках и в мозговом веществе, то есть кровенаполнение коркового и мозгового вещества изменялось параллельно. Эти показатели кровенаполнения также не зависели от АД и частоты пульса.
Возможную роль стаза крови в прямых сосудах отвергает отсутствие корреляции между кровенаполнением мозгового вещества и отеком интерстиция, выражением которого должен служить удельный объем интерстиция в срезе ткани. Кровенаполнение мозгового вещества не коррелировало также со средними показателями центрального венозного давления. Влияние спазма клубочковых артериол нами не оценивалось, поскольку не представлялось возможным различить в микропрепаратах приносящую и выносящую артериолы. Роль данной гипотезы в патогенезе ОПН при SIRS, однако, маловероятна, так как для SIRS характерной является, как уже неоднократно упоминалось, дилятация микрососудов под действием биологически активных веществ, а не спазм.
Примыкающая к этой группе концепция гломерулярного тромбоза также не нашла подтверждения, поскольку ни в одном наблюдении не было отмечено ДВС-синдрома с его характерными проявлениями.
Второй группой являются токсемические концепции, при которых повреждение нефрона связывают с действием различных токсических веществ эндогенной (ожоги, краш-синдром, гепаторенальный синдром и т. п.) и экзогенной (обширная группа нефротоксических агентов) природы. Во всех этих случаях, как правило, речь идет не о патогене
355
зе ОПН, а о механизмах повреждения различных клеток, составляющих нефрон, при этом, если для экзогенных нефротоксинов химизм повреждений в основном определен, то для эндогенной интоксикации таких данных нет, и токсический характер поражений нефрона не доказан.
Третья группа концепций, в которых ОПН связывают с первичными нарушениями электролитного обмена, также не объясняет патогенеза этой недостаточности при SIRS, так как серьезных водно-элект- ролитных нарушений в большинстве случаев не отмечалось, а там, где они все же имели место, явления ОПН возникали раньше по времени и не могли быть объяснены дизэлектремией или тяжелыми нарушениями кислотно-щелочного равновесия, развивавшимися незадолго до смерти больного.
Наконец, четвертая группа концепций рассматривает в качестве причины дизурии обструкцию просвета мочевых канальцев белковыми цилиндрами. Эти гипотезы использовались, главным образом, для объяснения механизма ОПН при гемоглобинурии и миоглобинурии, а поскольку многочисленные попытки воспроизвести в эксперименте ОПН путем массивных инъекций гемоглобина или миоглобина оказались безуспешными, то эти концепции не нашли своего дальнейшего развития. Вместе с тем, как будет показано далее, наши данные свидетельствуют о важной, если не о ключевой роли канальцевой обструкции в развитии ОПН при SIRS.
Каким же представляется патогенез ОПН при SIRS на основании анализа результатов исследования?
Многочисленные данные литературы (Goldblum S.E. et al., 1989; di Giovine ES. с соавт., 1990; Pober J.S., 1990) свидетельствуют о резком повышении проницаемости микрососудов при SIRS за счет комплексного воздействия на их стенку целого ряда биологически активных веществ, что сопровождается отеком тканей. Очевидно, что почки не могут быть исключением (Gullichen Е., 1991). На это указывают и результаты морфологических исследований К. Бруна и О. Мунка (1972). Б.И. Шулутко (1987), исследовавший нефробиоптаты больных с «инфекционно-токсической почкой», также отмечает отек стромы мозгового вещества, a A. Bohle с соавт. (1990), сравнивавшие биопсий- ные и аутопсийные данные, подтвердили прижизненный характер возникновения отека почечной стромы.
Полученные в ходе нашего исследования данные также свидетельствуют о повышении проницаемости микрососудов почки и развитии
356
отека интерстиция почек у умерших с явлениями SIRS. Доказательством этому служит появление в составе клубочкового фильтрата белка, скапливающегося в просветах капсул клубочков. Как показано на диаграмме (рис. 5.25), процент клубочков с белком нарастает по мере увеличения степени тяжести ОПН. Наряду с этим увеличивается удельный объем интерстиция, который, как показано выше, связан с субэпителиальным отеком и уменьшается по мере расширения собирательных трубочек, хотя, безусловно, понятно, что немногочисленные в мозговом веществе собирательные трубочки не могут оказать существенного влияния на удельный объем интерстиция, который может значительно изменяться только в результате отека почечной стромы.
Связь увеличения удельного объема интерстиция с его отеком подтверждается также тем, что при увеличении удельного объема интерстиция ШИК-реакция в строме оказывается более выраженной.
Отек интерстиция в почке может быть связан не только с общими изменениями микроциркуляторных сосудов в организме при SIRS, но и в значительной мере обусловлен местными гидродинамическими факторами.
В обычных условиях эпителий проксимальных канальцев осуществляет реабсорбцию из первичной мочи натрия и воды, которая затем из-за разницы онкотического давления поступает в перитубулярные капилляры. Современным клиницистам и патологам известен термин «осмотический нефроз», вошедший в литературу после работ А.С. Allen (1962), описавшего своеобразные изменения эпителия проксимальных канальцев почки в виде избыточного обводнения (гидропической дистрофии) нефроцитов, развивающегося при трансфузии гипертонических растворов глюкозы, мочевины, декстрана, сахарозы, фруктозы, маннитола и др. Повышенное содержание в просветах почечных канальцев этих веществ, использующихся в клинической практике как осмотические диуретики, затрудняет реабсорбцию воды и частично натрия и, по мнению А.С. Allen, может сопровождаться парадоксальным током жидкости из крови в направлении более высокого осмотического градиента провизорной мочи.
В условиях SIRS, как это отмечено в наших исследованиях, наблюдается появление белка как в просветах капсул клубочков, так и в просветах канальцев, что сопровождается явлением протеинурии. При этом повышение онкотического давления в просветах канальцев должно приводить к выходу жидкости из перитубулярных капилляров и
357
диффузии ее по направлению к почечным канальцам. Если принять эту гипотезу, то становится более ясным и тот факт, что не только удельный объем интерстиция влияет на выраженность протеинурии, но и наоборот.
Как уже было показано, увеличение объема интерстиция сопровождается увеличением выраженности субэпителиального отека в виде зон просветления, отделяющих в части канальцев эпителий от базальных мембран, при этом отмечается большая выраженность этого отека вокруг дистальных канальцев и собирательных трубочек по сравнению с проксимальными. Этот феномен, на наш взгляд, является еще одним подтверждением прижизненного, а не артифициального характера отека по следующим соображениям.
В петле Генле клетки, выстилающие ее восходящую часть, позволяют натрию выходить из жидкости, содержащейся в просвете, в тканевую жидкость, которой омывается как восходящая, так и нисходящая части. Как следствие этого жидкость, содержащаяся в восходящей части петли, становится гипотоничной. В результате того, что из восходящей части петли Генле в тканевую жидкость выходит натрий, тканевая жидкость в этой области становится гипертоничной. Стенки тонкой нисходящей части петли Генле в отличие от восходящей части пропускают воду из просвета петли в тканевую жидкость. Главная цель этих сложных процессов заключается в превращении тканевой жидкости, которая окружает петлю Генле, в более гипертоничную по направлению к верхушке пирамиды. То есть интерстициальная жидкость в мозговом веществе оказывается более гипертоничной, чем в корковом (Хэм А., Кормак Д., 1983).
Так как собирательные трубочки и дистальные канальцы проходят, главным образом, в мозговом веществе, то в условиях повышения проницаемости капилляров при SIRS отек вокруг упомянутых структур должен быть более выраженным, так как в его формировании здесь играет роль также повышенное осмотическое давление в интерстиции.
Нами установлено, что удельный объем интерстиция связан умеренной положительной корреляционной связью с тяжестью ОПН и является единственным из изученных морфологических показателей, влияющих на ее выраженность. Каким же образом интерстициальный отек влияет на возникновение ОПН? При наличии интерстициального отека эпителий почечных канальцев оказывается в условиях гипоксии. Диффузия кислорода из перитубулярных капилляров в эпителий канальцев подчиняется уже упоминавшемуся закону А. Фика, из
358
которого следует, в частности, что интенсивность диффузии обратно пропор1&ональна толщине биологической мембраны. В нашем случае эта толщина определяется расстоянием между ближайшим капилляром и клетками эпителия канальцев, которое при интерстициальном отеке увеличивается, что неизменно должно вести к ухудшению доставки кислорода в клетки.
Результатом такого рода ухудшения является наблюдаемая в большинстве случаев зернистая дистрофия эпителия, больше выраженная в эпителии проксимальных канальцев. Известно, что на ультраструк- турном уровне зернистой дистрофии соответствует набухание митохондрий, а поскольку в силу различий в функции потребность в кислороде в эпителии проксимальных канальцев выше, чем в эпителии дистальных канальцев и собирательных трубочек, то в условиях гипоксии повреждение клеток здесь оказывается более выраженным. Этот факт также подтверждает гипоксический, а не интоксикационный характер поражения эпителия канальцев, так как в последнем случае эпителий и тех, и других канальцев поражается в равной степени (Пермяков Н.К., Зимина Л.Н., 1982).
Для всех нефротоксинов химической природы характерен коагуляционный некроз эпителия канальцев (Пермяков Н.К., Зимина Л.Н., 1982; Шулутко Б.И., 1987), однако в наших наблюдениях изменения канальцевого эпителия, которые можно было бы охарактеризовать как некротические, встречались даже при тяжелой ОПН лишь в единичных случаях и не были настолько выраженными, чтобы с ними можно было связать развитие ОПН.
Исследованиями L.C. Racusen с соавт. (1991) опровергнуто широко распространенное мнение о том, что канальцевый эпителий слущива- ется в результате необратимых его повреждений или некроза. Авторы исследовали мочу больных с обычными или пересаженными почками, в которой выявили большое количество слущенных клеток эпителия канальцев, среди которых до 100% были жизнеспособными, что установлено по поглощению ими трипанового синего. Гистохимическое выявление в щеточной кайме гаммаглютамилтранспептидазы показало наличие активности фермента в 30-100% клеток. Клетки культивировались в монослое, их электронномикроскопическое исследование показало, что большая их часть относится к проксимальным канальцам. Модель на кроликах с ишемией почек показала, что 25-30% клеток эпителия, обнаруживаемых в моче животных, оказываются жизнеспособными.
359
Наши данные о поражении почек при SIRS согласуются с результатами упомянутых исследователей и свидетельствуют о том, что главным результатом поражения канальцевого эпителия является не некроз его, а десквамация в просвет канальцев.
Как уже было показано, имеется параллелизм в нарастании интерстициального отека и протеинурии. В связи с этим нельзя исключить возможность некоторой дегидратации клеток под действием повышенного внутриканальцевого онкотического давления, что должно вести к утрате их контакта с базальной мембраной и соседними клетками.
Нарастание дистрофических и десквамативных изменений в эпителии прежде всего проксимальных канальцев ведет к увеличению количества канальцевых цилиндров, что в нашем исследовании выражено удельным объемом цилиндров в срезе ткани почки. Если у умерших без явлений ОПН этот показатель составлял 0,1%, то при средней степени ОПН этот показатель был в 4 раза, а при тяжелой и очень тяжелой — в 129 раз выше! Сильная корреляционная связь между показателями протеинурии и удельного объема цилиндров в мозговом веществе почки (г = 0,70; р < 0,005) иллюстрирует общность происхождения белка, выявляемого в моче, и белковых цилиндров, обнаруживаемых в гистологических препаратах.
Наличие в просветах дистальных канальцев и, главным образом, собирательных трубочек белковых цилиндров должно вести к их обструкции, однако достоверной связи между удельным объемом цилиндров и внутренней площадью профильного поля проксимальных канальцев мы не выявили. То есть ожидаемого, казалось бы, в этих условиях растяжения канальцев и увеличения их просвета, опиа/ва- емого Н.К. Пермяковым и Л.Н. Зиминой (1982) как характерный признак ОПН, мы не нашли. Вместе с тем наши данные согласуются с результатами морфометрического исследования A. Bohle и соавт.(1990), исследовавших почки у умерших с явлениями ОПН различной этиологии и выявивших достоверное увеличение площади профильного поля просвета проксимальных канальцев только у умерших в фазе полиурии.
Этот, на первый взгляд, парадоксальный факт перестает быть таковым, если мы вспомним, что давление в интерстиции должно быть повышенным за счет отека и именно оно должно препятствовать пе- рерастяжению почечных канальцев.
Однако в условиях канальцевой обструкции давление первичной мочи в канальцах также повышается. Косвенным доказательством
360
этого может служить обратная корреляционная связь между высотой эпителия проксимальных канальцев и площадью профильного поля просвета проксимальных канальцев (г = -0,35; р < 0,001), что свидетельствует все же о наличии некоторого растяжения канальцев и сопутствующего ему уплощения выстилающего их эпителия. Но главным доказательством является не это, а наличие расширенных капсул клубочков и коллабированных капиллярных петель.
Было установлено, что удельный объем капиллярных петель в клубочках прямо пропорционален площади профильного поля проксимальных канальцев, проценту клубочков с белком в просвете капсулы, удельному объему цилиндров в срезе ткани и выраженности цилинд- рурии. То есть чем большее количество цилиндров вызывает обструкцию собирательных трубочек, тем более расширенным оказывается просвет проксимальных канальцев и капсул клубочков.
Уменьшение удельного объема капиллярных петель в клубочке происходит не только за счет увеличения диаметра его капсулы, но и за счет коллапса самих капиллярных петель. Об этом свидетельствует увеличение количества ядер в 1 кв. мм площади профильного поля капиллярных петель по мере уменьшения удельного объема этого тельца в клубочке (г = -0,32; р < 0,01). Возможность увеличения количества ядер в почечном тельце за счет краевого стояния лейкоцитов в капиллярах исключается, так как этого явления в наших наблюдениях не отмечалось, что согласуется с данными D. Tighe с соавт. (1989), изучавших морфологию почек при экспериментальном перитоните.
Повышение давления первичной мочи приводит не только к нарушению кровотока в почечном тельце, о чем свидетельствует уменьшение в нем удельного объема эритроцитов по мере уменьшения удельного объема капиллярных петель (г =0,38; р < 0,01), но и к снижению фильтрации мочи, поскольку фильтрация здесь возможна при фильтрационном градиенте в клубочковых капиллярах не менее 30 мм рт. ст. (Хэм А., Кормак Д., 1983).
Подтверждением этого служит выявленная нами отрицательная связь между удельным объемом капиллярных петель и уровнем азота мочевины в сыворотке крови (г = -0,31; р < 0,05), то есть чем больше оказываются растянутыми капсулы клубочков и коллабированными капиллярные петли, тем выше показатели азота мочевины, свидетельствующие о снижении ее клиренса (рис. 5.25). Такая же связь существует между этим показателем и олигурией (рху = —0,26; р < 0,05).
361
Полученные результаты дают ответ на вопрос, сформулированный К. Брун и О. Мунк (1972), почему при отсутствии тяжелых некротических изменений в клубочках почки в ряде случаев совершенно не выделяют мочу. Недоумение упомянутых авторов привело их даже к заключению о том, что гистологическое исследование ткани почек у больных с ОПН не может дать никаких сведений ни о патогенезе, ни о патофизиологии этого поражения.
Даже в случаях крайне тяжелой ОПН мы не наблюдали полного запустения капиллярных петель клубочков, и даже при олигоанурии выраженные некротические изменения в почках отсутствовали. Это означает, что, несмотря на снижение или прекращение фильтрации, в органе сохраняется кровоток, достаточный для обеспечения жизнедеятельности ткани самой почки, что вполне согласуется с расчетными данными Н.К. Пермякова и Л.Н. Зиминой (1982). Действительно, если бы это было не так, то грубые ишемические изменения клубочков делали бы ОПН в большинстве случаев необратимой. На практике мы встречаемся с этим явлением при ДВС-синдроме, когда депозиты фибрина нарушают микроциркуляцию в почках на уровне клубочков, что неминуемо ведет к развитию симметричных кортикальных некрозов почек и смерти больного.
Описываемых отдельными исследователями (Beller F.K., 1975; Bleyl U., 1975; Churchill Р. С. et al., 1987) депозитов фибрина в капиллярах клубочков в наших наблюдениях не было.
Выявленная нами связь ОПН и олигурии с обструкцией канальцев и снижением фильтрационного градиента, а не с прекращением кровотока в клубочках, объясняет и существование ОПН различной степени тяжести.
В обычных условиях давление крови в капиллярах клубочков не может быть выше необходимого фильтрационного: оно регулируется тонусом приносящих и выносящих артериол. В случае шокового расстройства центральной гемодинамики и падения систолического АД ниже критических цифр фильтрация в клубочках полностью прекращается, и развивается анурия. Промежуточных вариантов здесь не бывает, и с точки зрения гемодинамической олигурия, так же как и неолигурическая ОПН, необъяснима.
Выявленные же нами морфологические данные, свидетельствующие о повышении давления первичной мочи в просветах канальцев и капсул клубочков, делают понятными и существование ОПН различной степени тяжести.
362
Но как же тогда с рассматриваемых позиций объяснить существование неолигурической ОПН, которая составляла 69% от всех наших наблюдений ОПН при SIRS? Ведь если развивается обструкция канальцев, то должно возникать и нарушение мочеотделения?
Очевидно, что десквамация эпителия проксимальных канальцев оказывается в различной степени выраженной в разных нефронах, так же как и субэпителиальный отек, и, соответственно, обструкция нефронов развивается не одновременно. В пораженных нефронах обструкция канальцев сопровождается повышением азотемии, но количество мочи заметно не снижается, так как это компенсируется функцией оставшихся необтурированными нефронов, стимулированной применением диуретиков. Когда же и в этих нефронах канальцы оказываются закупоренными цилиндрами, развивается олигурия. Становится понятным, почему олигурия характерна только для тяжелой и крайне тяжелой ОПН: именно в этих наблюдениях закупорка собирательных трубочек принимает широкомасштабный характер.
Еще один вопрос требует объяснения. Если в собирательных трубочках создается подпор, то, по мнению некоторых авторов (Лопат- кин Н.А., Кучинский И.Н., 1972), это должно вести к выходу первичной мочи в интерстиций и его отеку. Как доказательство этого описывают тубулорексис. Разрывы базальных мембран канальцев, описываемые как явление тубулорексиса, встречались в наших наблюдениях, особенно при выраженном интерстициальном отеке, однако их патогенетическое значение, на наш взгляд, переоценивается. Для жидкости, находящейся под давлением, один ряд эпителиоцитов или проницаемая в норме базальная мембрана вряд ли являются препятствием, которое может быть преодолено только пугем разрыва мембран.
При этом подразумевается, что обструкция выходных отделов нефрона ведет к нарастанию давления жидкости в канальцах, и только выход ее в интерстиций может снизить это давление. Однако, как уже было описано, это давление должно приводить к уменьшению фильтрации в клубочке и снижению скорости или вообще прекращению поступления новых порций первичной мочи в просвет капсулы и канальцев. Таким образом, внутри капсулы и канальца должно наступать гидродинамическое равновесие — первичная моча не оттекает, но и не вырабатывается, — и поэтому нет причин для выхода ее за пределы канальцев.
Наконец, с точки зрения выдвигаемой концепции обструктивной нефропатии, требуют объяснения факты развития ОПН в эксперимен
363
те при введении животным БЭ, не сопровождавшейся заметным повреждением канальцевого эпителия (Kikeri D. et al., 1986; Churchill P.C. et al., 1987; O'Hair D.P. et al., 1989). Действительно, в первых двух случаях у крыс, а в третьем случае у собак при введении им эндотоксина Е. coli отмечалось снижение клубочковой фильтрации и снижение экскреции Na+, что свидетельствовало о сохраненной функции канальцев. Известно, что при экспериментальном эндотоксиновом шоке отмечается падение системного АД и снижение почечного кровотока, а в крови повышается содержание катехоламинов (Gullichsen F.,1991). D. Kikeri с соавт. и D.P. O’Hair с соавт. отмечали в своих наблюдениях снижение почечного кровотока примерно наполовину, что само по себе, однако, как мы уже обсуждали, не может вызвать олигурии. Очевидно, что в этой ситуации реакция почечных артериол в виде спазма на катехоламины должна приводить не только к снижению кровотока в клубочках, но и к активации ренин-ангиотензиновой системы, а вслед за этим и альдостерона. Повышение активности альдо- стерона, как известно, ведет к усилению реабсорбции Na+ и воды и к снижению мочеотделения. Однако, если в этих наблюдениях все связано с указанным механизмом, то, очевидно, олигурия должна быть временной?
Действительно, в опытах D. Kikeri с соавт. она длилась^3,5 часа, а в опытах D.P. O’Hair с соавт. — 1,5 часа, сменившись нормурией, при этом длительность олигурии, очевидно, определялась продолжительностью периода разрушения в организме животного выделившихся катехоламинов и альдостерона. Описанную ОПН мы бы назвали «функциональной», сознавая условность термина.
Из сказанного ясно, что, если такой механизм и имеет место при SIRS, то в силу его кратковременности он не играет существенной роли в патогенезе ОПН. Кроме того, условия перечисленных экспериментов неадекватны реальной ситуации в клинике, где шоковые изменения гемодинамики вследствие одномоментного поступления в кровоток значительных количеств бактериальных токсинов редки, а в наших наблюдениях не отмечены вообще.
Таким образом, на основании проведенного исследования и сопоставления полученных результатов с данными литературы патогенез ОПН при SIRS представляется в виде следующих звеньев, отраженных на рисунке 5.26.
Вкратце, изменения со стороны почек при SIRS сводятся к следующему. Для тяжелых форм SIRS характерно развитие ОПН, встреча-
364
Рис. 5.26. Принципиальная схема патогенеза острой почечной недостаточности при SIRS
ющейся в 85% случаев. В основе ОПН, развивающейся при SIRS, лежит обструкция почечных канальцев белковыми цилиндрами. Выраженность олигурии прямо зависит от количества цилиндров, выявляемых в канальцах. Появление в канальцах цилиндров связано с де- сквамацией эпителия канальцев, главным образом, проксимальных, в основе которой лежит его гипоксическое повреждение, обусловленное интерстициальным отеком.
В формировании интерстициального отека, помимо общих для SIRS факторов, по-видимому, играет роль разница в онкотическом давлении между кровью в перитубулярных капиллярах и первичной мочой в канальцах за счет высокого содержания в них белка.
Уменьшение экскреции мочи при ОПН, связанной с SIRS, вызвано, вероятно, понижением фильтрационного градиента и коллапсом клу
365
*
Рис. 5.27. Принципиальная схема патогенеза SIRS
бочков, обусловленными повышением давления первичной мочи в обтурированных цилиндрами канальцах.
Ведущими критериями патогистологической диагностики ОПН при SIRS являются интерстициальный отек, множественные белковые цилиндры в дистальных отделах нефрона, белок в просветах капсул клубочков, перерастяжение капсул и коллапс сосудистых петель в клубочках.
В целом с учетом данных литературы и результатов наших собственных исследований патогенез SIRS можно представить следующим образом — см. рисунок 5.27.
Автор сознает, что это лишь схема, которая не включает влияние ряда изменений, например, в эндокринной или вегетативной нервной системах. Во-первых, многие аспекты этой проблемы остаются еще неизученными, но даже если попытаться вместить все известное по этой проблеме, то схема получается в шесть раз больше, со множеством встречных стрелок и совершенно нечитаемой. В таком же виде она позволяет увидеть, почему же, несмотря на разные типы микробных
366
и немикробных агентов при различных инфекционных заболеваниях, в их клинических проявлениях гораздо больше общего, чем различий: потому что в конечном итоге морфологические изменения оказываются эквифинальными и сводятся к изменениям клеток и тканей в результате воздействия на них гипоксии, функциональные проявления которой стереотипны.
Кроме того, эта схема является рабочей, отвечающей на вопрос «Что делать?». С учетом изложенных выше взглядов на механизмы развития SIRS перспектива успешной патогенетической терапии при этом синдроме должна заключаться в следующем:1. Широкое применение эфферентной терапии, положительный эф
фект от которой обусловлен, на наш взгляд, не только удалением из кровотока микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности и распада, но и удалением избыточных количеств биологически активных веществ, определяющих основные проявления ИВЭ.
2. Использование сыворотки с антителами к БЭ, поскольку грам-от- рицательная микрофлора самостоятельно или в сочетании с грам- положительной встречается в подавляющем большинстве гнойновоспалительных заболеваний.
3. Использование сыворотки с антителами к ФНО, ИЛ-1, которое будет блокировать их вазопатический эффект.
4. Блокада синтеза ФНО, ИЛ-1 и т. п. в макрофагах.5. Блокада эффектов ФНО, ИЛ-1, ТАФ с помощью рекомбинантных
биологически активных веществ, являющихся их естественными антагонистами.
6. Широкое применение противогистаминных препаратов с целью блокады вазопатического действия гистамина.
7. Ингибирование синтеза простагландинов ненаркотическими анальгетиками (индометацин, ибупрофен, реопирин и т. п.) для предотвращения их вазопатического действия.
8. Нейтрализация в крови некоторых объемов комплемента путем введения антител против активных его фракций.
9. Оксигенобаротерапия, которая должна обеспечивать высокое напряжение кислорода в крови.
10. Использование осмотических диуретиков для уменьшения степени отека тканей.
11. Интенсивная инфузионная терапия, направленная на улучшение реологических свойств крови, уменьшение ее вязкости и минимизацию циркуляторного компонента гипоксии.
367
Непосредственные причины смерти
Выше мы показали, что при тяжелых формах SIRS развивается недостаточность (несостоятельность) ряда систем организма. Она играет важную роль в танатогенезе при SIRS, приводя к развитию того или иного типа терминального состояния, который определяет механизм смерти. Руководствуясь классификацией Н.Д. Клочкова (1992), мы различаем легочный, сердечный и мозговой механизмы смерти.
Роль сердечной и легочной недостаточности в наступлении летальных исходов очевидна. Как указывалось выше, при тяжелых формах SIRS характерной является смерть на 3-4 сутки от сердечной недостаточности или от легочной недостаточности, обусловленной ARDS. При менее выраженном SIRS смерть наступает в более поздние срок от легочной недостаточности, связанной с пневмонией.
В отличие от этих двух механизмов мозговой механизм смерти не является характерным для SIRS. Возможно, это связано с тем?■что при тяжелом SIRS он не успевает развиться — больные раньше умирают от легочной или сердечной недостаточности, а при умеренном SIRS он не развивается вообще.
ОПН, хотя и развивается у большинства больных, танатогенети- ческого значения не имеет: как в группе больных без ОПН, так и в группе с ОПН медиана наступления летального исхода не отличается и приходится на 5 сутки от начала выраженных клинических проявлений SIRS. Вопрос о влиянии острой печеночной недостаточности на наступление летального исхода при SIRS на сегодняшний день остается открытым, поскольку никаких фактов, подтверждающих существование этой недостаточности при данном синдроме, в научной литературе нет.
Литература
Бардахчьян Э.А., Харланова Н.Г. Роль клеточных и гуморальных мелиаторных систем в патогенезе шокового легкого, вызванного эндотоксином// Анесте- зиол. и реаниматол. — 1990. — № 5. — С. 51-54.
Бачериков Н.Е. О нейрогисгологических изменениях при инфекционных психозах, возникающих в связи с гноеродной инфекцией: Дис. ... канд. мед. наук. — Л., 1955. — 313 с.
368
Белокуров Ю.Н., Мурин А.В., Медведев В.Ф. Калликреин-кининовая система при остром перитоните и пути коррекции ее нарушений//Вести, хирургии. - 1985. - Т. 135, № 10. - С. 32-35.
Белый В.Я. Патофизиологические аспекты и пути патогенетической терапии острого разлитого перитонита: Автореф. дис.... д-ра мед. наук. — Л., 1987. — 32 с.
Бережная Н.М. Нейтрофилы и иммунологический гомеостаз. — Киев: Науко- ва думка, 1988. — 190 с.
Бредбери М. Концепция гемато-энцефалического барьера/Пер. с англ. — М.: Медицина, 1983. — 480 с.
Брилль Г.Е. Патофизиологические аспекты нарушения гемодинамики при стафилококковом экзотоксиновом шоке: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — Томск, 1986. — 31 с.
Брун К., Мунк О. Острая почечная недостаточность//Почки/Пер. с англ./ Под ред. Ф.К. Мостофи и Д.Е. Смит. — М.: Медицина, 1972. — С. 73-79.
Вайль С.С. — Цит. по: Давыдовский И.В. Огнестрельная рана человека. — М.: Медгиз, 1954. — Т. 2. — С. 80.
Варфоломеев С Д., Мевх А.Т. Простагландины — молекулярные биорегуляторы. - М.: Изд-во МГУ, 1985. - 307 с.
Василенко В.Х., Фельдман С.Б., Хитрое Н.К. Миокардиодистрофия. — М.: Медицина, 1989. — 272 с.
Войно-Ясенецкий М.В. Основные источники ошибок при морфологических исследованиях//М.В. Войно-Ясенецкий, Ю.М. Жаботинский. Источники ошибок при морфологических исследованиях. — М.: Медицина, 1970. — С. 145-296.
Вуив Г.П. Роль кининов в интоксикации организма при острых гнойных перитонитах: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Львов, 1983. — 15 с.
Гелъфанд Б.Р. Инфекционно-токсический шок при перитоните (клиника, патогенез, интенсивная терапия): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — М., 1986. - 39 с.
Горизонтова МЛ. Система микроциркуляции при стрессе: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — М., 1985. — 45 с.
Городецкий В.К., Краскина Н.А. Полисахариды//Большая мед. энциклопедия. - 3-е изд. - М., 1983. - Т. 20. - С. 189-190.
Горст Н.А. Калликреин-кининовая система и некоторые функции легких при экспериментальной стафилококковой пневмонии и интоксикации: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Казань, 1983. — 20 с.
Давыдовский И.В. Огнестрельная рана человека. — М.: Медгиз, 1954. — Т. 2. — 467 с.
Далин М.В. Токсины//Большая мед. энциклопедия. — 3-е изд. — М., 1985. — Т. 25. - С. 116-119.
369
Диков И. Токси-инфекциозен шок. — София: Медицина и физкултура, 1979. — 119 с.
Диков И. Интензивно лечение на болни с токси-инфекциозен шок//Шокови състояния и интензивно лечение при инфекциозните заболевания. — София: Медицина и физкултура, 1982. — С. 56-73.
Добровольский В.И. Гемостаз при острой гнойной инфекции: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — М., 1987. — 36 с.
Ерюхин И.А., Белый В.Я., Ефременков Е.А. Центральная гемодинамика при разлитом перитоните//Вестн. хирургии. — 1983. — Т. 131, № 11. — С. 46- 51.
Ерюхин И.А., Белый В.Я., Вагнер В.К. Воспаление как общебиологическая реакция (на модели острого перитонита). — Л.: Наука, 1989. — 262 с.
Жаботинский Ю.М. Источники ошибок при морфологическом исследовании нервной системы//М.В. Войно-Ясенецкий, Ю.М. Жаботинский. Источники ошибок при морфологических исследованиях. — М.: Медицина, 1970. — С. 145-296.
Иванов Н.Р., Шенкман Б.З. Участие гистамина в реализации биологического действия бактериальных эндотоксинов //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. — 1979. — № 6. — С. 3-8.
Иванов Н.Р., Шенкман Б.З. Участие серотонина в реализации биологического действия бактериальных эндотоксинов//Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. — 1981. — № 9. — С. 19-24.
Иванов Н.Р., Шенкман Б.З. Эндотоксиновый шок. Принципы и методы патогенетической терапии. — Саратов: Изд-во Саратовского ун-та, 1985. — 30 с.
Ивашкевич Н.Г. Измнения легочного сурфактанта при перитонитах: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Львов, 1984. — 18 с.
Ильичева Р.Ф., Торицин А.А. Изменения обмена гистамина и серотонина в крови и лимфе больных с перитонитом //Хирургия. — 1981. — № 7. — С. 46- 54.
Исхакова С.К. Иммунологическая характеристика аллергенных фракций различных видов стафилококка и стрептококка: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Казань, 1984. — 16 с.
Кауфман О.Я., Пауков B.C., Морозов П.Н. Патологическая анатомия экспериментального перитонита// Острый разлитой перитонит/Под ред. А.И. Стру- кова и др. — М.: Медицина, 1987. — С. 189-210.
Клиническая иммунология и аллергология/Под ред. Л. Йегер/Пер. с нем. — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина, 1990. — Т. 1. - 527 с.
Клочков НД. Избранные лекции по частной патологической анатомии. — СПб.: Б.и., 1992. - 145 с.
370
Коваленко В.М. Экспериментальная токсико-адреналовая энцефалопатия: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — М., 1988. — 40 с.
Кузин М.И., Сорокина М.И., Мацакария М.Д. и др. Тромбоцитарное звено системы гемостаза при генерализации гнойной инфекции//Противотром- ботическая терапия в клинической практике: новое в теории, диагностике и лечении. — М., 1986. — С. 10-11.
Лазарев А.В. Микроциркуляторные нарушения и их целенаправленная коррекция при перитоните: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — Харьков, 1983. — 15 с.
Лобаков А.И. Экстракорпоральное очищение крови в комплексном лечении хирургического эндотоксикоза: Автореф. дис.... д-ра мед. наук. — М., 1987. — 37 с.
Лопаткин Н.А., Кучииский И.Н. Лечение острой и хронической почечной недостаточности. — М.: Медицина, 1972. — 272 с.
Лопаткин Н.А., Лопухин Ю.М. Эфферентные методы в медицине. — М.: Медицина, 1989. — 351 с.
ЛуйкА.И.,ЛукьянчукВД. Сывороточный альбумин и биотранспорт ядов. — М.: Медицина, 1984. — 224 с.
Лыткин М.И., Костин Э.Д., Костюченко АЛ. и др. Септический шок. — Л.: Медицина, 1980. - 240 с.
Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. — 2-е изд., перераб. и доп. — Новосибирск: Наука, 1989. — 344 с.
Нейков Г.И. Изменения микроциркуляции и их коррекция при гнойно-септических хирургических заболеваниях у детей: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 1984. - 34 с.
Николайчик В.В. Молекулярные механизмы развития эндогенной интоксикации и совершенствование путей детоксикации: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — М., 1984. — 43 с.
Николов Р., Велева М., Янакиев И. Етиология и патогенеза на шоковия бял дроб//Хирургия (София). — 1982. — Т. 35, № 3. — С. 299-304.
Пашутин С.Б. Иммунологические свойства поверхностных антигенов стафил- лококка и его альфа-токсина: Автореф. дис. ... канд. биол. наук. — М., 1986. - 22 с.
Перерва А.И., Михайлец Ю.А., Каваш Р. и др. Вазоактивные вещества крови при перитоните//Перитониты: Сб. науч. тр. — Харьков, 1982. — С. 39- 41.
Пермяков Н.К., Зимина Л.Н. Острая почечная недостаточность. — М.: Медицина, 1982. - 240 с.
Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю., Миронюк А.А. Эндотоксин кишечной микрофлоры в патологии печени//Арх. патологии. — 1989. — Т. 51, N 9. — С. 3-9.
371
Петров В.И., Лапщаков В.П., Багдасаров В.В. Клиническая картина и некоторые принципы комплексной терапии разлитого перитонита//Острый разлитой перитонит/Под ред. А.И. Струкова и др. — М.: Медицина, 1987. — С. 116-142.
Повзун С.А. Патологоанатомические изменения в печени, возникающие вследствие травм и оперативных вмешательств: Дис. ... канд. мед. наук. — СПб., 1990. - 221 с.
Повзун С.А. Патологическая анатомия и патогенез инфекционно-воспалительного эндотоксикоза: Дис.... д-ра мед. наук. — СПб., 1994. — 432 с.
Позур В.К. Иммунобиологическая активность компонентов клеточной стенки стафилококка: Автореф. дис. ... канд. биол. наук. — Киев, 1983. — 21 с.
Приготовление стафилококкового энтеротоксина тина А и использование его в качестве индуктора гамма-интерферона: Методические рекомендации. — Алма-Ата, 1985. — 12 с.
Рыбачков В.В., Малафеева Э.В. Природа и механизмы действия эндогенной интоксикации//Клиника и лечение эндоинтоксикации при острых хирургических заболеваниях. — Ярославль, 1986. — С. 5-43.
Савчук БД. Гнойный перитонит. — М.: Медицина, 1979. — 189 с.Секамова С.М., Бекетова Т.П. Морфология печени при экспериментальном
шоке//Арх. патологии. — 1985. — Т. 147, № 12. — С. 3-13.Сериков В.Б. Механизмы отека легких: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — JT.,
1989. - 34 с.Сидорин B.C. Патоморфология иммунной системы при травматической болез
ни: Дис. ... д-ра мед. наук. — СПб., 1993. — 598 с.Староверов АЛ. Прогнозирование как основа выбора метода интенсивной
терапии острой почечной недостаточности: Дис. ... д-ра мед. наук. — Саратов, 1986. — 377 с.
Тельных Ю.В. Гистопатология печени у обожженных: Дис.... канд. мед. наук. — Л„ 1977. - 178 с.
Ханевич МД. Синдром энтеральной недостаточности при перитоните и кишечной непроходимости: Дис. ... д-ра мед. наук. — СПб., 1993. — 318 с.
Харламов В.В. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание у больных с тяжелыми формами перитонита: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — Рига,1981. - 22 с.
Хэм А., Кормак Д. Гистология/Пер. с англ. — М.: Мир. — 1983. — Т. 5. — 294 с.
Шашель Н.С. Тучные клетки миокарда человека в норме и при некоторых видах патологии: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Новосибирск, 1975. — 24 с.
Шенкман Б.З. Значение тромбоцитов и вазоактивных медиаторов в патогенезе бактериального эндотоксикоза и принципы его патогенетической терапии: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — Томск, 1986. — 40 с.
372
Шулутко Б.И. Вторичные нефропатии. — М.: Медицина, 1987. — 208 с.Юзвинкевич А.К. К морфологии почечной недостаточности при травматичес
кой болезни//Мат. науч. конф. «Великий Октябрь и актуальные проблемы советского здравоохранения и военной медицины». — Л., 1987. — С. 64-67.
Ющук Н.Д., Годованный Б А. Основы инфекционной иммунологии (лекция). — М.: Б.и., 1987. - 33 с.
Abe М. [Complement activation and inflammation) (Summary)//Rinsho Byory. — 2006. - Vol. 54, N 7. - P. 744-756.
Adams H.R., Izenberg S.D., Baxter C.R. Adrenergic aspects of endotoxin shock// Handbook of endotoxin/Ed. by R.A. Proctor. — Amsterdam, etc.: Elsevier, 1985. - Vol. 2. - P. 145-172.
Aderka D., Le J., Vilcek J. IL-6 inhibits lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor production in cultured human monocytes, U 937 cells, and in mice// J. Immunol. - 1989. - Vol. 143, N 11. - P. 3517-3523.
Adult respiratory distress syndrome/Editorial//Lancet. — 1986. — Vol. 1, N8474. - P. 301-303.
Albert R.K. Pulmonary edema//Pulmonary emergencies/Ed. by S.A. Sahn. — N.Y., etc.: Churchill Livingstone, 1982. — P. 149-196.
Alexander P., Evans R. Endotoxin and double stranded RNA render macrophaged cytotoxic//Nature. - 1971. - Vol. 232, N 29. - P. 76-78.
Allen A.C. The kidney: medical and surgical diseases. — N.Y., 1962. — 770 p.American College of Chest Physicians/Society of Clinical Care Medicine Consensus
Conference. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis//Crit. Care Med. — 1992. — Vol. 20, N 6. — P. 864-874.
Anderson S., Blomgren H. Evidence for thymus-independent humoral antibody production in mice against polyvinylpyrrolidone and E. coli lipopolysaccharide// Cell. Immunol. — 1971. — Vol. 2, N 2. — P. 411-424.
Antonipillai I., Wang Y, Horton R. Tumor necrosis factor and interleukin-1 may regulate rennin secretion//Endocrinology. — 1990. — Vol. 126, N 1. — P. 273- 288.
Arend W.P., D’Angelo S., Massoni R.I. et al. Interleukin-1 production by human monocytes: effects of different stimuli//The physiologic, metabolic, and immunologic actions of interleukin-1 /M.J. Klueger et al., eds. — N.Y.: Alan R. Liss, 1986. - P. 399-407.
Asher E.F., Garrison R.N., Ratcliffe D.J. et al. Endotoxin, cellular function, and nutrient blood flow//Arch. Surg. — 1983. — Vol. 118, N 4. — P. 441-445.
Astiz M.E., DeGent G.E., Lin R.Y. et al. Microvascular function and rheologic changes in hyperdynamic sepsis//Crit. Care Med. — 1995. — Vol. 23, N 2. — P. 265-271.
Atkins E. Pathogenesis of fever//Physiol. Rev. — 1960. — Vol. 40. - P. 580-646.
373
radicals//Oxygen free radicals in shock. — Basel, etc.: Karger, 1986. — P. 125- 136.
YoungJ.D., Cameron E.M. Dynamics of skin blood flow in human sepsis //Intensive Care Med. - 1995. - Vol. 21, N 8. - P. 669-74.
YoungJ.D. The heart and circulation in severe sepsis //Вт.]. Anaest. — ^004. — Vol. 93, N1. - P. 114-120.
Yurt R.W., Lowry S.F. Role of the macrophage and endogenous mediators in multiple organ failure//E.A. Deitch. Multiple organ failure: pathophysiology and basic concepts of therapy. — N.Y.: Thieme, 1990. — P. 60-71.
Zegdi R., Caid R., Van De Louw A. et al. Exhaled carbon monoxide in mechanically ventilated critically ill patients: influence of inspired oxygen fraction //Intensive Care Med. - 2000. - Vol. 26, N 9. - P. 1228-31.
Zhang H., Du Y., Cohen RA. et al. Adventitia as a source of inducible nitric oxide synthase in the rat aorta// Am. J. Hypertens. — 1999. —- Vol. 12, N 5. — P. 467- 475.
Ziegler E.J., McCutckan J.A., Fiere J. et al. Treatment of gram-negative bacteremia and shock with human antiserum to a mutant E. coli//N. Engl. J. Med. —1982. - Vol. 307, N 20. - P. 1225-1230.
Ziegler EJ. Immunological intervention in endotoxin shock//Bacterial endotoxins. Pathophysiological effects, clinical significance, and pharamacological control. — N.Y.: Alan R. Liss, 1988. - P. 319-326.
Глава 6
ИСТОШЕНИЕ
Как это нередко бывает в патологической анатомии, да и в медицине вообще, к этому синдрому мы относимся как к чему-то классическому, известному со студенческой скамьи и не нуждающемуся в какой-либо аргументации при выставлении этого диагноза. В представлении многих студентов и врачей понятие истощения сводится лишь к несоответствию массы тела его длине и уменьшению в размерах паренхиматозных органов, а фраза о том, что кахексия — это нечто большее, чем общая гипотрофия, воспринимается как некое заклинание, в смысл которого не вникают. Тем более что вместо «политнекор- ректного» термина «истощение», созвучного с понятиями «бедность» и «социальная неустроенность», все чаще применяют более благозвучное словосочетание «дефицит массы тела»: мол, немножко массы не хватает, а так, в целом, вполне здоровый человек.
На основании собственного опыта мы можем утверждать, что значение истощения как в клинической, так и в прозекторской практике явно недооценивается. Вспомните, когда в последний раз вам приходилось вписывать этот синдром в диагноз? В качестве осложнения у ракового больного, и то потому, что других, более очевидных, изменений, которые могли бы рассматриваться как непосредственная причина смерти, выявить не удалось? Между тем по некоторым данным, например, до 40% больных, поступающих в отдельные стационары Санкт-Петербурга, имеют дефицит массы тела различной выраженности и отрицательной динамики этого показателя, увы, не прослеживается. Даже в более благополучной во многих отношениях Франции этот показатель достигает 20%. Значительную долю в этом истощении составляет алиментарное истощение.
Еще большее значение алиментарное истощение приобретает в военное время: по данным одной из фронтовых патологоанатомических лабораторий (Голяев А.В., 1943), из проанализированных 1406 летальных исходов у военнослужащих в 1942 году 58% приходилось на смерть от заболеваний, а из них — 40% на смерть от истощения.
399
В иностранной литературе алиментарное истощение (“starvation”) и кахексия (“cachexia”) рассматриваются раздельно (Saini A. et al., 2006). Основными доводами такого разделения являются следующие: 1) если истощенного в результате голодания начать нормально кормить, то истощение проходит, а у кахектичного больного восстановления массы тела не происходит даже при интенсивном питании, и 2) при алиментарном истощении в основном снижение массы тела происходит за счет расходования организмом жиров и в меньшей степени белков, а при кахексии масса тела теряется за счет белков. При дальнейшем рассмотрении мы увидим, что эти различия весьма условны: и у голодающего человека протеолиз является одним из способов выживания в экстремальных условиях, и при кахексии обмен жиров также в большинстве случаев страдает. Кроме того, при кахексии, как будет показано далее, во многих случаях нарушается аппетит, и, так же как и у голодающего человека, у больного одним из факторов кахексии является недостаточное поступление в организм пищи. С другой стороны, в организме голодающего человека происходит перестройка метаболизма, являющаяся приспособлением для выживания в экстремальных условиях, а не просто снижение этого метаболизма.
Следует сказать, что кахексия является фактором, существенно укорачивающим жизнь больного при всех заболеваниях, при которых она наблюдается, и наоборот, коррекция этого состояния наряду с лечением основного заболевания позволяет улучшить качество жизни больного и продлить ее. Понимание патофизиологических, биохимических и морфологических изменений в организме человека при истощении помогает выбору правильной тактики борьбы с ним.
Истощение может быть с известной долей условности разделено на несколько больших групп, в соответствии с которыми мы и предлагаем его рассматривать.
Патогенез
Алиментарное истощение. Недостаточное поступление в организм пищи может быть связано не только с элементарным отсутствием пищи в достаточных количествах в силу различных причин, но и рядом заболеваний, таких как отсутствие зубов или зубных протезов, травма челюстей и языка, особенно огнестрельная, опухоль языка и верхних отделов пищеварительного тракта, паралич жевательных
мышц, химические и термические ожоги слизистой оболочки рта, глотки и пищевода, рубцовые деформации пищевода. Недополучение пищи организмом может быть связано также с извращением вкуса и обоняния, психогенным или сознательным отказом от приема пищи в силу религиозных или иных побудительных мотивов, с нейрогенной анорексией, с частыми повторными рвотами после еды.
Другой большой группой факторов алиментарного истощения является нарушенное переваривание поступающей в организм пищи — малдигестия или недостаточное всасывание в кишечнике питательных веществ — малабсорбция. К этим причинам примыкает и потеря питательных веществ из кишечника при кишечных свищах или паразитировании глистов.
Надо сказать, что с характером изменений в организме мы знакомы в большей степени по крайним его проявлениям, а о том, что происходит в организме на более ранних стадиях, можем судить косвенно по биохимическим и функциональным показателям.
Голодание бывает полным и неполным. Бывает также сухое голодание, проявления которого в этой монографии мы не будем рассматривать.
Полным голоданием считается неполучение организмом пищи в течение более чем 72 часов, когда активируется использование эндогенных запасов. Большинство животных существует в условиях, когда пища не всегда оказывается доступной, поэтому их организм (и организм человека тоже) приспособился к такому нерегулярному характеру питания путем снижения энергозатрат за счет ограничения спонтанной активности, понижения температуры тела, хотя при длительном голодании активность животного, наоборот, повышается, обеспечивая поиск пищи.
Поскольку голодание является повторяющейся угрозой для жизни человека или животного, различные системы организма пытаются защитить его от этой опасности. Среди наиболее важных реакций на эту угрозу, помимо активизации поиска пищи и усиления чувства голода, — метаболические изменения, заключающиеся в обеспечении энергией тканей за счет переключения метаболизма с использованием в качестве основного субстрата углеводов на метаболизм, основывающийся на использовании жиров; в замедлении темпов катаболизма, что наряду с объемом предшествующих энергетических запасов обеспечивает длительность выживания в условиях голодания (рис. 6.1).
401
*
Рис. 6.1. Активация катаболизма в условиях недостаточного поступления пищи в организм
Может ли один-единственный сигнал обеспечивать этот комплекс изменений? Содержание инсулина, ключевого гормона гомеостаза, снижается в крови при голодании и повышается при возобновлении питания, и он оказывает различное действие при этих состояниях пропорционально его концентрации. Снижение концентрации инсулина при голодании является ключевым для переключения метаболизма с углеводного субстрата на жировой, что осуществляется через посредство многочисленных биохимических процессов в жировой клетчатке, мышцах и печени. Был осуществлен целый ряд исследований для выяснения, оказывает ли инсулин дополнительное влияние на аппетит, расходование энергии и нейроэндокринный статус в ответ на избыточное или недостаточное поступление пищи в организм. Поскольку инсулин может проникать через гемато-энцефалический барьер и, будучи введенным лабораторному животному в желудочки головного мозга, может подавлять аппетит и экспрессию гипоталами- ческого нейропептида Y, считается, что он играет роль в центральной регуляции энергетического баланса. Вместе с тем основная масса исследователей склонялась к тому, что инсулин не может быть единственным такого рода регуляторным фактором и что должно существовать еще одно или большее количество веществ, способных осуществлять такого рода регуляцию.
402
Таким веществом, как выяснилось в последние десятилетия, является лептин. Лептин — гормон цитокинового типа, секретируемый, главным образом, адипоцитами и в меньшей степени — плацентой, скелетными мышцами, слизистой оболочкой желудка, молочными и слюнными железами. В норме он подавляет аппетит и ускоряет процессы метаболизма, действуя через центральные звенья его регуляции, в частности за счет воздействия на гипоталамус (Remesar X. et al., 1997).
При голодании уровень лептина быстро снижается, что ведет к уменьшению энергозатрат, усилению чувства голода и обеспечивает возможно более долгое выживание организма в этих условиях. Современными исследованиями установлено, что лептин участвует также в модуляции таких процессов, как термогенез, репродукция, гемостаз, ангиогенез, гемопоэз, остео- и хондрогенез, нейроэндокринные и иммунные реакции, а также в регуляции артериального давления. Он может рассматриваться как сигнал, интегрирующий метаболические, сосудистые, нейроэндокринные и поведенческие реакции (Fietta R, 2005).
При голодании животных в эксперименте в течение 14 часов показано, что содержание лептина в сыворотке крови понижается на 47 ± 7%, а в жировой клетчатке — на 32 ± 5%. Секреция лептина связана с содержанием в крови инсулина (Lee M.J., Fried S.К., 2006). Показано, что глюкокортикоиды усиливают его синтез, а катехоламины препятствуют. Лептин уменьшает секрецию инсулина и вызывает резистентность к инсулину. Действительно, лептин подавляет влияние инсулина на жировую клетчатку по принципу обратной связи, то есть выступает в качестве антагониста инсулина (Remesar X. et al., 1997).
Лептин повышает активность симпатической нервной системы, повышает артериальное давление, реализуя свой прессорный эффект через центральную нервную систему. Вместе с тем он расширяет сосуды за счет периферического механизма, связанного с функционированием эндотелия. В сосудах он оказывает провоспалительное действие, способствует пролиферации клеток и процессу кальциноза. Он также может способствовать тромбообразованию за счет стимуляции агрегации тромбоцитов, а также подавлять коагуляцию и фибринолиз (Sharma V., McNeil J.H., 2005).
Ряд исследований показал, что снижение содержания в крови лептина при голодании сопровождается изменениями содержания половых гормонов, тироксина и инсулиноподобного ростового фактора-1
403
(IGF-1). Такие же изменения наблюдаются и при вызванной интенсивными физическими упражнениями гипоталамической аменорее и нейрогенной анорексии (Chan J.L., Mantzoros C.S., 2005).
В эксперименте было показано, что уровень лептина у крыс при ограничении выработки организмом энергии снижается весьма быстро, в течение нескольких часов (Boden G. et al., 1996), и происходит это пропорционально потере животным жировых запасов. Это свидетельствует о том, что лептин, вдобавок к тому, что является своеобразным указателем сохранности энергетических запасов, служит датчиком баланса между объемами вырабатываемой и расходуемой энергией в данный период времени. Далее классический вариант эксперимента был применен для демонстрации вызываемых голоданием изменений нейроэндокринного статуса. Активация гипоталамо-гипо- физарно-адреналовой системы уменьшается или вовсе блокируется насыщением крови грызунов лептином при голодании, указывая на то, что эта активация в норме регулируется, по крайней мере, отчасти, снижением содержания в крови лептина (Ahima R.S. et al., 1996).
Каковы же последствия этого вызываемого лептином эндокринного ответа? Наиболее важным продуктом гипоталамо-гипофизарно-над- почечниковой системы являются глюкокортикоидные гормоны — кор- тикостерон у грызунов и кортизол у человека. Повышение их содержания в крови при голодании сопровождается, по меньшей мере, двумя благоприятными для организма эффектами. Во-первых, глюко- кортикоиды получили свое название из-за их способности активизировать глюконеогенез в печени, что необходимо для обеспечения глюкозой головного мозга в условиях ограниченного поступления ее в организм при голодании. Они осуществляют это за счет многочисленных механизмов, включающих протеолиз в мышцах для переработки аминокислот в глюкозу и активацию в гепатоцитах ферментов, отвечающих за глюконеогенез. Во-вторых, поскольку голодание является стрессом, который с высокой долей вероятности сопровождается физической борьбой за пищу, действие глюкокортикоидов в ответ на стресс полезно. Снижение содержания лептина является первым изученным механизмом, объясняющим активацию гипоталамо-гипофи- зарной системы в ответ на голодание.
При прочих равных условиях голодание быстрее должно привести к смерти тот организм, в котором активнее идут процессы метаболизма. Поскольку тироксин является основным регулятором скорости основного обмена, снижение его содержания при голодании также
благоприятно для организма до тех пор, пока не начнут проявляться отрицательные последствия гипотиреоза. Кроме того, тироксин является одним из стимуляторов деления клеток, и в силу этого снижение его содержания также имеет адаптивное значение. Процессы катаболизма при ограниченном поступлении пищи в организм замедляются, так же как уровень ТЗ у человека (Spencer С. et al., 1983) и Т4 и ТЗ у грызунов (Ahima R.S. et al., 1996). L. Douyon с соавт. (2002) обнаружили также снижение концентрации Т4 и у человека, при этом содержание тиреотропного гормона в крови также было понижено, то есть гипотиреоз при этом носит вторичный, если не третичный характер. Активность рецепторов к ТЗ повышается, а концентрация тиреоид- связывающего белка оказывается более низкой.
Голодание может снижать темпы катаболизма за счет снижения выработки в организме тироксина, но могут существовать и другие механизмы такого снижения. Это снижение клеточной массы, уменьшение содержания в организме бурого жира. Примечательно, что изменения этих параметров происходят в ответ на изменение в крови концентрации лептина. Таким образом, лептин регулирует скорость метаболизма при голодании за счет нескольких механизмов, в том числе за счет влияния на функционирование щитовидной железы. Эти механизмы также могут взаимно влиять друг на друга.
При голодании замедляются процессы роста, что является адаптивным, поскольку увеличение размеров тела в условиях энергетического дефицита отрицательно влияет на функционирование его систем. Это замедление может происходить за счет подавления выработки соматотропина. Голодание вызывает угнетение выработки соматотро- пина и IGF-1 у грызунов, но это угнетение может быть предотвращено в эксперименте введением в кровь дополнительных количеств лептина (Carro Е. et al., 1997). Вместе с тем имеются данные (Snyder D.K., 1989) о том, что у людей содержание соматотропина в крови при голодании повышается, a IGF-1 понижается, что непонятно: зачем в условиях энергетической и белковой недостаточности активировать процессы анаболизма и пролиферации клеток? Вероятно, речь может идти, как это показано при кахексии, обусловленной заболеваниями (Cicoira М. et al., 2003), о необъясненном пока снижении чувствительности тканей к этому гормону и о стимуляции его дополнительной выработки в связи с этим по принципу обратной связи. Влияние лептина на эти процессы остается неизученным.
405
Показано, что in vitro лептин индуцирует пролиферацию наивных Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти. У мышей с гиполептинемией развивается атрофия лимфоидных органов со снижением, в первую очередь, массы и клеточности вилочковой железы. То же наблюдается при голодании (Matarese G., 2000). Лептин вызывает пролиферацию и блокирует апоптоз в Т-лимфоцитах, незрелых клетках костного мозга, активирует моноциты/макрофаги в плане продукции ими цитокинов, способствует заживлению ран, ангиогенезу. Его продукция повышается при инфекциях и воспалении. При недостатке лептина в крови человек становится более восприимчивым к инфекциям (Fantuzzi G., Faggioni R., 2000).
Адаптивный характер имеет и влияние снижения содержания лептина на снижение активности половых желез. Связь между характером питания и репродуктивной функцией давно подмечена. Развитие живого и здорового потомства требует много калорий: плод не будет зачат и выношен при содержании жира в организме отца менее 13% и матери — менее 30%. Нет нужды объяснять, что таким образом регулируется численность популяции животных в условиях ограниченной кормовой базы. Некоторые авторы указывают, что, мол, какая польза организму женщины от нарушения репродуктивной функции, понятно, а вот что выигрывает в этом случае организм мужчины? Этим коллегам хочется предложить взять в руки калькулятор и подсчитать, во сколько килокалорий обходится организму ежедневная выработка 200 миллионов сперматозоидов? Вероятно, эти авторы половой акт не рассматривают как дополнительную физическую и эмоциональную нагрузку, а между тем данные литературы свидетельствуют о том, что. мужчина за время полового акта тратит 200-300 ккал, что равно энергозатратам при беге на 3 км. Не надо также забывать, что животным- самцам в природе зачастую приходится тратить массу физических усилий на поиски самки, на конкурентную борьбу за нее с другими самцами, да и об интенсивности затрат энергии на само совокупление можно косвенно судить по тому, что в брачный период лев, например, спаривается до 25 раз в сутки.
Каким образом лептин влияет на эти эндокринные изменения? Наиболее вероятным механизмом является его воздействие через центральную нервную систему, а конкретнее — через гипоталамус. В гипоталамусе, в его дугообразном ядре, имеются клетки, содержащие нейропептид Y и имеющие рецепторы к лептину (Mercer J.G. et al., 1996), — лептин здесь подавляет экспрессию нейропептида Y
406
(Schwartz M.W. et al., 1996). Введение животному нейропептида Y ведет к активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Однако способность голодания активизировать гипоталамо-гипо- физарно-надпочечниковую систему, угнетать репродуктивную функцию и влиять на щитовидную железу наблюдается и у генетически дефектных мышей, не имеющих гена, ответственного за выработку нейропептида Y (Erickson J.C., 1996), что указывает на существование другого, пока неизвестного, гипоталамического фактора в этих процессах.
Известно, что транспорт ряда пептидов через гемато-энцефаличе- ский барьер осуществляется с помощью специальных переносчиков. Транспорт лептина угнетается как при ожирении, так и при голодании, то есть при триглицеридемии, что может иметь адаптивное значение (Banks W.A., 2006).
Говоря о функции щитовидной железы, надо отметить, что голодание вызывает подавление экспрессии тиреоидного рилизинг-фактора в паравентрикулярном ядре гипоталамуса у крыс, несмотря на низкий уровень Т4, при котором должна была бы активизироваться выработка этого фактора, и что введение лептина при голодании предотвращает это подавление (Flier J.S., 1998). Описано также непосредственное влияние лептина на такие органы-мишени, как шишковидная железа (Yu W.H. et al., 1997), надпочечники (Bornstein S. et al., 1997) и гонады (Zachow R.J., Magoffin D.A., 1997), — роль этих влияний нуждается в дальнейшем исследовании.
Если влияние лептина на эндокринную систему относительно изучено, то его влияние на приспособление метаболизма к голоданию известно в меньшей степени. Снижение содержания в крови инсулина считается основным фактором усиления липолиза, снижения усвоения глюкозы мышцами и клетками жировой клетчатки и повышения выработки глюкозы гепатоцитами, что характерно для голодания. Снижение уровня инсулина может также играть важную и непосредственную роль в снижении при голодании продукции лептина адипоцитами, поскольку было показано, что инсулин стимулирует экспрессию гена лептина in vitro (MacDougald О.A. et al., 1995). Однако пока остается неясным, в какой степени снижение уровня лептина вместе со снижением уровня инсулина может иметь отношение к приспособлению к голоданию. Введение только одного лептина голодающим мышам не предотвращает появления в крови кетоновых тел или снижения уровня глюкозы (Ahima R.S. et al., 1996), что свидетельствует о том, что
407
главную роль в этой адаптации играет инсулин. Метаболические эффекты изменения концентрации лептина при голодании нуждаются в дополнительных исследованиях.
При голодании в крови снижается содержание глюкозы и аминокислот, что ведет к уменьшению секреции инсулина и повышению выработки глюкагона, что, в свою очередь, сопровождается активацией гликогенолиза. Дальнейшее снижение содержания в крови инсулина и повышение содержания глюкагона при умеренной активации симпатической нервной системы стимулирует реагирующую на гормоны липопротеинлипазу к повышению выработки из накопленного в адипоцитах жира свободных жирных кислот, большая часть которых превращается в печени в кетоновые тела (Atkinson М., Worthley L.I.,2003).
Пути протеолиза при голодании существенно отличаются в зависимости от типа ткани и продолжительности голодания. В скелетных мышцах основным путем катаболизма белков является убиквитин- протеосомная система, тогда как в большинстве других тканей протео- лиз осуществляется за счет лизосомальных ферментов с участием механизма аутофагии.
Аутофагия — это внутриклеточный процесс, посредством которого часть цитоплазмы доставляется в лизосомы для последующего разрушения. У многих биологических видов эго механизм адаптации к голоданию, однако также установлено (Mizushima N., 2006), что избирательная аутофагия может участвовать в контроле за качеством цитоплазмы, то есть ее химическим составом. В настоящее время идентифицировано 30 генов, участвующих в реализации внутриклеточных механизмов аутофагии, из них 17 являются обязательными для образования аутофагосом — органелл, формирующихся при индуцированной голоданием аутофагии и окруженных двойным липидным слоем (Suzuki К., Ohsumi Y., 2007).
У всех млекопитающих возможны три варианта аутофагии:1) макроаутофагия,2) микроаутофагия, и3) шаперон-опосредованная аутофагия.Последняя является единственной формой аутофагии, при которой
возможна деградация в лизосомах растворимых белков. В отличие от других форм аутофагии при ней не формируется везикул в цитоплазме клетки или каких-то заметных изменений мембран лизосом: растворимые белки напрямую проникают через мембраны лизосом в их
408
просвет, где они быстро подвергаются разрушению (Massey А. С. et al.,2006).
Показано (Scherz-Shouval R., 2007), что пусковым механизмом аутофагии являются активные соединения кислорода. Голодание стимулирует выработку в клетках этих соединений, в частности Н202. Роль кислородных соединений доказывается, в частности, тем обстоятельством, что применение антиоксидантов блокирует образование аутофагосом. Вероятно, речь идет не только о том, что кислородные соединения активируют соответствующие гены, возможно, за счет изменения pH внутриклеточной среды, но и о том, что они оказывают повреждающее действие на мембраны органелл. Это также служит пусковым сигналом к началу аутофагии по аналогии с процессом, наблюдающимся в кишечном эпителии при воздействии на него холерного гемолитического экзотоксина — цитолизина (Gutierrez M.G. et al., 2007).
Другим пусковым фактором аутофагии может служить снижение содержания холестерина в клетках: удаление его в опыте из фибро- бластов химическим путем сопровождалось появлением в них аутофагосом, которые на ультраструктурном уровне выглядели абсолютно так же, как при белковом голодании (Cheng J. et al., 2006). Значительная активация аутофагии в нейронах стареющих особей некоторых животных (Takacs-Vellai К. et al., 2006) наводит на мысль о том, что она может быть механизмом «физиологической» смерти.
При аутофагии цитоплазматические компоненты случайно секвестрируются в крупные, окруженные двойной мембраной везикулы, называющиеся аутофагосомами и поступающие затем в лизосомы, где они разрушаются (Reggiori F., 2006). Этот механизм наблюдается не только при голодании, но и при ряде других патологических состояний.
Установлено, что аутофагия может приводить к гибели клетки за счет механизма, отличного от апоптоза. Более того, аутофагия является механизмом, предотвращающим апоптоз (Codogno Р., 2005). L. Yu с соавт. (2006) показали, что угнетение каспазы, ведущее к гибели клетки путем аутофагии, сопровождается накоплением в ней реактивных соединений кислорода, окислением мембранных липидов и дезинтеграцией мембран. Накопление кислородных соединений при этом связано с селективной аутофагией основного антиоксиданта клетки катал азы.
В ответ на голодание в организме также активизируется липолиз, при этом разрушение триглицеридов обеспечивает поступление в кро
409
воток свободных жирных кислот, которые используются скелетными мышцами и другими тканями как энергетический субстрат, а образующийся при распаде триглицеридов глицерин в гепатоцитах превращается в глюкозу. При длительном голодании окисление жирных кислот в гепатоцитах ведет к продукции кетоновых тел, которые могут использоваться для энергетических целей скелетными мышцами и головным мозгом. Ткани, которые не способны использовать кетоновые тела для энергетических нужд, отвечают на их появление в крови активацией шаперон-опосредованной аутофагии. Описанное явление представляет собой одну из форм взаимодействия между протеолити- ческим и липолитическим ответами организма на голодание (Finn PF., Dice J.F., 2006).
В условиях нехватки питательных веществ организм перестраивается на питание за счет внутренних резервов. В условиях полного голодания это происходит к концу третьих суток. В первую очередь организм утилизирует патологические скопления белка — экссудаты, на чем и основывается в значительной степени положительный эффект лечебного голодания. В дальнейшем наступает очередь жиров и далее — белков скелетных мышц и внутренних органов. Рано вовлекается в этот процесс и печень, как орган, богатый гликогеном.
Внешними проявлениями истощения, помимо исхудания, служат слабость и значительная утомляемость при обычной работе, невозможность сосредоточиться и даже короткое время заниматься умственным трудом. Это существенно отличает реакцию человека на голодание от реакции животного, которое становится более подвижным и активным в поисках пищи. Вот как описывает поведение таких истощенных в период Ленинградской блокады О.И. Базан (2006): «Слабость могла достигать полной адинамии; больные лежали неподвижно, не проявляя никакого интереса к окружающему, замкнутые в круг собственных переживаний; на вопросы они отвечали крайне медленно, монотонно и тихо. Мышечный тонус был значительно снижен; это относилось и к мимической мускулатуре, поэтому лицо было неподвижным, маскообразным». Описание никаких больных это вам не напоминает? Все верно, больных с выраженной гипофункцией щитовидной железы, о которой мы уже упоминали, и при обсуждении структурных изменений в организме истощенных это функциональное состояние найдет свое морфологическое подтверждение. Но, еще не дойдя до этого, мы находим подтверждение своему наблюдению у той же О.И. Базан: «Еще одним ранним симптомом была зябкость. Даже в теплое время410
года больные жаловались на это постоянное и мучительное чувство, жались к печке. Все дело в понижении температуры тела — гипотермии, которая нарастала по мере увеличения степени истощения. Температура тела отличалась монотонностью и в течение суток отклонялась лишь на 0,1-0,2°С. В тяжелых случаях температура тела была ниже 35°С. Нормальная температура тела являлась симптомом развития осложнений». В любом руководстве по эндокринологии мы можем найти указание на зябкость как отличительный признак гипотиреоза.
Еще одним проявлением гипотиреоза у истощенных является бра- дикардия, доходящая в тяжелых случаях до 30 ударов в минуту, и понижение артериального давления.
Постоянным симптомом у истощенных людей является полиурия, при этом суточное количество выделяемой мочи составляет до 3-6 л (Молчанов Н.С., 1943). Характерно также учащение мочеиспускания, а у части таких лиц, кроме того, появляется ночное недержание мочи.
Нарушения мочевыделения не связаны, однако, со структурными изменениями в почках, которые подвергаются минимальной атрофии. Эти изменения объясняются атрофией коркового вещества надпочечников и связанным с ней гипоальдостеронизмом и, соответственно, нарушением реабсорбции воды в дистальных канальцах. То есть механизм полиурии при истощении сходен с таковым при адиссоновой болезни. Нельзя также исключить и возможную связь этого явления со снижением продукции гипофизом вазопрессина, который ранее назывался антидиуретическим гормоном.
У большинства истощенных больных нарушения стула проявляются запорами, что вполне объяснимо. Лицам, проходящим курс лечебного голодания, специально ставятся очистительные клизмы, при этом выделяющийся кал имеет вид сухих «козьих орешков». Однако в далеко зашедших стадиях голодания возникают так называемые голодные поносы, механизм развития которых нуждается в специальном обсуждении. Если мы обратимся к работам, посвященным голоданию в блокадном Ленинграде, то найдем утверждения о том, что то, что рассматривалось на начальных этапах клиницистами как голодные поносы, на самом деле оказалось проявлением дизентерии, которая была подтверждена в том числе бактериологически (Ариэль М.Б., 1943; Новогородская Э.М. с соавт., 1943; Рапопорт М.А., 1943). Отдавая должное героизму наших коллег, которые, сами голодая и испы
411
тывая лишения, проводили научные исследования в интересах современников и потомков, и не сомневаясь во вкладе бактериальной дизентерии в развитие поносов у голодающих, следует, тем не менее, указать на существование других механизмов голодных поносов, которые должны были оказывать свое отрицательное воздействие на организмы голодавших ленинградцев.
Одним из факторов появления жидкого стула при голодании является недостаток в организме витамина РР (никотиновой кислоты). Хотя механизм пеллагрической диареи, насколько известно автору этой монографии, детально не изучен, его связывают с низкой активностью некоторых ферментов, по отношению к которым витамин РР выступает в качестве кофактора. Известно, что у ряда голодающих в условиях того же блокадного Ленинграда несколько инъекций никотиновой кислоты в ряде случаев приводили к прекращению поносов.
Другим фактором развития поносов является внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы, связанная с атрофией ее экзокринного аппарата.
Голодные поносы в терминальной фазе истощения при квашиор- коре или маразме в значительной степени обусловлены недостаточной функцией кишечного эпителия. При резком возобновлении питания диарея усиливается из-за поступления в просвет кишки пищевых масс, обладающих осмотическими свойствами, в условиях нефункциониро- вания эпителия, что может приводить к смерти в первые дни после возобновления питания. Особую опасность при голодании представляют антибиотики, поскольку они тормозят ферментацию пищевых масс и тем самым препятствуют пролиферативному возобновлению эпителия и всасыванию ионов Na+. Регидратация организма с помощью растворов глюкозы возобновляет всасывание натрия слизистой оболочкой тонкой кишки, но не обеспечивает ее эпителий энергетическими субстратами, который восстанавливается только тогда, когда глюкоза начинает поступать в слизистую оболочку кишечника с кровью, при этом функция кишечного эпителия нормализуется через 5— 7 дней (Roediger W.E., 1986).
Фактором развития поносов может быть и нарушение пристеночного пищеварения, при котором основную роль, обеспечивающую адекватный обмен веществ и всасывание натрия и воды из просвета кишечника, играют жирные кислоты. Функция толстой кишки, заключающаяся во всасывании натрия и воды, зависит от наличия в ее
412
просвете жирных кислот с короткими цепями, наличие которых обусловлено ферментацией кишечными бактериями клетчатки. N-бутират обеспечивает эпителию больше углерода для окисления, чем глюкоза или глютамин из просвета сосудов. Их отсутствие нарушает продукцию С02 из п-бутирата, что вызывает нарушение всасывания и, наоборот, секрецию ионов Na+, вслед за которыми в просвет кишки начинает поступать вода, что сопровождается диареей (Roediger W.E., 1994).
Стоит также обратить внимание на то, что голодные поносы развиваются только при тяжелом истощении и в его финале, примерно за две недели до смерти. В эти же сроки появляются и безбелковые отеки. Поскольку онкотическое давление плазмы крови снижается, жидкость не может в должной мере удерживаться в просвете сосудистого русла, при этом логично, что она не только накапливается в тканях и серозных полостях, но и поступает в просвет кишечника.
Наконец, еще одним немаловажным, на наш взгляд, механизмом развития голодных поносов является следующий, не описанный ранее в литературе, но о котором мы можем судить по собственному опыту анализа нескольких летальных исходов от алиментарного истощения, послуживших предметом комиссионных судебно-медицинских экспертиз. Как будет продемонстрировано далее, при истощении возникает атрофия слизистой оболочки толстой кишки с полным исчезновением из нее бокаловидных клеток, что также может рассматриваться как приспособительное изменение, поскольку о каком синтезе белка на экспорт и выделении углеводов эпителиоцитами может идти речь, когда этим клеткам самим бы выжить. При отсутствии слизи, играющей в норме защитную роль по отношению к кишечному эпителию, этот эпителий легко десквамируется под действием химических факторов (индол, фенол и т. п.), а обычная микрофлора перестает быть условно патогенной и в условиях ослабления иммунитета, характерного для истощения, становится этиологическим фактором колита, который мы имели возможность наблюдать у умерших от истощения.
В стенке кишки изменениям подвергаются также ганглиозные клетки вегетативных нервных сплетений, что также может влиять на моторику кишки.
Существенным моментом, на наш взгляд, являются и атрофические изменения стенки тонкой кишки, в которой явлений энтерита мы не наблюдали, но в которой укороченные ворсины слизистой оболочки
413
в условиях энергетического голода вряд ли способны обеспечивать адекватное всасывание из просвета кишки.
W.E. Roediger (1986) отрицает роль дисбактериоза в развитии голодных поносов, однако мы бы не были столь категоричными по этому вопросу. Да, размножение кишечной микрофлоры ограничивается уменьшением объема субстрата для ее собственной жизнедеятельности и воспроизводства, но, с другой стороны, у голодающих людей страдает выделение желчи, оказывающей в норме бактериостатическое действие на кишечную микрофлору. По вопросу о дисбактериозе кишечника при истощении требуются специальные исследования.
Таким образом, можно говорить о многофакторном механизме развития голодных поносов при алиментарном истощении (рис. 6.2).
Истощенные люди в силу снижения иммунитета чаще болеют инфекционными заболеваниями, в первую очередь, пневмонией, от которой зачастую и умирают. Другим важным заболеванием у истощенных является туберкулез. При снижении иммунитета происходит реактивация зажившего первичного туберкулезного комплекса с развитием вторичного туберкулеза или старых заживших туберкулезных очагов у переболевших с развитием послепервичного туберкулеза. Известно, что сам туберкулез как хроническое инфекционное заболевание осложняется кахексией, однако существуют доказательства влияния алиментарного истощения на заболеваемость туберкулезом.
Рис. 6.2. Механизмы развития «голодных поносов»
414
При рентгенологическом обследовании освобожденных заключенных из фашистских концентрационных лагерей было выяснено, что среди британских военнопленных, которые по линии Красного Креста получали дополнительный паек в размере 1000 ккал в сутки, заболеваемость туберкулезом составляла 1,2%, а среди советских, не получавших дополнительного питания, - 15-19% (Leyton G.B., 1946). Другим подтверждением влияния истощения на развитие туберкулеза являются наблюдения над больными с язвенной болезнью желудка, которым была выполнена парциальная гастрэктомия: у тех из них, у которых масса тела составляла менее 85% от нормальной для их роста, туберкулез наблюдался в 14 раз чаще, чем у неистощенных людей того же возраста (Thorn Р.А. et al., 1956).
Установлено, что в развитии туберкулеза у истощенных играет роль не только белковая недостаточность питания, но и недостаточное поступление в организм цинка, витаминов D, А, С, В12, что подтверждено и в экспериментах на животных (Cegielski J.P., McMurray D.N., 2004). В отношении дефицита витамина В121. Chanarin и Е. Stephenson (1988) установили, что у индусов, которые на протяжении всей жизни являются вегетарианцами, риск возникновения туберкулеза в 3 раза выше, чем у невегетарианцев, живущих там же и в тех же условиях. Не только туберкулез, но и другие инфекционные заболевания, в частности диарейные, респираторные и паразитарные, при истощении наблюдаются чаще (Cegielski J.P., McMurray D.N., 2004).
Дизентерия, которая, как уже упоминалось, была частой в блокадном Ленинграде, характеризовалась во многих случаях затяжным течением (Базан О.И., 2006) и из-за нарушения регенерации протекала в форме язвенного или полипозно-язвенного колита, которые сегодня в практике инфекционистов почти не встречаются.
Высокий уровень инфекционной заболеваемости у истощенных наряду с белковой недостаточностью питания связан и с гиповитами- нозами, ведущими к нарушению иммунитета (Луцюк Н.Д., Васильев Н.В., 1979). Так, недостаток в рационе витамина А сопровождается снижением фагоцитарной активности ПМЯЛ и выработки плазматическими клетками антител. Их выработка страдает и при дефиците витамина В,. При гиповитаминозе В2, как установлено в эксперименте, фагоцитарной активностью обладает только 15% нейтрофильных лейкоцитов по сравнению с 72% при отсутствии гиповитаминоза. Недостаток витамина В5 не изменяет способности макрофагов к фагоцитозу, но при этом резко снижается их способность переваривать фаго
415
цитированный материал. Дефицит витамина Е ведет к дисфункции Т-лимфоцитов. В отношении последних в эксперименте J. Pires с соавт. (2007) продемонстрирована не только дисфункция, но и активация при голодании их апоптоза.
В отношении заживления ран у истощенных в литературе сведения неоднозначны. Хирурги, работавшие на Ленинградском фронте, в частности П.А. Куприянов, указывают на то, что «после хирургической обработки раны у истощенных долго остаются без каких-либо изменений. Сосудистой реакции нет. Границы раны долго не сглаживаются. Создается впечатление безжизненности тканей. Кожа краев раны сухая, легко отделяется от фасции; мышечные пласты отслаиваются и также имеют безжизненный вид. При улучшении общего состояния в ране появляются признаки воспалительной реакции, что приводит к различным гнойным осложнениям — абсцессам, флегмонам, сепсису. У истощенных отмечается нарушение процессов образования грануляционной ткани, расхождение краев ран, несращение переломов. Иногда давно зажившая рана внезапно вскрывается и заполняется тканевым распадом, который прогрессирует вокруг раны. Заживление идет медленно и вяло. Грануляционная ткань развивается в небольшом объеме, и рана иногда принимает вид трофической язвы» (цит. по О.И. Базан, 2006). Большинство ныне здравствующих врачей-участ- ников войны также говорят о плохой регенерации у истощенных. Вместе с тем в литературе нам встретились данные PV. Emery (2005) о том, что при недостаточном поступлении в организм питательных веществ заживление ран происходит в обычном режиме, что свидетельствует, по мнению автора, о том, что регенерация имеет для организма приоритетное биологическое значение. Возможно, что правы и те авторы, и другие, просто они наблюдали не одно и то же истощение. Вероятнее всего, что фактором нарушенной регенерации является в большей мере не белковая недостаточность, а недостаток в организме ряда витаминов, наличие которых в организме, как известно, влияет на темпы образования рубцов.
При голодании беременных женщин плод неизменно погибает, причем у него обнаруживаются такие же признаки гипотрофии, как и в организме матери (Eleftheriades М. et al„ 2006).
Роль цитокинов и других гуморальных факторов в развитии кахексии. Цитокины — белки, продуцируемые участвующими в воспалении клетками, которые оказывают на другие клетки паракринное влияние. Системный воспалительный ответ, возникающий в ответ на416
повреждение клеток или вследствие активации иммунной системы, сопровождается выработкой цитокинов. Последние играют главную роль в иммуномодуляции и служат одним из этиологических факторов анорексии, потери массы тела, когнитивной дисфункции, анемии и астении. Избыточная выработка провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1, ИЛ-2, интерферон-у(ИФН-у) и ФНО-а, является наиболее вероятной причиной кахексии при ряде заболеваний (Kotler D.P.,2000). Показано, что цитокины активируют ядерный фактор транс- крипции-кВ, что ведет к снижению синтеза белка в мышцах (Wheeler М.Т. et al., 1999; Guttridge D.C. et al., 2000). Активация цитокинов также ответственна за снижение содержания в миоцитах белка MyoD, выполняющего функцию транскрипции и играющего сигнальную роль в развитии миоцитов (Acharrya S. et al., 2004). Связывание MyoD с промоутерным регионом тяжелой цепи ИЬ миозина необходимо для экспрессии миозина в быстро сокращающихся мышцах (Wheeler М.Т. et al., 1999). ФНО-а и ИФН-у синергично действуют в плане угнетения РНК, определяющей синтез тяжелых цепей миозина. Установлено, что они высоко специфичны в отношении стимуляции протеолиза тяжелых цепей миозина (Acharrya S. et al., 2004).
Катаболический эффект ФНО-а в скелетных мышцах связан также с подавлением выработки в них IGF-1: при введении в эксперименте крысам БЭ в мышцах в течение часа содержание мРНК ФНО повышается в 7 раз, а содержание мРНК IGF-1 снижается за 12 часов на 73% (Fernandes-Celemin L. et al., 2002).
Протеолиз при кахексии имеет комплексный механизм. Считается, что убиквитин-протеосомная система вызывает деградацию актина и тяжелых цепей миозин и, следовательно, играет ведущую роль в атрофии мышц. Все этапы убиквитин-протеосомной системы активизируются при заболеваниях, сопровождающихся атрофией миоцитов. В протеолизе участвуют также и другие системы: лизосомальная, кальций-зависимая и каспазная (Ventadour S., Attaix D., 2006).
Цитокины активируют опосредуемую убиквитином протеолити- ческую систему, которая, по данным W.E. Mitch и A.L. Goldberg (1996), является определяющей в развитии гиперкатаболизма при заболеваниях. Цитокины также стимулируют выделение надпочечниками кортизола и катехоламинов (Shintani F. et al., 1995). Кортизол активирует убиквитин-протеосомную систему, а катехоламины ведут к усилению метаболизма мышц в покое. Современные данные свидетельствуют также, что цитокины способны индуцировать липолиз
417
и (3-окисление (Ryden М. et al., 2004). Активность липопротеинлипазы в адипоцитах и гепатоцитах снижается, в то время как активность рецепторов к липопротеинам низкой плотности в гепатоцитах возрастает (Feingold K.R. et al., 1994; Liao W„ Floren C.H., 1994). Это сопровождается гипертриглицеридемией. Все эти процессы приводят к отрицательному энергетическому балансу и потере массы тела (Kotler D.P., 2000). Возникающие под воздействием цитокинов на центральную нервную систему апатия, вялость и потеря аппетита также способствуют отрицательному энергетическому балансу.
Одним из важных источников цитокинов является жировая клетчатка, в которой адипоциты секретируют целый спектр пептидов (адипоцитокинов), таких как лептин, адипонектин, ФНО-а, ИЛ-6, резистин и висфатин, которые оказывают эндокринное и паракринное влияние на головной мозг, печень и скелетные мышцы. Эти пептиды играют важную роль в регуляции энергетического гомеостаза и метаболизма. Дисфункция жировой клетчатки может вести к резистентности тканей к инсулину (Garg А., 2006). Считается, что нарушения выработки адипоцитокинов могут вести к серьезным метаболическим нарушениям в организме.
В ряде научных публикаций ставится под сомнение роль цитокинов в развитии кахексии, поскольку для развития кахексии и анорексии нужны более высокие их концентрации, чем те, которые выявляются в плазме крови или других тканевых жидкостях, например, в ликворе. Однако надо понимать, что эти вещества действуют также паракринно, аутокринно и интракринно, и эта их фракция не определяется при анализе крови и других жидкостей.
Другим гуморальным фактором, принимающим участие, как полагают, в развитии кахексии, является тестостерон, который в норме стимулирует миобласты и увеличивает количество сателлитных клеток, тем самым способствуя синтезу белков и эффективной репарации поврежденных миоцитов (Bhasin S. et al., 2003). Тестостерон также угнетает выделение макрофагами ФНО-а, ИЛ-1(3 и ИЛ-6 (D’Agostino Р. et al., 1999) и стимулирует продукцию противовоспалительного цито- кина ИЛ-10 (Malkin C.J. et al., 2004). Примечательно, что низкие концентрации тестостерона в крови сопровождаются высокими концентрациями в крови лептина, обладающего анорексигенным и липо- литическим эффектами (Baumgartner R.N. et al.,1999). Считается (Ianuzzi-Sucich М. et al., 2002), что снижение содержания тестостерона
418
с возрастом и при заболеваниях может влиять на снижение массы тела в ряде случаев как у мужчин, так и у женщин.
Концентрация циркулирующего в крови IGF-1 в значительной степени связана с поступлением в организм пищи и значительно возрастает в ночное время, когда человек не ест. Прием пищи быстро снижает содержание этого фактора до базового уровня (Allen N.E.,2002). Вместе с тем в настоящее время известно, что IGF-1 повышает синтез белков в мышцах. Концентрация IGF-1 возрастает при назначении гормона роста и тестостерона, играя определенную роль в показателях мышечной массы и силы. Низкое содержание этого фактора у людей, получающих недостаточно питательных веществ, свидетельствует о его роли в развитии кахексии (Caregaro L. et al, 2001). Показано также снижение как общего содержания IGF-1, так и его биоактивности у больных с нейрогенной анорексией (Stoving R.K. et al.,2007). Есть основания полагать, что утрата чувства голода при хроническом голодании может быть также связана со снижением синтеза в организме этого фактора или его биоактивности.
В мышцах продуцируется миостатин — вещество из семейства ростовых факторов, относящихся к группе трансформирующего фактора роста-(3 (TGF-P), который подавляет рост мышц эмбриона за счет угнетения пролиферации миобластов (Roth S.M., Walsh S., 2004). Генетический дефект выработки миостатина приводит к удвоению мышечной массы у коров и гипертрофии мышц у мышей (McPherron А.С., Lee S.-J-, 1997; Lin J. et al., 2002). В литературе имеется описание наблюдения годовалого ребенка с выраженной мышечной гипертрофией из-за генетически обусловленного дефекта выработки миостатина (Schuelke М. et al., 2004). В то же время регулярное введение мышам миостатина приводит к тяжелому истощению за счет потери мышечной массы (Zimmers Т.А., 2002). Использование в эксперименте с мышами антител к миостатину приводило к нарастанию у них мышечной массы и мышечной силы (Whittemore L.A. et al., 2003).
Правда, у людей на сегодняшний день такие влияния не прослежены из-за технических трудностей в определении содержания в крови этого гормона. Сам TGF-p также рассматривается как один из индукторов кахексии (Jespersen J. et al., 2006).
В патогенезе кахексии определенную роль играют и глюкокорти- коиды, вырабатываемые надпочечниками. Трункопетальное ожирение и атрофия скелетных мышц, в первую очередь на конечностях, при болезни или синдроме Иценко—Кушинга — вещь общеизвестная.
419
Глюкокортикоиды подавляют усвоение глюкозы и аминокислот мио- цитами за счет угнетения механизмов их внутриклеточного транспорта (Dimitriadis G. et al., 1997; Ewart H.S. et al., 1998). Они также подавляют синтез белка, способствуют глюконеогенезу. Повышенное содержание глюкокортикоидов в крови при кахексии может быть фактором, обусловливающим протеолиз и ухудшение синтеза белков (Morley J.E. et al, 2006). Глюкокортикоиды активируют протеолиз в скелетных мышцах. При сепсисе, как продемонстрировано X. Sun с соавт. (2003), это происходит за счет активации глюкокортикоидных рецепторов в миоцитах.
В эксперименте с частичным 5-недельным голоданием у крыс показано повышение содержания в плазме крови кортикостерона и существенное снижение обмена серотонина в гиппокампе и гипоталамусе Qahng J.W. et al., 2007). Снижение синтеза серотонина объясняет развитие при кахексии или голодании депрессивных или тревожных состояний.
Таким образом, можно условно говорить о двух уровнях биохимических механизмов, определяющих развитие кахексии: центральном и периферическом. Центральный механизм кахексии, в котором задействованы кора головного мозга, лимбическая система и гипоталамус, заключается в выработке каскада нейрогормональных моноаминер- гических и пептидергических медиаторов, наиболее изученными из которых являются кортикотропный рилизинг-фактор и серотонин. Влияя на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему и симпатическую и парасимпатическую вегетативную нервную систему, они стимулируют выработку катехоламинов и кортизола и подавляют выработку анаболических гормонов, инсулина, лептина, грелина, нейропептида Y и других нейропептидов (Nandi J. et al., 2002).
Грелин — открытый впервые в 1999 году гормон, вырабатывающийся, главным образом, в теле желудка. Гораздо меньшие его количества определяются в кишечнике, поджелудочной железе, почках, плаценте, яичках, иммунной системе, легких, гипофизе и гипоталамусе. Помимо стимуляции секреции гипофизом соматотропина, грелин:1) воздействует на гипоталамус, что обеспечивает секрецию пролак-
тина и адренокортикотропного гормона;2) отрицательно влияет на функционирование оси «гипофиз—гона
ды» как на центральном, так и на периферическом уровнях;3) стимулирует аппетит и возникновение положительного энергети
ческого баланса;
420
4) участвует в регуляции сна и поведенческих реакции;5) контролирует моторику желудка и его секреторную функцию;6) модулирует экзокринную и эндокринную секрецию в поджелудоч
ной железе и влияет на содержание в крови глюкозы (van der Lely A.J. et al., 2004).Он также тормозит пролиферативную активность клеток (Gottero С. et al., 2004).Грелин является стимулятором выработки соматотропина. По
скольку последний — анаболик, то недостаточный синтез грелина может быть фактором резистентности к соматотропину и развития истощения, а избыточная продукция, соответственно, - фактором, ведущим к ожирению. Свойствами грелина являются усиление аппетита, увеличение объема жировой клетчатки. Он способствует увеличению объема потребляемой пищи и массы тела, контролирует моторику желудка и секрецию в нем соляной кислоты, влияет на экзокринную и эндокринную функции поджелудочной железы, так же каки на метаболизм глюкозы.
Другими функциями грелина являются воздействие на сердечнососудистую систему и модуляция пролиферации опухолевых клеток, так же как и иммунной системы, снижение окисления жиров и умень шение температуры ядра тела (van der Lely A.J. et al, 2004).
Уровень грелина в крови повышается при ограниченном поступлении пищи в организм (Toshinai К. et al., 2001), при раковой кахексии (Wisse В.Е. et al., 2001), нейрогенной анорексии (Otto В. et al, 2001), кахексии при хронической сердечной недостаточности (Nagaya N. et al, 2001).
Этот гормон является натуральным лигандом для рецепторов, усиливающих секрецию в гипофизе, соответствуя, таким образом, опре делению как мозгового, так и кишечного пептида. Помимо функции регуляции питания грелин также способен усиливать иммунный ответ и потенциально отрицательно влиять на выработку веществ, препят ствующих воспалению. Выработка этого гормона связана с функцио нированием блуждающего нерва (Wu J.T., Krai J.G., 2004).
Грелин снижает активность симпатической нервной системы и способствует понижению артериального давления, реализуя это свое свойство через центральную нервную систему. Он вызывает вазоди- лятацию через не зависящий от функционирования эндотелия механизм. Грелин улучшает функционирование левого желудочка сердца и препятствует развитию кахексии при хронической сердечной недо
421
статочности. В сосудах он оказывает противовоспалительное действие (табл. 6.1).
Периферические механизмы катаболизма реализуются за счет взаимодействия между ионами Са2+, провоспалительными цитокина- ми и активированными факторами транскрипции, а именно ядерным фактором транскрипции-кВ, и стимуляции характерного для кахексии протеолиза. Современные данные о роли катаболизма в адипоцитах при кахексии свидетельствуют о том, что ФНО-а в дополнение к своему липолитическому эффекту ебеспечивает атрофию жировой клетчатки за счет угнетения дифференцировки и активизации апоптоза адипоцитов, а ИЛ-6 также обладает липолитическим эффектом (Langhans W., 2002). Комплексный механизм развития истощения при недостатке поступления пищи в организм представлен на рисунке 6.3.
Таблица 6.1Сравнительная характеристика
некоторых регуляторных свойств лептина и грелина
Орган или функция Лептин Грелин
Симпатическая нервная система
Повышает активность Понижает активность
Артериальноедавление
Повышает Понижает
Периферическиесосуды
Расширяет за счет механизма, зависящего от функции эндотелия. Способствует воспалению в сосудах. Способствует тромбообразованию, угнетает фибринолиз
Расширяет за счет механизма, независящего от функции эндотелия. Препятствует воспалению в сосудах
Сердце Способствует связанной с ожирением кардиомиопатии, а также кахексии при хронической сердечной недостаточности
Улучшает функцию левого желудочка, препятствует кахексии при хронической сердечной недостаточности
422
Рис. 6.3. Механизм развития истощения при недостатке поступления пищи в организм
Кахексия при хронической сердечной недостаточности. В развитии кахексии при хронической сердечной недостаточности основную роль играет избыточная выработка провоспалительных цитокинов (Anker S.D. et al., 2003; Anker S.D., von Haehling S., 2004). У больных с хронической сердечной недостаточностью показана прямая связь между повышением содержания в крови ФНО-а и плохой переносимостью физических нагрузок (Cicoira М., 2001). Применение инги
423
биторов ангиотензин-конвертирующего энзима ведет к снижению в крови у таких пациентов концентрации ИЛ-1 (Liu L., Zhao S.P., 1999), ФНО-а (Gullestad L. et al., 1999) и ИЛ-6 (Sigurdsson A., 1994) и снижает вероятность потери массы тела у этих больных. Вместе с тем установлено (Bozkurt В. et al., 2001; Chung E.S. et al., 2003; Mann D.L. et al., 2004), что применение блокатора рецепторов к ФНО-а этанер- цепта и антител к ФНО-а не улучшает исхода у таких пациентов.
При хронической сердечной недостаточности формируется своеобразный порочный круг, при котором не только она является фактором выработки избыточных количеств цитокинов, но и цитокины усугубляют сердечную недостаточность вследствие отрицательного влияния на сердечную мышцу за счет угнетения сократимости кардиомиоцитов и перестройки левого желудочка сердца. Доказано, что снижение сократимости является следствием продукции сфингозина, который влияет на потребление кардиомиоцитами ионов Са2+. В эксперименте с трансгенными мышами выяснено, что дилятация левого желудочка сердца коррелирует с повышенной экспрессией в кардиомиоцитах ФНО-а. Источником продукции цитокинов при левожелудочковой сердечной недостаточности, помимо стимуляции клеток печени по- тупающими из кишечника БЭ, является также их продукция кардиомиоцитами из-за гемодинамической перегрузки сердца и периферическая продукция тканями в условиях их гипоперфузии и гипоксии (Paulus W.J., 2000).
Истощение при хронической сердечной недостаточности связано также и с нарушением обмена соматостатина. В норме соматотропин непосредственно, а также через активацию IGF-1 оказывает на ткани анаболический эффект, в том числе на мышцу сердца, в которой кар- диомиоциты имеют рецепторы к этим обоим гормонам. Установлено, что при сердечной недостаточности у больных с кахексией продукция соматотропина снижена по сравнению с такими же пациентами, но без кахексии. Кроме того, обнаружено, что в силу пока неясных причин у кахектичных больных с сердечной недостаточностью в отличие от некахектичных имеется резистентность миокарда к соматотропину (Giustina A. et al., 2003). Эта же резистентность установлена и при кахексии, обусловленной другими хроническими заболеваниями, как показано М. Cicoira с соавт. (2003). Они считают резистентность к соматотропину ключевым фактором кахексии, реализующим свое действие через усиление катаболизма, снижение анаболизма и активацию апоптоза в периферических тканях.
424
Другим фактором кахексии при этих состояниях является нарушение всасывания питательных веществ в условиях отека кишечной стенки и нарушения циркуляции в ней крови и лимфы (von Haehling S. et al., 2007). Хроническая циркуляторная гипоксия при развитии отека стенки кишки усугубляется присоединением тканевой гипоксии, обусловленной нарушением оттока крови и лимфы из кишечника. Исследованиями Г.П. Арутюнова с соавт. (2004) показано, что если в эндобиоптатах тощей кишки площадь, занимаемая коллагеновыми волокнами, в контрольной группе составляла в среднем 12,8% от площади среза, у больных с хронической сердечной недостаточностью I—II функционального класса - 16,5%, то у больных с недостаточностью III—IV функционального класса с кахексией она составляла 32,4%. Почти трехкратное превышение площади, занимаемой в слизистой оболочке тощей кишки коллагеновыми волокнами у истощенных больных сопровождалось двух-, трехкратным увеличением содержания белка и жира в фекалиях. Конечно, не коллаген препятствует всасыванию питательных субстратов из кишечника, но степень фиброза в слизистой оболочке является косвенным показателем выраженности в ней хронической гипоксии, которая в силу дефицита выработки АТФ в эпителиоцитах препятствует адекватному их функционированию.
Можно предположить, что в этих условиях развивается не только малабсорбция, но и нарушается синтез энтероэндокринными клетками различных кишечных пептидов (Baynes К.С. et al., 2006), влияющих как на аппетит, так и на моторику и секрецию в желудочно-кишечном тракте. Гипомоторика, в свою очередь, должна усугублять отек за счет нарастания лимфостаза, поскольку перистальтика является основным фактором нормального лимфооттока в желудке и кишечнике, воз никает порочный круг. Для подтверждения высказанных положений необходимы исследования содержания этих пептидов в организме истощенных больных. Кроме того, остается неясным, что же включает упомянутые механизмы, поскольку даже при тяжелом венозном застое кахексия развивается далеко не всегда.
Отек кишечной стенки влияет также и на выработку дополнительных количеств провоспалительных цитокинов. В настоящее время известно, что постоянное поступление из кишечника ЛПС отмирающих естественным образом бактерий является основным фактором существования в крови некоего базового, считающегося нормальным, уровня ИЛ-1, который вырабатывается ЗРЭ печени, - не зря именно
425
на пути поступления в кровоток БЭ размещено более 80% всех фиксированных макрофагов в организме, которыми и являются ЗРЭ. Установлено (Pirlich М. et al., 2006), что при хронической сердечной недостаточности и при циррозе печени, то есть при состояниях, сопровождающихся отеком кишечной стенки, повышается ее проницаемость, и в кровь воротной вены поступает большее количество БЭ, что сопровождается повышением системного содержания провоспалительных цитокинов.
Очевидно, что в таких же условиях хронической гипоксии, связанной с отеком стенки, находится и слизистая оболочка желудка, обеспечивающая, помимо прочих функций, выработку грелина.
Выяснено также, что при кахексии, связанной с хронической сердечной недостаточностью, в крови повышено содержание норэпи- нефрина, эпинефрина, кортизола, ренина и альдостерона (Anker S.D., Sharma R., 2002), что указывает на то, что кахексия при этом синдроме является результатом не только метаболических, но и гормональных нарушений.
Рис. 6.4. Механизмы развития кахексии при хронической сердечной недостаточности
426
При сердечной кахексии атрофии подвергается и само сердце. V. G. Florea с соавт. (2004) методом магнитно-резонансной томографии определяли объем левого желудочка и массу сердца у кахектичных и некахектичных больных с хронической сердечной недостаточностью в динамике с интервалом в 15 месяцев. Они установили, что исходный объем левого желудочка и масса сердца в обследуемых группах больных были на одном и том же уровне, однако через 15 месяцев эти показатели достоверно (р = 0,01) отличались: у истощенных отмечалось снижение массы сердца в среднем на 16 г (р < 0,05), тогда как у неистощенных она увеличилась в среднем на 7 г (р = 0,12).
Кахексия при хронической почечной недостаточности. По данным N. Cano (2000), более 25% больных с ХПН, находящихся на гемодиализе, имеют дефицит массы тела. Это связано, с одной стороны, с недостаточным поступлением в организм питательных веществ из-за резкого снижения аппетита, что успешно корректируется адекватным диализом и нутритивной поддержкой. У другой группы больных развивается кахексия, обусловленная синдромом системного воспалительного ответа, усилением катаболизма белков и оксидативным стрессом. У этих пациентов наблюдается повышение содержания в крови С-реактивного белка, цитокинов и снижение концентрации альбумина.
Показано также в эксперименте (Cheung W. et al., 2005), что при уремии повышается концентрация в крови лептина, который оказывает анорексигенное действие. В этом же эксперименте продемонстрировано, что кахексия при уремии не сопровождается активацией убиквитин-протеосомной системы протеолиза и, следовательно, истощение при ХПН не связано с этим механизмом.
Анорексия при ХГ1Н связана не только с избытком в крови цитокинов и лептина, но и с гастропарезом, поступлением глюкозы из диализата, медикаментозными воздействиями и дефицитом цинка (Van Vlem В. et al., 2000; De Schoenmakere G. et al., 2001).
Поскольку причиной ХПН являются различные заболевания с явлением нефросклероза, то при них всегда имеет место вторичная гипертензия, одним из механизмов которой является активация ренин- ангиотензиновой системы. Экспериментами P.M, Sanders с соавт. (2005) продемонстрировано участие ангиотензина II в развитии кахексии. Ими же получены данные, позволяющие предполагать участие этого механизма в развитии кахексии у онкологических больных. Этим же эффектом обладает и ангиотензин I за счет своей конверсии
427
Рис. 6.5. Механизмы развития кахексии при хронической почечной недостаточности
в ангиотензин II. Показано, что последний активизирует распад белков в скелетных мышцах за счет активации убиквитин-протеосомной системы. То есть по поводу роли активации этой системы при ХПН в литературе имеются противоречивые данные.
Кахексия при хронической обструктивной болезни легких. Потеря массы тела при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) сопровождается мышечной слабостью, дисфункцией диафрагмы, дыхательной недостаточностью и ухудшением качества жизни. Помимо влияния воспалительных цитокинов в развитии атрофии мышц играют роль активные соединения кислорода, которые угнетают силу мышечного сокращения и вызывают атрофию мышц (Reid М.В.2001). Эта атрофия подмечается художниками на портретах людей,
428
страдающих хронической эмфиземой легких. Факторами, влияющими на развитие истощения при ХОБЛ, служат гиперкатаболизм, анорексия, медикаментозные влияния и влияние повышенной выработки тепла при употреблении пищи на общий энергетический баланс.
Гиперкатаболизм при ХОБЛ считается ключевым моментом в развитии кахексии. Он ведет к повышенному расходу энергии из-за необходимости преодолевать повышенное сопротивление в дыхательных путях, повышенного расхода кислорода при таком режиме вентиляции, усиленного термогенеза в процессе переваривания нищи, неэффективного использования субстратов и повышенного уровня воспалительных цитокинов (Farber М.О., Mannix Е.Т., 2000).
Установлено (Hasegawa Y. et al., 2000), что у больных с ХОБЛ вне обострения и со сниженной массой тела уровень ФНО-а выше, чем у таких же больных с нормальной массой тела. Также показана роль усиления выработки и влияния ядерного фактора транскрипции-кВ, содержание которого повышается на 30%, и связанной с ним активации синтазы окиси азота (iNOS) на ухудшение при ХОБЛ синтеза белка в мышцах (Agusti A. et al, 2004).
Рис. 6.6. Механизмы развития кахексии при хронической обструктивной болезни легких
429
У этих больных с признаками истощения уровень грелина в крови, так же как и уровень ФНО-а, ИЛ-6 и норэпинефрина, выше, чем у таких же больных с нормальной массой тела (Itoh Т. et al., 2004).
Другими гуморальными нарушениями при ХОБЛ являются снижение содержания в крови IGF-2, повышение резистентности к инсулину, повышение содержания катехоламинов и кортизола (Jarzab J. et al., 2005), повышение резистентности к соматостатину у больных с дефицитом массы тела, снижение соотношения между содержанием в крови IGF-1 и соматостатина. Между этим соотношением и анорексией существует, как установлено, прямая связь (г = 0,34; р < 0,05), а анорексия достоверно выше у истощенных больных (р < 0,001), то есть снижение аппетита при ХОБЛ является результатом гормонального дисбаланса (Koehler F. et al., 2007).
Выяснено, что усиленное питание у таких больных не влияет на антропометрические показатели, функцию дыхания или переносимость физических нагрузок (Schols А., 2003), тогда как использование антагониста цитокинов мегестрола ацетата приводит к улучшению аппетита, прибавке массы тела и усилению выносливости при физических нагрузках (Weisberg J. et al., 2002). Хотя уровень тестостерона у больных с ХОБЛ понижен (Kimischke A. et al., 1998), заместительная терапия им не повышает выносливости, хотя и сопровождается увеличением массы тела (Yeh S.S. et al., 2002).
Кахексия при злокачественных опухолях. Потеря массы тела у онкологических больных наблюдается в 15-40% случаях и характеризуется плохим прогнозом. Смерть 10-22% онкологических больных обусловлена кахексией (Delano M.J., Moldawer L.L., 2006). Более того, у кахектичных онкологических больных обычно наблюдается гораздо худший эффект от химио- и лучевой терапии (Saini A. et al., 2006).
Две ведущие группы факторов обусловливают раковую кахексию:1) вещества, активизирующие катаболизм, вырабатываемые самой опухолью, и 2) провоспалительные цитокины (Esper D.H., Harb W.A.,2005).
Наличие в организме злокачественной опухоли сопровождается потерей жира и мышечных белков, но с сохранением белков в тканях внутренних органов. Злокачественные опухоли, существование которых сопровождается кахексией, вырабатывают протеолиз-индуци- рующий фактор (PIF) — сульфатированный гликопротеин массой 24 кДа, который угнетает синтез белков и стимулирует распад белков в скелетных мышцах за счет повышения экспрессии регуляторных
компонентов убиквитин-протеосомной протеолитической системы. Только олигосахаридная цепь PIF способна индуцировать протеолиз и только сопровождающиеся кахексией злокачественные опухоли способны синтезировать полный гликозилированный PIF, другие же синтезируют лишь полипептидное ядро — этим может быть объяснено то обстоятельство, что не при всех злокачественных опухолях развивается кахексия (Tisdale M.J., 2004). PIF, помимо этого, считается ответственным за выработку при раковой кахексии провоспалитель- ных медиаторов ИЛ-6 и ИЛ-8. В мышцах больных при раковой кахексии также обнаруживается повышенная экспрессия так называемого протеина-3, который увеличивает расход энергии в клетке (Tisdale М. J.,2003).
Потеря жировой ткани при раковой кахексии считается скорее результатом усиления катаболизма, нежели нарушенного анаболизма. В моче кахектичных больных выявляется липид-мобилизующий фактор (LMF), идентичный плазменному белку 7п-а2-гликопротеину. Он вызывает гидролиз триглицеридов в жировой клетчатке через посредство циклической АМФ (Tisdale M.J., 2004).
Усиленная продукция цитокинов при злокачественных опухолях увеличивает выработку в гипоталамусе кортиколиберина, считающегося потенциальным фактором анорексии, и совместно с простаглан- динами угнетает продукцию нейропептида Y — фактора, положительно влияющего на аппетит (Inui А., 2002). Показано, что гормон грелин и его синтетический аналог BIM-28131, стимулирующие аппетит, способствуют стабилизации массы тела в эксперименте (Deboer M.D. et al., 2007).
У крыс со злокачественными опухолями в гипоталамусе определяется повышенный уровень ИЛ-1(3 и содержание мРНК, отвечающей за синтез рецепторов к ИЛ-1, обнаруживается отрицательная корреляция между концентрацией ИЛ-1 в ликворе и объемом съедаемой пищи и высоким содержанием серотонина в гипоталамусе — эти изменения исчезают после удаления из организма опухоли. Установлено также влияние на анорексию не только ИЛ-1, но и серотонина. Иммуногистохимически у крыс со злокачественными опухолями показано снижение продукции нейропептида Y и допамина и повышение содержания серотонина в ядрах гипоталамуса первого и второго порядка, тогда как удаление опухоли приводит к нормализации продукции этих гормонов и восстановлению аппетита, что свидетельствует об отрицательном влиянии цитокинов на системы нейропептида Y и допамина,
431
вероятно, через посредство серотонина (Guijarro A. et al., 2006), что авторы считают свидетельством ключевой роли влияния этих изменений в гипоталамусе на объем потребляемой пищи.
Для рака предстательной железы установлено, что высокий уровень ИЛ-6 характеризуется достоверно большей (р < 0,05) летальностью и истощением больных (Kuroda К. et al., 2007).
Цитокины могут оказывать аутокринное и паракринное воздействие на клетки. Обнаружен синтез цитокинов в головном мозге при злокачественных опухолях в других органах, при этом в плазме крови их уровень не всегда повышен (Plata-Salaman C.R., 2000).
Так же как и при ряде других состояний, при раковой кахексии активируется протеосомная система и ядерный фактор транскрип- ции-кВ. Недавними исследованиями показан также синтез опухолевыми клетками фактора индукции протеолиза и пептида, имеющего отношение к паратгормону (PTHrP) (Deans С., Wigmore S.J., 2005). Последний совместно с фактором роста фибробластов-23 (FGF23) вызывает гиперкальциемию и онкогенную остеомаляцию. В эксперименте на животных показано, что РТНгР способен вызывать кахексию аналогичную таковой при злокачественных опухолях (Ogata Е., 2006).
Цитокины также замедляют опорожнение желудка, понижают содержание альбумина в сыворотке крови и усиливают липолиз (Davis М.P. et al., 2004; Ramos E.J. et al., 2004). Мобилизирующий липиды фактор цинк-а2-гликопротеин активизирует циклический аденозин- 5-монофосфат в адипоцитах, результатом чего оказывается выделение свободных жирных кислот и глицерина в кровоток (Russell S.T. et al., 2004). Избыточная выработка молочной кислоты опухолевыми клетками усиливает энергетический дефицит в организме за счет индукции цикла Кори в печени и внепеченочных тканях (Inui А., 2002).
Неблагоприятное влияние у онкологических больных оказывают хемосенсорные нарушения, развитие которых рассматривают как побочный эффект химиотерапии. Специальное исследование (Hutton J. L. et al., 2007) показало, что у 86% больных с онкологическими заболеваниями в далеко зашедшей стадии, которые после этого умерли в среднем через 7,4 месяца, имелись нарушения вкуса и обоняния. Наиболее частыми ощущениями у больных были неприятный привкус во рту, извращение вкуса и повышенная чувствительность к запахам. Пациенты с выраженными хемосенсорными нарушениями съедали существенно меньше пищи (900-1100 ккал в день), быстрее теряли
432
вес, и у них было более понижено качество жизни, чем у больных с легкими или умеренными нарушениями такого рода.
Нутритивная поддержка при злокачественных опухолях улучшает качество жизни больных, но не влияет на летальность (Jatoi A. et al.,2004). Напротив, применение анаболических гормонов, стимуляторов р2
_адренорецепторов или ингибиторов цитокинов помогает корректировать у онкологических больных повышенный распад белков (Argi- lesJ.M. et al., 2004). Стимуляторы аппетита, такие как агонист эндогенных каннабиоидных рецепторов дронабинол, представляющий собой синтетический аналог действующего вещества марихуаны, и антагонист цитокинов мегестрол, дают положительный эффект (во втором случае более выраженный) для борьбы с раковой кахексией (Jatoi А. et al., 2002). Дает прибавку массы тела и улучшение качества жизни у онкологических больных также применение эйкозапентаноевой кислоты, снижающей в крови концентрацию воспалительных цитокинов (Fearon К.С. et al., 2003). По поводу эффекта от андрогенных стероидов данные в литературе противоречивы.
Рис. 6.7. Механизмы развития кахексии при злокачественных опухолях
433
Кахексия при ревматоидном артрите. По данным американских авторов, при ревматоидном артрите кахексия наблюдается у 67% больных. Хотя масса тела и индекс массы тела у них оказываются в пределах нормы, клеточная массы тела1 уменьшена (Roubenoff R. et al., 1994; Walsmith J. et al., 2004). Это уменьшение не зависит от длительности заболевания, применяемого лечения или усвоения энергетических материалов. У этих больных в покое энергетические затраты выше, чем в контрольной группе. Эти энергозатраты возрастают по мере утяжеления заболевания (Roubenoff R. et al., 1994; de Carvalho M.R.P. et al., 2004), однако общие энергозатраты у больных ревматоидным артритом ниже, чем в контроле (Roubenoff R., 2002), что объясняется нарушением движений и более низкой физической активностью. В сумме с неизмененным поступлением энергетических субстратов в организм это дает прогрессирующую потерю примерно 1/3 мобилизирующейся клеточной массы тела, притом что, по данным, полученным при наблюдении за больными злокачественными опухолями, СПИДом и некоторыми другими тяжелыми заболеваниями (Grunfeld С., Feingold K.R., 1992), потеря примерно 40% клеточной массы тела является фатальной.
При ревматоидном артрите высокое содержание ФНО-а и ИЛ-1р в синовиальной жидкости и сыворотке крови выявляется только при обострении заболевания, однако не следует забывать, что эти больные получают глюкокортикоидные препараты, об отрицательном влиянии которых на метаболизм белков уже упоминалось в других рубриках. В отличие от некоторых других ситуаций при ревматоидном артрите содержание в крови соматостатина не изменено и, следовательно, кахексия при этом заболевании не связана с его дефицитом (Rail L.C. et al., 2002).
Кахексия при ревматоидном артрите сопровождается, прежде всего, снижением мышечной массы, однако при ней также встречается атрофия внутренних органов и органов иммунной системы. Установлено, что при ревматоидном артрите снижается чувствительность тканей-мишеней к инсулину, а поскольку инсулин в норме угнетает процессы катаболизма в мышцах, то его недостаток и ведет к атрофии миоцитов. Ответственным за это снижение периферического действия инсулина считают ФНО-а. Поскольку больные ревматоидным артритом испытывают мышечную слабость, а также боли в суставах, их
1 Клеточная масса — это псе, кроме внеклеточной жидкости, скелета и жира.
434
физическая активность значительно ограничивается, что также ведет к атрофии миоцитов и снижению общей мышечной массы. Вместе с тем малоподвижный образ жизни способствует увеличению объема жировой ткани в организме, при этом возникает своеобразная ситуация, которая обозначается как «кахектическое ожирение» (Walsmith J., Roubenoff R„ 2002).
Рис. 6.8. Механизмы развития кахексии при ревматоидном артрите
Кахексия при циррозе печени. Одним из факторов истощения при циррозе печени является несоответствие между повышенной потребностью организма в энергии и пластических материалах из-за усиления процессов катаболизма и сниженным поступлением этих субстратов из-за уменьшения объема потребляемой пищи и малабсорбции.
При развитии портальной гипертензии к указанному фактору подключаются как минимум еще два. Нарушение оттока венозной крови от непарных органов брюшной полости сопровождается застоем тканевой жидкости в них, в том числе в кишке, при этом происходит потеря белка как с накапливающейся в полости брюшины асцитической жидкостью, так и со стулом. Кроме того, так же как и при хронической сердечной недостаточности, отечная стенка кишки становится более проницаемой для микроорганизмов и бактериальных токсинов, что сопровождается усиленной стимуляцией ЗРЭ печени и выработкой ими дополнительных количеств ФНО и ИЛ-1, которые вызывают анорексию, активируют процессы катаболизма и блокируют липонеогенез. Не вызывает сомнения и вклад в кахексию внешнесек
435
реторной недостаточности поджелудочной железы, функция которой в условиях хронического венозного застоя, обусловленного портальной гипертензией, также должна быть сниженной, что должно сопровождаться малдигестией.
Кахексия при СПИДе. Развитие кахексии у больных СПИДом служит фактором прогноза скорого летального исхода (Grinspoon S., Mulligan К., 2003). Перечень факторов, влияющих на развитие кахексии при этом заболевании, включает анорексию, депрессию, медикаментозные влияния, инфекции, а именно микроспоридиоз, крипто- споридиоз, лямблиоз, цитомегаловирусную инфекцию и Mycobacterium avium (Farber М.О., Mannix Е.Т., 2000; Dolan S. et al., 2004). Кроме того, у мужчин также отмечается гипогонадизм (Rietschel P. et al., 2000) и повышение содержания в крови миостатина у лиц обоего пола (Gonzalez-Cadavid N.F. et al., 1998). Основным же фактором все же считается избыточная выработка воспалительных цитокинов.
Исследование в течение 2 лет ВИЧ-инфицированных больных без симптомов СПИДа (Lazanas М.С. et al., 2003) показало, что в начале исследования эти лица имели увеличенную массу жира 24,3% по сравнению с 19,2% в контроле (р < 0,05) и уменьшенную клеточную массу 72,1 против 77,0% в контроле (р<0,05). Жир накапливался больше на туловище, тогда как клеточная масса (белковое истощение) была меньше на конечностях, что напоминает картину при болезни или синдроме Иценко—Кушинга (трункопетальное ожирение при атрофии мышц конечностей). Через 2 года была отмечена следующая тенденция: у лиц с нормальным содержанием жира исхудание происходило в основном за счет потери жира, у больных же с исходно пониженным содержанием жира в организме терялись в равной степени как жир, так и клеточная масса.
Положительный эффект в плане увеличения мышечной массы и мышечной силы дают анаболические стероиды (Grinspoon S., Mulligan К., 2003), соматостатин (Cominelli S. et al., 2002; Moyle GJ. et al.,2004). Показано, что мегестрола ацетат при СПИДе улучшает аппетит, увеличивает массу тела и улучшает качество жизни пациентов (Von Roenn J.H. et al., 1994). Прибавка массы тела отмечается и при назначении дронабинола (Timpone J.G. et al., 1997).
Кахексия при нейрогенной анорексии. Нейрогенная анорексия, встречающаяся почти исключительно у женщин, характеризуется отказом больных от приема пищи и значительной потерей массы тела.
436
Она возникает в основном в возрасте 19-27 лет при психологическом конфликте, связанном со стремлением завоевать любовь мужчин соответствием своих внешних данных существующим представлениям об имидже, красоте и привлекательности женской фигуры, влиянии на окружающих и успешности в жизни. Ограничение в потреблении пищи ведет не только к истощению, но и к серьезным эндокринологическим нарушениям.
Исследование I. Dostalova с соавт. (2007) показывает, что при этом состоянии в крови у пациенток существенно снижено содержание резистина, лептина и инсулина, тогда как уровень адипонектина повышен по сравнению с контрольной группой. Значительно понижена по сравнению с контрольной группой и резистентность к инсулину. Содержание адипонектина отрицательно, а лептина — положительно коррелирует с индексом массы тела и процентным содержанием в организме жира. Уровень адипонектина негативно коррелирует с уровнем инсулина только у больных с истощением, но не в контрольной группе.
В патогенез нейрогенной анорексии вовлечены моноамины, выделяемые гипоталамусом (особенно серотонин), нейропептиды (особенно нейропептид Y и холецистокинин), однако остается неясным первичный или вторичный характер этих изменений. Повышение секреции кортиколиберина и проопиомеланокортина считается вторичным по отношению к голоданию, хотя известно, что эта повышенная секреция может усиливать анорексию, способствовать избыточной физической активности и аменорее. Последняя является не просто следствием голодания и избыточной физической активности, а также результатом резистентности к соматотропину, снижения продукции IGF-1 и повышенной секреции соматотропина (Stoving R.K. et al., 1999).
Более ранними исследованиями S. Grinspoon с соавт. (1996) продемонстрировано, что при нейрогенной анорексии истощение происходит из-за потери организмом жира, который у таких больных составляет 7 ±2% от массы тела против нормальных 20-30%, при этом концентрация лептина в крови коррелирует с массой тела, содержанием в нем жира (г = 0,70; р < 0,005) и IGF-1 (г = 0,64; р == 0,001), но не с количеством потребляемых с пищей калорий.
Для девушек с нейрогенной анорексией характерны брадикардия в покое менее 60 ударов в минуту и снижение систолического артери
437\
ального давления ниже 110 мм рт.ст. (Swenne I., Engstrom I., 2005). Показано, что внутривенное введение таким больным в качестве лечебного средства грелина в дозе 5 пмоль/кг не повышало у них аппетита, но увеличивало сонливость (Miljic D. et al., 2006). Это, по мнению указанных авторов, свидетельствует о появлении при нейрогенной анорексии толерантности к грелину, что может быть одним из звеньев патогенеза этого заболевания. Влияние же грелина на сон нуждается в дальнейшем изучении.
Нейрогенная кахексия проявляется не только выраженным исхуданием, но и изменениями состояния кожи. Сравнительное исследование истощенных девушек показало, что у них чаще всего наблюдается ксероз кожи (71 против 29% в контроле), хейлит (76%), гипертрихоз на туловище (62%), алопеция (24%), сухость и ломкость волос на голове (48%), акроцианоз (33%) и пониженная температура кистей и стоп (38%), эритема околоногтевых валиков (48%), изменения ногтей (29%) и мозолеподобные уплотнения на тыльной стороне кистей в связи с частым самостоятельным вызыванием рвоты (67%). Помимо изменений кожи, у 37% больных отмечались также изменения десен (Hediger С. et al., 2000). Нетрудно заметить, что большинство указанных изменений являются проявлениями недостатка ряда витаминов в организме, а также сниженной функции щитовидной железы.
К описанной кожной патологии итальянский автор R. Strumia (2005) добавляет также появление на теле пушковых волос типа ла- нуго, каротенодерму, наличие угрей, гиперпигментации, себоррейного дерматита, перниоза, петехий, livedo reticularis, паронихий, повсеместного зуда, приобретенных стрий, линейных трещин с эритемой, пигментной почесухи, пеллагры, цинги и энтеропатического акродерма- тита. (Поневоле вспоминается присказка о том, что все болезни от недоедания!)
Истощение при болезни Крона. При болезни Крона ведущим фактором патогенеза кахексии считается ФНО-а. Лечение больных его антагонистом инфликсимабом (Franchimont D. et al., 2005) приводит не только к клинической ремиссии, но и к повышению в крови уровня лептина уже через неделю после начала применения препарата (р < 0,05). Эти данные доказывают подавляющее действие ФНО-а на синтез лептина у больных болезнью Крона.
При болезни Крона у детей и молодых людей отмечается дефицит клеточной массы тела при сохраняющемся количестве жира (Burnham J.М. et al., 2005).
438
Истощение при инфекционных заболеваниях. Оно более подробно рассматривается в главе, посвященной синдрому системного воспалительного ответа, здесь же мы ограничимся только указанием на роль воспалительных цитокинов, в частности ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-а, в развитии анорексии и преобладании процессов катаболизма над процессами анаболизма (Beisel W.R., 1995).
Старческая кахексия. Потеря массы тела в старческом возрасте сопровождается более высокой заболеваемостью и неблагоприятна в отношении летального исхода (Liu L. et al, 2002). Установлено, что с возрастом в организме увеличивается продукция цитокинов, нарастает в крови концентрация антагонистов рецепторов к ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-6 и растворимому рецептору к ФНО, уровень острофазовых белков, таких как С-реактивный белок и сывороточный амилоид А, что убеждает в активации всего воспалительного каскада (Morley J.E. et al., 2006). Полагают, что провоспалительные цитокины играют роль в патогенезе таких старческих заболеваний, как болезнь Альцгеймера, паркинсонизм, атеросклероз, саркопения и остеопороз. Остается неясным, связано ли повышение уровня цитокинов с пожилым возрастом или с сопутствующими ему болезнями. Выяснено, что повышение содержания в плазме пожилых людей ИЛ-6 может быть следствием гиперсекреции катехоламинов и гипосекреции половых стероидных гормонов (Powell-Tuck J., Hennessy Е.М., 2003).
Рис. 6.9. Механизмы развития старческой кахексии
439
I
Снижение массы тела в старческом возрасте может быть также обусловлено снижением поступления в организм энергетических субстратов, связанными с возрастом сниженными моторикой желудка и растяжимостью его тела, что ведет к нарушению адаптивной релаксации органа и раннему возникновению чувства насыщения из-за быстрого перемещения пищевых масс в антральный отдел. Другими факторами, влияющими на ранее чувство насыщения, являются усиленное влияние холецистокинина на насыщение и повышенная концентрация амилина, отмечаемые у стариков (Morley J.E. et al., 2006). Анорексия может быть следствием гиперлептинемии у мужчин с ги- погонадизмом и женщин в менопаузе (Larsson Н. et al., 1998).
Развитию старческой кахексии способствует и развивающаяся анорексия, ключевым фактором в возникновении которой считают снижение в центральной нервной системе концентрации синтазы окиси азота (Morley J.E., Flood J.F., 1991; Morley J.E. et al, 1996).
Анорексия перемещает стариков в группу риска в отношении развития кахексии даже при нетяжелых заболеваниях. Извращение вкуса, болезни зубов и десен, хроническая боль и социальная изоляция также являются факторами риска развития кахексии в старческом возрасте.
Патологическая анатомия
Патоморфологические изменения, обнаруживаемые при вскрытии умерших от истощения, весьма вариабельны, что связано как с причиной, вызвавшей истощение, так и с длительностью воздействия на организм соответствующих неблагоприятных факторов. Наиболее изучены, в том числе автором, изменения, возникающие при алиментарном истощении, хотя изменения, наблюдаемые при других видах истощения, отличаются в основном количественными характеристиками.
К сожалению, в патологоанатомических диагнозах истощение зачастую или вовсе не упоминается из-за недопонимания его важной роли как неблагоприятного фона для большинства заболеваний, или в ряду осложнений указывается на последнем месте, что также не соответствует его патогенетической роли. Если же истощение и фигурирует в диагнозе, то, как правило, без указания его степени или с указаниями, носящими не количественный, а скорее эмоциональный
440
характер, при этом фиксируются лишь крайние его варианты («выраженное истощение»). Вместе с тем количественное выражение синдрома играет важную роль в понимании его значения, а в ряде случаев требуется и для последующего разрешения юридических вопросов.
Если измерение длины тела умершего не составляет груда, да и в медицинских документах зачастую имеются данные о росте человека, то измерить массу тела умершего весьма сложно технически, а полагаться на записи в медицинских документах не приходится, поскольку с момента последнего взвешивания пациента (если оно вообще проводилось) обычно проходит значительное количество времени, за которое масса тела может претерпеть существенные изменения. Кроме того, в случаях судебно-медицинских исследований эксперт зачастую вообще не располагает какими-либо медицинскими сведениями об умершем. Заключение о степени истощения, основывающееся прозектором на измерении толщины подкожной жировой клетчатки в эпигастральной области, имеет относительную ценность, поскольку толщина жировой клетчатки в этой области у разных людей варьирует в значительной степени в зависимости от конституциональных особенностей: и если у одного умершего эта толщина составляет, скажем, 1 см и является отражением его нормального трофологического статуса, то у другого может быть показателем выраженного истощения.
Весьма простым и общедоступным соматометрическим показателем оценки трофологического статуса может служить окружность плеча, определяемая обычной сантиметровой лентой (или ниткой с последующим ее прикладыванием к линейке) в средней трети нерабочей (левой) согнутой руки. Стандарт для мужчин составляет не менее 29 см, для женщин — 28 см (табл. 6.2). Когда этот показатель соответствует от 90 до 80% от должного, это свидетельствует о легкой, от 80 до 70% — о среднетяжелой и менее 70% — о тяжелой степени белковоэнергетической недостаточности (Луфт В.М., 1993).
Вторым соматометрическим показателем, характеризующим состояние жировых резервов организма, у живых людей является толщина кожно-жировой складки над трицепсом той же руки, определяемая с помощью калипметра. Поскольку, с одной стороны, такого инструмента в распоряжении прозектора обычно нет, а, с другой стороны, есть возможность на трупе сделать надрез в этой области, то измеряется толщина кожи вместе с подкожной жировой основой. На основании этого показателя рассчитывается значение окружности мышц
441
плеча, характеризующее состояние мышечной массы, по следующей формуле:
ОМП (см) - ОП (см) - 0,628 х КЖ (мм),
где ОМП — окружность мышц плеча, ОП — окружность плеча, КЖ — толщина кожи и подкожной жировой основы над трицепсом1.
Перечисленные показатели являются достаточно информативными для оценки состояния мышечной массы и жировых депо организма и позволяют диагностировать белковую (ОМП менее 90% от стандарта), энергетическую (КЖ менее 90% от стандарта) и белково-энергетичес- кую недостаточность питания (ОМП и КЖ менее 90% от стандарта) (Бацков С.С. с соавт., 1997).
Таблица 6.2
Соматометрические критерии диагностики истощения
Соматометрическиепоказатели
Пол СтандартСтепень истощения
легкая средняя тяжелая
ОП, смм 29-26 26-23 23-20 <20
ж 28-25 25-22,5 22,5-19,5 <19,5
КЖ, ммм 5-4,5 4,5-4 4-3,5 <3,5
ж 7-6,5 6,5-5,5 5,5-5 <5
ОМП, смм 25,7-23 23-20,4 20,4-18 <18
ж 23,4-21 21-18,8 18,8-16,4 <16,4
При оценке выраженности трофологических расстройств следует помнить, что в условиях асболютной или относительной недостаточности питания в качестве резервов первоначально используются запасы углеводов в виде гликогена, затем жиров и в последнюю очередь — белков, основным источником которых являются скелетные мышцы, поэтому значительное снижение объема мышечной ткани является наиболее неблагоприятным показателем далеко зашедшего процесса.
1 У живого человека в формулу подставляется вместо КЖ значение толщины кожно-жировой складки с использованием коэффициента 0,314.
442
Для более тонкой дифференцированной оценки трофологического статуса человека применяется компонентный анализ состава тела, под которым понимается количественное соотношение основных структурных элементов, обладающих различной метаболической и функциональной активностью (мускульный, костный, жировой, водный компоненты). На практике обычно определяются соотношение жировой ткани и многокомпонентной обезжиренной или тощей массы тела.
Содержание жира в организме является наиболее чувствительным компонентом, отражающим энергетическую адекватность питания индивидуума. Нормальным или желательным содержанием жира в организме взрослого человека является диапазон от 9 до 24% (в среднем 17%). При содержании жира менее 7%, как правило, отмечаются дистрофические и атрофические изменения во внутренних органах, а при 3% и менее в организме наступают необратимые изменения.
В прозекторской практике наиболее доступным является окруж- ностный метод, при котором процент содержания жира в организме (ПСЖО) определяется по следующим формулам:
ПСЖО (у мужчин) = (0,74 ОЖ) - (1,249 ОШ) + 0,528,
ПСЖО (у женщин) = (1,051 ОБиц.) - (1,522 ОП) - (0,879 ОШ) ++ (0,326 ОЖ) + (0,597 ОБедр.) + 0,707,
где ОЖ — окружность живота, измеренная на уровне пупка (см), ОШ — окружность шеи на уровне перстневидного хряща (см), ОБиц. — окружность бицепса согнутой руки (см),ОП — окружность плеча на уровне средней трети (см),ОБедр. — окружность бедра на уровне ягодичной складки (см).
Другой метод определения процента содержания жира в организме основывается на определении толщины кожи с подкожной жировой основой (КЖ) в четырех стандартных точках:
1) на уровне средней трети плеча над бицепсом,2) на уровне средней трети плеча над трицепсом,3) на уровне нижнего угла правой лопатки, и4) в правой паховой области на 2 см выше пупартовой связки.По сумме измерений толщины КЖ в четырех точках с помощью
таблицы 6.3 вычисляется показатель ПСЖО.Важная информация может быть получена патологоанатомом или
судебно-медицинским экспертом уже при внешнем осмотре трупа умершего, при этом следует обращать внимание не только на заост-
443
Таблица 6.3
Процентное содержание жира в организме в зависимости от суммарной толщины кожи
с подкожной жировой основой
Суммарная толщина КЖ (мм)
Возраст (лет)
17-29 30-39 40-49 >50
6 2,7 9,0 8,1 7,8
7 4,1 9,8 9,1 9,0
7,5 4,8 10,2 9,6 9,6
8 5,5 10,6 10,1 10,2
9 6,9 11,4 11,2 11,4
10 8,1 12,2 12,3 12,6
11 9,1 13,0 13,3 13,8
12,5 10,5 14,2 15,0 15,6
13,5 11,5 15,0 16,0 16,8
15 12,9 16,2 17,7 18,6
17,5 14,7 17,7 19,8 20,8
20 16,4 19,2 21,4 22,9
22,5 17,7 20,4 23,0 24,7
25 19,0 21,5 24,6 26,6
27,5 20,1 22,5 25,9 27,9
30 21,2 23,5 27,1 29,2
32,5 22,2 24,3 28,2 30,4
35 23,1 25,1 29,2 31,6
37,5 24,0 25,9 30,3 32,7
40 24,8 26,7 31,2 33,8
42,5 25,5 27,2 32,1 34,8
45 26,2 27,8 33,0 35,8
47,5 26,9 28,4 33,7 36,6
50 27,6 29,0 34,4 37,4
52,5 28,2 29,6 35,1 38,2
55 28,8 30,1 35,8 39,0
57,5 29,4 30,6 36,4 39,7
60 30,0 31,1 37,0 40,4
444
репные черты лица и выступающие из-под кожи кости, но и на ряд малых признаков.
Обращает на себя внимание утрата тургора кожи, повышенная ее смещаемость за счет исчезновения подкожной жировой основы. Складка кожи, возникшая при натяжении ее пальцами, расходится медленно. Цвет кожи землистый с буроватым оттенком, особенно в области половых органов и венчиков молочных желез. При алиментарном истощении у умерших военнослужащих Ленинградского фронта Л.И. Громов и И.С. Дергачев (1943) отмечали потемнение кожи в 20% наблюдений. Изменение цвета кожи связано с гипофункцией атрофированных надпочечников и усиленным синтезом в ней меланина, хотя это изменение обычно не достигает такой степени, как при аддисоновой болезни. В условиях гиповитаминоза С обнаруживаются полосовидные кровоизлияния, особенно в естественных складках. С этим же гиповитаминозом связана и шероховатость кожи, возникающая из-за ороговения волосяных фолликулов, возвышающихся в виде «пупырышков», особенно выраженных на ягодицах и бедрах, — этот признак заметен, когда гиповитаминоз еще не достигает состояния цинги.
Кожа обычно сухая. Гистологическое ее исследование позволяет выявить причину этой сухости в виде атрофии потовых и сальных желез. Мы полагаем, что атрофия этих желез связана не столько с попыткой организма использовать ткань этих желез для пластических и энергетических нужд, сколько является результатом характерного для всех форм истощения гипотиреоза с попыткой минимизировать охлаждение тела за счет потоотделения и снизить энергозатраты на термогенез.
В большей степени, чем эккринные, подвергаются атрофии апо- кринные потовые железы, расположенные в области венчиков сосков, в подмышечных впадинах, в коже паховой и циркуманальной областей. Поскольку функция этих желез регулируется половыми гормонами, то биологический смысл такой преимущественной атрофии, по нашему мнению, заключается в первую очередь в том, чтобы прекратить выделение феромонов, поскольку в животном мире в условиях сокращения кормовой базы о размножении и увеличении численности популяции не может быть и речи. Нельзя исключить и более глубокий смысл этого феномена: так как именно деятельность этих желез обусловливает существование у животного индивидуального запаха, играющего сигнальную роль, прекращение функционирования
445
желез должно вести к утрате или, по крайней мере, значительному снижению интенсивности запаха, в связи с чем ослабленное от голода животное с меньшей вероятностью может быть обнаружено его естественными врагами.
В сальных железах, кроме того, может отмечаться плоскоклеточная метаплазия вплоть до формирования многослойного ороговевающего эпителия, что характерно для гиповитаминоза С, однако возможны и другие объяснения этого феномена. В условиях голодания в первую очередь расходуются жиры, а белки — уже во вторую, поэтому в железах, функционирующих, как известно, по голокринному типу, зрелые клетки отмирают, а молодые претерпевают катаплазию: выработку кератина вместо липидов следует, по нашему мнению, считать понижением дифференцировки, поскольку если рассматривать этот вопрос в филогенетическом аспекте, то эпителиоциты, синтезирующие кератин, у разных видов животных появляются намного раньше, чем синтезирующие компоненты кожного сала. То же самое наблюдается и в эмбриогенезе.
Эти изменения сальных желез, которые также характерны для гиповитаминоза А, не связаны, однако, с ним, поскольку для возникновения его клинически значимых проявлений требуется недостаток витамина в рационе на протяжении 2-3 лет. В отдельных случаях может наблюдаться картина пеллагрического дерматита, обусловленного недостаточным поступлением в организм витамина РР (никотиновой кислоты). Характерно покраснение и шелушение кожи на лице, на шее, на тыле кистей и стоп, реже на груди. Микроскопически в этих участках отмечается отслойка эпидермиса серозным или серозно-гнойным экссудатом, очаги некроза и воспалительная инфильтрация в дерме.
При постановке ШИК-реакции дерма нередко окрашивается бледнее обычного. Поскольку при этой реакции выявляются нейтральные мукополисахариды, очевидно, что количество их снижается, в том числе и за счет гипотиреоза, при котором в дерме выявляются гидрофильные кислые мукополисахариды.
Наблюдается также визуально снижение количества тучных клеток в дерме, хорошо выявляемых при окраске азур-эозином. Это, на наш взгляд, является не просто экономией белков, но имеет адаптивное значение: поскольку вырабатываемый тучными клетками гистамин расширяет сосуды и выделение его в норме сопровождается расширением сосудов кожи и усиленной потерей тепла, а при исто446
щении организм старается минимизировать энергопотери, то уменьшение количества тучных клеток в коже способствует этому. Возможно, снижение количества тучных клеток при истощении носит системный характер, и это является одним из факторов, обусловливающих положительный эффект лечебного голодания у лиц с выраженными проявлениями аллергии, однако это лишь наблюдения и умозаключения автора — сам феномен нуждается в специальном изучении.
Следует также обращать внимание на состояние губ, где могут быть обнаружены заеды — трещины, корочки и рубцы в углах рта (ангуляр- ный стоматит) — и вертикальные трещины (хейлоз) — признаки гиповитаминоза В2 (недостаточности рибофлавина). К проявлению такового относится и дерматит в области мошонки и вульвы.
Трещины кожи в складках принято расценивать как признак недостаточности в организме полиненасыщенных жирных кислот.
При осмотре глаз нередко отмечаются гиперемия склер с признаками конъюнктивита и блефарит, что также принято относить к проявлением гиповитаминоза В2. Конъюнктивиту способствует и ксер- офтальмия — сухость конъюнктивы, связанная с атрофией слезных желез. Отмечаемый у 40% умерших (Громов Л.И., Дергачев И.С., 1943) серовато-желтый или дымчатый цвет конъюнктив так же, как и потемнение кожи, связан с гипермеланозом и надпочечниковой недостаточностью.
Слизистая оболочка десен за исключением ее повышенной пигментации изменена не в такой мере, как можно было бы предположить: проявления цинги в виде кровоизлияний в деснах, их рыхлости и шаткости зубов Л.И. Громов и И.С. Дергачев (1943) отмечали в единичных случаях, что, возможно, было связано с тем, что голодающие люди в полевых условиях (летний и осенний периоды 1942 года) употребляли в пищу лесные ягоды. В условиях мирного времени проявления цинги у истощенных представляют казуистику. Кроме того, такого рода изменения, по нашему мнению, имеют весьма относительное диагностическое значение, поскольку периодонтит (пародонтоз) со сходными проявлениями у людей в возрасте 35-44 лет встречается, по данным ВОЗ, в 40-75% случаев.
Гораздо больше информации дает осмотр языка, при котором часто выявляются атрофия сосочков, глоссит, описываемые как проявление недостаточности в организме витаминов В2, В6, В12, РР, фолиевой кислоты.
447
Столь пристальное с нашей стороны внимание к проявлению различных гиповитаминозов при истощении связано с тем, что их выявление может оказаться весьма существенным для дифференциальной диагностики факторов кахексии: недостаточности питания практически всегда сопутствует витаминная недостаточность, тогда как при других видах кахексии ее обычно нет.
Внимательный внешний осмотр и пальпация позволяют также выявить на трупе отеки кожи и подкожной клетчатки, которые встречаются далеко не у всех умерших. Из числа умерших от алиментарного истощения Л.И. Громов и И.С. Дергачев (1943) наблюдали «голодные отеки» у 12%, причем хорошо выраженными они были лишь у 3%, Т.В. Чайка (1943) - у 9%, А.В. Голяев (1943) - у 38%. То обстоятельство, что отеки возникают далеко не у всех лиц с истощением, связывают с различной индивидуальной способностью организма мобилизовать в условиях голодания структурные белки, при этом отеки развиваются у тех, у кого эта способность невысока, — истощение у них протекает наиоолее неблагоприятно и заканчивается летально гораздо раньше, чем при безотечной форме. В англоязычной литературе эти отеки при голодании так и обозначаются — «отеки финальной стадии».
Отеки кожи и подкожной клетчатки отмечаются, главным образом, на тыльной стороне кистей и стоп, на веках, реже на голенях. На лице эти отеки, помимо век, захватывают часто область околоушных желез, придавая лицу квадратный вид (Гельштейн Э.М., 1943). Гораздо чаще они наблюдаются в клетчатке переднего средостения, в сальнике в виде так называемого слизистого отека - вероятно, именно разные принципы отнесения тех или иных летальных исходов к «отечной форме» и определяют существенные статистические различия в отношении их частоты. При отечно-асцитических формах алиментарного истощения, по данным О.И. Базан (2006), доминирующим симптомом был асцит, часто значительный, при нерезко выраженной анасарке. Асцитическая форма нередко осложнялась тромбозом вен бедра, а иногда и подвздошных вен с переходом на нижнюю полую вену. Эти тромбозы, в свою очередь, осложнялись нередко тромбоэмболией ветвей легочных артерий с развитием инфарктов легких.
Возникновение этих отеков связывают с гипопротеинемией и снижением в крови онкотического давления. Косвенным подтверждением этого обстоятельства может служить наше собственное наблюдение летального исхода от истощения у молодого мужчины, у которого
оно было обусловлено хронической, не купируемой хирургически, назоликвореей и сопровождалось тяжелой гипопротеинемией (Повзун С.А., Заикин К.О., 1995). Не последнюю роль, вероятно, играет и гипотиреоз, в основе которого лежит атрофия щитовидной железы.
При внутреннем исследовании прежде всего обращает на себя внимание состояние подкожной жировой основы и отложений жира во внутренних органах. В наиболее тяжелых случаях, как правило, тех, в которых истощение является непосредственной причиной смерти, подкожный жир совсем отсутствует, а листки сальников и брыжейка выглядят прозрачными с просвечивающими сосудами. В других случаях жир приобретает охряный цвет за счет конденсации липохро- мов.
Органы значительно уменьшены в размерах за исключением почек и головного мозга. Следует отметить, что органы истощенного человека теряют массу неодинаково *:
• Жир - до 99%;• Скелетные мышцы — до 70%;• Селезенка — до 72%;• Слюнные железы — 65%;• Печень — 50-60%;• Сердце - 50%;• Другие пищеварительные органы - 30-70% (слизистая желудка
и экзокринная часть поджелудочной железы особенно);• Кровь и кожа — пропорционально общей потере массы тела-• Гонады - до 40%;• Легкие — 18-20%;• Почки — 0-6% (меньше среднего в 2-9 раз);• Головной мозг, надпочечники, глаз — 10-0%;• Плацента, гипофиз — =0%.В сердце субэпикардиальный жир отсутствует (рис. 6.10). Коронар
ные сосуды извитые и распластанные по поверхности сердца. Масса сердца при алиментарном истощении составляет у умерших 130-150 г (Краевский Н.А., 1943), а в отдельных случаях может снижаться даже до 80 г. Толщина миокарда левого желудочка может составлять 0,7 см. Рельеф сосочковых и трабекулярных мышц сглажен. Мышца на разрезе выглядит буроватой, что описывают как бурую атрофию, которую
нта° ДаННЫМ ВСКРЬ[ТИЯ умерших от истощения военнослужащих Ленинградского
449
Рис. 6.10. Атрофия субэгшкардиальной жировой клетчатки при смерти от истощения
связывают с накоплением в кардиомиоцитах «пигмента изнашивания» — липофусцина. Т.С. Белянина (1951) обратила внимание на несоответствие между интенсивно-бурой окраской миокарда и относительно небольшим количеством зерен липофусцина, обнаруживаемых при микроскопическом исследовании, что она объясняла возможным наличием в миокарде кроме зернистой формы липофусцина еще и диффузного пигмента в тонкодисперсной форме. Наши наблюдения, однако, свидетельствуют, что липофусциноз сердечной мышцы не носит универсального характера: у лиц молодого возраста атрофия миокарда может не сопровождаться изменением его цвета. Возможно, в случаях бурой атрофии речь идет не столько о синтезе нового липофусцина, сколько о конденсации тех количеств пигмента, которые уже имелись в кардиомиоцитах у лиц среднего и пожилого возраста.
При микроскопическом исследовании миокарда у неискушенного патоморфолога первоначально возникает парадоксальное впечатление не об атрофии, а о гипертрофии миокарда! Оно возникает за счет резко нарушенного соотношения между цитоплазмой и ядром, и не объем первой кажется уменьшенным, а объем второго — увеличенным. Кардиомиоциты истончены, средний их диаметр, по нашим наблюдениям, может составлять 7,5 мкм при норме 15—20 мкм. Вместе с тем при внимательном рассмотрении можно отметить значительный по-450
"1
диморфизм ядер кардиомиоцитов: наряду с мелкими овоидными ядрами встречаются и группы ядер, которые крупнее в 2-3 раза, имеют цилиндрическую форму, и их диаметр практически совпадает с диаметром самого кардиомиоцита. Обращает на себя внимание также то, что среди самих кардиомиоцитов полиморфизм выражен весьма незначительно. Этот феномен мы наблюдали у молодых людей, умерших от истощения, поэтому его нельзя объяснить возрастными инволютив- ными изменениями кардиомиоцитов. Единственное описание такого рода в литературе приводит Т.С. Белянина (1951), рассматривавшая этот феномен как неравномерную атрофию, однако проводившееся нами измерение диаметра крупных ядер указывает на то, что он превышает обычную величину.
Этот феномен мы обозначили как «атрофию после гипертрофии» (рис. 6.11), что, на наш взгляд, может быть связано с усилением апоптоза кардиомиоцитов, что установлено в эксперименте с голоданием лабораторных животных. В оставшихся кардиомиоцитах возникает гипертрофия по типу вакатной. В дальнейшем в фазе декомпенсации эти кардиомиоциты подвергаются атрофии, причем это касается в основном их цитоплазмы, а не ядра, которое не может быть объектом протеолиза и служить источником аминокислот.
Рис. 6.11. Атрофия после гипертрофии кардиомиоцитов при смерти от истощения
451
Обращает на себя также внимание и состояние тучных клеток миокарда, в которых прослеживаются качественные и количественные изменения. Эти клетки при истощении отличаются слабой базофилией цитоплазмы и полным отсутствием в ней гранул, что вполне объяснимо с учетом белковой природы веществ, составляющих гранулы. Кроме того, также отмечается снижение количества тучных клеток, что может быть объяснено белковой недостаточностью и связанной с ней недостаточной выработкой в ткани веществ, играющих для базофилов крови роль хемоаттрактангов.
ШИК-реакция выявляет практически полное отсутствие гликогена в кардиомиоцитах. В них также, как это ни парадоксально, на первый взгляд, может наблюдаться мелкокапельная жировая дистрофия, наиболее вероятным механизмом развития которой является декомпозиция мембран органелл.
В части кардиомиоцитов поперечная исчерченность прослеживается плохо, что особенно хорошо заметно при окраске железным гематоксилином по Гейденгайну. В клетках отмечаются распространенные некробиотические изменения, которые принято обозначать как контрактурные изменения, выявляющиеся при поляризационной микроскопии в виде анизотропии цитоплазмы. Зоны таких изменений могут занимать до 30-40% полей зрения и более. Эти изменения наряду с атрофией кардиомиоцитов и составляют морфологическую основу сердечного механизма смерти, который в случаях «чистого» истощения, то есть без инфекционных осложнений, практически всегда наблюдается у этих лиц.
Как достаточно характерное проявление истощения Л.И. Громов и И.С. Дергачев (1943) описывают также отмеченное ими у 30% умерших утолщение свободного края створок митрального клапана, которые в ряде случаев — а умершие были военнослужащие, то есть лица, главным образом, молодого возраста, — были настолько резко выраженными, что могли быть расценены как исход эндокардита. Никто из исследователей, однако, больше такого рода изменений не находил, поэтому комментировать этот факт сложно.
Изменения в аорте и крупных сосудах при истощении неоднозначны. В большинстве случаев атеросклероз выражен весьма умеренно, в целом меньше, чем обычно, что вряд ли, однако, можно объяснить только лишь мобилизацией липидов. В условиях истощения нарушаются различные звенья иммунитета, в том числе и антителогенез, а поскольку в патогенезе атеросклероза играют роль иммунные меха
452
низмы, это не может не сказаться на его выраженности. Кроме того, у истощенных людей в условиях дефицита в организме аминокислот должна нарушаться в гепатоцитах сборка липопротеидов очень низкой плотности, как это происходит при хронической алкогольной интоксикации, в связи с чем концентрация этих веществ в крови снижается, и, стало быть, они в меньшей степени инфильтрируют стенки артерий. С другой стороны, у истощенных узников фашистских концлагерей атеросклероз был гораздо более выраженным, чем у других лиц того же возраста. Надо полагать, что выраженность атеросклероза при истощении может варьировать в зависимости от продолжительности действия факторов, вызывающих истощение, а также от ряда других моментов, в частности, таких как артериальная гипертензия и хронио- стресс.
В магистральных венах нижних конечностей М.К. Даль (1946) при отечной форме в 44%, а при безотечной — в 10% находил тромбы, что в 70% наблюдений сопровождалось тромбоэмболией ветвей легочных артерий, главным образом, мелких, которая чаще всего развивалась в предагональном периоде. Тот факт, что тромбозы при отечной форме встречались в четыре с лишним раза чаще, свидетельствует о роли гемоконцентрации в развитии этого осложнения. Это, однако, едва ли не единственное такое описание, встреченное нами в литературе, поэтому судить о патогномоничности для истощения тромбозов и тромбоэмболий довольно трудно.
При микроскопическом исследовании мелких сосудов конденсация ядер в их стенках первоначально создает впечатление васкулита. Гиа- линоз в артериолах и мелких артериях, по крайней мере, в селезенке, вероятно, может претерпевать обратное развитие.
При гистологическом исследовании легких изменения касаются, главным образом, бронхов. Их хрящевая часть выглядит состоящей из одних ядер, железы — спавшимися, без слизи, а эпителий мелких бронхов, по крайней мере, в части наблюдений, приобретает характер однорядного. Очевидно, что эти изменения должны сопровождаться нарушением выведения из трахеобронхиального дерева попавших в него микроорганизмов и повышенной склонностью к респираторным инфекциям.
Наиболее ярко выраженными оказываются изменения в желудочно-кишечном тракте. Мышечная оболочка на всем протяжении пищеварительной трубки истончена, ядра расположены густо за счет уменьшения объема цитоплазмы миоцитов. Кроме того, как проявление
453
гиповитаминоза С при алиментарном истощении в слизистой оболочке всех отделов пищеварительной трубки могут встречаться точечные или полосовидные кровоизлияния и мелкие эрозии.
Слюнные железы уменьшены в размерах, в них выявляются признаки резкого угнетения секреции.
Желудок у истощенных уменьшен в объеме, складчатость его внутренней поверхности обычно сглажена, между складками — небольшое количество плохо смывающейся вязкой слизи. При гистологическом исследовании высота слизистой оболочки может быть заметно не сниженной, зато обращает на себя внимание качественное изменение желез в теле желудка: главные клетки оказываются слабо гранулированными, а количество обкладочных клеток — резко уменьшенным. Очевидно, что такая избирательная атрофия связана не с общим недостатком питательных веществ в организме, а с нарушением регуляции дифференцировки камбиальных шеечных эпителиоцитов. Мы склонны полагать, что это нарушение регуляции может быть связано с изменением в строме количества тучных клеток, которое оказывается сниженным. Косвенно наши наблюдения подтверждаются данными о том, что после введения истощенным с ахлоргидрией гистамина под кожу у них начинала выделяться соляная кислота. С другой стороны, нельзя исключить, что как уменьшение числа обкладочных, так и числа тучных клеток, могут иметь некую общую причину и быть связанными, например, с надпочечниковой недостаточностью, при которой также описывается снижение количества обкладочных клеток в железах тела желудка.
Такого рода перестройка желез сопровождается описываемой большинством авторов картиной гипохлоргидрии, которая ведет к снижению протеолитической способности желудочного сока, что, в свою очередь, не может не отразиться на усвоении пищи и усилении истощения.
Своеобразные изменения претерпевает также и поджелудочная железа, которая имеет вид уменьшенного в размерах, четко очерченного за счет исчезновения жира из забрюшинной клетчатки валика. Особенностью гистологической картины является выраженная атрофия ацинарной ткани и отсутствие таковой со стороны островкового аппарата. Диаметр ацинусов, по нашим наблюдениям, может быть уменьшен трехкратно. Вместо базального расположения ядра ацинар- ных клеток расположены в их центре. Протоки в спавшемся состоянии, не содержат секрета, эпителий их невысокий. Не вызывает сомнения,
454
Рис. 6.12. Атрофия печеночных балок при истощении без накопления липофусцина в гепатоцитах
что такое состояние экзокринного аппарата поджелудочной железы не способствует расщеплению белков, жиров и углеводов в двенадцатиперстной и тонкой кишках.
Печень при истощении оказывается значительно уменьшенной в размерах, масса ее может составлять 800-900 г (Краевский Н.А., 1943). Печеночные балки резко истончены, липофусцин в гепатоцитах, также как и в кардиомиоцитах, у молодых лиц вопреки классическому описанию бурой атрофии печени может отсутствовать (рис. 6.12). Характерна конденсация ретикулиновой стромы, выявляемая при импрегнации серебром по Гордон-Свиту. ШИК-реакция в случаях выраженного истощения указывает на практически полное отсутствие в гепатоцитах запасов гликогена.
Тонкая кишка макроскопически обычно не изменена, микроскопически отмечаются признаки гипосекреции со стороны бокаловидных клеток, снижение высоты ворсин, хорошо прослеживаются ганглиозные клетки мейсснеровского и ауэрбаховского сплетений. Очевидно, что снижение высоты ворсин в тонкой кишке не может не отражаться отрицательно на функции всасывания. Но это только то, что видно глазом. Вместе с тем понятно, что поскольку всасывание — это энергоемкий процесс, то дефицит энергии в истощенном организме должен проявляться и синдромом малабсорбции.
455
Совсем другая картина отмечается в толстой кишке. Данные Л.И. Громова и И.С. Дергачева (1943) указывают на то, что при алиментарном истощении изменения в толстой кишке были выявлены ими у 30% умерших. М.Б. Ариель (1943) отмечает, что при истощении, сопровождавшемся поносами, у 15% умерших никаких макроскопических изменений со стороны слизистой оболочки кишки не обнаруживается. В ряде работ, относящихся к алиментарному истощению военнослужащих во время Великой Отечественной войны и жителей блокадного Ленинграда (Рапопорт М.А., 1943; Цинзерлинг В.Д., 1943; Базан О.И.,2006), указывается, что так называемые «голодные поносы» были связаны с дизентерией (бактериологически подтверждавшейся), которая у ослабленных людей протекала особенно злокачественно. На наш взгляд, роль дизентерийной инфекции в возникновении поносов была преувеличена. С другой стороны, отмечалась довольно четкая связь поносов с пеллагрой: в ряде случаев несколько инъекций никотиновой кислоты приводили к нормализации стула.
Наши данные гистологического исследования толстой кишки при алиментарном истощении, сопровождавшемся поносами, свидетельствуют о наличии при этом состоянии тяжелого атрофического колита, который может быть расценен как хронический, поскольку воспалительный инфильтрат в слизистой оболочке представлен клетками лимфоидного ряда, а нейтрофильные лейкоциты в нем отсутствуют. Обращает на себя внимание резкое снижение продукции слизи бокаловидными клетками, которые уже не выглядят таковыми (рис. 6.13). Помимо этого, на разных участках кишки имеются различной глубины некрозы, не сопровождающиеся, однако, пропитыванием некротизированной ткани фибрином. Восстанавливая на основе гистологических данных патогенетическую картину, можно полагать, что резкое нарушение функции бокаловидных клеток приводит к исчезновению с поверхности кишки слоя слизи, играющего защитную роль. Это способствует тому, что собственная, большей частью условно патогенная, микрофлора активизируется и оказывает повреждающее действие на слизистую оболочку кишки. Косвенным подтверждением аутоинфекционного характера колита может служить и тот факт, что среди медперсонала, обслуживавшего истощенных пациентов во время войны, случаев диарейных заболеваний не описано.
В ганглиозных клетках толстой, но не тонкой кишки мы наблюдали неодинаковую интенсивность окрашивания их цитоплазмы. То, что
456
Рис. 6.13. Атрофический колит при истощении.Обращает на себя внимание полное отсутствие бокаловидных клеток
это наблюдается в толстой, а не в тонкой кишке, косвенно свидетельствует о том, что изменения этих клеток могут быть связаны не с самим истощением, а с осложняющим его колитом, однако в любом случае эти изменения не могут не отражаться на тонусе и перистальтике кишки.
Таким образом, как уже упоминалось, механизм «голодных поносов» представляется сложным.
Поскольку эндокринная система наряду с нервной играет интегративную, регулирующую роль, изменения, происходящие в ней при истощении, ведут к функциональным и морфологическим изменениям в других органах. В самих же эндокринных органах возникает не просто атрофия, но своеобразная структурная перестройка. Так в аденогипофизе снижается прежде всего количество базофильных клеток, основным свойством которых является продукция адренокорти- котропного и гонадотропного гормонов. В надпочечниках, размеры которых уменьшаются настолько, что поперечный срез органа помещается под покровным стеклом 15x15 мм, атрофии подвергается почти исключительно корковое вещество, а в нем — в большей мере пучковая зона. Поскольку клетки последней являются источником синтеза глюкокортикоидов, которые прямо или опосредованно регулируют почти все виды обмена веществ и ведут к распаду липидов
457
и белков с последующим превращением их катаболитов в глюкозу, подобная неравномерная атрофия может быть отражением первоначальной попытки организма как-то замедлить утилизацию собственных тканей, переведя организм на «голодный паек», поскольку если бы кортикостероиды выделялись в обычных количествах, такая утилизация привела бы организм к гибели очень быстро. Кроме того, становится понятным, что атрофия пучковой зоны коркового вещества надпочечников оказывается ответственной (по крайней мере, отчасти) за анорексию, возникающую на определенной стадии голодания, поскольку фактором аппетита является лептин, а глюкокортикоиды, которых недостает при атрофии надпочечников, — фактором стимуляции синтеза лептина (Remesar X. et al., 1997).
В отличие от коркового вещества мозговое вещество надпочечников, составляющее 20% от их объема, практически не атрофируется, что также вполне объяснимо, поскольку нарушение способности синтезировать катехоламины, главной функцией которых является регуляция тонуса резистивных сосудов, в кратчайшие сроки привело бы к гибели организма от сосудистой недостаточности.
В щитовидной железе отмечается уменьшение размеров и количества фолликулов, которое в отдельных случаях выражено настолько, что железа по своему строению начинает напоминать таковую у плода. Эпителий фолликулов становится уплощенным, коллоид более плотным, однако в отличие от обычного, характерного для гипофункции состояния в нем в большинстве случаев можно наблюдать вакуоли рассасывания.
Атрофии и адаптационной перестройке подвергаются и половые органы. Уменьшенные в размерах яички на разрезе выглядят более бурыми, чем обычно, что связано с накоплением липофусцина в лей- диговских клетках (Чайка Т.В., 1956). В просветах семенных канальцев сперматозоидов нет, как, впрочем, мало и вообще семенных элементов (рис. 6.14а). Сохраняются сперматогонии, сперматиды первого порядка и клетки Сертоли. Базальная мембрана канальцев утолщается, как при старческой атрофии. В предстательной железе отмечается конденсация ядер атрофированных гладкомышечных клеток, полное отсутствие секреции в эпителии (рис. 6.146), в котором иногда может наблюдаться переходноклеточная или плоскоклеточная метаплазия, причиной которой, как и в случаях ороговения сальных желез и волосяных фолликулов, могут быть нарушения обмена веществ, связанные с гиповитаминозом. Отсутствие секреции и снижение высоты эпите-458
Рис. 6.14. Атрофия яичка (а) и предстательной железы (б) у мужчины 23 лет, умершего от истощения
лия наблюдается и в семенных пузырьках, которые уже при макроскопическом исследовании выглядят пустыми.
В яичниках женщин репродуктивного возраста основная масса граафовых фолликулов сохраняется, однако только в некоторых из них обнаруживаются пикнотичные яйцеклетки. По-видимому, наблюдаемый феномен отражает происходящую гибель яйцеклеток, созре
459
вания которых не происходит: крупные фолликулы не встречаются, на их месте выявляются кистозные образования. В связи с тем, что яйцеклетки не созревают, отсутствует и образование желтых тел, что определяет соответствующие атрофические изменения в эндометрии и обусловливает «голодную аменорею».
В молочных железах отмечается полное отсутствие жировой ткани. Немногочисленные протоки окружены довольно плотной соединительной тканью, железистые дольки не выявляются (Чайка Т.В., 1956).
В резко уменьшенных в размерах лимфатических узлах мелкие фолликулы не содержат светлых центров, синусы спавшиеся. В селезенке лимфоидные фолликулы отсутствуют, белая пульпа представлена небольшими лимфоидными перивазальными муфтами. Плазматические клетки редки, что в значительной мере объясняет высокую частоту туберкулеза и других инфекционных заболеваний у истощенных больных. Вместе с тем надо отметить относительную сохранность лимфоидной ткани, которая, скажем, при наркомании или хронической алкогольной интоксикации утрачивается в большей степени. Поскольку, как упоминалось выше, надпочечники атрофируются, причем в первую очередь за счет пучковой зоны, а глюкокортикоиды, как известно, действуют на лимфоидную ткань угнетающе, есть основания связывать относительную сохранность с этой атрофией. Относительная сохранность также носит, на наш взгляд, приспособительный характер: в естественных условиях животным приходится голодать достаточно часто, и если бы не это приспособление, они бы достаточно быстро погибли от той или иной инфекции, чего в реальной жизни не происходит. Во всяком случае, у таких больных или раненых с инфицированными ранами не наблюдается случаев сепсиса, что свидетельствует об относительной сохранности иммунитета.
В качестве характерного явления Т.В. Чайка (1956), располагавшая значительным количеством (108) секционных наблюдений с гистологическим исследованием, описывает гемосидероз в селезенке, отмечавшийся и в некоторых других органах. Каких-либо объяснений этого феномена она не приводит. Мы полагаем, что он может быть связан с В ^-дефицитной анемией у этих лиц, которая, как известно, имеет характер макроцитарной и при которой необычно крупные эритроциты разрушаются быстрее, чем нормальные.
Встречается гемосидерин и в макрофагах костного мозга. Костный мозг диафизов трубчатых костей имеет красный цвет, однако не за счет пролиферации кроветворной ткани, а за счет полнокровия синусов 460
и мелких кровоизлияний. Интересной особенностью является то, что даже тогда, когда в подкожной клетчатке и в органах жир оказывается полностью утраченным, в желтом костном мозге трубчатых костей он в значительной степени сохраняется, что наводит на мысль о том, что он — не просто наполнитель костномозговых каналов. При микроскопическом исследовании отмечается, что даже при значительной утрате клетками жира они сохраняют свою округло-овальную форму.
S. Boullu-Ciocca с соавт. (2005) сообщают как о частом явлении у умерших от истощения, обусловленного нейрогенной анорексией, о трицитопении с желатиноподобной трансформацией костного мозга. Последняя, также обозначаемая как серозная атрофия жира, или «голодный костный мозг», характеризуется сочетанием атрофии костного мозга и инфильтрации межуточной ткани матовостекловидной желатиноподобной субстанцией (кислые мукополисахариды). Изменения клеточного состава периферической крови вариабельны и умеренны и не всегда соответствуют тяжести повреждения костного мозга.
Одной из наиболее устойчивых является нервная ткань, однако, поскольку она богата липидами, то и в ней возникают изменения. При смертельном алиментарном истощении у молодого человека 19 лет мы наблюдали в ткани головного мозга наличие многочисленных гема- токсилиновых шаров, которые обычно можно наблюдать или у глубоких стариков, или по периферии кист и иных очагов деструкции мозговой ткани. Природа гематоксилиновых шаров на сегодняшний день не установлена. Можно думать, по крайней мере, в данном случае, что они являются продуктом деградации липидных соединений.
Однако, если даже мозговая ткань в критических ситуациях рассматривается организмом как источник энергетических субстратов, то тем удивительнее то обстоятельство, что почки наряду с тканями глаза практически остаются без изменений.
В отношении отсутствия атрофии глаза можно было бы полагать, что он не представляет «пищевой ценности» для организма, но мы видим объяснение этому феномену не только в этом. Как уже упоминалось выше, голодающие животные первоначально становятся менее активными, экономя энергию, но при более длительном голодании, угрожающем существованию организма, их активность вновь повышается, и они начинают активно искать пищу. Утрата какой-то доли мышечной силы, конечно же, не способствует успешной охоте, однако
461
не является критической, тогда как утрата животным зрения, делая его никаким охотником, была бы равносильна гибели от голодной смерти.
Но что же почки? Неужели они являются более жизненно важными, чем, скажем, сердечная мышца? Этот вопрос длительное время ставил всех, кто им задавался, в тупик, но на сегодняшний день, как нам кажется, нами найдено объяснение этому феномену. Традиционно всегда считалось, что источником эндогенной выработки глюкозы в организме является печень, однако в настоящее время доказано (Gerich J.E. et al., 2001), что 20% эндогенной глюкозы вырабатывается почками, причем происходит это в корковом веществе, тогда как клетки мозгового вещества только потребляют этот углевод. Роль почек в глюконеогенезе подтверждается и наблюдениями над больными, которым производится операция пересадки печени: через 10 минут после удаления печени уровень глюкозы в крови составляет 36% от исходного, а через 60 минут — уже 54% (Joseph S.E. et al., 2000), то есть при отсутствии печени почки способны компенсировать наполовину функцию глюконеогенеза. Исходным материалом для синтеза глюкозы почками служит, в первую очередь, молочная кислота, а также глютамин и глицерин, при этом выработка глюкозы из молочной кислоты почками составляет 50% всей ее выработки из молочной кислоты в организме (Gerich J.E. et al., 2001). Эти данные подчеркивают значительную роль почек в цикле Кори. Кроме того, по данным М. Stumvoll с соавт. (1998), 73% глютамина после его всасывания перерабатывается в глюкозу почками, и только 4% аланина, переработка которого в глюкозу осуществляется печенью.
И, наконец, при непродолжительном голодании (до суток) 80-90% новообразованной глюкозы в организме вырабатывается печенью и только 10-20% — почками (Gerich J.E., Campbell P.J., 1988). При голодании в течение 60 часов количество вырабатываемой почками глюкозы увеличивается в 2,5 раза! (Fischer K.F. et al., 1986) Аналогичных данных в отношении более продолжительного голодания мы в литературе не встретили, но логично предположить, что в дальнейшем почки становятся главным источником глюкозы в организме. Запасы гликогена в почках невелики (Cano N., 2002), его куда больше в печени. Очевидно, что когда краткосрочные резервы оказываются исчерпанными, в ход идут более стратегические резервы — аминокислоты мышечных белков, при этом в переработку их, во всяком случае, глютамина, активно включаются почки, которые становятся существен
462
ным фактором выживания организма в условиях его энергетической блокады.
Не общеизвестным является факт, что при истощении, связанном с голоданием, атрофии подвергаются также и легкие. Впервые это было установлено врачами, находившимися в 1940 году в еврейском гетто в Варшаве, суточный рацион в котором составлял 800 ккал. Врачи, сами будучи узниками этого гетто, тем не менее осуществляли наблюдение за другими узниками, делали записи, которые им удалось передать профессору Варшавского университета Орловскому, опубликовавшему их, когда появилась такая возможность. В этих записях отмечалось снижение температуры тела до 35° С, появление тимггани- ческого звука при перкуссии грудной клетки, повышение воздушности легких на рентгенограмме, снижение потребления кислорода на 30- 40%. Существуют даже данные о том, что гистологически (!) «эмфизема» отмечалась в 13,5% наблюдений (Fliederbaum J., 1979; Hunger disease, 1979).
Аналогичные изменения в легких отмечены и при нейрогенной анорексии (Coxson Н. et al., 2004). Более того, несколько ранее было показано помимо эмфиземы формирование булл и бронхоэктазов при наиболее тяжелом течении данной патологии. Эти данные подтверждаются и в эксперименте: у голодающих мышей и хомяков наблюдалось уменьшение количества альвеол на единицу объема легкого за счет увеличения их размеров (Massaro D. et al., 2004).
Как же объяснить этот феномен? Неужели легкие являются столь существенным источником аминокислот в экстремальных условиях? Поскольку истощение при голодании является компенсаторно-приспособительным процессом, то и рассматривать данное явление нужно с этих позиций. В условиях ограниченного поступления пищи в организм он пытается минимизировать энергозатраты. Сэкономить можно на двигательной активности и термогенезе, что и происходит в действительности, при этом потребность в кислороде тканей существенно снижается. Если бы кислород продолжал поступать в обычных количествах, то это возымело бы драматические последствия для тканей: неизрасходованный кислород, накапливаясь в клетках, образовывал бы активные соединения, которые, как уже упоминалось выше, являются пусковым фактором аутофагии: избыточная аутофагия быстро привела бы такие клетки к некрозу, и организм не смог бы пережить такие длительные периоды голодания, какие он способен переживать. Вместе с тем раз потребность в кислороде уменьшена, то
463
можно сократить избыточный на данный момент объем легочной ткани, пустив его в переработку. Организм так и поступает: протеолиз в легких у крыс при голодании, как показано в эксперименте L.A. Thet с соавт. (1977), удваивается. Считается, что это частичное разрушение межальвеолярных перегородок осуществляется цитотоксичными лимфоцитами и натуральными киллерами, количество которых в легочной ткани у крыс, как и экспрессия каспазы, увеличивается уже через 2— 3 часа после лишения их пищи (Massaro D. et al., 2004).
Как видно из всего изложенного, истощение морфологически сопровождается не просто атрофией, но в большинстве органов и их структурной перестройкой в интересах адаптации организма к энергетическому дефициту. Вместе с тем изменения одних органов влекут за собой изменения других, при этом формируется множество взаимосвязанных порочных кругов, ввиду чего можно утверждать что истощение - это не просто общая атрофия, но качественно новое состояние организма.
Следует подчеркнуть, что если патофизиологические изменения при различных видах истощения в значительной степени изучены, то наши представления о патоморфологической картине истощения, которыми мы располагаем, касаются, главным образом, алиментарного истощения, тогда как аналогичные изменения при других видах кахексии могут существенно отличаться от такового в первую очередь в количественном плане. Они нуждаются в отдельных исследованиях.В отдельных исследованиях нуждаются и патоморфологические изменения и динамика таковых при выведении организма из состояния истощения, что, разумеется, может быть прослежено только в эксперименте. По этому поводу имеются патофизиологические работы предреволюционных лет сотрудника Военно-медицинской академии профессора В.Г. Кричевского. Данных по морфодинамике изменений в органах при голодании и при постепенном восстановлении трофологического статуса на сегодняшний день практически нет, хотя эти сведения могли бы существенно дополнить наши представления о механизмах адаптации организма к этому состоянию.
Непосредственные причины смерти
Смерть от инфекционных заболеваний на фоне снижения иммунитета - наиболее частая непосредственная причина смерти истощенных
людей, но в этих случаях в патологоанатомическом диагнозе пневмония, туберкулез и т. п. будут указываться в качестве основного заболевания, а истощение — в качестве фонового. Однако эти люди умирают и без наличия инфекций. В этом случае в качестве непосредственной причины смерти указывается само истощение: по разным данным, потеря 30-40% массы тела считается несовместимой с жизнью. По данным L.J. Hoffer (2001), если масса тела снижена, но стабильна, то это свидетельствует об адаптации организма к энергетическому дефициту. Если же масса снижена и продолжает снижаться и к этому присоединяется гипоальбуминемия — прогноз неблагоприятный.
Наблюдения над лицами с алиментарным истощением во время Ленинградской блокады свидетельствуют о том, что смерть в таких случаях наступает без наличия агонии или терминального периода, а достаточно внезапно: вдруг обнаруживается, что лежавший человек уже не дышит. Более того, во многих случаях истощенный человек до последнего момента оказывается достаточно компенсированным: он ходит, занимается какой-то деятельностью, затем садится и сваливается замертво — это свидетельствует о том, что наступление смерти в таких случаях связано с нарушением сердечного ритма, что отмечается у таких людей и прижизненно.
Смерть при начале интенсивного питания после длительного голодания может быть объяснена резким повышением содержания в клетках, в частности в кардиомиоцитах, калия, магния и фосфора.
Литература
Ариель М.Б. К анатомической характеристике кишечных осложнений при алиментарном истощении//Тр. эвакогоспиталя ФЭП 50. — Б. м., 1943. — Вып. 3. — С. 112-116.
Арутюнов Г.П., Костюкевич О.И., Серов РА. и др. Морфофункциональные изменения в тонкой кишке у больных с хронической сердечной недоста- точностью//Тер. архив. — 2004. — Т. 76, № 2. — С. 40-44.
Базан О.И. Патологоанатомическая служба в блокадном Ленинграде. — СПб.: ЭЛБИ. - 2006. - 127 с.
Бацков С.С., Кулыга В.Н., Луфт В.М. и др. Диагностика и лечение нарушений питания у военнослужащих. — СПб.: Б. п., 1997. — 57 с.
465