ОРВИ и грипп: клиническая картина,2016/11/30 · Открытие...

ОРВИ и грипп: клиническая картина,

принципы диагностики и терапии

Доцент кафедры Н.В.Соловей

2016

УО «Белорусский государственный

медицинский университет»

Кафедра инфекционных болезней

XXI век только начался….• Тяжелый острый респираторный синдром

(SARS-CoV) 2003 г.

• H5N1 1999-2004 г.г. и далее….

• Пандемический грипп А/H1N1 2009-2010 г.г.

• Ближневосточный респираторный синдром (MERS-CoV) 2012 г. – настоящее время

• Болезнь, вызванная вирусом Эбола – 2014-2015 г.г.

• Лихорадка Зика – 2015 г. – настоящее время

• Периодические эпидемии гриппа А/H1N1/2009 и A/H3N2 (в настоящее время - послепандемический период)

Острые респираторные вирусные

инфекции -группа заболеваний,

передающихся воздушно-капельным путем,

характеризующихся острым поражением

различных отделов респираторного тракта

с обязательным наличием респираторных

(катаральных) симптомов и

необязательным повышением температурыразной степени выраженности (чаще

субфебрильной)

Не бывает ОРВИ/ОРЗ без

катаральных симптомов!

Основные возбудители ОРВИ

Группа вирусов Антигенные

типы

% случаев

Риновирусы > 100 типов 40-50%

Коронавирусы 5 типов 10-15%

Вирус парагриппа 5 типов 5%

Респираторно-

синтициальный вирус

(РСВ)

2 типа 5%

Вирус гриппа 3 типа (множество

субтипов)

25-30%

Аденовирус 57 типов 5-10%

Метапневмовирус 2 типа 5%

Другие вирусы: энтеровирусы, бокавирусы….

Mandell, Douglas and Bennett’s 2015

Открытие респираторных вирусов

Jartti T. et al. Curr Opin Pulm Med 2012; 18:271

Эра этиологической расшифровки респираторных инфекций

в связи с внедрением современных молекулярно-

генетических техник исследования только начинается....

Факторы среды: курение, поллютанты,

перенаселенность,

стресс

ОРВИ: от субклинического течения до фатальных

осложнений

Passioti M. et al. Curr Allerg Asthma Rep 2014; 14:413

Субклиническое

течениеСимптоматика «обычной

простуды» (common cold)

Осложненное

течение

Факторы

макроорганизма:- Генетические особенности

- Функция иммунной системы

- Возраст

- Сопутствующие заболевания

Характеристики

вируса:- Тип вируса

- Вирусная нагрузка

• Ретроспективное когортное исследование 607 госпитализированных пациентов старше 18 лет с лабораторно подтвержденной РСВ инфекцией

• Средний возраст – 75 лет (СО 16 лет), 87% - с сопутствующей патологией

• Поражения нижних дыхательных путей – 71,9% (пневмония – 42,3%, острый бронхит – 21,9%, обострение ХОБЛ/БА – 27,3%)

• Сердечно-сосудистые осложнения – 14,3%

• Вспомогательная респираторная поддержка – у 67,9%, ИВЛ – у 11,1% пациентов

• Бактериальная суперинфекция – 12,5%

• 30-ти дневная летальность – 9,1% (сопоставима с летальностью при гриппе!)

ОРВИ предрасполагает к осложненному течению

коморбидной патологии

• Мета-анализ 16 исследований (8 – вакцинация против гриппа, 10 – пациенты с гриппом и гриппоподобными заболеваниями)

• Недавний эпизод ОРВИ (в том числе грипп) увеличивает риск инфаркта миокарда в 2,01 раз (95% ДИ 1,47-2,76)

• Вакцинация против гриппа обладает статистически значимым протективным эффектом в отношении инфаркта миокарда, уменьшая его вероятность на 29% (ОР 0,71, 95% ДИ 0,56-0,91)

• Эффективность вакцинации против гриппа для профилактики инфаркта миокарда была сопоставимой с эффективностью общепринятых мер для вторичной профилактики данного состояния

ОРВИ предрасполагают к бактериальным

инфекциям дыхательных путей…• ретроспективное обсервационное исследование, 191 пациент с

пневмококковой пневмонией (тяжелой – 99 и нетяжелой – 92)

• наличие возбудителей ОРВИ выявлено у 25% (48 пациентов)

Young Y. et al. Influenza Other Respir Viruses 2014; 8:549

Влияние ОРВИ на тяжесть течения

пневмококковой пневмонии

Независимые предикторы развития тяжелой

пневмококковой пневмонии

Young Y. et al. Influenza Other Respir Viruses 2014; 8:549

Фактор риска ОР (95% ДИ)

Предшествующая ОРВИ 2,49 (95% ДИ 1,10-5,60)

Мужской пол 2,58 (95% ДИ 1,24-5,38)

Пожилой возраст 2,92 (95% ДИ 1,37-6,24)

Гипоальбуминемия 3,26 (95% ДИ 1,56-6,84)

Азотемия 2,24 (95% ДИ 1,08-4,67)

Клиническая картина ОРВИ у взрослых

• Чаще субфебрильная либо нормальная температура

• Легкий либо умеренно выраженный интоксикационный синдром (чаще в начале заболевания)

• Клиника поражения определенного (-ых) отдела (-ов) респираторного тракта в зависимости от вида вируса (не 100% ассоциация):– Грипп – трахеит

– Парагрипп – ларингит

– Аденовирусная инфекция – тонзиллофарингит, конъюнктивит, пневмония

– Риновирусная инфекция – ринит

– Респираторно-синтициальная инфекция – бронхит, бронхиолит

– Коронавирусы – ринит, тонзиллофарингит, бронхит

– …..

Точную этиологию большинства ОРВИ

можно установить только лабораторно

ПРЯМЫЕ МЕТОДЫ НЕПРЯМЫЕ МЕТОДЫ

Не культуральные методы

Серологическая

диагностика (ИФА, РИФ)

Электронная микроскопия

Клеточные культуры

Основанные на детекции

АГ: РИФ, ИФА,

иммунохроматография

Молекулярно-

генетическая

диагностика (ПЦР)

Грипп -

острая респираторная вирусная инфекция,

вызываемая вирусами гриппа А, В, реже С,

характеризующаяся высокой лихорадкой

(как правило, выше 38 С),

выраженной общей интоксикацией и

скудным катаральным синдромом, чаще в

форме трахеита

Грипп возможно дифференцировать с другими

ОРВИ на основании особенностей клиники

Структура вируса гриппа

3 ипостаси гриппа

• Сезонный грипп – H1N1, H3N2, B, H2N2…

• Птичий – H5N1, H7N7, H9N1, H7N9….

• Пандемический – H2N2, H3N8, H1N1, H2N2, H3N2, H1N1

Пандемическая ипостась гриппа

Вирус, недавно появившийся в человеческой популяции

Обуславливает массовую («пандемическую») заболеваемость

Много тяжелых форм

Часто первичное поражение легких

Изменение контингентов риска:- Беременные

- Лица с повышенным индексом массы тела

- Дети и молодежь

«Потерявший» сезонный характер

Способный занять доминирующее положение среди других вирусов гриппа

Обуславливающий основную заболеваемость в последующие (постпандемические) годы в качестве сезонного гриппа

Сезонная ипостась гриппа• В основе появления новых вариантов вируса -

точечные мутации гемагглютинина (в популяции

сохраняется частичный иммунитет)

• Характеризуется сезонностью, в определенной

степени предсказуем, как правило, всплеск

заболеваемости – около 6 недель

• Вне сезона вирус, как причина ОРВИ встречается, но

нечасто, не характерны тяжелые формы

• Преобладают среднетяжелые и легкие клинические

формы, но может быть и тяжелый грипп

• Основные проблемы для клиницистов – осложнения

на фоне гриппа у контингентов группы риска

Контингенты группы риска сезонного

гриппа

Клиника гриппа• острое начало

• лихорадка (у большинства пациентов — выше 38,0 °С)

• Выраженный интоксикационный синдром (основная причина обращений к врачу!): – общая слабость, разбитость

– головная боль

– диффузные миалгии, артралгии

– глазные симптомы (светобоязнь, слезотечение, боли в глазных яблоках при их движении)

– иногда боли в животе, рвота и диарея

• Катаральный синдром чаще в виде трахеита (упорный сухой кашель, саднение за грудиной), диффузная гиперемия слизистой ротоглотки, невыраженный ринит/заложенность носа

Клинические особенности головной боли

при гриппе• Головная боль не является первой

самостоятельной жалобой пациентов с гриппом, ее выраженность пропорционально высоте лихорадки

• При адекватном питьевом режиме и на фоне приема жаропонижающих практически полностью исчезает

• Упорная нарастающая головная боль на фоне лихорадки при отсутствии всякого эффекта приема анальгетиков, головная боль с тошнотой и повторяющейся рвотой – думаем о менингите (заболеваемость бактериальным менингитом повышается во время подъема заболеваемости гриппом)!

Клинические особенности лихорадки при

гриппе• Лихорадка, которая часто рассматривается в

качестве основного симптома и мерила тяжести заболевания на догоспитальном этапе, может быть не выраженной или вовсе отсутствовать у лиц пожилого возраста, с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, иммуносупрессией

• Уровень лихорадки 39,5С и выше всегда должен настораживать – возможно фульминантное течение как вирусных, так и бактериальных заболеваний

• Особое внимание на факт: «невозможность снизить температуру» стандартными дозами жаропонижающих средств (тяжесть гриппа? бактериальное осложнение?)

Клинические особенности миалгий

при гриппе

• Миалгии беспокоят практически всех пациентов с гриппом, однако крайне редко поражение мышц доходит до миозита и еще реже – до рабдомиолиза

• Интенсивность миалгий уменьшается на фоне адекватной гидратации организма

• Появление сильных локализованных мышечных болей, усиливающихся при пальпации и движении, и особенно приводящих к адинамии, должно настораживать (думаем о стафилококковом сепсисе)

Клинические особенности катарального

синдрома при гриппе• Всегда присутствует при гриппе, иногда

отставая от лихорадки на несколько часов

• Сухой мучительный кашель с саднениеми болью за грудиной в сочетании с высокой лихорадкой отличает грипп от других ОРВИ у взрослых

• Так называемый акатаральный грипп характеризуется отсутствием ринита и существенной гиперемии слизистой ротоглотки, а не отсутствием катарального синдрома вообще

Осторожно - «нулевой диагноз»!

Клинический диагноз, состоящий из двух частей: часто встречающееся в клинической практике заболевание + указание на его необычно тяжелое течение

Из опыта п/о УЗ «ГКИБ» г. Минска:

Грипп, гипертоксическая форма

Грипп, крайне тяжелое течение

Грипп, менингизм

ОРВИ. Менингизм

ОРВИ. Гипертоксический синдром

Чаще всего мы

пропускаем

тяжелую

бактериальную

инфекцию

(сепсис, менингит,

ИЭ, пневмония,

ИМВП)

Основные осложнения гриппа• Со стороны органов

дыхания:– Первично-вирусная

(гриппозная) пневмония

– Сочетанная вирусно-бактериальная и вторичная бактериальная пневмония

– Острый стенозирующийларинготрахеит («ложный круп»)

– Другие респираторные осложнения (острый бронхит, обострение ХОБЛ и БА, острый бактериальный риносинусит, острый средний отит)

• Внелегочныеосложнения:- миозит и рабдомиолиз

- декомпенсация хронической сердечно-сосудистой патологии

- миокардит, реже перикардит

- неврологические поражения, ассоциированные с гриппом (менингит, энцефалит, энцефалопатия, острая демиелинизирующаяполиневропатия и др.)

- синдром Рея

Патофизиологические взаимодействия между вирусом

гриппа, макроорганизмом и бактериями

Грипп

Патофизиологические

эффекты

Бактериальные

инфекции

Самолимитирующееся фебрильное ОРЗ

Первично-вирусная пневмония

Острый респираторный дистресс-синдром

Постгриппозная бактериальная

пневмония

Эмпиема плевры

Абсцесс легкого

Синдром токсического шока

Сепсис и т.д.

Metersky et al. Int J Infect Dis 2012; 16:e321

•Разрушение / повреждение барьеров физической

защиты дыхательных путей

•Усиление адгезии патогенов (опосредовано НА)

•Нарушение мукоцилиарного клиренса

•Дисфункция клеток иммунной системы

•Дисрегуляция иммунного ответа

•Усиление экспрессии генов токсинообразования

Первичная инфекция

Вторичная

инфекция

Смерть«Смешанная»

инфекция

Вирусно-

бактериальная

пневмония

Пандемия гриппа А/H1N1/pdm09 – какие

пневмонии превалировали?

• Только 29% летальных случаев гриппа А/H1N1 в мае-августе

2009 г. в США ассоциированы с вторичной бактериальной

инфекцией (существенное отличие от предыдущих пандемий)

van der Sluijs et al. Critical Care 2010, 14:219;

Metersky et al. Int J Infect Dis 2012; 16:e321

Сезонный грипп: >

бактериальных пневмоний

Пандемический грипп: >

первично-вирусных

пневмоний

Осложнения гриппа А/H1N1/pdm09 у 585

госпитализированных пациентов в Испании

Viasus D. et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2012; 30(Supl 4):43

Первично-вирусная пневмония

Пневмония

Сопутствующая / Поствирусная бактериальная пневмония

Как часто встречается бактериальная

пневмония у пациентов с гриппом?

• США, 2005-2008

• 4.765 взрослых пациентов, госпитализированных с

гриппом

• 1392 (29%) – диагностирована пневмония

• независимые предикторы развития пневмонии: возраст > 75 лет (ОР 1,27)

хроническое заболевание легких (ОР 1,37)

иммуносупрессия (ОР 1,45) и др.

• пациенты с гриппом и пневмонией достоверно чаще:– госпитализировались в ОРИТ (27% против 10%)

– нуждались в проведении ИВЛ (18% против 5%)

– находились в стационаре более 7 дней (30% против 12%)

– умирали (9% против 2%)Garg S. et al. BMC Infectious Diseases 2015; 15:369

Варианты бактериальных пневмоний во

время гриппа

van der Sluijs et al. Critical Care 2010, 14:219

Грипп

Макроорганизм

Бактерия Грипп

Макроорганизм

Бактерия

Сочетанная вирусно-

бактериальная пневмония

Постгриппозная

бактериальная пневмония

Тяжесть обусловлена комплексным

взаимодействие между вирусом

гриппа, бактериями и факторами

макроорганизма

Тяжесть обусловлена вирус-

индуцированными изменениями в

иммунной системе

макроорганизма, влияющими на

течение бактериальной инфекции

Клинические отличия между разными формами

бактериальных пневмоний во время гриппа

• Сочетанная гриппозно-бактериальная пневмония:

– неотличима клинически от первично-гриппозных

пневмоний;

– для уточнения этиологии важны системные маркеры

воспаления, специфичные для бактериальной инфекции,

микробиологические и молекулярно-генетические методы

• Постгриппозная бактериальная пневмония:

– развивается, как правило, в фазу выздоровления после

перенесенного гриппа (наиболее часто с 4 по 14 день от

первых симптомов гриппа)

– часто двухволновое течение (первая волна – симптоматика

гриппа, период афебриллитета и нормализации состояния,

вторая волна – классическая симптоматика бактериальной

пневмонии) van der Sluijs et al. Critical Care 2010, 14:219

Ключевые возбудители тяжелых

внебольничных пневмоний при гриппе

Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae

Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes

S.aureus пневмония и грипп: распространенность• 1953 г. – частота внебольничной S.aureus пневмонии 4% у

пациентов без гриппа, до 20% у пациентов с гриппом во время пандемии

Stuart-Harris C. Practitioner 1953; 171:595

• 1968 г. - частота внебольничной S.aureus пневмонии 6% у пациентов без гриппа в допандемический период, 19,4% у пациентов с гриппом H3N2 во время пандемии

Schwarzmann S. et al. Arch Intern Med 1971;127:1037

• 2009 г. – S.aureus выделен практически у 1/3 пациентов ОРИТ с пневмонией и гриппом А/H1N1/pdm09 в США

Rice T. et al. Crit Care Med 2012; 40:1487

• 2009 г. – S.aureus – превалирующий патоген у пациентов ОРИТ с пневмонией и гриппом А/H1N1/pdm09 в Австралии и Новой Зеландии

Blyth C. et al. Influenza Other Respir Viruses 2013;7:168

Характерные черты внебольничной PVL+

S.aureus пневмонии

• чаще у молодых, ранее здоровых взрослых

• дебют с симптомов гриппоподобного заболевания

• впоследствии – высокая лихорадка, стремительное развитие тяжелых дыхательных нарушений (распространенная абсцедирующая пневмония), лейкопении

• летальность – до 56%

Tong S. et al. Clinical Microbiology Reviews 2015; 28: 603

Rouzic N. et al. J Clin Microbiol 2010; 48: 1952

Обращаем внимание на лейкопению!!!

Летальность 16,3%

Летальность 75,8%

S.pyogenes и грипп• США, Калифорния, 3 апреля – 26 декабря 2009 г.

• Инвазивная инфекция, вызванная S.pyogenes, верифицирована у 10 пациентов из 8075 (0,12%) c подтвержденным лабораторно гриппом А/H1N1/pdm09

• 7/10 пациентов госпитализированы в ОРИТ, 8/10 понадобилась ИВЛ

• 7/10 погибли (70%)

• 5/10 пациентов (включая 4 погибших) были ранее здоровыми

Jean C. et al. Clinical Infectious Diseases 2010; 50: e59

Признаки, позволяющие заподозрить

развитие осложнений при гриппе у взрослых

• одышка при небольшой физической активности или в покое

• мучительный кашель, маскирующий начинающуюся одышку

• цианоз кожных покровов

• кровянистая мокрота при кашле

• боли в груди

• изменение психического состояния (возбуждение, сонливость)

• высокая лихорадка на протяжении более 3 дней, плохо купирующаяся стандартными дозами жаропонижающих лекарственных средств

• низкое артериальное давление

Показания для госпитализации при гриппе у

взрослых

тяжелое течение гриппа (выраженная интоксикация с

повышением температуры более 39,5 °С; развитие

признаков органной недостаточности);

лихорадка выше 38,5 °С, в течение 48 часов не

купирующаяся НПВС в рекомендуемых дозировках;

стойкий постоянный кашель, сопровождающийся одышкой,

кровохаркание или появление прожилок крови в мокроте;

подозрение на пневмонию или другие осложнения;

принадлежность к группе риска по тяжелому и

осложненному течению гриппа в случае отсутствия

эффекта от оказываемой медицинской помощи в течение 48

часов;

признаки вовлечения центральной нервной системы.

Терапия ОРВИ

и гриппа

Терапия ОРВИ не гриппа• В большинстве случаев – патогенетическая и

симптоматическая:– Обильное питье

– Нестероидные противовоспалительные средства (в том числе в виде комбинированных лекарственных форм)

– Назальные деконгестанты

– Противокашлевые ЛС или муколитики и т.д.

• Большинство лекарственных средств из группы иммуностимулирующих средств, зарегистрированных в Республике Беларусь, имеют ограниченную доказательную базу при терапии пациентов с ОРВИ

ИНОЗИН ПРАНОБЕКС (®ГРОПРИНОСИН)

Зарегистрирован и используется с 1971 года более, чем в 23 странах мира в комплексной терапии ряда заболеваний

Вирусы гриппа А и В, парагриппа, адено-риновирусы

Herpes simplex I и II, Varicella zoster

Cytomegalovirus, вирус Эпштейн-Барр

Папилломавирусы

Вирусы гепатита

Инозин пранобекс: исследованные

механизмы действия при ОРВИНезависимо от антигенного состава вирусов,

вызывающих ОРЗ, стимулирует неспецифический иммунный ответ организма путем:

- индукции опосредованного Th1-лимфоцитами иммунного ответ митоген- и антиген-активируемыми клетками, инициации созревания и дифференцировки Т-лимфоцитов

- модуляции цитотоксичности Т-лимфоцитов и NK-клеток, функции CD8+супрессоров и СD4+хелперов, увеличения продукции IgG

- увеличения продукции ряда цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2) и экспрессии рецепторов ИЛ-2

Petrova M. et al. J Interferon Cytokine Res 2010;30:223

Lasek W. et al. Acta Pharm. 2015; 65:171

Yakupova R. et al. Gig Sanit. 2012; 3:33

• Мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 4 фазы

• Пациенты с клинически диагностированными гриппоподобными ОРВИ

• 231 пациент – прием инозин пранобекса 3,0 г/сут, 232 пациента – прием плацебо

• У части пациентов – этиология ОРВИ подтверждена ПЦР (грипп А и В, РСВ, аденовирус, парагрипп 1, 3)

• Первичная оценка эффективности – время до разрешения всех симптомов ОРВИ, имевшихся на момент начала приема инозин пранобекса или плацебо

• Клинический эффект инозин пранобекса был особенно выраженным у ранее здоровых лиц младше 50 лет без избытка массы тела, у которых данное средство статистически значимо сокращало длительность заболевания

Beran J. et al. BMC Infectious Diseases 2016; 16:648

Основные вопросы при

определении тактики

лечения гриппа• Кого лечим?

• Чем лечим?

• Как быстро нужно начинать лечить?

• А эффективно ли лечение в принципе?

• Возможно ли улучшить исходы при тяжелом

гриппе?

Этиотропная терапия гриппа: показания (1)

• Как можно раньше пациентам с

подтвержденным или предполагаемым

гриппом, которые:

– госпитализированы

– имеют тяжелое, прогрессирующее или

осложненное течение заболевания

– являются группой риска по осложненному

течению гриппа

http://www.cdc.gov/flu/pdf/professionals/antivirals/antiviral-summary-clinicians.pdf


• Пациенты группы риска по осложненному течению гриппа:– дети до 2 лет

– взрослые 65 лет и старше

– пациенты с хроническими заболеваниями:• бронхолегочными (включая БА)

• сердечно-сосудистыми (исключая изолированную АГ)

• метаболическими (включая сахарный диабет)

• неврологическими (ДЦП, эпилепсия, инсульт, деменция, миодистрофия и др.)

• гематологическими (включая серповидно-клеточную анемию)

• хронической болезнью почек

• циррозом печени

• злокачественными новообразованиями



• Пациенты группы риска по осложненному течению гриппа:

– иммунокомпрометированные пациенты (в т.ч. медикаментозная иммуносупрессия, ВИЧ)

– беременные женщины и родильницы (в течение 2 недель после родов)

– пациенты моложе 19 лет, длительно получающие антиагрегантную терапию аспирином

– лица с патологическим ожирением (ИМТ≥40)

– резиденты домов длительного ухода и других интернатов


Предикторы летальности при гриппе А

H1N1pdm09

• Румыния, 2009-2011 г.г., ретроспективный анализ

• 662 пациента с ТОРС, 230 – с лабораторно

подтвержденным гриппом

• Инфицирование вирусом гриппа A H1N1pdm09 –

важнейший предиктор летальности у пациентов с ТОРС

• Среди пациентов с гриппом А H1N1pdm09 независимые

факторы риска неблагоприятного исхода:

– беременность (ОШ 7,1; 95% ДИ 1,6-31,2)

– патологическое ожирение (ОШ 2,9; 95% ДИ 1,6-31,2)

– наличие иммуносупрессии (ОШ 3,7; 95% ДИ 1,1-13,4)

Zolotusca L. et al. Influenza Other Respir Viruses 2014;8:8

Этиотропная терапия гриппа у беременных женщин

• Беременные с гриппом, особенно в 3 триместре, в 5-8 раз чаще нуждаются в госпитализациях по сравнению с больными гриппом небеременными женщинами

Dodds, et al. CMAJ 2007; 176: 463

• По данным CDC с апреля по август 2009 г. летальность среди беременных с гриппом H1N1pdm09– 3,8% (30/788).

• Распределение женщин, погибших от пандемического гриппа, в зависимости от триместра беременности:– I триместр – 7,1%

– II триместр – 26,8%

– III триместр – 64,3% Siston, et al. JAMA 2010; 303: 1517

• Среди беременных, перенесших грипп, статистически значимо чаще отмечаются мертворождения и перинатальная смертность, преждевременные роды, осложненное течение беременности и родов

Pierce, et al. BMJ 2011; 342: d3214

Этиотропная терапия гриппа у беременных женщин

• Всем беременным женщинам с гриппом

в любом триместре беременности

показано назначение этиотропной

терапии как можно раньше от дебюта

заболевания

• Препарат выбора – озельтамивир, режим

дозирования стандартный

• Использование занамивира должно быть ограничено

на поздних сроках беременности из-за имеющихся

нарушений экскурсии диафрагмы и трудностей

осуществления адекватной ингаляции

Aoki, et al. J Infect Dis Med Microbiol 2012; 23:e79

Louie, et al. N Engl J Med 2010; 362:27

• Ретроспективное когортное исследование

• Онтарио (Канада), ноябрь 2009 – апрель 2010

• 55.355 беременных женщин, 1237 (2,2%) получали озельтамивир во время беременности с целью лечения или профилактики

• Мультифакторный анализ не выявил статистически значимой корреляции между приемом озельтамивира во время беременности и частотой преждевременных родов, низким баллом у новорожденных по шкале Апгар и нарушением развития плода








гриппе?

Возможности этиотропной терапии

РИМАНТАДИН АМАНТАДИН

Блокаторы М2-каналов

Адамантаны: механизм действия

Stiver G. CMAJ 2003; 168:49

Резистентность вируса гриппа к адамантанам

• Природная резистентность: грипп В, грипп А H1N1pdm09

• Приобретенная резистентность – мутации М2-протеина в

позициях 26, 27, 30, 31, 34

• Часто быстрое развитие резистентности у изначально

чувствительных вариантов вируса

– резистентность у 30-80% первоначально чувствительных

изолятов после нескольких дней терапии амантадином

• Вариабельность уровней резистентности в разных странах, часто

превалирование резистентных штаммов даже в регионе с низким

потреблением адамантанов

• Применение в клинической практике в настоящее время

ограничено вследствие резистентности у большинства

циркулирующих вариантов вируса гриппа, в т.ч. гриппа А(H3N2)

Shiraishi, et al. J Infect Dis 2003; 188: 57

Swine Influenza (2013 Edition) by Richt J., Webby R.

FluWatch, August 12-25, 2012. Public Health Agency of Canada

Возможности этиотропной терапии

ОЗЕЛЬТАМИВИР

(ТАМИФЛЮ, ФЛУСТОП)

ЗАНАМИВИР

(РЕЛЕНЗА)

Ингибиторы нейраминидазы

Ингибиторы нейраминидазы: механизм действия

Moscona A. N Engl J Med 2005; 353:1363

Резистентность к ингибиторам нейраминидазы:

данные FluView (на 23.01.16)

http://www.cdc.gov/flu/weekly/

Озельтамивир значительно снижает смертность

в случае начала терапии вплоть до 6-8 дня после

появления симптомов гриппа А(H5N1)

Резистентность циркулирующих вирусов

гриппа А к ингибиторам нейраминидазы• единичные случаи резистентности вируса гриппа А к

озельтамивиру (чувствительность циркулирующих вариантов вируса в целом > 99%)

• превалирующий механизм: замена 1 аминокислоты (гистидин тирозин) нейраминидазы вируса (мутация H275Y); R озельтамивир, S занамивир

• группы риска: – пациенты с иммуносупрессией, длительно выделяющие вирус несмотря

на терапию ингибиторами нейраминидазы

– пациенты, развившие заболевания, несмотря на химиопрофилактикуингибиторами нейраминидазы

– лица, инфицированные от пациентов, у которых выявлены резистентные штаммы вируса

Спорадическая детекция случаев резистентности вируса гриппа А к ингибиторам нейраминидазы

клинически малозначимаAntiviral Agents for the Treatment and Chemoprophylaxis of Influenza

Available at: http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/rr/rr6001.pdf

Режимы дозирования озельтамивира


Лечение

(5 дней)

Профилактика

(10 дней)

Взрослые 75 мг Х 2 раза/д 75 мг Х 1 раз/д

Дети ≥ 12 мес

≤ 15 кг 30 мг Х 2 раза/д 30 мг Х 1 раз/д

15-23 кг 45 мг Х 2 раза/д 45 мг Х 1 раз/д

23-40 кг 60 мг Х 2 раза/д 60 мг Х 1 раз/д

> 40 кг 75 мг Х 2 раза/д 75 мг Х 1 раз/д

Дети 3-12 мес 3 мг/кг Х 2 раза/д 3 мг/кг Х 1 раз/д

Дети < 3 мес 3 мг/кг Х 2 раза/д Нет данных

Двойная доза озельтамивира не нужна

пациентам с тяжелым гриппом!

Двойное слепое рандомизированное исследование

13 стационаров Индонезии, Тайланда, Сингапура и Вьетнама

326 пациентов, 165 и 161 пациент – двойная и стандартная доза

озельтамивира, соответственно

Использование двойной дозы озельтамивира у тяжелых пациентов с

подтвержденным гриппом (различные варианты вируса) не

сопровождалось снижением летальности, длительности нахождения в

ОРИТ и на ИВЛ по сравнению с использованием стандартной дозы

озельтамивира

Двойная доза озельтамивира не нужна пациента

с патологическим ожирением!

На сегодня доказательные данные, результаты

фармакокинетического моделирования и анализ клинических

исследований указывают на отсутствие необходимости

увеличивать дозу озельтамивира вдвое у пациентов

с патологическим ожирением

Озельтамивир: побочные эффекты

• в целом характерна хорошая переносимость

• наиболее часто – транзиторная тошнота и/или рвота, как правило, после приема первой дозы препарата (10-15%)

• редко – головная боль, боли в животе

• сообщаемые в литературе случаи возможной связи между приемом озельтамивира и развитием симптомов поражения ЦНС (судороги, делирий, галлюцинации) являются вероятностными; имеющиеся на сегодня исследования не демонстрируют данной взаимосвязи


Green, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2013; 22:335

Toovey, et al. Adv Ther 2012; 29:826

Занамивир

• представляет собой сухой порошок - возможно применение только с использованием прилагаемого устройства –дисхалера, 1 ингаляция – 5 мг препарата

• не является аэрозолем, нельзя использовать небулайзер и другие ингаляторы

• 80% дозы распределяется в верхних дыхательных путях, остальная часть достигает бронхов и альвеол; абсорбируется только 10-20% дозы ЛС


Режимы дозирования занамивира

Aoki et al. J Infect Dis Med Microbiol 2012; 23:e79

Лечение

(5 дней)

Профилактика

(10 дней)

Взрослые 10 мг (две

ингаляции по 5

мг) Х 2 раза/д

10 мг (две


мг) Х 1 раз/д

Дети ≥ 7 лет 10 мг (две


мг) Х 2 раза/д

10 мг (две


мг) Х 1 раз/д

Не рекомендуется использовать занамивир пациентам

с БА и ХОБЛ вследствие увеличения риска развития

бронхоспазма

Занамивир: побочные эффекты

• в целом характерна хорошая переносимость

• очень редко возможно развитие затруднения

дыхания и бронхоспазма (преимущественно у лиц с

предрасположенностью – бронхиальной астмой,

ХОБЛ и т.д.)

• в 2009 г. в Тайланде описан летальный случай после

использования занамивира с помощью небулайзера

(несмотря на имеющиеся противопоказания в

инструкции по применению) у 25-летней беременной

женщины на ИВЛ (предполагаемая причина –

блокада фильтра лактозой, являющейся компонентом

лекарственного средства) Kiatboonsri, et al. Clin Infect Dis 2010; 50: 620


Роль «иммуномодуляторов» в терапии

гриппа

• инфлюцид

• арбидол

• амизон

• ингавирин

• кагоцел

• ......

Убедительной доказательной базы о клинической эффективности при терапии

гриппа НЕТ








гриппе?

Сроки назначения этиотропной терапии гриппа

• оптимально - чем раньше – тем лучше

• наиболее эффективно - в первые 36-48 ч от

момента начала заболевания

• в любые сроки пациентам с

прогрессирующим, тяжелым, осложненным

течением гриппа

• в любые сроки пациентам из групп риска по

осложненному течению гриппа

• беременным женщинам – как можно раньше в

обязательном порядке в любом триместре

беременностиLabella et al. Med Clin N Am 2013; 97:621

• 920 взрослых и 541 ребенок с подтвержденной пневмонией, вызванной гриппом H1N1pdm09, не получавшие ГКС

• Внутригоспитальная летальность у взрослых:– 18,2% - отсутствие противовирусной терапии

– 2,9% - озельтамивир ранее 48 ч от первых симптомов

– 4,6% - озельтамивир со 2 по 5 дни от первых симптомов

– 4,9% - озельтамивир позже 5 дня от первых симптомов

• Назначение озельтамивира снижало риск летального исхода на 92,1%, 88,0% и 83,5% у пациентов мужского пола, ≥ 14 лет и с базовым уровнем PaO2/FiO2<200, соответственно.








гриппе?

• мета-анализ, 78 исследований, 29.234 пациентов

• только лабораторно верифицированный или клинически диагностированный грипп А/H1N1/pdm09

• назначение ингибиторов нейраминидазы (независимо от времени инициации терапии) ассоциировано с уменьшением летальности по сравнению с отсутствием терапии (ОР 0,48, 95% ДИ 0,41-0,56, р<0,0001)

• имелась тенденция к увеличению летальности с каждым днем задержки противовирусной терапии после 48 ч от момента развития заболевания

Эффективность озельтамивира по сравнению с отсутствием

противовирусной терапии

Hsu J. et al. Annals of Internal Medicine 2013; 7 (suppl. 2): 76

Назначение озельтамивира

позволяет предупредить 172

летальных исхода на 1000

нуждающихся в лечении

Сокращение

госпитализаций в группе


Сокращение длительности

заболевания в группе


Сокращение частоты инфекций

нижних дыхательных путей в

группе озельтамивира

Влияние ингибиторов нейраминидазы на

развитие ассоциированной c гриппом пневмонии• Мета-анализ, 20.634 госпитализированных пациентов с лабораторно

подтвержденным или клинически диагностированным гриппом

А(Н1N1)pdm09

• 29% пациентов развили ассоциированную с гриппом пневмонию

• Раннее назначение ингибиторов нейраминидазы у госпитализированных

пациентов с гриппом, развивших пневмонию, уменьшало вероятность

неблагоприятного исхода и необходимости в ИВЛ

Muthuri S. et al. Influenza Other Respir Viruses 2015 doi: 10.1111/irv.12363

Применение ингибиторов нейраминидазы

снижает контагиозность пациентов с гриппом

Smith, et al. Crit Care Med 2010; 38 (Suppl.):e43

После 5 дня терапии только 12 из 179 пациентов (7%) имели позитивный

результат ПЦР, при этом ни у одного не выделено жизнеспособного вируса

гриппа.

% пациентов с гриппом H1N1pdm09 и позитивными результатами РТ-ПЦР

после инициации лечения озельтамивиром (75 мг Х 2 р/д 5 дней)








гриппе?

Комбинированная терапия гриппа

Dunning J. et al. Lancet Infect Dis 2014;

http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(14)70821-7

Тройная комбинация амантадин +

озельтамивир + рибавирин• перспективная и потенциально эффективная

комбинация даже в отношении резистентных к адамантанам и озельтамивиру вариантам вируса гриппа (опыты in vitro и in vivo на мышах)

• мало клинических данных (единичные описания успешного применения у пациентов с тяжелым гриппом)

• продолжающиеся исследования по оценке безопасности терапии

• необходимы данные рандомизированных сравнительных исследований

Nguyen, et al. PLoS One 2012; 7: e31006

Seo, et al. Antivir Ther 2013; 18: 377

Kang, et al. Jpn J Infect Dis 2013; 66: 425

Nguyen, et al. PLoS One 2010; 5:e9332

Govorkova, et al. Viruses 2010; 2: 1510

Тройная комбинация озельтамивир +

занамивир + амантадин

Meijer W. et al. Case Reports in Infectious Diseases 2015, article ID 504975

Адъювантная терапия

• У пациентов с гриппом выявляется

значительная дизрегуляция иммунного ответа

с повышением уровня ряда цитокинов

Hui, et al. Influenza and Other Respiratory Viruses 2013; 7 (Suppl. 3): 52

• IL-6

• CXCL8/IL-8

• CCL2/MCP-1

• CXCL9/MIG

• sTNFR-1

• -ИФН и др.

• Идея: использовать разнообразные средства,

позволяющие нормализовать нарушенный

(чрезмерный) иммунный ответ организма на

вирусную инфекцию

Адъювантная терапия: методы терапии, имеющие

доказанную клиническую эффективность

• Трансфузии плазмы, полученной от

реконвалесцентов, с определенным уровнем

нейтрализующих АТ (> 1:160)

• Гипериммунный внутривенный

иммуноглобулин (и IVIG, полученный от пула

пациентов после 2009-2010 г.г.)


• мультицентровое проспективное двойное слепое РКИ

• гипериммунный иммуноглобулин, полученный от пациентов,

которые перенесли грипп А/H1N1/pdm09 vs нормального

внутривенного иммуноглобулина человека, изготовленного до

2009 г.

• только пациенты ОРИТ с тяжелым гриппом, требующие ИВЛ

• однократное введение препарата в дозе 0,4 г/кг

• применение гипериммунного иммуноглобулина в первые 5 дней

заболевания – независимый предиктор, ассоциированный с

уменьшенной летальностью (ОР 0,14, 95% ДИ 0,02-0,92, р=0,04)

Адъювантная терапия: методы терапии,

потенциально клинически эффективные

(необходимы дополнительные исследования)

• N-ацетилцистеин

• Гемоперфузия с иммобилизированнымполимиксином В

• Обменное переливание крови

• Статины

• Макролиды

• Агонисты рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом

• Комбинация целекоксиба и месалазина


Адъювантная терапия: методы терапии,

ассоциированные с неблагоприятными исходами

• Системные ГКС - выше риск:

– осложнений основного заболевания

– неблагоприятного исхода

– длительного выделения вируса из секрета дыхательных путей

– более длительной госпитализации

– частоты развития нозокомиальной пневмонии и инвазивной грибковой инфекции


ОДНОЗНАЧНО НЕ РЕКОМЕНДУЮТСЯ

ДЛЯ ТЕРАПИИ ГРИППА И

ГРИППОЗНОЙ ПНЕВМОНИИ

2649 взрослых пациентов, госпитализированных с гриппом в

2008-2011 г.г.

Первичный исход – 30-дневная летальность

Независимые предикторы благоприятного исхода:

- назначение ингибиторов нейраминидазы (aHR 0,28, 95% CI

0,19-0,43) (как в первые 2 дня, так и с 3 по 5 день болезни)

- длительный прием статинов (aHR 0,44, 95% CI 0,23-0,84)

Независимые предикторы летального исхода:

- применение системных ГКС (aHR 1,73, 95% CI 1,14-2,62)

- вторичные инфекции (aHR 2,18, 95% CI 1,52-3,11)

Системные ГКС

ухудшают

течение гриппа!

Мета-анализ, 19 исследований, ~ 5000 пациентов

Применение системных ГКС статистически значимо

ассоциировано с увеличением летальности (ОР 1,98, 95%

ДИ 1,62-2,43, р<0,00001) и развитием нозокомиальных

инфекций (ОР 3,16, ДИ 2,09-4,78), удлинением времени на

ИВЛ и нахождения в ОРИТ

Системные ГКС

ухудшают

течение гриппа!

Кого вакцинировать от гриппа обязательно?

• Всех пациентов группы риска по тяжелому и

осложненному течению гриппа

• Медицинских работников

• Женщин, у которых беременность протекает во время

подъема заболеваемости гриппом:

– Начиная со II триместра

– В любые сроки, если они входят в группу риска по

тяжелому и осложненному течению гриппа

Противогриппозная вакцинация во время беременности

безопасна, не ассоциирована с побочными эффектами для

матери или плода, не влияет на течение беременности и

родов и обеспечивает протективный эффект для ребенка в

течение первых 6 месяцев жизни.

www.infectology.bsmu.by –

официальный сайт кафедры

инфекционных болезней БГМУ

-статьи и монографии

-презентации

выступлений

- видеолекции

-инструкции по

применению

-методические

рекомендации и

протоколы терапии

- материалы

клинических разборов

- нормативные

документы

ДЛЯ КАЖДОГО

ПРАКТИКУЮЩЕГО

ВРАЧА

Спасибо за внимание!

http://www.infectology.bsmu.by/

ОРВИ и грипп: клиническая картина,2016/11/30 · Открытие...

Documents