Эпидемиология гриппа Грипп А — антропозооноз (A(H1N1) (природный резервуар)

Источник — больной человек, для гриппа А — птицы и некоторые млекопитающие Механизм передачи — капельный (путь — воздушно-капельный), от животных — человеку — фекально-оральный (пути — контактно-бытовой, реже — алиментарный)

Факторы передачи: 1. выделения из носоглотки, контаминированные предметы быта 2. не обработанные термически продукты питания из зараженной птицы и свинины

Больной заразен с конца инкубационного периода до 7 дня болезни

Вирусовыделение — до 21-30 дней Длительность постинфекционного иммунитета при инфицировании тем же типом вируса — от 1,5-3 лет (при гриппе А) до 3-6 лет (при гриппе В)

Грипп В — антропоноз

Вирусы отличаются по гемагглютинину (5 подтипов) Эпидемии — 1 раз в 3-4 года

Грипп С — антропоноз стабильные антигенные характеристики и биологические свойства не вызывает эпидемий преимущество легкие формы, часто у лиц старших возрастных групп и детей раннего возраста

Вирусы слабо устойчивы во внешней среде. Погибают при нагревании более 56РС, высушивании, воздействии слабых

концентраций хлора, озона, УФ-облучении

Длительно сохраняются при низких температурах (от-25°С до -70°С)

Классификация гриппа По типу вирусов:

1. Грипп A(A/H1N1), (A/H3N2) и др.

2. Грипп В (Ямагатская и Викторианская линии)

3. Грипп С

По типу:

1. Типичные

2. Атипичные — стертые

По тяжести:

1. Легкая форма

2. Среднетяжелая

3. Тяжелая форма (токсическая)

4. Гипертоксическая

По локализации поражения (топическим признакам): * Острый ринит

* Острый ларингит

* Острый трахеит

*Острый бронхит

*Сочетание локализаций

По течению: 1. Гладкое 2. Негладкое: - с осложнениями - с наслоением

вторичной инфекции - с обострением

хронических заболеваний

Критерии тяжести: •выраженность интоксикации и лихорадки •выраженность местных проявлений

Классификация типичных форм гриппа по тяжести

• Легкая — температура не более 38°С

• Среднетяжелая — температура 38,5-39,5°С, интоксикация выражена. Респираторный синдром (трахеит, ларинготрахеит). Возможно сегментарное поражение легких с сегментарной тенью в одном легком и разрешением

в течение 2-3 дней, а также сердечно-легочной недостаточностью

• Тяжелая (токсическая) — температура 40-40,5°С, токсическая энцефалопатия, сосудистые расстройства (кровотечения, геморрагии), рвота, менингизм. Отечно-геморрагический синдром (геморрагический отек легких, отек мозга)

• Молниеносная (гипертоксическая) форма — неотложные состояния и осложнения опережают развитие катаральных явлений

Осложнения гриппа

Легочные:

1. Вирусные и бактериальные пневмонии

2. Геморрагический отек легких

3. Абсцесс легкого

4. Эмпиема

Внелегочные:

1. Бактериальные ринит, синусит

2. Бактериальный или геморрагический отит

3. Гриппозные энцефалит, менингит, неврит

4. Радикулоневрит

5. Поражение печени (синдром Рейе)

6. Острая надпочечниковая недостаточность (с-м Уотерхауза-Фридериксена)

7. Миокардит, острая коронарная недостаточность

Пневмония при гриппе 1. Первичная гриппозная (вирусная) пневмония

встречается редко. Чаще развивается в первые 3-4 суток заболевания. У больного не снижается лихорадка и прогрессирует нарушение дыхания с кашлем, скудной мокротой, развитием одышки, цианозом. На рентгенограмме грудной клетки диффузная интерстициальная инфильтрация. Больные с заболеванием сердца, особенно с митральным стенозом, предрасположены к развитию гриппозной пневмонии

2. Вторичная бактериальная пневмония развивается на 2 неделе. Характерно повторное появление лихорадки с продуктивным кашлем и физикальными признаками уплотнения в легких у больных, чьё состояние улучшалось через 2-3 дня после острого эпизода гриппа. Наиболее частые возбудители: Str. pneumoniae, Staph, aureus и H. influenzae

3

Высокий риск развития пневмонии

Вирусной (гриппозной) Бактериальной

• наличие одышки и тахикардии, не

соответствующих лихорадке

• фебрильная лихорадка более 5-7 дней или повторная лихорадка и интоксикация

• лейкопения (<4,0х109/л), тромбоцитопения

• снижение сатурации крови кислородом (SaO2< 90%)

и парциального давления кислорода (РаО2< 60 мм рт.ст.)

локальные аускультативные и перкуторные изменения (мелкопузырчатые влажные хрипы, укорочение легочного звука) повышение СРБ и прокальцитонина

нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом формулы влево и повышение СОЭ

рентгенологически — очаговые изменения в одном или нескольких сегментах

33

Острый респираторный дистресс-синдром взрослых (ОРДСВ)

Жизнеугрожающее воспалительное поражение лёгких, характеризующееся диффузной инфильтрацией и тяжёлой гипоксемией

ОРДС чаще возникает в первые 12-48 часов от начала основного заболевания (в некоторых случаях через 5-7 дней) Жалобы:

• одышка • дискомфорт в грудной клетке • сухой кашель Физикальные данные: • тахикардия • тахипноэ • участие вспомогательных мышц в дыхании • цианоз кожи • повышение АД • двусторонние хрипы (сухие или влажные в конце вдоха)

34

Токсикоз Кишша — острая коронарная недостаточность Пароксизмальная тахикардия, резкое сокращение венозного оттока из-за сокращения диастолы при тахикардии

• Поражение ЦНС: возбуждение, гиперкинезы, двигательное беспокойство, затем вялость, сонливость

• Гемодинамические нарушения: бледность, мраморность кожи, цианоз губ, ногтевых лож, периорбитальные отёки

• Сердечно-сосудистые нарушения: пароксизмальная тахикардия, признаки застойной сердечной недостаточности, снижение АД. Одышка, дыхание «загнанного зверя»

• Печень увеличивается в размерах в динамике, появляются распространенные отёки • Могут отмечаться симптомы нарушения периферического кровотока, парез кишечника, преданурическая стадия почечной недостаточности (олигурия). Живот нередко вздут

• Изменения ЭКГ: резкое сокращение Т-Р и слияние этих зубцов за счет тахикардии (надо дифференцировать с ишемией, при тахикардии укорочение интервалов, при ишемии-удлинение)

• На фоне гипоксии миокарда нарушается внутрижелудочковая проводимость: расширение комплекса QRS и удлинение интервала Q-T

35

Острая надпочечниковая недостаточность -синдром Уотерхауса-Фридериксена • Недостаточность кровобращения — бледность, мраморность, гипотония, гипотермия, холодные конечности, тахикардия, нитевидный пульс, олигоанурия

• Геморрагический синдром: геморрагическая сыпь, гипостазы на коже типа «трупных пятен», рвота «кофейной гущей», кровоизлияния в органы и ткани

• Неврологические симптомы — сомнолентность, сопор, кома 36

Синдром Рейе

• У детей 2-16 лет как осложнение гриппа В или гриппа А

• Начало с 1-2-дневной тошноты и рвоты • Симптомы поражения ЦНС: энцефалопатия -нарушение сознания

• Гепатомегалия, повышение аминотрансфераз, содержания в сыворотке аммиака

• Показатели билирубинового обмена, как правило, не изменены

• Установлена связь между синдромом Рейе и употреблением ацетилсалициловой кислоты

Тяжесть и исходы гриппа зависят от

этиологического фактора и наличия у пациентов

факторов риска

Факторы риска тяжелой степени тяжести и неблагоприятных исходов гриппа

• Пневмотропный вирус гриппа A(HlNl)pdmO9

• Отсутствие вакцинации • Позднее обращение за медицинской помощью и отсутствие противовирусной терапии

в первые 3 суток болезни

• Возраст младше 2 или старше 65 лет • Беременность • Прием препаратов ацетилсалициловой кислоты (аспирина) • Неблагоприятный преморбидный фон: - метаболический синдром (ожирение, сахарный диабет) - заболевания сердца и сосудов — воспалительная кардиомиопатия или миокардит в анамнезе, пороки сердца, ишемическая болезнь сердца,

гипертоническая болезнь - заболевания дыхательной системы — пороки развития, бронхолегочная дисплазия,

ХОБЛ, бронхиальная астма - иммунодефицитные состояния, включая ВИЧ-инфекцию

Летальные исходы от гриппа в РФ

• 2016 г — 309 человек

• 2009 г — 622 человека • Летальные исходы наблюдались чаще при гриппе A(H1N1) pdm 09 По данным Федерального центра по гриппу и Центра экологии и эпидемиологии гриппа http://www.influenza.spb.ru/system/fc_flu/

Дополнительная смертность Сердечно-сосудистые + заболевания легких — 870 на 100 000 населения Сердечно-сосудистые + сахарный диабет — 481 на 100 000 населения

Смертность среди здоровых взрослых без соматической патологии — 2 на 100 000 населения 42

Осложнения гриппа у детей в сезон 2016-2017 и 2017-2018

По данным ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России, СПб

В сезон 2016-2017 зарегистрировано 38 случаев летального исхода от гриппа с выделением вируса A (H3N2) и В (4 случая) Об итогах эпидсезона по гриппу и ОРВИ 2016-2017 гг. (Роспотребнадзор от 09.06.17)

В сезон 2017-2018 большинство тяжелых случаев были вызваны вирусами гриппа типа В и возникали преимущественно у лиц старше 15 лет

Количество случаев и этиологическая структура гриппа у детей с летальным исходом в РФ

2015- 2016 гг. — 16 человек A(HlNl)pdmO9 2017-2018 гг. — 6 человек:

2016- 2017 гг. — летальные исходы у детей ■ грипп A(HlNl)pdmO9 — 3 человека

■ грипп A(H3N2) — 1 человек

■ грипп В — 2 человека

Причины летальных исходов от гриппа у детей в РФ по данным анализа медицинской документации в ДНКЦИБ

О РДС • Двусторонняя пневмония, осложненная синдромом взрослого типа (ОРДСв)

• Отек головного мозга (ОГМ) с дислокацией ствола • Менингоэнцефалит с ОГМ • Кардит с развитием недостаточности кровообращения (НК) • Инфекционно-токсический шок (ИТШ)

У большинства больных с гриппом A(H1N1)pdmO9 имелся комплекс жизнеугрожающих состояний

• У пациентов с гриппом В и гриппом A(H3N2) - причиной смерти стали внезапно развившиеся жизнеугрожающие нарушения ритма сердца

• У одного ребенка с гриппом В на фоне неверифицированного иммунодефицитного состояния развился некротический ларинготрахеит

44

Диагностика гриппа

Анамнез

1. Эпид. анамнез — контакт с больным гриппоподобным заболеванием, выезд в регионы с высоким уровнем заболеваемости

2. Эпид. сезон — уровень и география заболеваемости гриппом (особенно для гриппа А)

3. Вакцинальный анамнез 4. Прием противогриппозных или

противовирусных средств до обращения к врачу

или до госпитализации 5. Наличие факторов риска

Опорно-диагностические признаки

• Острое начало • Фебрильная непродолжительная лихорадка, максимальная на 1-2 сутки болезни

• Выраженный синдром интоксикации (головная и мышечная боль)

• Умеренный катаральный с-м на 2-3 сутки болезни — трахеит: кашель, боли

за грудиной, в горле, склерит • Возможен геморрагический синдром (геморрагич. сыпь, кровотечения, кровоизлияния, положительные эндотелиальные пробы (манжетки, щипка, жгута)

В периоде эпидемических подъёмов заболеваемости гриппом окончательный диагноз «грипп» может быть установлен, как на основании лабораторного

подтверждения, так и на основании клинических и эпидемиологических данных

СП 3.1.2.3117-13 «Профилактика гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций»

Лабораторное обследование на вирусы гриппа и ОРВИ необходимо при:

- -Госпитализации больного по поводу острой инфекции верхних и нижних дыхательных путей (тяжелые и необычные формы заболевания)

- Заболевании лиц с высоким риском неблагоприятного исхода гриппа и ОРВИ (в том числе детей до 1 года, беременных, лиц с хроническими заболеваниями сердца, легких, метаболическим синдромом и других)

- -Регистрации очагов ОРВИ с множественными случаями заболеваний в организованных коллективах детей и взрослых с числом пострадавших 5 и более человек , заболевания лиц из организаций с круглосуточным пребыванием

СП 3.1.2.3117-13 «Профилактика гриппа и других острых

респираторных вирусных инфекций»

Лабораторная диагностика

• Экспресс-диагностика — реакция иммунофлуоресценции (РИФ)

• ИФА — обнаружение возбудителя с помощью антител, меченных ферментом (пероксидазой хрена или щелочной фосфатазой)

• ПЦР — определение в материале NK респираторных вирусов • Иммунная электронная микроскопия — использование специфических антител, которые образуют с вирусами комплексы, обнаруживаемые при электронной микроскопии

• Вирусологический — выделение вируса на фибробластах, куриных эмбрионах и лабораторных животных

• Экспресс-метод — иммунохроматография

Дополнительные методы лабораторной диагностики: • Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой • Общий анализ мочи

• СРБ, прокальцитонин при подозрении на бактериальные инфекции

• Биохимия крови при тяжелой степени тяжести и подозрении на наличие осложнений (мочевина, креатинин, АЛТ, ACT, ЛДГ, билирубин, КФК (КФК-МВ), глюкоза, остаточный азот и др.

• Коагулограмма, время свертывания и длительности кровотечения — при подозрении на наличие ДВС-синдрома

• Определение газового состава артериальной крови при дыхательной недостаточности: парциальное давление кислорода (РО2), углекислого газа (РСО2), pH, содержание кислорода (О2СТ), насыщение кислородом (SaO2), концентрация НСО3

51

Методы инструментального обследования • Пульсоксиметрия! • Рентгенография органов грудной клетки (одышка, тахипноэ, лихорадка более 72 час)

• Рентгенография придаточных пазух носа

• Электрокардиография, эхокардиография (тахипноэ, нарушения ритма, предшествующие заболевания сердца)

• Нейросонография, электроэнцефалография (тяжелые формы, судороги, общемозговые и менингеальные симптомы, фоновая неврологическая симптоматика)

52

Принципы лечения гриппа

Средства медикаментозного воздействия • Этиотропное: противовирусная терапия • Патогенетическое: • дезинтоксикационная терапия • противовоспалительная (жаропонижающая) терапия • Симптоматическое: • отхаркивающие или противокашлевые средства; • антибактериальные препараты при неспецифических осложнениях

Цели лечения

• Блокада репликации вируса • Купирование интоксикации

• Нормализация температуры

• Устранение катарального синдрома

• Предотвращение и/или купирование осложнений

Диагностическое тестирование на грипп не должно задерживать начало лечения противовирусными препаратами!

Сроки назначения этиотропной терапии ингибиторами нейроаминидазы • Наиболее эффективно — в первые 36-48 час

• В любые сроки пациентам с прогрессирующим, тяжелым, осложненным течением гриппа, с признаками пневмонии и ОРДСв

• В любые сроки пациентам из групп риска по осложненному течению гриппа

• Беременным, больным гриппом, в любые сроки и в любом триместре беременности показано назначение озельтамивира

Противовирусные препараты для лечения гриппа

А. Представленные на рынке:

> Ингибиторы нейраминидазы: осельтамивир (тамифлю), занамивир (реленза), перамивир — вирусы гриппа А и В > Ингибиторы М2-каналов: амантадин, римантадин и др. — только вирусы

гриппа А* * М2-каналы у вирусов гриппа В отсутствуют

> Ингибитор гемагглютинина — Умифеновир — вирусы гриппа А и В

В. Перспективные: > Новые ингибиторы нейраминидазы: ланинамивир (Япония, США), перамивир

— вирусы гриппа А, в том числе A(H5N1), и В, в том числе устойчивые к осельтамивиру,

> Ингибитор РНК-полимеразы — фавипиравир (Двиган) — перорально > Ингибиторы гемагглютинина: Флудаза — ингаляционно

http://medach.pro/microbes/infektsionnyie-bolezni/flu-summary/

Противогриппозные препараты прямого действия в РФ

1. Ингибиторы нейраминидазы Осельтамивир — капс по 75 мг и порошок для приготовления суспензии — с 1 года. До 1 года — 3 мг/кг по жизненным показаниям! Занамивир — ротодиски по 5 мг ингаляционно — с 5 лет 2.

3. Ингибитор гемагглютинина — Умифеновир — с 2 лет суспензия 25мг/5 мл; с 3 лет — табл, по 50 мг, с 6 лет — капс 100 мг, с 12 лет и старше — капсулы по 200 мг 4 р/сут 5 дней

4 Блокатор М-2 канала — Ремантадин (для лечения сезонного варианта гриппа A (H1N1) — с 7 лет; Орвирем — с 1 года

Противовирусные препараты непрямого действия

1. Препараты интерферона альфа 2Ь (рекомбинантные) в свечах, каплях, в виде мази, геля, спрея: Виферон-свечи (с рождения), Гриппферон, Реаферон-ЕС-липинт

2. Индукторы интерферонов:

Кагоцел — с 3 лет в табл. 4 дня

Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (ингавирин)— с 3 лет в капс,

по 30 мг 1 капс; с 7 лет — 60 мг по 2 капс./1 р/сут

Меглюмина акридонацетат (циклоферон)в табл, по 0,15 — с 4 лет

Тилорон в табл, по 0,125 и 0,06 — с 7 лет

Анаферон в табл., каплях с рождения

Эгоферон в табл., растворе с 6 мес.

Новый кластер (6В.1) вируса гриппа A(H1N1)pdm09

в 2015/16гг. как проявление изменчивости свойств (дрейф),

сохранение пандемического потенциала

Мутации «нового кластера»-

HA: S162N

приводит к возникновению нового

потенциального сайта

гликозилирования, который

позволяет вирусу «ускользать» от

специфических антител после

вакцинации или ранее перенесенной

инфекции

PA: N204S

приводит к изменениям

размножения вируса

NS1: E125D

противодействует продукции

интерферона и других

интерлейкинов, индуцирует апоптоз

Слабая Выраженная Сильная

53,9 53 11,1

ПРОФИЛЬ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТА КАГОЦЕЛ

ЛЕЧЕНИЕ ОРВИ И ГРИППА

ПОСТРЕГИСТРАЦИОННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ У ДЕТЕЙ

Степень недостаточности α- и γ-IFN-продуцирующей способности лейкоцитов крови у

детей (0–14 лет), Ед/мл

Референсные

значения

1-я степень 2-я степень 3-я степень 4-я степень

IFN-α 320–640 160 40–80 20 < 20

IFN-γ 64–128 16–32 8–16 4 < 4

Определение чувствительности у ЧБД к

индукторам IFN (n = 93) Чувствительность, %

Амиксин

Неовир 31,3 61,2 7,5

Ридостин 29,6 63 7,4

Определение чувствительности у ЧБД к

иммуномодуляторам (n = 93)

Чувствительность, %

Слабая Выраженная Сильная

Галавит 24,5 64,9 10,6

Гепон 30,1 55,9 14

Кагоцел 8 53,6 38,7 Иммунал 27,7 58,5 13,8

Имунофан 33,7 52,2 14,1

Иммуномакс 20,7 64,4 14,9

Ликопид 7,6 59,8 32,6

Полиоксидоний 18 67 15

Циклоферон 17,8 63,3 18,9 Тактивин 14,9 72,3 12,8

Тимоген 13,3 70 16,7

Имунорикс 4,1 57,8 38,1

Инозин пранобекс 9,8 67 23,2

Савенкова М.С., Савенков М.П. и др. Правильно ли мы выбираем

иммуномодуляторы для лечения часто болеющих детей? // Consillium Medi

cum. Педиатрия. – 2014. – № 1.

Определение чувствительности у ЧБД к

иммуномодуляторам (n = 93)

СРАВНЕНИЕ LD50 ПРОТИВОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ

1 Заявка на патент

PCT/RU2005/000677 (WO

2007/075102 2007.07.05). 2 MSDS Tilorone HCl.

ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ ПРЕПАРАТА

КАГОЦЕЛ

ПРЕПАРАТ (ФС) ВЕЛИЧИНА ЛЕТАЛЬНОЙ ДОЗЫ LD50 (МГ/КГ)

ПРИ ВВЕДЕНИИ ВНУТРЬ БЕЛЫМ МЫШАМ

Арбидол (умифеновир) 860 ± 501

Амиксин (тилорон) 9592

Ремантадин (римантадин) 6203

Тамифлю (осельтамивир) > 20004

Реленза (занамивир) > 20005

Ингавирин (имидазолилэтанамид пентандиовой

кислоты) > 3000

Кагоцел > 3000

3 Врынчану Н.А. Острая токсичность новых производных

адамантана и норборнана // Токсикология лекарств. – Киев:

Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины, 2001. – С.

20–25.

4 Roche Safety Data

sheet. 5 GSK Safety Data

Sheet.

КАГОЦЕЛ – ХАРАКТЕРИСТИКА СУБСТАНЦИИ

ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ

ПРЕПАРАТА КАГОЦЕЛ

Кагоцел – полимер, синтезированный на

основе химически модифицированных

исходных компонентов – карбоксиметил-

целлюлозы и низкомолекулярного природного

полифенола – химически модифицированного

госсипола. За счет модифицированных молекул госсипола,

ковалентно связанных с целлюлозой, Кагоцел

приобретает уникальные биологические и

фармакологические свойства.

Оригинальный запатентованный способ

синтеза субстанции полностью устраняет

токсическое действие свободного госсипола.

Активная

фармацевтическа

я субстанция

Величина

летальной дозы

LD50 (мг/кг) при

введении внутрь

белым мышам

Кагоцел > 3 000

Госсипол 500–950

Боровская Т.Г., Машанова В.А, Экспериментальная оценка влияния препарата Кагоцел на репродуктивную функцию при

его введении профилактическими курсами в течение периода неполовозрелости // АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ,

2017, 62; 3–4

ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ ПРЕПАРАТА

КАГОЦЕЛ

ЧИСЛО НОВОРОЖДЕННЫХ КРЫСЯТ

В ПОМЕТЕ

РАЗВИТИЕ ПОТОМСТВА СХЕМА «ПРОФИЛАКТИКА»

Возможности применения Анаферона детского

1

Избирательно повышает способность клеток производить ИФН-γ и ИФН-α/β в ответ на инфекцию

(вирус-индуцированная продукция ИФН)

2

3 Не вызывает гипореактивность иммунной системы

Не формирует резистентные штаммы 4

5

При профилактическом приеме поддерживает высокую готовность организма против инфекции

Единственный индуктор ИФН, разрешенный к применению у детей с 1 месяца

Анаферон детский: принципиальное отличие Анаферона детского от других индукторов

ИФН

Двойное действие - сочетание влияния на функциональную активность и продукцию собственных, эндогенных интерферонов с

повышением чувствительности рецепторов к ним и усилением лиганд-рецепторного

взаимодействия интерферонов со своими рецепторами

3. Перечень лекарственных препаратов для медицинского применения, зарегистрированных на территории Российской Федерации, с указанием

средних суточных и курсовых доз

Приложение к приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 9 ноября 2012 г.№ 724н "Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при гриппе средней степени тяжести« (Зарегистрировано в Минюсте РФ 4 июня 2013 г. № 28644) - http://www.rosminzdrav.ru/documents/8978-prikaz-ministerstva-zdravoohraneniya-rossiyskoy-federatsii-ot-20-dekabrya-2012-g-1095n-ob-utverzhdenii-standarta-spetsializirovannoy-meditsinskoy-pomoschi-detyam-pri-grippe-sredney-stepeni-tyazhesti

Стандарт специализированной медицинской помощи детям при ОРВИ, гриппе легкой и средней степени тяжести

Экстракорпоральная мембранная оксигенация