В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на...
DESCRIPTION
Кластер биомедицинских технологий Фонда «Сколково» совместно с компаниями ОСТ Рус и GCT впервые провел в Гиперкубе образовательный семинар «Вывод медицинского препарата на рынок: от доклиники к регистрации. Практические аспекты».TRANSCRIPT
![Page 1: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/1.jpg)
Методология и дизайн клинического исследования. Разработка плана
клинических исследований лекарственного препарата
Евгения Радькова, к.м.н., специалист по написанию медицинской документации, ООО «ОСТ Рус»
Инновационный центр «Сколково» Москва, 25 апреля 2014 г.
![Page 2: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/2.jpg)
Развитие лекарственного препарата
Скрининг
Доклинические исследования
Клинические исследования
Фаза I Фаза II Фаза III 10000
соединений 1 соединение
Пострегистрационные исследования
![Page 3: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/3.jpg)
Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации
лекарственных препаратов для человека (ICH)
ICH guidelines:
Quality – Качество
Efficacy – Эффективность
Safety – Безопасность
Multidisciplinary guidelines – Междисциплинарные руководства
Medical Dictionary for Regulatory Activities
![Page 4: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/4.jpg)
Руководства ICH
E6: Good clinical practice (Надлежащая клиническая практика, GCP)
E7: Studies in Support of Special Populations: Geriatrics
E8: General Considerations fro Clinical Trials
E9: Statistical Principles for Clinical Trials
E10: Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials
E11: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population
Efficacy Guidelines
![Page 5: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/5.jpg)
Основные нормативные документы Российской Федерации
• Надлежащая клиническая практика. Good clinical practice (GCP) ГОСТ Р 52379-2005
• Федеральный закон от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»
![Page 6: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/6.jpg)
Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М., 2012 г.
Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств. Часть вторая. Иммунобиологические лекарственные препараты. М., 2012 г.
Руководства Российской Федерации
![Page 7: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/7.jpg)
Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том 1. Москва, 2013 г.
Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том 2. Москва, 2013 г.
Руководства Российской Федерации
![Page 8: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/8.jpg)
Руководства FDA и EMA
U.S. Food and Drug Administration, FDA Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США
European Medicines Agency, EMA Европейское агентство лекарственных средств
![Page 9: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/9.jpg)
Клиническое исследование лекарственного препарата
Разработка концепции КИ
Разработка протокола КИ
Набор пациентов, проведение КИ
Анализ данных, написание отчета
![Page 10: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/10.jpg)
Фаза I: первое изучение фармакологических свойств у человека, определение безопасных доз для дальнейших КИ
* Онкологические препараты или препараты для генной терапии – пациенты с соответствующим заболеванием
Drug
Первичная безопасность и переносимость (максимально переносимая доза, МПД)
Фармакокинетика
Фармакодинамика
Ранняя оценка эффективности
Первое применение у человека
10-30 здоровых добровольцев*
Однократное дозирование
Госпитализация
![Page 11: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/11.jpg)
Доза без наблюдаемого отрицательного эффекта (ДБНОЭ) No observed Adverse Event Level (NOAEL)
Максимальная рекомендованная начальная доза (МРНД)
Drug
Drug
Максимальная рекомендованная начальная доза (МРНД) Maximum Human Recommended Starting dose (MRSD)
![Page 12: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/12.jpg)
Другие исследования I фазы
Многократное дозирование
Взаимодействие с другими лекарственными
препаратами
Эффекты приема пищи
Переносимость и ФК у лиц с нарушением функции
печени и почек
![Page 13: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/13.jpg)
Фаза II: поисковое терапевтическое исследование
Подбор дозы и режима дозирования
Выбор исследуемой популяции для III фазы
Оценка безопасности
Фармакокинетика
Фармакодинамика
Drug
Com-parator
30-100 пациентов
Разные дозовые уровни
Многократное дозирование
Может быть препарат сравнения
![Page 14: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/14.jpg)
Фаза III: подтверждающее терапевтическое исследование
Подтверждение эффективности и безопасности
Фармакокинетика
Фармакодинамика
Drug
Com-parator
Сотни или тысячи пациентов
Один/несколько дозовых уровней, подлежащих регистрации
Многократное дозирование
Обязательно препарат сравнения
![Page 15: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/15.jpg)
Выбор программы клинических исследований лекарственного препарата
• Физико-химические свойства, способ получения ЛП
• Лекарственная форма, путь введения
• Фармакокинетика
• Фармакодинамика
• Показания для применения
• Объем выполненных ДКИ, профиль эффективности и безопасности в ДКИ
• Объем выполненных КИ, профиль эффективности и безопасности в КИ
• Профиль эффективности и безопасности в сравнении с другими препаратами данной фармакологической группы/терапевтической области
• Страна(ы) регистрации ЛП
• Показание(я) для регистрации
• Требования локальных и международных руководств
• Опыт регистрации препаратов аналогичной фармакологической группы/терапевтической области
• Стандарты локальной клинической практики
• Современные медицинские научные знания
• Бюджет/сроки развития ЛП
![Page 16: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/16.jpg)
Пример: Препарат «Drug» для лечения боли в горле
![Page 17: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/17.jpg)
Пример: Препарат «Drug» для лечения боли в горле
![Page 18: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/18.jpg)
Разработка дизайна клинического исследования лекарственного препарата
![Page 19: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/19.jpg)
Виды клинических исследований
Поисковое
Подтверждающее
Рандомизированное
Нерандомизированное
Одноцентровое
Многоцентровое
Контролируемое
Неконтролируемое
Открытое
Слепое
–Простое слепое
–Двойное слепое
–Тройное слепое
![Page 20: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/20.jpg)
Исследование в параллельных группах
Виды клинических исследований
Перекрестная модель
Факториальная модель
![Page 21: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/21.jpg)
Общие принципы выбора дизайна КИ
Выбор основной задачи
исследования
Выбор дополнительных
задач исследования
Выбор дизайна исследования
![Page 22: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/22.jpg)
Основная задача исследования
Четкая и ясная формулировка задачи: • Исследуемая популяция • Исследуемые препараты • Первичная конечная точка • Продолжительность исследования
I фаза – выбор безопасной дозы для последующих исследований
II фаза – предварительная оценка эффективности
III фаза – подтверждение эффективности
![Page 23: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/23.jpg)
«Физиология» клинического исследования лекарственного препарата
Эффективность и безопасность ЛП в
популяции в целом
Результаты исследования
(выборка пациентов)
Цели дизайна исследования
• Обеспечить внутреннюю валидность исследования (internal validity)
– Минимизировать случайную ошибку (random error)
– Устранить систематическую ошибку (systematic error, bias)
• Максимально увеличить внешнюю валидность исследования (external validity, generalizibilty)
![Page 24: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/24.jpg)
Первичная конечная точка (первичная переменная)
• Числовая величина
• Оценивается у каждого участника исследования
• Отражает основную задачу исследования
• Основа для расчета размера выборки
• Основа для дизайна исследования
Виды:
• Объективная → субъективная
• Клинически значимая («жесткая») →суррогатная («мягкая»)
Выбор первичной конечной точки - баланс трех «В»
• Biology
• Biostatistics
• Budget
![Page 25: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/25.jpg)
Обоснование размера выборки
Параметры для расчета
• Тип первичной переменной
• Вариабельность
• Вид распределения
• Предполагаемая величина эффекта
• Статистическая гипотеза исследования
• Статистический тест для анализа данных
• Ошибка I рода
• Ошибка II рода
• Мощность теста
• Наличие промежуточного анализа
• Наличие множественности сравнений
• Популяция для анализа
• Предполагаемый уровень выбывания пациентов в ходе исследования
• Вид рандомизации, соотношение пациентов в группах
Методы расчета
• Ручной (формулы) • Программное обеспечение (PASS,
SPSS, SAS, онлайн калькуляторы)
![Page 26: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/26.jpg)
Дополнительные задачи исследования
Дополнительные задачи исследования:
• Дополнительные данные об эффективности
• Оценка безопасности
• Оценка фармакокинетики, иммуногенности и др.
• Другие данные о состоянии здоровья пациента или об участии в исследовании (например, приверженность терапии)
Параметры оценки:
• Вторичные, третичные конечные точки эффективности
• Конечные точки безопасности
• Другие конечные точки
![Page 27: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/27.jpg)
Литература
![Page 28: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/28.jpg)
Пример
Препарат «Drug» для лечения боли в горле. Разработка дизайна подтверждающего
исследования III фазы
![Page 29: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/29.jpg)
Подтверждающее исследования III фазы. Общие требования к дизайну
• Золотой стандарт – рандомизированное контролируемое исследование в параллельных группах
• Виды контроля:
– Плацебо
– Активный контроль: стандарт терапии
![Page 30: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/30.jpg)
Пример. Препарат «Drug» для лечения боли в горле. Разработка дизайна подтверждающего исследования III фазы
![Page 31: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/31.jpg)
Пример. Препарат «Drug» для лечения боли в горле. Разработка дизайна подтверждающего исследования III фазы
• Основная задача – продемонстрировать, что препарат «Drug» «лучше» плацебо у пациентов с болью в горле, обусловленной инфекцией ВДП
• Исследуемая популяция – пациенты с болью в горле средней интенсивности (≥50 мм по ВАШ), наличие 1 и более симптомов по опроснику симптомов ВДП
• Первичная конечная точка - изменение интенсивности боли по ВАШ через 180 минут после применения препарата
• Продолжительность терапии – 3 дня
• Расчетный размер выборки – 500 пациентов, рандомизация 1:1
![Page 32: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/32.jpg)
Пример. Препарат «Drug» для лечения боли в горле. Разработка дизайна подтверждающего исследования III фазы
Вторичные конечные точки эффективности:
• Изменение интенсивности боли через 60 и 120 минут после начала терапии
• Изменение затрудненности глотания через 60, 120, 180 минут после начала терапии
• Интенсивность боль в горле, затрудненность глотания в дни 1-3
• Оценка эффективности терапии по мнению пациента в день 3 (опросник в дневнике пациента)
• Оценка эффективности терапии по мнению врача-исследователя (опросник)
Конечные точки безопасности: нежелательные явления, результаты физикального
осмотра, результаты оценки жизненно важных функций
Дополнительная поисковая цель исследования – оценка эффективности терапии в подгруппах «пациенты со стрептококковой инфекцией ВДП», «пациенты с другими видами инфекций ВДП» (мазок из зева перед началом терапии)
![Page 33: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/33.jpg)
Пример. Препарат «Drug» для лечения боли в горле. Разработка дизайна подтверждающего исследования III фазы
Проспективное, многоцентровое, рандомизированное, плацебо-
контролируемое, двойное слепое исследование в параллельных группах
![Page 34: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/34.jpg)
Протокол клинического исследования. Структура и содержание
• Титульный лист
• Синопсис (краткий обзор)
• Введение
• Цели и задачи исследования
• Схема проведения исследования
• Отбор пациентов (критерии включения/невключения)
• Досрочное прекращение проведения исследования
• Досрочное прекращение участия пациента в исследовании
• Процедуры исследования
• Лечение пациентов
• Нежелательные явления
• Анализ данных и методы статистического анализа
• Контроль качества исследования
• Этические аспекты исследования
• Административные аспекты исследования
• Список литературы
• Приложения
ICH GCP/ ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»
![Page 35: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/35.jpg)
Написание отчета о клиническом исследовании Требования к структуре и содержанию
• Structure and content of clinical study reports. ICH E3 Guideline. 1995.
• Структура и содержание отчетов о клинических исследованиях //Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том 1. ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения». М.: Гриф и К, 2013
![Page 36: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/36.jpg)
1. Титульный лист 2. Краткий обзор исследования (синопсис) 3. Содержание 4. Список аббревиатур, сокращений и определений 5. Этические аспекты проведения исследования 6. Исследователи и административная структура исследования 7. Введение 8. Цели исследования 9. План исследования 10. Исследуемая популяция 11. Результаты оценки эффективности 12. Результаты оценки безопасности 13. Обсуждение и общее заключение 14. Таблицы, схемы и графики, описанные в отчете, но не
включенные в него 15. Ссылки на литературу 16. Приложения
Структура и содержание отчета о клиническом исследовании
![Page 37: В Сколково обсудили вывод лекарственных препаратов на рынок - 3](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081404/5590dd2d1a28ab1b578b45ad/html5/thumbnails/37.jpg)
Спасибо за внимание!