Лекция 5.Лекция 5.Гипертоническая болезньГипертоническая болезнь

Обмен Са и его нарушенияОбмен Са и его нарушения

Гипотезы, объясняющие возникновение Гипотезы, объясняющие возникновение и развитие гипертонической болезнии развитие гипертонической болезни

Гипертоническая болезнь является Гипертоническая болезнь является полигенным полигенным заболеваниемзаболеваниемГены, которые участвуют в патогенезе Гены, которые участвуют в патогенезе гипертонической болезни, как минимум, гипертонической болезни, как минимум, несколько несколько десятковдесятковЛишь небольшая часть этих генов в конкретном Лишь небольшая часть этих генов в конкретном случае отвечает за повышение давления, причем их случае отвечает за повышение давления, причем их комбинация может быть разной у разных больныхкомбинация может быть разной у разных больныхВклад каждого генетического локуса может быть Вклад каждого генетического локуса может быть небольшимнебольшимИмеет место феномен взаимодействия генов Имеет место феномен взаимодействия генов (наблюдается как аддитивность, так и взаимное (наблюдается как аддитивность, так и взаимное ослабление или усиление эффекта)ослабление или усиление эффекта)Эффект генов может модифицироваться факторами Эффект генов может модифицироваться факторами среды (повышенное потребление соли, среды (повышенное потребление соли, хронический стресс)хронический стресс)

Исследование генов кандидатовИсследование генов кандидатов

Ренин-ангиотензин-альдостероновая Ренин-ангиотензин-альдостероновая системасистема

Эндокринные (АКТГЭндокринные (АКТГ, в вазопрессин, предсердный натрийуретический гормон и местные системы регуляции и местные системы регуляции давления (эдавления (эйкозаноиды, эндотелин, брадикинин).

Симпато-адреналиновая системаСимпато-адреналиновая система

Мутации в ангиотензин-превращающем Мутации в ангиотензин-превращающем ферменте (АПФ)ферменте (АПФ)

Обнаружен Обнаружен полиморфизм генаполиморфизм гена АПФАПФ (делеция(делеция//вставка в районе 16 интрона вставка в районе 16 интрона длиной 257 нп). В некоторых популяциях у длиной 257 нп). В некоторых популяциях у носителей носителей DDDD-аллеля риск повышения -аллеля риск повышения давления составляет около 10%.давления составляет около 10%.Наличие определенных вставок или Наличие определенных вставок или делеций в гене, кодирующем АПФ, не делеций в гене, кодирующем АПФ, не влияло на артериальное давление при влияло на артериальное давление при нормальном потреблении соли, но нормальном потреблении соли, но коррелировало с развитием АГ при коррелировало с развитием АГ при повышенном потреблении соли (японская повышенном потреблении соли (японская популяция).популяция).

Мутации в ангиотензиногенеМутации в ангиотензиногене

Ангиотензиноген Ангиотензиноген - белок из класса глобулинов, - белок из класса глобулинов, состоит из 453 аминокислот. Уровень состоит из 453 аминокислот. Уровень ангиотензиногена повышается под действием ангиотензиногена повышается под действием кортикостероидов, эстрогена, тироидного кортикостероидов, эстрогена, тироидного гормона и ангиотензина II.гормона и ангиотензина II.

Мутация МеМутация Меtt235235Thr Thr в в ангиотензиногенеангиотензиногене, , сопровождающаяся изменением в структуре сопровождающаяся изменением в структуре промотора гена, приводит к увеличению промотора гена, приводит к увеличению количества ангиотензиногена на 20% и к количества ангиотензиногена на 20% и к повышению артериального давления. Связь АГ повышению артериального давления. Связь АГ с величиной экспрессии ангиотензиногена с величиной экспрессии ангиотензиногена подтверждена в исследованиях, проведенных подтверждена в исследованиях, проведенных на разных популяциях.на разных популяциях.

Мутации в рецепторе ангиотензина и аддуцинеМутации в рецепторе ангиотензина и аддуцине

Выявлено несколько десятков одиночных нуклеотидных Выявлено несколько десятков одиночных нуклеотидных замен в гене замен в гене рецептора АТ1рецептора АТ1, для части из которых , для части из которых обнаружена связь мутации с повышением давления.обнаружена связь мутации с повышением давления.АддуцинАддуцин –белок цитоскелета, состоящий из трех –белок цитоскелета, состоящий из трех субъединиц (субъединиц (γγ). Мутации обнаружены во всех трех ). Мутации обнаружены во всех трех субъединицах, с повышенным уровнем артериального субъединицах, с повышенным уровнем артериального давления коррелирует замена давления коррелирует замена GlyGly460460Trp Trp в в -субъединице -субъединице аддуцина. У мышей линии Маддуцина. У мышей линии МHSHS около 50% изменчивости около 50% изменчивости давления обусловлено полиморфизмом этого гена. давления обусловлено полиморфизмом этого гена. Аддуцин регулирует активность Аддуцин регулирует активность Na,K-Na,K-АТФазы, АТФазы, участвующей в переносе участвующей в переносе Na Na через базолатеральную через базолатеральную мембрану эпителия почек. Мутация аддуцина снижает мембрану эпителия почек. Мутация аддуцина снижает интернализацию и эндоцитоз интернализацию и эндоцитоз Na,K-Na,K-АТФазы, что АТФазы, что увеличивает реабсорбцию увеличивает реабсорбцию Na.Na.

Дефект гена, кодирующего Дефект гена, кодирующего альдостерональдостерон

Ген, кодирующий синтез кортизола

Ген, кодирующий синтез альдостерона

АКТГ

Мутации натрийуретического фактора Мутации натрийуретического фактора предсердияпредсердия

По-видимому, в возникновении гипертензии у мышей с По-видимому, в возникновении гипертензии у мышей с отсутствием гена, кодирующего проотсутствием гена, кодирующего проANPANP ((мыши (мыши (-/-)-/-))) ответственен высокий уровень катехоламинов в плазме ответственен высокий уровень катехоламинов в плазме крови. У этих мышей в надпочечниках существенно крови. У этих мышей в надпочечниках существенно возрастает активность тирозингидроксилазы, фермента, возрастает активность тирозингидроксилазы, фермента, являющегося скорость-лимитирующим в цепи являющегося скорость-лимитирующим в цепи ферментативного синтеза катехоламинов. ферментативного синтеза катехоламинов. Мутация по рецептору Мутация по рецептору ANPANP у мышей приводит к у мышей приводит к повышенному давлению и хронической сердечной повышенному давлению и хронической сердечной недостаточности. У этих мышей к повышению давления недостаточности. У этих мышей к повышению давления приводит увеличение уровня приводит увеличение уровня ANG II ANG II и альдостерона.и альдостерона.

-Андренэргические рецепторы-Андренэргические рецепторы

При молекулярном клонировании гена и При молекулярном клонировании гена и кДНК бета-адренергических рецепторов кДНК бета-адренергических рецепторов ((1-477 аминокислот, 1-477 аминокислот, 2-413 2-413 аминокислот) млекопитающих аминокислот) млекопитающих выявились неожиданные особенности. выявились неожиданные особенности. В этом гене нет интронов, вместе с В этом гене нет интронов, вместе с генами гистонов и интерферона он генами гистонов и интерферона он составляет единственную группу генов составляет единственную группу генов млекопитающих, лишенных этих млекопитающих, лишенных этих структур. структур.

Мутации в Мутации в -адренорецепторах (-адренорецепторах (--AR)AR)

У людей с гипертонической болезнью частоты У людей с гипертонической болезнью частоты мутаций мутаций ArgArg1616Gly Gly ии Gln27Glu Gln27Glu в в 2-2-ARAR выше, чем выше, чем у здоровых. Однако это обеспечивает у здоровых. Однако это обеспечивает увеличение давления лишь на 2%увеличение давления лишь на 2% и не во всех и не во всех популяциях.популяциях.

На скандинавской популяции показано, что На скандинавской популяции показано, что мутации гена мутации гена 11--ARAR Gly389Arg Gly389Arg и и Ser49GlySer49Gly ассоциирует с достоверным увеличением ассоциирует с достоверным увеличением уровнем диастолического давления.уровнем диастолического давления.

Мутации, вызывающие изменение Мутации, вызывающие изменение периферического сопротивленияпериферического сопротивления

Периферическое сопротивление отражает Периферическое сопротивление отражает суммарный баланс между вазоконстрикторными суммарный баланс между вазоконстрикторными и вазодиляторными механизмами. Для и вазодиляторными механизмами. Для гипертонической болезни человека и животных гипертонической болезни человека и животных моделях гипертензии описаны дефекты в моделях гипертензии описаны дефекты в вазодиляторных механизмах и усиление вазодиляторных механизмах и усиление вазоконстрикторных механизмов. Центральными вазоконстрикторных механизмов. Центральными в этих механизмах были изменения в в этих механизмах были изменения в сигнальных путях, включаемых рецепторами, сигнальных путях, включаемых рецепторами, сопряженными с G-белкамисопряженными с G-белками

Роль дефектов в сигнализации через Роль дефектов в сигнализации через GG--белки в возникновении АГбелки в возникновении АГ

Наилучшим образом изменения в путях передачи сигнала Наилучшим образом изменения в путях передачи сигнала при гипертензии, по-видимому, объясняются изменениями, при гипертензии, по-видимому, объясняются изменениями, происходящими на пути, расположенном происходящими на пути, расположенном после рецепторапосле рецептора, , то есть, на уровне то есть, на уровне G-белковG-белков. Для путей, связанных с Gs и . Для путей, связанных с Gs и аденилатциклазой (аденилатциклазой (вазодилятациявазодилятация), повреждение ), повреждение сопряжения G-белка с рецептором обеспечивает снижение сопряжения G-белка с рецептором обеспечивает снижение функции G-белка, а также увеличение экспрессии/ функции G-белка, а также увеличение экспрессии/ активности киназ, связанных с G-белком, которые активности киназ, связанных с G-белком, которые препятствуют прохождению сигнала через препятствуют прохождению сигнала через G-G-белки.белки.Для механизмов, связанных процессом Для механизмов, связанных процессом вазоконстрикциивазоконстрикции (осуществляемых через Gi- или Gq- белки), изменения (осуществляемых через Gi- или Gq- белки), изменения происходят при влиянии на различные рецепторы, что происходят при влиянии на различные рецепторы, что также согласуется с расположением эффекта ниже также согласуется с расположением эффекта ниже рецептороврецепторовДля систем, связанных с Gi, описано усиление функции Gi Для систем, связанных с Gi, описано усиление функции Gi при гипертензии при гипертензии

Механизм передачи сигнала через Механизм передачи сигнала через G-G-белки и роль белки и роль RGSRGS

Gβγ гетеродимер служит для сопряжения Gα с рецептором и для ингибирования спонтанного освобождения GDP (действует на Gα как ингибитор диссоциации гуаниловых нуклеотидов “GDI”). После связывания лиганда 7TM рецепторы стимулируют вход сигнала, действуя на Gα как фактор обмена гуаниловых нуклеотидов (GEF), облегчая освобождение GDP и связывание GTP, а также освобожение Gβγ димера. Gα со связанным GTP и комплекс Gβγ действуют как модуляторы ферментов и ионных каналов. Регулятор передачи сигнала через G-белки (RGS) обеспечивает терминацию сигнала, действуя как белок, активирующий GTPaзу (GAPs) Gα, увеличивая скорость гидролиза GTP.

Мутации в сигнальных каскадахМутации в сигнальных каскадахG-G-белки. В геноме человека идентифицировано белки. В геноме человека идентифицировано более 20 генов, кодирующих различные более 20 генов, кодирующих различные субъединицы субъединицы GG, 5 генов, 5 генов - G - G и 12 генов –и 12 генов –GGγγ..Мутация гена Мутация гена -субъединицы Т393С-субъединицы Т393С ассоциирована с повышенным АД, причем оно ассоциирована с повышенным АД, причем оно увеличивается у людей курящих и увеличивается у людей курящих и злоупотребляющих алкоголем.злоупотребляющих алкоголем.Мутация в гене Мутация в гене -субъединицы С825Т -субъединицы С825Т свидетельствует об ассоциации этого аллеля с свидетельствует об ассоциации этого аллеля с АГ. У европейцев преобладает ЕС-аллель, АГ. У европейцев преобладает ЕС-аллель, африканцев – Т у азиатов частота аллелей африканцев – Т у азиатов частота аллелей одинакова.одинакова.

Структура и функции белков семейства RGSСтруктура и функции белков семейства RGS Белки RGS регулируют Белки RGS регулируют GTPGTPазную активность азную активность G-G-белков. Известно 17 белков. Известно 17 RGSRGS человека. Первыми у человека были обнаружены в В и Т-человека. Первыми у человека были обнаружены в В и Т-лимфоцитах лимфоцитах RGS1 RGS1 ии RGS2 RGS2. . Все RGS белки содержат RGS-бокс (120 аминокислот), обеспечивающий взаимодействие с Gα. Для RZ- или A-подсемейства, например, RGS17, характерно наличие N-концевой полицистеиновой области (“Cys”), которая может быть обратимо пальмитилирована. R4- или B-подсемейство ( RGS2 и RGS21) такого домена не содержат. RGS 6 и 7содержат Gγ-подобный или “GGL” домен.RGS-бокс обнаружен у членов семейства киназ, сопряженных с G-белками (GRK-подсемейство) и у белокв АКАРRGS2 экспрессируется в мозге, особенно в больших количествах в RGS2 экспрессируется в мозге, особенно в больших количествах в базальных ганглиях, где он, взаимодействуя с альфа-актинином, базальных ганглиях, где он, взаимодействуя с альфа-актинином, влияет на функцию NMDA рецепторов. влияет на функцию NMDA рецепторов. Мыши, гомозиготные и гетерозиготные по одному из аллелей, Мыши, гомозиготные и гетерозиготные по одному из аллелей, кодирующих кодирующих дефектный RGS2,дефектный RGS2, имеют повышенное давление, дефекты имеют повышенное давление, дефекты в сосудах сетчатки, обусловленные сокращением сосудов сетчатки, и в сосудах сетчатки, обусловленные сокращением сосудов сетчатки, и продленным действием веществ, влияющих на вазоконстрикторную продленным действием веществ, влияющих на вазоконстрикторную функцию in vivo. функцию in vivo.

Структура белков семейства Структура белков семейства RGSRGS

Изменения в системе передачи сигнала Изменения в системе передачи сигнала через через GG-белки, ассоциированные с -белки, ассоциированные с

гипертензиейгипертензией

Схематическое представление каскада G-белок-эффекторы в Схематическое представление каскада G-белок-эффекторы в сочетании с регуляторными белками, включая G-белок рецепторную сочетании с регуляторными белками, включая G-белок рецепторную киназу (GRK) и белок, регулирующий передачу сигнала через G-белки киназу (GRK) и белок, регулирующий передачу сигнала через G-белки (RGS). Стрелки показывают примеры генетических вариантов, которые (RGS). Стрелки показывают примеры генетических вариантов, которые описаны как ассоциированные с АГ.описаны как ассоциированные с АГ.

Белки-регуляторы, Белки-регуляторы, ассоциированные с ассоциированные с G-G-белкамибелкамиRGS2 является членом семейства белковых RGS2 является членом семейства белковых регуляторов, ассоциированных с G-белками, которые регуляторов, ассоциированных с G-белками, которые облегчают проявление GTPазной активности, облегчают проявление GTPазной активности, включая, таким образом, G-белки.включая, таким образом, G-белки.Их эффект, в частности, обеспечивается действием Их эффект, в частности, обеспечивается действием на белки семейства Gq (хотя некоторые эффекты на белки семейства Gq (хотя некоторые эффекты RGS2 обусловлены ослабление сигнала через Gs-RGS2 обусловлены ослабление сигнала через Gs-белки). У мышей с нокаутом RGS2 наблюдается белки). У мышей с нокаутом RGS2 наблюдается повышенное артериальное давление.повышенное артериальное давление.Таким образом, изменения в функции RGS2, по Таким образом, изменения в функции RGS2, по видимому, являются критичными для регуляции видимому, являются критичными для регуляции суммарного эффекта активации вазодиляторных и суммарного эффекта активации вазодиляторных и вазоконстрикторных сигнальных путей. Очевидно, вазоконстрикторных сигнальных путей. Очевидно, этот ген может быть тем геном, который вовлечен в этот ген может быть тем геном, который вовлечен в развитие гипертензии. развитие гипертензии.

Дефекты в системах передачи Дефекты в системах передачи сигнала через сигнала через G-G-белкибелки

ß3 субъединица G-белков (GNB3, который ß3 субъединица G-белков (GNB3, который связан с активацией через Gi), связан с активацией через Gi), Субъединица Gs (GNAS1) Субъединица Gs (GNAS1) Киназа рецепторного G-белка GRK4, которая Киназа рецепторного G-белка GRK4, которая преимущественно действует через белок Gs преимущественно действует через белок Gs и является важным регулятором путей, и является важным регулятором путей, проходящих через проходящих через G-G-белки при гипертензиибелки при гипертензииДополнительным кандидатом, дефект Дополнительным кандидатом, дефект которого может вызвать повышение которого может вызвать повышение давления, является регулятор 2 передачи давления, является регулятор 2 передачи сигнала через G-белки (RGS2). сигнала через G-белки (RGS2).

Фосфолипазы А2Фосфолипазы А2Фосфолипазы A2 включают несколько неродственных Фосфолипазы A2 включают несколько неродственных семейств белков с общей ферментативной активностью. семейств белков с общей ферментативной активностью. Два наиболее существенных семейства представляют Два наиболее существенных семейства представляют собой секретируемые и цитоплазматические фосфолипазы собой секретируемые и цитоплазматические фосфолипазы A2. Кроме того, есть семейства, включающие Ca2+ A2. Кроме того, есть семейства, включающие Ca2+ независимые фосфолипазы А2 (iPLA2) и липопротеид-независимые фосфолипазы А2 (iPLA2) и липопротеид-ассоциированные PLA2s (lp-PLA2).ассоциированные PLA2s (lp-PLA2).Цитоплазматические PLA2 также могут быть Ca-Цитоплазматические PLA2 также могут быть Ca-зависимыми, но они отличаются от секретируемых по зависимыми, но они отличаются от секретируемых по массе и трехмерной структуре PLA2 (они содержат более массе и трехмерной структуре PLA2 (они содержат более 700 остатков). Цитоплазматические PLA2 имеют C2-домен 700 остатков). Цитоплазматические PLA2 имеют C2-домен и большой каталитический домен.и большой каталитический домен.Эти фосфолипазы вовлечены в сигнальные пути, например Эти фосфолипазы вовлечены в сигнальные пути, например в сигнализацию при воспалении. Они производят в сигнализацию при воспалении. Они производят арахидоновую кислоту, являющуюся сигнальной молекулой арахидоновую кислоту, являющуюся сигнальной молекулой и предшественником эйкозаноидов.и предшественником эйкозаноидов.

iPLA2 участвует в индуцированной Ang II iPLA2 участвует в индуцированной Ang II регуляции транскрипции RGS2 в гладких регуляции транскрипции RGS2 в гладких

мышцах сосудовмышцах сосудов

Для мышей, дефицитных по генуДля мышей, дефицитных по гену Rgs2, Rgs2, характерна тяжелая характерна тяжелая гипертензия, генетические варианты гипертензия, генетические варианты RGS2 RGS2 наблюдаются у наблюдаются у гипертензивных пациентов. гипертензивных пациентов. Регуляция уровня иРНК для RGS2 Регуляция уровня иРНК для RGS2 ангиотензином II (Ang II) в гладких мышцах сосудов является важным ангиотензином II (Ang II) в гладких мышцах сосудов является важным механизмом в регуляции кровяного давления.механизмом в регуляции кровяного давления. Существенную роль в регуляции уровня иРНК для RGS2 под Существенную роль в регуляции уровня иРНК для RGS2 под действием Ang II играет фосфолипаза A2 (iPLA2 ), класс VIA. действием Ang II играет фосфолипаза A2 (iPLA2 ), класс VIA. Ингибирование этого фермента тремя независимыми способами: Ингибирование этого фермента тремя независимыми способами: фармакологическим (бромфеноллактоном), подавлением экспрессии фармакологическим (бромфеноллактоном), подавлением экспрессии iPLA2 антисенс-нуклеотидами и удалением гена (iPLA2 - ноль мыши) iPLA2 антисенс-нуклеотидами и удалением гена (iPLA2 - ноль мыши) устраняет индуцированную Ang II регуляцию уровня иРНК для RGS2. устраняет индуцированную Ang II регуляцию уровня иРНК для RGS2. Восстановление экспрессии iPLA2 в гладких мышцах сосудов у iPLA2 – Восстановление экспрессии iPLA2 в гладких мышцах сосудов у iPLA2 – ноль мышей восстанавливает способность Ang II регулировать ноль мышей восстанавливает способность Ang II регулировать экспрессию иРНК RGS2. Восстановление экспрессии рецептора Ang II экспрессию иРНК RGS2. Восстановление экспрессии рецептора Ang II не оказывает влияния на этот процесс. У мышей дикого типа, но не у не оказывает влияния на этот процесс. У мышей дикого типа, но не у iPLA2 –нуль мышей, Ang II значительно стимулирует активность iPLA2. iPLA2 –нуль мышей, Ang II значительно стимулирует активность iPLA2. Продукты реакции, осуществляемой iPLA2, Продукты реакции, осуществляемой iPLA2, арахидоновая кислота и арахидоновая кислота и лизофосфатидилхолинлизофосфатидилхолин, обеспечивают регуляцию уровня иРНК RGS2, обеспечивают регуляцию уровня иРНК RGS2Точный механизм действия iPLA2 на экспрессию RGS2 неизвестенТочный механизм действия iPLA2 на экспрессию RGS2 неизвестен

Другие мутации, вызывающие Другие мутации, вызывающие повышение АД повышение АД

Сокращение гладких мышц сосудов обусловлено активацией Сокращение гладких мышц сосудов обусловлено активацией миозина, что связано с увеличением уровня внутриклеточного Са. миозина, что связано с увеличением уровня внутриклеточного Са. Но при гипертонической болезни происходит также Но при гипертонической болезни происходит также пролиферация пролиферация клеток и утолщение стенок сосудовклеток и утолщение стенок сосудов, что дополнительно повышает , что дополнительно повышает давление. Используемый в настоящее время набор лекарств в давление. Используемый в настоящее время набор лекарств в основном направлен на расслабление мышц сосудов,основном направлен на расслабление мышц сосудов, но но не не влияет на пролиферацию клеток сосудоввлияет на пролиферацию клеток сосудов, вследствие чего , вследствие чего утолщение стенок сосудов необратимо.утолщение стенок сосудов необратимо.Установлено наличие избытка активированной формы миозина у Установлено наличие избытка активированной формы миозина у SHRSHR. Активация миозина вызвана мутацией, затрагивающей . Активация миозина вызвана мутацией, затрагивающей ген ген киназы легких цепей миозинакиназы легких цепей миозина, что увеличивает количество иРНК, , что увеличивает количество иРНК, кодирующей эту киназу.кодирующей эту киназу.Мутация (небольшая вставка (Мутация (небольшая вставка (CT)22CT)22-28-28(AG)22 (AG)22 ) находится в ) находится в промоторе гена. Вставка слегка меняет форму генапромоторе гена. Вставка слегка меняет форму гена, , и увеличивает и увеличивает ацетилирование гистона в области промотора, что делает ацетилирование гистона в области промотора, что делает регуляторный элемент более доступным для связывания фактора регуляторный элемент более доступным для связывания фактора регуляции транскрипции.регуляции транскрипции.Фактор регуляции транскрипции, который легче связывается с Фактор регуляции транскрипции, который легче связывается с мутированным геном, является частью сигнального пути, который мутированным геном, является частью сигнального пути, который активируется белком активируется белком RasRas. . При блокаде сигнального пути за счет При блокаде сигнального пути за счет мутации мутации Ras Ras у у SHR SHR ингибируется пролиферация гладкомышечных ингибируется пролиферация гладкомышечных клеток сосудов и развитие гипертензииклеток сосудов и развитие гипертензии..

Эндотелин и его роль в регуляции АДЭндотелин и его роль в регуляции АД

ЭндотелинЭндотелин-1 (EDN1), -1 (EDN1), пептид, состоящий из пептид, состоящий из 2121 аминокислоты, является сильным аминокислоты, является сильным вазоконстрикторомвазоконстриктором. EDN1 . EDN1 синтезируется из синтезируется из белка-предшественника, содержащего белка-предшественника, содержащего 212-212-аминокислот,аминокислот, препропрепроEDN1, EDN1, через несколько через несколько стадий протеолизастадий протеолиза. . ЭндотелинЭндотелин--превращающий превращающий фермент фермент (ECE) (ECE) представляет собой представляет собой нейтральную нейтральную ZnZn-зависимую эндопротеазу и -зависимую эндопротеазу и расщепляет пептидную связьрасщепляет пептидную связь Trp73-Val74 Trp73-Val74 в в предшественнике предшественнике EDN1 EDN1 с получением зрелогос получением зрелого EDN1EDN1

Мутации в эндотелин-превращающем Мутации в эндотелин-превращающем ферментеферменте

Выявление мутаций в гене Выявление мутаций в гене ECE1ECE1 у у 1873 1873 индивидуумов в Япониииндивидуумов в Японии идентифицировали однуидентифицировали одну замену аминокислоты, ассоциированную с замену аминокислоты, ассоциированную с гипертензией у женщингипертензией у женщин. . Систолическое давление у Систолическое давление у женщин, гомозиготных по дефектному гену, было на женщин, гомозиготных по дефектному гену, было на 6,6,44 44 мм рт столба выше, чем у женщин с мм рт столба выше, чем у женщин с нормальным генотипомнормальным генотипом. . У одного из гипертензивных пациентов была У одного из гипертензивных пациентов была идентифицирована миссенс-мутация видентифицирована миссенс-мутация в ECI1 (G36R), ECI1 (G36R), но не наблюдалось мутаций в но не наблюдалось мутаций в EDN1. EDN1. У тучных У тучных субъектов наличие замены субъектов наличие замены Lys198AsnLys198Asn в в EDN1 EDN1 ассоциировано с гипертензией.ассоциировано с гипертензией. Эти данные показывают, что вазоконстрикция черезЭти данные показывают, что вазоконстрикция через EDN-ECE EDN-ECE может быть важной системой, вовлеченной может быть важной системой, вовлеченной в повышение давления, по крайней мере, в японской в повышение давления, по крайней мере, в японской популяции. популяции.

Гипертензия и метаболический синдромГипертензия и метаболический синдромИнозитол-полифосфатфосфатазаИнозитол-полифосфатфосфатаза 1 (INPPL1, SHIP2) 1 (INPPL1, SHIP2) является негативным регулятором передачи сигнала от является негативным регулятором передачи сигнала от инсулина, мутации в этом ферменте ассоциированы с инсулина, мутации в этом ферменте ассоциированы с гипертензией, тучностью и диабетомгипертензией, тучностью и диабетом 2 2 типа в семьях с типа в семьях с наследуемым диабетом в Великобритании, у которых наследуемым диабетом в Великобритании, у которых имеется метаболический синдромимеется метаболический синдром.. В соответствии с данными, полученными при В соответствии с данными, полученными при исследовании людей с моногенетическими исследовании людей с моногенетическими расстройствами, приводящими к возникновению расстройствами, приводящими к возникновению гипертонии, установлено, что у крыс генетические гипертонии, установлено, что у крыс генетические вариации в механизмах регулирующих вариации в механизмах регулирующих транспорт транспорт хлорида натрияхлорида натрия также могут вносить вклад в также могут вносить вклад в наследуемые изменения кровяного давлениянаследуемые изменения кровяного давления. . Кроме Кроме того, природные изменения в этих генах по неизвестной того, природные изменения в этих генах по неизвестной причине вносят вклад в причине вносят вклад в нарушение метаболизма нарушение метаболизма жирных кислот и аккумуляцию жиражирных кислот и аккумуляцию жира, приводя к развитию , приводя к развитию метаболического синдрома. метаболического синдрома.

Скрининг генома Скрининг генома SHRSHR

Идентифицировано Идентифицировано 376 376 генов, которые генов, которые по-разному экспрессируются упо-разному экспрессируются у SHR SHR ии WKY WKY (контрольная линия) которые, в (контрольная линия) которые, в основном, связаны с основном, связаны с 17 17 метаболическимиметаболическими//сигнальными путямисигнальными путями. . Некоторые из них относятся к Некоторые из них относятся к регуляции деятельности сердечно-регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы, однако есть гены, сосудистой системы, однако есть гены, не относящиеся к регуляции давленияне относящиеся к регуляции давления. .

Скрининг генома человекаСкрининг генома человека

В Англии проведено исследование на В Англии проведено исследование на 1599 семьях. Обнаружено несколько 1599 семьях. Обнаружено несколько локусов (на 2, 5, 6 и 9 хромосомах), локусов (на 2, 5, 6 и 9 хромосомах), которые могут иметь отношение к которые могут иметь отношение к развитию гипертонической болезни.развитию гипертонической болезни.

В других исследованиях показано В других исследованиях показано наличие таких локусов на наличие таких локусов на 11, 2, , 2, 88, 11, , 11, 1212, , 15, 15, 1616, 18 и 19 хромосомах., 18 и 19 хромосомах.

Кальций и его роль в организме: общие Кальций и его роль в организме: общие характеристикихарактеристики

Содержание кальция в организме взрослого человека Содержание кальция в организме взрослого человека составляет примерно 1 кг. составляет примерно 1 кг. Распределение кальция в организме человека: 99% Распределение кальция в организме человека: 99% кальция локализовано в кальция локализовано в костяхкостях , где вместе с фосфатом , где вместе с фосфатом он образует кристаллы он образует кристаллы гидроксиапатитагидроксиапатита , , составляющие неорганический структурный компонент составляющие неорганический структурный компонент скелета. скелета. КостьКость - это динамическая ткань, претерпевающая - это динамическая ткань, претерпевающая перестройку в зависимости от нагрузки; в состоянии перестройку в зависимости от нагрузки; в состоянии динамического равновесия процессы образования и динамического равновесия процессы образования и резорбции костной ткани сбалансированы. Большая резорбции костной ткани сбалансированы. Большая часть кальция кости не может свободно обмениваться с часть кальция кости не может свободно обмениваться с кальцием внеклеточной жидкостикальцием внеклеточной жидкости . . В дополнение к своей роли механической опоры кости В дополнение к своей роли механической опоры кости служат огромным резервуаром кальция. Около 1% служат огромным резервуаром кальция. Около 1% кальция скелета легко обменивается с кальцием кальция скелета легко обменивается с кальцием раствора , еще 1% общего количества находится в раствора , еще 1% общего количества находится в надкостнице, и вместе эти два источника составляют надкостнице, и вместе эти два источника составляют мобильный запас кальциямобильный запас кальция . .

Регуляция уровня кальция в Регуляция уровня кальция в плазме кровиплазме крови

Количество кальция во внеклеточной Количество кальция во внеклеточной жидкости регулируют два гормона путем жидкости регулируют два гормона путем изменения изменения транспорта кальциятранспорта кальция через через мембрану, отделяющую внеклеточную мембрану, отделяющую внеклеточную жидкость от периостальной жидкости. жидкость от периостальной жидкости. Паратиреоидный гормонПаратиреоидный гормон и кальцитриол и кальцитриол ((витамин витамин D) D) увеличивают концентрацию увеличивают концентрацию кальция в плазме. кальция в плазме. КальцитонинКальцитонин способен способен предотвращать эти эффект.предотвращать эти эффект.Мишени этих гормонов - Мишени этих гормонов - костная тканькостная ткань, , почкипочки и и тонкий кишечниктонкий кишечник

Дополнительные факторы, Дополнительные факторы, регулирующие уровень кальция в плазмерегулирующие уровень кальция в плазме

В регуляции метаболизма кальция и В регуляции метаболизма кальция и фосфора участвуют и другие факторы: ПТГ-фосфора участвуют и другие факторы: ПТГ-подобные пептиды , цитокины ( интерлейкин-подобные пептиды , цитокины ( интерлейкин-1, интерлейкин-2, интерлейкин-6; 1, интерлейкин-2, интерлейкин-6; трансформирующие факторы роста: TGF трансформирующие факторы роста: TGF альфа и TGF бета; факторы некроза альфа и TGF бета; факторы некроза опухолей TNF альфа и TNF бета), опухолей TNF альфа и TNF бета), тромбоцитарный фактор роста PDGF, тромбоцитарный фактор роста PDGF, инсулиноподобные факторы роста ИФР-I инсулиноподобные факторы роста ИФР-I (IGF-I), ИФР-II (IGF-II), а также ИФР-(IGF-I), ИФР-II (IGF-II), а также ИФР-связывающие белки. связывающие белки.

Паратиреоидный гормонПаратиреоидный гормонПаратироидный гормон (ПТГ), синтезируется в Паратироидный гормон (ПТГ), синтезируется в паращитовидных железахпаращитовидных железах в виде предшественника в виде предшественника - - препроПТГпрепроПТГ , содержащего 115 аминокислот. В , содержащего 115 аминокислот. В ходе процессинга препроПТГ превращается в ходе процессинга препроПТГ превращается в проПТГпроПТГ (90 аминокислот) и затем в зрелый (90 аминокислот) и затем в зрелый секретируемый ПТГ. Зрелый ПТГ содержит 84 секретируемый ПТГ. Зрелый ПТГ содержит 84 аминокислоты (аминокислоты ( ПТГ1-84 ПТГ1-84 ). В ). В печенипечени , , почкахпочках , , костяхкостях и самих паращитовидных железах ПТГ1-84 и самих паращитовидных железах ПТГ1-84 метаболизируется с образованием C-концевого, N-метаболизируется с образованием C-концевого, N-концевого и среднего фрагментов. Гормональной концевого и среднего фрагментов. Гормональной активностью обладает ПТГ1-84 и N-концевой активностью обладает ПТГ1-84 и N-концевой фрагмент (содержащий, по крайней мере, первые фрагмент (содержащий, по крайней мере, первые 26 аминокислот). Именно эта часть молекулы ПТГ 26 аминокислот). Именно эта часть молекулы ПТГ отвечает за связывание с рецепторами на клетках-отвечает за связывание с рецепторами на клетках-мишенях. мишенях.

Паратиреоидный гормонПаратиреоидный гормон

ПТГПТГ - одноцепочечный пептид, состоящий из - одноцепочечный пептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков (мол.масса 84 аминокислотных остатков (мол.масса 9500) и не содержащий углеводов или каких-9500) и не содержащий углеводов или каких-либо других ковалентно-связанных либо других ковалентно-связанных компонентов. компонентов. Вся биологическая активность принадлежит Вся биологическая активность принадлежит N-концевой трети молекулы: N-концевой трети молекулы: ПТГ (1-34)ПТГ (1-34) полностью активен. Область полностью активен. Область 25-3425-34 ответственна в первую очередь за ответственна в первую очередь за связыванием с рецепторомсвязыванием с рецептором . . N-концевые фрагменты 1-34 и даже 1-29 N-концевые фрагменты 1-34 и даже 1-29 обладают значительной биологической обладают значительной биологической активностью. Вместе с тем фрагмент 2-34 активностью. Вместе с тем фрагмент 2-34 этой активностью не обладает. По-видимому, этой активностью не обладает. По-видимому, N-концевой аланин крайне важен для N-концевой аланин крайне важен для осуществления функции гормона.осуществления функции гормона.

Секреция и регуляция уровня ПТГСекреция и регуляция уровня ПТГ Скорость секреции ПТГ зависит прежде всего от Скорость секреции ПТГ зависит прежде всего от концентрации Ca2+  в сыворотке крови. На клетках концентрации Ca2+  в сыворотке крови. На клетках паращитовидных железпаращитовидных желез имеются рецепторы ионов кальция, имеются рецепторы ионов кальция, сопряженные с G-белками. сопряженные с G-белками. Даже незначительное снижение концентрации Даже незначительное снижение концентрации кальция кальция быстро стимулирует секрецию ПТГ. На секрецию влияют быстро стимулирует секрецию ПТГ. На секрецию влияют также изменения концентрации также изменения концентрации магниямагния в крови и изменения в крови и изменения запасов магния в тканях: повышение концентрации Mg2+ запасов магния в тканях: повышение концентрации Mg2+ подавляет секрецию ПТГ. Транскрипция гена ПТГ и синтез подавляет секрецию ПТГ. Транскрипция гена ПТГ и синтез препроПТГ контролируются витамином препроПТГ контролируются витамином DD..Присутствие биологически активного ПТГ в сыворотке Присутствие биологически активного ПТГ в сыворотке крови в случаях, когда уровень кальция достигает 10,5 мг% крови в случаях, когда уровень кальция достигает 10,5 мг% и более, служит признаком и более, служит признаком гиперпаратиреозагиперпаратиреоза . . В паращитовидных железах сравнительно мало В паращитовидных железах сравнительно мало накопительных гранулнакопительных гранул , и количество гормона в них может , и количество гормона в них может обеспечить максимальную секрецию лишь в течение 1,5 ч. обеспечить максимальную секрецию лишь в течение 1,5 ч. Таким образом, процессы синтеза и секреции ПТГ должны Таким образом, процессы синтеза и секреции ПТГ должны идти непрерывно. идти непрерывно.

Гомеостаз фосфора и ПТГГомеостаз фосфора и ПТГ

Кристаллы гидроксиапатита в костях состоят Кристаллы гидроксиапатита в костях состоят из из фосфата кальцияфосфата кальция . Когда ПТГ стимулирует . Когда ПТГ стимулирует растворение минерального матрикса кости, растворение минерального матрикса кости, фосфат высвобождается вместе с кальцием. фосфат высвобождается вместе с кальцием. ПТГ повышает также выведение фосфата ПТГ повышает также выведение фосфата через почки. В итоге суммарный эффект ПТГ через почки. В итоге суммарный эффект ПТГ на на костикости и и почкипочки сводится к увеличению сводится к увеличению концентрации кальция и снижению концентрации кальция и снижению концентрации фосфата во внеклеточной концентрации фосфата во внеклеточной жидкости жидкости Тем самым предотвращается возможность Тем самым предотвращается возможность перенасыщения перенасыщения плазмы кровиплазмы крови кальцием и кальцием и фосфатом и выпадения кристаллов фосфата фосфатом и выпадения кристаллов фосфата кальция кальция

Гомеостаз кальция и ПТГГомеостаз кальция и ПТГПТГ восстанавливает нормальный уровень кальция во ПТГ восстанавливает нормальный уровень кальция во внеклеточной жидкости путем прямого воздействия на внеклеточной жидкости путем прямого воздействия на костикости и и почкипочки и опосредованного (через стимуляцию и опосредованного (через стимуляцию синтеза кальцитриола) на слизистую кишечника.синтеза кальцитриола) на слизистую кишечника.ПТГ :ПТГ :повышает скорость повышает скорость растворения костирастворения кости (вымывание как (вымывание как органических, так и неорганических компонентов), что органических, так и неорганических компонентов), что обеспечивает переход кальция во внеклеточную обеспечивает переход кальция во внеклеточную жидкость; жидкость; снижает снижает экскрецию кальция почкамиэкскрецию кальция почками, способствуя , способствуя повышению концентрации этого катиона во внеклеточной повышению концентрации этого катиона во внеклеточной жидкости; жидкости; стимулируя образования кальцитриола увеличивает стимулируя образования кальцитриола увеличивает эффективность эффективность всасывания кальция в кишечникевсасывания кальция в кишечнике. . Быстрее всего проявляется действие ПТГ на почки, но Быстрее всего проявляется действие ПТГ на почки, но самый большой эффект дает воздействие на кости. самый большой эффект дает воздействие на кости. Таким образом, ПТГ предотвращает развитие Таким образом, ПТГ предотвращает развитие гипокальциемии при гипокальциемии при недостаточности кальция в пищенедостаточности кальция в пище , , но этот эффект осуществляется за счет вещества но этот эффект осуществляется за счет вещества костикости..

Паратиреоидный гормон: Паратиреоидный гормон: патофизиологияпатофизиология

Недостаток ПТГ приводит к Недостаток ПТГ приводит к гипопаратиреозугипопаратиреозу . . Биохимические признаки этого состояния - Биохимические признаки этого состояния - сниженный уровень кальциясниженный уровень кальция и и повышенный уровень фосфатаповышенный уровень фосфата в сыворотке крови. в сыворотке крови. Симптомы: высокая нейромышечная возбудимость, Симптомы: высокая нейромышечная возбудимость, приводящая (при умеренной тяжести) к судорогам и приводящая (при умеренной тяжести) к судорогам и тетанические сокращения мышц. Тяжелая острая тетанические сокращения мышц. Тяжелая острая гипокальциемиягипокальциемия ведет к тетаническому параличу ведет к тетаническому параличу дыхательных мышц, ларингоспазму, сильным дыхательных мышц, ларингоспазму, сильным судорогам и смерти. Длительная гипокальциемия судорогам и смерти. Длительная гипокальциемия сопровождается изменениями в коже, развитием сопровождается изменениями в коже, развитием катаракты и кальцификацией базальных ганглиев катаракты и кальцификацией базальных ганглиев мозга. мозга. Причиной гипопаратиреоза обычно служит случайное Причиной гипопаратиреоза обычно служит случайное удаление или повреждение паратиреоидных желез при удаление или повреждение паратиреоидных желез при операциях на шее (вторичный гипопаратиреоз), но операциях на шее (вторичный гипопаратиреоз), но иногда болезнь возникает вследствие иногда болезнь возникает вследствие аутоиммунной деструкции паратиреоидных железаутоиммунной деструкции паратиреоидных желез (первичный гипопаратиреоз). (первичный гипопаратиреоз).

ПсевдогипопаратиреидозПсевдогипопаратиреидозПри При псевдогипопаратиреозпсевдогипопаратиреозе - наследственном е - наследственном заболевании - эндокринная железа заболевании - эндокринная железа продуцирует биологически активный ПТГ, но продуцирует биологически активный ПТГ, но органы-мишени к нему резистентныорганы-мишени к нему резистентны, т.е. он не , т.е. он не оказывает эффекта, в результате возникают те оказывает эффекта, в результате возникают те же биохимические сдвиги, что и при же биохимические сдвиги, что и при гипопаратиреозе. Они сопряжены обычно с гипопаратиреозе. Они сопряжены обычно с такими нарушениями развития как малый рост, такими нарушениями развития как малый рост, укороченные пястные и плюсневые кости, укороченные пястные и плюсневые кости, задержка умственного развития. Существует задержка умственного развития. Существует несколько типов псевдогипопаратиреоза; их несколько типов псевдогипопаратиреоза; их связывают: 1) с частичным дефицитом связывают: 1) с частичным дефицитом регуляторного регуляторного Gs-белкаGs-белка аденилатциклазного аденилатциклазного комплекса, 2) с нарушением какого-то этапа, не комплекса, 2) с нарушением какого-то этапа, не относящегося к механизму образования цAMФ относящегося к механизму образования цAMФ

ГиперпаратиреозГиперпаратиреозГиперпаратиреозГиперпаратиреоз , избыточная продукция ПТГ, возникает , избыточная продукция ПТГ, возникает обычно вследствие обычно вследствие аденомы паратиреоидных железаденомы паратиреоидных желез, но , но может быть обусловлен может быть обусловлен гиперплазиейгиперплазией или продукцией ПТГ или продукцией ПТГ злокачественной опухолью. Биохимические критерии злокачественной опухолью. Биохимические критерии гиперпаратиреоза - гиперпаратиреоза - повышенные уровни кальцияповышенные уровни кальция и ПТГ и и ПТГ и сниженный уровень фосфатасниженный уровень фосфата в крови. В запущенных в крови. В запущенных случаях гиперпаратиреоза можно наблюдать выраженную случаях гиперпаратиреоза можно наблюдать выраженную резорбцию резорбцию костейкостей скелета и различные скелета и различные повреждения почекповреждения почек , включая , включая камни в почкахкамни в почках , частое инфицирование мочевых , частое инфицирование мочевых путей и (в отдельных случаях) снижение функции почек.путей и (в отдельных случаях) снижение функции почек.Вторичный гиперпаратиреозВторичный гиперпаратиреоз, характеризующийся , характеризующийся гиперплазией паратиреоидных желез и гиперплазией паратиреоидных желез и гиперсекрецией ПТГгиперсекрецией ПТГ, можно наблюдать у больных с почечной , можно наблюдать у больных с почечной недостаточностью. Развитие гиперпаратиреоза у этих недостаточностью. Развитие гиперпаратиреоза у этих больных обусловлено снижением синтеза больных обусловлено снижением синтеза 1,25-(OH)2-D31,25-(OH)2-D3 из из 25-OH-D3 в патологически измененной паренхиме почек и, 25-OH-D3 в патологически измененной паренхиме почек и, как следствие, как следствие, нарушением всасывания кальция в кишечникенарушением всасывания кальция в кишечнике ; это ; это нарушение в свою очередь вызывает вторичное нарушение в свою очередь вызывает вторичное высвобождение ПТГ как компенсаторную реакцию высвобождение ПТГ как компенсаторную реакцию организма, направленную на поддержание нормальных организма, направленную на поддержание нормальных уровней кальция во внеклеточной жидкости уровней кальция во внеклеточной жидкости

Рецептор ПТГРецептор ПТГПТГПТГ связывается с мембранным рецептором с м. м. 70 000. связывается с мембранным рецептором с м. м. 70 000. В клетках В клетках почекпочек и и костикости рецепторы идентичны; в клетках, не рецепторы идентичны; в клетках, не являющихся мишенями ПТГ, этот белок отсутствует. являющихся мишенями ПТГ, этот белок отсутствует. Взаимодействие гормона с рецептором инициирует Взаимодействие гормона с рецептором инициирует типичный каскад событий: активация типичный каскад событий: активация аденилатциклазыаденилатциклазы - - увеличение содержания увеличение содержания кальциякальция в клетке - в клетке - фосфорилирование специфических внутриклеточных фосфорилирование специфических внутриклеточных белков киназами - активация внутриклеточных ферментов белков киназами - активация внутриклеточных ферментов или белков, определяющих биологическое действие или белков, определяющих биологическое действие гормона гормона Рецепторы ПТГРецепторы ПТГ присутствуют на присутствуют на остеобластахостеобластах и и остеоцитахостеоцитах , но отсутствуют на остеокластах. , но отсутствуют на остеокластах. При повышении уровня ПТГ происходит При повышении уровня ПТГ происходит активация остеокластовактивация остеокластов и усиливается и усиливается резорбция костной тканирезорбция костной ткани . Этот эффект ПТГ опосредуется . Этот эффект ПТГ опосредуется остеобластами: под влиянием ПТГ они начинают остеобластами: под влиянием ПТГ они начинают секретировать секретировать ИФР-IИФР-I и и цитокиныцитокины (например, (например, интерлейкин-1интерлейкин-1 и и гранулоцитарно-макрофагальныйгранулоцитарно-макрофагальный колонийстимулирующийколонийстимулирующий фактор (GM-CSF) фактор (GM-CSF) .Эти вещества .Эти вещества активируют остеокласты. Возрастание концентрации активируют остеокласты. Возрастание концентрации кальциякальция в сыворотке наблюдается уже через 30-60 мин в сыворотке наблюдается уже через 30-60 мин после усиления секреции ПТГ. после усиления секреции ПТГ.

Действие ПТГ на костную тканьДействие ПТГ на костную тканьВнутриклеточным посредником ПТГ служит, Внутриклеточным посредником ПТГ служит, видимо, ион видимо, ион кальциякальция . Первое проявление . Первое проявление эффекта ПТГ состоит в снижении концентрации эффекта ПТГ состоит в снижении концентрации кальция в перицеллюлярном пространстве и кальция в перицеллюлярном пространстве и возрастании его внутри клетки. возрастании его внутри клетки. Опосредованное ПТГ увеличение внутриклеточнОпосредованное ПТГ увеличение внутриклеточного кальцияого кальция стимулирует синтез РНК в клетках кости и стимулирует синтез РНК в клетках кости и высвобождение ферментов, участвующих в высвобождение ферментов, участвующих в резорбции костирезорбции кости. . Эти процессы опосредованы присоединением Эти процессы опосредованы присоединением кальция к кальция к кальмодулинукальмодулину . В отсутствие . В отсутствие внеклеточного кальция ПТГ по-прежнему внеклеточного кальция ПТГ по-прежнему повышает концентрацию повышает концентрацию cAMPcAMP , но уже не , но уже не стимулирует резорбцию кости. стимулирует резорбцию кости.

Действие ПТГ на почкиДействие ПТГ на почки

ПТГПТГ оказывает целый ряд эффектов на оказывает целый ряд эффектов на почкипочки, а , а именно: он влияет на транспорт ионов и регулирует именно: он влияет на транспорт ионов и регулирует синтез кальцитриола . В нормальных условиях синтез кальцитриола . В нормальных условиях свыше 90% кальция содержащегося в клубочковом свыше 90% кальция содержащегося в клубочковом фильтрате, подвергается реабсорбции, но ПТГ фильтрате, подвергается реабсорбции, но ПТГ увеличивает реабсорбцию кальция в дистальных увеличивает реабсорбцию кальция в дистальных извитых канальцах до 98% и более и тем самым извитых канальцах до 98% и более и тем самым снижает экскрецию кальция с мочойснижает экскрецию кальция с мочойРезорбция фосфата в норме составляет 75-90% в Резорбция фосфата в норме составляет 75-90% в зависимости от диеты и некоторых других факторов; зависимости от диеты и некоторых других факторов; ПТГ тормозит ресорбцию фосфата независимо от ее ПТГ тормозит ресорбцию фосфата независимо от ее базального уровня. ПТГ ингибирует также транспорт базального уровня. ПТГ ингибирует также транспорт ионов натрия , калия и бикарбоната ионов натрия , калия и бикарбоната ПТГ стимулирует синтез 1,25(ОН)2D3 из 25(ОН)D3 в ПТГ стимулирует синтез 1,25(ОН)2D3 из 25(ОН)D3 в проксимальных извитых канальцах. 1,25(ОН)2D3 проксимальных извитых канальцах. 1,25(ОН)2D3 усиливает всасывание кальция в тонкой кишке . усиливает всасывание кальция в тонкой кишке .

Тиреокальцитонин и кальцитонины Тиреокальцитонин и кальцитонины ТиреокальцитонинТиреокальцитонин — гормон, вырабатываемый у — гормон, вырабатываемый у млекопитающих и у человека С-клетками щитовидной млекопитающих и у человека С-клетками щитовидной железы. У низших животных, например, у рыб, железы. У низших животных, например, у рыб, аналогичный по функциям гормон производится не в аналогичный по функциям гормон производится не в щитовидной железе и называется просто кальцитонином.щитовидной железе и называется просто кальцитонином.По химической природе тиреокальцитонин является По химической природе тиреокальцитонин является полипептидным гормоном (м.м. 3600). Молекулы всех полипептидным гормоном (м.м. 3600). Молекулы всех кальцитонинов содержат по 32 аминокислотных остатка в кальцитонинов содержат по 32 аминокислотных остатка в одной полипептидной цепи и кольцо из 7 аминокислотных одной полипептидной цепи и кольцо из 7 аминокислотных остатков на N–конце, последовательность которых не остатков на N–конце, последовательность которых не одинакова у разных видов. одинакова у разных видов. Препараты кальцитонина представлены синтетическим Препараты кальцитонина представлены синтетическим кальцитонином человека и кальцитонином лосося. кальцитонином человека и кальцитонином лосося. Поскольку кальцитонин лосося обладает более высоким Поскольку кальцитонин лосося обладает более высоким сродством к рецепторам (по сравнению с кальцитонинами сродством к рецепторам (по сравнению с кальцитонинами млекопитающих), его эффект выражен в наибольшей млекопитающих), его эффект выражен в наибольшей степени по силе и по продолжительности действия. степени по силе и по продолжительности действия.

Функции тиреокальцитонинаФункции тиреокальцитонинаТиреокальцитонин принимает участие в регуляции Тиреокальцитонин принимает участие в регуляции обмена кальция и фосфора в организме, влияя на обмена кальция и фосфора в организме, влияя на баланс активности остеокластов и остеобластов баланс активности остеокластов и остеобластов Тиреокальцитонин снижает уровень кальция и Тиреокальцитонин снижает уровень кальция и фосфата в плазме крови за счёт усиления поглощения фосфата в плазме крови за счёт усиления поглощения кальция и фосфата остеобластами. Он стимулирует кальция и фосфата остеобластами. Он стимулирует размножение и функциональную активность размножение и функциональную активность остеобластов. Одновременно тиреокальцитонин остеобластов. Одновременно тиреокальцитонин тормозит размножение и функциональную активность тормозит размножение и функциональную активность остеокластов и процессы резорбции кости. остеокластов и процессы резорбции кости. Кальцитонин обладает также анальгезирующим Кальцитонин обладает также анальгезирующим действием, особенно при болях костного действием, особенно при болях костного происхождения. По-видимому, этот эффект происхождения. По-видимому, этот эффект обусловлен действием кальцитонина на центральную обусловлен действием кальцитонина на центральную нервную систему. нервную систему.

Эффекты тиреокальцитонинаЭффекты тиреокальцитонинаКальцитонин действует через мембранные рецепторы с Кальцитонин действует через мембранные рецепторы с 7 трансмембранными доменами (в костях, почках), 7 трансмембранными доменами (в костях, почках), изменяя уровень цАМФ, в результате чего тормозится изменяя уровень цАМФ, в результате чего тормозится резорбция костей (под действием остеокластов), резорбция костей (под действием остеокластов), стимулируется минерализация костей (под действием стимулируется минерализация костей (под действием остеобластов). На уровне организма это, в частности, остеобластов). На уровне организма это, в частности, может проявляться снижением уровня кальция и может проявляться снижением уровня кальция и фосфатов в сыворотке крови и уменьшением экскреции фосфатов в сыворотке крови и уменьшением экскреции с мочой гидроксипролина.с мочой гидроксипролина.Одновременно кальцитонин снижает реабсорцию Са и Одновременно кальцитонин снижает реабсорцию Са и фосфата в канальцах, что может привести к обратному фосфата в канальцах, что может привести к обратному эффекту: увеличению уровня Са и фосфата в моче.эффекту: увеличению уровня Са и фосфата в моче.Краткосрочное применение кальцитонина приводит к Краткосрочное применение кальцитонина приводит к снижению объема и кислотности желудочного сока, а снижению объема и кислотности желудочного сока, а также к снижению продукции панкреатического секрета также к снижению продукции панкреатического секрета и к снижению содержания в нем трипсина и амилазы. и к снижению содержания в нем трипсина и амилазы. На этом действии основана его клиническая На этом действии основана его клиническая эффективность при остром панкреатите эффективность при остром панкреатите

ОстеопорозОстеопорозОстеопороз - системное заболевание скелета, Остеопороз - системное заболевание скелета, характеризующееся потерей общей костной массы, в связи с характеризующееся потерей общей костной массы, в связи с чем кости становятся хрупкими и ломаются даже при чем кости становятся хрупкими и ломаются даже при небольших нагрузках. В буквальном переводе с греческого небольших нагрузках. В буквальном переводе с греческого слово «остеоропоз» означает «пористые кости». слово «остеоропоз» означает «пористые кости». Около 86% костной массы формируется в 10 — 14 лет. Около 86% костной массы формируется в 10 — 14 лет. Возраст достижения пика костной массы в разных частях Возраст достижения пика костной массы в разных частях скелета варьирует от 17 до 25-ти лет. Затем кости начинают скелета варьирует от 17 до 25-ти лет. Затем кости начинают терять плотность. Снижение плотности костей у мужчин терять плотность. Снижение плотности костей у мужчин составляет 0,5, а у женщин 1—4% в год и постепенно составляет 0,5, а у женщин 1—4% в год и постепенно приводит к остеопорозу. При этом заболевании соотношение приводит к остеопорозу. При этом заболевании соотношение органической и минеральной составляющих костного органической и минеральной составляющих костного вещества не меняется, но повышенная активность вещества не меняется, но повышенная активность остеокластов приводит к тому, что рассасывание кости идет остеокластов приводит к тому, что рассасывание кости идет интенсивнее, чем ее формирование. интенсивнее, чем ее формирование. Остеопороз поражает весь скелет, но особенно кости бедра, Остеопороз поражает весь скелет, но особенно кости бедра, предплечья и позвонки. При отсутствии своевременного предплечья и позвонки. При отсутствии своевременного лечения этого заболевания кости становятся очень хрупкими лечения этого заболевания кости становятся очень хрупкими и ломаются даже при незначительном падении или ушибе. и ломаются даже при незначительном падении или ушибе. Остеопороз поражает также суставы, несущие тяжесть тела Остеопороз поражает также суставы, несущие тяжесть тела (особенно тазобедренный и коленный), а также и все прочие: (особенно тазобедренный и коленный), а также и все прочие: обычно они становятся туго подвижными и болезненными.обычно они становятся туго подвижными и болезненными.

Внешние проявления Внешние проявления остеопорозаостеопороза

Симптомы остеопорозаСимптомы остеопороза

Уменьшение роста Уменьшение роста Искривление позвоночника (т.е. кифоз). В некоторых Искривление позвоночника (т.е. кифоз). В некоторых случаях кифоз развивается до такой степени, что случаях кифоз развивается до такой степени, что подбородок упирается в грудь, что может даже подбородок упирается в грудь, что может даже затруднять дыхание. затруднять дыхание. Необъяснимые боли в спине Необъяснимые боли в спине Хрупкость костей и образование трещин. При Хрупкость костей и образование трещин. При значительном утончении костной структуры (низкой значительном утончении костной структуры (низкой костной массе) даже простой кашель или чихание костной массе) даже простой кашель или чихание могут вызвать образование трещины в ребре. По могут вызвать образование трещины в ребре. По данным статистики, у людей старше 65 лет ежегодно данным статистики, у людей старше 65 лет ежегодно образуется около 60 000 трещин образуется около 60 000 трещин

Риск остеопороза и его Риск остеопороза и его распространенностьраспространенность

Наибольшему риску заболевания остеопорозом Наибольшему риску заболевания остеопорозом подвержены женщины постклимактерического подвержены женщины постклимактерического возраста. Это объясняется тем, что яичники возраста. Это объясняется тем, что яичники прекращают вырабатывать эстрадиол. Эстрадиол - прекращают вырабатывать эстрадиол. Эстрадиол - половой гормон, помогающий удерживать кальций и половой гормон, помогающий удерживать кальций и другие минералы в костной ткани, что обеспечивает другие минералы в костной ткани, что обеспечивает прочность и здоровье костей, поэтому резкое прочность и здоровье костей, поэтому резкое снижение уровня эстрогена после климакса приводит снижение уровня эстрогена после климакса приводит к потере плотности костной ткани. к потере плотности костной ткани. После 65 лет риск заболевания остеопорозом После 65 лет риск заболевания остеопорозом повышается и у мужчин, так как мужповышается и у мужчин, так как мужccкие половые кие половые гормоны (тестостерон) также способствуют гормоны (тестостерон) также способствуют удержанию кальция в костиудержанию кальция в костиВ России остеопорозом страдают около В России остеопорозом страдают около 10 млн. 10 млн. человекчеловек

КлассификацияКлассификацияПервичный остеопороз (80-95%).Первичный остеопороз (80-95%). I. Постменопаузальный (тип I, женщины старше 55, мужчины старше I. Постменопаузальный (тип I, женщины старше 55, мужчины старше 65).65).II. Сенильный или старческий (тип II, у мужчин и женщин старше 70). В II. Сенильный или старческий (тип II, у мужчин и женщин старше 70). В происхождении этой формы остеопороза большая роль отводится происхождении этой формы остеопороза большая роль отводится снижению активности гидролазы почек, приводящая к снижению снижению активности гидролазы почек, приводящая к снижению образования активной формы витамина D3 (кальцитриола) с образования активной формы витамина D3 (кальцитриола) с последующим уменьшением всасывания кальция в кишечнике.).последующим уменьшением всасывания кальция в кишечнике.).III. Ювенильный (10-14 лет, остеопороз неизвестной этиологии )III. Ювенильный (10-14 лет, остеопороз неизвестной этиологии )

Вторичный остеопороз.Вторичный остеопороз. I. Заболевания эндокринной системы.I. Заболевания эндокринной системы.1. Эндогенный гиперкортицизм (при болезни или синдроме Иценко-1. Эндогенный гиперкортицизм (при болезни или синдроме Иценко-Кушинга).Кушинга).2. Тиреотоксикоз.2. Тиреотоксикоз.3. Гипогонадизм.3. Гипогонадизм.4. Гиперпаратиреоз.4. Гиперпаратиреоз.5. Инсулин-зависимый сахарный диабет.5. Инсулин-зависимый сахарный диабет.6. Полигландулярная эндокринная недостаточность.6. Полигландулярная эндокринная недостаточность.7. Длительное применение глюкокортикоидов.7. Длительное применение глюкокортикоидов.

Лечение остеопорозаЛечение остеопороза

Увеличение ежедневной дозы кальция Увеличение ежедневной дозы кальция (1 – 2 г в день)(1 – 2 г в день)

Кальцийтриол (витамин Кальцийтриол (витамин D)D)

Кальцитонин Кальцитонин

Эстрогены (для женщин старшего Эстрогены (для женщин старшего возраста) и тестостерон (для мужчин)возраста) и тестостерон (для мужчин)

Микроэлементы (ММикроэлементы (Мg, Cu, Zn)g, Cu, Zn)

Препараты, содержащие Препараты, содержащие FF