犬の大動脈血栓塞栓症 治療編
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犬の大動脈血栓塞栓症の治療編です。 診断編と併せて、ぜひご意見等お願い致します。TRANSCRIPT
犬の大動脈血栓塞栓症 治療編
Masanao.Ichimata
Emergency Diseases of Veterinary Medicine
Thrombus/embolus
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dimer-testing/より引用・改変
Thrombus/embolus • Thrombus
– 血管内で血小板などの血液成分が凝集した塊（局所的に形成されたもの）
• Embolus（Emboli：複数形）
– 凝集塊が元々形成された場所から血流に乗って別の場所に運ばれたもの
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Hall JE, Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology,Saunders,12e
Nelson RW, Small Animal Internal Medicine,Mosby, 5e
Pathophysiology
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血栓形成
血管壁の性状の変化
血流の変化 血液性状の変化
Virchow Triad
Treatment • Medicines
– 血栓溶解薬
1. ストレプトキナーゼ
2. ウロキナーゼ
3. プラスミノーゲン・アクチベータ（t-PA製剤）
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Shigeki Y 血栓症の診断と治療, CAP, 2010
Treatment • Medicines
– 血小板凝集阻害薬
1. アスピリン（アセチルサリチル酸）
2. チェノピリジン系抗血小板薬
3. オザクレル
4. ジピリダモール
5. シロスタゾール
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金沢大学血液内科 http://www.3nai.jp/ Shigeki Y 血栓症の診断と治療, CAP, 2010
Treatment • Medicines
– 血液凝固阻害薬
1. ダルテパリン
2. ワルファリン
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Shigeki Y 血栓症の診断と治療, CAP, 2010
1. 血栓溶解薬
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Treatment
May not be copied or reprinted without Author’s approval 血栓溶解剤 J Vet 2008 より引用・改変
Treatment • 血栓溶解薬
1. ストレプトキナーゼ
• Streptococcus pyogensが細胞外に出すタンパク質
• 酵素活性はないが、複合体を形成しプラスミノーゲンをプラスミンに活性化する
• 日本未発売
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Treatment • 血栓溶解薬
1. ストレプトキナーゼ
Dosage Dog：90000 IU 30分以上かけてCRI その後、45000 IUを1時間CRI Cat：90000 IU 20分以上かけてCRI その後、45000 IU/hを2～24時間CRI
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Megan FW. Compendium, 2007 Robert Goggs. JVECC, 2009
Treatment
May not be copied or reprinted without Author’s approval Miyabi T. 血栓症の診断と治療, CAP, 2010
より引用・改変
Treatment • 血栓溶解薬
2. ウロキナーゼ
• セリンプロテアーゼの1つ
• 血液中のプラスミノーゲンをプラスミンに返還するプラスミノーゲンアクチベーター
• フィブリン親和性が低いため、大量投与が必要で出血傾向が副作用として問題となる
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Shigeki Y 血栓症の診断と治療, CAP, 2010
Treatment • 血栓溶解薬
2. ウロキナーゼ
Dosage Dog：4400 IU/kg 10分以上かけてCRI その後、4400 IU/kg/hでCRI（12時間以上行う） Cat：犬と同じ
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Megan FW. Compendium, 2007 Robert Goggs. JVECC, 2009
Shigeki Y 血栓症の診断と治療, CAP, 2010
Treatment • 血栓溶解薬
3. 組織型プラスミノーゲン・アクチベーター （t-PA製剤）
• セリンプロテアーゼの1つ
• 血栓を特異的に溶解する
• 理論上出血傾向は認められないはずだが、ヒトにおける臨床試験で出血傾向を認めている
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Shigeki Y 血栓症の診断と治療, CAP, 2010
Treatment • 血栓溶解薬
3. 組織型プラスミノーゲン・アクチベーター （t-PA製剤）
Dosage（モンテプラーゼ：クリアクター®） Dog：27500 IU/kg 30秒から3分かけてIV 数日かけて複数回行う（10回程度まで可能？） Cat：犬と同様
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Shigeki Y 血栓症の診断と治療, CAP, 2010
Treatment • Then...... , Which do we use ?
– 血栓溶解薬
1. Evidence Level 5：ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、t-PA（症例報告はt-PAが最も多い）
2. 出血傾向
– 理論上：t-PA ≧ ウロキナーゼ > ストレプトキナーゼ
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2. 血小板凝集阻害薬
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Treatment
May not be copied or reprinted without Author’s approval http://e-atis.jp/medical/platform/
management2/m1.htmlより引用・改変
Treatment
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management2/m1.htmlより引用・改変
Treatment • 血小板凝集阻害薬
1. アスピリン（アセチルサリチル酸）
• トロンボキサンA2（TXA2）生成抑制
• プロスタグランジンI2（PGI2）阻害
• シクロオキシゲナーゼ（COX）阻害
• 低用量で投与することにより、TXA2の生成抑制を維持しつつ、血小板凝集抑制を果たすPGI2の阻害を代償出来る
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Shigeki Y 血栓症の診断と治療, CAP, 2010
Treatment • 血小板凝集阻害薬
1. アスピリン（アセチルサリチル酸）
Dosage Dog：0.5 mg/kg SID PO Cat：5 mg/head q72h PO
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Robert Goggs. JVECC, 2009
Treatment • 血小板凝集阻害薬
2. チェノピリジン系抗血小板薬（クロピドグレル）
• P2Y12ADP受容体拮抗薬
• 血小板はcAMPの濃度が高くなると、凝集能が抑制される
• ADP受容体はcAMP生成を抑制する
May not be copied or reprinted without Author’s approval Shigeki Y 血栓症の診断と治療, CAP, 2010
Robert Goggs. JVECC, 2009
Treatment • 血小板凝集阻害薬
2. クロピドグレル
Dosage Dog：1～3 mg/kg SID PO ※アスピリン併用症例では、0.5～1mg/kg SID PO Cat：18.75 mg/head SID PO ※アスピリン併用症例では、7mg/kg SID PO
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Plumb DC, Plumb’s veterinary Drug Handbook 7e, 2011
Treatment • 血小板凝集阻害薬
3. オザクレル
• TXA2合成酵素阻害
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Shigeki Y 血栓症の診断と治療, CAP, 2010
Treatment • 血小板凝集阻害薬
3. オザクレル
Dosage Dog：不明
– Case report（左心室内血栓症に対して） 10 mg/kg BID PO
Cat：5～10 mg/kg BID PO
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Shigeki Y 血栓症の診断と治療, CAP, 2010
Eri K, 獣医麻酔外科雑誌, 2011
Treatment • 血小板凝集阻害薬
4. ジピリダモール
• cGMP分解抑制型
• ホスホジエステラーゼ（PDE）V阻害
• 血管内皮に対しては拡張作用
• 血小板に対しては凝集作用低下
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Shigeki Y 血栓症の診断と治療, CAP, 2010
Treatment • 血小板凝集阻害薬
4. ジピリダモール
Dosage Dog：1.6～2.8 mg/kg BID PO Cat：12.5 mg/head SID PO
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Shigeki Y 血栓症の診断と治療, CAP, 2010
Treatment • 血小板凝集阻害薬
5. シロスタゾール
• ヒト 適応 – 慢性動脈閉塞症に基づく潰瘍，疼痛及び冷感等の虚血性諸症状の改善
– 脳梗塞（心原性脳塞栓症を除く）発症後の再発抑制
• PDEⅢ阻害薬 ※アミノフィリン、ミルリノンも同様の作用あり
• 血小板凝集抑制と血管拡張作用
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Shigeki Y 血栓症の診断と治療, CAP, 2010
Treatment • 血小板凝集阻害薬
5. シロスタゾール
Dosage Dog：3～6 mg/kg SID～BID PO
– Case Report（SSS：洞不全症候群）が3件あり
– 犬での無毒性量は12 mg/kg/day
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日医工 シロスタゾール インタビューフォーム
Tokiyuki F, 獣医麻酔外科雑誌, 2012 Migiwa K, 獣医麻酔外科雑誌, 2013
Nobuyuki K, 獣医麻酔外科雑誌, 2010
Treatment • Then...... , Which do we use ?
– 血小板凝集阻害薬
1. Evidence Level 4：アスピリン（IMHAにて）、クロピドグレル（IMHAにて）
2. Evidence Level 5：オザクレル、シロスタゾール（SSSにて）
3. 不明：ジピリダモール
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Treatment • Then...... , Which do we use ?
– 血小板凝集阻害薬
• 維持期の治療に使用
– クロピドグレル
– アスピリン
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Winter RL. Vet Cardiol, 2012 Lake-Bakaar GA. JAVMA, 2012
3. 血液凝固阻害薬
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Treatment
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XIIa
XIa
IXa
Intrinsic Pathway (surface contact)
Xa
Extrinsic Pathway (tissue factor)
VIIa
Thrombin (IIa)
Thrombin-Fibrin Clot
aPTT
PT
Heparin / LMWH (AT-III dependent)
Treatment • 血液凝固阻害薬
1. ダルテパリン
• 低分子ヘパリンである
• Xa因子を阻害するが、トロンビンへの作用は弱く、PTやAPTTに対して影響が少ない（血小板への影響が少ない）
• 急性のATEの維持治療に用いる
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Plumb DC, Plumb’s veterinary Drug Handbook 7e, 2011 Robert Goggs. JVECC, 2009
Treatment • 血液凝固阻害薬
1. ダルテパリン
Dosage Dog：150 U/kg BID～TID SC 75～200 U/kg CRI Cat：180 U/kg q4h SC 100 U/kg CRI
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Plumb DC, Plumb’s veterinary Drug Handbook 7e, 2011 犬と猫の治療ガイド , InterZoo, 2012
Treatment
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thrombosis/warfarin.htmlより引用・改変
Treatment • 血液凝固阻害薬
2. ワルファリン
• ビタミンK依存性凝固因子の生成過程を阻害
• 間接的に凝固反応を抑制する
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Shigeki Y 血栓症の診断と治療, CAP, 2010
Treatment • 血液凝固阻害薬
2. ワルファリン Dosage Dog：0.22 mg/kg BID PO PTが治療前の1.25～1.5倍になるように調節する
Dog：0.1～0.2 mg/kg SID PO
Cat：0.5 mg/head SID PO
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Plumb DC, Plumb’s veterinary Drug Handbook 7e, 2011
Plumb DC, Plumb’s veterinary Drug Handbook 7e, 2011 Shigeki Y 血栓症の診断と治療, CAP, 2010
Shigeki Y 血栓症の診断と治療, CAP, 2010
Treatment • Then...... , Which do we use ?
– 血小板凝集阻害薬
• 急性期に使用
– ダンテパリン
• 維持期の治療に使用
– ワルファリン
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Winter RL. Vet Cardiol, 2012
Winter RL. Vet Cardiol, 2012
Summary • 急性期の内科的治療
– t-PA
– 低分子ヘパリン
• 維持期の内科的治療 – ワルファリン
– アスピリン
– クロピドグレル
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Treatment • Surgical
1. 開腹下での血栓摘出術
2. カテーテルを用いた血栓摘出術
May not be copied or reprinted without Author’s approval Yoshitaka A, CAP, 2012より引用・改変
Survival Time • 中央生存期間（n=46）
– 120days（Range 0～1590days）
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Winter RL. Vet Cardiol, 2012 Gonclaves. JSAP, 2008
Baswood. JSAP, 2000
※ 1-Month：30days ※ 1-Week：7days で計算
4つの論文をまとめた結果
Not Published Date
Kuniya T. JVMA, 2014
Survival Time • Acute vs. Chronic（Acute：発生から1日以内に悪化した症例）
– 平均生存期間
• 9days（1～120days）
vs. 293days（7～959days）
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Lake-Bakaar GA. JAVMA, 2012
Survival Time • Acute vs. Chronic（Acute：発生から1日以内に悪化した症例）
– 平均生存期間
• 12.5days（0～450days）
vs. 150days（0～1506days）
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Winter RL. Vet Cardiol, 2012 Gonclaves. JSAP, 2008
Baswood. JSAP, 2000
4つの論文をまとめた結果 Not Published Date
Kuniya T. JVMA, 2014
Survival Time • t-PAを使用した場合
– 生存期間
• Long：360days, 540days, 1235day
• Short：2days, 4day, 9ay
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Winter RL. Vet Cardiol, 2012 Gonclaves. JSAP, 2008
Lake-Bakaar GA. JAVMA, 2012
Survival Time • Surgery
– 生存期間
• 0days, 480days
• 0days
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Winter RL. Vet Cardiol, 2012
Lake-Bakaar GA. JAVMA, 2012
Prognostic Factor • Clinical Signs
– Episode：Acute（<24hで悪化した症例）
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Winter RL. Vet Cardiol, 2012 Gonclaves. JSAP, 2008
Baswood. JSAP, 2000
4つの論文をまとめた結果 Not Published Date
Kuniya T. JVMA, 2014
Lake-Bakaar GA. JAVMA, 2012
Others • 安楽死を実施した割合
– 50%（23/46）
– Episode
• Acute：87.5% （7/8）
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Winter RL. Vet Cardiol, 2012 Gonclaves. JSAP, 2008
Baswood. JSAP, 2000
4つの論文をまとめた結果 Not Published Date
Kuniya T. JVMA, 2014
Summary 1 • 血栓溶解薬の使用は今後も調査が必要である
• 外科の必要性も調査が必要である
• 基礎疾患が長期生存に関わる可能性
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Summary 2 • 急性増悪は予後不良
• 慢性症例の場合、基礎疾患の治療と抗血栓療法を組み合わせることで予後は改善出来るかもしれない
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