הבסיס המדעי בשימוש היומיומי של גלולות למניעת הריון

1

Dr. Eitan PeerRambam Medical Center

המינון האסטרוגני שבגלולות

3

מק"ג אתיניל-אסטראדיול15-35כל הגלולות מכילות אפקט מניעת ההיריון מתבצע בעיקר ע"י הפרוגסרון- וזאת

במספר דרכים:- שינוי תדירות ואמפילידודה של הפולסאטיליות של

GNRH שינוי כיוון וקצב תנודותCILIAבחצוצרות שינוי ריר צווארימניעת צמיחת האנדומטריום

האסטרוגן ניתן למעשה בכדי לגרום לדימום מחזוריותחושת פעילות הורמונלית

המינון האסטרוגני

4

אתיניל-אסטראדיול מעכב פוטנטי של FSH וגורם .לסביבה היפו אסטרוגנית באישה.

העדר גירוי מספיק של מק"ג יתכן15במינון נמוך מהאנדומטריום כך שהדופן הקדמי והדופן האחורי לא

מופרדים אחד מהשני דבר שיגרום לדימום.

-רצוי לתת מינון אסטרוגני גבוה יותר לבחורות צעירות .מק"ג( בתקופת בניית מסת העצם ) גיל העשרה( 30)

Estranes

NorethindroneNorethindrone acetateEthynodiol diacetateLynestrenolNorethynodrel

19-nor testosterones

Gonanes

NorgestelLevonorgestrelNorgestimateDesogestrelGestodene

Drospirenone

Spironolactone

Classification of Progestins

Progestins

C-21 progestins

Pregnanes

Medroxyprogesterone acetateMegestrol acetateCyproterone acetate

סוגי הפרוגסטטיבים

דור ראשוןNorethynodrel Ethnodiol acetate

דור שניLevonorgestrel )1970( -מיקרוגינון

דור שלישי desonorgestrel - ,מיקרודיול פמינט, מרסילון Gestodene - ,פליים, מליאן,הרמונט, פלורט, גינרה, מינולט,מינס, שלי

אמיליNorgestimate - אורטוציקלןDrospirenone - יסמיןNorelgestramin - אוורה

GESTODENE

הפרוגסטאטיב היחיד הפעיל בצורתו כפי שהיא )לא צריךלעבור מטבוליזם כבדי לפני שהופך לפעיל ביולוגית(.

ללא עיכוב כבדי.100%זמינות ביולוגית מיידית של כ ,.כמעט ללא השפעה על מטבוליזם של סוכר או ליפידיםלכן ניתן להשתמש בו במינון נמוך יותר.

Wilde MI, Balfour JA, Drugs:1995 Aug:50)2( 364-95

הפרקטיקה של השימוש בגלולות

8

24-42% מבנות העשרה לא נוטלות גלולות בהתאם .להוראות

מההריונות הלא רצויים נובעים משימוש לא נכון 30%כ חסר הקדשת זמן מספקת ע'י הרופאים בגלולות-

למתן הסבר...50% מהבנות יפסיקו ליטול גלולות בשנה הראשונה

ללקיחתם. :הסיבות להפסקת גלולות

המחירתופעות לוואי של הגלולות, בעיקר דימומיםשיכחה לקחת גלולות כל יום

שיכחה של גלולות

9

נשים, 6676, בסקר כלל אירופאי על 1995 רוזנברג, מצא:

בנות שקיבלו גלולות ללא הסבר על אופן הלקיחה – •RR=1.9.של "פספוס" גלולות

בנות שלא התמידו לקחת גלולות בשעה קבועה של • גלולות 2 של פספוס של יותר מ- RR=4.6היממה- לחודש.

הכתמות/דימום מהווים את הסיבה העיקרית •לאי לקיחת גלולות ברצף נכון !!

שכחה/ הפסקה של לקיחת גלולות

10

תוך כדי גלולות כשלון דימוםמרבית הבנות מייחסות ל או חסר יעילות של הגלולות, או חסר התאמה נכונה

של הגלולות ולכן מפסיקות לקחתם.7.7% חפיסות של גלולות ברצף 2 מהבנות שלוקחות

יתחילו לדמם.... שוכחות יותר גלולות – 24/4המשתמשות בגלולות

RR=1.7 יפסיקו לקיחת גלולות 24/4המשתמשות בגלולות X 4

חודשי 24 תוך 21/7יותר מאשר אלו הלוקחות גלולות שימוש.

איך נבחר גלולה לפי הצרכים הקליניים

11

בד'כ לא ניתן דגש מספיק לקריטריונים לבחירת גלולה בהתאם למצבים קליניים.

כל הגלולות מונעות הריון, אבל יש הבדלים....

מבחינת הגלולה:זהה לכל הגלולותא- סוג האסטרוגן –

שונה בין הגלולות השונותב- סוג הפרוגסטרון – משתנהג- המינון של ההורמונים –

מבחינת האישה:היפר-אנדרוגניזםא- קליניקה של ב- תופעות לוואי

ההבדלים בין סוגי הפרוגסטטיבים שבגלולות

לדור השלישי של הפרוגסטטיבים יש הרבה פחותתכונות אנדרוגניות ולכן יגרום פחות לתופעות כמו:

הפרעות בליפידיםהפרעות בסוכרעליה במשקלשיעור יתראקנהשינויים במצבי רוחעליה בלחץ דם

קליניקה של היפראנדרוגניזם

14

מבחינה קלינית התופעות העיקריות הן:

- שיעור יתר -אקנה

-התקרחות- אוליגו-אמנוראה

- השמנה בטנית- עור שומני / סבוראה

- הפרעות מטבוליות- / תנגודת לאינסולין

היפראנדרוגניזם יכול להיות :

עודף ייצור -ביוכימי

- רגישות רצפטוראלית יתרה לרמות אנדרוגנים בתחום ההשתנות קליני.הנורמאלית

אנדרוגנים

אנדרוגנים נקשרים חזק לSHBG. SHBG נוצר בכבד ביחס ישיר לגירוי –

אסטרוגני.הנוצר גם כן בכבד, קושר אלבוומין -DHEA-S מהאנדרוגנים נוצרים מתאי הטקה 50%עד

.LHתחת גירוי לפרוגסטאטיבים שבגלולות שמקורם

- מבנה דומה לפרוגסטרון- C-19באנדרוגנים- 21-C.

20לפרוגסטאטיבים-C יש חסר ראדיקל ולכן NORמקבלים תוספת של

SHBG

הפחתת האפקט הביולוגי של עודף אנדרוגנים

17

(FSH/LHדיכוי יצירה מהשחלות ) = דיכוי 1.

דיכוי יצירה מהאדרנל )סטרואידים?(2.

והפחתת SHBGהגברת קישור אנדרוגנים ל 3.החלק החופשי שלו- שהוא הפעיל ביולוגית

הפרעה להיפוך הפריפרי של האנדרוגנים 4. (reductase -α5למטבוליט הפעיל ) חסימת

חסימת הרצפטורים באברי המטרה- העור5.

גלולות ואנדרוגנים

גלולות מדכאותGnRh pulsatility.

כתוצאה יש פחות גירוי של תאי הטקה והפחתה ביצירתטסטוסטרון שחלתי.

שבגלולה מעלה סינטזה של אסטרוגןה SHBG ובכך גורם לקשירת האנדרוגנים.

מפחית יצירת אלבומין ומונע קישור האפקט הפרוגסטאטיביDHEA-S שחייב להיות קשור לאלבומין בכדי לא להתפרק

מיידית..פרוגסטרון מפחית יצירת אנדרוגנים באדרנל מק"ג בשילוב עם פרוגסטאטיב 30כאמור- מינון אסטרוגני של

ללא תכונות אנדרוגניות יהיה אפקטיבי

האפקט האנדרוגני של הפרוגסטאטיבים שבגלולות

19

אפקט אנדרוגניNorethindroneNorgestrelLevonorgestrel

ללא כל אפקט אנדרוגניDesogestrelgestodeneNorgestimate

אנטיאנדרוגניChlormathidonespironolactone

אקנה

20

אקנה נוצר כתוצאה מעודף פעילות אנדרוגנית.( PCOעודף האנדרוגן יכול להיות סיסטמי ) •

עודף יצור מקומי ע"י בלוטות החלב בעור • ו/או רגישות יתר רצפטוראלית ) גנטי(.•

עודף הפרשה שומנית וזיהום משני הם הגורם להופעת •האקנה.

אצל מרבית הבנות התופעה בדרגה קלה עד בינונית •וחולפת תוך שנתיים.

לאקנה יש השלכה פסיכולוגית שלילית על הבנות.•

The Cochrane Collaboration, combined OC pills for treatment of acne, 2009

אקנה

21

:הטיפול הקושר אנדרוגנים ומוריד את SHBGאסטרוגן – גורם לעלייה ב •

הטסטוסטרון החופשי. מ"קג יותר יעילים לטיפול 30גלולות עם מינון אסטרוגני גבוה •

באקנה. הוכחו כיעילים DRS ,כלורמדינון ו CPAלבונוגסטרל, דזוגסטרל, •

בהורדה של נגעים דלקתיים בעור•CPA וכלורמדינון מראים יתרון על שאר הפרוגסטינים בשיפור

מצב האקנהלא נבדקה יעילות הגלולות מול טיפול אלטרנטיבי לאקנה••Drs קיבל לאחרונה התוויה רפואית לטיפול באקנה

The Cochrane Collaboration, combined OC pills for treatment of acne, 2009

שיעור יתר

22

76%מהנשים עם עודף אנדרוגנים יסבלו משיעור יתר ישנה נטייה גנטית מובהקת אנדרוגנים מזרזים צמיחה של שיער גס והופכים שיער

פלומתי לשיער גס מחזור צמיחת שיער בפנים אצל נשים נמשך בממוצע

חודשים4 מחזורי גלולות ניתן לעמוד במדויק 6ולכן רק אחרי

יעילותה במניעת שיעור פניםשיעור לא חזיתי לא מושפע מהפחתת יצור אנדרוגנים

בחירת הגלולה לטיפול בעודף אנדרוגנים

23

מינון אסטרוגני גבוהא. גם יצור יתר שלSHBG והפחתה של טסטוסטרון חופשיגם הפחתת מספר רצפטורים לאנדרוגנים

בחירת פרוגסטאטיבים עם פעילות אנדרוגנית ב. אפסית

דזוגסטרלנורגיסטימט

בחירת פרוגסטאטיבים חוסמי רצפטורים ג. או לאנדרוגנים

ציפרוטרון-אצטאטכלורמאטידוןדרוספירנון

24

השמנהעליה במשקל תלויה במספר גורמים

( intakeצריכה קלורית )

שריפה קלורית – *בסיסית -) נשלטת ע'י טיירואיד (

*יזומה- פעילות גופנית

ככלל- יש מעט מאד בחורות המרוצות ממשקלן...

משקל

בעיה של הנדסת מזון – •המיישרות את העוגה... •

ומאשימות את –הגלולה...

עודף פעילות של שרירי הפה והלסת....•

השפעה הורמונאלית על משקל

29

טירואידתת פעילות הבלוטה תגרום לעליה במשקל

פעילות יתר של הבלוטה תביא לירידה במשקל על רקע השינויים בקצב המטבולי הבסיסי.

יש לבדוק פעילות של בלוטת התריס!!!

אנדרוגניםקאטבולים, גורמים לעליה במסת השריר, העצם והשומן כמוכן

להצטברות שומן בטני.

אסטרוגןגורם לאגירת נוזלים, נפיחות וגודש בשד, בבטן, במוח וכן

להצטברות שומן אגני.

התאמת גלולות במקרה של עליה במשקל

30

לבדוק תפקודי טירואיד- לפעמים יוצאים מאיזון עקב שיכולה להיגרם ע"י אסטרוגןTRH/TSHעליה ברמת

לשנות פרוגסטרון שלא יהיה עם תכונות אנדרוגניותלהוריד מינון אסטרוגני

(לסתום את הפה.. והכי חשוב)...

התאמת גלולות לנשים שמנות

31

הורמונים סטרואידלים מומסים ברקמת שומן שכיחות הנשים בגיל פוריות עםBMI>30-:

24.6% בבריטניה 32% בארה'ב לנשים עםBMI>30 ימים יותר להגיע 5 לוקח בממוצע

לרמה אחידה של הורמונים בדם, כך שדיכוי ביוץ מתחיל בשלב מאוחר יותר.

יש יותר הריונות ויותר דימומים, ויותר כתוצאההתפתחות של ציסטות שחלתיות בנשים שמנות

Grimes- Contraception 2005, Edelman- Contraception 2009 ,

Holt – Obstet/Gynecol 2005

לפטין

32

LEPTIN ,167 הינו הורמון-AA המופרש ממספר מקומות ,בגוף.

בעיקר מתאי שומן לבנים, משלייה, משחלות ועוד. מתפקיד הלפטין

להודיע להיפותלמוס שיש רזרבה שומנית מספקת ) כמקור אנרגטי(

לדכאNeuropeptide Y .ולדכא את מרכז הרעב

כמות הפרשתו גנטית )ולכן רואים בנות שמנות לאמהותשמנות(.

מופרש בכמויות גדולות מהשלייה בשליש הראשון וגורםלדיכוי התיאבון בתחילת ההיריון.

לפטין.. המשך

33

לפטין מיוצר בזקיקים ורמתו עולה ביחס ישיר לרמת יצירתE.מהזקיקים המתפתחים

בו בזמן שאסטרוגן גורם להפרשת אינהיבין ודיכויFSH , – LH וגורם לעליה של GNRH לפטין גורם להפרשת

המובילה לביוץ. בתנאי רעב, כגון אנורקסיה, או ירידה דרסטית במשקל, או

פעילות גופנית מאומצת השורפת את רקמת השומן, רמתו יורדת .

המסר שמועבר להיפותלמוס = אין תנאים הולמים לתמוךבהריון !!

-אל- וסתהתוצאה!!

לפטין, גהרלין וגלולות

34

לפטין, הגורם לשובע וגהראלין, הגורם לרעב .נבדקו ביחס לגלולות

באופן כללי לא נמצא שגלולות משפיעות על הורמוניםאלו.

2 ,עבודות הראו עליה, לא משמעותית סטטיסטית ברמות גהראלין בשימוש בגלולות עם פרוגסטאטיב

אנדרוגני.

לדור השלישי של הפרוגסטאטיבים אין כמעט תכונות.אנדרוגניות

שחלות פוליציסטיות

35

יש להבדיל בין שני טיפוסים של שחלות פוליציסטיות-

להן יש הרבה יותר תנגודת לאינסולין ולכן – השמנה . גלולות במינון אסטרוגני גבוה יכולות לגרום לסוכרת

אצל אלו יהיה שיפור ניכר במטבוליזם סוכרי תחת - הרזהגלולות, מוסבר בירידה ברמות אנדרוגנים חופשיים

גלולות ושומני דם

36

גורם לשפעול האנזימים מייצרי ליפידים בכבד - אסטרוגן•

–HDLעולה במקצת טריגליצרידים עולים––LDLעולה סה"כ עליה בשומני דם !!–

פרוגסטרון•HDLמוריד –LDLמעלה טריגליצרידים ו –

גלולות וליפידים

37

אסטרוגן , כנוגד החימצון הפוטנטי ביותר בטבע מונע –, ומונע היווצרות של רובד טרשתי.LDLחימצון של

מפעיל, בדרך לא גנומית, כלומר ישירה דרך רצפטורים – וגורם להרחבה של כלי NOשבממברנה התאית, יצירת

דם כליליים ואחרים.מונע אריתמיות קארדיאליות.–SHBGמפחית אנדרוגניים חופשיים דרך עליה ב –

38

אפקט ההגנה על הלב בנשים בדרגת סיכון גבוהה- לפי השימוש בעבר בגלולות- ירידה

43%של

בחירת הגלולה במקרים של דיסליפידמיה משפחתית

39

30רמת אסטרוגן לא גבוהה מ סוג הפרוגסטרון- חשוב שלא יהיה עם תכונות

desonorgestrelאנדרוגניות כלל: spironolactone

chlormathidone אופן מתן- טרנס דרמאלי או נרתיקי עם פחות

השפעה על ליפידים .

עישון וגלולות

40

תוארו מספר מנגנונים בהם ניקוטין משפיע על מטבוליזם של אסטרוגן:

ניקוטין פועל חזק ביותר על מערכת האנזמטיתP450 האחראית על המטבוליזם האסטרוגני. פעילות זו מונעת פירוק תקין של אסטרוגן

וגורמת למטבוליטים שלו , הנקשרים לגלובולינים, להפעיל מערכות קרישה ועוד.

המביא להצטברות של אנדרוגנים שהיו אמורים ארומאטאזעיכוב של . להפוך לאסטרוגנים, ועליה בליפידים, להתכווצויות של הקורנריות ועוד.

,מטוקסי-אסטרוןחומרי פירוק של ניקוטין יוצרים עם אסטרוגן תרכובת ,ההורסת זקיקים בשחלות, והגורמת לנזק לכלי דם קטנים, עורקים..

עישון וגלולות

41

-אין דבר כזה התאמת גלולות למעשנות!!!

המעשנות, נעדיף טיפול טרנס-דרמאלי. מנופאוזהבנשים ב 1/6 עד 1/10יש לזכור שטיפול הורמונלי במנופאוזה שווה ל

מבחינת מינון ופעילות ביולוגית שבגלולות ) שווה ערך שבגלולה(.EE מק"ג של 2.5ממוצע ל

כמות הניקוטין המחושבת שאותה יכול כבד בריא סיגריות ליממה. היתר מצטבר..4-5לפנות מהגוף =

מי שמעשנ

ת לא נוטלת

גלולות..

שדיים

43

67-82%חסר שביעות הרצון ממבנה , גודל וצורת השד קיים אצל מהנשים.

(. מהנשים105%) ולאחר שיחה עם מנתח פלסטי- אצל:השד נבנה תחת פעילות הורמונלית

אחראי על התפתחות דוקטאלית ושומנית ) גודל( השדהאסטרוגן אחראי על ההתפתחות האלבאולרית של השדהפרוגסטרון

17.5-19השד מסיים את בנייתו סביב גיל שנים 5-6לא ניתן לשנות גודל שד, או צורת שד אצל בנות להן היו כבר

מחזור.ישנה חשיבות לפעילות הורמונאלית סדירה בגיל העשרה לבניית שד .אמנוראה בגילאים צעירים מונעת התפתחות שד תקינה.יש להזהיר את הבנות מפני דיאטות קשות הפוגמות בהתפתחות השד

התאמת גלולות- שדיים

45

(19בצעירות )עד גיל יש לתת גלולות עם מינון אסטרוגני גבוה- שד קטןלבעלות ,

מק"ג 30לפחות לתת פרוגסטרון ללא כל תכונות אנדרוגניות ) שכן אנדרוגן

מונע צמיחת שד (. יש להמליץ שד גדול לבעלות

לרדת במשקל)?רצוי להימנע ממתן אסטרוגן ) גלולת פרוגסטרון בלבדטבעת נרתיקית

דימומים תוך כדי גלולות

46

שתי סיבות לדימומים. צמיחת יתר של רירית הרחםא

או לחילופין העדר צמיחה סדורה שלהאנדומטריום

דיכוי יתר של רירית הרחםב. העדר צמיחה ואטרופיה גורמת לכלי דם להיות

חשופים, להישחק בזמן חיכוך קיר קדמי בקיר אחורי של הרחם ולדמם

HYSTEROSCOPIC VIEW OF ATROPHIC ENDOMETRIAL CAVITY

Courtesy of Panay N

דימום תחת גלולות

49

לשלול סיבות להעדר ספיגה נכונה של •ההורמונים-

שיכחה•אנטיביוטיקה•שלשולים והקאות•

ולחפש-TVSלבצע •העדר סדירות של רירית הרחם•עובי רירית הרחם•

התאמת הגלולות במקרי דימום

50

מ"מ4 מהמקרים רירית הרחם דקה מ 2/3כ- •יש להעדיף גלולה במינון אסטרוגני גבוה יותר• גלולות ביחד למשך מספר ימים2או לתת •יש לתת גלולה עם סוג פרוגסטאטיב שפחות מדכא את רירית •

הרחם, כלומר בעל תכונות פחות אנדרוגניות ואפילו עם מעט תכונות אסטרוגניות

( מ"מ7כאשר הרירית לא סדירה, או מעובה ) <•להפחית מינון אסטרוגן•לתת פרוגסטרון יותר אנדרוגני•לעשות הפסקה של חודש מהגלולה ולבדוק שוב•

ירידה בחשק מיני

Hypoactive Sexual Desire Disorder

51

"מתואר בספרות גם כ"אובדן או הפחתת ליבידו -ירידה בפנטזיות מיניות , ו/או ברצון או חשק 1994הגדרה -

מיני והעדר הנאה מיחסי מין המוביל למצוקה נפשית. 2005 ו 1999- שכיחות התופעה ) סקרים מ 20-70בגילאים-

בארה'ב(- -43%נשים- 28%גברים

מהבנות הנוטלות גלולות מציינות ירידה בחשק 22%עד מיני.

-מפסיקות גלולות עקב כך6-8 מציין ש- % 2006סקר מ פונות בבקשה לשנות סוג הגלולה ומציינות זאת 16%עוד

כסיבה לכך

גלולות וחשק מיני

52

מדי תגרום ל- רמת אסטרוגן נמוכההעדר או הפחתת לובריקאציה של הנרתיק

יובשדיספראוניהדחיית החשק לקיום יחסי מין

מדי תגרום ל-רמת אסטרוגן גבוהה יתר יצירתSHBG קשירת יתר של טסטוסטרוןפחות טסטוסטרון חופשי

דיכוי של גונדוטרופיניםדיכוי גירוי תאי טקה שחלתייםירידה ביצירת טסטוסטרון שחלתית

חשק מיני - התאמת גלולות

53

מומלץ גלולות עם מינון אסטרוגני בינוני- - נמוךמדי ידכא לובריקאציה נרתיקית, גבוה מדי

ופחות טסטוסטרון חופשיSHBGיגרום ליותר ..מומלץ פרוגסטרון עם תכונות אנדרוגניות, או

טיפול טרנס דרמלי.טיפול נרתיקי

ותסמונת קדם וסתית גלולות

55

גם לאסטרוגן וגם לפרוגסטרון פעילות נרחבת במוח.

אסטרוגן:אגירת נוזלים, גודש ווסקולארי•תחושה טובה- אופוריה•

חסר אסטרוגן, יחסי או מוחלט, למשל אחרי לידה או לפני מחזור, גורם ל:

דפרסיה•כיווץ כלי דם במוח והופעת מיגרנות )הקשורות •

במחזור(ירידה בחיוניות•עצבנות יתרה•

PMS

56

ההגדרה של ארגון הפסיכיאטרי האמריקאי:כאבי ראש לפני מחזור•שינויים במצב רוח – עצבנות ורגזנות•מתח ודיכאון לפני מחזור•בלבול, הפרעות זיכרון•גודש בשדיים•נפיחות בגפיים, •נפיחות בטנית•

הסימפטומים מופיעים לפני מחזורים ווסתיים ימים מגמר הוסת4הסימפטומים נעלמים תוך -ימי הפסקה מגלולות.7תחת גלולות- יותר שכיחים ב

PMSהורמונים ו

57

מופיע רק אחרי ביוץ, הרי שהקשר שלו PMSהיות ו •לפרוגסטרון ומטבוליטים פרוגסטאטיביים מתבקש.

המטבוליט הפרוגסטאטיבי השכיח , הנוצר •מפרוגסטרון, הן בשחלה והן בכבד הוא

ALLOPREGNALONONE•ALLO נוצר במוח , בתאי GLIA כמטבוליט של ,

פרוגסטרון ותפקידו העיקרי קשור בדיכוי רצפטורים , הנוירוטרנסמיטור האינהיביטורי העיקרי GABAשל

במוח

? PMS האם גלולות עוזרות ל

58

יעזרו באופן 21/7מרבית הגלולות הניתנות בצורה של •. PMS עם לנשיםחלקי

מהנשים שנבדקו 26%עבודות שונות מצביעות לפחות •(.12.6-25.4%שהיה שיפור בתלונות )

37.3% האחוז היה מעט גבוה יותר- 24/4לגבי גלולות •במצבי דרוספירנון, נמצא בשתי עבודות כעוזר •

PMDDׁׁׁׁ)60% (.ולכן קיבל התוויה לכך , וכן 84/7כרגע בבדיקה גלולות הניתנות בצורה של •

10גלולות בהן בימי ההפסקה יש מינון אסטרוגני של EEמג'ר

...תוצאות ביניים נראות מבטיחות•

הקהל שלי בסוף הרצאתי הכך נראהאחרונה...

תודהעל ההקשבה

תודה על הזמן

שהקדשתם לי

ותודהלחברת דקסל,

על האירוח