Профессор Карина Янц-РозыкВоенный медицинский институт,

Варшава, Польша

1. Сложность биопрепаратов

2. Моноклональные антитела (МАТы)

3. Биоаналог – главные темы

4. Доступ к МАТам в Польше

Повестка дняПовестка дняПовестка дняПовестка дня

Биопрепараты имеют происхождение от живых организмов

Химически синтезируемые ЛЕКАРСТВА - низкомолекулярные структуры, сделанные посредством объединения определенных химических “компонентов”

БИОПРЕПАРАТЫБИОПРЕПАРАТЫ

Иммуно-обусловленные эффекты характерны Иммуно-обусловленные эффекты характерны для своей активности, но для своей активности, но гиперчувствительности редки и главным гиперчувствительности редки и главным образом из-за иммуноглобулинов (ИгЕ, ИгG)образом из-за иммуноглобулинов (ИгЕ, ИгG)

БИОПРЕПАРАТЫБИОПРЕПАРАТЫБИОПРЕПАРАТЫБИОПРЕПАРАТЫ

Структурно подобен аутологичным белкам, Структурно подобен аутологичным белкам, крупным пептидам/белкамкрупным пептидам/белкам

Перевариваются и перерабатываются, но не Перевариваются и перерабатываются, но не метаболизируютсяметаболизируются

Рекомендуется парентеральное применениеРекомендуется парентеральное применение

Цены на биопрепараты увеличились быстрее, Цены на биопрепараты увеличились быстрее, чем цены на низкомолекулярные препаратычем цены на низкомолекулярные препараты

ОСНОВНЫЕ ОТЛИЧИЯ между БИОПРЕПАРАТАМИ и НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ ОСНОВНЫЕ ОТЛИЧИЯ между БИОПРЕПАРАТАМИ и НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

Усовершенствованный биопрепарат не может Усовершенствованный биопрепарат не может быть точно идентичен своим референтным быть точно идентичен своим референтным препаратам из-за большого размера и препаратам из-за большого размера и сложности молекулсложности молекул

У биопрепаратов есть определенный риск У биопрепаратов есть определенный риск безопасности, включающий иммуногенностьбезопасности, включающий иммуногенность

Биопрепараты имеют тенденцию быть более Биопрепараты имеют тенденцию быть более дорогими, чем низкомолекулярные препаратыдорогими, чем низкомолекулярные препараты

ВакциныВакцины КРОВЬ И КОМПОНЕНТЫ КРОВИКРОВЬ И КОМПОНЕНТЫ КРОВИ АЛЛЕРГЕННЫЕАЛЛЕРГЕННЫЕ СОМАТИЧЕСКИЕ КЛЕТКИСОМАТИЧЕСКИЕ КЛЕТКИ ОБЩАЯ ТЕРАПИЯОБЩАЯ ТЕРАПИЯ ТКАНИТКАНИ РЕКОМБИНАНТНЫЕ ЛЕЧЕБНЫЕ БЕЛКИРЕКОМБИНАНТНЫЕ ЛЕЧЕБНЫЕ БЕЛКИ

ИСТОЩЕНИЕ КЛЕТОК ИСТОЩЕНИЕ КЛЕТОК АНТИТЕЛАМИАНТИТЕЛАМИ

Биопрепараты – способы влияния на воспалительные Биопрепараты – способы влияния на воспалительные или малигнативные клеткиили малигнативные клетки

Биопрепараты – способы влияния на воспалительные Биопрепараты – способы влияния на воспалительные или малигнативные клеткиили малигнативные клетки

ЦИТОКИНЫЦИТОКИНЫ

АНТИ-ЦИТОКИНЫАНТИ-ЦИТОКИНЫ

БЛОКИРОВАНИЕ ЛИГАНДОВБЛОКИРОВАНИЕ ЛИГАНДОВ

Келер/Милштейн/Ерне 1975 (Нобелевская премия 1984)

Сплав B-лимфоцитов (иммуноциты мыши) с миеломой (раковая клетка)

Новое предприятие („Гибридома”) - обладает бессмертием раковой клетки и определенным производством антитела B-лимфоцита

Поскольку все клетки гибридомы получены из продукта сплава, они все производят то же самое антитело. Эти антитела называют моноклональными

Моноклональные антитела Моноклональные антитела ((МАТыМАТы)) Моноклональные антитела Моноклональные антитела ((МАТыМАТы))

Моноклональные антитела(например, ритуксимаб)4

~150 kDa

Филграстим3

~19 kDaПэгфилграстим3

~39 kDa

Иматиниба1

~0.5 kDa

1x 79x38x 300x

Биопрепараты

Инсулин2

~6 kDa

12x

Биопрепараты более крупные и более сложные, чем Биопрепараты более крупные и более сложные, чем низкомалекулярныенизкомалекулярные

1. Иматиниба - Составной доклад. Доступен на: http://pubchem .ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi? cid=5291. Доступ к которому осуществляется с 01 июля 2013 года.2. Харви Дж. Открытый журнал нейробиологии 2007:1:1-6.3. Информация о продукте Neulasta. Доступен на: http://www .ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_Discussion/human/000420/WC500025941.pdf.

Доступ к которому осуществляется с 01 июля 2013 года.4. Информация по предписанию ритуксимаба. Доступен на: http://www .gene.com/download/pdf/rituxan_prescribing.pdf. Доступ к которому осуществляется с 01 июля 2013

года.

Последовательность Последовательность аминокислот аминокислот

Состав аминокислотыСостав аминокислоты Предельная Предельная

последовательность последовательность аминокислотаминокислот

Карта пептидаКарта пептида Почта - переводные Почта - переводные

модификациимодификации Группы СУЛЬФИДРИЛА и Группы СУЛЬФИДРИЛА и

двусернистые мостыдвусернистые мосты Структура углеводаСтруктура углевода

Гликоформа - молекулы Гликоформа - молекулы гликопротеина с тем же самым гликопротеина с тем же самым компонентом белка, но имеет компонентом белка, но имеет различное множество сахарных различное множество сахарных цепейцепейБолее чем 66% биопрепаратов - Более чем 66% биопрепаратов - гликированныегликированные

Предшествующие стадии процесса

Последующие стадии процесса

Полный цикл производства

Процесс и контроль продукта «У линии» Биоаналитиков включая ГликоаналитикиNIBRT NIBRT ОснащениеОснащение

гуманизированное антитело

иммунная реакция на терапевтическое антитело

Антитело мыши

Химерное антитело

полностью гуманизированное антитело

Развитие терапевтического моноклонального антитела

Chung et al. NEJM 2008

ХимерическийХимерический (n=3) (n=3) Гуманизированный (n=9)(n=9)

Ритуксимаб (1997)

Инфликсимаб (1998)

Цетуксимаб (2004)

Палвизумаб (1998)

Трастузумаб (1998)

Омализумаб (2003)

Бевацизумаб (2004)

Ранибизумаб (2006)

Эуклизимаб (2007) –Солярис

Цетролизумаб (2008) Цимзиа

Могамулизумаб (2012)

Пертузумаб (2012)

Энтенарецепт (1998) Адалимумаб (2002) Алефацепт (2003) Абатацепт (2005) Панитумумаб (2006) Рилонецепт 2008 Ромипластин 2008 Устекимумаб 2009 Стелара Офатумомаб 2009 Арзерра Голимумаб 2009 Симпони Канакимумаб 2009 Иларис Деносумаб 2010 Белимумаб 2011

Тип Тип αα - - синдром выброса цитокинов и цитокинов синдром выброса цитокинов и цитокинов высокого уровнявысокого уровня

ТипТип ββ – – гиперчувствительность (немедленная и гиперчувствительность (немедленная и отсроченная)отсроченная)

ТипТип γγ – неуязвимый или синдромы неустойчивости – неуязвимый или синдромы неустойчивости цитокина (например, аутоиммунитет, аллергические цитокина (например, аутоиммунитет, аллергические реакции)реакции)

ТипТип δδ – поперечный реагент– поперечный реагент

ТипТип εε – не - иммунологические побочные эффекты– не - иммунологические побочные эффекты

PicPiPPPPhler, Allergy 2006

Аллергия (острое вливание SSLR)Аллергия (острое вливание SSLR)

Аутоиммунитет (панцитопения, Аутоиммунитет (панцитопения, демиелинизирующее заболевание)демиелинизирующее заболевание)

Иммунная недостаточность (например, потеря Иммунная недостаточность (например, потеря контроля внутриклеточных бактерий - контроля внутриклеточных бактерий - Микобактериоз)Микобактериоз)

Кожный (васкулит)Кожный (васкулит)

Злокачественная лимфомаЗлокачественная лимфома

ЭпилепсияЭпилепсия

Ухудшение сердечной недостаточностиУхудшение сердечной недостаточности

Европейское валютное соглашение: биоподобный лекарственный препарат - Европейское валютное соглашение: биоподобный лекарственный препарат - лекарственный препарат, который аналогичен биологическому лекарственный препарат, который аналогичен биологическому лекарственному препарату, который был уже разрешен (‘биологический лекарственному препарату, который был уже разрешен (‘биологический стандартный лекарственный препарат’). Активная сущность биоподобного стандартный лекарственный препарат’). Активная сущность биоподобного лекарственного препарата аналогична биологическиому стандартному лекарственного препарата аналогична биологическиому стандартному лекарственному препарату.лекарственному препарату.

Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (BPCIA): воспроизведённое биологически активное средств США (BPCIA): воспроизведённое биологически активное лекарственное средство означаетлекарственное средство означает

- Биологический продукт подобен стандартному продукту, несмотря на - Биологический продукт подобен стандартному продукту, несмотря на незначительные различия в клинически бездействующих компонентах; незначительные различия в клинически бездействующих компонентах;

- Никакие клинически значащие различия не существуют между - Никакие клинически значащие различия не существуют между биологическим продуктом и стандартным продуктом с точки зрения биологическим продуктом и стандартным продуктом с точки зрения безопасности, чистоты и активностибезопасности, чистоты и активности

Министерство здравоохранения Канады: Биоэквивалентное лекарственное Министерство здравоохранения Канады: Биоэквивалентное лекарственное средство (SEB) - биологический препарат, который выходит на рынок, средство (SEB) - биологический препарат, который выходит на рынок, последующий за версией, ранее разрешенной в Канаде, и с последующий за версией, ранее разрешенной в Канаде, и с продемонстрированным аналогом стандартного биопрепарата. SEB полагается продемонстрированным аналогом стандартного биопрепарата. SEB полагается частично на предшествующую информацию относительно безопасности и частично на предшествующую информацию относительно безопасности и эффективности, которую считают релевантной из-за демонстрации подобия эффективности, которую считают релевантной из-за демонстрации подобия стандартному биологическому препарату и которая влияет на стоимость и тип стандартному биологическому препарату и которая влияет на стоимость и тип оригинальных требуемых данных.оригинальных требуемых данных.

Два биоаналога Инфликсимаба МАТы Два биоаналога Инфликсимаба МАТы одобрили в ЕС в 2013 году:одобрили в ЕС в 2013 году:

Инфлектра (Хоспира) и Ремсима (Селтрион)Инфлектра (Хоспира) и Ремсима (Селтрион)

Рост, стареющее население, высокий спрос на Рост, стареющее население, высокий спрос на предназначенные методы лечения при предназначенные методы лечения при хронических заболеванияххронических заболеваниях

Допустимость (установленно 30% понижение Допустимость (установленно 30% понижение стоимости)стоимости)

К 2020 патенты истекут на крупнейшую ценность К 2020 патенты истекут на крупнейшую ценность биопрепаратов приблизительно 58 миллиардов ЕВРО на биопрепаратов приблизительно 58 миллиардов ЕВРО на ежегодных распродажах (например, трастузумаб, ежегодных распродажах (например, трастузумаб, адалимумаб)адалимумаб)

• сложность и изменчивость биологического производства

• нормативно-правовое регулирование

• клиническое тестирование и одобрение биоаналогов, включая признаки экстраполяции

• взаимозаменяемость и автоматическая замена

• фармакологический надзор и наименования

⇨ Безопасность сигнализирует во время развития биоаналогов⇨ Известные проблемы безопасности со стандартным продуктом⇨ Риск иммуногенности (частота, интенсивность, антитела,

вызывающие ослабление или нейтрализацию действия препарата)⇨ Безопасность и эффективность в различных признаках, особенно

когда произошла экстраполяция⇨ Поднаселение с отличной эффективностью или проблемами

безопасности (например, педиатрический)⇨ Статистическая мощность продемонстрировать эквивалентную

безопасность и эффективность⇨ Чувствительность населения или препарата к незначительным

изменениям (например, узкий терапевтический диапазон препаратов)⇨ Клинические доказательства должны способствовать всему

количеству доказательств и быть основаны на строгой оценке степени риска

Анти-ФОНы - Многократные (до 9) одобренные признаки - Различные слои населения среди пациентов в целом и

в пределах признаков - С различными профилями эффективности и

безопасности С точки зрения признаков экстраполяции необходимо

рассмотреть: - Эффективность - Безопасность - Иммуногенность

ЕВРОПЕЙСКОЕ ВАЛЮТНОЕ СОГЛАШЕНИЕ Орган, который выдает наименования и маркировки,

взаимодействуют с отдельными Государствами-членами. Фирменный знак и серийный номер должны быть

зарегистрированы для любого биологического лекарственного препарата. МНН не рассматривается.

Адалимумаб: Ада – нет детальной информации - ли - иммуномодулятор - му - полностью гуманизированный Маб - моноклональное антитело

Законные и соответствующие правила (МЗ/НГА) Действует в соответствии с компенсации за

лекарственные средства, продуктов питания в специальных диетических целях и медицинских устройствах

Инструкции в соответствующей форме заявлений на Медицинские устройства

Рекомендации ОМТ AOTM (Польское агентство ОМТ)

Анализ Проверки Агентства ОМТ

Положение Совета по Прозрачности (независимый орган в агентстве ОМТ)

Рекомендация Президента Агентства ОМТ

переговоры

Польское агентство ОМТ

Экономическая Экономическая комиссиякомиссия

МЗ

АдалимумабАдалимумаб – B32, B33, B35, B37 – B32, B33, B35, B37 БевацизумабБевацизумаб – B4, B50 – B4, B50 Цетролизумабум пеголЦетролизумабум пегол ( (ЦимзиаЦимзиа) – B45) – B45 ЦетуксимабумЦетуксимабум ( (ЭрбитуксЭрбитукс) – B4, B5) – B4, B5 ЭнтанерцептумЭнтанерцептум ( (ЭнбрелЭнбрел) – B33, B35, B36) – B33, B35, B36 ГолимумабумГолимумабум ( (СимпониСимпони) – B33, B35, B36) – B33, B35, B36 ИнфликсимабумИнфликсимабум ( (ИнфлектраИнфлектра, , РемикейдРемикейд, , РемсимаРемсима) – B33, B35, ) – B33, B35,

B36, B55B36, B55 ИмплимумабумИмплимумабум ( (ЙервойЙервой) – B59) – B59 НаталимумабумНаталимумабум ( (ТысабриТысабри) – B46) – B46 ОмализумабумОмализумабум ( (КсолаирКсолаир) - B44) - B44 ПалвизумабумПалвизумабум ( (СынагисСынагис) – B40) – B40 ПантимумабумПантимумабум ( (ВектибиксВектибикс) – B4) – B4 РитуксимабумРитуксимабум ( (МабТерраМабТерра) – B12, B33) – B12, B33 УстекимумабумУстекимумабум ( (СтелараСтелара) ) - - B47B47

B4 B4 Колоректальный рак Колоректальный рак B5 B5 Гепатоцеллюлярный рак Гепатоцеллюлярный рак B12 B12 Лимфома Лимфома B32 B32 Болезнь Крона Болезнь Крона B33, B34, B35 B33, B34, B35 Ревматоидный артрит Ревматоидный артрит B35,B36, B47 B35,B36, B47 Псориаз Псориаз B36 B36 Анкилозирующий спондилит Анкилозирующий спондилит B40 B40 Инфекции РСВИнфекции РСВ B44 B44 Тяжелая аллергическая астма Тяжелая аллергическая астма ( (омализумабумомализумабум ) ) B46 B46 Множественный склероз Множественный склероз B50 B50 Рак яичников Рак яичников B55 B55 Язвенный колит Язвенный колит B59 B59 Меланома Меланома

В 2013 году стартуют два анти-ФНО биоаналога: Инфлектра, В 2013 году стартуют два анти-ФНО биоаналога: Инфлектра, Ремсима были одобрены Европейским валютным Ремсима были одобрены Европейским валютным соглашениемсоглашением

С 2014 Инфлектра и Ремсима были включены в систему С 2014 Инфлектра и Ремсима были включены в систему компенсации в Польшекомпенсации в Польше

Основные проблемы, связанные с обработкой биоаналогов и Основные проблемы, связанные с обработкой биоаналогов и вопросов, являющихся их результатом, в настоящее время вопросов, являющихся их результатом, в настоящее время являются объектом яркого обсуждения в Польшеявляются объектом яркого обсуждения в Польше