ФАРМАКОГЕНЕТИКА АНТИЕПИЛЕПТИКА

проф. др Наташа Ђорђевић

Катедра за фармакологију и токсикологијуФакултет медицинских наука

Универзитет у Крагујевцу

Фармакогенетика• Фармакогенетика је наука која се бави испитивањем утицаја

генетике на индивидуалну реакцију на лекове• Основни циљеви фармакогенетике подразумевају:

• побољшање ефикасности лечења

• смањење учесталости нежељених дејстава лекова

• Фармакогенетика има практичну примену када:• постоје значајне интер-индивидуалне разлике у одговору на лек

• лек има малу терапијску ширину

• у диспозицији лека учествују полиморфни протеини

• постоји доказан утицај генетике на исход лечења

• болест и/или могући нежељени ефекти су превише озбиљни

• одговор на терапију и/или нежељене ефекте је тешко пратити

Епилепсија• Епилепсија је једно од најчешћих неуролошких обољења, чије је

лечење непредвидљиве ефикасности и безбедности

• једна трећина пацијената остаје резистентна на терапију• озбиљне нежељене реакције често условљавају прекид лечења

• Лечење епилепсије подразумева ''trial and error'' приступ

• дозе лекова прилагођавају се након започете терапије, према постигнутој концентрацији лека у крви и терапијском одговору

• оптимизација терапије често траје веома дуго

• Варијабилност у одговору на терапију делом је последица индивидуалних генетских карактеристика пацијената

• на фармакокинетику антиепилептика утичу ензими и транспортери кодирани полиморфним генима

• на фармакодинамику антиепилептика утичу рецептори кодирани полиморфним генима

Фармакогенетика антиепилептика- истраживања -

• Генотипизација• детекција појединачних варијација гена• скенирање генотипа (GWAS)

• Фенотипизација• мерење активности појединих протеина

• Студије асоцијација • утврђивање везе између генотипа и фенотипа• утврђивање клиничке значајности • укључивање осталих фактора утицаја

Фармакогенетика антиепилептика- примери истраживања -

• Abe T, et al. Association between SCN1A polymorphism and carbamazepine-resistant epilepsy. Br J Clin Pharmacol. 2008 Aug;66(2):304-7.

• Guo Y, et al. Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy. Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(5):536-42.

• Lovrić M, et al. Association between lamotrigine concentrations and ABCB1 polymorphisms in patients with epilepsy. Ther Drug Monit. 2012 Oct;34(5):518-25.

• Puranik YG, et al. Association of carbamazepine major metabolism and transport pathway gene polymorphisms and pharmacokinetics in patients with epilepsy. Pharmacogenomics. 2013 Jan;14(1):35-45.

• Twardowschy et al. The role of CYP2C9 polymorphisms in phenytoin-related cerebellar atrophy. Seizure. 2013 Apr;22(3):194-7.

Фармакогенетика антиепилептика- клиничка примена -

• Заснива се на фармакогенетском тесту• алтернатива ''one drug/dose fits all'' и ''trial and error'' приступу

• Фармакогенетски тест мора бити:• аналитички и клинички валидан

• клинички значајан и исправно интерпретиран

• Рутинско фармакогенетско тестирање пацијената са епилепсијом пре почетка лечења тренутно се препоручује* за:

• карбамазепин

• фенитоин

• валпроичну киселину

• клобазам

*http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm083378.htm

Карбамазепин- пример клиничке примене -• Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка

епилепсија, биполарни поремећај, тригеминална неуралгија • Бројна и опасна нежељена дејства

• до 30% свих пријављених нежељених реакција на лекове• у до 20% болесника условљавају прекид терапије• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)

• Веза између генотипа и фенотипа• метаболише се полиморфним ензимима

• гени CYP3A4, CYP3A5, EPHX1, UGT2B7, CYP1А2, CYP2C8

• делује на полиморфни рецептор Nav1.3• кодиран геном SCN2A

• имунолошки условљене нежељене реакције • полиморфни HLA гени

Карбамазепин- пример клиничке примене -• Дозирање:

• ''one drug/dose fits all'' приступ• одрасли: почетна доза 100-200mg дневно• деца: почетна доза 10-20mg/kg телесне тежине дневно

• ''trial and error'' приступ• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:

терапијски опсег од 4 до 12 μg/ml (17-50 μmol/l) • Дозирање које укључује фармакогенетику:

• HLA-B*1502 (такође и HLA-A*3101) повећава ризик од развоја SJS/TEN синдрома

• повезаност уочена код Азијата• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена (такође и HLA-

A*3101), као генетски маркер за леком изазвани SJS/TEN синдром, пре увођења лека у терапију код Азијата

• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016608s103,018281s051,018927s044,020234s035lbl.pdf

Фенитоин - пример клиничке примене -• Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка

епилепсија и статус, конвулзије код повреда/у неурохирургији, тригеминална неуралгија

• Бројна нежељена дејства • најчешће захваћени ЦНС и ГИТ• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)

• Веза између генотипа и фенотипа• метаболише се полиморфним ензимима

• гени CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, EPHX1, UGT, COMT

• делује на полиморфни рецептор Nav1.3• кодиран геном SCN2A

• имунолошки условљене нежељене реакције • полиморфни HLA гени

Фенитоин - пример клиничке примене -• Дозирање:

• ''one drug/dose fits all'' приступ• одрасли: почетна доза 200mg дневно • деца: почетна доза 5mg/kg телесне тежине дневно

• ''trial and error'' приступ• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:

терапијски опсег од 10 до 20mg/l (40-80 μmol/l) • Дозирање које укључује фармакогенетику:

• HLA-B*1502 повећава ризик од развоја SJS/TEN синдрома • повезаност уочена код Азијата

• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена, као генетски маркер за леком изазвани SJS/TEN синдром, пре увођења лека у терапију код Азијата

• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/008762s050,010151s038lbl.pdf

Валпроична киселина - пример клиничке примене -• Индикације у неурологији: све врсте епилепсија, неуропатски

бол, профилакса мигрене• Бројна нежељена дејства

• најчешће захваћени ГИТ, ЦНС и РЕС• најопаснији је хемијски хепатитис

• Веза између генотипа и фенотипа• генетски су условљене нежељене реакције

• мутација POLG гена (митохондријална ДНК полимераза γ)• мутације гена значајних за циклус уреје: NAGS (N-

ацетилглутамин синтетаза), CPS1 (карбамоил фосфат синтетаза 1), ASS1 (аргининсукцинат синтетаза 1), OTC (орнитин транскарбамилаза), ASL (аргининсукцинат лиаза), ABL2 (c-abl онкоген 2)

Валпроична киселина - пример клиничке примене -• Дозирање:

• ''one drug/dose fits all'' приступ• почетна доза 10 до 15 mg/kg дневно• доза се повећава за 5 до 10 mg/kg недељно до оптимума

• ''trial and error'' приступ• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:

терапијски опсег од 50 до 100mg/l • Дозирање које укључује фармакогенетику:

• мутације POLG гена (A467T и W748S) повећавају ризик од инсуфицијенције јетре и смртног исхода

• мутације NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL и ABL2 гена повећавају ризик од хепатичке енцефалопатије и смртног исхода

• FDA препоручује генотипизацију POLG, NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL, ABL2 пре увођења лека у терапију

• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/018081s056lbl.pdf

Клобазам - пример клиничке примене -• Индикације у неурологији: додатна терапија у реѕистентним

епилепсијама, укључујући Lennox-Gestaut Sy код старијих од 2 године• бројна нежељена дејства

• најчешће захваћен ЦНС

• Веза између генотипа и фенотипа• метаболише се полиморфним ензимима

• гени CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6

• делује на полиморфни рецептор GABAA

• кодиран геном GABR

• активни метаболит N-дезметил-клобазам

• превођење посредовано CYP2C19

Клобазам - пример клиничке примене -• Дозирање:

• ''one drug/dose fits all'' приступ• деца: почетна доза 5-10mg дневно

• ''trial and error'' приступ• прилагођавање дозе према ефикасности и безбедности до

максимално 20-40mg дневно• Дозирање које укључује фармакогенетику:

• код CYP2C19 спорих метаболизера (носиоци CYP2C19*2) ниво активног метаболита клобазама је 2-5 пута већи него код екстензивних метаболизера

• око 10% белаца су CYP2C19 спори метаболизери!• FDA препоручује почетну дозу од 5mg дневно и титрирање дозе до

максимално 20mg дневно кодCYP2C19 спорих метаболизера • http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/

2013/202067s002,203993s002lbl.pdf

Фармакогенетика антиепилептика- уместо закључка -

• Фармакогенетика антиепилептика има за циљ оптималан терапијски одговор и смањење нежељених ефеката и токсичности у лечењу епилепсије.

• Захваљујући дугогодишњим истраживањима, за поједине антиепилептике данас је доступна аналитички и клинички валидна фармакогенетска информација.

• Уз потврду о клиничкој значајности, на лекарима је да, за добробит својих пацијената, потребу за фармакогенетским тестом препознају, а резултате исправно интерпретирају.