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第二章 药物的口服吸收

药剂教研室

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Main Contents

第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收 第二节 影响药物吸收的生理因素 第三节 影响药物吸收的物理化学因素 第四节 剂型因素对药物吸收的影响 第五节 口服药物吸收与制剂设计

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吸收是指药物从给药部位进入体循环的过程。

血管内给药

非血管内给药给药途径 胃肠道给药

肌内注射透皮给药等

静脉注射给药

吸收过程

第一节药物的膜转运与胃肠道吸收

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Membrane Transport

物质通过生物膜的现象成为膜转运。

生物膜系指细胞膜和各种细胞器的亚细胞膜的总称。

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一、生物膜的结构与性质

( 一 ) 细胞膜的结构

生物膜主要由膜脂、蛋白质和少量多糖等组成的复杂结构，具有半透膜特性。

膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇

细胞膜的模型： 1. 细胞膜经典模型 2. 液态镶嵌模型 3. 晶格镶嵌模型

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膜的液态镶嵌模型

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一、生物膜的结构与性质

( 二 ) 细胞膜的性质

膜的主要特点有： ① 膜的流动性； ② 膜结构的不对称性； ③ 膜的半透性；

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( 三 ) 膜转运途径

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（ 1 ） Transcellular pathway ( 细胞通道转运 ) ：药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用 , 穿过细胞而被吸收的过程。此途径是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道 , 是多数药物吸收的主要途径。

（ 2 ） Paracellular pathway( 细胞旁路通道转运 ) ：细胞旁路通道转运是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。

Paracellular transport barriers Occludin &

Claudin

Intercellular Space

Dsg

-catenin

-catenin

ZO-2

-catenin

Actin

ZO-3ZO-1

E-cadherin

TightJunction

AdherensJunction

Desmosomes

Cytoplasm

Plakoglobin Desmo-plakin

IntermediateFilaments

Only small hydrophilic molecules can pass

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二、药物转运机制

1 ．被动转运 (passive transport)

2 ．载体媒介转运 主动转运（ active transport ） 促进扩散（ facilitated diffusion ）

3. 膜动转运（ membrane mobile transport ）

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（一）被动转运 (passive transport) 被动转运是指存在于膜两侧的药物服从浓度梯

度，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程，分为单纯扩散和膜孔转运两种方式。

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1. 单纯扩散符合 Ficks 第一扩散定律： dC / dt = DAk (CGI - C) / h

P = DAk / h dC / dt = P CGI

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2. 膜孔转运 (membrane pore transport)

细胞膜上分布有 0.4 ～ 0.8nm 大小的微孔，允许水及小分子通过。

其通过速率遵守被动扩散机制。

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2. 被动转运的特点

① 从高浓度区（吸收部位）向低浓度区域（血液）顺浓度梯度转运，转运速度与膜两侧的浓度成正比。

② 扩散过程不需要载体，也不需要能量， ③ 膜对通过的物质无特殊性，不受共存的类似物

的影响，即无饱和现象和竞争抑制现象，一般也无部位特异性。

药物大多数以这种方式吸收。

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1. 促进扩散 (facilitated diffusion) 促进扩散亦称易化扩散，是指某些物质在细胞膜载

体的帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程特点：

① 需要载体；离子载体 通道蛋白 ② 顺浓度梯度转运，由高浓度侧向低浓度侧扩散或

转运； ③ 有饱和现象，可被结构类似物质竞争性抑制； ④不消耗能量； ⑤转运速率大大超过被动扩散。 如单糖类和氨基酸等高度极性物质转运为促进扩散。

( 二 ) 载体媒介转运

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2. 主动转运（ active transport ） 借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓

度侧向高浓度侧的转运称为主动转运 主动转运有以下特点： ①逆浓度梯度转运； ② 需要消耗机体能量，能量的来源主要由细

胞代谢产生的 ATP提供； ③ 主动转运药物的吸收速度与载体的量和活

性有关，可出现饱和现象； ④可与结构类似的物质发生竞争现象；

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1. 主动转运 ⑤受代谢抑制剂的影响，如抑制细胞代谢的

二硝基苯氟化物等物质可以抑制主动转运； ⑥需要载体参与，载体物质通常与药物有高

度的选择性，如单糖、氨基酸、嘧啶及某些维生素都有本身独立的转运特性；

⑦主动转运还有部位特异性，例如胆酸和维生素 B2 的主动转运只在小肠上段进行，维生素 B12 在回肠末端吸收。

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生命必须物质往往以主动转运方式被吸收。

如，极性太大不能通过细胞膜屏障或分子量太大不能通过膜孔转运的氨基酸、糖类等；许多维生素也是按照主动转运方式被吸收的。

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（ 1 ） ATP驱动泵：以 ATP 水解释放的能量为能源进行主动转运的载体蛋白家族称为 ATP驱动泵（ ATP-powered pumps ）。是由镶嵌在脂质膜双分子层上的内在蛋白，通过 ATP酶的分子构象变化实现对物质的逆浓度梯度转运，对细胞的生命活动具有重要意义。

目前研究较多的 ATP驱动泵是离子泵，离子泵有多种，且专一性强。不同的 ATP酶转运不同的离子，转运 Na+，K+的称为钠 -钾泵，转运 Ca+离子的称为钙泵。

主动转运是人体主要的物质转运形式之一，除钠 -钾泵外，人体不同类型细胞膜或细胞内的膜性结构中还有其他物质或离子的主动转运系统。它们是一类特殊的蛋白质，如肌细胞内的肌网膜上存在的“钙泵”蛋白质，甲状腺细胞上存在的“碘泵”蛋白质等。

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钠钾泵

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（ 2 ）协同转运（ cotransport ）

是指一种物质的转运依赖第二种物质的同时或后继进行的转运方式。它们依赖另一种物质的电化学梯度所贮存的能量对物质进行主动转运，而维持这种电化学势是钠钾泵或质子泵。根据物质转运方向与离子沿浓度梯度的转运方向相同与否，协同转运又可分为同向协同与反向协同

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三、膜动转运（ membrane mobile transport ） 是指通过细胞膜的主动变形而将某些物质摄入细胞内（胞饮或吞噬）或从细胞内释放到细胞外（胞吐）的转运过程，包括物质向内摄入的入胞作用（ endocytosi

s ）和向外释放的出胞作用（ exocytosis ） 摄取物质为溶解物或液体称为胞饮作用（ pinocytosi

s ）。 摄取物质为大分子或颗粒状物成为吞噬（ phagocytos

is ）。

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某些高分子物质，如蛋白质、多肽类、脂溶性维生素和重金属等，可按膜动转运方式吸收。

膜动转运对蛋白质和多肽的吸收非常重要，并且有一定的部位特异性，如蛋白质和脂肪颗粒在小肠下段的吸收最为明显。

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吞噬作用

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胞饮作用

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胞吐

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三、药物转运器

药物转运器，通常将具有特定转运功能的一类转运蛋白称为转运器，转运器中单个的转运蛋白称为转运体。

按对药物的转运作用，转运器可分为两大类：一类是可转运底物进入细胞，增加细胞内底物浓度，称为药物内流转运器。另一类是依赖 ATP 分解释放的能量，将底物逆向泵出细胞，降低底物在细胞内的浓度，称为药物外排转运器（ drug efflux transporters ）。

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（一）药物内流转运器

1.核苷转运器 核苷转运器分为非Na+依赖的平衡转运器 (ENT) 和 Na+依赖的集中转运器 (CNT) 两类 .

ENT 主要表达在细胞基底膜上 , 分布广泛 ,底物类别丰富 . 其介导的核苷转运是以促进扩散的方式进行的 .

CNT 主要分布于小肠组织细胞 ,底物的特异性较强 , 在核苷类药物的小肠吸收过程中有重要作用 .

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（一）药物内流转运器

2. 肽类转运器（ PEPTs ） 主要分布于小肠、肺、肾等上皮细胞，主要生理功能是摄取消化道或体液内的小肽，在细胞内的寡肽酶的作用下降解成氨基酸对机体提供营养，或介导寡肽类的有效吸收和肽类结构药物的转运。

例如阿昔洛韦的前体药物伐昔洛韦，是阿昔洛韦的缬氨酸酯

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（一）药物内流转运器

3.葡萄糖转运器 葡萄糖转运器分为两类：钠离子依赖的继发性主动转运器（ SGLT ）和非钠离子依赖的促进扩散转运器（ GLUT ）。

SGLT 的家族成员超过 450个，其中SGLT1 是这个大家族的最重要成员之一，主要位于小肠顶端膜，在肠道中主动转运葡萄糖。

当葡萄糖通过 SGLT 吸收后，还需要通过位于细胞基侧膜的亲和力较低的 GLUT 转运到体循环。

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（一）药物内流转运器

4. 其他转运器 有机阳离子转运器（ OCT ）。主要表达于肾脏、肝脏和小肠，对很多内源性胺类以及其他药物的吸收和消除发挥着重要的作用。

有机阴离子转运器（ OATP ） 氨基酸转运器 维生素转运器 胆酸转运器

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（二）药物外排转运器

最受关注的外排转运器有： P- 糖蛋白（ P-gp ）、多药耐药相关蛋白和乳腺癌耐药蛋白。

外排转运器对大多临床重要的抗肿瘤药物的外排作用会导致肿瘤细胞内药量的减少，从而对肿瘤细胞杀伤作用大幅度下降，这种现象称之为“多药耐药”（MDR）。

这些外排跨膜蛋白以 ATP 结合盒（ ABC ）为特征，因此称为 ABC 转运蛋白。

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1. P- 糖蛋白 是一种由基因编码的跨膜蛋白 , 具有细胞膜外排转运器的功能 ,属于多药耐药蛋白 , 定名为MDR1.

存在于细胞膜上的 P- 糖蛋白（ P-gp ）可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外。 P-gp广泛的存在于人体各组织细胞中，如肾小管上皮细胞、脑组织、肠上皮细胞。可能量依赖性的将细胞内的药物泵出到细胞外，也称为“药物溢出泵”

存在于肠上皮细胞刷状缘膜中的 P-gp 能将药物从浆膜侧泵回到黏膜侧而进入肠腔排出，其结果会导致药物透膜吸收减少，血药浓度降低。因此，抑制P-gp 的表达可促进药物的吸收，提高药物的生物利用度。克服 P- 糖蛋白活性的方法 :

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2. 多药耐药相关蛋白

多药耐药相关蛋白 (MRP) 是另一大类 ABC 转运器 . 在所有的MRP中 , MRP2 的分布较为独特 ,它位于各组织器官细胞的顶端膜 , 而其他MRP均位于细胞的底侧膜 . MRP2 能转运多种化疗药物 , 是多种化疗药物排出细胞的载体 , 被认为是引起肿瘤细胞多药耐药的因素之一 .

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3.乳腺癌耐药蛋白 (BCRP)

BCRP除了在乳腺癌细胞里面有较高的表达外 ,在胎盘、小肠、肝、肾和脑中都有分布

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四、胃肠道的结构与功能

吸收（ absorption ）是指药物从给药部位进入体循环的过程。除血管内给药（例如静脉注射给药）不涉及吸收过程以外，非血管内给药（如胃肠道给药、肌肉注射、透皮给药等）都存在吸收过程。

胃肠道给药是最适宜的给药途径，具有口服给药方便、简单、易被病人接受的优点。

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口服给药系统

胃 2h

肠 主要吸收部位

口服

药物释放吸收

药物释放吸收

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（一）胃

口服药物在胃内的停留过程大部分可崩解，分散或溶解，对制剂的生物利用度有重要贡献。

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胃的表面积较小，一些弱酸性药物可在胃中吸收。

液体剂型能与胃壁很好地接触，有利于药物通过胃粘膜上皮细胞，故吸收较好。

药物在胃中的吸收机制主要是被动扩散。

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（二）小肠 小肠由十二指肠（ duodenum ） 、空肠（ jejunum

）和回肠（ ileum ）组成，长度 2~3m ，直径 4mm 。

小肠表面有环状皱褶、绒毛和微绒毛，故吸收面积很大，约为 200m2 ，其中绒毛最多的是十二指肠，向下逐渐减少，因此小肠（特别是十二指肠）是药物、食物等吸收的主要部位。

小肠中药物的吸收以被动扩散为主，同时也存在其它吸收机理，如小肠也是某些药物主动转运的特异部位。

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Small Intestine villi

http://academic.pgcc.edu/~aimholtz/AandP/206_ONLINE/Digest/digest2.html

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小肠微绒毛

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药物吸收的主要途径

通过毛细血管被血液带走

也可通过乳糜淋巴管到淋巴管

但淋巴系统由于其流速慢，在吸收过程中作用较小。

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（三）大肠

大肠全长 1.7 米， 分盲肠 结肠 直肠 三部分。

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（三）大肠

大肠无绒毛结构，表面积小，因此对药物的吸收不起主要作用。

结肠段药物降解酶较少，活性较低，有可能是蛋白质多肽类药物吸收较理想的部位。

直肠下端接近肛门部分，血管相当丰富，是直肠给药（如栓剂）的良好吸收部位。

大肠中药物的吸收也以被动扩散为主，兼有胞饮和吞噬作用。

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第二节影响药物吸收的生理因素

一 消化系统因素

（一）胃肠液成分与性质

不同部位的胃肠液有不同的 pH值。 胃 pH为 1~3 ，十二指肠 pH为 4~5，空肠和回

肠 pH为 6~7，大肠 pH为 7~8 ， 药物及病理状况会使胃肠道 pH发生变化。

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消化道中不同的 pH环境决定弱酸性和弱碱性物质的解离状态，由于消化道上皮细胞是一种类脂膜，分子型药物比离子型药物易于吸收。因此，消化道 pH对药物的吸收有很大影响。

胃液 pH约为 1.0左右，有利于弱酸性药物吸收；

小肠 pH为 5~7左右，有利于弱碱性药物吸收；

主动转运吸收的药物是在特定部位由载体或酶促系统进行，一般不受 pH的影响。

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酶的影响

胃肠道内有很多各种代谢酶和酶的辅助因子，以及胆盐和黏蛋白等物质 , 对药物的吸收产生不同的影响。胃蛋白酶、胰酶等可以消化食物，也能分解多肽和蛋白质，因此多肽与蛋白质药物口服易分解而失效。胆汁中含有胆酸盐，是一种表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，提高这类药物的吸收程度。黏液中的黏蛋白可能与药物产生结合而干扰药物的吸收。

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粘液糖蛋白

胃肠道黏膜表面覆盖的一层黏性多糖 - 蛋白质复合物（ glycocalyx）具有保护黏膜的作用；

多糖 - 蛋白结合药物，使之不能被完全吸收； 多糖 - 蛋白表面的不流动水层，是亲脂性药物

吸收的屏障； 此外，研究认为，水分的吸收对药物跨膜转运

有促进作用，被称之为溶媒牵引效应（ solvent drag effect ）。

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（二）胃排空和胃空速率

1. 定义： 胃内容物从胃幽门部排至十二指肠的过程称胃排空。

胃排空的快慢用胃空速率来描述 胃空速率按照一级速率过程进行：

lgVt = lgV0 – Kem · t / 2.303

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2. 胃排空速率与内容物性质有关

① 胃内容物粘度低、渗透压低时，胃排空速率快； ② 液体食物比固体食物胃排空快； ③ 胃内食物成分排空时间顺序为：碳水化合物﹤蛋白

质﹤脂肪；混合食物胃全部排空约 4~6h ； ④右侧向下卧比左侧向下卧位排空快； ⑤胃、十二指肠溃疡时比正常人快； ⑥服用抗胆碱药、麻醉药时胃排空慢。

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3. 胃排空的快慢，对消化道中的吸收有一定影响。

① 胃排空加快，药物到达小肠部位的时间缩短，吸收快，生物利用度高，出现药效时间也快。

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② 少数主动吸收药物如核黄素等在十二指肠由载体转运吸收，胃排空速度快，大量的核黄素同时到达吸收部位，吸收达到饱和，因而只有一小部分药物被吸收；

若饭后服用，胃排空速率小，到达小肠吸收部位的核黄素量少，且连续不断的转运到吸收部位，主动转运不致产生饱和，吸收量增加。

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（三）肠内运行

小肠的固有运动可促进固体制剂的进一步崩解，使之与肠液充分混合溶解，增加药物与吸收粘膜表面的接触，有利于药物的吸收。一般药物与吸收部位的接触时间越长，吸收愈好。

小肠运动的快慢和正常与否直接影响药物通过的速率，从而影响药物的吸收过程。

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Muscular contractions move ingested substances

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( 四 )食物对吸收的影响

食物对饭后服用的药物吸收产生各种影响。

食物通常能够减慢药物的胃排空速率，故主要在小肠吸收的药物多半会推迟吸收；

食物可能延迟固体制剂的崩解与药物的溶出；

食物存在还可增加胃肠道内容物的粘度，妨碍药物向胃肠道壁的扩散，也会使吸收变慢。

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当食物中含有较多脂肪时，由于能够刺激胆汁分泌，胆汁中胆酸离子具有表面活性，有时对溶解度特别小的药物如灰黄霉素能增加其吸收量。

食物除减缓一般药物的吸收外，尚能提高一些主动转运及有部位特异性转运药物的吸收率。前者如核黄素，后者如呋喃妥因。

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( 五）胃肠道代谢作用的影响

胃肠道内含有各种消化酶，肠道菌丛也会产生不同的酶，因此药物在胃肠道中会发生酶解代谢反应，胃肠道的酸碱度改变也会影响到药物的稳定性，引起药物水解等；这些代谢降解反应使药物在吸收前就丧失活性，叫做胃肠道首过效应。

除酶之外，胆汁也会对药物的吸收产生影响；一般来说，胆盐会作为表面活性剂，促进亲脂性药物的吸收；但某些药物会与胆盐形成不溶性复合物，从而影响药物吸收，甚至使药物口服无效；

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二 循环系统因素

由胃、小肠和大肠吸收的药物都经肝门静脉进入肝脏，肝脏中丰富的酶系统对经过的药物具有强烈的代谢作用，某些药物在进入体循环前的降解和失活称为“肝首过代谢”或 “肝首过作用”（ liver first pass effect ）。

减少肝脏首过效应的方法？

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胃肠血流速度 血流具有组织灌流和运送物质的双重作用，消化道周围的血流与药物的吸收、分布和代谢有复杂关系。

血流量可影响胃的吸收速度，饮酒的同时服用苯巴比妥，其吸收量增加。

肠肝循环 肠肝循环是指经胆汁排入肠道的药物，在肠道中又重新被吸收，经门静脉又返回肝脏的现象。肝肠循环主要发生在经胆汁排泄的药物中。

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胃肠淋巴系统 药物从消化道向淋巴系统中的转运。也是药物吸收转运的重要途径之一。它对大分子药物的吸收起着重要作用。

近年来，随着微粒给药系统的发展，与微粒吸收相关的派伊尔结（ Payer’s patches ， PP ）越来越受到重视， PP 是位于黏膜固有层的疏松结缔组织中的淋巴小结的集合体，在人类有 100-300个 PP ， PP 的肠管管侧有一层特殊分化的圆柱状上皮细胞覆盖，由绒毛上皮和M细胞构成。微粒（＜ 10um ）及一些抗原物质首先被M细胞摄取，然后转运至深层次 PP≤5um 的微粒可被 PP 内的巨噬细胞吞噬，随淋巴液经淋巴循环进入血液循环。

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三、疾病因素疾病对药物吸收的影响机制比较复杂，主要是造成生理功能紊乱而影响药物的吸收。疾病引起的胃肠道 pH的改变会干扰药物的吸收

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第三节影响药物吸收的物理化学因素 （一）药物解离度

溶液 pH对药物解离度的影响

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pH分配假说 对于弱酸或弱碱性药物而言，由于受到胃肠道 pH

的影响，药物以未解离型（分子型）和解离型两种形式存在，两者所占比例由药物的解离常数 pKa

和吸收部位 pH所决定。构成消化道上皮的细胞膜为类脂膜，它是药物吸收的屏障。通常脂溶性较大的未解离型分子容易通过，而解离后离子型不易通过，难以吸收。胃肠道内已溶解药物的吸收会受未解离型药物的比例和未解离型药物脂溶性大小的影响。药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油 / 水分配系数的学说，被称为 pH分配假说。

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pH分配假说可用 Henderson-Hasselbalch缓冲方程式表示：

对弱酸：

对弱碱：

式中： Cu 和 Ci 分别表示未解离型和解离型药物的浓度。

弱酸性药物在胃中主要以未解离型存在，吸收较好，而弱碱性药物在 pH较高的小肠中更有利于吸收。

)/log( iua CCpHpK

)/log( uia CCpHpK

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除了强碱性药物外，药物在胃中的吸收与 pH分配假说相当一致。

但是在药物的主要吸收部位小肠中，药物的吸收不一定与 pH分配假说想吻合。一般情况下，小肠中的吸收比 pH分配假说预测的值要高。

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其主要原因是肠粘膜具有巨大的表面积， 另外解离型药物也能通过细胞膜上的含水微孔

以及细胞旁路通道吸收。 小肠表面的微环境比肠内 pH低。

对于两性药物，则在等电点的 pH时吸收最好。

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（二）脂溶性的影响

胃肠上皮细胞膜的结构为脂。未解离型的有机弱酸和有机弱碱由于脂溶性较大，比脂溶性小的解离型药物易吸收，

因此消化道内已溶解药物的吸收速度常会受未解离型药物的比例及其脂溶性大小的影响

73

药物转运模式图

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药物要有适当的脂溶性，才能扩散并透过生物膜，而水溶性才有利于药物在体液内转运，达到作用部位与受体结合，从而产生药物效应，所以药物需要有适当的油 / 水分配系数。

此外分子量大小也与吸收相关，分子量较小的药物更易穿透生物膜。

对于主动吸收的药物与药物脂溶性不相关。通过细胞旁路转运的药物，脂溶性大小也于其吸收没有直接关系。

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（三）药物的溶出速率

溶出速率（ dissolution rate ）是指在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。

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（三）药物的溶出速率 溶出速率（ dissolution rate ）是指在一定

溶出条件下，单位时间药物溶解的量。

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（三）药物的溶出速率 固体剂型如片剂，丸剂、胶囊剂等口服时，必须先经过崩解、分散、溶出后，才可能被上皮细胞膜吸收。

尤其对难溶性药物或溶出速度很慢的药物及其制剂，药物从固体制剂中的释放溶出很慢，其溶出过程往往成为吸收过程的限速阶段，即药物的吸收速度受药物在体内的溶出速度所支配

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（ 1 ）药物溶出理论Noyes-Whitney 方程

式中： D为溶解药物的扩散系数， S为溶解固体的表面积， CS 为扩散层中的药物浓度，相当于药物的溶解度， C为 t 时间药物在溶液中的浓度， V为溶出介质体积， h为扩散层的厚度。

)( CCVh

SD

dt

dCs

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简化式为：

skSCdt

dC

)( CCVh

SD

dt

dCs

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影响溶出的药物理化性质 （ 1 ）药物的溶解度 弱酸弱碱药物的溶解度与 pH

的关系密切 （ 2 ）粒子大小对药物溶出速度的影响 药物粒子大

小和吸收速度有一定关系。相同重量的药物粉末，其表面积随粉末粒子直径的减少而增加。药物粒子越小，与体液的接触面积越大，药物的溶解速度就会越大。

为了达到增加某些难溶性药物的溶解速度和吸收的目的，可采用药物微粉化技术，还可采用固体分散体技术和控制结晶法制备微晶。

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化学结构相同的药物，可因结晶条件的不同而得到数种晶格排列不同的晶型，这种现象称之为多晶型。

有机化合物的多晶型现象极为普遍，多晶型中有稳定型、亚稳定型和不稳定型三种。

（ 3 ）多晶型对药物溶出速度的影响

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各种晶型往往具有不同的物理性质如密度、熔点、溶解度、溶出速率等，它们的生物活性和稳定性也有所不同。

在一定温度与压力之下，多晶型中熔点较低、溶解度较大、溶出速率较快、吸收较好者为有效晶型。在常温下稳定型比不稳定型稳定，有利于制剂的制备。

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（ 3 ）无定形

除多晶形外，药物还有无定形形式。 一般来说，无定形药物具有较低的熔点和较高

的溶解度，表现出较好的吸收效果和药效。

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（ 4 ）溶剂化物对药物溶出速度的影响

药物结晶中含有溶剂分子称为溶剂化物。溶剂为水时称为水合物。药物经溶剂化后，溶出速率将发生改变，一般溶出速率大小顺序为：有机溶剂化物﹥无水物﹥水合物。

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口服氨苄青霉素两种混悬剂的血药浓度

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（ 5） 成盐对药物溶出速度的影响

难溶性的弱酸制成钾盐或钠盐、难溶性弱碱制成盐酸盐或其他强酸盐后，由于溶解度增加，能够在胃肠液中迅速溶解，可使制剂的溶出速度增大，生物利用度提高。

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( 三 ) 药物在胃肠道中稳定性

某些药物由于胃肠道的 pH、消化道中的细菌以及消化道内皮细胞产生的酶的作用，往往会降解或失活而不能口服给药，只能采用注射或其他途径给药。

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硝酸甘油在胃酸中水解失效，只能用舌下给药的方法；

利用肠溶材料包衣等方法能防止某些胃酸中不稳定药物降解和失活。

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制成药物的衍生物也是有效的方法之一，如青霉素衍生物氨苄青霉素在 pH=1时半衰期为 5小时，在胃酸中较稳定，可口服给药。

红霉素在酸性溶液中也易失效，在胃酸中为 5分钟后只剩 3.5%的效价。故将红霉素制成难溶性的盐如无味红霉素，使之在胃酸中不溶，直至转运到小肠再溶解，以保证有效剂量的吸收。

将药物制成前体药物，改善药物在胃肠道中的稳定性。

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第四节 剂型因素对吸收的影响

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药物制成各种剂型及制剂可以有不同的用药部位和给药途径，有不同的处方组成、理化性状和释药性能等。

同一药物经加工制成不同的剂型后，往往可以呈现不同的效应，如药物的起效时间、作用强度、作用部位及持续时间、毒副作用等。

有时由于剂型种类或处方、制剂工艺等不同，使药物在胃肠道的吸收速度和吸收量可以有 2~5倍的差异。

剂型对药物吸收的影响

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静脉注射药物直接进入体循环，不存在吸收过程，发挥药理作用最快，可以认为药物被机体百分之百利用。

口服制剂如口服液体药剂、片剂、胶囊剂等吸收后必须通过肝脏，其中一部分药物受到肝脏中的药物代谢酶代谢后，再进入体循环，吸收总量低于静脉注射给药；

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肌肉及皮下注射液药效慢于静脉注射，但比口服给药起效快，吸收量多；

气雾剂可以通过肺部吸收，被吸收的药物不经肝脏直接进入体循环，可避免首过作用，吸收速度和吸收量一般高于口服制剂；

栓剂、舌下片、鼻腔给药剂型等经粘膜给药制剂可经吸收部位血液循环直接进入体循环，也可绕过肝脏首过效应。

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一般认为在口服剂型中，药物的吸收顺序大致为：

水溶液 >混悬液 >散剂 >胶囊剂 >片剂 >包衣片剂。

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（一）溶液型制剂

1. 药物以分子或离子状态存在，不存在溶出过程，吸收较快，生物利用度较高；

2. 溶液组成或溶液剂制备工艺的影响： （ 1 ）增溶措施对药物吸收的影响； （ 2 ）稳定剂 增溶剂

助溶剂复合溶

剂缓冲剂防腐剂增稠剂

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（二）乳剂

乳剂由于增加药物的溶解度和渗透能力，从而增加药物的吸收；

dissolubility

permeability

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1. 乳剂的种类； 2. 乳化剂 /表面活性剂的种类和用量； 3. 乳滴粒子的大小； 4. 乳剂的稳定性；

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（三）混悬剂

混悬剂的溶出速度较片剂快，但较溶液剂慢； 除溶出速度外，药物的理化性质也影响药物的

吸收，如药物的溶解度、 pKa 、解离度及油 /水分配系数等；

混悬剂中附加剂的影响；

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（四）散剂

散剂是溶出最快的固体制剂； 散剂粉碎程度大，比表面积大、易分散、起效快；

散剂的稳定性如吸湿等会影响散剂中药物的溶出；

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（五）胶囊剂

1. 药物以粉末或颗粒甚至溶液形式（软胶囊）存在，不存在压片力的问题，因此，溶出和吸收较片剂快；

2. 胶囊剂具有定位释放（肠溶胶囊）和定时释放（缓释胶囊）的能力；

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（六）片剂

片剂为应用最广泛的剂型之一，也是生物利用度问题最多的剂型。

主要原因是制备过程中加入较多辅料以及压片时减少了药物的有效表面积，从而减慢了药物从片剂中释放 - 溶出的速度。

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药物本身的理化性质 片剂辅料对片剂的崩解、溶出过程的影响 片剂制剂工艺过程如制粒、压片的压力、包衣等

对片剂溶出的影响 片剂长期贮存后，常会使某些物理化学性质发生改变，从而也影响了它们的有效性。

药物颗粒的大小药物晶型药物 pKa药物脂溶性

影响片剂中药物吸收的剂型因素

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三、制剂处方和生产工艺 对药物吸收的影响 （一）固体制剂辅料对药物溶出和吸收的影响

1. 稀释剂； 2. 粘合剂； 3. 崩解剂； 4. 润滑剂； 5. 增黏剂 6. 表面活性剂；

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（二） 制备工艺对吸收的影响

以片剂为例

制粒压片

直接压片

湿法制粒压片干法制粒压片空白颗粒压片

粉末直接压片结晶直接压片

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湿法制粒压片原料稀释剂吸收剂 颗粒

片剂

粉碎 过筛 混合

润湿剂、粘合剂、崩解剂

制粒 干燥 整粒

润滑剂、崩解剂、挥发性成分

混合

压片 ( 包衣 )

质量检查

混合

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片剂的包衣

包衣材料；

包衣工艺；

糖衣薄膜衣肠溶衣缓释衣层

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第三节 口服药物吸收与制剂设计一、生物药剂学分类系统基本理论1. 定义 生物药剂学分类系统 (Biopharmaceutical Classification System BCS) 是根据药物体外溶解性和肠道渗透性的高低 , 对药物进行分类的一种科学方法。BCS依据溶解性与渗透性将药物分为四类：

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药物制剂的溶解性是以药物的最高剂量测定的。

在 37oC, p Ｈ１～７ . ５范围，药物的最高剂量可溶解在不超过 250 ｍ l 水中，定义为高溶解性的药物 , 否则被定义为低溶解性的药物。

可用剂量 (mg) 与溶解度 (mg/ml) 的比值 (D:S 单位为 ml) 来判断药物溶解度的高低 ,FDA 的标准为 250 ｍ l

250 ｍ l 水来自于传统的生物等效性研究方法，即给予禁食的志愿者一杯水服药

2. 分类标准

溶解性标准

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高渗透性药物是指在没有证据说明药物在胃肠道不稳定的情况下，在肠道吸收达到 90%以上的药物定义为高渗透性。

FDA推荐使用的方法有质量平衡法、人体药代动力学数据、人体肠道灌流试验、原位动物模型数据或有效的单层细胞培养（ Caco-2 ）。

人体肠道灌流试验 : Peff=Qin(Cin-Cout)/Cout2πrL

2. 膜通透性标准

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3. 分类系统与有关参数的关系

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4. 分类系统与 Do 、 Dn 、 An 的关系 见表 2-10

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3. 分类系统与剂型设计Ⅰ型药物的溶解度和渗透率均比较大 , 药物的吸收通常是很好的 , 进一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大 .Ⅱ型药物的溶解度较低 , 药物的溶出是吸收的限速过程 ,如果药物的体内与体外溶出基本相似 ,且给药剂量较小时 , 可通过增加溶解度来改善药物的吸收 ;若给药剂量很大 , 存在体液量不足而溶出较慢的问题 ,仅可通过减少药物粒径的手段来达到促进吸收的目的 .

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Ⅲ型药物有较低的渗透性 ,则生物膜是吸收的屏障 , 药物的跨膜转运是药物吸收的限速过程 , 可能存在主动转运和特殊转运过程 ,可通过改善药物的脂溶性来增加药物的吸收 .

（ 1 ）加入透膜吸收促进剂通常大分子、极性药物很难透过生物膜，可使用一些特异性或非特异性地增强胃肠道透过性的物质来促进药物的透膜。这类物质被称为透过促进剂或吸收促进剂。影响口服药物透膜的主要生理因素有：黏膜黏液层、不流动水层、细胞间的紧密连接处和生物膜。

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（ 2 ）制成前体药物（ 3 ）制成微粒给药系统（ 4 ）增加药物在胃肠道的滞留时间

Ⅳ类药物的溶解度和渗透性均较低 , 药物的水溶性或脂溶性都是影响药物透膜吸收的主要因素 . 可采用静脉途径给药 .

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四、口服药物吸收的研究方法 （一）体外法 1 组织流动室法 2 外翻肠囊法 3 外翻环法 4 细胞培养模型 （二）在体法 （三）体内法

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谢 谢