ЗАХИСТ ФУНКЦІОНАЛЬНИХ ГРУП

Методологія органічного синтезу

Захист функціональних груп

2

Захист функціональних груп – процес тимчасового блокування їх небажаної реакційної здатності шляхом перетворення на інші функціональні групи

Зняття захисту - повернення функціональної групи після проведення бажаних перетворень

Вимоги до захисних груп

“Гарна” захисна група повинна:

- вводитись селективно, з високим виходом і за м’яких умов

- бути стабільною на всіх стадіях синтезу, включаючи очищення, аж до стадії зняття

- зніматись селективно, за якомога м’яких умов, з високим виходом

- вводитись і зніматись за допомогою доступних реагентів

- не додавати нових стереоцентрів

- надавати сполукам бажаних фізичних властивостей

Чи є захист обов’язковим у складних синтезах?

Захисту груп необхідно завжди уникати, якщо це можливо. Але майже жодний складний синтез не обходиться без нього.

Захист - важливий тактичний прийом в органічному синтезі

OHn-C6H13

OHb a

cn-C6H5 CH

OH

H2C OH_ +

S

Sn-C6H5

LiO

a

n-C6H13

_

HCOH

OH+

n-C6H13MgXOHH

O

b

nC6H13

OH

CH2

_

H2COH+ n-C6H13

O

CH3

H H

O

c

Чи є захист обов’язковим у складних синтезах?

Шлях с захисту не потребує, але практично вдається реалізувати шлях b (Kitching, 1989)

OH OHO

OH OTHPPCC, NaOAc

O OTHP

H n-C6H13MgBr

H3O+

n-C6H13

OH OTHP

MeOH, H+ n-C6H13

OH OH

1.

2.

Чи є захист обов’язковим у складних синтезах?

O

CHO SH SH

H+

OS

S

OH OHH+

O

O

S

S

Групи з подібною реакційною здатністю, наприклад, альдегідна і кетонна, завжди “заважають” одна одній

Як провести реакцію Віттіга з альдегідною групою?

H2O, Hg2+

O

O

CHO

Чи є захист обов’язковим у складних синтезах?

Продумана стратегія синтезу дозволяє уникнути зайвих стадій захисту (Chiang, 1989)

O

OHOH

H+

O O

O3

O OH

O

NaH

P

O

EtOOEt

CO2EtO O

EtO2C

1.

2. Me2S

1.

2.

Ортогональні захисні групи

Якщо введення і зняття однієї захисної групи не заважає введенню і зняттю іншої і навпаки, то такі захисні групи називають ортогональними

O

OH

OH

OH

OHOMe

O

OTr

OH

OH

OHOMe

TrCl

Py

Ac2O

Py

O

OTr

OAc

OAc

OAcOMe

H3O+O

OH

OAc

OAc

OAcOMe

Які функціональні групи найчастіше потребують захисту?

гідроксигрупа

альдегідна група

кетогрупа

аміногрупа

карбоксильна група

Захист гідроксигрупи

етери і ацеталі - метильна (NaH, DMF, MeI). Зняття - HI, BBr3, HBr (феноли)

MeO

CrO3, AcOH

HBr, AcOH OH

O

1.

2.

Захист гідроксигрупи

NO2

OH

O

NO2

BnO

O

BnBr

K2CO3

NO2

BnO

O

Br

Br2

NO2

BnOBr

OH

NH2

OHBr

OH

H2

PtO2

Бензильна (OBn; алкоксид + BnBr). Зняття – гідрогеноліз

Захист гідроксигрупи

Трет-бутильна (спирт + 2-метил-2-пропен). Зняття – дія CF3COOH або Me3SiI

O

Створює значні просторові перешкоди

Захист гідроксигрупи

Метоксиметильна (МОМ, NaH, DMF, ClCH2OCH3) -CH2OCH3

Метилтіометильна (МТМ) -CH2SCH3

Метоксиетоксиметильна (МЕМ) -CH2OCH2CH2OCH3

Зняття – дія кислот

2-(Триметилсиліл)етоксиметильна (SEM). Зняття - n-Bu4NF в THF

OSi

CH3

CH3

CH3F-

Захист гідроксигрупи

Br

OH

OH

Br

OH

OTsTsCl

Py

Br

OTs

O O

O

*

Тетрагідропіранільна (THP)

Новий стереоцентр

Br

OH

OTHPO

TsCl

Py

Захист гідроксигрупи

Триметилсилільна (TMS)

Триетилсилільна (TES)

Триізопропілсилільна (TIPS)

Диметил-трет-бутилсилільна (TBDMS)

Дифеніл-трет-бутилсилільна (TBDPS)

Захист гідроксигрупи

Br

OH

Br

OH

PPh2

Ph2P

Ph2PLi

Br

O

Br

O

Br

Br

OTMS

Br

Br

OTES

Br

Br

OTBDMS

Br

Ph2PLi1. Ph2PLi2. F-

фрагментація

Захист гідроксигрупи

Естери

Ацетоніди для діолів

Захист альдегідів та кетонів

Кеталі та ацеталіДитіокеталі та дитіоацеталі

H

H

F

O

CO2EtOH

SS

H

H

FCO2Et

OH

HS(CH2)2SHBF3

.Et2OSS

H

H

FCO2Et

ODCC

NH

NH

SS

H

H

FO

O

CO2H

1. NaOH2. KCN, (NH4)2CO3

H

H

FCO2Et

O

NH2

HOOCH2SO4

Захист амінів

N-алкільні та N-силільні групи

N-ацильні групи

N-карбамати : трет-бутоксикарбоніл- (Boc), карбобензокси- (Cbz), флуореніл-метоксикарбоніл (Fmoc)

H

R'

NR

R'

B BH + + NH2 R

O

O

SO

OO O

Стратегії захисту

Використання ортогональних захисних груп

М.Shelhaas, H.Waldmann. Protecting group strategies in organic synthesis.

Angew. Chemie, Int. Ed. Eng. 1996, 35, 2056-2083

Стратегії захисту

Використання захисних груп з модульваною лабільністю

М.Shelhaas, H.Waldmann. Protecting group strategies in organic synthesis.

Angew. Chemie, Int. Ed. Eng. 1996, 35, 2056-2083

Стратегії захисту

Групи, що знімаються за допомогою ензимів

RX

OПеніцилін G ацилаза

RNH

O

O

O

OАцетилестераза

O

OЛіпаза

Чутливі до окиснення захисні групи

O

MeO

O

MeO

OMe

Mpm Dmpm

М.Shelhaas, H.Waldmann. Protecting group strategies in organic synthesis.

Angew. Chemie, Int. Ed. Eng. 1996, 35, 2056-2083

Стратегії захисту

Зняття за допомогою комплексів перехідних металів

аліл (Pd(Ph3P)4)

Фотолабільні захисні групи

N+

O

O

ONB

O

Дезил-

“Двоступеневі” групи

S

OR

S

OR

O

O

B

S

O

O

OH R

М.Shelhaas, H.Waldmann. Protecting group strategies in organic synthesis.

Angew. Chemie, Int. Ed. Eng. 1996, 35, 2056-2083