二 抗胆碱酯酶药和 胆碱酯酶复活药

教学目标 :

掌握新斯的明的作用、应用、不良反应；有机磷酸酯类中毒机制及症状。

熟悉胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程以及胆碱酯酶复活药作用和效果。

第一节 胆碱酯酶

乙酰胆碱酯酶 ( 真性胆碱酯酶， AChE)主要存在于突触间隙，也叫真性胆碱酯酶。

丁酰胆碱酯酶 ( 也叫假性胆碱酯酶 ) 主要存在于血浆和肝脏，其生理功能可能是水解植物来源的酯类。

乙

酰

胆

碱

的

水

解

第二节 抗胆碱酯酶药

抗胆碱酯酶药根据其与 AChE 结合形成

复合物后水解的难易可分为：

① 易逆性抗胆碱酯酶药—新斯的明

② 难逆性抗胆碱酯酶药—有机磷酸酯类

1. 易逆性抗胆碱酯酶药

2. 难逆性抗胆碱酯酶药

+ 胆碱酯酶 复合物水解较慢

+ 胆碱酯酶 复合物极难水解

新斯的明（新斯的明（ NeostigminNeostigminee ））

（一） 易逆性抗胆碱酯酶药

【体内过程】脂溶性低，口服吸收少且不规则。采取皮下或肌注。

该药不易透过血脑屏障，无明显的中枢作用。

滴眼时不易透过角膜进入前房，对眼的作用较弱。

（–）Ach 胆碱 + 乙酸AchE

新斯的明 使 Ach↑↑

抑制 AchE 活性，使 Ach↑ ，间接发挥作用。

【药理作用】

新斯的明

作用机

制

机制（ 1 ）抑制 AchE 活性，增强 Ach 作用；

（ 2 ）直接兴奋骨骼肌运动终板上的 N2-R

（ 3 ）促进运动神经末梢释放 Ach 。

1. 兴奋骨骼肌作用强大。

2. 兴奋胃肠及膀胱平滑肌作用较强。

[ 临床应用 ]

1. 治疗重症肌无力

不良反应 : 较少，过量可引起“胆碱能危象”会加重肌无力症状，应注意。

重症肌无力：重症肌无力：为神经为神经 -- 肌肉传导功能障碍的一种慢性疾肌肉传导功能障碍的一种慢性疾病病 ,, 是一种自身免疫性疾病。是一种自身免疫性疾病。体内有抗体内有抗 AchAch 受体抗体，受体抗体， AchAch 受体数目减少受体数目减少 70-90%70-90%

发病年龄：发病年龄： 10~4010~40 岁，女性岁，女性 >> 男性。男性。症状倾向于进行性加重。症状倾向于进行性加重。给药方法：轻症：给药方法：轻症： p.o;p.o; 重症或急症：重症或急症： i.hi.h或或 i.mi.m

囊泡

突触间隙宽

受体总面积减少

皱折少

Ach

AchchE

-重症肌无力患者神经 肌肉接头

2. 治疗术后腹气胀和尿潴留3. 治疗阵发性室上性心动过速 4. 非去极化型肌松药 ( 竞争性神经肌肉阻滞药 ) 中毒的解救

。

主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和尿潴留。特点：1. 作用弱、起效慢、维持久 (6~8h) ；2. 不良反应少，安全范围大。很少引起胆碱能

危象。

吡斯的明 (pyridostigmine)

毒扁豆碱（依色林，毒扁豆碱（依色林， EserineEserine））

作用特点：

1. 对眼的作用比毛果芸香碱强而持久，但刺激性大，用于治疗青光眼。

2. 易透过血脑屏障，小剂量兴奋 ，大剂量抑制。

毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的比较毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的比较

毛果芸香碱 毒扁豆碱作用机制 （ + ） MR （ - ） AchE起效 慢（ 30min

）快（ 5min）

维持时间 短（ 4-8h）

长（ 1-2天）

不良反应 少，刺激弱 多，刺激强

问题

新斯的明的主要作用有（ ）最强的是（） A ．兴奋胃肠道平滑肌 B ．兴奋骨骼肌 C ．兴奋膀胱平滑肌 D ．增加腺体分泌 E ．缩小瞳孔

（二） 难逆性抗胆碱酯酶药

有机磷酸酯类包括：

(1) 农药：甲拌磷（ 3911 ）、对硫磷（ parathion， 1605 ）、内硫磷（ systox， 1059 ）、马拉硫磷（ malathion，4049 ）、乐果（ rogor ）、敌敌畏（ DDVP ）、敌百虫（ dipterex ）

(2) 神经毒剂的化学毒气：如沙林（ sarin ）、塔朋（ tabun ）和梭曼（ soman ）等

胃肠道吸收呼吸道吸收皮肤粘膜吸收

[ 中毒途径 ]

[ 中毒机制 ]

有机磷酸酯类— P与 AchE 上酯解部位的— OH呈共价键结合，形成磷酰化胆碱酯酶（中毒酶），使 AchE失去活性，体内Ach蓄积过多而引起中毒。

１ . 急性中毒表现： M 样症状、 N 样症状、中枢症状。

M 样症状 ①缩瞳，严重者几乎全部出现，早期可能不出现 ②腺体分泌增多，重者可口吐白沫，大汗淋漓。 ③支气管平滑肌收缩和腺体分泌增加，致呼吸困难 ④胃肠道，恶心、呕吐、腹痛等。 ⑤泌尿系统，因膀胱逼尿肌收缩而引起小便失禁。 ⑥心血管系统，M 样作用，起心率减慢和血压下降 N 样作用，有时也可引起血压升高

【中毒症状】广泛而多样，可分为急性毒性和慢性毒性。

N 样症状 ①N1 受体被激动，神经节兴奋。　 在胃肠道、腺体、眼等方面，结果和M 样一致　 在心血管，心收缩力加强、血压上升。 ②N2 受体被激动，骨骼肌兴奋，肌束颤动　 常自小肌肉如眼睑始，严重者呼吸肌麻痹死亡中枢症状：脑内 Ach含量升高，先兴奋，后抑制， 可因血压下降及呼吸中枢麻痹而死亡。

２ . 慢性毒性表现：神经衰弱征候群和腹胀、多汗等

【解救原则 】

1. 清除毒物 : 清洗皮肤；洗胃；导泻。

2. 应用特效解毒药 （ 1 ）必须及早、足量、反复使用阿托品，

阿托品化阿托品化的主要表现：病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加等。

（ 2 ）必须和胆碱酯酶复活药合用

（ 3 ）对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、用升

压药及抗惊厥药等。

【常用解毒药 】

碘解磷定

（派姆 PAM ）

氯磷定

（ PAM-Cl ）

肟类化合物

阿托品

氯解磷定（ 氯解磷定（ PAM—Cl PAM—Cl ））

水溶性高，溶液稳定，可 iv或 im 给药，价格低廉。

【药理作用】

1. 氯磷定与磷酰化胆碱酯酶（中毒酶）的磷酰基结合，形成磷酰化氯磷定（无毒），使 AchE游离（复活）。 2. 直接与有机磷酸酯结合，形成磷酰化氯磷定，由尿排出。

[ 使用原则 ] 及早、足量、反复用药 .

各种急性有机磷酸酯类中毒，能迅速解除N 样症状。

【临床应用】

解毒特点： 1. 解毒效果因不同有机磷酸酯类而异　　对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒的疗效较好　　对敌百虫、敌敌畏中毒的疗效稍差　　对乐果中毒则无效。 2. 对骨骼肌作用最明显，迅速制止肌束颤动。 3.碘解磷定不能对抗乙酰胆碱，应与阿托品合用 4. 对老化酶无效，应及早用药其他药物：氯磷定，双解磷，双复磷

• 某男 ,24岁 . 患者因 20 min 前口服敌敌畏 15ml 而入院治疗 .体检 : 嗜睡状 , 大汗淋漓 , 呕吐数次 . 全身皮肤湿冷 , 无肌肉震颤 . 双侧瞳孔直径 2～ 3 mm, 对光反射存在 . 体温 , 脉搏 ,呼吸及血压基本正常 . 双肺呼吸音粗 . 化验 :WBC14.2×109/L, 中性 93%. 余未见异常 . 诊断为急性有机磷农药中毒 . 入院后 ,用 2% 碳酸氢钠水洗胃 , 静脉注射阿托品 10 mg/次 ,共 3次 . 另静注山莨菪碱 l0 mg, 碘解磷定1g, 并给青霉素 , 庆大霉素及输液治疗后 , 瞳孔直径为 5～ 6 mm, 心率 72次 /min, 律齐 , 皮肤干燥 , 颜面微红 . 不久痊愈出院 .讨论 :(1) 对口服有机磷中毒的病人洗胃时应注意哪些问题 (2)如何正确使用阿托品 (3) 为什么在使用 M受体阻断剂时 ,又给予碘解磷定治疗

案例讨论：

1. 重症肌无力患者出现呼吸困难、缺氧、应迅速用何药改善症状？

2. 中度有机磷中度的病人应选用那些解毒药？

思考题：