张福春北京大学第三医院

心率—— 心脏保护的新靶点

目 录心率与心血管疾病预后密切相关β 受体阻滞剂降低心率对临床的获益

2

高选择性 β1 受体阻滞剂的临床优势β 受体阻滞剂使用现状及原因

Framingham 心脏研究表明：人类心血管疾病死亡率随心率增加而增加女性

心血管疾

病死亡率

（每10

00人/

年）

心 率

n=11,334 例

心血管死

亡率（每

1000

人/年）

男性

心 率

n=10,519 例

Am Heart J. 1987 Jun;113(6):1489-94 3

多项研究证明：心率是心血管疾病预后的重要预测因子研究 随访时间 入组例数 基础疾病 结 论

Framingham 研究 36 年 4530 高血压病 校正年龄和收缩压后，心血管事件发生率和死亡率随心率增加而

增加Syst-Eur 研究 2 年 4682

单纯收缩性高血压病 心率是死亡的独立危险因素

CASS 研究 15 年 1.5 万 冠心病 在校正高血压、糖尿病、吸烟等危险因子后，心率仍是死亡的强

预测因子TNT 研究 4.9 年 9580 冠心病 心率增快是引起主要心血管事件

增加的重要原因CIBIS-Ⅱ 研究 1.3 年 2647 慢性心衰 基础心率和治疗后心率的改变均

与生存率显著相关

1. Gillman MW, et mal.A Heart J.1993;125(4):1148-1154; 2. Palatini P, et al.Arch Intern Med. 2002;162:2313-2321 ; 3. Lancet. 1999;353(9146):9-13; 4. Diaz A, et al. Eur Heart J. 2005;26(10):967-974; 5. Ho JE, et al.Am J Cardiol.2010;105:905-911. 4

研究 随访时间 入组例数 基础疾病 结 论

NHEFS 研究表明：心率增加使心血管疾病患者病死率也随之增加心率（次 / 分） 影响 入选人群>84 冠心病危险上升 白种男性 65-74 岁

白种女性 45-74 岁住院期间 50-69 15% 总病死率在心肌梗死后 1 年 心肌梗死患者住院期间≥ 90 41% 总病死率在心肌梗死后 1 年 心肌梗死患者住院期间 >110 48% 总病死率在心肌梗死后 1 年 心肌梗死患者<90 5%-7% 发生严重心力衰竭 心肌梗死患者住院期间≥ 90 24% 发生严重心力衰竭 心肌梗死患者在 12h 内降低 14次 / 分 25%-30% 心肌梗死面积减少 心肌梗死患者每分钟增加 5 次 冠状动脉事件发生可能增加 1.14

倍包括女性和男性平均年龄 81岁

Am Heart J. 1991 Jan;121(1 Pt 1):172-7 5

心率（次 / 分） 影响 入选人群

急性心肌梗死后心率持续性增高与死亡率增高密切相关

中华心血管病杂志 2006 年 6 月第 34 卷第 6 期 Chin J Cardiol ， June 2006 ． Vo1 ． 34 No.6:574-576

Hjalmarson 分析 1807 例急性心肌梗死患者入院时与出院后 1 年内心率与死亡率的关系，结果显示，入院时心率 50 ～ 69 次 /min 者，一年后总死亡率为 15% ；≥ 90次 /min 者，一年后总死亡率为 41% 。同时发现，急性心肌梗死后心率持续性增高与死亡率增高密切相关。

6

心率是冠心病患者发病和死亡的强预测因子

Diaz A, et al. Eur Heart J. 2005;26(10):967-974.

心率既是一个独立的冠心病的预测因子也是冠心病患者死亡的强预测因子

7

心衰患者死亡风险随心率增快而增加

Kjekshus & Gullestad . Eur Heart J, 1999, h64-h69 8

INVEST 研究表明：心率控制在一定范围心血管事件最少

Kolloch et al. Eur Heart J. 2008;29:1327-34

HR 每增加 5 bpm ，心血管事件风险提高6%

HR >75 bpm及 HR<60 bpm ，均与心血管事件增加相关

心率控制需在一定的范围内，方可获得最大收益

9

2006 年 ESC《稳定性心绞痛管理指南》：

2006ESC 《稳定性心绞痛管理指南》 ; 2007 中国《慢性心率衰竭诊断治疗指南》 ; 2007 中国《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》

国内外指南同样指出：控制心率在心血管疾病治疗中占重要地位心率需控制在 50-60 次 / 分才能较好控制心绞痛的发作

2007 年中国《慢性心力衰竭诊断治疗指南》： 2007 年中国《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》：

10

静息心率和心血管事件

Paolo Palatini Hypertension. 2011;58:745-750;

静息心率和心血管事件（接上）

Paolo Palatini Hypertension. 2011;58:745-750;

Julius S, et al. American Society of Hypertension 2010 Scientific Meeting; May 1-4, 2010; New York, NY. Abstract LB-OR-01

静息心率和心血管事件（接上）

N=15245

VALUE 研究

糖尿病静息心率和心血管并发症的关系

心率升高与冠脉斑块破裂显著相关

Ulrich E, et al. Circulation. 2001;104:1477-1482

β 受体阻滞剂通过抑制交感活性，降低心率

Grassi G. Am J Hypertens. 2010;23:1052-1060. 16

中枢交感神经系统效果

外周交感神经系统效果

心脏交感神经系统效果

β 受体阻滞剂 ↓↓ ↓ ↓↓

↓ 减少 ↓↓ 显著减少

中枢交感神经系统效果

外周交感神经系统效果

心脏交感神经系统效果

TIBBS 研究 :比索洛尔显著减少冠心病患者终点事件

17

* 终点事件包括死亡、心梗和住院von Arnim, et al. JAAC. 1996; 28:20-24.

CIBIS II 研究：比索洛尔显著降低心衰患者全因死亡率

18CIBIS II Investigators and Committees, Lancet 1999, 353: 9–13

CIBIS III 研究：比索洛尔有效降低心衰患者心源性猝死发生率

19Emilio ,et al. Heart International .2006; 2(2):73-77

20

BB 临床使用情况如何？

• β 受体阻滞剂抑制交感亢进、有效控制心率和降低死亡率，在 CHD 、心衰治疗中具有不可取代的地位

21

β 受体阻滞剂在冠心病患者中使用率和剂量均远远不够

《 β 受体阻滞剂在中国高危冠心病患者中的应用现状调查》

J Clin Cardiol (china), 2011;6; 27(6) :422-425; 中国处方药 2006. 9(5):50-52

• 我国通过对 13078 例高危冠心病患者进行调查（均有服用 β 受体阻滞剂的适应症），但服用 β 受体阻滞剂比例仅 60% 。

• 临床治疗应用的平均剂量仅相当于有效剂量的 1/4 左右

β 受体阻滞剂在我国慢性心衰患者中使用情况仍不理想虽呈逐年上升趋 势，但使用率仍低

靶剂量使用率极低

基层医院 β 受体阻滞剂使用率低与经济文化水平有相关性

2002 年中华医学会心血管病学分会对我国部分地区 42家医院1980 、 1990 、 2000 年住院病历进行回顾分析显示：三个年度的 β 受体阻滞剂使用率分别为 8.5％、 9.5％、 19％，使用率低 ( 不及 20％ ) ；

国内一项研究显示：在我国一些经济和文化比较发达的地区，如湖南、山东两省 β 受体阻滞剂使用率为 50％，高于全国的平均水平；而在我国相对落后的地区如青海省为 30％，贵州省为 33％。

研究显示：无禁忌证及不良反应住院患者中应用 β 受体阻滞剂者仅 4.0％达到指南所要求的靶剂量， 24.9％达到 50％靶剂量；无禁忌证及不良反应的门诊患者中仅 2.5％达到指南规定的靶剂量， 26.6％达到 50％靶剂量。

Adv Cardiovasc Dis, 2011,1 (1) ： 101-104

我国 β 受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的临床现状仍让人担忧！22

心梗病人出院时β 受体阻滞剂使用明显剂量不足

• 1971 例平均年龄为 63岁的急性心梗病人出院时及出院后 3 周BB 使用情况调查

Jeffrey J Goldberger, et al. Am Heart J 。 2010 ； 160(3), 435-442. 23

50%

出院后 3 周大部分病人β 受体阻滞剂剂量未调整

• 绝大部分病人心梗 3w 后日服用 β 受体阻滞剂的剂量并没有调整，而是保持原剂量

β 受体阻滞剂剂量改变Jeffrey J Goldberger, et al. Am Heart J 。 2010 ； 160(3), 435-442. 24

25

COMET 研究亚组分析：BB达到目标剂量更好改善 CHF 患者死亡风险

26Metra M, et al. European Heart Journal 2005;26:2259–2268.

β 受体阻滞剂剂量治疗 4 个月后高剂量 vs 低剂量 *

563/1980 vs 249/615

0.78 (0.661, 0.921)

0.0034

减少风险 增加风险

死亡 / 患者数量 风险比 (95%CI) P值

死亡相对风险 (95%CI)

* 高剂量：卡维地洛日剂量≥ 50mg/d ；美托洛尔日剂量≥ 100mg/d 低剂量：卡维地洛日剂量 <50mg/d ；美托洛尔日剂量 <100mg/d

BB 剂量达标相比剂量不足更好保护心脏

27吴树贵 , 中华临床医学研究杂志 2008;14(9):1276-7.

影响 β 受体阻滞剂使用的原因

担心药物的其他不良反应

担心心动过缓的风险

28

3-5% 患者因低血压和心动过缓不能耐受 BB

Erdmann E, et al. European Heart Journal Supplements (2009) 11 (Supplement A), A21–A25 29

比索洛尔出现心动过缓的几率较小

30

从 1996 年 2 月至 12 月 , 使用比索洛尔对 228 例高血压病患者进行临床观察 ,试验过程出现窦缓共 11 例 , 仅占 4.82% , 因窦缓退出试验 4 例 ,且停药后很快恢复。

窦性心动过缓发生比例

刘国树等 . 心肺血管病杂志 , 1999, 18(3): 179-181

β 受体阻滞剂的不良反应主要由阻断 β2 受体所引起

β 肾上腺素能受体阻滞剂的规范使用 . 人民卫生出版社 . 31

选用高 β1 选择性的 β 受体阻滞剂可减少不良反应发生

- 阻滞剂长期治疗对死亡率的影响糖尿病患者 vs 非糖尿病患者研究 例数 药物 非糖尿病患者 糖尿病患者

安慰剂 - 阻滞剂 安慰剂 - 阻滞剂Gunderson 1884 噻吗洛尔 138

(15.5) 92 (10.3) 14 (30.5) 6 (11.3)

BHAT 3837 普萘洛尔 155 (9.2) 116 (6.9) 33 (14.4) 22 (9.3)

Kjekshus 1670 普萘洛尔 103 (12.8) 42 (6.5) 33 (23.4) 13 (10.2)

合计 7391* 396 (11.7) 250 (7.8) 80 (19.2) 41 (9.9)

- 阻滞剂降低死亡率 33% 48%

* 非糖尿病患者 6559 例，糖尿病患者 832例32

BB更有效降低 T2DM合并高血压全因死亡率—— UKPDS 研究 20 年随访结果 ACEI 较之 BB 全因死亡率风险增加 23%(RR 1.23 (1.00–1.51))

33Holman RR, et al. N Engl J Med 2008;359:1565-76

全因死亡

率

时间（年）

Sawicki PT J Int Med 2001;250:11

β 受体阻滞剂治疗缺血性心脏病合并糖尿病患者非常有效研究 非糖尿病患者 糖尿病患者

急性心肌梗死使用 β 受体阻滞剂降低早期死亡率（相对危险性降低， % ）哥德堡美托洛尔试验 36 58

MIAMI 研究 12 50

ISIS 研究 15 22

Malmberg et al. 29 69

急性心肌梗死使用 β 受体阻滞剂降低长期死亡率（相对危险性降低， % ）

Gundersen et al. 34 63

Kjekshus et al. 49 56

BHAT 研究 25 35

34

比索洛尔不引起高血压患者糖脂代谢紊乱

Ligia J. Dominguez,et.al. American Journal of Hypertension, 1997;10:1349–1355 35

N=12

P=NS P=NS

比索洛尔对 CHF合并 T2DM 患者糖脂代谢无明显影响

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基线卡维地洛

( 达最大剂量 )

P 值 基线比索洛尔

( 达最大剂量 )

P 值 两组间P 值

血糖控制 ns

HbA1c 7.7 ± 1.5 7.2 ± 1.2 0.02 7.0 ± 1.2 6.9 ± 1.3 0.92

血脂谱 ns

TC/HDL 4.1 ± 1.0 3.7 ± 1.1 0.07 3.1 ± 1.0 3.0 ± 1.2 0.67

LDL/HDL 2.2 ± 0.9 2.0 ± 0.9 0.08 1.5 ± 0.7 1.5 ± 1.0 0.83

TG 1.9 ± 1.2 2.0 ± 1.5 0.66 1.6 ± 1.2 1.5 ± 0.9 0.52

Wai et al. Cardiovascular Diabetology 2012, 11(1):14

基线 卡维地洛( 达最大剂

量 )

P 值 基线 比索洛尔( 达最大剂

量 )

P 值 两组间P 值

比索洛尔对血脂谱影响小

Frithz G. 5th Internat Symposium on Cardiovascular Pharmacotherapy,Minneapolis, Abstract 1993 37

BB 可能导致支气管收缩的原因• β- 受体阻滞剂导致支气管收缩——多见于非选择性 β-受体阻滞剂，因为：

− β2 受体主要分布于支气管平滑肌− β1 受体仅 10% & 30% 分布于粘膜下腺和肺泡壁

• 高选择性 β1 受体阻滞剂对 β1 受体的亲合力比 β2 受体高 75 倍

38

与非选择性 β 受体阻滞剂相比，高选择性 β1 受体阻滞剂较少引起支气管收缩

39

比索洛尔对肺功能影响小

合并慢阻肺的冠心病患者，比索洛尔对气道阻力无显著影响Dorow P. Eur J Clin Pharmacol. 1986;31:143–147

b 21小时

3 6 12 1 3 6 12 1 3 6 124 8 24 b 2 4 8 24 b 2 4 8 24

安慰剂组 比索洛尔组 阿替洛尔组

50

70

90

7

8

9

b = 用药前n = 12 S± SEM

气道阻力

(cm

H2O

/l/s)

心率（次

/分钟）

导致心血管死亡事件之链心肌梗死 心律失常

猝死肌肉丢失神经激素激活 重塑

心室扩大心力衰竭

死亡

冠脉血栓

心肌缺血CAD

动脉硬化LVH

危险因素• 高脂蛋白血症• 高血压• 糖尿病• 胰岛素抵抗

Adapted from Dzau V. Braunwaid E.Am Heart J 1991:121:1244-1263

谢谢！41