стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального...
TRANSCRIPT
![Page 1: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/1.jpg)
Хронический лимфолейкоз: коморбидность и выбор оптимального лечения
Стадник Елена Александровна
Нижний Новгород
12 мая 2016 года
![Page 2: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/2.jpg)
К чему мы стремимся, когда лечим пациента с ХЛЛ
• Увеличение продолжительности жизни пациента путем достижения максимальной эрадикации МРД
• Минимизация осложнений, связанных с терапией
• Максимальная эффективность в наиболее часто встречающейся популяции при ХЛЛ - пожилые пациенты и пациенты с сопутствующей патологией
![Page 3: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/3.jpg)
Первый химиотерапевтический режим, продливший жизнь пациентам ХЛЛ – 2008 год
F
C
R CLL8
![Page 4: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/4.jpg)
FCR – золотой стандарт сегодня – 12 летний follow up
А.Ю. Зарицкий, Е.А. Стадник, собств. данные
Общая выживаемость (46 мес. vs 90 мес.)
Беспрогрессивная выживаемость (22 мес vs 58)
![Page 5: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/5.jpg)
Плохо – у пожилых…. Общая выживаемость
А.Ю. Зарицкий, Е.А. Стадник, собств. данные
![Page 6: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/6.jpg)
Основной коморбидностью, влияющей на
результаты терапии, является патология почек Общая выживаемость
А.Ю. Зарицкий, Е.А. Стадник, собств. данные
![Page 7: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/7.jpg)
Коморбидность
•Болезни, влияющие на смертность
•Болезни, усугубляющие токсичность
•Болезни, усугубляемые лечением
![Page 8: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/8.jpg)
![Page 9: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/9.jpg)
Возраст на момент диагноза и прогностические модели при ХЛЛ
Shanafelt T. et al. Cancer. 2010 Oct 15; 116(20): 4777–4787.
![Page 10: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/10.jpg)
Характеристика больных ХЛЛ на момент диагноза
• Медиана возраста: 72 года1
• Пожилые больные могут быть и сохранными и «хрупкими»
1 Ries LAG et al. SEER Cancer Statistics Review 1975–2005. 2 Yancik R. Cancer 1997; 80:1273–83.
Возраст на момент д-за ХЛЛ (лет)
Больных1 (%)
Среднее число сопут. заболеваний2
≤54 11 n/a
55–64 19 2.9
65–74 27 3.6
75+ 43 4.2
Число сопут. заболеваний
2.9
3.6
4.2
n/a
![Page 11: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/11.jpg)
70% больных ХЛЛ - старше 60 лет З
аб
ол
ева
ем
ость
на
10
0 0
00
на
сел
ени
я
Возрастные группы, годы
СПбГМУ им. И. П. Павлова
Redaelli A et al. Eur J Cancer Care. 2004; 13(3):279-287
![Page 12: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/12.jpg)
Пациенты, включаемые в клинические исследования, подвергаются жесткой селекции
Моложе 65 лет
Старше 65 лет
Общая выживаемость в течение 3-х лет 87% 88%
3-х летняя беспрогрессивная выживаемость 64% 68%
Частота нейтропений III-IV 26% 30%
Частота анемий III-IV 6% 6%
Частота инфекционных осложнений 23% 25%
Характеристики пациентов, включенных в исследование CLL8:
Медиана возраста 61 год (30 – 80 лет)
Старше 65 лет – 31%
Старше 70 лет – 11%
Среднее значение индекса CIRS – 1
ECOG 0 – у 56% пациентов
Клиренс креатинина > 70 мл/мин.
CCskrf
![Page 13: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/13.jpg)
M. Hallek, B. Eichhorst et al. ASH 2014, Abstract 0019
Исследование CLL 10 GCLLSG группы Характеристики пациентов
CLL10 (N=564)
Медиана возраста 61 (33-81)
Возраст > 70 лет 79 (14%)
Mедиана CIRS 2
Mедиана СКФ 87 мл/мин
Meдиана ECOG 0
Mужской пол 410 (73%)
Стадия A B C
120 (21%) 219 (39%) 225 (40%)
![Page 14: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/14.jpg)
Нежелательное явление FC (%)
n = 272 R-FC (%) n = 274
BR (%) n = 78
Все осложнения ¾ степени тяжести 74 80 52
Инфузионные реакции (1-2 дни 1-ого цикла) 4 6 3
Синдром лизиса 3 2 0
Нейтропения 21 34 20
Фебрильная нейтропения 40 42 13
Тромбоцитопения 9 11 22
АИГА 12 5 3
Инфекции 21 25 8
Гепатит В – 2
Вторичные опухоли (добр. и злокач.) 3 7
Исследование FC, FCR и BR в первой линии ХЛЛ Серьезные нежелательные явления (3/4 степени)
![Page 15: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/15.jpg)
Pro
po
rtio
n S
urv
ivin
g
Keating, M, MDACC
Выживаемость пациентов в зависимости от возраста при проведении терапии FCR в первой линии
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0 0 1 2 3 4 5 6 7
Years
Pts. Died Age 183 24 <60 72 20 60-69 38 17 ≥70
p = 0.07 p = 0.002
![Page 16: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/16.jpg)
Выживаемость пациентов, старше 70 лет в зависимости от режима проведенной химиотерапии
Pro
po
rtio
n S
urv
ivin
g
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0 0 2 4 8 10 12 16 18
Years
Pts. Died Age 30 29 F +/- P 20 15 FC/FM 41 19 FCR
p = 0.04
6 14
Keating, M, MDACC
![Page 17: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/17.jpg)
Хронический лимфолейкоз - ведущая причина смертности вне зависимости от тяжести сопутствующей
патологии
70 69
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
a b
Не связанные с ХЛЛ
Связанные с ХЛЛ
Причины смерти
Бо
льн
ые
, %
Группа без коморбидности Группа с высокой коморбидностью
Cramer P et al, Blood 2006;108: Abs 2840.
![Page 18: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/18.jpg)
Какие оценивают тяжесть состояния пациента врачи в Европе?
Инструмент Франция Германия Италия Испания Англия
ECOG (WHO in
UK)Стандарт Стандарт Стандарт Стандарт Стандарт
Karnofsky Иногда Иногда Иногда Очень редко Никогда
Binet staging Для принятия решения о начале лечения
CIRSМало кто знает и
пользуется
Только для клин
исследовании
Минимальные
знания
Не знают Не знают
![Page 19: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/19.jpg)
• Ceрдце
• Сосуды
• Кроветворение
• Дыхательная система
• Глаза, уши, нос, горло
• Верхние отделы ЖКТ
• Нижние отделы ЖКТ
• Печень и ЖВП
• Почки
• Мочеполовая система
• Костно – мышечная система
• Нервная система
• Эндокринная система, молочные железы
• Психиатрические болезни
CUMULATIVE ILLNES RATING SCALE (CIRS)
Linn B et al. J Am Geriatr. Soc 1968;16:622-626. Parmelee P et al. J Am Geriatr. Soc 1995;43:130-137.
![Page 20: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/20.jpg)
Коморбидность по CIRS – кого мы лечим???
Группа 1
• Нет или очень мало сопутствующих заболеваний
• В пределах возрастных показателей
Группа 3
• «Глубокая инвалидность»
• Выраженная сопутствующая патология
• Короткая ожида-емая продолжи-тельность жизни
Группа 2
• Умеренная сопутствующая патология
‘Go go’
FCR – стандарт лечения Цель – достижение стойкой ремиссии
‘Slow go’
FCR - lite? R + «Щадящие»
режимы ХТ Цель – контроль
заболевания
‘No go’
Паллиативная терапия? R + «Щадящие»
режимы ХТ?
< 6 баллов по шкале CIRS > 7 баллов до неспособности
обслуживать себя
пациент себя не обслуживает
![Page 21: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/21.jpg)
Индекс коморбидности Charlson
M. Charlson, et al. J Chron Diseases. 1987;40(5):373-383
![Page 22: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/22.jpg)
Индекс коморбидности Charlson
![Page 23: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/23.jpg)
Две болезни, оцененные одной степенью тяжести, имеют разное значение. Учтено много болезней, не имеющих значения.
![Page 24: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/24.jpg)
Как это выглядит на практике???
Апрель 2011 года
Пациентка: 24.03.1940 г.р. (71 год)
Диагноз:
Хронический лимфолейкоз IV ст. (Rai), C (Binet), трисомия 12 хромосомы, вариант с мутированными VH- генами
![Page 25: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/25.jpg)
На момент первой госпитализации
• Типичный иммунофенотип опухолевых лимфоцитов (CD19+,CD5+,CD23+) по данным проточной цитофлуориметрии, высокая экспрессия CD38 (76%)
• Методом FISH выявлена трисомия 12 хромосомы в 80% проанализированных ядер
• VH - гены – мутированы (96,7% гомологии)
![Page 26: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/26.jpg)
Жалобы:
• Выраженная слабость, увеличивающаяся в течение последних 6 месяцев
• Профузное потоотделение (особенно выраженное в ночное время)
• Снижение веса на 15 кг за последние полгода
![Page 27: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/27.jpg)
Лабораторные данные
Hb, г/л Er
х109/л Tr
х109/л Leu
х109/л ANC
х109/л Lymph х109/л
24.04.2004 135 4,9 198 6,4 2,8 2,6
12.11.2007 151 5,26 146 13,1 3,6 9,6
30.01.2008 147 5,17 166 18,5 3,8 14,7
18.11.2008 142 4,97 172 17,8 4,9 12,9
04.03.2009 132 4,66 184 37 2,6 34,4
03.01.2010 112 3,8 134 58,8 5,2 50,6
18.03.2011 92 3,2 91 121,2 6,06 115,14
![Page 28: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/28.jpg)
Данные осмотра и инструментальных методов исследования:
• Увеличение шейных, подмышечных, паховых л/у до 3 – 4 см
• Гепатоспленомегалия (объем селезенки 523 мм³)
• Увеличение внутрибрюшных и забрюшинных л/у (множественные, размерами от 2 – 3 см до 5 – 6 см)
• ЭКГ: рубцовые изменения на задне-нижней стенке левого желудочка
![Page 29: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/29.jpg)
Сопутствующие заболевания
• ИБС: фибрилляция предсердий, пароксизмальная форма. Инфаркт миокарда без зубца Q от 09.11.2010 г., стенокардия напряжения I функционального класса
• Гипертоническая болезнь III ст., риск IV
• Врожденная аномалия проводящей системы сердца – пароксизмальная рецидивирующая AВ – тахикардия, состояние после катетерной модификации АВ – соединения от 2001 года
![Page 30: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/30.jpg)
• Бронхиальная астма, среднетяжелое течение, дыхательная недостаточность I степени
• Мочекаменная болезнь, хронический пиелонефрит, хронический цистит вне обострения, хроническая болезнь почек I степени
• Хронический холецистопанкреатит, стеатоз печени
• Хронический комбинированный геморрой в стадии затихающего обострения
• Деформирующий остеоартроз коленных суставов
Сопутствующие заболевания
![Page 31: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/31.jpg)
• Варикозная болезнь вен нижних конечностей. Хроническая венозная недостаточность I – II степени
• Гиперметропия слабой степени, начальная возрастная катаракта, деструкция стекловидного тела OD, хориоретинальная дистрофия OU, ангиосклероз сетчатки OU
• Плексит плечевого сплетения справа
• Распространенный остеохондроз шейного, грудного, поясничного отделов позвоночника с полирадикулярным синдромом
Сопутствующие заболевания
![Page 32: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/32.jpg)
Индекс коморбидности………
Тактика ведения????
FCR!!!
![Page 33: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/33.jpg)
Группы пациентов в зависимости от СIRS: наши данные
CIRS </= 6 (51 пациент)
CIRS > 6 (39 пациентов) p
Медиана возраста 55 лет (43 - 70) 64,5 лет (50 -78) 0,001
Неблагоприятные события
29 (74%) 36 (70,5%) 0,9
Летальные исходы 26 (51%) 21 (54%) 0,95
Медиана PFS 50 мес. 41 мес. 0,28
Медиана OS 60 мес. 53 мес. 0,7
Стадник Е.А., Зарицкий А.Ю., iwCLL 2011
![Page 34: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/34.jpg)
Общая выживаемость в зависимости от индекса коморбидности в группах FC и FCR
Медиана ОВ FCR – не достигнута Медиана ОВ FC: CIRS ≤ 6 – 44 мес., CIRS > 6 – 46 мес.
Стадник Е.А., Зарицкий А.Ю., iwCLL 2011
![Page 35: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/35.jpg)
Режим FCR имел достоверные преимущества у пациентов и с высокой и с низкой коморбидностью
Медиана ОВ CIRS ≤6: FC - 47 мес., FCR – не достигнута
Медиана ОВ CIRS >6: FC – 44 мес., FCR – не достигнута
Стадник Е.А., Зарицкий А.Ю., iwCLL 2011
![Page 36: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/36.jpg)
0123456789
101112131415
Динамика показателей лейкограммы в течение ПХТ в режиме FCR
Лейкоциты, *10 9/л Нейтрофилы *10 9/л
120 * 109/л
12.10.11
![Page 37: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/37.jpg)
80
100
120
140
160
180
200
Динамика показателей гемоглобина и тромбоцитов в течение ПХТ в режиме FCR
Гемоглобин, г/л Тромбоциты, * 10 9/л
12.10.11
![Page 38: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/38.jpg)
Терапия завершена 12.10.2011 года
• После каждого курса – развитие нейтропении, требующей введения G – CSF (3 - 4 инъекции нейпогена). Увеличения межкурсовых промежутков не было
• Эффект – достижение полной клинико – гематологической ремиссии без признаков минимальной остаточной болезни (MRD определялась методом проточной цитофлюориметрии по стандартизированной методике)
![Page 39: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/39.jpg)
![Page 40: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/40.jpg)
Осложнение – инвазивный аспергиллез с поражением легких от октября 2011года
• Терапия – вифенд / ноксафил в стандатных дозах в течение 6 месяцев (до марта 2012 года)
• Эффект – полный регресс проявлений инвазивного аспергилеза
![Page 41: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/41.jpg)
Март 2015 года (3,5 года после окончания лечения)
Hb, г/л
Er х109/л
Tr х109/л
Leu х109/л
ANC х109/л
Lymph х109/л
02.03.2013 138 4,8 210 5,2 3,1 2,1
• Периферические лимфатические узлы не увеличены
• Размеры печени и селезенки в пределах нормальных значений
• Инфекционных осложнений нет
• Пациентка ведет активный образ жизни
• Сохраняется полная MRD – негативная клинико – гематологическая ремиссия
![Page 42: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/42.jpg)
Влияние коморбдности на результаты лечения ХЛЛ: данные GCLLSG
Interactions Between Comorbidity And Treatment Of Chronic Lymphocytic Leukemia: Results Of German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group Trials
Valentin Goede, Paula Cramer, Raymonde Busch, Manuela Bergmann, Martina Stauch, Georg Hopfinger, Stephan Stilgenbauer, Hartmut Döhner, Anne Westermann, Clemens M.
Wendtner, Barbara Eichhorst, Michael Hallek
Haematologica June 2014 99:1095- 100;Doi:10.3324/haematol.2013.096792
![Page 43: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/43.jpg)
Характеристика больных включенных в исследования GCLLSG
Goede V. et al. Haematologica June 2014 99:1095-1100
![Page 44: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/44.jpg)
Варианты коморбидности
Goede V. et al. Haematologica June 2014 99:1095-1100
![Page 45: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/45.jpg)
Влияние коморбидности на выживаемость без прогрессии
при ХЛЛ
Все больные
ХЛЛ 4 F vs FC
ХЛЛ 5 F vs Chl
![Page 46: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/46.jpg)
Влияние коморбидности на общую выживаемость
при ХЛЛ
Goede V. et al. Haematologica June 2014 99:1095-1100
Все больные
ХЛЛ 4 F vs FC
ХЛЛ 5 F vs Chl
![Page 47: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/47.jpg)
Причины смертности
![Page 48: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/48.jpg)
Значимость активности курса ХТ для ВБП сохранных больных с ХЛЛ и больных с коморбидностью
![Page 49: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/49.jpg)
Выводы авторов:
• Пациенты с двумя или более сопутствующими заболеваниями имели снижение общей выживаемости (71,7 vs 90,2 месяцев, р <0,001)
• Основной причиной смерти у пациентов с высокой коморбидностью был ХЛЛ
• Эффект в отношении ХЛЛ у пациентов с коморбидностью был выше при применении более активных режимов лечения
• Эти результаты свидетельствуют о том, что контроль над опухолью является наиболее важным для достижения длительной ОВ у пациентов с высокой коморбидностью
![Page 50: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/50.jpg)
• Смерть непосредственно от сопутствующей патологии
• Смерть, связанная с токсичностью лечения
• Прогрессия лейкоза из – за плохой переносимости терапии, что ведет к снижению дозировок препаратов, уменьшению количества курсов
Как сопутствующие заболевания влияют на смертность???
![Page 51: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/51.jpg)
• Коморбидность имеет прогностическое значение для общей и безрецидивной выживаемости
• Коморбидность не зависит от возраста
• В клинические исследования включаются больные с незначительной коморбидностью в сравнении с общей популяцией
• Необходимо применение эффективных методов контроля опухоли у пациентов с коморбидностью
• Применение новых препаратов позволяет надеяться на снижение токсичности при сохранении высокой эффективности
Таким образом
![Page 52: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/52.jpg)
Бендамустин??
•Нет данных о генотоксичности
•Хорошо переносится пациентами с почечной патологией
•Хорошо переносится пожилыми и/или коморбидными пациентами
![Page 53: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/53.jpg)
CLL10 – ASH 2014
FCR BR p
Общая частота ответа 97,8% 97,8% 1,0
Полные ремиссии 40,7% 31,3% 0,026
МОБ «-» полные ремиссии (периферическая кровь)
74,1% 62,9% 0,024
МОБ «-» полные ремиссии (костный мозг)
58,1% 31,6% <0,001
Трехлетняя общая выживаемость
90,6% 92,2% 0,91
Медиана беспрогрессивной выживаемости
53, 7 мес 43,2 мес 0,001
M. Hallek, B. Eichhorst et al. ASH 2014, Abstract 0019
![Page 54: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/54.jpg)
CLL10 – ASH 2013
FCR BR p
<65 лет, беспрогрессивная
выживаемость
Не достигнута 36,5 мес 0,016
≥65 лет, беспрогрессивная
выживаемость
45,6 мес Не достигнута 0,76
M. Hallek, B. Eichhorst et al. ASH 2013
![Page 55: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/55.jpg)
CLL10 – ASH 2014
FCR BR p
Всего НЯ 3-5 степени 90,8%
78,5% <0,001
Гематологическая токсичность 3 и более степени
90,0% 66,9% <0,001
Нейтропения 3 и более степени
87,7% 67,8% <0,001
Тяжёлые инфекции 39,8% 25,4% <0,001
Тяжелые инфекции у пожилых
48,4% 26,8% <0,001
Летальные исходы 11 (3,9%) 6 (2,0%)
M. Hallek, B. Eichhorst et al. ASH 2014, Abstract 0019
![Page 56: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/56.jpg)
Исследование CLL 10 группы GCLLSG /NORMA Характеристики пациентов
CLL10 (N=564) NORMA (N=138)
Медиана возраста 61 (33-81) 59(39-79)
Возраст > 70 лет 79 (14%) 15 (13%)
Mедиана CIRS 2 3(0-11)
Mедиана СКФ 87 мл/мин 72 мл/мин
Meдиана ECOG 0 1
Mужской пол 410 (73%) 71 (63%)
Стадия A B C
120 (21%) 219 (39%) 225 (40%)
14 (13,3%)
75 (71,4%)
21 (15,3%)
M. Hallek, B. Eichhorst et al. ASH 2014, Abstract 0019 Ben-001 NORMA
![Page 57: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/57.jpg)
Российское наблюдательное исследование по использованию комбинации бендамустин+ритуксимаб в первой линии терапии
ХЛЛ – 37 центров из 32 городов РФ
Санкт-Петербург Тула Ростов на Дону
Москва Иркутск Волгоград
Калининград Екатеринбург Омск
Сыктывкар Пермь Ульяновск
Обнинск Оренбург Тюмень
Хабаровск Смоленск Самара
Сургут Астрахань Мурманск
Улан – Удэ Нижний Новгород Петрозаводск
Вологда
![Page 58: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/58.jpg)
Задачи исследования
• Оценить эффективность режима бендамустин + ритуксимаб (BR) в первой линии терапии пациентов с хроническим лимфолейкозом, в том числе по динамике минимальной остаточной болезни
• Оценить частоту ответа на терапию в различных прогностических подгруппах пациентов
• Оценить переносимость терапии режимом BR (гематологическая и негематологическая токсичность)
![Page 59: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/59.jpg)
Критерии включения
• Подписанная участником форма информированного согласия, одобренная Независимым Этическим Комитетом
• Возраст от 18 лет
• Подтвержденный диагноз В-клеточного хронического лимфолейкоза
• Пациенты с хроническим лимфолейкозом, которым в первой линии терапии запланирована или проводится терапия с включением бендамустина
ClinicalTrials.gov NCT 02110394
![Page 60: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/60.jpg)
Критерии исключения
1. Наличие противопоказаний к назначению бендамустина в соответствии с инструкцией по применению: • Гиперчувствительность к активному веществу Рибомустина
или любому из вспомогательных компонентов или их непереносимость
• Беременность и лактация • Умеренная и выраженная печеночная недостаточность • Желтуха • Количество нейтрофилов менее 1500/мкл и/или тромбоцитов
менее 75000/мкл • Хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала
терапии • Инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией
2. Участие пациента в любых других клинических исследованиях
![Page 61: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/61.jpg)
Характеристика пациентов
• 196 пациентов из 37 специализированных гематологических центров Российской Федерации
• Иммунологически верифицированный диагноз хронического лимфолейкоза
• Наличие показаний для начала терапии согласно критериям iwCLL
• 103 мужчины, 66 женщин (соотношение 1,6:1)
• Медиана возраста – 60 лет (35 – 79 лет)
![Page 62: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/62.jpg)
Ответ после 6 курсов
0
10
20
30
40
50
60
70
ПР
ЧР
Стабилизация
Прогрессия
Резистентность
64%
20%
МОБ негативность достигнута у 30% пациентов
![Page 63: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/63.jpg)
Беспрогрессивная выживаемость
![Page 64: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/64.jpg)
Роль минимальной остаточной болезни – наши данные
MRD «+»
MRD «-»
р= 0,02
![Page 65: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/65.jpg)
Эффективность терапии одинакова у пожилых и молодых
Моложе 65 лет, n=85
Старше 65 лет, n=84
P= 0,44
![Page 66: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/66.jpg)
Количество сопутствующей патологии не влияло на эффективность терапии
CIRS > 6, n=31
CIRS < 6, n=137
Р= 0,37
![Page 67: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/67.jpg)
Функция почек
СКФ> 70 мл/мин, n=91
СКФ < 70 мл/мин, n= 75
Р=0,07
![Page 68: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/68.jpg)
Новые молекулы для пожилых коморбидных пациентов
![Page 69: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/69.jpg)
Газива - анти-CD20 антитела II типа
Усиленная прямая гибель клеток Усиление антителозависимой
клеточной цитотоксичности
Низкая комплемент- зависимая
цитотоксичность
Mössner E, et al. Blood 2010;115:43934402
Эффекторная клетка
В-клетка
![Page 70: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/70.jpg)
CLL11: исследование, проведенное для изучения типичной популяции пациентов
Исходные характеристики пациентов в исследовании CLL11 соответствовали типичной популяции ранее нелеченных пациентов
CLL11 является, на сегодняшний день, крупнейшим клиническим исследованием III фазы среди пациентов с ХЛЛ и сопутствующими
заболеваниями
а В исследование включались пациенты отягощенные сопутствующими заболеваниями, что соответствовало общей оценке по шкале CIRS выше 6 и/или КК от 30 до 69 мл/мин CIRS = шкала оценки индекса сопутствующих заболеваний; КК = клиренс креатинина Goede V, et al. N Engl J Med 2014; 370:1101–1110.
Goede V, et al. N Engl J Med 2014; 370:1101–1110.
![Page 71: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/71.jpg)
CLL11: в настоящее время мы имеем новое моноклональное антитело, которое в два раза превосходит по эффективности
препараты предыдущей генерации (ритуксимаб)
• G-Clb вызывает больше полных ремиссий, по сравнению с R-Clb
• Частота эрадикации МОБ в костном мозге и крови была значительно выше в группе G-Clb, по сравнению с R-Clb
• В группе G-Clb получено значительное увеличение БПВ, по сравнению с R-Clb
Goede V, et al. N Engl J Med 2014; 370:1101–1110.
G-Clb: обинутузумаб + хлорамбуцил R-Clb: ритуксимаб + хлорамбуцил Clb: хлорамбуцил
Полный ответ Частичный ответ
Полный ответ Частичный ответ
Пац
иен
ты с
отв
ето
м н
а те
рап
ию
(%
)
Вы
жи
вае
мо
сть
бе
з п
ро
гре
сси
ро
ван
ия
МО
Б-н
ега
тивн
ые
пац
ие
нты
(%
)
Месяцы
![Page 72: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/72.jpg)
Таргетный препарат Ибрутиниб – ингибитор сигнального пути BCR
• Ибрутиниб – мощный и высокоселективный ингибитор BTK. Он необратимо связывается с BTK за счет формирования ковалентной связи с цистеином 481 около активного сайта BTK¹
• Только 9 других киназ (Blk, Bmx, EGFR, ErbB2, ErbB4, Itk, Jak3, Tec, Txk) в геноме человека имеют сходно расположенный цистеиновый остаток, что определяет высокий уровень специфичности и низкий уровень токсичности ибрутиниба²
Ибрутиниб
Woyach J.A., Johnson A.J., Byrd J.C. The B-cell receptor signaling pathway as a therapeutic target in CLL // Blood. – 2012. – №120. – p. 1175-84. Z. Pan. et al. Discovery of selective irreversible inhibitors for Bruton’s tyrosine kinase // Chemmedchem. – 2007. – №2. – p. 58-61.
BTK
BTK
![Page 73: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/73.jpg)
Применение ибрутиниба в первой линии терапии пожилых пациентов с ХЛЛ (PCYC-1102).
Медиана выживаемости без прогрессии не была достигнута; в течение 24 месяцев PFS составила 93,6%.
Общая выживаемость в течение 24 месяцев составила 96,6%.
![Page 74: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/74.jpg)
Выживаемость больных рефрактерным/рецидивирующим ХЛЛ в зависимости от факторов риска при монотерапии ибрутинибом)
(PCYC-1102) – двухлетний период наблюдения.
Byrd JC et al., Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abs189
![Page 75: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/75.jpg)
RESONATE-2: Дизайн исследования
Пожилые пациенты ХЛЛ, медиана возраста 73 года
1 линия терапии р
а
н
д
о
м
и
з
а
ц
и
я
Хлорамбуцил в стандартной дозе 0.5 мг/кг в 1 и 15 день,
Каждые 28 дней, до 12 циклов
(при удовлетворительной переносимости
повышение на 0.1 мг/кг в каждом цикле,
максимально до 0.8 мг/кг)
Первичная точка: • PFS Вторичные точки:
• ORR
• MRD status
• OS
• Safety ибрутиниб
420 мг в день (3 капс) постоянно
1:1
Пациенты в контрольной группе после прогрессии в течении 12 месяцев и
получившие как минимум 3 цикла хлорамбуцила переводились на терапию
спасения, в рамках которой получали Ибрутиниб или другой препарат по
выбору исследователя
N=272
495 Results from the International, Randomized Phase 3 Study of Ibrutinib Versus
Chlorambucil in Patients 65 Years and Older with
Treatment-Naïve CLL/SLL (RESONATE-2TM)
![Page 76: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/76.jpg)
RESONATE-2: Ибрутиниб увеличивает ОВ и БПВ
495 Results from the International, Randomized Phase 3 Study of Ibrutinib Versus
Chlorambucil in Patients 65 Years and Older with Treatment-Naïve CLL/SLL (RESONATE-
2TM)
• Монотерапия Ибрутинибом превосходит по эффективности терапию хлорамбуцилом при оценке PFS, OS, ORR, EFS и ведет к гематологическому улучшению в лечении пожилых пациентов, ранее не получавших терапию ХЛЛ
• 84% уменьшения риска смерти • Приемлемый профиль
безопасности
24 мес БПВ = 92.5% (PCYC-1102 = 96%)
Медиана БПВ для Clb = 15 мес
![Page 77: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/77.jpg)
RESONATE-2 – монотерапия ибрутинибом у пожилых коморбидных пациентов превосходит все прдлагавшиеся
ранее методы лечения Ibrutinib PFS vs. Other Therapies Ibrutinib OS vs. General Population
![Page 78: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/78.jpg)
Комбинированная терапия?? - Helios
• В группе плацебо + BR 3 случая синдрома Рихтера; • в группе ибрутиниб + BR синдрома Рихтера не было
Ибрутиниб + BR
Плацебо + BR
0 4 8 12 16 20 24 28 32 Месяцы
0
20
40
60
80
100 Б
ПВ
(%
)
Медиана перирода наблюдения: 17.02 месяца
Ибрутиниб + BR
Плацебо + BR
Медиана БПВ (месяцы)
Не достигнута 13.3
Отношение рисков 0.203
95% ДИ 0.150-0.276
Log-rank тест, p < 0.0001
Ибрутиниб + BR Плацебо + BR
289 289
264 259
247 234
200 117
127 59
52 17
5 3
0 0
0 0
![Page 79: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/79.jpg)
Диагноз Показания к лечению
Да
нет Выжидательное наблюдение
Преклонный возраст, коморбидность
Молодой возраст, без значимых сопутствующих заболеваний
1 л
ин
ия
р
еци
ди
в
Ответ Нет ответа
FCR / BR / BG?
Рецидив >24 мес
Прогрессия, Рецидив <24
мес.
iBR, BR, FCR, FCMR
Высокий риск
Ибрутиниб +-ХТ Aлумтузумаб,BR, R-HDMP Алемтузумаб + ХТ/HDMP
Повтор терапии 1 линии
Показания к лечению
Альтернативная терапия; ибрутиниб
Нет ответа
Аллогенная трансплантация
Ибрутиниб ???
Clb-G/0/R, BR, FCR-Lite, BG
ХЛЛ рекомендации 2016 проект 20.02.2016
Мутир Немутир
![Page 80: стадник еа хлл коморбидность и выбор оптимального лечения](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042723/58e74e861a28ab91558b578b/html5/thumbnails/80.jpg)
Что впереди?
Ингибиторы проведения внутриклеточного сигнала
• Ибрутиниб - Btk
• Фостаматиниб - Syk
• Иделалисиб – PI3k
Новые моноклональные антитела
• Обинутузумаб (GA101)
• Офатумумаб
В сочетании с Вenda или FC
ИТК + МАБ + Benda(FC)
Комбинации без ХТ