第二章 毒理学基本概念Basic Concepts/Terminology of

Toxicology

袁占鹏， Ph.D.

武汉大学公共卫生学院卫生毒理学系电话： 6875 9982 ； 139 8612 0848

E-mail: zpyuan@whu.edu.cn

【目的要求】

• 掌握毒理学重要概念、剂量 - 反应关系

• 掌握常用毒性指标及意义

• 熟悉安全限值指标及意义

• 了解剂量 - 反应曲线的转换

【内容】

• 毒物、毒性和毒作用基本概念

• 剂量 - 反应关系及曲线

• 常用毒性指标及意义

• 安全限期指标及意义

第一节第一节 毒物、毒性和毒作用毒物、毒性和毒作用Section 1 Toxicant/Toxin, Toxicity and Section 1 Toxicant/Toxin, Toxicity and

Toxic EffectToxic Effect

【内容】

• 毒物及分类

• 毒性及其分级

• 毒作用与分类

• 损害作用与非损害作用

• 毒效应谱

• 靶器官

• 生物标记物

一、毒物及分类

• 毒物（ toxicant / poison ）是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命的外源物质或因素– 较小剂量– 干扰正常的生化或生理– 暂时的或永久性的病理改变– 甚至危及生命

All substances are poisons, there is none which All substances are poisons, there is none which is not a poison. The right dose differentiates a is not a poison. The right dose differentiates a poison and remedy.poison and remedy.

No substance is a poison by itself. It is the No substance is a poison by itself. It is the dose that makes a substance a poison.dose that makes a substance a poison.

Paracelsus(1493-1548)Paracelsus(1493-1548)

所有物质都是毒物，没有不是毒物的物质。适所有物质都是毒物，没有不是毒物的物质。适当的剂量区分决定其为毒物还是药物。当的剂量区分决定其为毒物还是药物。

没有物质天生是毒物，是剂量决定其是否没有物质天生是毒物，是剂量决定其是否为毒物。为毒物。

剂量决定是否为毒物！Dose makes a poison!

毒物分类 Toxicant Classification

• 为什么要分类？ 目的：

– 种类繁多– 有助于了解毒物的化学和生物学特性– 有助于制定法规– 有助于管理– 有助于毒理学研究性物

• 怎么分类？

毒物分类• 按毒物的用途及分布范围分类

• 按化学结构和理化性质分类

• 按毒性级别分类

• 按毒作用的生理生化机制分类

• 按毒作用性质和部位分类

按毒物的用途及分布范围分类

• 工业毒物• 环境污染物• 农用化学物• 嗜好品（日用化学品）• 生物毒素• 医用药物• 军事毒物• 放射性物质，等

按化学结构和理化性质分类

• 按化学结构– 芳香胺– 卤代碳氢化学物– 重金属等

• 按理化性质– 气体– 液体– 粉尘等

• 剧毒

• 高毒

• 低毒等

按毒性级别分类

• 巯基抑制剂

• 高铁蛋白形成剂

• 还有？

• 氧化剂

• 脂质氧化剂等

按毒作用的生理生化机制分类

按毒作用性质和部位分类• 按毒作用主要部位

– 肝毒物– 肾毒物– 神经毒物等– 还有那些？

• 按毒物生物学效应– 致癌物– 致畸物– 致突变物等– 区别？

中毒 (Intoxication)

是指生物体触毒后功能性或器质性改变或出现的疾病状态

• 急 性 : 一次或 24 h 内多次根据描述和机制毒理学的研究资料

• 亚急性 : < 或 =1 个月

• 亚慢性 : ~ 3 个月

• 慢 性 : > 6 个月

二、毒性及其分级

• 毒性– 与之相关联的概念 ?

• 危险度 (risk) ：也称为危险性或风险度

• 归因危险度

• 危害性 (hazard)

• 安全性 (safety)

毒性 (Toxicity)

是外源物 / 因素造成机体损害的能力

• 毒性较高的物质– ?

• 毒性较低的物质– ?

危险度 (Risk)

是指在特定的接触条件下终生接触某环境因素引起个体或群体产生有害效应（损伤、疾病或死亡）的预期频率– 特定条件下– 终生接触

• 发生在哪些情况下？– 预期频率

归因危险度

• 是指人群接触某因素而发生有害效应的可能频率– 接触某因素

• 危险度 vs 归因危险度终身 接触个体 / 群体 群体

相对危险度 (Relative Risk)

是指接触组与对照组的危险度的比值

危害性与安全性

• 危害性 (hazard): 是指定性表示外源物 / 因素对人群健康引起的有害作用

• 是指无危险或危险度可为社会接受 (即危险度可忽略 ) ， 即笼统地指在通常条件下接触的外源物 / 因素对人体和人群健康不会有毒害作用

外源物 / 因素是否对生物体造成有害影响，不仅取决于该物质本身的理化特性和毒性大小，还与接触途径和方式有直接关系

三、毒作用与分类

毒作用 (toxic effect)–又称毒效应，是化学物质对机体所致的不良或有

害的生物学改变，故又称不良反应、损伤作用或损害作用

• 外源物 / 因素本身• 或代谢产物• 在作用部位达到一定数量并停留一定时间• 与组织大分子互相作用的结果

毒作用的分类

• 按毒作用发生的时间分类

• 按毒作用发生部位分类

• 按毒作用损伤的恢复情况分类

• 按毒作用性质分类

毒作用按发生的时间分类• 急性毒作用 (acute toxic effect)

– 指短时间内 (24h) 一次或多次接触外源物 / 因素后，在短期 (2周 ) 内出现的毒作用

• 慢性毒作用 (chronic toxic effect)– 指长期甚至终生接触小剂量外源物 / 因素产生的毒作

用

• 迟发性毒作用 ( delayed toxic effect)– 是指机体接触外源物 / 因素后无中毒症状或虽有但似已恢复，经过一定时间才表现出来的毒性作用

• i.e. 一氧化碳、有机磷农药

毒作用按发生的时间分类

• 远期毒作用 (remote toxic effect) ：指外源物 / 因素作用于机体或停止接触后，经过若干年后发生不同于中毒病理改变的毒作用–二恶英 (dioxin, 2,3,7,8-TCDD)

• 皮肤角质化 / 死亡• 癌症

• ？– 反应停 (thalidomine):子代畸形–二恶英：子代畸形

毒作用按发生的部位分类• 局部毒性作用 (local toxic effect)

– 外源物 / 因素在机体接触部位造成的损害作用– ？– 外源物 / 因素在机体的蓄积部位造成的损害作用

• i.e. 四环素牙

• 全身毒性作用（ systemic toxic effect)– 外源物 / 因素或其代谢产物 /导致的机体损伤物

能经血液循环到达其他组织器官引起的毒作用

毒作用按损伤的恢复情况分类• 可逆毒性作用 (reversible toxic effect)

– 是指停止接触后可逐渐消失的毒性作用

• 不可逆毒性作用 (irreversible toxic effect)—永久性损伤– 是指在移除外源物 / 因素后其毒性作用继续存在– 其对机体造成的损害作用甚至可进一步发展

• i.e.?• Dioxin/BaP 的致突变—致癌

毒作用按作用性质分类• 一般毒性 (general toxicity)

– 外源物 / 因素在一定的剂量范围内经一定的接触时间，按一定的接触方式，均可能产生某些毒作用

• 特殊毒性 (specific toxicity)– 指接触外源物 / 因素后引起不同于一般毒作用规律或出现特殊病理改变的毒作用

• 过敏反应 (hypersensitivity)– 外源物具半抗原性，能与内源性蛋白质结合成抗原而激发抗体产生。反复触该物质可产生抗原抗体反应，引起典型的、与一般毒性表现明显不同的过敏症状。也称为变态反应 (allergic reaction)过敏源

毒作用按作用性质分类 特异体质反应 (idiosyncratic reaction)

–通常是指机体由于遗传性异常而对外源物 / 因素的一种在健康个体中没有的反应

– i.e. 缺乏胆碱酯酶：给予琥珀碱后，呈现持续的肌肉僵直和窒息

– i.e. 高铁血红蛋白症：缺乏 NADPH 高铁血红蛋白还原酶的人对亚硝酸和高铁血红蛋白剂异常敏感，

损害作用与非损害作用• 损害作用 (adverse effect)

– 机体的正常形态、生长发育过程受到影响，寿命可能缩短

– 机体功能容量下降– 机体维持稳态能力降低– 机体对其它某些环境因素不利影响的易感性增高

• 非损害作用

• 它们都是外源物在机体内引起的生物学作用– 而在生物学作用中，量的变化往往引起质的变化，所以

损害作用与非损害作用仅是一定意义上相对的

五、毒效应谱• 毒效应谱 (spectrum of toxic effect)

– 是指机体接触外源物后，由于化学物的性质和剂量不同，可引起机体多种变化

–表现为：机体对外源化学物的负荷增加• 意义不明的生理和生化改变• 亚临床改变• 临床中毒（致癌、致突变和致畸胎作用）• 死亡

毒效应谱• 适应 (Adaptation) vs 适应 (Acclimation)

– 是指机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低

– Difference between adaptation and acclimation?

• 抗性（ resistance ）– 指某一群体对于应激原反应的遗传结构改变，以至与暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感性

• 耐受（ tolerance ）– 是由于试验前对某化学物或结构类似外源物的暴露导致该外源物毒作用反应性降低的状态

六、靶器官 (target organ)

• 是指外源化学物发挥毒作用的器官

• 毒作用的强弱，主要取决于该物质在靶器官中的浓度

• 但靶器官不一定是该物质浓度最高的场所– 为什么？

选择性毒作用 (selective toxic effect)

• 概念– 是指在接触条件完全相同的情况下，外源物对不同生命物质 (living matter) 的毒性大、小不一样，或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他 组织器官不具有毒作用的现象

• 为什么？

• 有什么意义？

选择性毒作用的成因• 物种和细胞学差异

• 不同生物 / 组织器官对外源物生物转化的差异

• 不同组织器官对外源物亲和力的差异

• 不同组织器官对外源物所致损害的修复能力的差异

选择性毒作用的重要意义

帮助我们形成三个重要观念– 外源物进人机体后，对体内各器官的毒作用并不

一样，往往有选择性

– 在外源物选择毒性中受到损害的生命物质称非经济型 (uneconomic form) 或非期望型的生命物质(undesirable form)

–未受到损害或受到保护的生命物质则称为经济型(economic form) 或期望型的生命物质 (desirable form)

七、生物学标志（记） (biomarker)

又生物学标志物观念– 是针对通过生物学屏障并进人组织或体液的化学

物及其代谢产物，或它们引起的生物学效应而采用的检测指标

– 分为• 接触标志• 效应标志• 易感性标志

生物学标志（记） (biomarker)

• 接触标志 (exposure biomarker)– 指组织、体液或排泄物中的外源物、其代谢产物或与内源

性物质反应的产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。用于人群可定量确定个体的暴露水平

• 效应标志 (biomarker of effect ) – 是指机体行为、生理、生化、基因表达等的异常或改变，

可反应与不同靶剂量的外源物或其代谢物的中间产物对健康有害效应的信息

• 易感性标志 (biomarker of susceptibility)– 是反映机体对外源化学物的生物敏感性的指标

第二节第二节 剂量、剂量剂量、剂量 -- 反应关系反应关系Section 2 Dose, Dose-Response Section 2 Dose, Dose-Response

RelationshipRelationship

【内容】

• 剂量 (dose)

• 效应 (effect) 和反应 (response)

• 剂量 - 反应关系 (does-response relationship)

一、剂量 (dose)

给予机体的量或机体接触的量• 接触剂量 (exposure dose)

– 又称外剂量，是指外源物与机体的接触剂量，此 可以是单次接触或某浓度一定时间的接触

• 吸收剂量 (absorbed dose)– 又称内剂量，指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进

人体内的剂量

• 到达剂量 (delivered dose)– 又称靶剂量 (target dose) 或生物有效剂量 (biologically effe

ctive dose) ，是指吸收后到达靶位点的外源物 / 其代谢产物的剂量

二、效应 (effect) 和反应 (response)

效应：一定剂量外源物与机体接触后所引起的生物学变化，常用强度或发生率来表示

• 量效应 (quantitative effect)–观察结果属于计量资料，有强度和性质的差别，以

数值表示

• 质效应 (quanlitive effect)– 属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数

值表示，只能以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示，如死亡率、肿瘤发生率等

效应 (effect) 和反应 (response)

反应 (response) ：是指接触一定外源物后，表现某种效应并达到一定强度的个体在群体中所占的比例。一般以百分率或比值表示

• 反应 vs 效应– 效应仅涉及个体，即一个人或动物；可以用一定计量单位来表示其强度

– 反应则涉及群体，如一组动物或一群人；其强度用百分率或比值表示，如反应率、 死亡率

三、剂量 - 反应关系(does-response relationship)

即随着外源物的剂量变化，机体的毒效应的程度变化，或出现某种效应的个体在群体中所占比例变化 剂量增加、程度和比例？

• 剂量 - 反应关系– 外源物的剂量与某一群体中质效应的发生率之间

的关系

• 剂量 - 效应关系–表示化学毒物的剂量与个体或群体中发生的量效

应强度之间的关系

（一）剂量 - 反应曲线(does-response curve)

以剂量为自变量 (independent variable) ，反应百分率为因变量 (dependent variable) 在自然数坐标上作图所得曲线

（二）剂量 - 反应曲线的转换

为什么要转换？

• 对称 S型曲线转换– 反应率变换为概 率单位作纵坐标、剂量为横坐标，即可变成直线

• 不对称 S型曲线– 反应率变换为概率 单位作纵坐标、剂量变为对数

剂量作横坐标，即可变成直线

确定剂量反应关系的意义• 直观了解毒作用的性质和特点

• 便于选择直线化方法，进行统计学处理

• 便于进行内插和外推

如何获得明确的剂量反应关系• 合理的设计

– 剂量组、同一个体不同剂量或不同剂量组观察同一有害效应指标、准确记录不同剂量下的效应或反应

• 良好的设施

• 恰当的统计学处理

剂量 - 反应 ( 效应 ) 关系及其曲线的应用

• 渐升曲线

• 渐降曲线

• 用趋势分析确定存在剂量反应关系

• 排除混杂因素–便于确定因果关系

• 回归方程的拟合与外推

剂量 - 反应 ( 效应 ) 关系曲线的特殊情况

• 曲线发生转折– 在高剂量下出现一 种可干扰观察的效应–这时剂量反应 （效应）关系是指曲线发生转折之前所表现的规律性

– 有时由于干扰，观察的结果使某些剂量以上的既定效应不能出现

时间与毒性• 接触期限与剂量反应（效应）关系

– Haber (1924) ct=k (k: 特定化学物的特定常数 ) –影响效应出现的因素

• 吸收速度、 代谢活化、病损发展

• 生物节律– 外来干涉化学物的作用存在时间性毒性

（ chronotoxicity ）• 生理状态

–许多药物对机体的毒性作用（及疗效）都有昼夜节律

第三节第三节 常见毒性参数常见毒性参数Section 3 Common Toxicity Section 3 Common Toxicity

ReferencesReferences

一、各种剂量或浓度• 绝对致死量或浓度 (absolute lethal dose, LD 100

或 LC100 )– 指化学物质引起受试实验对象全部死亡所需要的最低剂量

或浓度• 最大耐受剂量或浓度 (maximal tolerance dose,

MTD ， LD0 或 MTC ， LC0)– 指化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量或浓度

• 最小致死剂量或浓度 (minimal lethal dose MLD ，LD01 或 MLC ， LC01)– 指化学物质引起受试实验对象 中的个别成员出现死亡的剂

量或浓度

半数效应量• 半数效应量 /浓度 (ED50/EC50)

– 是指能使受试动物出现效应的概率为 50% 的剂量

• 半数致死剂量 /浓度（ median lethal dose, LD50/LC50)– 指化学物质引起一 半受试对象出现死亡所需要的剂

量或浓度

常用以表示急性毒性的大小。 LD50 数值越 小，表示外源化学物的毒性越强 ; 反之， LD50 数值越大，则毒性越低

二、阈剂量和最大无作用剂量• 阈剂量或浓度 ( threshold dose 或 threshol

d concentration)– 指引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量（ minimal effect level, MEL ）

• 阈值–阈值 (threshold): 机体不发生损害的浓度或剂量–绝对阈值 (absolute threshold): 在此浓度下 ,该

化学物不会与靶细胞相互作用

阈值• 现实或生物阈值 (real or biological threshold)

– 在此浓度下不发生导致损害所必需的生物化学反应

• 表观阈值 (apparent threshold )– 不能测出化学物到达靶细胞的浓度 , 于是不产生

有 害效应

• 阈值– 是指“要开始”发生有害效应的浓度

• 阈值– 在多个浓度组中，使效应增强或反应率增高，有统计学意义的最低浓度，即统计学阈值(statistical threshold) ，如 LOAEL

• 在不同实验条件下，统计学阈值不同下不发生导致损害所必需的生物化学反应

– 指化学物刚开始引起个体出现效应的最 低浓度，即个体阈值

• 对同一物种 ,相同染毒途径，相同效应和相同观测方法， 在个体间的阈值可差异很大，且在不同时间中有波动。个体阈值大致在 LOAEL到 NOAEL之间

阈值

• 阈值– 在在安全性毒理学评价时，常假设 NOAEL 为阈

值 ( 个体 ) 的近似值，特别是在食品安 全性毒理学评价时。而对于车间卫生标准制订，则由于接触人群仅为社会人群的小部分，一些国家常以 LOAEL 代替

–近年来简单提到阈值一词时，是指后一种概念，即 LOAEL；而前一种概念的阈值已不用，完全以 NOAEL 代替

阈值

• 最大无作用剂量即在一定时间内，一种外来化学物按一定方式或途径与机体接触– 最佳现有条件下不能观察到任何对机体的损害作用的最

高剂量• 观察到有害作用的最低剂量 (lowest observed

adverse effect level, LOAEL)– 能检出外源化学物毒性效应的最低剂量

• 未观察到有害作用剂量 (no observed adverse effect level ， NOAEL)–简称无作用剂 量，是用最敏感的方法未能检出外

源化学物毒性效 应的最大剂量阈值

最大无作用剂量(maximal no-effect level)

基准剂量 (benchmark dose, BMD)

• 由于 NOAEL 和 LOAEL 都是实验中的两个具体剂量值 ,易受每组样本含量大小和组间剂量距宽窄等因素的影响 , 因此 Crump (1984) 提出用基准 / 基线剂量代替– BMD 是指 ED1 或 ED5 , 或 ED10 的 95% 可信限

下限。是用实验中全部剂量组的数据经统计处理而得

• NOAEL并不意味着“零危险度 (risk-free) ”

• 从量效应终点 (continues endpoints)(计量 反应资料 ) 求得 NOAEL,仍有 5% 的危险度 , 即平均反应率为 5%; 由质效应终点 (计数 反应资料 ) 求得 NOAEL, 其危险度超过 10%

三．毒作用带 (toxic effect zone)

急性毒作用带 (acute toxic effect zone, Zac )

• 为半数致死剂量与急性阈值的比值即 Zac =LD50 /Limac

• 意义– Zac 值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急

性死亡的剂量范围窄，引起 死亡的危险性大– 反之，则说明引起死亡的危险性小

❖ 急性阈剂量或浓度 (Limac)

❖ 慢性阈剂量或浓度 (Limch)

慢性毒作用带 (chronic toxic effect zone, Zch )

• 为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值即 Zch =Limac /Limch

• 意义– Zch 值大，说明 Limac 和 Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大

– 反之，则说明发生慢性中毒的危险性小

第四节第四节 安全限值安全限值Section 4 Safety ThresholdSection 4 Safety Threshold

安全限值

即卫生标准– 对各种环境介质（空气、水、食物、土壤等）中

的化学、物理和生物有害因素所规定的限量要求

• 日容许摄人量 (acceptable daily intake, ADI)– 指允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质

的总量

• 最高容许浓度 (maximal allowable conc. ， MAC)– 某一外源物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损

害作用的最高浓度

安全限值• 阈限值 (threshold limit value, TLV)

– 指绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度

• 参考剂量 (reference dose, RfD)– 为环境介质（空气、水、土壤、食品等）中化学

物质的日平均接触量的估计值，即人群（包括敏感亚群）终生接触该剂量水平化学物质条件下，预期在一生中发生有害效应的危险度可低至不能检出的程度

安全限值• 安全系数 (safety factor)

– 是根据所得的有害作用阈剂量或最大无有作用剂量提出安全限值时，为解决由动物实验资料外推至人的不确定因素及人群毒性资料本身所包含的不确定因素而设置的转换系数安全限值 =最大无有害作用剂量 / 安全系数

• 外源化学物的一般毒性（器官毒性）和致畸作用的剂量—反应关系是有阈值的；致癌？

• 参考剂量 =最大无作用剂量或有害作用阈剂量 / （不确定系数 ×修正系数）