BPH

ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΚΑΛΟΗΘΟΥΣ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ(BPH)

Dr.Ioannis Katafigiotis MD,MLS,PhD

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ κυτταρικού πολλαπλασιασμού και απόπτωσης

Συμμετέχουν τα ανδρογόνα, οιστρογόνα, αλληλεπίδραση μεταξύ κυττάρων στρώματος και επιθηλίου, και νευροδιαβιβαστές, αυξηντικοί παράγοντες (FGF-β, EGF, KGF, IGF, TGF-β)

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

• Ορχικά ανδρογόνα απαραίτητα στην ΚΥΠ

•Κύριο ανδρογόνο του προστάτη η DHT

•Ανδρογόνα των επινεφριδίων → 10% των συνολικών προστατικών ανδρογόνων

• Η Τ και η DHT συνδέονται με τον AR αλλά η DHT σταθερότερα

• Σύνδεση με το DNA του πυρήνα → διέγερση πρωτεϊνικής σύνθεσης στον προστάτη

•Σημαντικός ο ρόλος των κυττάρων του στρώματος

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

•Ήπια συμπτώματα: πολύ συχνά

σε άνδρες 50 ετών και πάνω

•Ανάγκη επιδημιολογικού ορισμού

της ΚΥΠ και προσδιορισμού της

επίπτωσης της

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ

Ηλικία Παρουσία λειτουργούντων όρχεων Φυλή και περιβάλλον Διατροφή Γενετικά αίτια (οικογενής μορφή ΚΥΠ)

1. 50% των ασθενών <60 ετών 2. 9% των ασθενών >60 ετών

ΑΥ, ΣΔ, κάπνισμα, βαζεκτομή, παχυσαρκία

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

•Πίεση προστατικής ουρήθρας → απόφραξη των ούρων

•Υπερτροφία εξωστήρος

•Αύξηση ενδοκυστικών πιέσεων

•Ελάττωση της διατασιμότητας της κύστης

•Ασταθείς συστολές εξωστήρος

• ↑ α1 αδρενεργικών υποδοχέων → σύσπαση μυϊκού τόνου ¨αυχένας-προστάτης-ουρήθρα¨

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

•Υπερτοφία τοιχώματος

ουροδόχου κύστης – δοκίδωση

•Εκκολπώματα

•Λιθίαση ουροδόχου κύστης

•Αποφρακτική ουροπάθεια

(άμφω)

ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ

•Ήπια συμπτώματα: ήπιες ενοχλήσεις

•Μέτρια, έντονα συμπτώματα: επιρροή

της ποιότητας ζωής

•Ίδιου βαθμού συμπτώματα →

διαφορετική επιρροή

•Η σχέση συμπτωμάτων με το μέγεθος

του προστάτου και τη ροή των ούρων

είναι σχετικά μικρή

•+ Διαταραχές εκσπερμάτισης, στυτική

δυσλειτουργία (Rosen et.al)

ΠΡΟΟΔΟΣ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ

Δεν είναι εύκολος ο προσδιορισμός της

Ελάττωση της μέγιστης ροής ούρων (Qmax)

Αύξηση του υπολείμματος ούρων (PVR)

Αύξηση του όγκου του προστάτη

Μεταβολές στα συστήματα αξιολόγησης (IPSS)

Εμφάνιση αιματουρίας ή επίσχεσης ούρων

↑ PSA

ΒΑΘΜΟΛΟΓΗΣΗ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΩΝ

IPSS

•Διεθνώς αναγνωρισμένο

•Εκτίμηση συμπτωμάτων του προηγούμενου μήνα

•Ο βαθμός που ανταποκρίνεται σε πραγματικά γεγονότα αμφισβητείται

•Λιγότερο αξιόπιστο σε ηλικίες >65 ετών και σε ειδικές κατηγορίες (αλλοδαποί, νοητική στέρηση)

•Δε συμβαδίζει με ουροδυναμικές παραμέτρους

QoL

Αξιολόγηση της ανοχής των συμπτωμάτων

Βαθμολόγηση συμπτωμάτων

Ήπια (0-7), Μέτρια (8-19), Έντονα (20-35)

PSA

•Αύξηση στην ΚΥΠ, προστατίτιδα, επίσχεση ούρων, CaP, βιοψία προστάτη, εκσπερμάτιση

•Organ specific όχι Cancer specific

•Ηλικία, φυλή

•0.30 ng/mL ανά γρ. προστατικού ιστού, 3.5 ng/mL ανά γρ. καρκινικού ιστού (Stamey et. al)

•Η μέτρηση του PSA προτείνεται όταν η ενδεχόμενη διάγνωση CaP θα αλλάξει τη θεραπευτική αντιμετώπιση

ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ

Αζωθαιμία: 15-30% των ασθενών με ΚΥΠ που χειρουργούνται, 11% όλων των ασθενών με ΚΥΠ

Δε συμβαδίζει με τη βαρύτητα των συμπτωμάτων Δύσκολα επιβαρύνεται μόνο από την απόφραξη

(συνυπάρχει ΣΔ, ΑΥ) Προσδιορισμός: χρήσιμος για την έναρξη

κατάλληλης θεραπείας και την αποφυγή ΧΝΑ και μετεγχειρητικών επιπλοκών

ΑΝΑΛΥΣΗ ΟΥΡΩΝ

Διαφοροδιάγνωση ΚΥΠ από ουρολοιμώξεις,

Ca ουροδόχου κύστης (LUTS στο 25%)

Ενδείκνυται στην βασική αξιολόγηση (χαμηλό

κόστος) παρά την μικρή χρησιμότητά της

σύμφωνα με τη βιβλιογραφία

ΔΕΠ

•Εντοπισμός συνυπάρχοντος CaP

•Προσδιορισμός του Vpr → κατάλληλη

θεραπεία

•Εντοπισμός λοιπών παθολογικών

καταστάσεων στην πύελο

ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣα) Ανώτερο ουροποιητικό

LUTS(Συμπτώματα από το κατώτερο ουροποιητικό) Ιστορικό UTI, λιθίασης ουροποιητικού, χειρουργείου ουροποιητικού,

ουροθηλιακού Ca, αιματουρίας, επίσχεσης ούρων

U/S vs IVU (Υπέρηχογραφημα vs Ενδοφλέβια πυελογραφία) Καλύτερη απεικόνιση όγκων του νεφρού Απεικόνιση ήπατος και οπισθοπεριτοναίου Ταυτόχρονη απεικόνιση της κύστης, PVR, και του προστάτου (PVR >

200-300 mL → πτωχή ανταπόκριση στη συντηρητική αγωγή) Κόστος Ακτινοβολία Παρενέργειες

ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣβ) Κατώτερο ουροποιητικό

Κυστεοουρηθρογραφία ούρησης – ανιούσα ουρηθρογραφία: Έμμεσες πληροφορίες

ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣβ) Κατώτερο ουροποιητικό

Διακοιλιακό U/S Διορθικό U/S

•Μέγεθος, σχήμα, ύπαρξη καρκίνου

•Υπερτερεί σε σχέση με τη CT, MRI

•TRUS: μεγαλύτερη ακρίβεια από την κυστεοσκόπηση ή την IVU όσον αφορά το μέγεθος

•Όγκος >40mL συνήθως υποεκτιμάται κατά την ΔΕΠ και την κυστεοσκόπηση

Ουροροή

•Υποχρεωτική πριν από χειρουργική αποκατάσταση της ΚΥΠ

•Ελάχιστη επιτρεπτή ποσότητα ούρων: 125 mL

•Μέγιστη ροή ούρων (Qmax), μέση ροή ούρων (Qave), χρόνος μέχρι τη μέγιστη ροή

•Qmax <10mL/sec → υποκυστικό κώλυμα → απαραίτητη η χ/κή αποκατάσταση

•LUTS και φυσιολογικό Qmax → μη οφειλόμενα σε ΚΥΠ

ΟΥΡΟΔΥΝΑΜΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

Προαιρετικός

Δεν έχει θέση στην πρόβλεψη της ανταπόκρισης στη συντηρητική αγωγή

Χρήσιμος στη καθοδήγηση των ασθενών σχετικά με τα αποτελέσματα της

χειρουργικής αποκατάστασης της ΚΥΠ

↓ pressure, ↓ flow: πιο ευεργετική η προστατεκτομή

Ενδείξεις: < 50 ετών, > 80 ετών, PVR > 300mL, Qmax > 15mL/s, υποψία

νευρογενούς κύστης, μετά από ριζικό χειρουργείο στην πύελο, προηγούμενη

αποτυχημένη επεμβατική αντιμετώπιση

ΕΝΔΟΣΚΟΠΗΣΗ

•Προαιρετική

•Διόγκωση προστάτη – απόφραξη της ουρήθρας και του αυχένα της κύστης

•Υπερτροφία του εξωστήρα, δοκίδωση τοιχώματος, εκκολπώματα

•Λιθίαση – Λοιπή παθολογία ουροδόχου κύστης

•Επίσχεση ούρων

ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

1. Παρακολούθηση (WW)

2. Φαρμακευτική θεραπεία α-αναστολείς

Αναστολείς της 5-α αναγωγάσης

Συνδυασμός

1. Φυτοθεραπευτικοί παράγοντες

1. ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ

Ενημέρωση, καθησυχασμός, περιοδικός έλεγχος, οδηγίες τρόπου ζωής

Επιλογή ασθενών Ήπια – μέτρια, μη επιπλεγμένα LUTS, μικρή

επιρροή ποιότητας ζωής 85% των ασθενών → σταθεροί για 1 έτος 65% των ασθενών → σταθεροί για 5 έτη

1. ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ

Ενημέρωση, καθησυχασμός, περιοδικός έλεγχος Γραπτή ενημέρωση για τον προστάτη, την ΚΥΠ, και

τα LUTS Καθησυχασμός: τα συμπτώματα δεν επιδεινώνονται

σε όλους, σπάνιες οι σοβαρές επιπλοκές Πληροφορίες για τον CaP (ασθενείς με LUTS → ίσες

πιθανότητες για CaP με ασθενείς χωρίς LUTS) Παρακολούθηση δε σημαίνει απραξία → ενεργός

θεραπεία επί επιδείνωσης συμπτωμάτων

1. ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ

Οδηγίες τρόπου ζωής Μείωση λήψης υγρών σε συγκεκριμένες χρονικές στιγμές

(συνολικά 1.5 L) Μείωση λήψης καφέ, αλκοόλ Relaxed, double voiding, urethral stripping Απόσπαση προσοχής από την ούρηση (Distraction) Ασκήσεις κύστεως Τροποποίηση φαρμακευτικής αγωγής Στήριξη επί μειωμένης δεξιοτεχνίας, κινητικότητας, νοητικής

κατάστασης Αντιμετώπιση δυσκοιλιότητος

2. α-ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ

•Εμποδίζουν την ένωση

της Νορεπινεφρίνης στο

μετασυναπτικό σημείο του

α-υποδοχέα

•Μείωση ενδοκυτταρικής

έκκρισης ιόντων Ca

•Μείωση μυίκής

σύσπασης και μυίκού

τόνου

2. α-ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ

•Κυκλοφόρησαν το 1978

•Αρχικά χρησιμοποιήθηκε

η φαινοξυβενζαμίνη που

εγκαταλείφθηκε λόγω μη

εκλεκτικότητας

•Επακολούθησαν οι

alpha1-αναστολείς

(tamsulosin, alfuzosin,

doxazosin) → εκλεκτικοί,

ίδια αποτελεσματικότητα

2. α-ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ

Μηχανισμός δράσης

•Μείωση του δυναμικού

στοιχείου της απόφραξης

•Ανταγωνισμός των

αδρενεργικών υποδοχέων

που ευθύνονται για το

μυϊκό τόνο (προστάτης,

αυχένας κύστης)

•Επικρατέστεροι οι

α1-υποδοχείς

2. α-ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ

Φαρμακοκινητική Per os, μακράς δράσης (1 φορά/ημέρα)

Εκτίμηση δράσης- κλινική αποτελεσματικότητα Λογική η έναρξη θεραπείας σε όλους τους αρρώστους με LUTS Η ιδανική διάρκεια της θεραπείας είναι υπό μελέτη Βελτίωση συμπτωμάτων σε 48 ώρες στο 20-50% I-PSS τουλάχιστον μετά από 1 μήνα θεραπείας Διάρκεια αγωγής > 2 μήνες δεν έχει νόημα επί μη ανταπόκρισης Όχι ανταπόκριση στο 33% (Witjes et. al) Βελτίωση γενικών συμπτωμάτων στο 30-40%, ουροδυναμικών

παραμέτρων στο 16-25% (Djavan et. al)

2. α-ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ

Διακοπή 0.01-1.6 ασθενείς/μήνα Όχι ανταπόκριση Παρενέργειες (4-10%)

1. Πονοκέφαλοι, ζαλάδες, αδυναμία, νύστα2. Ορθοστατική υπόταση (σπάνια με την Tamsulosin) 3. Παλίνδρομη εκσπερμάτιση (περισσότερο με Tamsulosin)4. Ρινική συμφόρηση

Οξεία επίσχεση ούρων 3ήμερο σχήμα και αφαίρεση ουροκαθετήρα Διακοπή → εκ νέου επίσχεση μέσα σε 2 μήνες στους περισσότερους

ασθενείς (McNeill et.al) Υπάρχει όφελος με την 6μηνη θεραπεία μετά από επίσχεση;

2. α-ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ

Παράμετροι εκσπερμάτισης (Wayne et.al)

•Περίοδος 7 μηνών•48 υγιείς άνδρες •18-36 ετών•Φυσιολογική σεξουαλική ζωή•3 περίοδοι αγωγής•5 ημέρες αγωγής•2 εβδομάδες διακοπή•Καλώς ανεκτή αγωγή

2. α-ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ

Παράμετροι εκσπερμάτισης (Wayne et.al)

2. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ 5-α ΑΝΑΓΩΓΑΣΗΣ

•Τεστοστερόνη και DHT τα κύρια ανδρογόνα•Συνδέονται με τους AR με υψηλή συγγένεια • DHT: πιο ισχυρό ανδρογόνο → υψηλότερη συγγένεια με τους AR → μακρύτερος χρόνος

ημίσειας ζωής του συμπλέγματος DHT- AR

2. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ 5-α ΑΝΑΓΩΓΑΣΗΣ

•Σύνδεση AR απ’ευθείας με την τεστοστερόνη ή με την DHT

•Μετά την απόσπαση των heat shock proteins (HSP) οι AR εισέρχονται στο κύτταρο

•Οι AR ενώνονται ως ομοδιμερή σε τμήματα DNA (enhancers)

•Ενεργοποίηση των συνενεργοποιητών (Co-activators) → γέφυρα επικοινωνίας μεταξύ των AR και παραγόντων της μεταγραφής

•Σύνθεση του mRNA→ ανδρογονική αντίδραση → ΚΥΠ

2. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ 5-α ΑΝΑΓΩΓΑΣΗΣ

Φιναστερίδη

Ντουταστερίδη

Συνδυασμός με α-αποκλειστές

Φιναστερίδη

Δραστικότητα – κλινικά χαρακτηριστικά Μείωση DHT κατά 70% στον ορό και 90% στον προστάτη Μείωση του Vpr κατά 20-30% Βελτίωση του IPSS κατά 15% και της ροής των ούρων κατά 1.3-1.6

mL/s Πιο αποτελεσματική όταν ο Vpr>40mL (Boyle et.al), αρχικό PSA≈1.4

ng/mL (Bruskewitz et.al) Μέγιστη δράστικότητα μετά από 6 μήνες, διατήρηση αυτής για 6

χρόνια (Ekman P.) Μακρόχρονη θεραπεία (10 έτη) – καλά ανεκτή, με διαρκή ανακούφιση

συμπτωμάτων (Lam et.al) Αποτελεσματική στην αιματουρία από ΚΥΠ (και σε ασθενείς που δεν

έχουν απόφραξη ή CaP)

Φιναστερίδη

Ανεπιθύμητες ενέργειες Μείωση libido (6.4%) Ανικανότητα (8.1%) PLESS STUDY Μείωση εκσπερμάτισης (3.7%) Εξάνθημα, διόγκωση - ευαισθησία στήθους Εμφάνιση στο 1ο έτος θεραπείας (Wessels et.al) Ασφαλής, χωρίς αλληλεπιδράσεις, σε όλες τις ηλικίες

(Kaplan et.al) Χρήση για μέχρι 4 έτη δεν επηρεάζει αρνητικά την

οστική πυκνότητα (Matsumoto et. al)

Φιναστερίδη

Επίδραση στο PSA 12 μήνες θεραπεία (5 mg/ημέρα) → μείωση PSA

κατά 50% Δεν επηρεάζει τη διάγνωση του CaP κατά τη βιοψία,

αφού ο καρκινικός ιστός παραμένει αμετάβλητος (Yang et.al)

Δεν είναι σαφής η επιρροή στο ελεύθερο PSA1. Ίση επιρρόη → δεν μεταβάλλεται το PSA ratio (Keetch et.al)

2. Το ποσοστό του fPSA δεν επηρεάζεται σημαντικά (Pannek)

Ντουταστερίδη

Νέο φάρμακο → ελαττώνει και τα δύο

ισοένζυμα της DHT (τύπου 1, 2)

Μείωση DHT ορού κατά 90%

Καλά ανεκτή

Παρενέργειες: στυτική δυσλειτουργία,

διαταραχές εκσπερμάτισης, γυναικομαστία

Συνδυασμός Φιναστερίδης με α-αποκλειστή

McConnel JD.Συνδυασμός ανώτερος από τη μονοθεραπεία Βελτίωση του IPSS, Βελτίωση της ροής των ούρων Πιθανότητες οξείας επίσχεσης ούρων ή του χειρουργείου Follow up: 4.5 έτη

Baldwin et.al Ασθενείς με LUTS και μέτρια διόγκωση προστάτη Συνδυασμός → διακοπή α-αναστολέα μετά από 9-12 μήνες → όχι επιδείνωση των

συμπτωμάτων

Jeong et.al Διακοπή των 5ARIs κατά το συνδυασμό θεραπείας → εκ νέου διόγκωση του προστάτη

και επιδείνωση των συμπτωμάτων Σοβαρή επιλογή η λήψη των 5ARIs εφ΄όρου ζωής

ΦΥΤΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Βιολογική δράση: υπό διερεύνηση

Σε κάποιες μελέτες παρόμοια δραστικότητα με α-

αποκλειστές και finasteride (Lowe, Debruyne et.al)

Pygeum africanum Serenoa repens

ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΣ ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΗΣ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣ ΤΗΣ ΚΥΠ