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细胞信号转导异常与疾病（ Cell Signal Transduction and Diseases ）

浙江大学医学院 陈莹莹

病理生理学

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• 细胞通讯（ cell communication ）的方式– 细胞间直接通讯• 缝隙连接

• 膜表面分子接触通讯

– 细胞信号转导

第一节 概述

细胞通讯

环境的固有参数

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1 、缝隙连接（ Gap junction ）

– 缝隙连接：细胞与细胞相互接触并在接触部位形成一个特化的孔道

– 结构：有两个连接小体（ connexon ）组成，每个连接小体由 6 个蛋白质亚单位构成

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– 特性：允许电信号通过；允许小于 1,000 Daltons 的物质通过

– 功能：兴奋传导；物质运输；细胞代谢和分化

– 调节

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2 、膜表面分子接触通讯 (Contact signaling by plasma membrane bound molecules)

– 细胞的膜表面分子作为细胞的触角，可以与相邻细胞的膜表面分子特异性地相互识别和相互作用，以达到功能上的相互协调

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3 、细胞信号转导（ cell signal transduction ）

• 定义– 细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复

杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，这一过程称为细胞信号转导

• 胞外信息分子（配基或配体， ligand ）– 包括：神经递质、激素、细胞因子、气体分子（ NO 、 CO ）– 分为：激动剂（ agonist ）或拮抗剂（ antagonist ）

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• 分类– 跨膜信号转导（ Transmembrane signal transduction ）：胞外信

息分子与膜受体结合，将信息传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能的过程（第二信使学说）

– 核受体介导的信号转导（ Nuclear receptor-mediated signal

transduction) ：信息分子与与位于胞浆或核内的受体结合，激活的核受体作为转录因子，在核内调节靶基因的转录活性，从而诱发细胞特定的应答反应（基因调节学说）

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– 膜受体介导的信号转导系统

• 离子通道型受体

• G蛋白偶联受体

• 具有酶活性或酶偶联受体

– 核受体介导的信号转导系统

第二节 细胞信号转导

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– 配体为化学信号（主要为神经递质），故又称为递质门控离子通道（ transmitter-gated ion channel ）

– 主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞– 神经递质通过与受体的结合，改变通道蛋白的构型，导致离子通道

的开启或关闭，最终将化学信号转变成为电信号

（一）离子通道型受体（ Ion Channel Linked Receptors ）

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– 分为阳离子通道（如乙酰胆碱、谷氨酸和 5-HT 受体）和阴离子通道（如甘氨酸、 γ －氨基丁酸受体）

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（二） G 蛋白偶联受体（ G-protein Coupled Receptors ， GPCR）

– G 蛋白（ guanine nucleotide-binding protein ， G protein ） :

可与鸟嘌呤核苷酸（ GTP ）可逆性结合的蛋白质家族

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– G 蛋白偶联受体• 7 次跨膜蛋白（ 7TM ， Transmembrane domains ）• 包括：神经递质、肽类激素和趋化因子的受体；在味觉、

视觉和嗅觉中接受外源理化因素的受体

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– G 蛋白包括：异三聚体 G 蛋白 ；小分子 G 蛋白– 信号转导是通过 G 蛋白活性和非活性状态的转换完成的

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– G 蛋白的分类• Gs ：激活腺苷酸环化酶（ AC ）• Gi ：抑制 AC

• Gq/11 ：激活 PLC

• G12/13 ：激活小 G 蛋白

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– 活化的 G 蛋白可激活以下多条信号转导通路• 腺苷酸环化酶途径• 磷脂酶 C 途径 • 离子通道途径• 其他磷脂酶途径

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1 、腺苷酸环化酶途径（ Adenylyl Cyclase Signal Transduction

Pathway ）– AC 的作用： ATP→cAMP

– 受 Gs 与 Gi 的调节

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– cAMP 调节靶基因的转录

CRE ： cAMP response elementCREB ： CRE binding protein

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– cAMP 导致靶蛋白磷酸化

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2 、磷脂酶 C 途径– 受体 Gq 与 G11 蛋白调节– 双信使系统：三磷酸肌醇（ IP3 ）和甘油二酯（ DG ）

PIP2

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3 、离子通道途径– G 蛋白对离子通道的直接调节

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– G 蛋白通过第二信使调节离子通道

Na+

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（三）酶偶联受体（ Enzyme Linked Receptors ）

– 均为单次跨膜蛋白– 接受配体后发生二聚化，并通过胞内侧激酶反应将胞外信号传至

胞内，起动其下游信号转导。

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– 酶偶联受体的分类• 受体酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinases）

• 酪氨酸激酶偶联受体（tyrosine kinase-linked receptor）

• 受体酪氨酸磷脂酶磷酸酶受体（ Receptor tyrosine

phosphatases ）• 受体丝氨酸 /苏氨酸激酶（ Receptor serine/threonine

kinases ）• 受体鸟苷酸环化酶（ Receptor guanylyl cyclases ）

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1 、受体酪氨酸激酶（ Receptor tyrosine kinase ， RTK ）

– 胞内区含有酪氨酸激酶– 配体则以生长因子为代表– 与细胞增殖和肿瘤发生的关系密切

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– 受体酪氨酸激酶的下游信号转导通路

• Ras-MAPK 途径

• PI3K-AKT 途径

• PLCγ-PKC 途径

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（ 1 ） Ras-MAPK pathway

– Ras 的激活需要鸟苷酸交换因子（ GEF ）参与，如 SOS

– 磷酸化的酪氨酸可被一类含有 SH2区的蛋白质识别，如接头蛋白 Grb2

– SOS 有 SH3 结构域，但没有 SH2 结构域，不能直接和受体结合– 接头蛋白通过 SH2 与受体的磷酸酪氨酸残基结合，再通过 SH3 与 SOS 结

合， SOS 与膜上的 Ras 接触，从而活化 Ras

Son of sevenless(SOS)

MAPK

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– 活化的 Ras 激活 MAPK （ mitogen-activated protein kinase ，丝裂原活化蛋白激酶 ）的过程

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– MAPK 包括： ERK 、 p38MAPK 、 JNK

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（ 2 ） PI3K-AKT 途径– 磷脂酰肌醇 3- 激酶（ phosphoinsitol 3-kinase ， PI3K ）：由

p85 调节亚单位和 p110催化亚单位组成– AKT 又称为 PKB 。激活的 Akt 主要通过磷酸化失活 Bad ，起抗凋亡、促细胞生存的作用

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（ 3 ） PLCγ-PKC 途径

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2 、酪氨酸激酶偶联受体（ tyrosine kinase-linked receptor）– 配体主要为细胞因子– 受体的胞内区本身不具有酶活性，但可与其他酪氨酸蛋白激酶

（ Just another kinase or Janus kinase ， JAK ）形成复合物– 下游激活信号转导子和转录激活子（ Signal transducer and

activator of transcription ， STAT ）或 RAS

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– 结构

– 按配体来分类• 类固醇激素受体家族：糖皮质激素受体、盐皮质激素受体、雌激素

受体、孕激素受体、雄激素受体• 甲状腺素受体家族：甲状腺激素受体（ thyroid hormone receptor

， TR ）、视黄醇 X 受体（ retinoid X receptor ， RXR ）、维生素 D3 受体（ vitamin D3 receptor ， VDR ）

• 孤儿受体：？

（四）核受体（ nuclear Receptors ）

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– 按细胞内定位分类• I 型核受体• II 型核受体

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第四节 细胞信号转导异常与疾病 (Abnormal Cell Signaling and Related Diseases)

– 信号分子异常– 受体环节异常• 遗传性受体病（原发性受体病）• 自身免疫性受体病• 继发性受体病

– 受体后信号转导通路异常– 多个环节细胞信号转导障碍

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缺血、癫痫、神经退行性疾病↓

谷氨酸 /天冬氨酸增加↓

NMDA 受体激动↓

Ca2+ 内流增加 ↓

细胞内钙超载↓

神经兴奋毒性

一、信号分子异常

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二、受体环节异常（一）遗传性受体病（原发性受体病）

分类 累及的受体 主要临床特征遗传性受体病 膜受体异常家族性高胆固醇血症 LDL 受体 血浆 LDL升高，动脉粥样硬化

家族性肾性尿崩症 ADH V2 型受体 男性发病，多尿、口渴和多饮视网膜色素变性　　 视紫质 进行性视力减退

遗传性色盲 视锥细胞视蛋白 色觉异常严重联合免疫缺陷症 IL-2 受体 γ链 T 细胞减少或缺失，反复感染

II 型糖尿病 胰岛素受体 高血糖 ,血浆胰岛素正常或升高 核受体异常雄激素抵抗综合征 雄激素受体 不育症，睾丸女性化

维生素 D抵抗性佝偻病 维生素 D 受体 佝偻病性骨损害，秃发，继发性甲状旁腺素增高

甲状腺素抵抗综合征 β甲状腺素受体 甲状腺功能减退，生长迟缓雌激素抵抗综合征 雌激素受体 骨质疏松，不孕症

糖皮质激素抵抗综合征 糖皮质激素受体 多毛症 , 性早熟 ,低肾素性高血压

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1 、家族性高胆固醇血症（ familial hypercholesterolemia, FH ）– 因 LDL 受体数量减少或功能异常，其对血浆 LDL 的清除能力降低，发生动脉粥样硬化的危险显著升高

– LDL 受体突变的分子机制• 受体合成受损• 受体在内质网成熟障碍或向细

胞膜转运受阻• 受体与配体结合力降低• 受体内吞缺陷• 受体再循环障碍

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– 由于遗传性 ADH 受体及受体后信息传递异常，导致肾小管对ADH 反应性降低引起的尿崩症

– 性连锁隐性遗传，男性儿童发病– 多尿，烦渴，多饮；血浆 ADH水平无降低– 发病机制： ADH-V2 受体变异，肾小管上皮细胞水通道蛋白

（ AQP2 ）异常

2 、家族性肾性尿崩症

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（二）自身免疫性受体病– 自身免疫性受体病：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病

分类 累及的受体 主要临床特征重症肌无力 Ach 受体 活动后肌无力

自身免疫性甲状腺病 刺激性 TSH 受体抑制性 TSH 受体

甲亢和甲状腺肿大甲状腺功能减退

II 型糖尿病 胰岛素受体 高血糖，血浆胰岛素正常或升高

艾迪生病 ACTH 受体 色素沉着，乏力，血压低

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1 、重症肌无力– 一种神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病

，机体产生抗 n-Ach 受体的抗体– 临床表现：受累横纹肌稍行活动后即迅速疲

乏无力，经休息后肌力有程度不同的恢复

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2 、自身免疫性甲状腺病– TSH 受体抗体

• 刺激性抗体： Graves 病（弥漫性甲状腺肿）• 阻断性抗体：桥本病 (Hashimoto’s thyroditis)

Graves 病

桥本病

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（三）继发性受体病

– 激素长时间作用或长时间使用某种药物，使相应受体下调，对激素及药物的敏感性降低

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• 霍乱弧菌致病机制

三、受体后信号转导通路异常

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四、多个环节细胞信号转导障碍

• 2 型糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病）• 高血压• 肿瘤

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1 、 2 型糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病）– 主要原因：胰岛素受体前、受体和受体后异常

胰岛素受体底物 (insulin receptor substrate, IRS)

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• 胰岛素受体异常– 遗传性胰岛素受体异常：受体数量减少、受体与配体的亲和力降低、受体 TPK 活性降低（甘氨酸 1008突变为缬氨酸）

– 自身免疫性胰岛素受体异常– 继发性胰岛素受体异常：高胰岛素血症可使胰岛素受体继发

性下调• 受体后信号转导异常

– PI3K 基因突变 – IRS-1 和 IRS-2 表达下调

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2 、高血压病– VSMC增殖肥大引起血管壁增厚、管腔狭窄、血管顺应性降低和血管重构

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3 、肿瘤– 表达生长因子样物质： sis癌基因的表达产物与 PDGFβ链高度同

源， int-2癌基因蛋白与成纤维细胞生长因子结构相似

– 表达生长因子受体类蛋白： erb-B癌基因编码的变异型 EGF 受体

– 表达蛋白激酶类： src癌基因产物具有较高的 TPK 活性； mos 、 raf癌基因编码丝 /苏氨酸蛋白激酶类产物，促进MAPK 磷酸化

– 表达信号转导分子类： ras癌基因编码的 21kD 小分子 G 蛋白 Ras

– 表达核内蛋白类：癌基因如 myc 、 fos 、 jun 的表达产物位于核内