Лекарственно индуцированные поражения...

Лекарственно-индуцированные поражения

печени

Наталья Валерьевна Бакулина д.м.н., профессор кафедры терапии и клинической фармакологии

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Вопрос:

Что может вызвать побочное

действие - лекарственное

поражение печени?

Антибактериальные препараты Противотуберкулезные Противоопухолевые препараты НПВП, парацетамол Анаболические стероиды БАДы и лекарственные травы

Все выше перечисленное

*НПВС – нестероидные противовоспалительные средства

*БАД – биологически активные добавки

Что в фокусе дискуссии

1. Побочные действия лекарств, безопасность

2. Лекарственно-индуцированные поражения

печени (ЛИПП): общие положения.

Эпидемиология. Патогенез.

3. Диагностика ЛИПП. Классификация ЛПП.

4. Лечение ЛИПП

Кому повезет?

адаптировано по: A pharmacogenomics database of associations between human leukocyte antigens and adverse drug reactions, www.pgx.fudan.edu.cn,

12.11.2016

Оптимальный ответ на препарат

лекарство травы БАД

Нежелательные реакции

http://www.pgx.fudan.edu.cn

Классификация НЛР

Тип А

фармакологические

80-91%

прогнозируемые

дозозависимые

Тип В

реакции

гиперчувствительности

9-20%

непрогнозируемые

дозонезависимые

Böhm R, Cascorbi I. Pharmacogenetics and Predictive Testing of Drug Hypersensitivity Reactions. Frontiers in Pharmacology. 2016;7:396

Причины 1. изменение дозы или

фармакокинетики изменения фармакодинамики и

токсикодинамики

2. изменение мишени

действия

HLA-ассоциированные реакции

Распределение НЛР

A pharmacogenomics database of associations between human leukocyte antigens and adverse drug reactions, www.pgx.fudan.edu.cn, 12.11.2016

Гепатотоксичность

6%

Кожные проявления

71%

Агранулоцитоз или

гранулоцитопения

11%

Астма

8%

Гепатит

1%

http://www.pgx.fudan.edu.cn

Поражения печени ксенобиотиками

Drug-induced liver injury

(DILI)

Лекарственно-индуцированные поражения печени

(ЛИПП)

Herbal and dietary supplements

(HDS DILI)

Фито- и БАД-индуцированные поражения печени

(Фито/БАД-ИПП)

Chalasani N. P. at al.ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury.Am J Gastroenterol. 2014

Jul;109(7):950-66

фармакологическое повреждение (тип А)

идиосинкразия - идиосинкратическое (тип В)

Böhm R, Cascorbi I. Pharmacogenetics and Predictive Testing of Drug Hypersensitivity Reactions. Frontiers in Pharmacology. 2016;7:396

Тип ЛИПП % госпитальная

летальность, %

летальность в

первые 90 дней, %

Острый гепатит

(Л71.2)

33,5 2,2 17,3

Неклассифицируемый непатит

(Л71.5)

27,3 2,7 19,5

Некроз печени

(Л71.1)

25,6 4,2 21,7

Холестаз

(Л71.0)

5,3 6,1 24,0

Хронический персистирующий

гепатит (Л71.13)

0,5 3,5 24,1

Частота развития различных

вариантов ЛИПП, летальность

n=589

Sobhonslidsuk A, Poovorawan K, Soonthornworasiri N, Pan-ngum W, Phaosawasdi K. The incidence, presentation, outcomes, risk of mortality and economic

data of drug-induced liver injury from a national database in Thailand: a population-base study. BMC Gastroenterology. 2016;16:135.

(Национальная база данных Тайланда)

Острая печеночная

недостаточность

Передозировка парацетамола

(чаще - суицид, реже - для обезболивания, особенно в комбинации

с опиоидами, на фоне приема алкоголя)

EASL Clinical Practical Guidelines on the management of acute (fulminant) liver failureq European Association for the Study of the Liver Journal

of Hepatology 2017 vol. 66 j 1047–1081

Факторы, влияющие на

выживаемость при ЛИПП

Sobhonslidsuk A, Poovorawan K, Soonthornworasiri N, Pan-ngum W, Phaosawasdi K. The incidence, presentation, outcomes, risk of mortality and economic

data of drug-induced liver injury from a national database in Thailand: a population-base study. BMC Gastroenterology. 2016;16:135.

ацетаминофен

не-

ацетаминофен

кум

ул

яти

вная в

ыж

иваем

ость

дни

кум

ул

яти

вная в

ыж

иваем

ость

кум

ул

яти

вная в

ыж

иваем

ость

без цирроза

цирроз

возраст ≥60 лет

возраст <60 лет

Препарат Коморбидность: цирроз Возраст

дни дни

категория

препарата

общее число число препаратов

n=671

число препаратов летальный

исход

A 48 ✔✔

B 76 ✔✔

C 96 ✔

D 126 ✔

E 318

LiverTox. [(accessed on 11 Nov 2016)]; Available online: http://livertox.nlm.nih.gov.

Björnsson ES. Hepatotoxicity by Drugs: The Most Common Implicated Agents. Teschke R, Andrade RJ, eds. International Journal of Molecular Sciences.

2016;17(2):224.

Категории вероятности

гепатотоксичности препарата Drug-induced liver injury – DILI

Лекарственно-индуцированное поражение печени - ЛИПП

http://livertox.nlm.nih.gov/

Гепатотоксичные препараты категория А

1. Allopurinol

2. Amiodarone

3. Amoxicillin-clavulanate

4. Anabolic steroids

5. Atorvastatin

6. Azathioprine/6-MСР

7. Busulfan

8. Carbamazepine

9. Chlorpromazine

10. Contraceptives

11. Dantrolene

12. Diclofenac

13. Didanosine

14. Disulfiram

15. Efavirenz

16. Erythromycin

17. Floxuridine

18. Flucloxacillin

19. Flutamide

20. Gold salts

21. Halothane

22. Hydralazine

23. Ibuprofen

24. Infliximab

25. Interferon alpha/Peg

26. Interferon beta

27. Isoniazid

28. Ketoconazole

29. Methotrexate

30. Methyldopa

31. Minocycline

32. Nevirapine

33. Nimesulide

34. Nitrofurantoin

35. Phenytoin

36. Propylthiouracil

37. Quinidine

38. Pyrazinamide

39. Rifampin

40. Simvastatin

41. Sulfamethoxazole/TМР

42. Sulfazalazine

43. Sulfonamides

44. Sulindac

45. Telithromycin

46. Thioguanine

47. Ticlopidine

48. Valproate

LiverTox. [(accessed on 11 Nov 2016)]; Available online: http://livertox.nlm.nih.gov.


2016;17(2):224.

81% >100 случаев ЛИПП

98% >1 случая с летальным

исходом

http://livertox.nlm.nih.gov/

Топ-5 в лекарственно-

индуцированном поражении печени

реальная клиническая практика

Испанский регистр Американский регистр Регистр Исландии


2016;17(2):224.

Патогенез ЛИПП

детоксикации -

конъюгации с

глутатионом

гомеостаз кальция

блокада метаболитами

транспортных помп или актина

вокруг желчных канальцев, нарушение экскреции желчи

Godoy P, Hewitt NJ, Albrecht U, et al. Recent advances in 2D and 3D in vitro systems using primary hepatocytes, alternative hepatocyte sources and non-

parenchymal liver cells and their use in investigating mechanisms of hepatotoxicity, cell signaling and ADME. Archives of Toxicology. 2013;87(8):1315-

1530.

митохондриальная

токсичность

по гаптеновому механизму запуск

гуморальных или клеточных

иммунных реакций

иммунное

повреждение

исходным ЛП

повышение чувствительности

рецепторов к TNF, усиление

ответа на стимуляцию и

апоптоз

ЛИПП – диагноз исключения



Лекарственный анамнез!!!

(evidence level III, grade of recommendation 2).

Парацетамол: клинические особенности ЛИПП и

острой печеночной недостаточности

• очень высокий уровень аминотрансфераз (>10 000 ммоль/л)

• низкий уровень билирубина

• повышение МНО (при тяжелых поражениях)

• быстрое прогрессирование заболевания

• ацидоз

• повышение лактата

• гипогликемия

• почечная недостаточность

(уровень доказательств II-2, класс рекомендаций 1)



Диагностика ЛИПП

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. Journ. of Hepatology, 51 (2009) 237–267. ACG Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury . Am J Gastroenterol. advance online publication, 17 June 2014;

Диагностические инструменты:

Диагностический минимум: АЛТ, АСТ, ЩФ, ЛДГ, билирубин, МНО, клинический анализ крови, УЗИ

ЛИПП – диагноз исключения (исключены вирусные гепатиты, алкогольные, обструктивные заболевания желчевыводящих путей, опухоли, ишемический, аутоиммунный гепатит и др.).

Специфические диагностические тесты разработаны лишь для некоторых препаратов

Лекарственный анамнез

Доминирующий тип поражения (R-value)

Оценочные шкалы для становления взаимосвязи между приемом препарата и развитием поражения печени:

RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method)

DILIN (Drug-Induced Liver Injury Network)

Maria & Victorino (M & V) и др.

Оценить прогноз и риск неблагоприятного исхода (Правило Хайя)

livertox.nih.gov – интернет-ресурс с базой данных лекарств для оценки вероятности ЛИПП

*Пункционная биопсия (ПБП) не требуется, если ЛИПП доказано и происходит восстановление печеночных проб в течение 6 мес; ПБП может потребоваться в случае тяжелого и прогрессирующего течения, для диф.диагностики между лекарственным и аутоиммунным поражением

Типы ЛИПП Тип поражения Лабораторные критерии

1. Измененные печеночные

показатели (дисфункция)

Любое превышение < 2 ВГН (АЛТ, АСТ, ЩФ,

протромбин)

2. По точке приложения:

2.1. Гепатоцеллюлярное

↑ АЛТ > 2 ВГН изолированно или

R > 5

2.2. Холестатическое ↑ ЩФ > 2 ВГН изолированно или

R < 2

2.3. Смешанное R > 2-5

3. По времени воздействия:

3.1. Острое

↑ АЛТ и ЩФ < 6 месяцев

3.2. Хроническое ↑ АЛТ и ЩФ > 6 месяцев (в 15-20%)

3.3. Фульминантное Развитие печеночной энцефалопатии и

тяжелых нарушений свертывающей системы,

желтухи (дни или недели)

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. Journ. of Hepatology, 51 (2009) 237–267.

Критерии консенсуса CIOMS - Council for International Organizations of Medical Sciences

Chalasani N. P. at al. ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury.Am J Gastroenterol. 2014 Jul;109(7):950-

66

По варианту поражения печени:

R-значение Показатель отношения уровней повышения АЛТ к ЩФ

расчет по формуле:

R=(AЛT/ВГН АЛТ) ÷ (ЩФ/ВГН ЩФ)

R>5 гепатоцеллюлярное

R=2–5 смешанное

R<2 холестатическое

Типы ЛИПП

Chalasani N. P. at al. ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury.Am J Gastroenterol. 2014

Jul;109(7):950-66

По скорости развития латентный период

короткий от 3 до 30 дней

средний от 30 до 90 дней

длинный >90 дней

Заключение:

в течение 120 мин. регистрации выделения меченого 13СО2 в выдыхаемом воздухе

кумулятивная доза метаболизированного субстрата составила менее 12% (норма 20-40%).

Нет четкого пика метаболизма на 10-20 минуте, уплощённый тип кривой с медленной

детоксикацией. Обследование выявило выраженное снижение функционального

резерва печени (умеренной-тяжёлой степени). Показано наблюдение в динамике на фоне

лечения.

Клинический пример: Пациент В, 38 лет

13C-метацетиновый-дыхательный тест для оценки функционального резерва печени

ЛИПП

УДХК

Холестатическое или смешанное поражение

α-карнитин

при поражение печени вальпроевой кислотой

Возможные варианты лечения ЛИПП

Глюкокортикоиды при реакциях ГНТ,

острой печеночной недостаточности

N-ацетилцистеин при поражении печени

парацетамолом

S-аденозилметионин (SAMе) полиморбидность

(АБП, депрессия, НАЖБП)

Силимарин нет доказательств

эффективности

Фолиевая кислота

при поражение печени метотрексатом

Глицирризиновая кислота

гепатоцеллюлярное поражение

Сбалансированные растворы

янтарная кислота+инозин (рибоксин)+метионин+никотинамид

Принципы терапии ЛИПП

Отмена причинного препарата (при АЛТ > 8 ВГН - немедленно)

N-ацетилцистеин (NAС) – антидот при ацетаминофен-индуцированном поражении печени. Рекомендован при легкой степени острой печеночной недостаточности: выживаемость 52% vs. 30% (NAC vs плацебо) без трансплантации печени1

ГКС – препараты выбора при острой печеночной недостаточности2

Применение УДХК может быть эффективно в более 2/3 случаях ЛИПП3

1. Bechmann LP, Jochum C, Kocabayoglu P et al., 2004 2. ACG Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury . Am J Gastroenterol. advance online publication, 17 June 2014;

doi:10.1038/ajg.2014.131 3. Nathwani RA, Kaplowitz N. Drug hepatotoxicity. Clin Liver Dis 2006;10:207–217.

.

• Образует двойные молекулы, способные включаться в состав клеточных мембран гепатоцитов, холангиоцитов, эпителиоцитов ЖКТ, стабилизировать их и делать невосприимчивыми к действию цитотоксичных мицелл

• Уменьшает концентрацию токсичных для гепатоцитов желчных кислот и стимулирует холерез, способствует разрешению внутрипеченочного холестаза.

• Уменьшает насыщенность желчи холестерином - уменьшает литогенный индекс желчи.

• Иммуномодулирующее действие - угнетение экспрессии антигенов HLA-1 на мембранах гепатоцитов и HLA-2 на холангиоцитах, нормализация естественной киллерной активности лимфоцитов.

Урсодезоксихолевая кислота

Инструкция по применению Урсосан от 26.02.10, ЗАО "ПРО.МЕД.ЦС"

Урсодезоксихолевая кислота

•Улучшение функции печени (биохимический ответ)

•Снижение некро-воспалительных изменений и стеатоза

(гистологический ответ)

Инструкция по применению Урсосан от 26.02.10

ЗАО "ПРО.МЕД.ЦС"

УДХК (Урсосан)

При токсическом, лекарственном поражениях,

АБП:

10-15 мг/кг в 2-3 приема печени 6-12 мес и более

Инструкция по применению Урсосан от 26.02.10

НЖБП: 13-15 мг/кг в 2-3 приема от 6 мес до

нескольких лет

Базы данных НЛР

Лекарственные поражения печени

HLA-аллельных сочетаний

амоксициллин/клавуланат – 286 флуклоксациллн – 13

тиклопидин – 5

лапатидин - 9

невирапин - 2

люмиракоксиб – 4

HLA-аллели

локус гена A B C DR другие

число в базе 79 162 65 183 16

tanci-kavkaza.ru

Что еще назначить?

Или все же отменить…

Благодарю за внимание!

Лекарственно индуцированные поражения...

Documents