기준및시험방법심사자료작성에대한...
TRANSCRIPT
•1
식품의약품안전청식품의약품안전청 의약품평가부의약품평가부
김희성김희성
기준 및 시험방법 심사자료 작성에 대한실제가이드
<순도시험 : 유연물질 및 잔류용매>
2
Drug Development – Drug Quality Evaluation of KFDA
안전성
의약적 유용성
제 조
시판후:
시판품 검사
시판전 : 기준및시험방법 평가
3
- 약사법 시행규칙
- 의약품•의약외품의제조•수입품목허가신청(신고)서 검토에 관한 규정
- 의약품등 기준및시험방법심사의뢰서 심사규정
Regulation for Drug Quality Evaluation
Regulation
- 의약품등 잔류용매기준 가이드라인 (2003.1.)
- 마약류진단키트의 기준및시험방법 작성 가이드라인 (2004.6)
- 의약품등 분석법의 밸리데이션에 대한 가이드라인(2004.11)
- 경구용의약품의 용출규격 설정 가이드라인(2005.2)
- 의약품 성상 표기에 대한 가이드라인 (2005.11.)
Guideline
•2
4
- 의약품등 기준및시험방법 심사의뢰서 심사규정 개정 (2005. 10] (개정전
최종규정: 2003.12)
- 의약품등미생물한도기준및시험방법 개정 (2005.12)
- 항생물질의약품기준 (2005.12)
Revision of Regulation for Drug Quality Revision of Regulation for Drug Quality EvaluationEvaluation
(예정)
대한약전 9개정 (2007)
의약품등기준및시험방법 제3개정 (2006]
Revision of Regulation
Fundamental Principle for Revision of Regulation- International Harmonization
- Advance of Drug Quality Control
5
Main Issues on Revision of RegulationMain Issues on Revision of Regulationfor Drug Quality Evaluationfor Drug Quality Evaluation
Impurity- Related Substance- Residual solvent- etc.
Validation- Analytical method validation
Attached item- Test results of manufacturing batch- Justification of specifications and test procedures- etc.
6
성적서,
6.3 %
기타항목, 4.7 %
잔류용매,
20.3 %
유연물질,15.6 %
제조방법,
2.8 %
원료규격,20.3 %
제조방법
유연물질
잔류용매
원료규격
성적서
기타항목
성적서,
6.3 %
기타항목, 4.7 %
잔류용매,
20.3 %
유연물질,15.6 %
제조방법,
2.8 %
원료규격,20.3 %
제조방법
유연물질
잔류용매
원료규격
성적서
기타항목
Statistical data of Drug EvaluationStatistical data of Drug Evaluation
유연물질,
12.7 %
함량, 11.7 %
잔류용매,
5.5 %
원료규격,
8.5 %
성적서,
43.3 %
기타항목,
9.1 %
보존제,
4.2 %
용출,
4.9 %
유연물질
잔류용매
원료규격
성적서
함량
용출
보존제
기타항목
유연물질,
12.7 %
함량, 11.7 %
잔류용매,
5.5 %
원료규격,
8.5 %
성적서,
43.3 %
기타항목,
9.1 %
보존제,
4.2 %
용출,
4.9 %
유연물질
잔류용매
원료규격
성적서
함량
용출
보존제
기타항목
보완유형 (2005.11.10 ~ 2006.5.10)
제제 원료의약품
*성적서>유연물질>함량>기타>원료규격>잔류용매>용출>보존제
*제조방법>잔류용매=원료규격>유연물질>성적서>기타
•3
7
8.2 %
38.8 %
22.4 %
30.6 %
0.0 %
10.0 %
20.0 %
46.7 %
16.7 %
6.7 %
0%
20%
40%
60%
80%
100%
유연물질 잔류용매
시험법근거
재작성
밸리데이션자료
기준설정근거자료
설정
8.2 %
38.8 %
22.4 %
30.6 %
0.0 %
10.0 %
20.0 %
46.7 %
16.7 %
6.7 %
0%
20%
40%
60%
80%
100%
유연물질 잔류용매
시험법근거
재작성
밸리데이션자료
기준설정근거자료
설정
Statistical data of Drug Evaluation Statistical data of Drug Evaluation (cont.)(cont.)
유연물질 및 잔류용매 보완유형 (2005.11.10 ~ 2006.5.10)
제제제제 및및 원료의약품원료의약품
*유연물질: 기준설정근거자료>재작성>밸리데이션자료>설정
**잔류용매: 밸리데이션자료>기준설정근거자료>재작성>설정
8
Impurity
New Substance/New Drug
Known Substance/Generic Drug
: Safety
: Chemical Equivalence
Pharmaceutical Equivalence
Bioequivalence
9
Impurity Impurity -- RegulationRegulation
Impurity Guideline/Guidance- Domestic : 의약품등 기준및시험방법 심사의뢰서 심사규정
- International : ICH Guidelines
• ICH Q3A Impurities in New Drug Substances• ICH Q3B Impurities in New Drug Products• ICH Q3C Impurities: Residual Solvents• ICH Q6A Specifications : Test Procedures and Acceptance
Criteria for New Drug Substances and New Drug Products : Chemical Substances
ANDA Guidelines• ANDAs : Impurities in Drug Products• ANDAs : Impurities in Drug Substances
•4
10
Impurity Impurity -- ClassificationClassification
ICH Guideline (Q3A)- Organic impurities
(process- and drug-related)• Starting materials
• By-products• Intermediates • Degradation products• Reagents, Ligands and Catalysts
- Inorganic impurities- Residual solvents
개정심사규정
- 원료: 불순물로서 존재하는 “유연
물질”• 출발물질
• 중간물질
• 부생성물
• 분해생성물
- 제제: 제제화과정 또는 보존중 변화가 예상되는 경우
• 분해생성물
- 그외 시약, 촉매
- 중금속, 무기염
- 용매 등
* 개정규정: 제제-“분해성성물” 용어 선택
11
Impurity Impurity -- Drug Substance Drug Substance (cont.)(cont.)
개정심사규정 중 원료 순도시험 - 작성
- 유연물질은 제출자료에 근거하여 한도치를 원료의약품에 대한 백분율(%)
또는 질량으로 설정 기재. 표준품을 사용하지않고 HPLC나 GC로 시험하는 경
우 면적측정범위, 정량한계, 유연물질확인방법(예.상대피크유지시간)을 작성
기재
(개정전 - 제3조 신약의 첨부자료중)
- 합성, 정제, 보존중 생성가능 유연물질중 0.1%이상 함유된 유연물질, 0.1% 미만
이라도 강한 독성 또는 약리작용 예측 유연물질은 따로 설정, 그 양을 정확하게 측
정할 수 있는 특이성 높은 시험방법을 설정
- 기타 유연물질은 크로마토그래프법으로 면적백분율이나 검액의 희석액을 표준
액으로 하는 방법등을 이용하여 각각 0.1% 미만의 기준치를 설정하며 크로마토그
래프상의 면적측정범위도 기재
12
Impurity Impurity -- Drug Substance Drug Substance (cont.)(cont.)
개정심사규정 중 원료 순도시험 – 작성예시
- 예시. 기준
순도시험: 아래 시험법에 따라 시험할 때 (주성분A에 대하여) □은 O%,
Δ은 O%, 기타 개별유연물질은 O% 및 총유연물질은 O% 이하이어야 한다.
- 예시. 시험방법 (표준품을 사용하지 않는 경우)
순도시험: 이 약 …… 검액으로 한다. 검액을 가지고 다음 분석조건으로 …..
면적측정범위, 정량한계 기재
백분율(%) 또는 질량설정
1.35
1.00
0.74
상대피크유지시간(RRT)
1.20
1.00
0.85
상대반응계수(RRF)
RT 약 5.5분
비고
Δ
주성분 A
□
구분
유연물질확인방법
•5
13
Impurity Impurity -- Drug Substance Drug Substance (cont.)(cont.)
개정심사규정 중 원료 순도시험 – 제출자료
- 설정된 한도치는 실측치 및 안정성시험중 가혹시험과 장기보존시험의 결과
와 안전성을 고려하여 타당성 있는 근거를 제시
- 안정성, 안전성 및 임상시험에 사용한 모든 롯트 및 실생산공정을 반영하는
롯트에 대하여 유연물질의 양 및 분석법을 롯트번호, 제조규모, 제조년월일,
제조장소, 제조공정, 롯트의 용도, 일람표 등의 형식으로 기재
- 실생산롯트와 기타 롯트 사이에 유연물질의 종류 또는 양에 현저한 차이가
있는 경우 검토결과 기재하여 제출
14
Impurity - Drug Substance (cont.)
개정심사규정 중 원료 순도시험 - 제출자료 (계속)
- 한도시험법은 특이성(한도치 부근의 회수율 포함)과 검출한도에
관한 검증자료 제출
- 정량적인 시험법: 양을 정확하게 측정할 수 있는 특이성에 대한 자료 제출
- 상대적으로 유연물질을 측정하는 유연물질시험법: 표준품과 유연물질과의 검
출감도를 비교한 자료제출 eg. 상대반응계수(RRF)로 보정하는 경우
1.35
1.00
0.74
상대피크유지시간(RRT)
1.20
1.00
0.85
상대반응계수(RRF)
Δ
주성분 A
□
구분
15
Impurity Impurity -- Drug Substance Drug Substance (cont.)(cont.)
개정심사규정 : ICH Q3A와 조화- 투여량 및 실측통계치를 고려, 기재 (reporting), 화학구조 제출
(Identification) 및 안전성 입증자료 제출 (Qualification)
0.05% 초과0.05% 초과0.03% 초과> 2g/day
0.15% 또는 1일 총섭취량1.0 mg중 작은 값을 초과
0.10% 또는 1일 총섭취량1.0 mg중 작은 값을 초과
0.05% 초과≤ 2g/day
Qualification ThresholdIdentification ThresholdReporting Threshold
Maximum daily dose
개정전 심사규정 : 신약의 제출자료 중
0.05% 초과--> 2g/day
0.1 % 또는 1일 총섭취량1.0 mg중 작은 값을 초과
--≤ 2g/day
안전성 입증자료 제출 수준화학구조 제출 수준기재수준최대투여량
원료의 합성, 정제 및 보존중 생성 가능성이 있는 유연물질을 요약
원료중 0.1% 이상 함유된 유연물질 및 0.1% 미만이라도 강한 독성 또는 약리작용이 예측되는유연물질은 따로 설정, 가능한 한 화학구조를 명확하게 기재 (구조결정 할 수 없는 경우는 그 검토과정 기재)
기타 유연물질은 0.1% 미만의 기준치를 설정 (타당한 근거자료에 따라 따로 정할 수 있음)
•6
16
Impurity Impurity -- Drug ProductDrug Product
개정심사규정 중 제제 순도시험 - 작성
-순도시험은 제출자료와 다음을 고려하여 주성분 또는 제제의 단위제형에 대
한 한도치를 원료의약품에 대한 백분율(%) 또는 질량으로 설정 기재. 유연물
질은 구조가 규명된 개별 유연물질, 기타 유연물질 및 총유연물질로 각각 구
분
1. 완제의약품중에 혼재할 가능성이 있는 유연물질, 시약, 촉매, 중금속, 무기염, 용
매 등 필요한 항목 설정
2. 제제화 과정 또는 보존 중에 변화가 예상되는 경우에 설정
(유연물질 구분 외 개정사항 없음)
17
Impurity Impurity -- Criteria Criteria
ICH Guideline- Specified Impurity(특정유연물질)
Identified Impurity(구조확인)
Unidentified Impurity (구조미확인)
- Any unspecified impurity(기타불특정유연물질) : 구조확인한도치 이하
- Total impurity (총유연물질)
개정심사규정- 구조 규명된 개별 유연물질
- 기타 유연물질
- 총유연물질
18
Impurity - Drug Product
개정심사규정 중 제제 순도시험 제출자료
- 일반적 사항은 원료의약품 순도시험에 관한 자료에 따름
(제출자료는 원료순도시험과 동일)
•7
19
Impurity Impurity -- Drug ProductDrug Product
개정심사규정: ICH Q3B 와 조화
- Reporting threshold
0.1 % 초과≤ 1 g/day
0.05 % 초과> 1 g/day
기재 수준1일 최대 투여 용량
0.1 % 초과
0.2 % 또는 1 일 총 섭취량 2 mg (둘 중 작은 값) 초과
0.5 % 또는 1 일 총 섭취량 20 µ g (둘 중 작은 값) 초과
1.0 % 또는 1 일 총 섭취량 5 µ g (둘 중 작은 값) 초과
화학구조 자료 제출 수준
1 mg≤ ≤10 mg
10 mg< ≤2 g
> 2 g/day
< 1 mg/day
1일 최대 투여 용량
- Identification threshold
20
Impurity Impurity -- Drug ProductDrug Product
- Qualification threshold
0.1 % 이상
0.2 % 또는1 일 총섭취량 2 mg
(둘 중 작은 값)
개정전 고시
0.15 % 초과
0.2 % 또는 1 일 총 섭취량 3 mg(둘 중 작은 값) 초과
0.5 % 또는 1 일 총 섭취량 200 µ g(둘 중 작은 값) 초과
1.0 % 또는 1 일 총 섭취량 50 µ g(둘 중 작은 값) 초과
안전성 입증자료* 제출 수준(개정고시)
10 mg≤ ≤100 mg
100 mg< ≤2 g
> 2 g /일
< 10 mg/일
1일 최대 투여 용량
- 안전성입증자료 (개정) : 의약품등의 안전성·유효성심사에 관한 규정(식품의약품안전청고시 제2003-17호, ‘03.4.14) 제6조 제①항 제4호에 적합한
반복투여독성시험자료(1종, 14일-90 일)
유전독성시험자료(유전자돌연변이시험, 염색체이상시험)
기타 필요한 독성시험자료
21
물리학적 디자인
후보물질 선택구조-활성 상관관계
In vitro, 컴퓨터모델 평가
Drug Development Drug Development –– Drug impurityDrug impurity
물리화학적특성규명
소규모생산
제조스케일 확대
규격확정대량생산
제 조
순수연구 약물개발 비임상개발 임상개발 시판
규격확립
In Vitro시험독성시험
임상시험안전성
follow up
In Vitro, 동물모델
임상유효성 평가
안전성
의약적 유용성
순도설정 예시
•8
22
Impurity : AnalysisImpurity : Analysis
분석대상 batch- Clinical- Toxicological- Stability- Commercial
분석방법- TLC, HPLC etc.
- 순도표준품 사용 / 미사용
- 한도시험 / 정량시험
한도시험 : 특이성 (한도치부근의 회수율 포함)과 검출한도에 관한 검증자료 제출
정량시험 : 양을 정확하게 측정할 수 있는 특이성에 대한 자료 제출
* 표준품 보유할때는 불순물을 첨가할 때 서로 분리되는 것 확인* 정량한계는 보고한도(Reporting threshold) 이하이어야 함
• 보정계수 미사용
• 보정계수 사용 : 상대반응계수(RRF)로 보정하는 경우는 표준품과유연물질과의 검출감도를 비교한 자료 제출
안정성, 안전성 및 임상시험에 사용한 모든 롯트 및 실생산공정을 반영하는 롯트에 대하여유연물질의 양 및 분석법을 롯트번호, 제조규모, 제조년월일, 제조장소, 제조공정, 롯트의 용도, 일람표 등의 형식으로 기재 (심사규정 중)
안정성, 안전성 및 임상시험에 사용한 모든 롯트 및 실생산공정을 반영하는 롯트에 대하여유연물질의 양 및 분석법을 롯트번호, 제조규모, 제조년월일, 제조장소, 제조공정, 롯트의 용도, 일람표 등의 형식으로 기재 (심사규정 중)
23
Impurity : Reporting, identification, Impurity : Reporting, identification, Qualification thresholdQualification threshold
Impurity 측정결과(clinical, toxicological, stability, commercial batch / Substance or Product)
확인한도< 실측통계치≤ 안전성입증한도
보고한도<실측통계치≤확인한도 실측통계치 > 안전성입증한도
보고한도(Reporting threshold)
확인한도(Idetification threshold)
안전성입증한도(Qualification threshold)
보고(Reporting)
확인(Identification)
확인 및 안전성입증(Qualification)
감소감소
시판OO제약2005.10.8100000 TLot 4
임상OO제약2000.8.55000 TLot 3
비임상OO제약1999.5.153500 TLot 2
0.160.120.100.07안정성OO제약1998.3.11000 TLot 1
………. Total RRT1.25
RRT0.93
RRT0.89
RRT 0.57
Impurity result(%)롯트
용도
제조
장소
제조
년월일
롯트
크기
롯트
번호
24
Impurity Control : ExampleImpurity Control : Example
투여량 ≤ 2 g 원료의 예시 (ICH Q3A attachment 2)(보고한도: 0.05%, 확인한도: 0.I%, 안전성입증한도: 0.15%)
* 구조확인 후 상대반응계수 ≒ 1이 아닌 경우 : 결과 재분석, 재평가
** 1.0% 이상: 소수점 첫째자리, 1.0% 미만: 소수점 둘째자리로 표기
- 상대반응계수 < 1 : 보정치 > 반응계수 1가정 실측통계치- 상대반응계수 > 1 : 보정치 < 반응계수 1가정 실측통계치
0.16*RRT 1.25
0.12*RRT 0.93
0.10RRT 0.89
0.07RRT 0.57
안전성확인Qualification(한도: 0.15)
구조확인Identification(한도: 0.10)
구 분
보고결과Reported Result**
(%)
Impurity 구분
보고한도 < 실측통계치 ≤ 확인한도
보고한도 < 실측통계치 ≤ 확인한도
확인한도<실측통계치≤안전성입증한도
실측통계치 > 안전성입증한도
X
X
O
O
X
X
O*
X*
•9
25
Impurity : QualificationImpurity : Qualification
안전성확인(Qualification)
- impurity의 독성평가
- 안전성입증자료 (개정고시중) : 의약품등의 안전성·유효성심사에 관한 규정(식품의약품안전청고시 제2003-17호, ‘03.4.14) 제6조 제①항 제4호에 적합한
반복투여독성시험자료(1종, 14일-90일)
유전독성시험자료(유전자돌연변이시험, 염색체이상시험)
기타 필요한 독성시험자료
- 안전성을 인정하는 경우 (ICH Q3A/B, ANDAs)
동물 및/또는 사람 연구 중 확인된 metabolite인 경우 일반적으로 안전성이 확인된 것으로 간주
기허가의약품의 impurity한도를 초과하지 않는 경우
과학문헌근거로 입증되는 경우
26
Impurity : SpecificationsImpurity : Specifications원료 제조Batch의 impurity level 측정원료 제조Batch의 impurity level 측정
Impurity가 분해산물인 경우 :
실측통계치 근거 기준 (평균+3σ)
+ 보관조건중 증가량(가속, 장기보존)
⇒ 원료 순도기준: 실측통계치와
보관조건중 증가량을 고려하여
안전성확인한도내에서 원료중기준설정
또는 새로운 안전성한도 설정
Impurity가 분해산물인 경우 :
실측통계치 근거 기준 (평균+3σ)
+ 보관조건중 증가량(가속, 장기보존)
⇒ 원료 순도기준: 실측통계치와
보관조건중 증가량을 고려하여
안전성확인한도내에서 원료중기준설정
또는 새로운 안전성한도 설정
제조공정중 증가하는 분해산물 :최종원료한도 + 제조공정중 분해산물 최대증가량
제조공정중 증가하는 분해산물 :최종원료한도 + 제조공정중 분해산물 최대증가량
사용기간중 증가하는 분해산물 :최종원료한도 + 제조공정중 분해산물 최대증가량+ 사용기간중 분해산물 최대증가량
사용기간중 증가하는 분해산물 :최종원료한도 + 제조공정중 분해산물 최대증가량+ 사용기간중 분해산물 최대증가량
안전성한도 이내일때 계산값을 한도로 인정또는 새로운 안전성한도 설정보관조건 변경, 사용기간 단축
안전성한도 이내일때 계산값을 한도로 인정또는 새로운 안전성한도 설정보관조건 변경, 사용기간 단축
Impurity가 분해산물 아닌 경우 : 실측통계치를 근거로원료중기준설정 (평균+3σ)
Impurity가 분해산물 아닌 경우 : 실측통계치를 근거로원료중기준설정 (평균+3σ)
제제
원료
제제화 과정 또는 보존
중에 변화가 예상되는 경
우에 설정(심사규정 중)
27
Impurity : Specifications Impurity : Specifications (cont.)(cont.)
: 원료 제조배치 측정결과
: 원료 보관중 (최대변화)
: 제제 제조공정
: 제제 보관중 (최대변화)
원료투여량 ≤ 2 g(보고한도: 0.05%, 확인한도: 0.I%, 안전성입증한도: 0.15%)
제제중 100 mg < 주성분 투여량 ≤ 2 g의 예시(보고한도: 0.1%, 확인한도: 0.2%, 안전성입증한도: 0.2% 또는 ADI 3mg)
제제제제
원료원료
12
3 4
Impurity 관리
재재보관중 최대증가(Δ3)
제제 제조공정중증가(Δ2)
원료보관중 최대증가(Δ1)
원료제조
Impurity 구분
확인(구조규명개별유연물질)
기준: (평균 +3σ)+Δ1+ Δ2 + Δ3
안전성입증 또는 한도내
---제제
보고확인(구조규명개별유연
물질)
기준: (평균 +3σ)+Δ1
확인(구조규명개별유연물질)
기준: 원료제조배치의실측통계치 참조 (평균
+3σ)
보고원료
Δ 0.07 %---
Δ 0.05 %---
Δ 0.03 %Δ 0.04 %--
0.06 %0.07 %0.12 %0.09 %
4321
•10
28
Residual Solvent Residual Solvent -- RegulationRegulation
Residual solvent Guideline- Domestic : 의약품잔류용매기준 가이드라인, 약사법 시행규칙 제39
조제1항제6호, 원료의약품신고지침
- International : ICH Guidelines
• ICH Q3C Impurities: Residual SolventsUSP / NF
• <467> Organic volatile ImpuritiesEP
• 2.4.24 Identification and Control of Residual Solvent • 5.4 Residual Solvents
29
Residual Solvent - Classification
의약품 잔류용매 가이드라인 중 용매 분류
아세톤에탄올
클로로포름
디클로로메탄
시클로헥산
메탄올
벤젠
사염화탄소
용매
2
4
분류 1
(사용을 금지해야 할 용매, 총 5종)
60
600
3,880
3,000
분류 2
(잔류량을 규제해야 할 용매, 총 26종)
5,000분류 3
(저독성 용매, 총 28종)
제한농도(ppm)
분류
30
Residual Solvent Residual Solvent –– Specification Specification
개정심사규정
- 원료
• 제조공정중 사용된 용매에 대하여
1) 제출자료와
2) “의약품잔류용매가이드라인” 또는 공인된 방법(예. ICH
Guideline, 공정서)에 따라 설정 기재
[개정전]
• 제조공정중에 사용된 용매중 안전성에 문제가 있고 잔류가능성이있는 용매는 용법•용량을 고려하여“의약품잔류용매기준가이드라인”에 따라 적절한 기준치를 설정
•11
31
Residual Solvent Residual Solvent -- Specification Specification (cont.)(cont.)
잔류용매 설정근거 1) 제출자료
- 제출자료 ?
• 약사법 시행규칙 제39조제1항제6호
: 제조과정중 유기용매등을 사용하는 경우에는 그 유기용매의종류와 규격, 사용 목적, 사용량, 잔류량등 에 대한 기준을설정하여 철저히 관리할 것
• 원료의약품신고지침
: 제조공정중 유기용매등을 사용하는 경우에는 그 유기용매의종류와 규격, 사용 목적, 사용량, 잔류량 및 시험방법에 관한자료를 첨부하여야 한다.
32
Residual Solvent – Specification (cont.)
잔류용매 설정근거 2) 의약품잔류용매가이드라인 또는공인된 방법
- 분류2 용매의 잔류용매가이드라인에 의한 기준설정
방법1) 1일 투여량을 10 g으로 가정하여 다음식으로 계산
Concentration Limit(ppm) = 1000 x PDE(mg/day)
dose(g/day)
* PDE: Permitted Daily Exposure (1일노출허용량)
• eg. Acetonitril ( Class II )
PDE: 4.1 mg/day 제한농도 410 ppm (표2)
• 적용범위: 원료의약품, 부형제 또는 제제
1일 투여량이 불분명하거나 일정하지 않은 경우 적용
1일 투여량 10g 이하
33
Residual Solvent – Specification (cont.)
잔류용매 설정근거 2) 의약품잔류용매가이드라인 또는공인된 방법
- 분류2 용매의 잔류용매가이드라인에 의한 기준설정
방법2) 실제 1일 투여량으로 계산
Concentration Limit(ppm) = 1000 x PDE(mg/day)
dose(g/day)* PDE: Permitted Daily Exposure (1일노출허용량)
• 산출된 제한농도는 잔류용매가 실제 최소값까지 감소된다고입증될때 인정
• 적용범위: 1일 투여량이 10g 을 초과하는 제제
•12
34
Residual Solvent – Specification (cont.)
잔류용매 기준설정 (분류2 용매)
4.13.60.6
38.818.76.0
:
PDE(mg/day)
41036060
3,8801,870600
:
아세토니트릴
클로로벤젠
클로로포름
시클로헥산
1,2 디클로로에탄
디클로로메탄
:
제한농도(ppm)
용 매
- 개정심사규정
• 제조공정중 사용된 용매에 대하여
1) 제출자료와
2) “의약품잔류용매가이드라인” 또는공인된 방법에 따라 설정 기재
의약품잔류용매가이드라인 표2의 제한농도
유기용매의 종류와 규격, 사용 목적, 사
용량, 잔류량 및 시험방법에 관한 자료를
제출하고, 실제잔류량을 고려하여 잔류용
매가이드라인 제한 농도 이내에서 기준설
정 / 미설정
35
Residual Solvent – Specification (cont.)
잔류용매 설정근거 2) 의약품잔류용매가이드라인
- 분류1 용매
2458
1,500
제한농도(ppm)
발암성독성및환경유해성
독성독성
환경유해성
벤젠사염화탄소
1,2-디클로로에탄1,1-디클로로에탄
1,1,1-트리클로로에탄
분류 1 (사용을 금지해야할 용매, 총 5종)
비고용매분류
독성 및 환경오염에 대한 영향으로 원료약품,부형제 및 제제의 제조공정에사용금지
만약 이 용매 사용이 현저한 치료효과를 가진 약품을 제조하기 위해불가피하다면 사용수준을 따로 정하지 않은 경우, 표의 제한농도 이하 이어야 함
• 참고 : 심사규정 제3조 일반적사항 중
- 인체 및 환경에 유해한 시약 (예: 수은화합물, 벤젠, 사염화탄소 및 1,4-디옥산 등)은 사용해서는 아니된다.
36
Residual Solvent - Specification (cont.)
잔류용매 설정근거 2) 의약품잔류용매가이드라인
- 분류 3 용매
• 독성이 적고 사람의 건강에 있어 위험정도가 낮은 것 (급성독성 또는 단기독성:
저독성, 유전독성: 음성)
eg: 아세톤, 에탄올
• 1일 50 mg 이하의 경우 타당한 자료없이도 인정가능
• (1일노출허용량 50 mg/일 방법 1 계산 제한농도: 5000 ppm (0.5%))
• 이상의 경우도 타당성이 인정되는 경우 허용
•13
37
Residual Solvent – Q&A
Q1> 약전 및 고시수재원료로
ICH 가이드라인 해당용매 사
용한 경우 잔류용매규격 설정
A1> 약전 및 고시수재원료는 규
격을 별도제출하지 않고 자율관
리
38
Residual Solvent – Q&A
Q2> 자사기준원료의 잔류용매규격 설정
Y N
A2-1> ICH 허용기준 적용원료합성에 사용된 모든 잔류용매에대해 잔류여부를 확인기준 설정시 원료합성 마지막 공정에사용된 잔류용매가 class I 및 II인 경우에는 불검출이라 하더라도 이에 대한 기준 설정 권장. Class III인 경우에는 잔류가 확인된용매에 대해서만 기준설정 가능
A2-2> 잔류용매항 설정
잔류용매에 대한 시험성적 및
기준설정근거자료 등을 통하여
기준 설정
ICH 가이드라인 해당용매사용
39
Validation of impurity Validation of impurity -- ExemptionExemption
- 약전, 공정서 및 식약청고시 등에 수재된 시험방법eg. 잔류용매 – EP (2.4.24)
밸리데이션 자료면제
개정심사규정 중 밸리데이션- (일반적사항) 기준및시험방법에 기재되는 모든 시험방법은 식약청의 “의약품등 분
석법 밸리데이션에 대한 가이드라인”에 따라 검증되어야 한다. 단, 약전, 공정서 및
식약청고시 등에 수재된 시험방법은 이 규정에서 제외
- (제출자료의 요건 및 면제) 의약품원료 규격의 설정근거를 나타내기 위한 자료로서
각 시험항목에 대하여 시험방법, 시험방법 선택이유, 시험조건 설정이유, 시험방법의
검증, 실측치, 기준치의 설정근거, 계산, 예 등의 자료를 포함한다. (개정규정 및 개정
전 신약의 제출자료 중)
•14
40
Validation Validation -- Typical CharacteristicsTypical Characteristics
- Specificity - Accuracy - Precision
• Repeatability• Intermediate Precision• Reproducibility
- Detection Limit- Quantitation Limit- Linearity- Range- Robustness
Validation Parameter
41
Validation of impurity test Validation of impurity test -- CharacteristicsCharacteristics
분석법에 따른 평가해야 할 밸리데이션 파라미터
- : 일반적으로 평가할 필요가 없는 것 + : 일반적으로 평가가 필요한 것
주 1) 실험실간 정밀성(재현성, Reproducibility)이 평가되는 경우 실험실내 정밀성(Intermediate precision)은 필요 하지 않음
2) 한 가지 분석법으로 특이성을 입증할 수 없는 경우 다른 분석법을 추가 사용, 특이성 입증가능3) 필요시 설정
+
+
+주1)
+
-
-
+
+
+ -
+ -
+주1) -
+ +
-주3) +
+ -
+ -
+ -
-
-
-
+
-
-
-
-
정확성 (Accuracy)
정밀성 (Precision)
반복성 (Repeatability)
실험실내 정밀성
(Intermediate Precision)
특이성 주2) (Specificity)
검출한계 (Detection Limit)
정량한계 (Quantitation Limit)
직선성 (Linearity)
범위 (Range)
정량시험
용출시험(중 정량시험에한함)
함량시험/효능시험
순도시험
정량시험 한도시험
확인시험분석법 종류
밸리데이션 파라미터
42
Validation of impurity testValidation of impurity test
개정심사규정 중 순도시험법 밸리데이션
- 순도시험
(제제 기준및시험방법 작성요령중) 순도시험: 대상물질의 정량이 필요한 경우
에는 정밀도, 정확도, 특이성, 정량한계, 직선성, 범위를 고려한 시험방법을 작
성 기재, 정량이 필요없는 경우는 특이성과 검출한계를 고려하여 시험법을 작
성
(제출자료의 요건 및 면제) 순도시험에 관한 자료:
•한도시험은 특이성(한도치 부근의 존재량에서의 회수율을 포함)과 검출
한계에 관한 검증자료를 제출
• 정량시험은 그 양을 정확하게 측정할 수 있는 특이성에 관한 자료를 제
출하며 상대적으로 유연물질을 측정하는 시험방법은 표준품으로 사용한
물질과 유연물질과의 검출감도를 비교한 자료를 제출한다 (개정전후 동일)