Αnnales · Ερευνητικές εργασίες 44, 57 Κλινική εργασία 72 reviews...

τομοσ 66, τευχοσ 1, ΙΑΝουΑΡΙοσ, ΦεΒΡουΑΡΙοσ, μΑΡτΙοσ

20 16Δελτίο Α’ Παιδιατρικής Κλινικής Πανεπιστημίου Αθηνών

Άρθρα ανασκόπησης 19, 31

Ερευνητικές εργασίες 44, 57

Κλινική εργασία 72

Reviews 19, 31

Research Studies 44, 57

Interesting case of the clinic 72

ΑnnalesClinicae Paediatricae Universitatis Atheniensis

issn: 0519 - 2854

Διευθυντής ςυνταξής Γεώργιος Π. Χρούσος

αν. Διευθυντής ςυνταξής Μαρία θεοδωρίδου

ςυντακτική εΠιτροΠή Χρήστος Καττάμης Χρύσα Μπακούλα Βασιλική Συριοπούλου Φωτεινή Τζωρτζάτου - Σταθοπούλου Ευστάθιος Χαροκόπος

Μελή Εμμανουήλ ΖουμάκηςΑθανάσιος Καδίτης

Ευαγγελία ΛαγκώναΑθανάσιος Μίχος

Roser PonsΕλευθερία Ρώμα

Αικατερίνη ΣαλαβούραΣουλτάνα Σιαχανίδου

Ευαγγελία Χαρμανδάρη

Δελτίο Α’ Παιδιατρικής Κλινικής Πανεπιστημίου ΑθηνώνΤΡιΜηνιΑιο ΕπιΣΤηΜονιΚο πΕΡιοδιΚο ΜΕ ΕθνιΚη ΑνΑγνώΡιΣηΦΕΚ 19/16-1-1985, νοΣοΚοΜΕιο πΑιδών «η ΑγιΑ ΣοΦιΑ»

1. Stylianos Antonarakis (Γενεύη, Ελβετία) 2. Alexis Arzimanoglou (Λυόν, Γαλλία)3. Peter Bader (Φρανκφούρτη, Μέιν, Γερμανία)4. Tadej Battelino (Λουμπλιάνα, Σλοβενία)5. Margherita Bonamico (Ρώμη, Ιταλία)6. Athos Busvaros (Βοστώνη, Μασαχουσσέτη, ΗΠΑ)7. Claudia Chiriboga (Νέα Υόρκη, ΗΠΑ)8. George Coukos (Φιλαδέλφεια, ΗΠΑ)9. Basil Daras (Βοστώνη, ΗΠΑ)10. Raif Geha (Βοστώνη, ΗΠΑ)11. Donald Greydanus (Μίτσιγκαν, ΗΠΑ)12. Melvin Grumbach (Σαν Φρανσίσκο, ΗΠΑ)13. Stella Kourembanas (Ανόβερο, Γερμανία)

14. Olga Kordonouri (Ανόβερο, Γερμανία)15. Hugo Lagercrantz (Στοκχόλμη, Σουηδία)16. Primus Mullis (Βέρνη, Ελβετία)17. Maria New (Νέα Υόρκη, ΗΠΑ)18. Constantine Stratakis (Βηθεσδά, ΗΠΑ)19. Charalambos Pothoulakis (Λος Άντζελες, ΗΠΑ)20. Manuel Roig (Βαρκελώνη, Ισπανία)21. Dimitrios Spentzos (Βοστώνη, ΗΠΑ)22. Thomas Walsh (Βηθεσδά, ΗΠΑ)23. Michael Wessels (Βοστώνη, ΗΠΑ)24. Theoklis Zaoutis (Φιλαδέλφεια, ΗΠΑ)25. Stergios Zcharoulis (Σάτον, Ηνωμένο Βασίλειο)26. Mary Zupanc (Γουϊσκόνσιν, ΗΠΑ)

Διεθνής ςυντακτική εΠιτροΠή του «Δελτιου α’ ΠαιΔιατρικής κλινικής Παν. αθήνών»

Published by:

ZiTA MediCAl MANAGeMeNT s.A. 1st klm Peanias - Markopoulou Avenue, Peania, Attica, Greece, P.O BOX 155, 190 02, tel.: +30 211 1001 777, fax: +30 210 6642116, e - mail: info@zita - management.com

ιΔρυτής κώνςταντινος ΧώρεΜής

Διευθυντες ςυνταξής Κ. Χωρέμης (1954 - 1965) ν. Ματσανιώτης (1966 - 1993) Χ. Καττάμης (1994 - 1998) Α. Μεταξωτού (1999 - 2000) γ. Χρούσος (2001 - )

ετήςια ςυνΔροΜή: Γιατροι 30 , Φοιτήτες 20 , Για τήν κυΠρο 30Παρακαλούνται οι κ.κ. συνδρομητές να στέλνουν τη συνδρομή τους στον διευθυντή Γεώργιο Χρούσο - Α Π.Κ.Π.Α. - Νοσοκομείο Παίδων «Η Αγία Σοφία», Γουδή, 11527 Αθήνα, τηλ. 210 7794023

ιΔιοκτήτής

Α’ πΑιδιΑΤΡιΚη ΚΛινιΚη πΑνΕπιΣΤηΜιοΥ Αθηνών - νοΣοΚοΜΕιο πΑιδών «η ΑγιΑ ΣοΦιΑ»


20 16

Εικόνα εξωφύλλου: Αρχαίο ελληνικό άγαλμα με τίτλο «Statue of a Child», 200 - 300 μ.Χ., ύψος 33,02 cm, έκθεμα στο μουσείο «Los Angeles County Museum of Art»

ediTor - iN - Chief George P. Chrousos

dePuTy ediTor Maria Theodoridou

AssoCiATe ediTors Christos Kattamis Chrysa Bakoula Vassiliki Syriopoulou Fotini Tzortzatou - Stathopoulou efstathios Charokopos

ediToriAl boArd emmanouil ZoumakisAthanasios Kaditisevangelia Lagona

Athanasios MichosRoser Pons

eleftheria RomaAikaterini Salavoura

Soultana Siahanidouevangelia Charmandari

Annales Clinicae Paediatricae Universitatis AtheniensisTHReeMONTHLy NATiONAL CeRTiFieD SCieNTiFiC jOuRNALGReeK OFFiCiAL jOuRNAL 19/16 - 1 - 1985, “AGHiA SOFiA” CHiLDReN’S HOSPiTAL

1. Stylianos Antonarakis (Geneva, Switzerland) 2. Alexis Arzimanoglou (Lyon, France)3. Peter Bader (Frankfurt, Main, Germany)4. Tadej Battelino (Ljubljana, Slovenia)5. Margherita Bonamico (Rome, Italy)6. Athos Busvaros (Boston, Massachusetst, USA)7. Claudia Chiriboga (New York, USA)8. George Coukos (Philadelphia, USA)9. Basil Daras (Boston, USA)10. Raif Geha (Boston, USA)11. Donald Greydanus (Michigan, USA)12. Melvin Grumbach (San Francisco, USA)13. Stella Kourembanas (Hannover, Germany)

14. Olga Kordonouri (Hannover, Germany)15. Hugo Lagercrantz (Stocholm, Sweden)16. Primus Mullis (Bern, Switzerland)17. Maria New (New York, USA)18. Constantine Stratakis (Bethesda, USA)19. Charalambos Pothoulakis (Los Angeles, USA)20. Manuel Roig (Barcelona, Spain)21. Dimitrios Spentzos (Boston, USA)22.Thomas Walsh (Bethesda, USA)23. Michael Wessels (Boston, USA)24. Theoklis Zaoutis (Philadelphia, USA)25. Stergios Zcharoulis (Sutton, United Kingdom)26. Mary Zupanc (Wisconsin, USA)

iNTerNATioNAl ediToriAl boArd for “ANNAles of CliNiCAl PAediATriCs”

Published by:

ZiTA MediCAl MANAGeMeNT s.A. 1st klm Peanias - Markopoulou Avenue, Peania, Attica, Greece, P.O BOX 155, 190 02, tel.: +30 211 1001 777, fax: +30 210 6642116, e - mail: info@zita - management.com

fouNder KoNsTANTiNos ChoreMis

ediToriAl direCTors Κ. Choremis (1954 - 1965) ν. Matsaniotis (1966 - 1993) Ch. Kattamis (1994 - 1998) Α. Metaxotou (1999 - 2000) G. Chrousos (2001 - )

ANNuAl subsCriPTioN: doCTors 30 , sTudeNTs 20 , for CyPrus 30The subscribers are requested to send their subscription to professor George Chroussos - Chairman, First Department of Paediatrics, University of Athens - «Aghia Sophia» Children’s Hospital, Goudi, 115 27 Athens, Greece, Τel. +30 210 7794023

owNer

FiRST DePARTMeNT OF PAeDiATRiCS, ATHeNS uNiVeRSiTy - «AGHiA SOPHiA» CHiLDReN’S HOSPiTAL, ATHeNS, GReeCe


20 16

Cover image: Greek ancient statue with title «Statue of a Child», Eastern Mediterranean, 200 - 300 A.D., Height 13 in. (33.02 cm), current location in the Los Angeles County Museum of Art

5

Tο δeΛTiO A’ πAiδiATPiKHΣ ΚΛινιΚηΣ πANeπiΣTHMiOy AθHNώN εκδίδεται από την ομώνυμη κλινική και έχει ως στόχο την ενημέ-ρωση και επιμόρφωση των παιδιάτρων, καθώς και την αποτύπω-ση του κλινικού και ερευνητικού έργου που επιτελείται στην κλι-νική ή σε άλλα κέντρα που ασχολούνται με την υγεία του παιδιού.

για τον σκοπό αυτό δημοσιεύει: 1) Άρθρα σύνταξης. Σύντομα ανασκοπικά ή ενημερωτικά άρθρα

σχετικά με επίκαιρα θέματα, νέες εξελίξεις και σχόλια για εργα-σίες δημοσιευόμενες στον ελληνικό Τύπο.

2) Πρωτότυπες ερευνητικές εργασίες ή κλινικοεργαστηριακές μελέτες. Έχουν ελληνική και αγγλική περίληψη και την απολύ-τως απαραίτητη βιβλιογραφία.

3) Aνασκοπήσεις. Oλοκληρωμένες αναλύσεις παιδιατρικών θε-μάτων. γράφονται από το πολύ δύο συγγραφείς, δεν ξεπερνούν τις 15 - 25 δακτυλογραφημένες σελίδες, έχουν ελληνική και αγ-γλική περίληψη και οι βιβλιογραφικές παραπομπές δεν ξεπερ-νούν τις 70.

4) eνδιαφέρουσες περιπτώσεις. Aναφέρονται σε νέα ή σπάνια νοσήματα των οποίων η καταγραφή προσφέρει νέες πληροφο-ρίες και γνώσεις. Έχουν ελληνική και αγγλική περίληψη, την απο-λύτως απαραίτητη βιβλιογραφία και υπογράφονται από το πολύ πέντε συγγραφείς.

5) Γενικά θέματα που έχουν σχέση με την υγεία του παιδιού και της οικογένειας, όπως και θέματα πρακτικής εκπαίδευσης και οργάνωσης υπηρεσιών.

6) eπίκαιρα θέματα. Σύντομη περιγραφή, ενημέρωση νέων από-ψεων και τάσεων σε συγκεκριμένα θέματα, με βιβλιογραφία.

οι υποβαλλόμενες εργασίες πρέπει να συνοδεύονται από επιστο-λή στην οποία όλοι οι συγγραφείς δηλώνουν ότι: α) συμφωνούν με τις παρούσες «οδηγίες προς τους συγγραφείς», β) συμφωνούν να υποβάλλουν το άρθρο αυτό στο δελτίο παιδιατρικής, γ) όλοι οι συγγραφείς συμμετείχαν σε όλες τις φάσεις της εργασίας αυ-τής κατά τρόπο ουσιαστικό, δ) το άρθρο δεν δημοσιεύτηκε, ούτε θα δημοσιευτεί εν όλω ή εν μέρει σε άλλο έντυπο, μέχρι να ολο-κληρωθεί η κρίση του στο δελτίο παιδιατρικής, ε) δεν υπάρχει σύ-γκρουση συμφερόντων μεταξύ των συγγραφέων ή μεταξύ αυτών και άλλων ιδρυμάτων ή ινστιτούτων, στ) όλες οι κλινικές έρευνες θα πρέπει να συνοδεύονται από γραπτή δήλωση των συγγραφέ-ων ότι δόθηκε πληροφορημένη συναίνεση των μετεχόντων, όπως

επιβάλλεται από τη διακήρυξη του Ελσίνκι του 1975, με την ανα-θεώρηση του 2000, καθώς και ότι η επιτροπή αρμόδια για θέματα ιατρικής ηθικής του ιδρύματος όπου τελέστηκε η εργασία έλεγ-ξε και ενέκρινε το σχετικό πρωτόκολλο εργασίας, ζ) για πειράμα-τα σε ζώα πρέπει να αναφέρεται η λήψη σχετικής άδειας από τις αρμόδιες υπηρεσίες του νοσοκομείου, ιδρύματος ή άλλης αρμό-διας Αρχής και ότι τηρήθηκαν οι αρχές της φροντίδας των ζώων.

ςυνταξή τών ΧειροΓραΦών Το δελτίο Α’ παιδιατρικής Κλινικής πανεπιστημίου Αθηνών δέχεται προς δημοσίευση χειρόγραφα τα οποία συμμορφώνονται προς τις απαιτήσεις της international Committee of Medical editors (iCMje) για τα χειρόγραφα που υποβάλλονται για δημοσίευση σε βιοϊα-τρικά περιοδικά (uniform Requirements for Manuscripts -uRM - Submitted to Biomedical journals), με την αναθεώρηση του νο-εμβρίου του 2003 (www. icmje.org). Tο κείμενο δακτυλογραφείται με διπλό διάστημα και περιθώριο 2,5 εκατ. στις δύο πλευρές. περιλαμβάνει: Σελίδα τίτλου, περίλη-ψη στα ελληνικά και αγγλικά, λέξεις ευρετηριασμού, κείμενο, ευ-χαριστίες/αναφορές σε επιδοτήσεις - χορηγίες, βιβλιογραφία, πί-νακες και εικόνες με τους αντίστοιχους υπότιτλους. Kαθένα από τα ανωτέρω αρχίζει σε χωριστή σελίδα και οι σελίδες αριθμούνται δι-αδοχικά αρχίζοντας από τη σελίδα του τίτλου. α) ςελίδα τίτλου περιλαμβάνει: Τον τίτλο του άρθρου, μέχρι 14 λέξεις, όνομα και επώνυμο των συγγραφέων, το επιστημονικό κέντρο από όπου προέρχεται η εργασία ή, ελλείψει συνεργασίας με συγκεκριμένα κέντρα, την ιδιότητα των συγγραφέων και τον τόπο διαμονής τους, διεύθυνση και τηλέφωνο του συγγραφέα με τον οποίο γίνεται η αλληλογραφία. β) Περιλήψεις Όλες οι εργασίες πρέπει να έχουν ελληνική και αγγλική περίληψη. H περίληψη στα ελληνικά δεν πρέπει να ξεπερνά τις 250 λέξεις. Aνακεφαλαιώνει τους στόχους της εργασίας, τη μεθοδολογία, τα κυριότερα αποτελέσματα και τα συμπεράσματα της μελέτης. Στην περίληψη στα αγγλικά γράφονται ο τίτλος του κειμένου και τα ονό-ματα των συγγραφέων και αποδίδεται το περιεχόμενο της ελληνικής περίληψης. η αγγλική περίληψη ακολουθεί το τέλος της ελληνικής περίληψης. Κάτω από την ελληνική και αγγλική περίληψη σημειώ-νονται τρεις έως πέντε λέξεις - κλειδιά (key words) που θα χρησιμο-ποιηθούν για το θεματικό ευρετήριο.

Οδηγίες προς τους συγγραφείς

6

γ) Kείμενο Oι πρωτότυπες εργασίες αποτελούνται από την εισαγωγή, το υλι-κό, η μεθοδολογία, τα αποτελέσματα και τη συζήτηση. η εισαγω-γή θα πρέπει να περιγράφει τον σκοπό της μελέτης και τη σχέ-ση με προηγούμενα δημοσιευμένες μελέτες στον κλάδο. Το υλικό και η μεθοδολογία θα πρέπει να είναι συνοπτικά αλλά αρκετά λε-πτομερή ούτως ώστε να μπορούν να επαναληφθούν από άλλους ερευνητές. η μεθοδολογία που χρησιμοποιήθηκε για τη στατιστι-κή ανάλυση των δεδομένων θα πρέπει επίσης να περιγράφεται. Τα αποτελέσματα θα πρέπει να περιλαμβάνουν τόσο τα θετικά όσο και τα ενδεχομένως αρνητικά ευρήματα της μελέτης, υποστηριζό-μενα, όποτε απαιτείται, από πίνακες ή διαγράμματα. η συζήτηση θα πρέπει να μεταφράζει τα αποτελέσματα της μελέτης, με έμφα-ση στη σχέση τους με την αρχική υπόθεση και τις προηγούμενες αντίστοιχες μελέτες. οι συντομογραφίες επιτρέπονται με την προ-ϋπόθεση ότι επαναλαμβάνονται με συνέπεια μετά τον αρχικό ορι-σμό, τόσο στο κυρίως κείμενο όσο και στην περίληψη. Όπου γίνε-ται αναφορά σε τιμές εργαστηριακών εξετάσεων, αυτές θα πρέπει να εκφράζονται στο διεθνές Σύστημα Μονάδων (Si units) και στο μετρικό (Conventional - Συμβατικό) Σύστημα μέσα σε παρένθε-ση. πίνακες μετατροπής περιλαμβάνονται στις διευθύνσεις: http://www.icmje.org και http://www.icmje.org/icmje.pdf. δ) eυχαριστίες Aπευθύνονται προς όσους έχουν ουσιαστικά συμβάλλει στη διεξα-γωγή της μελέτης. ε) bιβλιογραφικές παραπομπές Oι βιβλιογραφικές παραπομπές αναφέρονται στο κείμενο με αραβι-κούς αριθμούς, κατ’ αύξοντα αριθμό με τη σειρά που εμφανίζονται. Στη βιβλιογραφία αναγράφονται οι παραπομπές με τη σειρά και αρίθμηση που εμφανίζονται στο κείμενο. Ακολουθούνται οι απαιτή-σεις της international Committee of Medical journal editors (iCMje) για τα χειρόγραφα που υποβάλλονται για δημοσίευση σε βιο-ια-τρικά περιοδικά (uniform Requirements for Manuscripts - uRM - Submitted to Biomedical journals) -πρώην σύστημα Vancouver.

Παραδείγματα βιβλιογραφικών παραπομπών: I. Περιοδικά Aν οι συγγραφείς είναι έως 6 αναγράφονται όλοι, αν είναι επτά ή πε-ρισσότεροι αναγράφονται οι πρώτοι έξι και προστίθεται et al. (ή και συν.). Τo όνoμα τoυ περιoδικoύ αναγράφεται συντετμημένo, χωρίς να βάλουμε σημεία στίξεως στo κάθε συνθετικό (π.χ. j Pediatr 2003 ή N engl j Med 2005). η σύντμηση των περιoδικών γίνεται με βάση τo πώς είναι επίσημα καταχωρημένo τo περιoδικό στο Pubmed και όχι αυθαίρετα.

• Tακτική έκδοση περιοδικού: Kawabata T, Ogino T, Awai M. Protective effects of glutathione against lipid peroxidation in chronically iron loaded mice. Biochim Biophys Acta 1988;1004:89 - 94.

ςυμπληρωματικό τεύχος περιοδικού: Llach F. Para - thyroidectomy in chronic renal failure: indications, surgical approach and the use of calcitriol. Kidney int 1990;38(29 suppl):S62 - S68.

Xωρίς συγγραφέα: Coffee drinking and cancer of the pancreas (editorial). BMj 1981;283:628.

Προσδιορισμός τύπου άρθρου: Schreiner GF, Lange L. ethanol modulation of macrophage influx in glomerulomephritis (abstract). Am Soc Nephrol 1991;2:562. Spargo PM, Manners jM. DDAVP and open heart surgery (letter). Anaesthesia 1989;44:363 - 364.

II. Bιβλία Kεφάλαιο σε βιβλίο:

Schuster V. Renal clearance. in: Seldin DW, Giebich G, editors. The kidney: physiology and pathophysiolody. 2nd ed. New york: Raven Press; 1992. p. 943 - 978.

ςύγγραμμα ή μονογραφία: Gorlin Rj, Cohen MM, Levin LS. Syndromes of the head and neck. 3rd ed. New york: Oxford university Press. 1990.

Δημοσίευση σε τόμο πρακτικών: Bauer AW. The two definitions of bacterial resistance. in: Smith Aj, Rogers CA, editors. Proceedings of the Third international Congress of Chemotherapy; 1962 May 29 - 31; New york: international Society of Chemotherapy; 1963. p. 484 - 500.

Διδακτορική διατριβή: Vourssef NM. School adjustment of children with congenital heart disease (dissertation). Pittsburg (PA) univ of Pittsburg, 1998.

III. Ηλεκτρoνικές πηγές Έγγραφo από ιστoσελίδα:

Royal College of General Practitioners. The primary health care team. RCGP website 2003 [cited 2004 Sep 22]; Available from: uRL: http://www.rcgp.org. uk/ information/publications/information/PDFinfo/21_ OCT_03.pdf

Έγγραφo σε ηλεκτρoνική μoρφή: Drasin, Todd, Dutson, erik and Gracia, Carlos. use of a robotic system as surgical first assistant in advanced laparoscopic surgery. journal of the American College of Surgeons, 199(3) [online]. Available from:

Δελτίο Α’ Παιδιατρικής Κλινικής Πανεπιστημίου Αθηνών

7

http:// www.sciencedirect.com/science/article/B6T91 - 4D4jGyH - 3/2/325a8fdeacbe909ee940a8f4c429104b [accessed 2004 Sep 22].

στ) Πίνακες και εικόνες Oι πίνακες δακτυλογραφούνται με διπλό διάστημα σε χωριστή σε-λίδα και αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς με τη σειρά που εμφα-νίζονται στο κείμενο. περιλαμβάνουν βραχύ τίτλο, καθώς και επε-ξήγηση όλων των συντμήσεων στο κάτω μέρος (π.χ., αρτηριακή πίεση και όχι Aπ). Nα αποφεύγονται οι κάθετες γραμμές. Tα σχήμα-τα, τα διαγράμματα, οι φωτογραφίες, οι χάρτες κι οποιοδήποτε άλλο απεικονιστικό υλικό χαρακτηρίζονται ως εικόνες. θα πρέπει να εί-ναι αρίστης ποιότητας, με μορφή φωτογραφιών ή και πρωτοτύπων. Στο πίσω μέρος των εικόνων θα πρέπει να σημειώνεται με μολύβι ο αριθμός της εικόνας και το όνομα του πρώτου συγγραφέα, καθώς και ένα βέλος το οποίο να δείχνει το πάνω μέρος της εικόνας. Oι πί-νακες και οι εικόνες θα πρέπει να είναι σε διαστάσεις ίσες με το πλά-τος του μονόστηλου (8,0 cm) ή με το πλάτος όλης της σελίδας (16,8

cm). Tο μέγιστο μήκος τους μαζί με τις λεζάντες δεν πρέπει να είναι μεγαλύτερο από 22 cm.

yΠοΒολή ΧειροΓραΦών Το δελτίο Α’ παιδιατρικής Κλινικής πανεπιστημίου Αθηνών θα σκε-φτεί την πιθανότητα δημοσίευσης κάθε εργασίας, με την προϋπόθε-ση ότι το υποβαλλόμενο υλικό ανταποκρίνεται στις προαναφερθεί-σες απαιτήσεις διασφάλισης ποιότητας και οδηγίες προς συγγραφείς, αφού υποβληθεί προς κρίση σε δύο εξωτερικούς κριτές, οι οποίοι επι-λέγονται από τη Συντακτική Επιτροπή. η ομάδα Σύνταξης διατηρεί το δικαίωμα παρέμβασης και βελτίωσης των εργασιών σε θέματα γραμ-ματικής και μορφοποίησης.

Oι εργασίες που υποβάλλονται προς κρίση για δημοσίευση απο-στέλλονται εις τριπλούν στη διεύθυνση: δελτίο A’ παιδιατρικής Kλι-νικής πανεπιστημίου Aθηνών, A’ παιδιατρική Kλινική πανεπιστημίου Aθηνών Nοσοκομείο παίδων «Aγία Σοφία», 115 27 Aθήνα.

Οδηγίες προς τους συγγραφείς

8

The Annales Clinicae Paediatricae universitatis Atheniensis is the official journal of the First Pediatric Department of Medical School of Athens university. its primary goal is to publish a number of original articles related to clinical and basic research being held by the First Pediatric Department of Medical School of Athens university or by other Pediatric Centers in order to provide constant information and training to pediatricians and to those interested in child’s health. For this reason, the Annales Clinicae Paediatricae universitatis Atheniensis will accept and publish articles related to: 1) editorial Comments. Short review or informative articles concerning scientific progress, news or commentaries on already published articles. 2) original research findings. These articles should always include a short summary both in english and Greek, as well as the appropriate references. 3) review Articles. Review articles include complete comprehensive contemporary articles, updated information or articles devoted to innovative new areas of development. They should be written by no more than two authors, the number of pages shouldn’t exceed 15 - 20 and a short summary in both Greek and english should be included. References should be limited to a maximum of 70. 4) Puzzling Cases. Rare or undiagnosed cases or cases in which the final diagnosis was unexpected. A short summary should be included in both Greek and english and the appropriate references and should be signed by no more than 5 authors. 5) General topics concerning child and family health. The editorial Committee also attaches great importance to subjects relating to continuing medical education, the implementation of guidelines and cost effectiveness in pediatrics. 6) up to date issues. Short descriptions on new techniques. References should be included.

All submitted articles should be accompanied by a letter stating that: a) All authors agree with the aforementioned “instructions to authors”, b) All authors agree to submit the article to The Annales Clinicae Paediatricae universitatis Atheniensis, c) The contribution of each author to the submitted study was equally significant, d) Neither the article nor part of the article has been or will be published elsewhere until the completion of its evaluation for the The Annales Clinicae Paediatricae universitatis Atheniensis, e) The authors disclose at the time of submission any financial arrangement they may have with a company whose product figures prominently in the manuscript or with a company making a competing product. There should

be no conflict of interest among the authors or between the authors and other institutions, f) Manuscripts describing human research must clearly indicate the accordance of all experimental procedures with the ethical standards of the responsible institutional committee for human experimentation and with the Helsinki Declaration of 1975, as revised in 2000 and a written informed consent of the participants should be provided by the authors, g) When reporting on animal research, the authors should also indicate that procedures followed the institutional and national guides for the care and use of laboratory animals.

PrePArATioN of The MANusCriPT The Annales Clinicae Paediatricae universitatis Atheniensis accepts manuscripts prepared in accordance with the requirements of the international Committee of Medical journal editors, as updated in November 2003 (http://www.icmje.org). The manuscript should be typed double - spaced throughout its entirety on single sided, 21x29 cm opaque white paper with 2,5 cm margins all around. Title page, abstract in both Greek and english, key words, text, references, tables and pictures, should each be included on a different page. a) Title page The title page should include the following information: the title of the manuscript (up to 14 words), the names of the authors (first name, middle initial and family name) with an indication of the author’s hospital affiliations, the name and the address of the institution from which the work originated, the full postal address with post code, telephone, fax and e - mail address of the author responsible for editorial correspondence. b) Abstracts each article should include an abstract of no more than 250 words, in both Greek and english. The abstract should consist of four paragraphs: introduction, Methods, Results and Conclusions. The english abstract should include the article’s title as well as the author’s name in english and should be an exact translation of the Greek Abstract. Finally, a list of up to four key words or phrases, not appearing in the title, should be included to be used for indexing purposes. c) The text The text should be organized as follows: introduction, Methods, Results and Discussion. The introduction should describe the purpose of the study and its relation to previous work in the field. Methods should be concise, but sufficiently detailed to permit repetitions by other researchers. Methods used for statistical analysis should be described. Results should present positive and relevant negative findings of the study,

Annales Clinicae Paediatricae Universitatis Atheniensis

9

supported when necessary by reference to tables and figures. The discussion should interpret the results of the study, with emphasis on their relation to the original hypothesis and to previous studies. Abbreviations are permitted but must be used consistently throughout the manuscript after they are initially defined, in both abstract and main text. References of laboratory analyses results should be expressed in the Systeme international (Si) units and in the metric (Conventional) system in parentheses. See conversion tables on the websites http://www.icmje. org and http://www.icmje.org/icmje.pdf. d) Acknowledgements Addressed to all having significantly contributed to the study. e) references Citations for the reference section of submitted works should be in numerical sequence according to the formats below. They should follow the standard form described in the uniform Requirements for manuscripts -uRM - Submitted to Biomedical journals of the international Committee of Medical journal editors (www. icmje.org).

examples of reference citations: I. Journals if the number of authors exceeds 6, only the first 6 are listed and “et al.” is added. journals’ abbreviations should go according to the journal’s indexing in Pubmed.

regular journal publication: Kawabata T, Ogino T, Awai M. Protective effects of glutathione against lipid peroxidation in chronically iron loaded mice. Biochim Biophys Acta 1988; 1004:89 - 94.

supplement: Llach F. Para - thyroidectomy in chronic renal failure: indications, surgical approach and the use of calcitriol. Kidney Int 1990; 38(29 suppl):S62 - S68.

No author’s name available: Coffee drinking and cancer of the pancreas (editorial). BMj 1981; 283:628. • Definition of the type of the article: Schreiner GF, Lange L. ethanol modulation of macrophage influx in glomerulomephritis (abstract). Am Soc Nephrol 1991; 2:562. Spargo PM, Manners jM. DDAVP and open heart surgery (letter). Anaesthesia 1989; 44:363 - 364. ΙΙ. Books

book chapter: Schuster V. Renal clearance. in: Seldin DW, Giebich G, editors. The kidney: physiology and pathophysiology. 2nd ed. New york: Raven Press; 1992. p. 943 - 978.

Monograph: Gorlin Rj, Cohen MM, Levin LS. Syndromes of the head and neck. 3rd ed. New york: Oxford university Press. 1990.

Proceedings record: Bauer AW. The two definitions of bacterial resistance. in: Smith Aj, Rogers CA, editors. Proceedings of the Third international Congress of Chemotherapy; 1962 May; New york: international Society of Chemotherapy; 1963. p. 484 - 500.

dissertation: Vourssef NM. School adjustment o children with congenital heart disease (dissertation). Pittsburg (PA) univ of Pittsburg, 1998. III. Digital or electronic sources

internet obtained material: Royal College of General Practitioners. The primary health care team. RCGP website 2003 [cited 2004 Sep 22]; Available from: uRL: http://www.rcgp.org. uk/information/publications/information/PDFinfo/21_ OCT_03.pdf

Article in digital form: Drasin, Todd, Dutson, erik and Garcia, Carlos. use of a robotic system as a surgical first assistant in advanced laparoscopic surgery. journal of the American College of Surgeons, 199(3) [online]. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/B6T91 - 4D4jGyH - 3/2/325a8fdeacbe909ee940a8f4c429104b [accessed 2004 Sep 22]. f) Tables and figures Tables should be typed double - spaced, each on a separate page, numbered with Arabic numerals in the order appearing in the manuscript. They should include a short title as well as an explanation of the abbreviations used. The number and top side of each figure must be indicated on the reverse side. All figures (whether photographs or graphs) should be clear, high contrast, glossy prints of the size they are to appear in the journal: 8,0 cm for a single column or 16,8 cm for a double column. Maximum height, including the titles, shouldn’t exceed 22 cm. subMissioN of MANusCriPTs Annales Clinicae Paediatricae universitatis Atheniensis will consider the publication of any manuscript provided that the material submitted fulfills the aforementioned quality requirements and instructions of the journal, following the regular review process by two suitable outside referees selected by the editorial Board. The editors reserve the right to improved manuscripts on grammar and style. An original and two copies of the manuscript (including photographs and graphs) should be sent to: The Annales Clinicae Paediatricae universitatis Atheniensis 1st Pediatric Department of Medical School of Athens university Children Hospital “Agia Sofia” 115 27, Athens, Greece.

Instructions to authors

10

ΑρθρA ΑνΑσΚοΠησησH ευρωπαϊκή οικονομική κρίση και οι νέοι: Προκλήσεις και προοπτικές για τον νεανικό πληθυσμό των χωρών της Ε.Ε. Xρήστος Καττάμης 19

Ατοπική δερματίτιδα στα παιδιά Μανθούλα Βαλάρη 31

ερευνητιΚεσ εργΑσιεσΝέα σημειακή μετάλλαξη στο γονίδιο του ανθρώπινου υποδοχέα των γλυκοκορτικο ειδών προκαλεί Πρωτοπαθή Γενικευμένη Αντίσταση στα Γλυκοκορτικοειδή ή σύνδρομο «Χρούσος» νικόλας Χρ. νικολαΐδης, eliza B. Geer, δημήτριος Βλαχάκης, Michael L. Roberts, Άννα-Μαρία Ψαρρά, παρασκευή Μουτσάτσου, Αμαλία Σερτεδάκη, Σοφία Κοσσίδα, Ευαγγελία Χαρμανδάρη 44

Οι μονοαμίνες στην αναπτυξιακή φυσιολογία του κρανιοπροσωπικού σκελετού και σε τραυματικές καταστάσεις του ΚΝΣ Αικατερίνη Κατσούλη, Ελένη Κούκουρα, Βασιλική Χατζηραβδέλη και γεώργιος Λάμπρου 57

ΚλινιΚH εργΑσιAΠαρουσίαση περιστατικού πρόωρης ήβης στα ελληνικά το 1821 δημήτριος Καραμπερόπουλος 72

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

CONTENTSreviewsThe European Economic Crisis and the Young People: Present Initiatives and Future Perspectives for EU Youth Christos Kattamis 19

Atopic dermatitis in children Manthoula Valari 31

reseArCH stUdiesA Novel Mutation of the hGR Gene Causing Chrousos Syndrome Nicolas C. Nicolaides, eliza B. Geer, Dimitrios Vlachakis, Michael L. Roberts, Anna-Maria G. Psarra, Paraskevi Moutsatsou, Amalia Sertedaki, Sophia Kossida, evangelia Charmandari 44

The role of monoamines in craniofacial developmental physiology and central nervous system injury Aikaterini Katsouli, eleni Koukoura, Vassiliki Chatzirbdeli and George i. Lambrou 57

interesting CAse of tHe CliniCPresentation of a case of precocious puberty in the Greek language in 1821 Dimitios Karamperopoulos 72

Βραβείο αριστείας «Γεωργίου παπανικολάου» στον καθηγητή Ιατρικής Γεώργιο Χρούσο 11

Στρες: Από τον Πυθαγόρα στη Βιολογία Συστημάτων και τη Σύγχρονη Ιατρική Σύνοψη της ομιλίας του καθ. γεωργίου Χρούσου 13

Εισήγηση του καθ. Γεωργίου Τσώκου για τη βράβευση του καθηγητή Γεωργίου Χρούσου 17

Τ ο βραβείο Αριστείας «γεώργιος παπανικολάου» του Συμβουλίου του Εθνικού και Καποδιστριακού πανεπιστημίου Αθηνών (ΕΚπΑ) απονεμήθηκε

στον καθηγητή ιατρικής Γεώργιο Χρούσο, την τρί-τη 8 Μαρτίου, ώρα 19.00, στη Μεγάλη αίθουσα του Πανεπιστημίου αθηνών.

Το βραβείο απονέμεται ετησίως σε ένα μέλος δΕπ του ΕΚπΑ, που κατά την ημερομηνία υποβο-λής υποψηφιοτήτων βρίσκεται στη βαθμίδα του/της καθηγητή/τριας ή αναπληρωτή καθηγητή/τρι-ας, στοχεύοντας στην αναγνώριση των εξαιρετικών επιστημονικών επιτευγμάτων των καθηγητών του ΕΚπΑ και την προβολή αυτών των επιτευγμάτων σε όλη την ακαδημαϊκή κοινότητα του ιδρύματος, αλλά και στην ελληνική κοινωνία.

το βραβείο αριστείας «Γεωργίου Παπανικολάου» απονέμεται για πρώτη φορά στον καθηγητή της ια-τρικής Γεώργιο Χρούσο.

Στην τελετή βράβευσης η προσφώνηση έγινε από τον πρύτανη του ΕΚπΑ, καθηγητή Μελέτιο-Αθανάσιο δημόπουλο και ακολούθησε χαιρετισμός εκ μέρους της Επιτροπής Απονομής Βραβείων.

Το έργο του τιμώμενου καθηγητή παρουσίασε ο πρό-εδρος του Συμβουλίου του ιδρύματος, καθηγητής ια-τρικής του πανεπιστημίου του Harvard γεώργιος Τσώ-κος, ενώ το βραβείο «παπανικολάου» απονεμήθηκε στον τιμώμενο από το μέλος του Συμβουλίου του ιδρύ-ματος, καθηγητή του πανεπιστημίου Αθηνών γεώργιο Κρεατσά.

η τελετή ολοκληρώθηκε με την ομιλία του τιμώμε-νου καθηγητή γεωργίου Χρούσου.

δημοσιεύεται η εισήγηση του γεωργίου Τσώκου με θέμα το έργο του τιμώμενου καθηγητού γεωργίου Χρούσου και η ομιλία του κυρίου Χρούσου με θέμα: «Στρες: Από τον Πυθαγόρα στη Βιολογία Συστημάτων και τη Σύγχρονη Ιατρική».

Βραβείο αριστείας «Γεωργίου παπανικολάου» στον καθηγητή Ιατρικής Γεώργιο Χρούσο

Α΄ παιδιατρική Κλινική πανεπιστημίου Αθήνων Δελτίο

τομοσ 66, τευχοσ 1, 2016

11

Απονομή του βραβείου «Παπανικολάου» στον τιμώμενο από το μέλος του Συμβουλίου του ιδρύματος, καθηγητή του Πανεπιστημίου Αθηνών Γεώργιο Κρεατσά

Α ́παιδιατρική Κλινική πανεπιστημίου ΑθήνωνΔελτίοτομοσ 66, τευχοσ 1, 2016

12

Από την αρχαιότητα, οι προσωκρατικοί φιλόσοφοι πυθαγόρας και Αλκμέων χρησιμοποίησαν, αντί-στοιχα, τους όρους «αρμονία» και «ισονομία» για να εκφράσουν αντίστοιχα τη δυναμική ισορρο-

πία του σύμπαντος και την ομοιόσταση της ζωής, ενώ οι ιπποκρατικοί ιατροί και φιλόσοφοι εξίσωσαν την αρμο-νία με την υγεία και τη δυσαρμονία με τη νόσο. Τόσο οι στωικοί όσο και οι επικούρειοι, δύο φιλοσοφικές σχολές που επικεντρώθηκαν στη μελέτη του στρες και στη δια-χείρισή του, θεωρούσαν την επίτευξη της «αταραξίας» -ή αλλιώς του απόρθητου του πνεύματος και του σώ-ματος από στρεσογόνα ερεθίσματα- ως ένα πρωταρχι-κό σκοπό της ζωής, ενώ ο ίδιος ο Επίκουρος μίλησε για «ευστάθεια», τη γαλήνια και ζητούμενη εκείνη αισθη-ματική κατάσταση της αρμονικής ισορροπίας στο αν-θρώπινο ον, που ίσως ισοδυναμεί με την αριστοτέλεια «ευδαιμονία».

η εκπληκτική διαίσθηση των αρχαίων Ελλήνων φιλο-σόφων συνέλαβε την έννοια της ισορροπίας των πολύ-πλοκων συστημάτων και των νόμων που τη διέπουν, η οποία μόλις πρόσφατα επανήλθε στην επικαιρότητα με τη Βιολογία ή ιατρική Συστημάτων και όχι μόνο, αλλά με επεκτάσεις στη συμπεριφορά, την οικονομία, τη δη-μοκρατία κ.ά. Το περίφημο «πολλά τα δεινά κουδέν αν-θρώπου δεινότερον πέλει» του Σοφοκλή αποδείχτηκε αληθινό με βάση τα σύγχρονα δεδομένα της επιστήμης. ο άνθρωπος και ο πολιτισμός του είναι πράγματι ύψι-στης πολυπλοκότητας στο γνωστό σύμπαν, όπως εκ-φράζεται με φυσικά μέτρα, όπως «πυκνότητα ισχύος» ή, τελευταία, «πυκνότητα πληροφορίας». η ανάδυση της

ανθρώπινης διανόησης, πνευματικότητας και επίγνω-σης του σύμπαντος μέσα από αυτή την πολυπλοκότη-τα είναι όντως μοναδικό φαινόμενο.

για πάνω από 30 χρόνια έχω κάνει βασική, μεταφρα-στική και κλινική έρευνα στο στρες, στους μηχανισμούς μέσω των οποίων το στρες προκαλεί ή διευκολύνει την έκφραση νόσων και στις μεθόδους που μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε για να προλάβουμε ή να μετριάσου-με τις αρνητικές του επιπτώσεις στον άνθρωπο. Από την αρχή της σταδιοδρομίας μου όρισα ως «στρες» τη δι-αταραχή στη «δυναμική ισορροπία» ή στην «ομοιό-σταση» ενός πολύπλοκου συστήματος, όπως είναι ο ανθρώπινος οργανισμός ή η ανθρώπινη κοινωνία, ως «στρεσογόνο ερέθισμα» τη δύναμη η οποία παράγει τη διαταραχή αυτή και ως «προσαρμοστική απόκριση» την εσωτερική δύναμη του πολύπλοκου αυτού συστήμα-τος, η οποία επαναφέρει την ομοιόστασή του στο φυσι-ολογικό επίπεδο. Στην περίπτωση του ανθρώπινου ορ-γανισμού, η προσαρμοστική απόκριση εξυπηρετείται από ένα εξειδικευμένο σύστημα στον εγκέφαλο και στο σώμα, το «σύστημα του στρες», το οποίο ενεργοποιείται για να μας βοηθήσει να αντεπεξέλθουμε το στρες όταν ένα στρεσογόνο ερέθισμα οποιουδήποτε τύπου υπερ-βεί έναν συγκεκριμένο ουδό.

Είχα την ευτυχία να συμμετάσχω στη διαλεύκανση των κέντρων του συστήματος του στρες στον εγκέφα-λο και στην ταυτοποίηση των ορμονικών και φλεγμο-νωδών διαμεσολαβητών αυτού του συστήματος, καθώς και στην πολύπλοκη ρύθμιση της παραγωγής τους και στους μοριακούς μηχανισμούς των δράσεών τους στο



Σύνοψη της ομιλίας του καθ. Γεωργίου Χρούσου στρες: Από τον Πυθαγόρα στη Βιολογία συστημάτων και τη σύγχρονη ιατρική

Γεώργιος Π. Χρούσος Α' παιδιατρική Κλινική, Εθνικό και Καποδιστριακό πανεπιστήμιο Αθηνών

13

κύτταρο. Επιπλέον, κατά τη διάρκεια της σταδιοδρομί-ας μου, συμμετείχα στην ανακάλυψη μηχανισμών μέσω των οποίων οι διαμεσολαβητές του στρες προκαλούν οξέα επεισόδια νόσων, όπως η ημικρανία και το άσθμα, ή, ακόμη πιο σημαντικό, πως οι ίδιες ουσίες προκαλούν σοβαρές χρόνιες παθήσεις, τα λεγόμενα «χρόνια μη με-ταδιδόμενα νοσήματα».

Αυτό καθαυτό, το χρονικά περιορισμένο στρες, δη-λαδή η σύντομη κατάσταση της διαταραγμένης ή απει-λούμενης ομοιόστασης, όταν αντιμετωπίζεται επιτυ-χώς από την προσαρμοστική απόκριση είναι ουδέτερο ή ακόμη και επωφελές για τον οργανισμό ή την κοινω-νία. Σε αντίθεση, η δυναμική κατάσταση κατά την οποία η προσαρμοστική απόκριση αποτυγχάνει να επαναφέ-ρει πλήρως την ομοιόσταση, όπως συμβαίνει κατά το χρόνιο στρες, την οποία ορίζουμε ως «δυσομοιόστα-ση» ή πιο σωστά «κακόσταση», μπορεί να έχει κατα-στροφικές επιδράσεις. Στα ανθρώπινα όντα, οι κύρι-ες επωφελείς ορμόνες οι οποίες ενεργοποιούνται για να επαναφέρουν την ομοιόσταση, οι καλούμενοι «δι-αμεσολαβητές της ομοιόστασης ή του στρες», που συ-μπεριλαμβάνουν τον εκλυτικό παράγοντα της κορτικο-τροπίνης και τη νοραδρεναλίνη στον εγκέφαλο, και την αδρεναλίνη, τη νοραδρεναλίνη, την κορτιζόλη και τη φλεγμονώδη κυτοκίνη ιντερλευκίνη-6 στη συστηματι-κή κυκλοφορία είναι παράδοξα υπεύθυνες σε έναν ση-μαντικό βαθμό για τη βλάβη που υφίσταται ο οργανι-σμός όταν τελεί υπό χρόνια κακόσταση.

Αυτοί οι διαμεσολαβητές του στρες όταν δεν εκκρί-νονται σωστά, δηλαδή όταν υπερεκκρίνονται ή υπο-εκκρίνονται κατά την προσαρμοστική αντίδραση στο στρες, μπορούν να επηρεάσουν αρνητικά τον οργανι-σμό μας και τη φυσιολογία των κυττάρων μας. Χρόνια υπερέκκριση ή υποέκκριση στον εγκέφαλο μπορεί να προκαλέσει ψυχιατρικές καταστάσεις, όπως το άγχος, η κατάθλιψη και οι ψυχοσωματικές νόσοι. Χρόνια υπερέκ-κριση στη συστηματική κυκλοφορία μπορεί, επίσης, να οδηγήσει σε παχυσαρκία, υπέρταση και αντίσταση στην ινσουλίνη, δηλαδή σε μεταβολικό σύνδρομο και σακχα-ρώδη διαβήτη τύπου 2. Επίσης, μπορεί να προκαλέσει διαταραχή στη μεταβολική δραστηριότητα των κυττά-ρων μας, να αυξήσει τη φλεγμονώδη απόκρισή τους και να διεγείρει τις οξειδωτικές τους λειτουργίες, όλες δυ-νητικά καταστροφικές μεταβολές. η χρόνια υπερέκκρι-ση διαμεσολαβητών του στρες μπορεί, τέλος, να προκα-

λέσει οστεοπόρωση, να προάγει την αθηροσκλήρυνση και την καρδιαγγειακή νόσο, να διαταράξει την ανοσια-κή λειτουργία και να αυξήσει την πιθανότητα λοίμωξης και καρκινογένεσης στον οργανισμό. Είναι φαινομενι-κά παράδοξο, αλλά και η χρόνια υποέκκριση μεσολα-βητών του στρες μπορεί, επίσης, να οδηγήσει σε πα-χυσαρκία και μεταβολικά προβλήματα, καθώς και σε αυτοάνοσες και αλλεργικές παθήσεις.

Μελετώντας νόσους του συστήματος του στρες, όπως το σύνδρομο «πρωτοπαθούς αντίστασης στην κορτιζό-λη», που οι συνεργάτες μου και εγώ περιγράψαμε το 1982, καθώς και το σύνδρομο Cushing και τη νόσο του Addison, όχι μόνο διαλευκάναμε νέους παθοφυσιολο-γικούς και μοριακούς παθογενετικούς μηχανισμούς και εφηύραμε νέες διαγνωστικές μεθόδους και θεραπείες γι’ αυτές τις διαταραχές, αλλά και αντιληφθήκαμε ότι το στρες και οι μηχανισμοί του υπεισέρχονται σε κάθε λει-τουργία του οργανισμού, προκαλώντας σημαντικότατη παθολογία στον ανθρώπινο πληθυσμό. Αυτό άνοιξε νέ-ους ορίζοντες στην προληπτική και θεραπευτική αντι-μετώπιση αυτής της τεράστιας νοσολογίας.

Βασιζόμενοι σε αυτές τις πρωταρχικές ιδέες, ειση-γηθήκαμε ότι η κατάλληλη απόκριση του ανθρώπινου συστήματος του στρες στα στρεσογόνα ερεθίσματα εί-ναι κύρια προϋπόθεση για το ατομικό και κοινωνικό «ευ ζειν» και, συνεπώς, για την επιβίωση του ατόμου και του είδους. Σε αντίθεση, η υπέρ- ή υπο-απόκριση του συστήματος του στρες μπορεί να επηρεάσει την αύ-ξηση και την ανάπτυξη αρνητικά και να συντελέσει σε πολλά από τα χρόνια συμπεριφορικά, ενδοκρινικά, με-ταβολικά, καρδιαγγειακά αλλεργικά και αυτοάνοσα νο-σήματα, τα οποία πλήττουν τη σύγχρονη ανθρωπότητα. η ανάπτυξη και η βαρύτητα των καταστάσεων αυτών πρωτίστως εξαρτώνται από τη γενετική και επιγενετι-κή προδιάθεση του ατόμου, την έκθεση σε ανεπιθύμη-τους περιβαλλοντικούς και κοινωνικούς παράγοντες και τον χρόνο και τη διάρκεια του/των στρεσογόνου/ων ερεθίσματος/ερεθισμάτων.

οι πρώτες νόσοι πρότυπα υπερδραστικότητας ή υπο-δραστικότητας του συστήματος στρες που μελετήσαμε και αναδείξαμε ήταν αντίστοιχα η μελαγχολική κατάθλι-ψη και ο αντίποδάς της, η άτυπη κατάθλιψη. οι συμπε-ριφορικές και σωματικές εκδηλώσεις και των δύο εξη-γούνται από τα ευρήματά μας. η διαπίστωση αυτή μάς επέτρεψε να επεκτείνουμε τη σκέψη μας στην ευρύτε-


14

ρη νοσολογία του πληθυσμού, καταλήγοντας στην ταυ-τοποίηση πολλών ανθρώπινων νόσων και καταστάσε-ων που κατατάσσονται κατ’ αυτό τον τρόπο.

Ξεκινώντας από ζωικά πρότυπα, και με κάποια έκπλη-ξη, διαπιστώσαμε ότι υποαπαντητικότητα του συστή-ματος στρες σε φλεγμονώδη ερεθίσματα ή και η αντί-σταση του ανοσιακού συστήματος στην κορτιζόλη χαρακτηρίζουν πολλές φλεγμονώδεις νόσους, όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα και το σηπτικό σοκ, φαινόμενα που διαλευκάναμε σε μοριακό επίπεδο. Επίσης, διαπι-στώσαμε ότι και άλλες ανθρώπινες νόσοι χαρακτηρίζο-νται από υποδραστικότητα του συστήματος στρες, και αυτές συμπεριλαμβάνουν την εποχιακή κατάθλιψη, τα σύνδρομα χρόνιας κόπωσης και ινομυαλγίας, την επιλό-χεια κατάθλιψη και το προεμμηνορρυσιακό σύνδρομο.

η προγεννητική περίοδος, η βρεφική ηλικία, η παιδι-κή ηλικία και η εφηβεία αποτελούν σημαντικά στάδια της ζωής τα οποία χαρακτηρίζονται από μεγάλη πλα-στικότητα και, ως εκ τούτου, από μεγάλη ευαλωτότη-τα σε στρεσογόνα ερεθίσματα. Κατά τη διάρκεια των σημαντικών αυτών περιόδων της ζωής, οι μεσολαβη-τές της ομοιόστασης ασκούν μέγιστες οργανωτικές και επιγενετικές δράσεις, π.χ. δράσεις παρατεταμένες ή και μόνιμες, οι οποίες συχνά περιλαμβάνουν χημικές αλ-λαγές στο DNA. Εισηγηθήκαμε ότι οι γενετικοί προδια-θεσικοί παράγοντες που οδηγούν στις σύγχρονες χρό-νιες μη μεταδιδόμενες νόσους, συμπεριλαμβανομένης της παχυσαρκίας, των συνδρόμων πόνου και κόπωσης, των αλλεργικών και αυτοάνοσων νόσων, της κατάθλι-ψης, της υπέρτασης, του μεταβολικού συνδρόμου και των καρδιαγγειακών νοσημάτων, προέκυψαν από επι-λεκτικές πιέσεις των εξελικτικών στρεσογόνων ερεθι-σμάτων στο γονιδίωμά μας κατά τη διάρκεια της εξέλι-ξής μας σε σύγχρονους ανθρώπους.

πολύ πέραν της κατάθλιψης, από την οποία υποφέρει περίπου το 20% του ενήλικου πληθυσμού, και η οποία, σύμφωνα με τον παγκόσμιο οργανισμό Υγείας, σύντο-μα θα αποτελεί τη δεύτερη αιτία νοσηρότητας στον κό-σμο, εισηγηθήκαμε ότι το χρόνιο στρες και η συνακό-λουθη κακόσταση του οργανισμού είναι ένας κύριος παράγοντας νοσηρότητας και θνησιμότητας όλων των αιτιών στις σύγχρονες κοινωνίες, που συμπεριλαμβάνει όλες τις χρόνιες μη μεταδιδόμενες νόσους και, ως ενός σημείου, ορισμένες λοιμώξεις και τον καρκίνο.

Σήμερα, παρά τις καταπληκτικές προόδους που ση-

μειώθηκαν στην υγιεινή και στην ιατρική, πάνω από 50% του συνόλου των ανθρώπινων νοσημάτων οφεί-λονται στη χρόνια κοινωνικοοικονομική δυσαρμονία, ένα αποτέλεσμα, σε μεγάλο βαθμό, της ολοένα αυξα-νόμενης πολυπλοκότητας και αλλοτρίωσης μεγάλου μέρους του σύγχρονου κόσμου. θα πρέπει να σημειω-θεί ότι οι επιδράσεις του παρατεταμένου στρες επιτα-χύνουν κατά πολύ τη φυσική εξέλιξη των χρόνιων μη μεταδιδόμενων νοσημάτων. η παρατεταμένη ανθρώ-πινη κακόσταση διαταράσσει τη φυσιολογική αύξηση και ανάπτυξη του παιδιού και του εφήβου, προκαλεί συ-ναισθηματική αναστάτωση, διαταράσσει τον ύπνο, κα-ταστρέφει την οικογενειακή και κοινωνική ζωή, αυξά-νει την εγκληματική συμπεριφορά, πολλαπλασιάζει τα επεισόδια βίας και προάγει την κατάχρηση εξαρτησιο-γόνων ουσιών. Το χρόνιο στρες, επιπρόσθετα, επιταχύ-νει τη γήρανση, γεγονός το οποίο αντανακλάται από τη μείωση του μήκους των τελομερών των χρωμοσωμά-των και αυξάνει την ανθρώπινη ευπάθεια (frailty), που οδηγεί σε βράχυνση του προσδόκιμου επιβίωσης.

η δυσφορία η οποία συχνά συνοδεύει την κακόστα-ση, από τη μια μεριά, και η «ευτυχία» της ηρεμίας και η αίσθηση του «ευ ζειν», από την άλλη, είναι αμοιβαία ανασταλτικές. Τώρα κατανοούμε τους νευροχημικούς μηχανισμούς αυτής της σημαντικής σχέσης στον εγκέ-φαλο και μπορούμε να τους εφαρμόσουμε στην αναζή-τηση της καλής ψυχικής και σωματικής υγείας, ακόμη και της αριστοτέλειας ευδαιμονίας. Στην πραγματικότη-τα μπορούμε, με τη δύναμη της θέλησής μας, να οδηγή-σουμε τους εαυτούς μας σε μια δυναμική ομοιόσταση, η οποία βρίσκεται σε υψηλότερο επίπεδο σε σχέση με το αναμενόμενο από τη γενετική και επιγενετική μας σύ-σταση και το περιβάλλον μας, μια κατάσταση την οποία ορίζουμε ως «υπέρσταση». η τελευταία κατάσταση μας επιτρέπει την πλήρη εμπειρία και εκτίμηση της ζωής και παρατείνει τη διάρκειά της και τις ευνοϊκές επιδράσεις της στους άλλους που βρίσκονται γύρω μας. Αυτή η κα-τάσταση δίνει στον υλισμό τις πραγματικές του περιο-ρισμένες διαστάσεις και προωθεί την αρετή, την πνευ-ματικότητα και μια καλύτερη κοινωνία.

Συνεπώς, με την εργασία μας, καθορίσαμε ένα κοινό βιολογικό μονοπάτι που συνδέει μια ευρύτατη συστά-δα φαινομενικά ανεξάρτητων παθολογικών καταστά-σεων, ψυχικών και σωματικών, που συμπεριλαμβάνουν την κατάθλιψη, την αγχώδη νεύρωση, την υπέρταση, το



15

μεταβολικό σύνδρομο, τον διαβήτη, τον χρόνιο πόνο, την κόπωση, τις αλλεργικές και αυτοάνοσες φλεγμονώ-δεις καταστάσεις, τις διαταραχές του ύπνου, όπως η αϋ-πνία και η άπνοια του ύπνου, την υπογονιμότητα και την οστεοπόρωση. Συνδράμαμε στο να αντιληφθούμε πως το στρες μέσω των διαμεσολαβητών του και της φλεγ-μονής προκαλεί πρώιμη γήρανση, καρδιαγγειακές και νευροεκφυλιστικές παθήσεις. η κοινή παθοφυσιολογία σημαίνει ότι η πρόληψη και η θεραπευτική αντιμετώπι-ση, επίσης, έχουν κοινές βάσεις.

Σήμερα, η παρουσία του στρες και της κακόστασης σε ένα άτομο μπορεί να εκτιμηθεί και να βαθμολογη-θεί. Υπάρχουν μέθοδοι πρόληψης και περιορισμού του στρες, οι οποίες ξεκινούν από αλλαγές στον τρόπο

ζωής έως τεχνικές χαλάρωσης, διαλογισμού και γνωστι-κές και συμπεριφορικές θεραπείες, καθώς και τη χρή-ση των κατάλληλων φαρμακευτικών σκευασμάτων. Τα τελευταία, που σύμφωνα με πρόσφατα επιδημιολογι-κά στοιχεία χρησιμοποιούνται και παρατείνουν τη ζωή σε πολλά εκατομμύρια ανθρώπων, είναι ως επί το πλεί-στον ανασταλτές των διαμεσολαβητών του στρες και της φλεγμονής. Το σημαντικότερο τελικό συμπέρασμα είναι ότι η φύση δεν είναι πεπρωμένο και η υπέρσταση είναι εφικτή, αν πραγματικά την επιδιώξουμε.

θα ήθελα να κλείσω αυτή τη σύνοψη, με τις ειλικρινείς ευχαριστίες μου προς τους πολλούς συνεργάτες και μα-θητές μου -Έλληνες και μη- με τους οποίους είχα την ευ-τυχία να συνεργαστώ όλα αυτά τα χρόνια.


16

Αξιότιμες κυρίες και κύριοι,

Σήμερα, ο καθηγητής κ. γεώργιος Χρούσος λαμβάνει το πρώτο Βραβείο Αριστείας «γεώργιος παπανικολάου», που απονέμεται από το διοικητικό Συμβούλιο του Εθνι-κού και Καποδιστριακού πανεπιστημίου Αθηνών. Είναι μεγάλη μου χαρά να του το επιδώσω. ο κ. Χρούσος εί-ναι καθηγητής και διευθυντής της Α’ παιδιατρικής Κλινι-κής στην ιατρική Σχολή του πανεπιστημίου Αθηνών, ενώ από το 2010 κατέχει την έδρα της uNeSCO στην Εφηβική ιατρική (UNESCO Chair on Adolescent Health Care) του ίδιου πανεπιστημίου. πριν επιστρέψει στην Ελλάδα ήταν διευθυντής του Tμήματος παιδιατρικής και Αναπαραγω-γικής Ενδοκρινολογίας του Εθνικού ινστιτούτου Υγείας του παιδιού και της Ανθρώπινης Ανάπτυξης στη Βηθεσ-δά της πολιτείας του Maryland και καθηγητής της παι-διατρικής, Φυσιολογίας και Βιοφυσικής του πανεπιστη-μίου Georgetown στην ουάσινγκτον.

η έρευνα του κ. Χρούσου έχει επικεντρωθεί στη φυσι-ολογία των γλυκοκορτικοειδών ορμονών. προσαρμογές σε αλλαγές σε εξωγενείς ή ενδογενείς καταστάσεις απο-τελούν ίσως το πιο κεντρικό χαρακτηριστικό της ζωής. Τα γλυκοκορτικοειδή, οι τελικές ορμόνες του υποθα-λαμικού - υποφυσιακού - επινεφριδιακού άξονα, είναι ακρογωνιαίο συστατικό αυτής της διαδικασίας, δεδο-μένου των ρόλων τους σε συμπεριφερικές και φυσικές - ενεργειακές προσαρμογές στο στρες. Τα γλυκοκορτι-κοειδή δρουν σε πιο πολλά στοιχεία του γονιδιώματος από οποιοδήποτε άλλο μόριο σήμανσης, ενώ, επίσης, επιδρούν στο επιγονιδίωμα και επηρεάζουν τη μιτο-χονδριακή λειτουργία. ο κ. Χρούσος έχει αναγνωρισθεί παγκοσμίως για την έρευνά του στο μοριακό σύστημα μετάδοσης του σήματος των γλυκοκορτικοειδών στο κύτταρο, στις νόσους του άξονα των επινεφριδίων και

στους φυσιολογικούς και μοριακούς μηχανισμούς του στρες. Έχει συνεισφέρει σημαντικά στη βιοϊατρική βι-βλιογραφία και η προσφορά του έχει ανοίξει νέους ορί-ζοντες σε ένα φάσμα χρόνιων πολύπλοκων διαταραχών του ανθρώπου, όπως η κατάθλιψη, το μεταβολικό σύν-δρομο, οι αυτοάνοσες και αλλεργικές παθήσεις, οι δια-ταραχές της διατροφής, οι διαταραχές του ύπνου και τα ψυχοσωματικά νοσήματα.

Έχει συγγράψει πάνω από 800 πρωτότυπες επιστημο-νικές εργασίες και το έργο του έχει αναφερθεί διεθνώς σε πάνω από 110.000 επιστημονικές δημοσιεύσεις και ένα «αστρονομικό» δείκτη Hirsch 164, μια αδιάψευστη μαρτυρία της σημασίας και της επιρροής της έρευνάς του (Google Scholar, Μάρτιος 2016). Σύμφωνα με το Institute of Scientific Information, είναι ένας από τους πιο υψηλά αναφερόμενους επιστήμονες στον κόσμο (ISI highly cited) όχι μόνο στην Κλινική Ιατρική, αλλά και στη Βιολογία και Βιοχημεία, και ο υψηλότερα αναφερό-μενος κλινικός παιδίατρος και ενδοκρινολόγος παγκο-σμίως. ο κ. Χρούσος είναι ο μοναδικός Έλληνας ιατρός - επιστήμων που συμπεριλαμβάνεται στον κατάλογο των ISI highly cited στην Κλινική ιατρική, που εμπερι-έχει τους 200 πλέον αναφερόμενους ιατρούς - επιστή-μονες στον κόσμο.

ο κ. Χρούσος είναι master (διδάσκαλος) του Αμε-ρικανικού Κολλεγίου ιατρών (American College of Physicians) και του Αμερικανικού Κολλεγίου Ενδοκρι-νολογίας (American College of Endocrinology) και εταί-ρος (fellow) του Βασιλικού Κολλεγίου ιατρών της Μεγά-λης Βρετανίας (Royal College of Physicians, London, UK). Μεταξύ άλλων, είναι επίτιμος διδάκτωρ των πανε-πιστημίων της Λιέγης (Βέλγιο), της Ανκόνας (ιταλία) και της πάτρας (Ελλάδα) και επίτιμος καθηγητής του πανε-πιστημίου Warwick, Coventry, uK.



17

εισήγηση του Προέδρου του διοικητικού συμβουλίου του εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών

καθ. Γεωργίου Τσώκου, Πανεπιστήμιο Harvard, για τη βράβευση του καθηγητή γεωργίου Χρούσου

με το πρώτο βραβείο εις μνήμην γεωργίου Παπανικολάου

ο κ. Χρούσος έχει λάβει πολυάριθμα διεθνή βραβεία για το έργο του, όπως το 1987 Richard E. Weitzman Memorial Award της u.S. endocrine Society, το 1992 Superior Service Award, της u.S. Public Health Service, το 1997 Clinical Investigator Award της uS endocrine Society, το 1997 Hans Selye Award, του Hans Selye Foundation, Montreal, Canada, το First Prize, 1999 Pharmacia-Upjohn International Award for excellence in Published Clinical Research της uS endocrine Society, το 1999 Novera Herbert Spector Award της international Society for Neuroimmunomodulation, Lugano, Switzerland, το 2000 Henning Andersen Prize της european Society for Pediatric endocrinology, Brussels, Belgium, το 2002 Sir Edward Sharpey-Schafer Medal, των British endocrine Societies, το 2006 Lifetime Achievement Award, της international Society for Psycho-Neuro-endocrinology, Glasgow, uK, το 2007 Henning Andersen Prize της european Society for Pediatric endocrinology, Helsinki, Finland, καί το 2008 Geoffrey Harris Prize in Neuroendocrinology της european Society of endocrinology, Berlin, Germany. Το 2011, ο κ. Χρούσος τιμήθηκε με το Αριστείο Μπο-δοσάκη. Το 2011 κατείχε τη διακεκριμένη έδρα Τζων Κλούγκε στην Τεχνολογία και Κοινωνία, Βιβλιοθήκη του Κογκρέσου, ουάσινγκτον, ηπΑ (Kluge Distinguished Chair in Technοlogy and Society, Library of Congress, uSA). Το 2012, έλαβε το Albert Struyvenberg Medal της european Society of Clinical investigation (eSCi). Υπήρ-ξε πρόεδρος της eSCi. Το 2014 τιμήθηκε με το ύψιστο βραβείο της uS endocrine Society Fred Conrad Koch Award.

Είναι εκλεγμένο μέλος του ινστιτούτου ιατρικής της Εθνικής Ακαδημίας Επιστημών των ηπΑ (Institute of Medicine, The National Academy of Sciences, Washington, DC, USA, σήμερα National Academy of Medicine) και της Ευρωπαϊκής Ακαδημίας Επιστημών, γραμμάτων και Τεχνών (Academia Europaea, London, UK).

Στα Εθνικά ινστιτούτα Υγείας των ηπΑ, ο κ. Χρούσος διεύθυνε ένα από τα μεγαλύτερα προγράμματα εκπαί-δευσης στην Ενδοκρινολογία στον κόσμο και υπεστή-ριξε την ακαδημαϊκή σταδιοδρομία πάνω από 60 σή-μερα διαπρεπών και βραβευμένων Ελλήνων και ξένων ιατρών - επιστημόνων. Έπειτα από 25 χρόνια διακεκρι-

μένης σταδιοδρομίας στις ηπΑ, όπου προσέφερε ση-μαντικά στην επιστήμη και όπου εκπαίδευσε μια γενιά ηγετών, επέστρεψε στην πατρίδα του, όπου ανέλαβε ηγετικό ρόλο στο πανεπιστήμιο Αθηνών και στην ελ-ληνική και ευρωπαϊκή ιατρική επιστήμη.

Στην Ελλάδα, ο κ. Χρούσος διευθύνει την αρχαιότε-ρη, μεγαλύτερη και πλέον διακεκριμένη πανεπιστημι-ακή παιδιατρική Κλινική της χώρας. πέραν της έρευνάς του και της εκπαίδευσης μεγάλου αριθμού νέων Ελλή-νων γενικών και εξειδικευμένων παιδιάτρων και άλλων επιστημόνων - ερευνητών, έχει δημιουργήσει μεγάλο αντίκτυπο στον τρόπο που η ιατρική και η παιδιατρική ασκούνται στη χώρα. για παράδειγμα, συμμετείχε στην ανάπτυξη νέων εθνικών καμπυλών αύξησης του ελλη-νικού πληθυσμού παιδιών και εφήβων, ξεκίνησε προο-πτική μελέτη και εκστρατεία κατά της παιδικής παχυ-σαρκίας, προεδρεύει επί χρόνια στην Εθνική Επιτροπή Μητρικού θηλασμού, ξεκίνησε μελέτη του θηλασμού στον ελληνικό πληθυσμό και έθεσε τις βάσεις για την πιστοποίηση νοσηλευτικών ιδρυμάτων φιλικά προς τα βρέφη (Βραβείο uNiCeF 2011). Επίσης, ξεκίνησε μακρο-χρόνια προοπτική μελέτη παιδιών που συνελήφθησαν με μεθόδους τεχνητής γονιμοποίησης και ανακάλυψε σημαντικές επιγενετικές δράσεις των μεθόδων αυτών στην καρδιομεταβολική τους υγεία (Βραβείο Ακαδη-μίας Αθηνών 2011). δημιούργησε δύο νέα μεταπτυχι-ακά προγράμματα την «παιδιατρική και νοσηλευτική Έρευνα» και την «Επιστήμη του Στρες και την προαγω-γή της Υγείας» και συμμετείχε στην έναρξη της λειτουρ-γίας του ιδρύματος ιατροβιολογικών Ερευνών της Ακα-δημίας Αθηνών ως ο πρώτος γενικός του διευθυντής. Το 2010, το πρωτότυπο πρόγραμμα στην Εφηβική Υγεία και ιατρική που ίδρυσε στο πανεπιστήμιο Αθηνών ανα-γνωρίστηκε ως η μοναδική έδρα uNeSCO στην Εφηβική Υγεία και ιατρική στον κόσμο. Υπηρέτησε ως αντιπρόε-δρος του Εθνικού Συμβουλίου Έρευνας και Τεχνολογί-ας, ίδρυσε το Ελληνικό Κολέγιο παιδιάτρων, την Ελλη-νική Εταιρεία Αναπτυξιακής παιδιατρικής και Εφηβικής ιατρικής, καθώς και την Ελληνική Εταιρεία Μελέτης του Στρες και προαγωγής της Υγείας.

Με μεγάλη συγκίνηση συγχαίρω τον καθηγητή κ. Γεώρ-γιο Χρούσο για το τεράστιο έργο του και για το βραβείο «Παπανικολάου».

καθ. Γεώργιος τσώκος


18

19



the european economic Crisis and the Young People: Present initiatives

and future Perspectives for eU Youth *Christos Kattamis

emeritus Professor Pediatrics, university of Athens

υπεύθυνος επικοινωνίαςXρήστος Καττάμης, «χωΡεμεΙο» ερευνητικό εργαστήριο, Νοσοκομείο παίδων «ΑγΙΑ σοΦΙΑ» θηβών και λειβαδίας , Αθήνα, 115 27.E- mail: ckatamis@med,uoa.gr

Key words: Economic Crisis Impact; EU youth, European Commission; Youth employment initiative program

The impact of economic crises and recessions in af-fected countries is uneven and depends mainly on the economic, social and cultural status of the coun-try. it is more severe in low than in medium and up-per income countries, in the deprived groups of population and much more in the cohort of young people. The disproportionate impact’s severity in youth is related to an increased vulnerability caused by a number of reasons as the peculiarities of the de-velopmental age, the low income, the high unem-ployment rate, the low political influence and the minimal investment in the high pool of productive energies of young people.

The main impact of the recent economic crisis in the youth of European countries concern , employment, education, health, nutrition and a number of social issues. To prevent and manage the impact of cri-sis European Commission and other Organizations urged member states to design and implement programs to confront the created problems in the young population of their countries To this end, Eu-ropean Commission proposed the amount of 6 bil-lions Euro for the “Youth Employment initiative Pro-gram” suggesting steps and measures to facilitate young people to get back to work, education and training. These measures are briefly reported.

Abs

TrA

CT

* Lecture, presented by invitation at the 6th Joint Meeting of Italian Society of Adolescent Medicine and M.A.G.A.M (Mediterranean Action Group on Adolescent Medicine ) on Pediatric and Adolescent Medicine, in Catazaro, Italy, November 5-9,2013.

introductionexperience, gained from past and recent economic re-cessions and crises, suggests that among affected coun-tries the impact of crisis is uneven. The impact’s mag-nitude depends basically on the economic, social and

cultural status of the country. it is more severe in low than in medium and upper income countries, in the de-prived groups of the population and much more in the cohort of young people. The disproportionate severity of impact in youth, is associated to an increased vulner-

αρθρο αναςκοΠήςής - reView

20


ability, caused by a number of reasons (Table 1). The more relevant reasons are: i) The developmental age. youth is a critical period of bi-

ological development that is still underway until late ado-lescence, while social and psychological maturation con-tinues until adulthood. This means that deprivation during youth, can have long term effects on the individual.

ii) The income of young people; it is likely to be the low-est in the population, second only to that of children. Fur-ther to high poverty income, many young people spent

their childhood also in poverty, grew up undernourished , ιn ill-health and with limited education and experience. This group of young people try to confront the current cri-sis from a seriously disadvantaged position.

iii) The high unemployment rates; as a rule youth un-employment rates are higher than the general rate in the population. During crises young people have exac-erbation of already existing vulnerability in lay offs, in wages reduction and in barriers to the first job.

iv) Political influence. it is extremely limited as there

τable 1. MAiN ReASONS OF VuLNeRABiLiTy OF yOuTH TO eCONOMiC CRiSiS

Developmental Age

income of young People (the poorest in the population)

High unemployment Rate

Limited Political influence

underestimation of investment in young people

Source: european Foundation for the improvement of living and Working Conditions, 2012 (revised)

Figure 1. Variations of youth unemployment rates in EU member states in the years 2007, 2011 and 2014

21



is no political voice under the age of 18 years. v) underestimation of the benefits from investment

in young people. This is mainly due to the common atti-tude of most societies that young people should stand on their own feet and not expect public support.

The main counterweight advantage of youth to mini-mal investment, is the high pool of productive energies which, if properly reinforced, could greatly contribute to economic growth. it is characteristic that since the late 60’s, a third of the Tiger economies are attributed to

a combination of good secondary education and pro-ductive opportunities for young people. Failure to capi-talize on this advantage, as for example allowing youth unemployment, contributes to social arrest. This is par-ticularly the case in developing countries where bulg-ing of youth is high.

evidences on the impact of economic crises on young peopleThe collected evidence of the impacts of past economic

Figure 2. The differences between the youth unemployment rate and the NEET (Not in Employment , Education, Training) rate and their denominators

Source: european Foundation for the improvement of living and Working Conditions , 2012

22


crises and recessions as well as the emerging evidence from the recent one in eu rope vary widely. The availa-ble evidences revealed that the overall hazards of eco-nomic crises have been more severe in :

i)The protracted and acute crises.ii) The low income countries.iii) The poorest young people who have the fewest re-

sources to face shocks of different kinds.iv) The young people of urban areas than in those of

rural food producing areas, with rising income. The evidence of impact also varies according to the is-

sue. For example there is substantial evidence from lon-gitudinal studies on youth employment and education. in contrast data on the overall impact on health and nu-trition are much more limited, though information are available for some topics as sexual and reproduction health and substance abuse.

Impact of crisis on EmploymentAs stated in times of crisis young people suffer dispro-portionately in labor market. They are particularly vul-nerable to lay-offs, reduced wages, push into informal sectors of work, with very poor conditions and protec-tive rights and have barriers to the first job. Character-

istic are the comparative data of eurostat, on the evolu-tion of unemployment rates in european countries in the period 2007-14 (figure1). The mean rate of unem-ployment of young people in eu countries increased from 10% in 2007 to 22% in 2011. The higher increase in the rates were seen in the young population of the more severely affected countries, namely: in Spain un-employment rose up to 46% in 2011 versus 18% in 2007; in Greece, 44% versus 22%; in ireland, 29% versus 9%; in Lithuania, 33% versus 8%; in Portugal, 30% versus 20%; in italy, 38% versus 28%. in contrast Germany, Austria and Netherlands had low rates and minimal change in un-employment. Data for 2014 showed further increase of unemployment rates in Greece (59%), Spain (56%), Por-tugal (42%), italy (38.5%) and Cyprus (28%).

Of interest are the data of the rate of NeeT, (Non in employment, education or Training) young people aged 15-24 years. NeeT is an index which differs from the rate of unemployment but equally valuable to study the im-pact of economic crisis for this age group. The differenc-es between young unemployment rate and NeeT rate are illustrated in the figure 2. While the youth unem-ployment rate refers to the economically active mem-bers of the young population who are not able to find job, the NeeT rate refers to the share of the total popu-lation of young people who are currently not engaged in employment, education or training. These differenc-es explain why the number of young people, aged 15-24 years, in europe in 2011 were higher for NeeT (7.5 million) than the number of unemployed (5.3 million) while the NeeT rate was lower, only 12.9%, compared to youth unemployment rate of 21.3%.This is due to the fact that the denominator of the two rates is different. in the youth unemployment rate the denominator com-posed only by those who are economically active (24.7 million), where as the denominator of NeeT population is composed by the total young people (57.9 million).As the denominators of the two rates are different the rates are not directly comparable. However, both rates are valuable in the study of the impact of economic cri-sis in young people, considering that a major part of young population is engaged in education or training, and is most vulnerable to economic crises. The main fac-tors which increase the probability of becoming NeeT in youth are: The low educational level, the low house-

Figure 3. Factors increasing the probability of becoming NEET

Source: european Foundation for the improvement of living and Working Conditions , 2012

23



hold income, some kind of disability, living in remote ar-eas, difficult family environment and immigration back-ground (figure 3).

impact of Crisis on educationFor the impact on education there is good evidence that in poor income countries and for poorer groups, eco-nomic crises affect enrolment rates of pro-cyclical edu-cation which tend to fall, while dropout rates increase. By contrast, in upper and medium income countries, ed-ucational enrolment rates usually increase at secondary and at tertiary education levels; the educational cost de-clines, and young people invest on education for their future employability. Nearly in all european countries compulsory schooling ends after the age of 18 years. Thereafter young europeans aged,18-24 years, may be in a number of different situations in regard to educa-

tion and employment. The extreme variability in the re-lation of education to not in employment , education or training young people in european countries in 2010 is summarized in the figure 4.

Analysis of these data revealed that NeeT young peo-ple with lower educational level are overrepresented.For example in Spain, Portugal and Netherlands, NeeT’s with lower education comprise approximately 70% of the overall NeeT populations of these countries. Oth-er countries have approximately 50% of their NeeT’s population with lower education; Denmark Germany Bulgaria, Austria Romania and italy. The lowest rate for lower education is reported for Cyprus 23% and Greece 34%. in contrast NeeT rate for tertiary education more than 10% have Cyprus, uK, Greece, Belgium ireland and Luxembourg. Cyprus has the higher rate of 31% and Greece 13%.

Figure 4. The impact of crisis on education: Relation of NEETs to the level of education in European Union countries

Source: european Foundation for the improvement of living and Working Conditions, 2012

24


impact of Crisis on healthThe fundamental objective of health policy at any time, but particularly during economic crises is to maintain access to essential health services for the population and especially for poor people and regular user of health care. unfortunately targeted studies to quantify the ef-fects of government responses to recent economic cri-sis in europe’s health are limited. To this end and in the context of recent financial crisis, WHO addressed to its Member states the challenge “of sustaining equity, soli-darity and health gain, noting the diversity of health pol-icies, pursued by MS in response to budgetary pressure.”

The preliminary data of a systematic and compre-hensive cross-country review and analysis of policies responses of european countries to recent crisis were recently published. From these results and the experi-ence gained from previous crises a number of general conclusions were identified. These are:

i) The impact of crisis on health varies, across coun-tries and cross-population subgroups within the coun-try. The impact is severe on the daily life of the popula-tion and is disproportionately more severe in children and young people, compared to other age groups.

ii) The country’s policy response varies depending in part on the extent of downturn, the crisis caused to their economies. A number of countries introduced no health policies while other introduced many. Few coun-tries were better prepared, due to fiscal measures taken before crisis, as the accumulation of financial reserves.

iii) the study highlighted the wide range of countries’ responses in reforming their heath policy to meet the impact of financial crisis.

With few exceptions, governments were responsible to design and implement their health policies. excep-tion to the rule are Greece, Portugal and ireland; in the three countries "troika" the three international Organ-izations (european Commission, international Mone-tary Fund and european Central Bank) intervene in planning the national policy to meet the impact of cri-sis on health.

ideally, in economic crisis the policy decisions should be guided on enhancing the value of existing health system, rather than on identifying areas in which cuts might most easily be made. Decision makers may shift away the debate from balancing the budget at any cost,

towards an emphasis on maximizing the performance of health system.

Concluding on the evidence of the impact of eco-nomic crisis on health in young people of european countries, the following points are of interest:

i) there is little evidence for an increase in mortality among young people during economic crisis, though this may occur for few issues as suicides.

ii) General levels of ill health tend to increase; this is directly associated with a marked decline in the overall use of health services by young people during crisis. To the decline use of health services contributes the sub-stantial shortage of special units for health services for adolescents in the National health system of a number of european countries.

iii) There is a strong evidence of increased morbidity for a number of diseases for which young people (es-pecially the poorer) are vulnerable. More important are the sexually transmitted diseases, drug abuse, repro-ductive and mental health and emotional and behav-ioral disturbances.

impact of crisis on NutritionThere are no data on the impact of recent crisis on nu-trition of young people in european countries, where obesity was and is a major health problem for this age group. However in the poorer section of young popula-tion in the more severely affected countries, nutrition-al deficiencies like iron deficiency anemia malnutrition and others are expected to increase.

impact of Crisis on social issuesSocial problems, as intra household tension, domestic violence social exclusion, substance abuse, commer-cial sex works, emotional and behavioral disturbanc-es are hard to study and evaluated. There is only lim-ited qualitative (and some quantitative) evidence that all these problems are increased among young people (especially the more poor), during economic crisis. A re-cent publication from Greece demonstrated an increase in the prevalence of major depression and suicidal at-tempts in youth. Similar findings were reported from other countries. There is also substantial evidence that social problems can have long lasting effects on young people’s health, ability to work, future poverty and so-

25



cial integration; social problems may also affect the fu-ture generation.

in medium and upper income countries economic cri-sis delays integration to adulthood and citizenship, with its rights and responsibilities, damaging the independ-ence of youth in these countries. Crisis prolongs univer-sity studies, increases unemployment and reduces wag-es, urging young people to return home and look for financial support from their parents for a long period of time. young people financially unsecured and with low wages postpone marriage and child bearing until they have steady jobs.

in low income countries and in the poorer section of young people, economic crisis is an important fac-tor underlying rise of youth crime. increased pover-ty creates conditions and incentives for theft, robbery and substance abuse. However there is evidence sug-gesting that for youth crime, rising the impact of cri-sis on family and social services for young people, is more critical, than the immediate effects of poverty and unemployment.

Prevention and management of the impact of economic crisis on young people The european Foundation for the improvement of Liv-ing and Working conditions declared that: “youth is a fundamental asset of our societies and economies. The current economic crisis in europe risks the creation of a lost generation of young people, who lost the oppor-tunities and pathways into employment and probably to normal physical, mental and social development and integration to adulthood. economic crisis seems to in-crease the rates of morbidity, crimes and alienation of young people. These conditions may have persistent and long-term effects that may be hard to bring back to pre-crisis levels.”

During the recovering period of crisis, public expend-iture is still vulnerable. Declining public expenditure on young people, arises throughout cuts, increased charg-es for existing services and in forgone investments, which tackle particular problems of youth; these are programs covering mental health, prevention of sexu-ally transmitted diseases, job subsidy and replacement for young people. As stated, the more vulnerable part of youth is that of NeeT, the not in employment, education

or training young population. Failing to protect young people’s employment, education and health opportuni-ties, disrupts severely their transition to healthy, social-ly integrated and productive adulthood increasing the intergenerational transmission of poverty.

it is thus important, to start early intervention to prevent the rise of these problems. This can be best achieved, through appropriate investment in disadvan-taged young people, during and if possible, before crisis. Strategies for creation of opportunities for employment of youth should have priority, along with investment in human development, ensuring that the future young population enters youth, healthy and well educated. To this end, european Commission and other Organiza-tions urged recently european union member states,” to design and implement programs to confront effec-tively the problems created by economic crisis, in the young population of their country”. unfortunately the evaluation of the implemented interventions is still lim-ited. To this end, there is a key priority to develop accu-rate methodologies to evaluate the cost effectiveness of these policies, not only during crisis, but also over an extended period thereafter. extensive research on the effectiveness of implemented national policies are still lacking; however, a number of policies’ instruments and approaches have proved effective, in supporting young people to weather the problems of crisis, and are gener-ally recommended. These are:

i) Cash transfers: help poor young people remain in secondary school during crisis. The question of wheth-er conditional or unconditional or subsidies for specific costs is most effective, is still unresolved.

ii) Maintaining or enhancing the quality of education during crisis. it is an important complement to boost demand among poorer adolescents. in medium and upper income countries, education enrolment rate of-ten increases during crisis, and extra investment may be needed to meet the great demand ,without compromis-ing quality. High education quality, equip young people with the skills they need for adult life in general and for remunerated work in particular.

iii) job and wage subsidies and on the job training, help increase productivity and create or maintain jobs for young people.

iv) Preventing rise in youth crime. it requires: a) eco-

26


nomic empowerment (which reduces poverty and in-creases young people stake in society) and b) action to increase social cohesion; there is indicative evidence, that social cohesion and support, is achieved through programs engaging young people in sports, drama, community services, mentoring and education pro-grams for parents and careers for adolescents. v) Meas-ures to assure access to health services. This may mean guarantees of free health services, increase youth friend-liness and accessibility to health care, in areas of health, where young people are overrepresented as are the units for STDs, reproductive and mental health, sub-stance abuse and others (Table 2). Additional approach-es that necessitate further studies are:

i) the Temporary employment programs; it is a com-mon response to crisis. Their effectiveness in helping young people to gain skills or move to longer term work is limited. However they are effective for poor people as an instrument of poverty alleviation.

ii) Pre-employment skills training; has a poor record in helping young people to find employment.

iii) Programs to support young people’s entrepreneur-ship; they have a high cost and is not a popular alternative to increase employment opportunities for young people.

The main vulnerabilities of young people, the main manifestations and the recommended policies and ap-proaches for their management and prevention are summarized in the table 3.

Present initiatives and future perspectives for EU youthyoung people hold the key to the future dynamism and

prosperity of the countries of eu. Their talents, ener-gy and creativity will help europe to grow and become more competitive, as we were before the economic and financial crisis. yet young people have been hit hard by the crisis. At present, in the first quarter of 2013, non in employment young people (NeeT) stood at 7.3 million, representing 23.5% of young population of eu. This fig-ure represents a social crisis that europe cannot allow to persists, as youth unemployment has profound impact on the individual, the society and the economy. Thus un-less current trends are reversed quickly, today’s youth unemployment risks damaging future growth and so-cial cohesion in eu.

Throughout the financial crisis, european Commission has been working with MSs to address the economic and social consequences of high rising unemploy-ment. These measures will boost confidence and show to young people that may have a bright future, if the measures are properly applied. Measures proposed by european Commission are practical and achievable and have potential to make an immediate impact. Recently the Commission proposed for “youth employment initi-ative Program” the amount of 6 billion euros.

The proposed steps and measures have to be taken without delay to get young people back into work, ed-ucation or training. The measures and much more the Commission’s financial support is addressed primarily, to the member states with the more severe crisis to ame-liorate the serious effects of unemployment .This pre-supposes that national plans will be reformed to meet the needs of proposed programs. A framework of the pathway to employment is shown in figure 5. Pathway

τable 2. ReCOMMeNDeD iNSTRuMeNTS AND APPROACHeS TO CONFRONT iMPACT OF CRiSiS ON yOuTH

Cash transfers: help younger people to remain in secondary school.

Maintaining or enhancing the quality of education during crisis. is a complement to boost demand among poorer adolescents; in middle and upper income countries with increased enrolment rate, investment is needed to compromise quality.

job and wage subsidies, and on the job training increase productivity

Prevention of youth crime: requires economic empowerment and action to increase social cohesion

Measures to assure access to health services.

27



starts with measures that intervene prior to risk factors, move to measures to get young people back to educa-tion or training, to facilitate transition to employment, measures to enhance young people’s employability and measures to help people with disadvantages in labor.

The proposed steps and measures to be taken with-

out delay to get young people back to work, education or training cover: The implementation of youth Guarantee, making it

a reality. investment in young people through the european

Social Fund (eSF).

τable 3. MAiN VuLNeRABiLiTieS OF yOuNG PeOPLe, MANiFeSTATiONS AND POLiCy ReSPONSeS

28


The front-loading of youth employment initiative (yei) Support of intra-eu labor mobility with euReS (euro-

pean Residency) Steps to ease the transition from education to work

by boosting the supply of high quality apprentice-ship and traineeships, and addressing skill short-ages, (Through: european Alliance of apprentice-ship delivering high quality traineeship (erasmus +); opening up cross –border education and training op-portunities; investigating skills and addressing skill mismatch).

An acceleration of reforms to deliver a genuine eu la-bor market in the longer run and

Measures to support job creation in the immediate term, especially by SMes and to incentivize the hiring of young people.As stated in the final report of european Commission

(2013) Greece responded to the youth employment in-itiative program of eu by endorsing in january 2013 a revised program with eu funding of eur 517 million. The revised plan intended “to promote youth employ-ment, training and entrepreneurship and targets near-ly 350,000 young people. Additional support of euR 1.2 billion to address the liquidity needs of SNes is being al-

located under the latest re-programming exercise. Ac-cording to information from the Greek authorities the new initiatives included in the adopted youth action plan that already started (approx. euR 47 million) in-clude the temporary hiring of young unemployed (up to 35 years) in community - based work programmers in the cultural sector as well as the provision of sup-port to social structures, which aim at combating pov-erty and social exclusion for the recruitment of young unemployed.”

ConclusionsThe impact of economic crisis is more severe for the poorest young people who have the fewest resources to weather shocks of different kinds. For certain issues, as youth crime, substance abuse, intra- house conflict and others prolonged crises are more damaging than short- lasting crises. in time of crisis young people suf-fer disproportionately to other ages in labour market. They are particularly vulnerable to lay-offs, declining wages, barrier to find first jobs and minor protective rights. Furthermore the general ill-health tends to ag-gravate particularly for morbidity of sexually transmit-ted diseases, substance abuse, reproductive health and

Figure 5. Pathway to Employment

29



emotional and behavioral disturbances. Another major impact of economic crisis concerns education. in low income countries pro-cyclical education enrolment rates decrease while drop-out increase. in contrast in medium and high income countries enrolment in sec-ondary and tertiary education increase as young peo-ple seek to invest in their future employability. even in these countries the poorer people are less likely to stay in education.

As youth is a fundamental asset of our societies and

economies, prevention of the impact of economic cri-sis is better than cure. it is time for eu countries to col-laborate closely and work actively to reform and im-plement national policies, on the proposed steps and measures, to establish the prerequisites to create a bet-ter and bright future for european youth, minimizing the immediate and persistent chronic hazards of finan-cial crisis on young people. This is feasible and realistic, with coordinated, persisted and collaborative efforts of eu countries.

λεξεις ευρετήριου: ευρωπαϊκή οικονομική κρίση, νεανικός πληθυσμός, επιπτώσεις κρίσεως, αντιμετώπιση, προγράμματα ευρωπαϊκής επιτροπής

Η βαρύτητα και η ποιότητα των επιπτώσεων των οικονομικών κρίσεων και υφέσεων διαφέρουν από χώρα σε χώρα. οι επιπτώσεις εξαρτιούνται βασικά από την οικονομική, την κοινωνική και την πολιτισμική κατάσταση της χώρας. γενικά, οι επι-πτώσεις της οικονομικής κρίσης είναι σοβαρότε-ρες στις οικονομικά ασθενέστερες πληθυσμιακές ομάδες και κυρίως στη νεολαία των οικονομικά ασθενέστερων χωρών. Η ιδιαίτερη ευαισθησία της νεολαίας οφείλεται σε ποικίλους παράγοντες, που σχετίζονται με τις ιδιορρυθμίες της ταχείας βιολογικής εξέλιξης και κοινωνικής προσαρμο-γής της ηλικιακής αυτής ομάδας, παράλληλα με το υψηλό ποσοστό ανεργίας, το χαμηλό εισόδη-μα και τη χαμηλή έως μηδενική επένδυση της κοι-νωνίας. οι επιπτώσεις της πρόσφατης οικονομι-κής κρίσης στις χώρες της ευρωπαϊκής Ένωσης

(ε.ε.) αφορούν κυρίως την απασχόληση, την εκ-παίδευση, την υγεία, τη διατροφή και σε σοβαρά προβλήματα κοινωνικής και οικογενειακής έντα-ξης και συνοχής.

για την πρόληψη και αντιμετώπιση των επιπτώ-σεων της οικονομικής κρίσης η αρμόδια επιτρο-πή της ε.ε. (European Commission) προέτρεψε τα κράτη-μέλη να οργανώσουν και να εφαρμόσουν προγράμματα πρόληψης και αντιμετώπισης των επιπτώσεων της οικονομικής κρίσης στον νεανι-κό πληθυσμό. για την υλοποίηση του προγράμμα-τος «Youth Employment initiative Program» ενέ-κρινε για το 2013 το ποσό των 6 δισεκατομμυρίων ευρώ. το πρόγραμμα περιέχει οδηγίες, προτάσεις και μέτρα που θα βοηθήσουν την επάνοδο των νέων στην εργασία, στην εκπαίδευση και την τε-χνική κατάρτιση.

πεΡ

ΙλΗ

ΨΗ

H ευρωπαϊκή οικονομική κρίση και οι νέοι: Προκλήσεις και προοπτικές για τον νεανικό πληθυσμό των χωρών της Ε.Ε.

Xρήστος Καττάμης

30


• Eurofound (2011). Young people and nEETs in Europe. First Findings. Eurofound, Dublin.

• Eurofound (2012a). nEETs- Young people not in employment, education or training. Char-acteristics, costs and policy responses in Eu-rope. Publications Office of the European Un-ion. Luxembourg.

• Eurofound (2012b). Evaluation of the effective-ness of policy measures implemented by mem-ber states to increase the employability and to promote a higher employability participation of young people in Europe. Eurofound. Dublin

• Eurohealth (2012). Health systems and financial crisis. Quarterly of the European Observatory on Health systems and policies. 2012; 18(1).

• European Commission (2010).Youth on the move. Publication Office of European Union. Luxembourg.

• European Commission (2011).Youth opportu-nities initiative. COM (2011)933, final. brussels.

• European Commission (2012). Commission staff working document-implementing the youth opportunities initiative .First steps taken. sWD (2012) 98 final. strasburg.

• European Commission(2013).Working togeth-er for Europe young people. A call for action on youth employment. COM(2013) 447, final. brussels.

• European Commission.(2014a). Mapping youth transition in Europe. Publication. Office of the

European Union. Luxembourg.• European Commission (2014b). social situation

for young people in Europe. Publication. Office of European Union. Luxembourg .

• European Commission (2014c)Memo/14/466. EU measures to tackle youth unemploy-ment. Publication Office European Union. Luxembourg.

• iLO (2008). Global employment trends for youth. international Labour Organization. Geneva.

• iLO(2011). The impact of economic and financial crisis in youth employment. Measures for labour market recovery in the European Union, Cana-da and the United states .Working paper ;Au-thor: nial O’Higgins. international Labour Of-fice. Youth Employment Program. Geneva.

• iLO (2012). Global employment trends for youth 2012. international Labour Organization. Geneva.

• Odi (2010). The impact of economic crisis on youth. review evidence. eds r .Marcus and M. Garcilovic. Overseas Development institute . London

• Prince’s Trust (2010). The cost of exclusion.Counting the cost of youth disadvantage in the UK. Prince’s Trust, London.

• U.n Department of Economics and social Af-fairs. (2007). World Youth report 2007. Young people’s transition to adulthood. Progress and Challenges. United nations, new York.

rELE

vAn

T P

UbL

iCAT

iOn

s FO

r FU

rTH

Er C

On

sULT

ATiO

n

31



Ατοπική δερματίτιδα στα παιδιάΜανθούλα Βαλάρη

παιδίατρος - παιδοδερματολόγος, διευθύντρια ΕΣΥΑ’ παιδιατρική Κλινική πανεπιστημίου Αθηνών

υπεύθυνη επικοινωνίαςμανθούλα Βαλάρηπαιδίατρος - παιδοδερματολόγος, διευθύντρια εσυ, Α’ παιδιατρική Κλινική πανεπιστημίου Αθηνών E-mail: [email protected]

αρθρο αναςκοΠήςής

Η ατοπική δερματίτιδα (Αδ) είναι μια συχνή δερμα-τοπάθεια της παιδικής ηλικίας με αυξανόμενη επί-πτωση. είναι μία χρόνια υποτροπιάζουσα φλεγμο-νώδης νόσος του δέρματος, που προκαλείται από την αλληλεπίδραση γενετικών και περιβαλλοντι-κών παραγόντων. γενετικές μελέτες δείχνουν ότι η δυσλειτουργία του φραγμού του δέρματος και οι διαταραχές της φυσικής και επίκτητης ανοσίας συμβάλλουν στην παθογένεια της Αδ. Η φιλαγγρί-νη είναι το πιο σημαντικό γονίδιο που συσχετίζε-ται με την Αδ. οι ασθενείς με Αδ έχουν αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν τροφική αλλεργία, άσθμα και αλλεργική ρινίτιδα. Αποικισμός με χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο είναι αρκετά συχνός σε παιδιά με

Αδ. Ύφεση μπορεί να συμβεί κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας, αλλά η Αδ σε πολλούς ασθενείς επιμένει διά βίου. τα τοπικά κορτικοστεροειδή πα-ραμένουν η βασική θεραπεία της Αδ. Αυτά χρησι-μοποιούνται για τη θεραπεία των εξάρσεων, αλλά επίσης χρησιμοποιούνται προληπτικά μαζί με τους τοπικούς αναστολείς της καλσινευρίνης για τη δια-τήρηση της ύφεσης. Ανοσοκατασταλτικά φάρμακα χρησιμοποιούνται σε περιπτώσεις παιδιών με σο-βαρή Αδ, ενώ άλλα φάρμακα που στοχεύουν και τροποποιούν τη νόσο είναι υπό ανάπτυξη. Αυτή η ανασκόπηση αναφέρεται σε πρόσφατα δεδομένα σχετικά με την παθογένεια, τις θεραπευτικές επιλο-γές και τις πιθανές επιπλοκές της Αδ.

πεΡ

ΙλΗ

ΨΗ

λεξεις ευρετήριου: ατοπική δερματίτιδα, παιδιά, ατοπικό έκζεμα

1. Γενικάη ατοπική δερματίτιδα (Αδ) είναι μία χρόνια υποτρο-πιάζουσα κνησμώδης δερματοπάθεια που προσβάλ-λει συχνά άτομα με αλλεργική προδιάθεση (αυξημένη ige) και ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό άσθματος ή αλλεργικής ρινίτιδας. ο όρος aτοπικό έκζεμα είναι συ-νώνυμος με τον όρο ατοπική δερματίτιδα. παρά το γε-γονός ότι ο όρος «έκζεμα» χρησιμοποιείται συχνά, ο όρος «ατοπική δερματίτιδα» είναι ακριβέστερος και προτιμότερος.

2. επιδημιολογικά χαρακτηριστικά η Αδ πρωτοεμφανίζεται σε ποσοστό 45% των παιδιών κατά τη διάρκεια των έξι πρώτων μηνών της ζωής, σε ποσοστό 60% τον πρώτο χρόνο της ζωής και πριν από την ηλικία των 5 ετών στο 85% των πασχόντων ατόμων και αποτελεί την πιο συχνή δερματοπάθεια της παιδι-κής ηλικίας1. ο επιπολασμός της Αδ στα παιδιά των βι-ομηχανικών χωρών κυμαίνεται από 10% έως και περισ-σότερο από 20%, ενώ σταθερή αύξηση της επίπτωσης της Αδ παρατηρείται τις τελευταίες δεκαετίες2,3. Στη δι-

32


εθνή μελέτη άσθματος και αλλεργιών της παιδικής ηλι-κίας (international Study of Asth ma and Allergies in Childhood) (iSAAC) μεταξύ 56 χωρών, ο επιπολασμός της Αδ στα παιδιά διέφερε σημαντικά από 0,3% έως 20,5%, παρουσίαζε, όμως, σταθερές τάσεις ανόδου με την πάροδο του χρόνου4. Αύξηση της Αδ παρατηρείται σε παιδιά χωρών χαμηλού εισοδήματος, όπως η Αφρι-κή και η Ανατολική Ασία, συχνά με μια αστική-αγροτική διαβάθμιση. Σε επιδημιολογικές μελέτες παρακολούθη-σης, που έγιναν στην Ελλάδα τα έτη 1991, 1998, 2003 και 2008 και αφορούσαν παιδιά, η συχνότητα της Αδ βρέ-θηκε να είναι 4,5%, 6,3%, 9,5% και 10,8%, αντίστοιχα5. η σταθερή αύξηση της συχνότητας της Αδ είναι παράλλη-λη με την αύξηση που παρατηρείται σε παιδιά με άσθμα, γεγονός που υποδηλώνει κοινά εκλυτικά αίτια και συνά-δει με τη συχνή επακόλουθη ανάπτυξη άλλων αλλεργι-κών παθήσεων σε παιδιά με Αδ.

η Αδ παρατηρείται συχνότερα σε αστικές περιοχές σε σχέση με αγροτικές, σε οικογένειες με λιγότερα άτομα και σε υψηλότερες κοινωνικοοικονομικά τάξεις6. Κυριό-τεροι παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση Αδ φαίνε-ται να είναι η δίαιτα «δυτικού» τύπου, η έκθεση σε ευρέ-ος φάσματος αντιβιοτικά και η μειωμένη ποικιλομορφία στη βακτηριακή χλωρίδα του εντέρου. η έκθεση σε λοι-μώδεις παράγοντες ή άλλα αντιγονικά ερεθίσματα νω-ρίς στη ζωή και το υπεριώδες φως παίζουν προστατευτι-κό ρόλο στην ανάπτυξη της Αδ7. Σημαντικά χαμηλότερη επίπτωση Αδ σε μελέτη σε 90.000 παιδιά βρέθηκε σε πε-ριοχές των ηπΑ με υψηλότερες θερμοκρασίες, υψηλό-τερο δείκτη υπεριώδους ακτινοβολίας (uV) και υψηλό-τερη σχετική υγρασία8.

3. Γενετική η Αδ φαίνεται ότι είναι γενετική νόσος από την υψηλή συνύπαρξη σε ποσοστό 77% στα μονοζυγωτικά δίδυμα και τη μεγαλύτερη πιθανότητα να έχει το παιδί Αδ εάν ένας ή και οι δύο γονείς είναι ατοπικοί9. η Αδ έχει κυρί-ως συνδεθεί με τα γονίδια του συμπλέγματος της επι-δερμιδικής διαφοροποίησης (epidermal differentiation complex eDC), που εντοπίζονται στο χρωμόσωμα 1q2116 και το οποίο περιέχει πολλά γονίδια, συμπερι-λαμβανομένων αυτού που κωδικοποιεί τη φιλαγγρίνη (Filaggrin, FLG), και τα γονίδια που κωδικοποιούν τις κυτοκίνες, που εμπλέκονται στη ρύθμιση της σύνθε-σης της ige (ειδικά ιντερλευκίνες iL-4, iL-5, iL-12, και iL-

13)9. Μεγάλες μελέτες του γονιδιώματος (Genome Wide Association Studies GWAS) της Αδ (καυκάσιο πληθυ-σμό) δείχνουν ότι η γενετική προδιάθεση περιλαμβάνει τις διαταραχές της ακεραιότητας του φραγμού της επι-δερμίδας και της φυσικής και επίκτητης ανοσολογικής απάντησης, ενώ το γονίδιο της φιλαγγρίνης ήταν επι-κρατέστερο σε όλες τις μελέτες10,11.

η πιο σημαντική πρωτεΐνη του φραγμού της επιδερμί-δας είναι η φιλαγγρίνη. οι μεταλλάξεις της φιλαγγρίνης FLG R501X και FLG 2282del4 αντιπροσωπεύουν ισχυ-ρούς γενετικούς παράγοντες για κίνδυνο εμφάνισης Αδ δερματίτιδας, ειδικά με πρώιμη έναρξη12-15. ώστό-σο, περίπου 40% των ασθενών με μεταλλάξεις φιλαγ-γρίνης FLG-null alleles δεν εκδηλώνουν ποτέ Αδ15. οι με-ταλλάξεις της φιλαγγρίνης (FLG) προκαλούν, επίσης, την κοινή ιχθύαση, μια συχνή γενετική διαταραχή που συχνά συνυπάρχει με Αδ12.

4. Παθογένεια η Αδ είναι το αποτέλεσμα αλληλεπίδρασης μετα-ξύ ανοσολογικών διαταραχών, δυσλειτουργίας του φραγμού της επιδερμίδας και περιβαλλοντικών παρα-γόντων. Αρκετές ανοσολογικές διαταραχές έχουν πα-ρατηρηθεί σε άτομα με Αδ16. Στην οξεία φάση της Αδ, τα επιδερμιδικά κύτταρα του Langerhans ενεργοποι-ούνται λόγω σύνδεσής τους με αλλεργιογόνα (όπως οι τροφές, τα αεροαλλεργιογόνα και τα υπεραντιγόνα των μικροβίων), ενεργοποιώντας κυρίως τα TH2 και TH22 λεμφοκύτταρα και λίγο τα TH1 και TH17. η ενερ-γοποίηση των TH2 λεμφοκυττάρων οδηγεί σε αυξημέ-νη έκφραση των ιντερλευκινών iL-4, iL-5 και iL-13, που προάγουν την ηωσινοφιλία και την παραγωγή ige. προ-οδευτική ενεργοποίηση των TH2 και TH22, και κυρίως των TH1, χαρακτηρίζει τους ασθενείς με χρόνια Αδ, ενώ παρατηρείται και αύξηση της interferon-γ (iNF-γ)17-20. η κυτοκίνη iL-31 θεωρείται ότι συμβάλλει στον κνη-σμό των ασθενών με οξεία Αδ. η θυμική στρωματική λεμφοποιητίνη (Thymic stromal lymphopoietin, TSLP) είναι μια κυτοκίνη προερχόμενη από τα κερατινοκύτ-ταρα, η οποία φαίνεται ότι συμβάλλει στην ανάπτυξη της αλλεργικής ευαισθητοποίησης21. Αν και η ige είναι αυξημένη στους περισσότερους ασθενείς, η αύξηση συνήθως παρατηρείται εβδομάδες ή και μήνες μετά την έναρξη της Αδ. περίπου 80% των ασθενών με Αδ έχουν αυξημένη ige στον ορό ή και θετικά prick τεστ

33



σε αλλεργιογόνα (εξωγενής Αδ), ενώ 20% των ασθε-νών με Αδ δεν έχουν ige στις τροφές ή τα εισπνεόμε-να αλλεργιογόνα16.

Μέχρι πρόσφατα υπήρχε η άποψη ότι η διαταραχή της διαπερατότητας του φραγμού της επιδερμίδας και η τάση για την ανάπτυξη δευτερογενών λοιμώξεων -χαρακτηριστικά της Αδ- αποτελούν επακόλουθο των ανοσολογικών διαταραχών της. Τελευταία, όμως, πολ-λοί συγγραφείς θεωρούν ότι η διαταραχή της διαπε-ρατότητας του φραγμού της επιδερμίδας στην Αδ δεν είναι απλώς επιφαινόμενο, αλλά ο «οδηγός» της δρα-στηριότητας της νόσου16,22.

Το φυσιολογικό δέρμα θεωρείται ότι αποτελείται από κάποιους αλληλένδετους φραγμούς, ενώ η λειτουργία του είναι η διατήρηση της υγρασίας και η απώθηση ει-σόδου ξένων παραγόντων, όπως μικρόβια και αλλερ-γιογόνα(23,24). η κεράτινη στιβάδα (SC) είναι ο πρώτος φυσικός φραγμός που προστατεύει το δέρμα από το περιβάλλον. οι πρωτεΐνες των σφικτών συνδέσμων (Tight junctions, TjS), όπως οι claudins, βρίσκονται στο επίπεδο της κοκκιώδους στιβάδας (SG), ακριβώς κάτω από την κεράτινη στοιβάδα, και με τον τρόπο αυτό σχηματίζεται ένας δεύτερος φυσικός φραγμός στην επιδερμίδα. Τα κερατινοκύτταρα παράγουν αντι-μικροβιακά πεπτίδια (antimicrobial peptides ΑΜΡ), έναν χημικό φραγμό σε απόκριση-αποικισμό με παθο-γόνα - λοίμωξη. η επιφάνεια του δέρματος αποικίζεται από ένα ευρύ φάσμα μικροοργανισμών (microbiome - φραγμός μικροβιώματος), που θεωρείται ότι ρυθμί-ζει τοπικές ανοσολογικές αντιδράσεις και αναστέλ-λει παθογόνα μικρόβια. Υπάρχει, επίσης, διείσδυση ενός αριθμού κυττάρων εντός των δερματικών βλα-βών της Αδ, όπως τα Τ κύτταρα, τα ηωσινόφιλα (eos), τα κύτταρα Langerhans (Langerhans cells - LCs/DCs), τα φυσικά κυτταροκτόνα κύτταρα (νΚ) και τα μαστο-κύτταρα κύτταρα - βασεόφιλα. Συλλογικά, αυτά τα κύτ-ταρα αποτελούν τον ανοσολογικό φραγμό του δέρμα-τος. Υποδοχείς αναγνώρισης ρυθμίζουν τη λειτουργία όλων αυτών των φραγμών (φυσικός, χημικός, μικροβι-ώματος και ανοσολογικός), π.χ., οι υποδοχείς διοδίων (Toll like receptors - TLRs) των κερατινοκυττάρων και των αντιγονο-παρουσιαστικών κυττάρων του δέρμα-τος όταν διεγείρονται από μικρόβια παράγουν αντιμι-κροβιακά πεπτίδια (AMPs) και ενισχύουν τις πρωτεΐνες των σφικτών συνδέσμων (Tjs) 23,24.

ο φραγμός της επιδερμίδας (φυσικός) μπορεί να με-ταβληθεί με μειωμένη έκφραση μιας δομικής πρωτεΐ-νης, όπως η φιλαγγρίνη (όπως συμβαίνει και στην κοινή ιχθύαση), ή με αυξημένη έκφραση πρωτεασών (ειδικά καλλικρείνης 5), που διασπούν τον φραγμό25,26. η αύ-ξηση του pH, π.χ., από τα σαπούνια, μπορεί να αυξήσει περαιτέρω τη δραστηριότητα της πρωτεάσης. Επιπλέ-ον, τα παιδιά με Αδ τείνουν να έχουν μειωμένο περιε-χόμενο κεραμιδίων (εξωκυτταρικών λιπίδιων) στο δέρ-μα τους, τα οποία είναι σημαντικά για τη φυσιολογική λειτουργία του φραγμού27. η δυσλειτουργία του φραγ-μού οδηγεί σε αυξημένη διαδερμική απώλεια νερού και ξηρό δέρμα, παθογνωμονικό σημείο της Αδ, και επιτρέπει τη διείσδυση αλλεργιογόνων μεγάλου μορι-ακού βάρους, όπως αντιγόνα οικιακής σκόνης, τροφές και μικρόβια. για πολλούς ασθενείς με Αδ οι αλλαγές στον φραγμό του δέρματος είναι πρωτοπαθείς (μεταλ-λάξεις στην FLG) με δευτεροπαθείς ανοσολογικές δια-ταραχές, που προκαλούνται από την πιο εύκολη διείσ-δυση ανοσολογικών εκλυτικών αιτίων διαμέσου μιας διαταραγμένης επιδερμίδας.

οι μεταλλάξεις FLG αντιπροσωπεύουν ισχυρούς γε-νετικούς παράγοντες για κίνδυνο Αδ και ακόμη προσ-δίδουν κίνδυνο για συναφή αλλεργικά νοσήματα. οι ασθενείς με μεταλλάξεις FLG έχουν κλινικά ευρήματα όπως υπεργράμμωση παλαμών, επιμένουσα Αδ, αυξη-μένη αλλεργική ευαισθητοποίηση, αυξημένο κίνδυνο για άσθμα, σοβαρότερης μορφής Αδ και αυξημένο κίν-δυνο για ερπητικό έκζεμα28. η σύνδεση Αδ και άσθματος με μεταλλάξεις της FLG υποστηρίζει την ιδέα της «ατο-πικής πορείας», στην οποία η Αδ είναι η αρχική ατοπι-κή νόσος κατά τη βρεφική ηλικία με την εμφάνιση αρ-γότερα άλλων ατοπικών καταστάσεων, που εξαρτάται από την πρώιμη έκθεση σε αλλεργιογόνα μέσω της δι-αταραγμένης επιδερμίδας27-30. Επειδή η FLG δεν εκφρά-ζεται στον βρογχικό βλεννογόνο, η διαδερμική ευαι-σθητοποίηση προτείνεται σαν πιθανός παθογενετικός μηχανισμός. Μεταλλάξεις της FLG έχουν ταυτοποιηθεί σε ποσοστό έως και 30% των Ευρωπαίων ασθενών με Αδ. ώστόσο, οι ανοσολογικές διαταραχές συμβάλλουν πε-ραιτέρω στις διαταραχές του φραγμού, καθώς η έκφρα-ση των Th2 κυτοκινών iL-4 και iL-13 είναι γνωστό ότι κα-ταστέλλει την έκφραση της FLG. Το ενδιαφέρον είναι ότι στους περισσότερους ασθενείς με Αδ και μεταλλάξεις της FLG τελικά η νόσος υποχωρεί με την ηλικία.

34


5. κλινικά ευρήματα ο κνησμός είναι το παθογνωμονικό σύμπτωμα της Αδ σε όλες τις ηλικίες. η έκταση της προσβολής κυμαίνε-ται από ήπια και περιορισμένη, π.χ. των καμπτικών πε-ριοχών, έως γενικευμένη και σοβαρή. Στην οξεία μορφή της, η Αδ εκδηλώνεται με ερύθημα, οίδημα, διαβρώσεις και εκδορές του δέρματος, ενώ σε μερικές περιπτώσεις μπορεί να υπάρχει ορορροή και να σχηματισθούν εφελ-κίδες. γνώρισμα της χρόνιας μορφής Αδ είναι η λειχηνο-ποίηση (εικόνα 1), δηλαδή η χαρακτηριστική πάχυνση του δέρματος με αυξημένη τη φυσιολογική γράμμωση και αυξημένη συνήθως μελάχρωση.

Αν και η Αδ συνήθως αναφέρεται ως ενιαία νόσος, με-λέτες προτείνουν ότι θα μπορούσε να ταξινομηθεί σε κλινικούς υπότυπους βάσει ηλικίας έναρξης, βιολογικών δεικτών, ανοσολογικών παραμέτρων, γονιδιακών μεταλ-λάξεων και φυσικής πορείας της νόσου16.

Με βάση την ηλικία του ασθενούς και την κατανομή τους διακρίνονται τρεις μορφές (τύποι) Αδ: Βρεφική, παιδική και ενηλίκων.

Στα βρέφη (βρεφική μορφή), η ατοπική δερματίτι-δα εντοπίζεται αρχικά στις παρειές, στο μέτωπο και το κεφάλι. Αργότερα επεκτείνεται και στις έξω επιφάνειες των άκρων και τον κορμό. Χαρακτηρίζεται από έντονο κνησμό, ερύθημα, βλατίδες, φυσαλίδες, ορορροή και εφελκίδες, δηλαδή κλινικά έχουμε εικόνα οξείας μορ-φής δερματίτιδας (εικόνα 2). Συνήθως, υπάρχει γενι-κευμένη ξηροδερμία. Στην ηλικία των 8 με 10 μηνών συχνά η δερματίτιδα εντοπίζεται στις εκτατικές επιφά-νειες των άκρων - χεριών και ποδιών. δερματίτιδα των πτυχών των αγκώνων, των γονάτων, της περικογχικής περιοχής και του τραχήλου μπορεί, επίσης, να εμφανι-στεί σε βρέφη και μικρά παιδιά. Τυπικά οι βλάβες της Αδ δεν προσβάλλουν την περιγεννητική περιοχή και τις βουβωνικές πτυχές κατά τη διάρκεια της βρεφικής ηλικίας και αυτό βοηθά στη διαφορική διάγνωση.

η παιδική μορφή της Αδ εμφανίζεται από την ηλι-κία των 2 ετών έως την εφηβεία και συνήθως ακολου-θεί το βρεφικό στάδιο. Κλινικά, καθώς το παιδί μεγα-λώνει οι βλάβες γίνονται ξηρότερες, πιο βλατιδώδεις και λειχηνοποιημένες (και λιγότερο εξιδρωματικές και εφελκιδοποιημένες), ενώ συνυπάρχει έντονος κνη-σμός. Στα μεγαλύτερα παιδιά, οι εκζεματικές βλάβες εντοπίζονται στις πτυχές, όπως στα γόνατα (εικόνα 3), αλλά και στους καρπούς, στις ποδοκνημικές, στους

γλουτούς, στους μηρούς, στους αγκώνες και τα χέρια. Στο πρόσωπο, η δερματίτιδα υποχωρεί από τις παρει-ές και επεκτείνεται στην περικογχική και περιστομα-τική περιοχή.

η μορφή αΔ των ενηλίκων αρχίζει στην εφηβεία και συχνά συνεχίζεται μέχρι την ενήλικη ζωή. Συνήθως, προσβάλλονται οι καμπτικές επιφάνειες, το πρόσω-πο, ο αυχένας, οι βραχίονες, η πλάτη και η ραχιαία επι-φάνεια των χεριών, των ποδιών και των δακτύλων. Το εξάνθημα χαρακτηρίζεται από ξηρές, ερυθηματώδεις με απολέπιση βλατίδες και πλάκες και σχηματισμό μεγά-λων λειχηνοποιημένων πλακών, λόγω της χρονιότητας των βλαβών. οίδημα, εφελκίδες και εξίδρωμα μπορεί να συμβούν, αλλά συνήθως οφείλονται σε επιμόλυνση με σταφυλόκοκκο.

Άλλα κλινικά ευρήματα Αρκετά άλλα κλινικά ευρήματα παρατηρούνται με αυ-ξημένη συχνότητα σε παιδιά με Αδ, χωρίς, όμως, να

Εικόνα 1. Στα μεγαλύτερα παιδιά, έχουμε λειχηνοποίηση, κλινι-κή εικόνα χρόνιας μορφής ΑΔ

35



είναι παθογνωμονικά της νόσου. Μεταφλεγμονώδης υποχρωμία μπορεί να υπάρχει σε ασθενείς με Αδ.

θυλακική υπερκεράτωση (keratosis pilaris) εκδη-λώνεται ειδικά στις πλάγιες πλευρές του προσώπου, στους γλουτούς, στις εξωτερικές επιφάνειες των βρα-χιόνων και τους μηρούς.

Αρκετά άτομα με ατοπία φέρουν μία επιπλέον γραμ-μή ή αυλάκωση των κάτω βλεφάρων, τη λεγόμενη ατοπική πτυχή, που συχνά αναφέρεται και ως πτυχή Dennie-Morgan. Επίσης, σε ποσοστό 30% των παιδιών με Αδ συνυπάρχει αλλεργική κερατοεπιπεφυκίτιδα, που χαρακτηρίζεται από κνησμό και φωτοφοβία31.

πολλοί ατοπικοί ασθενείς, επίσης, εμφανίζουν επίταση και αύξηση του αριθμού των λεπτών γραμμών στις πα-λάμες, που συχνά είναι ένδειξη για συνυπάρχουσα κοι-νή ιχθύαση, γενετική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από ξηρό, απολεπισμένο δέρμα και υπεργράμμωση των παλα-μών, και που συχνά συνυπάρχει με Αδ.

6. Διάγνωση και διαφορική διάγνωση ατοπικής Δερματίτιδας

για τη διάγνωση της Αδ απαιτούνται 1 κύριο και 3 ή περισ-σότερα από τα δευτερεύοντα κριτήρια32, που φαίνονται στο πίνακα 1. η Αδ είναι χρόνια νόσος με διακυμάνσεις.

παρά το γεγονός ότι πολλές δερματικές παθήσεις μπορεί περιστασιακά να μοιάζουν με Αδ, ορισμένα χαρακτηριστι-κά βοηθούν στην διαφοροποίησή τους.

η σμηγματορροϊκή δερματίτιδα χαρακτηρίζεται από λιπαρό, κιτρινωπό λεπιδώδες εξάνθημα, το οποίο συ-νήθως προσβάλλει το τριχωτό της κεφαλής, τις παρει-ές, τον κορμό, τα άκρα και την περιγεννητική περιοχή.

η δερματίτιδα εξ επαφής διακρίνεται σε ερεθιστική δερματίτιδα εξ επαφής και σε αλλεργική δερματίτιδα εξ επαφής.

η πρωτοπαθής ερεθιστική δερματίτιδα υπάρχει συ-χνά σε βρέφη και μικρά παιδιά. Συχνότερα τη βλέπου-με στις παρειές και στο πηγούνι (οφείλεται εν μέρει σε ερεθισμό από τον σίελο και τις τροφές), στις έξω επι-φάνειες των άκρων (σαν αποτέλεσμα σκληρών σαπου-νιών, απορρυπαντικών και ακατέργαστων υφασμάτων) και στην περιοχή της πάνας (κυρίως από τα κόπρανα και τον έντονο καθαρισμό).

η αλλεργική δερματίτιδα εξ επαφής, αν και σχετικά σπάνια τους πρώτους μήνες της ζωής, χαρακτηρίζεται από καλά περιγεγραμμένο κνησμώδες, ερυθηματώδες, βλατιδώδες και φυσαλιδώδες εξάνθημα, που υποχω-ρεί αυτόματα μετά την απομάκρυνση του αιτιολογικού παράγοντα33,34.

Εικόνα 2. Στα βρέφη η ΑΔ εντοπίζεται στις έξω επιφάνειες των άκρων και έχουμε εικόνα οξείας μορφής δερματίτιδας

Εικόνα 3. Στα παιδιά, οι βλάβες της ΑΔ εντοπίζονται στις πτυχές όπως πίσω από τα γόνατα

36


οι βλάβες της ψωρίασης, μιας άλλης συχνής πάθησης του δέρματος στα παιδιά, είναι έντονα ερυθρές και επι-καλύπτονται με χαλαρά προσκολλημένα ασημί λέπια.

η ψώρα στα βρέφη και τα παιδιά συχνά περιπλέκεται με εκζεματικές βλάβες λόγω του κνησμού και της τρι-βής των προσβεβλημένων περιοχών ή της εφαρμογής δραστικών τοπικών θεραπευτικών παραγόντων.

η τυπική Αδ μπορεί να είναι ένα γνώρισμα αρκε-τών μορφών ανοσοανεπάρκειας, κυρίως του συν-δρόμου Wiskott–Aldrich και του Υπερ-ige συνδρόμου (hyperimmunoglobulinemia E syndrome HieS) 35-37.

η ιστιοκύττωση (Langerhans cell histiocytosis LCH) συνήθως εμφανίζεται πριν από την ηλικία των 3 ετών.

η εντεροπαθητική ακροδερματίτιδα είναι διαταρα-χή που κληρονομείται με τον σωματικό υπολειπό-μενο τύπο και χαρακτηρίζεται από χαμηλά επίπεδα ψευδαργύρου.

7. λοιμώξεις με σταφυλόκοκκο δευτεροπαθής επιμόλυνση, κυρίως με Staphylococcus aureus και σε λίγες περιπτώσεις με Streptococcus pyogenes, είναι η πιο συχνή επιπλοκή της Αδ. Το δέρ-μα των ασθενών με Αδ έχει την τάση για αποικισμό με S. aureus. Σε αντίθεση με τα υγιή άτομα στα οποία η συ-χνότητα φορείας με S. aureus είναι 5%-20%, ο S. aureus απομονώνεται σε ασθενείς με Αδ σε ποσοστό περίπου 90% των ασθενών από τις βλάβες της Αδ, σε ποσοστό

76% από μη πάσχον δέρμα και σε ποσοστό περίπου 80% από τις πρόσθιες ρινικές κοιλότητες38,39. Είναι ενδι-αφέρον ότι αυξάνει παράλληλα και ο S. Epidermidis, που παράγει ενδογενή αντιμικροβιακά πεπτίδια (ΑΜΡs) για να ελέγχουν την ανάπτυξη του S. aureus40. η αυξημένη προσκόλληση του S. aureus στα κύτταρα της επιδερ-μίδας ατόμων με Αδ και η αδυναμία παραγωγής ενδο-γενών αντιμικροβιακών πεπτιδίων, όπως βήτα-αμυ-ντίνες (beta-defensins) και καθελισιδίνη (cathelicidin), από τους υποδοχείς διοδίων (Toll receptors) του φυσι-κού (innate) ή μη ειδικού ανοσολογικού συστήματος στο φλεγμονώδες δέρμα των ασθενών με Αδ μπορεί να ευθύνονται για το υψηλό ποσοστό αποικισμού και φλεγμονής με S. Aureus41.

Ξαφνική επιδείνωση της Αδ, που εκδηλώνεται με την εμφάνιση ορορροής, εφελκίδων ή φλυκταινιδίων, εί-ναι ένδειξη λοίμωξης με S. aureus, όμως η συστηματι-κή προσβολή και η μικροβιαιμία είναι σπάνιες. θα πρέ-πει να σκεπτόμαστε το ενδεχόμενο επιμόλυνσης κάθε φορά που έχουμε έξαρση της χρόνιας Αδ ή όταν η Αδ δεν ανταποκρίνεται στην κατάλληλη θεραπεία. ο S. aureus επιδεινώνει την Αδ μέσω της απελευθέρωσης υπεραντιγονικών τοξινών, της ενεργοποίησης των ειδι-κών υπεραντιγόνων, της έκφρασης των ige αντισταφυ-λοκοκκικών αντισωμάτων και της αυξημένης έκφρα-σης της iL-3142-44. η παραγωγή υπεραντιγόνων, επίσης, αυξάνει την έκφραση ενός εναλλακτικού υποδοχέα των

Πίνακας 1. διΑγνώΣΤιΚΑ ΚΡιΤηΡιΑ ΤηΣ ΑΤοπιΚηΣ δΕΡΜΑΤιΤιδΑΣ

Κύριο κριτήριο

Κνησμώδης νόσος του δέρματος τους τελευταίους 12 μήνες (ή οι γονείς αναφέρουν κνησμό ή τριβή)

δευτερεύοντα κριτήρια

1. ιστορικό ξηρού δέρματος κατά το τελευταίο έτος

2. Ατομικό ιστορικό άσθματος ή αλλεργικής ρινίτιδας (ή ιστορικό ατοπικής νόσου σε πρώτου βαθμού [εξ αίματος] συγγενείς για παιδιά < 4 ετών)

3. ηλικία έναρξης < 2 ετών (δεν χρησιμοποιείται εάν το παιδί είναι < 4 ετών)

4. ιστορικό προσβολής των δερματικών πτυχών (πτυχές των αγκώνων, πίσω από τα γόνατα, μπροστά από τις ποδοκνημικές ή γύρω από τον λαιμό, συμπεριλαμβανομένων των παρειών για παιδιά κάτω των 10 ετών)

5. Εμφανές έκζεμα των καμπτικών επιφανειών (ή έκζεμα εντοπιζόμενο στις παρειές / μέτωπο και έξω επιφάνειες των άκρων για παιδιά κάτω των 4 ετών)

37



κορτικοειδών, ο οποίος δεν δεσμεύεται από τα τοπικά κορτικοειδή, οδηγώντας έτσι σε αντίσταση45.

8. ιογενείς λοιμώξεις οι ασθενείς που πάσχουν από ατοπική δερματίτιδα πα-ρουσιάζουν μεγαλύτερη ευπάθεια όχι μόνο σε δευτε-ρογενείς μικροβιακές αλλά και σε ιογενείς λοιμώξεις του δέρματος, πιθανόν λόγω της καταστροφής της ακε-ραιότητάς του και της υποκείμενης ανοσολογικής δυ-σλειτουργίας. παιδιά με ενεργό ατοπική δερματίτιδα, όταν μολυνθούν με τον ιό του απλού έρπητα, μπορεί να αναπτύξουν εκτεταμένο φλυκταινώδες εξάνθημα, γνω-στό σαν ερπητικό έκζεμα, μια κατάσταση που σπάνια μπορεί να απειλήσει τη ζωή του ασθενούς46. Το εξάν-θημα χαρακτηρίζεται από μεγάλες ομφαλωτές φυσα-λίδες, που αργότερα γίνονται φλύκταινες. η ερπητική λοίμωξη θα πρέπει να επιβεβαιώνεται εργαστηριακά. Το ερπητικό έκζεμα είναι εξαιρετικά σπάνιο, αλλά η έκ-θεση στον ιό του απλού έρπητα είναι πολύ συχνή. πρό-σφατα βρέθηκε ότι η έκφραση των δύο κύριων ρυθμι-στών της έμφυτης ανοσολογικής απάντησης -iRF3 και iRF7- είναι κατασταλμένη μόνο σε ασθενείς με ερπητι-κό έκζεμα και όχι σε ασθενείς με Αδ χωρίς ιστορικό ερ-πητικού εκζέματος47.

ο όρος «eczema coxsackium» προτάθηκε πρόσφα-τα για να περιγράψει τη συγκέντρωση των δερματικών βλαβών από λοίμωξη με τον ιό κυρίως Coxsackie A6 και σπανιότερα με Coxsackie A16 πάνω σε ενεργές ή μη εκ-ζεματικές βλάβες σε ασθενείς με Αδ48. οι μυρμηγκιές και η μολυσματική τέρμινθος είναι, επίσης, συχνές λοι-μώξεις σε παιδιά με ατοπική δερματίτιδα.

9. αλλεργία και ατοπική Δερματίτιδαπερίπου 50% των παιδιών και 35% των ενηλίκων με Αδ είναι ευαισθητοποιημένοι σε κοινά αλλεργιογόνα (τα πο-σοστά ποικίλλουν από 7% έως 78%)16,49-51. Σε ασθενείς με Αδ, τα πιο κοινά αλλεργιογόνα είναι οι τροφές στα βρέφη -κυρίως το γάλα και το αυγό- και τα αεροαλλερ-γιογόνα στα παιδιά. η ύπαρξη ευαισθητοποίησης σε αλ-λεργιογόνο δεν είναι και απόδειξη κλινικά σχετικής αλ-λεργίας. Σε μελέτη 52% των παιδιών με Αδ ηλικίας <6 ετών ήταν ευαισθητοποιημένα το λιγότερο σε ένα τρο-φικό αλλεργιογόνο, αλλά μόνο 15% είχε επιβεβαιωμένη -με πρόκληση- τροφική αλλεργία50. η πλειονότητα των παιδιών έχουν ήπιας ή μέτριας βαρύτητας ατοπική δερ-

ματίτιδα και δεν έχουν κλινικά σχετικές αλλεργίες. Με-ρικές περιπτώσεις ασθενών με βαριά ατοπική δερματί-τιδα, που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία, θα πρέπει να ελέγχονται για αλλεργιογόνα. η διαγνωστική αξιολό-γηση της αλλεργίας (τροφικής αλλεργίας) σε παιδιά με Αδ γίνεται με το ιστορικό, τις δερματικές δοκιμασίες νυγ-μού, την ανίχνευση ειδικών ige αντισωμάτων και τις δο-κιμασίες πρόκλησης με τροφή52-55.

10. ατοπική δερματίτιδα και ατοπική πορεία H Αδ είναι συχνά η πρώτη εκδήλωση της «ατοπικής πο-ρείας» για την εξέλιξη στο άσθμα και την αλλεργική ρινί-τιδα. Άσθμα εμφανίζεται σε ποσοστό >50% των παιδιών που αναπτύσσουν Αδ κατά τη διάρκεια των δύο πρώτων ετών της ζωής τους, ενώ αλλεργική ρινίτιδα σε ποσοστό 43%-80% των παιδιών με Αδ56.

γενικά, τα παιδιά που έχουν πιο βαριά δερματίτι-δα έχουν υψηλότερο κίνδυνο για ανάπτυξη άσθματος και ευαισθητοποίησης σε τροφικά και περιβαλλοντικά αλλεργιογόνα57. παράγοντες κινδύνου για εξέλιξη σε άσθμα είναι η πρώιμη έναρξη της Αδ, η ige ευαισθητο-ποίηση (εξωγενής Αδ) και η βαρύτητα της Αδ30.

11. Πρόγνωση ατοπικής ΔερματίτιδαςΣε παλαιότερες μελέτες είχε βρεθεί ότι η Αδ υποχωρεί σε ποσοστό 43% των παιδιών μέχρι την ηλικία των τριών ετών και σε ποσοστό 70% μέχρι την εφηβεία58. Σε μετέ-πειτα μελέτη, 75,1% των παιδιών με Αδ δεν ήταν σε ύφε-ση στην ηλικία των πέντε ετών59.

Σε πρόσφατη μελέτη, 50% των παιδιών με Αδ είχαν τουλάχιστον ένα επεισόδιο έξαρσης Αδ στην ηλικία των είκοσι ετών. παράγοντες που συσχετίζονται με την Αδ που επιμένει είναι η βαρύτητα της Αδ, η ατοπική ευαι-σθητοποίηση, το οικογενειακό ιστορικό ατοπίας και ορι-σμένες μεταλλάξεις φιλαγγρίνης60.

12. ατοπική Δερματίτιδα και άλλα συνοδά νοσήματα Σε πολλές επιδημιολογικές μελέτες σε παιδιά και εφή-βους βρέθηκε ότι η Αδ σχετίζεται στατιστικά σημαντι-κά (περίπου 1·5 φορές αυξημένο κίνδυνο) με διαταρα-χή Ελλειμματικής προσοχής / Υπερκινητικότητα (δΕπΥ - ADHD) αλλά και άλλες ψυχικές διαταραχές, όπως κα-τάθλιψη, άγχος, διαταραχές συμπεριφοράς και αυτι-σμός. η σοβαρής βαρύτητας Αδ συσχετίσθηκε με υψη-

38


λότερα ποσοστά συχνότητας μιας ψυχικής διαταραχής σε σχέση με την ήπια ή τη μέτρια Αδ61. Λίγες μελέτες δείχνουν ότι οι ασθενείς με Αδ έχουν επίσης αυξημέ-νο κίνδυνο για γυροειδή αλωπεκία, λεύκη, ρευματοει-δή αρθρίτιδα και φλεγμονώδη νόσο του εντέρου, ενώ ο κίνδυνος για διαβήτη τύπου 1 και καρκίνους, όπως γλοίωμα, μηνιγγίωμα και οξεία λεμφοβλαστική λευχαι-μία, είναι μειωμένος62.

13. αντιμετώπιση η ατοπική δερματίτιδα αποτελεί χρόνια νόσο και η επιτυχής θεραπεία της περιλαμβάνει την αντιμετώπι-ση των επεισοδίων έξαρσης με σκοπό τη μείωση της φλεγμονής και του κνησμού, καθώς και τη μακρο-χρόνια πρόληψη των εξάρσεων με τη σωστή φροντί-δα του δέρματος και την αποφυγή των παραγόντων επιδείνωσης62.

Φαρμακευτική θεραπεία της οξείας μορφής ατοπικής δερματίτιδαςδύο μεγάλες κατηγορίες θεραπευτικών παραγόντων χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της Αδ, τα τοπικά κορτικοστεροειδή και οι τοπικοί αναστολείς της καλ-σινευρίνης63-65. Και οι δύο κατηγορίες αναστέλλουν τη συνοδό φλεγμονώδη αντίδραση μέσα από διαφορετι-κούς μηχανισμούς δράσης.

Τοπικά κορτικοστεροειδή Τα τοπικά στεροειδή είναι η επικρατούσα θεραπεία της ατοπικής δερματίτιδας για περισσότερο από πέντε δε-καετίες, παρέχοντας αποτελεσματικό έλεγχο των εξάρ-σεων. Σε ήπιες περιπτώσεις Αδ εφαρμόζονται χαμηλής ισχύος τοπικά στεροειδή, όπως η υδροκορτιζόνη, ενώ σε βαριές περιπτώσεις μέτριας ή ισχυρής ισχύος. Στα βρέφη, όπως επίσης στο πρόσωπο και την περιγεννη-τική περιοχή, τα ισχυρής ισχύος στεροειδή πρέπει να αποφεύγονται. Όταν γίνεται λογική χρήση, οι παρενέρ-γειες των τοπικών στεροειδών στα παιδιά, τοπικές ή από τη συστηματική απορρόφηση, είναι ελάχιστες, με συχνότερη την ανεπαρκή πρόσληψη ύψους (χαμηλό ανάστημα) 63,64.

Τοπικοί αναστολείς της καλσινευρίνης οι δύο αναστολείς της καλσινευρίνης, tacrolimus και pimecrolimus, είναι μια εναλλακτική θεραπεία στη θε-

ραπεία με τα τοπικά κορτικοστεροειδή. Έχουν εγκριθεί από το FDA σαν δεύτερης γραμμής παράγοντες για βρα-χυχρόνια και όχι μακροχρόνια θεραπεία της μέτριας και βαριάς μορφής ατοπικής δερματίτιδας, σε μη ανοσο-κατασταλμένους ασθενείς ηλικίας άνω των δύο ετών. οι τοπικοί αναστολείς της καλσινευρίνης είναι χρήσιμοι για ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα, στους οποίους η νόσος επιμένει ή παρουσιάζει συχνές εξάρσεις64,65.

Προληπτική θεραπεία ή θεραπεία συντήρησης πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι ακόμη και σε ύφεση το δέρμα ασθενών με Αδ μπορεί να συνεχίζει να πα-ρουσιάζει δυσλειτουργία του φραγμού και υποκλινική φλεγμονή, που δεν είναι ορατή με γυμνό μάτι. προλη-πτική θεραπεία (δευτερογενής πρόληψη) ή θεραπεία συντήρησης ενδείκνυται ιδιαίτερα σε ασθενείς με Αδ μέτρια προς σοβαρή εμμένουσα ή και με συχνές υπο-τροπές (εξάρσεις). Συνιστάται σε προηγουμένως πά-σχον δέρμα Αδ (μετά τη θεραπεία έξαρσης) μακρο-χρόνια εφαρμογή μαλακτικού μαζί με διακοπτόμενη εφαρμογή είτε τοπικών στεροειδών (δύο ημέρες την εβδομάδα) είτε τοπικών αναστολέων της καλσινευ-ρίνης (τρεις φορές την εβδομάδα). για την εκτίμηση της προληπτικής θεραπείας, μετα-ανάλυση οκτώ με-λετών, που περιελάμβαναν σύγκριση τοπικών στερο-ειδών με έκδοχο ή τοπικούς αναστολείς της καλσινευ-ρίνης με έκδοχο, έδειξε ότι και τα δύο ήταν ανώτερα από το έκδοχο όσον αφορά την πρόληψη των εξάρ-σεων της Αδ55,66.

Αντιϊσταμινικά Εάν το παιδί κοιμάται λίγο και έχει έντονο κνησμό, βρα-χυπρόθεσμα, τα παλαιότερα αντιϊσταμινικά που προ-καλούν υπνηλία, όπως η Hydroxyzine, χορηγούνται 1 ώρα προ του ύπνου. Αντιϊσταμινικά νεότερης γενιάς, όπως η Levocetirizine, μπορεί να χορηγηθούν σε με-γάλα παιδιά. δεν υπάρχουν επαρκείς ενδείξεις από με-λέτες ότι τα H1 αντιϊσταμινικά από του στόματος είναι αποτελεσματικά στην αντιμετώπιση της Αδ67.

Αντιμικροβιακή θεραπείαΕάν υπάρχει μικροβιακή επιμόλυνση, ενδείκνυται συ-νήθως η συστηματική χορήγηση αντιβιοτικού, στο οποίο να είναι ευαίσθητος ο σταφυλόκοκκος, για επτά έως δεκατέσσερις ημέρες67. Αν και η συχνότητα του αν-

39



θεκτικού στη μεθικιλλίνη S. aureus (MRSA) που αποικί-ζει ή επιμολύνει την Αδ αυξάνει, τα περισσότερα παι-διά με Αδ έχουν ευαίσθητο στη μεθικιλλίνη S. aureus (MSSA)39. Αντιβιοτικά δραστικά, κυρίως εναντίον του χρυσίζοντα σταφυλόκοκκου, μειώνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης ανθεκτικών μικροβίων. Εάν η λοίμωξη εί-ναι εντοπισμένη, ενδείκνυται και είναι αποτελεσματι-κή η θεραπεία με τοπικά αντιβιοτικά σε μορφή κρέμας, όπως το φουσιδικό οξύ.

Τα τελευταία χρόνια, μελέτες έδειξαν ότι «μπάνια σε νερό με χλωρίνη» (χλωρίνη: sodium hypochlorite - υπο-χλωριώδες νάτριο) (bleach baths) μπορεί να είναι απο-τελεσματικά, ως συμπληρωματική θεραπεία της Αδ. Το «μπάνιο σε νερό με χλωρίνη» διάρκειας 5-10 min, δύο έως τρεις φορές την εβδομάδα ενδείκνυται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή Αδ, ιδιαίτερα σε εκείνους που εί-ναι επιρρεπείς για συχνές λοιμώξεις με S. aureus. περί-που σε 150 L νερού της μπανιέρας προστίθεται 120 ml (½ φλυντζάνι) χλωρίνης 5%. Σε αντίθεση με τα τοπικά και από του στόματος αντιβιοτικά, το «μπάνιο σε νερό με χλωρίνη» είναι απίθανο να οδηγήσει στην ανάπτυ-ξη μικροβιακής αντοχής39.

η ερπητική λοίμωξη πριν από την έναρξη της θερα-πείας θα πρέπει να επιβεβαιώνεται εργαστηριακά και αντιϊκή συστηματική θεραπεία με aciclovir θα πρέπει να αρχίζει το συντομότερο δυνατόν.

Φροντίδα του δέρματος Βασικό μέρος κάθε θεραπείας είναι η σωστή φροντίδα του δέρματος. Συνιστάται μπάνιο καθημερινά σε χλι-αρό νερό. Ενυδατικές κρέμες συνιστάται να εφαρμό-ζονται δύο έως τρεις φορές ημερησίως, για να διατη-ρείται το ξηρό δέρμα μαλακό. Μαλακτικά (emollients) χρησιμοποιούνται τα τελευταία χρόνια στην Αδ για την αποκατάσταση του λειτουργικού φραγμού του δέρμα-τος λόγω της έλλειψης της σύνθεσης των λιπιδίων της επιδερμίδας62.

Αποφυγή περιβαλλοντικών παραγόντων που προκαλούν έξαρση της ατοπικής δερματίτιδας Ερεθιστικές ουσίες, όπως ζεστό νερό, σαπούνια, σαμπου-άν, αφρόλουτρα, απορρυπαντικά, απολυμαντικά, καθώς

και η άμεση επαφή με μάλλινα, νάιλον ή στενά ρούχα πρέ-πει να αποφεύγονται. Επίσης, πρέπει να γίνεται προσπά-θεια καθαρισμού του περιβάλλοντος από τα εισπνεόμενα αλλεργιογόνα, όπως απομάκρυνση της σκόνης, αποφυ-γή του καπνίσματος και απομάκρυνση των κατοικίδιων ζώων από το σπίτι55.

Θεραπεία σοβαρής μορφής ατοπικής δερματίτιδαςΣυστηματική θεραπεία όπως φωτοθεραπεία, κυκλο-σπορίνη, αζαθειοπρίνη, ενδοφλέβια γ-σφαιρίνη (iViG) και μεθοτρεξάτη έχει χρησιμοποιηθεί σπανιότατα, σε ένα ελάχιστο αριθμό ασθενών που πάσχει από σοβαρή ατοπική δερματίτιδα και δεν ελέγχεται επαρκώς με το-πική θεραπεία. Αυτά τα παιδιά πρέπει να παραπέμπο-νται σε ειδικούς66.

πρόσφατα σε μελέτες με ενήλικες με Αδ βρέθηκε ότι η χορήγηση Dupilumab, ένα μονοκλωνικό αντίσωμα το οποίο μπλοκάρει την iL-4 και iL-13, είναι ασφαλής και αποτελεσματική θεραπεία για την αντιμετώπιση της σο-βαρής μορφής Αδ68.

Πρόληψη ατοπικής δερματίτιδας με πρώιμη παρέμβαση (πρωτογενής πρόληψη) προσεγγίσεις πρόληψης της Αδ (πρωτογενής πρόληψη) με στόχο την ενίσχυση της λειτουργίας του φραγμού του δέρματος έχουν αναπτυχθεί πρόσφατα. Λίγες μελέτες υποδεικνύουν ότι η πρώιμη παρέμβαση με καθημερινή εφαρμογή μαλακτικών από τη γέννηση μειώνει τη συ-χνότητα της Αδ σε βρέφη υψηλού κινδύνου και αντιπρο-σωπεύει μία ασφαλή και αποτελεσματική προσέγγιση για την πρόληψη της Αδ. Απαιτούνται περαιτέρω μελέ-τες για την επιβεβαίωση αυτών των αποτελεσμάτων22,69.

Ενημέρωση - εκπαίδευση ασθενούς και γονέων Σημαντικό μέρος της αντιμετώπισης είναι να καταλά-βουν οι γονείς ότι η ατοπική δερματίτιδα είναι μία χρόνια νόσος και ότι τα συμπτώματα τις περισσότερες φορές μπορεί να ελεγχθούν με τη σωστή θεραπευτική φροντί-δα του δέρματος. η ενημέρωση του ασθενούς και των γονέων του γραπτώς για το πλάνο και τις οδηγίες της θε-ραπείας φαίνεται ότι συμβάλλουν στην αποτελεσματική αντιμετώπιση της ατοπικής δερματίτιδας55,70.

40


1. Kay J, Gawkrodger DJ, Mortimer MJ, Jaron AG. The prevalence of childhood atopic eczema in a general population. J Am Acad Dermatol. 1994;30(1):35-9.

2. Laughter D, istvan JA, Tofte sJ, Hanifin JM. The prevalence of atopic dermatitis in Oregon school-children. J Am Acad Dermatol. 2000;43(4):649-55.

3. schultz Larsen F, Diepgen T, svensson A. The oc-currence of atopic dermatitis in north Europe: An international questionnaire study. J Am Acad Dermatol 1996; 34(5 Pt 1):760-764.

4. Asher Mi, Montefort s, björkstén b, Lai CK, stra-chan DP, Weiland sK, et al. Worldwide time trends in the prevalence of symp toms of asthma, aller-gic rhinoconjunctivitis, and eczema in child-hood: isAAC Phases One and Three repeat mul-ticountry cross-sec tional surveys. Lancet 2006; 368:733-43.

5. Anthracopoulos Mb, Fouzas s, Pandiora A, Pa-nagiotopoulou E, Liolios E, Priftis Kn. Prevalence trends of rhinoconjunctivitis, eczema, and at-opic asthma in Greek schoolchildren: four sur-

veys during 1991-2008. Allergy Asthma Proc. 2011;32:56-62.

6. biagini Myers JM, Khurana Hershey GK. Eczema in early life: genetics, the skin barrier, and les-sons learned from birth cohort studies. J Pediatr. 2010;157(5):704-14.

7. Flohr C, Mann J. new insights into the epidemi-ology of childhood atopic dermatitis. Allergy. 2014;69(1):3-16.

8. silverberg Ji, Hanifin J, simpson EL. Climatic fac-tors are associated with childhood eczema prev-alence in the United states. J invest Dermatol. 2013;133(7):1752-9.

9. barnes KC. An update on the genetics of atopic dermatitis: scratching the surface in 2009 J Aller-gy Clin immunol. 2010;125:16-29.

10. Paternoster L, standl M, Chen CM, ramasamy A, bønnelykke K, Duijts L, et al. Meta-analysis of ge-nome-wide association studies identifies three new risk loci for atopic dermatitis. nat Genet. 2011;44(2):187-92.

11. Ellinghaus D, baurecht H, Esparza-Gordillo J,

ΒΙΒλ

ΙογΡ

ΑΦ

ΙΑ

Key words: atopic dermatitis; children; atopic eczema

Atopic dermatitis (AD), is a common skin disease of childhood with increasing prevalence. it is a chronic recurrent inflammatory skin disease caused by a combination of genetic and environmental factors. Genetic studies show that epidermal barrier dysfunctions and dysregulation of innate and adaptive immunity are involved in the pathogenesis of AD. Filaggrin gene (FLG) is the most significant gene associated with AD. Patients with AD have an increase risk of developing food allergy, asthma, allergic rhinitis. Colonization with staphylococcal aureus is more frequent in

children with AD. remission may occur during childhood, but AD in many patients is lifelong. Topical corticosteroids remain the mainstay of atopic dermatitis therapy. They are used for therapy of acute flares but they are also used proactively along with topical calcineurin inhibitors to maintain remission immunosuppressive drugs are used in severe refractory pediatric cases with AD, but targeted disease-modifying drugs are being developed. This review discusses current information regarding pathogenesis, treatment options, and potential complications of AD.

Abs

TrA

CT

Atopic dermatitis in children

Manthoula Valari

41



rodríguez E, Matanovic A, Marenholz i, et al: High-density genotyping study identifies four new susceptibility loci for atopic dermatitis. nat Genet. 2013 ;45(7):808-12.

12. smith FJ, irvine AD, Terron-Kwiatkowski A, sandilands A, Campbell LE, Zhao Y et al. Loss-of-function mutations in the gene encod-ing filaggrin cause ichthyosis vulgaris. nat Genet 2006; 38:337-342.

13. Palmer Cn, irvine AD, Terron-Kwiatkowski A, Zhao Y, Liao H, Lee sP, et al. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic derma-titis. nat Genet 2006; 38:441-446.

14. sandilands A, Terron-Kwiatkowski A, Hull Pr, O’regan GM, Clayton TH, Watson rM, et al. Com-prehensive analysis of the gene encoding filag-grin uncovers prevalent and rare mutations in ichthyosis vulgaris and atopic eczema. nat Genet 2007; 39:650-654.

15. Weidinger s, illig T, baurecht H, irvine AD, rodri-guez E, Diaz-Lacava A, et al. Loss-of-function var-iations within the filaggrin gene predispose for atopic dermatitis with allergic sensitizations. J Al-lergy Clin immunol 2006; 118:214-219.

16. Leung DY, Guttman-Yassky E. Deciphering the complexities of atopic dermatitis: shifting para-digms in treatment approaches. J Allergy Clin im-munol 2014;134(4): 769-79.

17. Oyoshi MK, He r, Kumar L, Yoon J, Geha rs. Cellu-lar and molecular mechanisms in atopic dermati-tis. Adv immunol 2009; 102:135-226.

18. Werfel T. The role of leukocytes, keratino-cytes, and allergen-specific igE in the de-velopment of atopic dermatitis. J invest Dermatol. 2009;129(8):1878-91.

19. Cork MJ, Danby sG, vasilopoulos Y, Hadgraft J, Lane ME, Moustafa M, et al. Epidermal barrier dysfunction in atopic dermatitis. J invest Derma-tol. 2009; 129(8):1892-908.

20. Gitt ler J, shemer A, suárez-Far iñas M, Fuentes-Duculan J, Gulewicz KJ, Wang CQF, et al. Progressive activation of T(H)2/T(H)22 cytokines and selective epidermal proteins characteriz-

es acute and chronic atopic dermatitis. J Allergy Clin immunol 2012;130:1344-54.

21. Ebner s, nguyen vA, Forstner M, Wang YH, Wolf-ram D, Liu YJ, et al. Thymic stromal lymphopoietin converts human epidermal Langerhans cells into antigen-presenting cells that induce proallergic T cells. J Allergy Clin immunol 2007; 119:982-990.

22. Weidinger s, novak n. Atopic dermatitis. Lancet. 2015 sep 11. pii: s0140-6736(15)00149-X

23. Kuo i, Yoshida T, De benedetto A, beck LA. The cutaneous innate immune response in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin immunol 2013;131:266-78.

24. De benedetto A, Agnihothri r, McGirt LY, bankova LG, beck LA. Atopic dermatitis: a disease caused by innate immune defects. J invest Dermatol 2009; 129:14-30.

25. Proksch E, brandner JM, Jensen JM. The s k i n : a n i n d i s p e n s a b l e b a r r i e r. E x p Dermatol 2008; 17:1063-1072.

26. voegeli r, rawlings Av, breternitz M, Doppler s, schreier T, Fluhr JW. increased stratum corneum serine protease activity in acute eczematous at-opic skin. br J Dermatol 2009; 161:70-77.

27. Hara J, Higuchi K, Okamoto r, Kawashima M, imokawa G. High-expression of sphingo-myelin deacylase is an important determi-nant of ceramide deficiency leading to bar-rier disruption in atopic dermatitis. J invest Dermatol 2000; 115(3):406-413.

28. McAleer MA, irvine AD. The multifunctional role of filaggrin in allergic skin disease. J Allergy Clin immunol 2013;131:280-91.

29. van den Oord rA, sheikh A. Filaggrin gene de-fects and risk of developing allergic sensitisation and allergic disorders: systematic review and me-ta-analysis. bMJ 2009; 339:b2433.

30. Dharmage sC, Lowe AJ, Matheson MC, bur-gess JA, Allen KJ, Abramson MJ. Atopic der-matitis and the atopic march revisited. Allergy. 2014;69(1):17-27.

31. Gelmetti C. Extracutaneous manifestations of atopic dermatitis. Pediatr Dermatol 1992; 9(4): 380-382.

42


32. brennink mei jer EE , schram ME, Lee -flang MM, bos JD, spuls Pi. Diagnostic criteria for atopic dermatitis: a systematic review. br J Dermatol 2008; 158:754-765.

33. de Waard-van der spek Fb, Darsow U, Mortz CG, Orton D, Worm M, Muraro A, et al. EAACi po-sition paper for practical patch testing in allergic contact dermatitis in children. Pediatr Allergy im-munol. 2015; 26 (7):598-606

34. Mailhol C, Lauwers-Cances v, rancé F, Paul C, Giordano-Labadie F. Prevalence and risk fac-tors for allergic contact dermatitis to topical treat-ment in atopic dermatitis: a study in 641children. Allergy 2009;64:801-6.

35. notarangelo LD, Miao CH, Ochs HD. Wiskott-Aldrich syndrome. Curr Opin Hematol. 2008; 15(1):30-6.

36. Chamlin sL, McCalmont TH, Cunningham bb, Es-terly nb, Lai CH, Mallory sb, et al. Cutaneous man-ifestations of hyper-igE syndrome in infants and children. J Pediatr. 2002; 141(4):572-5.

37. Holland sM, DeLeo Fr, Elloumi HZ, Hsu AP, Uzel G, brodsky n, et al. sTAT3 mutations in the hyper-igE syndrome. n Engl J Med 2007; 357:1608-1619.

38. Goodyear HM, Watson PJ, Egan sA, Price EH, Ken-ny PA, Harper Ji. skin microflora of atopic eczema in first time hospital attenders. Clin Exp Derma-tol. 1993;18:300-4.

39. Huang JT, Abrams M, Tlougan b, rademaker A, Paller As. Treatment of staphylococcus aureus colonization in atopic dermatitis decreases dis-ease severity. Pediatrics 2009;123: e808-e814.

40. Lai Y, Cogen AL, radek KA, Park HJ, Macle-od DT, Leichtle A, et al. Activation of TLr2 by a small molecule produced by staphylococ-cus epidermidis increases antimicrobial de-fense against bacterial skin infections. J invest Dermatol. 2010;130:2211-21.

41. Ong PY, Ohtake T, brandt C, strickland i, bogunie-wicz M, Ganz T, et al. Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermati-tis. n Engl J Med 2002; 347(15):1151-1160.

42. Ardern-Jones Mr, black AP, bateman EA, Ogg Gs. bacterial superantigen facilitates epithelial presentation of allergen to T helper 2 cells. Proc

natl Acad sci U s A 2007; 104:5557-5562. 43. nomura i, Tanaka K, Tomita H, Katsunuma T, Ohya

Y, ikeda n, et al. Evaluation of the staphylococcal exotoxins and their specific igE in childhood AD. J Allergy Clin immunol 1999; 104:441-446.

44. sonkoly E, Muller A, Lauerma Ai, Pivarcsi A, soto H, Kemeny L, et al. iL-31: a new link between T cells and pruritus in atopic skin inflammation. J Aller-gy Clin immunol 2006; 117:411-417.

45. Hauk PJ, Hamid QA, Chrousos GP, Leung DY. in-duction of corticosteroid insensitivity in human PbMCs by microbial superantigens J Allergy Clin immunol 2000; 105: 782-787.

46. Wollenberg A, Zoch C, Wetzel s, Plewig G, Przy-billa b. Predisposing factors and clinical features of eczema herpeticum: a retrospective analysis of 100 cases. J Am Acad Dermatol. 2003;49:198-205.

47. bin L, Edwards MG, Heiser r, streib JE, richers b, Hall CF, et al. identification of novel gene sig-natures in patients with atopic dermatitis com-plicated by eczema herpeticum. J Allergy Clin immunol. 2014;134(4):848-55.

48. Mathes EF, Oza v, Frieden iJ, Cordoro KM, Yagi s, Howard r, et al. “Eczema coxsackium” and un-usual cutaneous findings in an enterovirus out-break. Pediatrics. 2013;132(1):e149-57

49. nguyen TA, Leonard sA, Eichenfield LF. An Up-date on Pediatric Atopic Dermatitis and Food Al-lergies. J Pediatr. 2015 ;167(3):752-6.

50. Eller E, Kjaer HF, Høst A, Andersen KE, bind-slev-Jensen C. Food allergy and food sensitiza-tion in early childhood: results from the DArC co-hort. Allergy. 2009; 64(7):1023-9.

51. Hon KL, Leung TF, Ching G, Chow CM, Luk v, Ko Ws, et al. Patterns of food and aeroallergen sensi-tization in childhood eczema. Acta Paediatr 2008; 97:1734-7.

52. niAiD-sponsored Expert Panel, boyce JA, As-sa’ad A, burks AW, Jones sM, sampson HA, et al. Guidelines for the diagnosis and management of food allergy in the United states: report of the niAiD-sponsored expert panel. J Allergy Clin im-munol 2010; 126:s1s -s58.

53. Du Toit G, santos A, roberts G, Fox AT, smith P, Lack G. The diagnosis of igE-mediated food al-

43



lergy in childhood. Pediatr Allergy immunol 2009; 20:309 - 319.

54. Martin PE, Eckert JK, Koplin JJ, Lowe AJ, Gurrin LC, Dharmage sC, et al. Healthnuts study investiga-tors. Which infants with eczema are at risk of food allergy? results from a population-basedcohort. Clin Exp Allergy. 2015;45(1):255-64.

55. sidbury r, Tom WL, bergman Jn, Cooper KD, sil-verman rA, berger TG, et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: sec-tion 4. Prevention of disease flares and use of ad-junctive therapies and approaches. J Am Acad Dermatol. 2014;71(6):1218-33.

56. Gustafsson D, sjoberg O, Foucard T: Develop-ment of allergies and asthma in infants and young children with AD – a prospective follow-up to 7 years of age. Allergy 2000; 55: 240-245.

57. Wolkerstorfer A, Wahn U, Kjellman nL, Diepgen TL, De Longueville M, Oranje AP. natural course of sensitization to cow’s milk and hen’s egg in childhood AD: ETAC study group. Clin Exp Aller-gy 2002; 32(1): 70-73.

58. Williams HC, strachan DP: The natural history of childhood eczema: Observations from the british 1958 birth cohort study. br J Dermatol 1998; 139(5):834-839.

59. illi s, von Mutius E, Lau s, nickel r, Grüber C, niggemann b, et al. The natural course of AD from birth to age 7 years and the asso-ciation with asthma. J Allergy Clin immunol 2004; 113:925-931.

60. Margolis Js, Abuabara K, bilker W, Hoffstad O, Mar-golis DJ. Persistence of mild to moderate atopic dermatitis. JAMA Dermatol. 2014;150(6):593-600.

61. Yaghmaie P, Koudelka CW, simpson EL. Mental health comorbidity in patients with atopic derma-titis. J Allergy Clin immunol. 2013;131(2):428-33.

62. Eichenfield LF, Tom WL, berger TG, Krol A, Paller As, schwarzenberger K, et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: sec-tion 2. Management and treatment of atop-ic dermatitis with topical therapies. J Am Acad Dermatol. 2014;71(1):116-32.

63. Aubert-Wastiaux H, Moret L, Le rhun A, Fon-tenoy AM, nguyen JM, Leux C, et al. Topical corticosteroid phobia in atopic dermatitis: a study of its nature, origins and frequency. br J Dermatol. 2011;165(4):808-14.

64. Callen J, Chamlin s, Eichenfield LF, Ellis C, Gi-rardi M, Goldfarb M, et al. A systematic review of the safety of topical therapies for AD. br J Dermatol 2007; 156:203-221.

65. Paller As, Eichenfield LF, Kirsner rs, shull T, Jaracz E, simpson EL; Us Tacrolimus Ointment study Group. Three times weekly tacrolimus ointment reduces relapse in stabilized AD: a new paradigm for use. Pediatrics 2008; 122:e1210-e1218.

66. Tang Ts, bieber T, Williams HC. Are the con-cepts of induction of remission and treatment of subclinical inflammation in atopic derma-titis clinically useful? J Allergy Clin immunol. 2014;133(6):1615-25.

67. sidbury r, Davis DM, Cohen DE, Cordoro KM, berger TG, bergman Jn, et al. American Acade-my of Dermatology. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with photother-apy and systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2014;71(2):327-49.

68. Thaçi D, simpson EL, beck LA, bieber T, blauvelt A, Papp K, et al. Efficacy and safety of dupilum-ab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis inadequately controlled by topical treatments: a randomised, placebo-controlled, dose-ranging phase 2b trial. Lancet. 2016 Jan 2;387(10013):40-52.

69. simpson EL, Chalmers Jr, Hanifin JM, Thomas Ks, Cork MJ, McLean WHi, et al. Emollient enhance-ment of the skin barrier from birth offers effec-tive atopic dermatitis prevention. J Allergy Clin immunol 2014;134:818-23.

70. sauder Mb, McEvoy A, sampson M, Kanigsberg n, vaillancourt r, ramien ML, et al. The Effective-ness of Written Action Plans in Atopic Dermati-tis. Pediatr Dermatol. 2016 Jan 17. doi: 10.1111/pde.12774.

44


Α΄ παιδιατρική Κλινική πανεπιστημίου ΑθήνωνΔελτίο

νέα σημειακή μετάλλαξη στο γονίδιο του ανθρώπινου υποδοχέα των γλυκοκορτικο ειδών προκαλεί

Πρωτοπαθή γενικευμένη Αντίσταση στα γλυκοκορτικοειδή ή σύνδρομο «Χρούσος»

Νικόλας Χρ. Νικολαΐδης1, 2, Eliza B. Geer3, Δημήτριος Βλαχάκης4, Michael L. Roberts1,2, Άννα-Μαρία Ψαρρά5, Παρασκευή Μουτσάτσου6, Αμαλία Σερτεδάκη1, 2, Σοφία Κοσσίδα4,7, Ευαγγελία Χαρμανδάρη1, 2

1Τμήμα Ενδοκρινολογίας, Μεταβολισμού και διαβήτη, Α’ παιδιατρική Κλινική πανεπιστημίου Αθηνών, νοσοκομείο παίδων «η Αγία Σοφία», Αθήνα 11527, Ελλάδα

2Εργαστήριο Ενδοκρινολογίας και Μεταβολισμού, Κέντρο Κλινικής Έρευνας, Ίδρυμα ιατροβιολογικών Ερευνών Ακαδημίας Αθηνών, Αθήνα, 11527, Ελλάδα

3Division of endocrinology, Diabetes, and Bone Diseases, icahn School of Medicine at Mount Sinai School, New york, Ny 10029

4Τμήμα Βιοπληροφορικής και ιατρικής πληροφορικής, Ίδρυμα ιατροβιολογικών Ερευνών Ακαδημίας Αθηνών, Αθήνα, 11527, Ελλάδα

5Τμήμα Βιοχημείας και Βιοτεχνολογίας, πανεπιστήμιο θεσσαλίας, Λάρισα, 41221, Ελλάδα6Τμήμα Κλινικής Βιοχημείας, ιατρική Σχολή πανεπιστημίου Αθηνών, νοσοκομείο «Αττικό», Αθήνα, 12462, Ελλάδα

7iMGT®, the international imMunoGeneTics information system®, institute of Human Genetics, Montpellier, France.

υπεύθυνος επικοινωνίαςΝικόλας χρ. Νικολαΐδης, MD, PhD, εργαστήριο ενδοκρινολογίας και μεταβολισμού, Κέντρο Κλινικής Έρευνας, Ίδρυμα Ιατροβιολογικών ερευνών Ακαδημίας Αθηνών, οδός σωρανού του εφεσίου 4, Αθήνα, ελλάδα. τηλ.: 210-7487314, Φαξ: 210-6597545, E-mail: [email protected]

ερευνήτική ερΓαςια

Εισαγωγή: οι μεταλλάξεις στο γονίδιο του ανθρώπι-νου υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών (hGR, NR3C1) προκαλούν πρωτοπαθή γενικευμένη Αντίσταση στα γλυκοκορτικοειδή ή σύνδρομο «χρούσος», μια σπάνια παθολογική κατάσταση που χαρακτηρίζεται από γενικευμένη, μερική αντίσταση των ιστών στα γλυκοκορτικοειδή.Σκοπός: Η παρουσίαση ενός νέου περιστατικού με σύνδρομο «χρούσος», το οποίο αποδόθηκε σε μια

νέα μετάλλαξη στο γονίδιο hGR, και η διερεύνηση των μοριακών μηχανισμών διαμέσου των οποίων ο μεταλλαγμένος υποδοχέας επηρεάζει τη μεταγωγή σήματος των γλυκοκορτικοειδών.Μέθοδοι και αποτελέσματα: γυναίκα ηλικίας 30 ετών παρουσιάστηκε με μακρύ ιστορικό υπερτρί-χωσης, ακμής, αλωπεκίας, άγχους, κόπωσης και δι-αταραχής εμμήνου ρύσεως. ο ενδοκρινολογικός έλεγχος ανέδειξε υψηλές συγκεντρώσεις φλοιοεπι-

πεΡ

ΙλΗ

ΨΗ

45



λεξεις ευρετήριου: Πρωτοπαθής Γενικευμένη αντίσταση στα Γλυκοκορτικοειδή, μεταγωγή σήματος των γλυκοκορτικοειδών, σύνδρομο «Χρούσος», υποδοχέας γλυκοκορτικοειδών

νεφριδιοτρόπου ορμόνης, κορτιζόλης και ανδρο-στενεδιόνης, καθώς και αυξημένες συγκεντρώσεις ελεύθερης κορτιζόλης ούρων 24ώρου. στην ασθε-νή εντοπίστηκε μία νέα αντικατάσταση αδενίνης από γουανίνη στη νουκλεοτιδική θέση 2177, με αποτέ-λεσμα την αντικατάσταση της ιστιδίνης (H) από αργινίνη (r) στη θέση του αμινοξέος 726 του υπο-δοχέα (c.2177A>G, p.H726r). συγκριτικά με τον φυ-σικού τύπου υποδοχέα, ο μεταλλαγμένος υποδοχέας hGrαH726r είχε μειωμένη ικανότητα ενεργοποίη-σης των γονιδίων-στόχων των γλυκοκορτικοειδών και καταστολής του σηματοδοτικού μονοπατιού του πυρηνικού παράγοντα κΒ (nF-κb), μειωμένη συγγέ-

νεια προς τον προσδέτη κατά 55%, καθυστέρηση στη μετατόπιση στον πυρήνα κατά 4 φορές, καθώς και αλληλεπίδραση με τον συνενεργοποιητή GriP1 (glucocorticoid receptor-interacting protein-1) κυρί-ως μέσω της AF-1 (activation function-1) περιοχής. τέλος, οι μελέτες δομικής βιολογίας έδειξαν σημα-ντική αλλαγή της δομής της έλικας 10 του υποδοχέα, με αποτέλεσμα την ελαττωμένη ευελιξία και τη μειω-μένη συγγένεια του υποδοχέα προς τον προσδέτη.Συμπεράσματα: ο μεταλλαγμένος υποδοχέας hGrαH726r διαταράσσει τη μεταγωγή του σήμα-τος των γλυκοκορτικοειδών, ελαττώνοντας έτσι την ευαισθησία των ιστών στα γλυκοκορτικοειδή.

εισαγωγήΤο σύνδρομο πρωτοπαθούς γενικευμένης Αντίστασης στα γλυκοκορτικοειδή ή σύνδρομο «Χρούσος» είναι μια σπάνια, οικογενής ή σποραδική παθολογική κατά-σταση, η οποία χαρακτηρίζεται από γενικευμένη, με-ρική αντίσταση των ιστών στα γλυκοκορτικοειδή και προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο του ανθρώ-πινου υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών (hGR)1-26. οι ασθενείς με σύνδρομο «Χρούσος» έχουν αντιρροπιστι-κή ενεργοποίηση του άξονα υποθαλάμου - υπόφυσης - επινεφριδίων και αυξημένες συγκεντρώσεις κορτιζό-λης ορού και φλοιοεπινεφριδιοτρόπου ορμόνης πλά-σματος, διατηρούν φυσιολογικό κιρκάδιο ρυθμό και ανταπόκριση στα στρεσογόνα ερεθίσματα και εμφα-νίζουν αντίσταση του άξονα υποθαλάμου - υπόφυσης - επινεφριδίων στην καταστολή με δεξαμεθαζόνη, χω-ρίς κλινικές εκδηλώσεις υπερκορτιζολαιμίας3-26. Το κλι-νικό φάσμα του συνδρόμου είναι ευρύ, κυμαινόμενο από ήπιες έως σοβαρές εκδηλώσεις περίσσειας αλα-τοκορτικοειδών ή και ανδρογόνων, ενώ πολλοί ασθε-νείς μπορεί να είναι ασυμπτωματικοί με ευρήματα από τον βιοχημικό έλεγχο3-26. Στη μελέτη αυτή παρουσιά-ζουμε ένα νέο περιστατικό με σύνδρομο «Χρούσος» που οφείλεται σε μία νέα ετερόζυγη σημειακή μετάλ-λαξη στο γονίδιο hGR και διερευνούμε τους μορια-

κούς μηχανισμούς διαμέσου των οποίων ο μεταλλαγ-μένος υποδοχέας επηρεάζει τη μεταγωγή σήματος των γλυκοκορτικοειδών.

Παρουσίαση περιστατικούγυναίκα ηλικίας 30 ετών παρουσιάζεται με μακρύ ιστο-ρικό υπερτρίχωσης, ακμής, διάχυτης αλωπεκίας, κόπω-σης, άγχους και διαταραχής εμμήνου ρύσεως. Κατά τα λοιπά συστήματα ήταν ασυμπτωματική, χωρίς κλινι-κές εκδηλώσεις συνδρόμου Cushing. ο ενδοκρινολο-γικός έλεγχος ανέδειξε υψηλές πρωινές συγκεντρώσεις φλοιοεπινεφριδιοτρόπου ορμόνης πλάσματος [207 pg/mL, φυσιολογικές τιμές (φτ) < 52)], κορτιζόλης ορού (26 mcg/dL) και ανδροστενεδιόνης (252 ng/dL, φτ < 235), καθώς και αυξημένες συγκεντρώσεις ελεύθερης κορ-τιζόλης ούρων 24ώρου (97-122 mcg/ημέρα, φτ: <50). Στην ασθενή διαπιστώθηκε αντίσταση του άξονα υπο-θαλάμου - υπόφυσης - επινεφριδίων στην ολονύχτια δοκιμασία καταστολής με δεξαμεθαζόνη. η μαγνητική τομογραφία υπόφυσης ήταν φυσιολογική. οι πιο πάνω κλινικές εκδηλώσεις, καθώς και τα ενδοκρινολογικά και απεικονιστικά ευρήματα έθεσαν την υποψία της διά-γνωσης του συνδρόμου «Χρούσος». Λήφθηκε γραπτή συγκατάθεση από την ασθενή και στη συνέχεια πραγ-ματοποιήθηκαν μελέτες μοριακής και δομικής βιολο-

46


γίας. Έπειτα από αγωγή με δεξαμεθαζόνη σε δόση 1 mg per os κάθε βράδυ, οι κλινικές εκδηλώσεις του συν-δρόμου βελτιώθηκαν και οι συγκεντρώσεις της φλοι-οεπινεφριδιοτρόπου ορμόνης πλάσματος και των αν-δρογόνων ορού επανήλθαν στα φυσιολογικά επίπεδα.

υλικά και μέθοδοι

Αλληλούχηση του γονιδίου hGR της ασθενούςΑπό τα περιφερικά λεμφοκύτταρα της ασθενούς απο-μονώθηκε γενωμικό DNA. η κωδικοποιός περιοχή του γονιδίου hGR (NR3C1, NM 001018074.1), συμπε-ριλαμβανομένων των εξονίων 2 έως 9, πολλαπλασιά-στηκε με αλυσιδωτή αντίδραση της πολυμεράσης και αλληλουχήθηκε με τη χρήση του Big Dye Terminator cycle sequencing kit 3.1 (Applied Biosystems, Life Technologies, Foster City, CA). οι αντιδράσεις αλληλού-χησης αναλύθηκαν με τον αυτόματο αναλυτή ABi 3500 (Applied Biosystems, Life Technologies, Foster City, CA).

ΠλασμίδιαΤα πλασμίδια που χρησιμοποιήθηκαν στην παρούσα μελέτη ήταν τα pRShGRα, pF25GFP-hGRα, pMMTV-luc, pGL4.73(hRluc/SV40), pRSV-erbA-1, pGeX4T3-GRiP1(1-1462), pGeX4T3-GRiP1(596-774), pGeX4T3-GRiP1(740-1217), pRSVC(p50)-NF-κB, pRSVC(p65)-RelA και p(iκB)3-luc και έχουν περιγραφεί σε προηγούμενη μελέτη20,26. Τα πλασμίδια pRShGRαH726R και pF25GFP-hGRαH726R δημιουργήθηκαν εισάγοντας τη μετάλλα-ξη H726R στα πλασμίδια pRShGRα και pF25GFP-hGRα χρησιμοποιώντας το QuickChange® ii XL Site-Directed Mutagenesis Kit (Stratagene, La jolla, CA).

Δοκιμασίες ενεργοποίησης και καταστολήςΚύτταρα CV-1 διαμολύνθηκαν παροδικά με τα πλα-σμίδια pRShGRα ή pRShGRαH726R (0,05 μg/τρυβλίο), pMMTV-luc (0,5 μg/τρυβλίο) και pGL4.73[hRluc/SV40] (0,1 μg/τρυβλίο) για τις δοκιμασίες ενεργοποίησης ή με τα πλασμίδια pRSVC(p50)-NF-κB (0,05 μg/τρυβλίο), pRSVC(p65)-RelA (0,05 μg/τρυβλιο) και p(iκB)3-luc (0,5 μg/τρυβλίο) για τις δοκιμασίες καταστολής χρη-σιμοποιώντας λιποφεκταμίνη 2000 (invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA). Σαράντα οκτώ ώρες μετά τη διαμόλυνση, τα κύτταρα επωάστηκαν με αυξανό-μενες συγκεντρώσεις δεξαμεθαζόνης για επιπλέον 24

ώρες. Ακολούθως, τα κύτταρα υπέστησαν λύση με 5X Reporter Lysis Buffer (Promega Corporation, Madison, Wi) και οι ενεργότητες της firefly και renilla λουσι-φεράσης προσδιορίστηκαν με τη χρήση του Dual-Luciferase® Reporter Assay System (Promega)20, 26.

Στύπωμα κατά WesternΚύτταρα CV-1 και COS-7 διαμολύνθηκαν παροδι-κά με τα πλασμίδια pRShGRα ή pRShGRαH726R (15 μg/φλάσκα) χρησιμοποιώντας λιποφεκταμίνη 2000 (invitrogen). Ίσες ποσότητες κυτταρικών εκχυλισμάτων διαχωρίστηκαν σε γέλη 8% SDS-PAGe και μεταφέρθη-καν σε μεμβράνη νιτροκυτταρίνης, η οποία επωάσθη-κε με αντισώματα κατά του υποδοχέα των γλυκοκορ-τικοειδών και της ακτίνης. Το στύπωμα κατά Western πραγματοποιήθηκε όπως περιγράφηκε σε προηγού-μενες μελέτες20, 26.

Δοκιμασίες πρόσδεσης στη δεξαμεθαζόνηΚύτταρα COS-7 διαμολύνθηκαν παροδικά με τα πλα-σμίδια pRShGRα ή pRShGRαH726R (1,5 μg/τρυβλίο) χρησιμοποιώντας λιποφεκταμίνη 2000 (invitrogen). Σαράντα οκτώ ώρες μετά τη διαμόλυνση, τα κύτταρα επωάσθηκαν με έξι προοδευτικά αυξανόμενες συγκε-ντρώσεις ραδιενεργού [1,2,4,6,7-3H] δεξαμεθαζόνης (Perkinelmer Waltham, MA) σε παρουσία ή απουσία μη ραδιενεργού δεξαμεθαζόνης κατά 500 molar μεγαλύ-τερης συγκέντρωσης για μία ώρα. οι δοκιμασίες πρόσ-δεσης στη δεξαμεθαζόνη πραγματοποιήθηκαν όπως περιγράφηκαν σε προηγούμενες μελέτες20, 26.

Κυτταρική εντόπιση και μελέτες μετατόπισης στον πυρήναΚύτταρα HeLa διαμολύνθηκαν παροδικά με pF25GFP-hGRα ή pF25GFP-hGRαH726R (2 μg/τρυβλίο) χρησιμο-ποιώντας FuGeNe 6 (Roche Diagnostics Corporation, indianapolis, iN). η κυτταρική εντόπιση και η μετατό-πιση από το κυτταρόπλασμα στον πυρήνα τόσο του φυσικού τύπου υποδοχέα όσο και του μεταλλαγμένου υποδοχέα εξετάσθηκαν πριν και μετά την προσθήκη δεξαμεθαζόνης 10-6M υπό μικροσκόπιο φθορισμού (DM iRB, Leica, Wetzlar, Germany). Λήφθηκαν αντιπρο-σωπευτικές εικόνες ανά τακτά χρονικά διαστήματα με digital charge-coupled device camera (Hamamatsu Photonics K.K., Hamamatsu, japan)20, 26.

47



Δοκιμασίες in vitro προσδεσης για την εκτίμηση της σύνδεσης GR/GREsΚύτταρα HCT116 διαμολύνθηκαν παροδικά με pRShGRα ή pRShGRαH726R (15 μg/φλάσκα) με τη χρήση λιποφε-κταμίνης 2000 (invitrogen). Σαράντα οκτώ ώρες μετά τη διαμόλυνση, τα κύτταρα επωάσθηκαν με δεξαμε-θαζόνη 10-6M για τρεις ώρες. Τα πυρηνικά εκχυλίσματα ετοιμάστηκαν χρησιμοποιώντας το Nuclear extract Kit (Active Motif, Carlsbad, CA). η σύνδεση του hGRα ή του hGRαH726R στα στοιχεία που αποκρίνονται στα γλυκο-κορτικοειδή [glucocorticoid-response elements (GRes)] μελετήθηκε με δοκιμασίες in vitro πρόσδεσης χρησιμο-

ποιώντας το TRansAM™ GR Kit (Active Motif ), σύμφωνα με τις οδηγίες του παραγωγού.

Δοκιμασίες κατακρήμνισης συγγένειας γλουταθειόνης-S-τρανσφεράσης (GST)οι συνδεδεμένες με GST πρωτεΐνες GRiP1(1-1462), GRiP1(559-774) και GRiP1(740-1217) δημιουργήθηκαν από βακτηριακά κύτταρα, καθαρίστηκαν και ακινητο-ποιήθηκαν σε σφαιρίδια GST. η in vitro αλληλεπίδραση του pRShGRα και του pRShGRαH726R με τις συνδεδεμέ-νες με GST πρωτεΐνες GRiP1 διερευνήθηκε όπως περι-γράφηκε σε προηγούμενες μελέτες17, 20, 21, 25, 26.

Εικόνα 1 (Α) Η αλληλούχηση του γονιδίου NR3C1 ανέδειξε την αντικατάσταση αδενίνης από γουανίνη στη νουκλεοτιδική θέση 2177 (απεικονίζεται με μαύρο βέλος), με αποτέλεσμα την αντικατάσταση της ιστιδίνης (His, H) από αργινίνη (Arg, R) στη θέση αμινοξέος 726 στην έλικα 10 της περιοχής σύνδεσης του υποδοχέα με τον προσδέτη.

Εικόνα 1(Β) Κρυσταλλική δομή της περιοχής σύνδεσης με τον προσδέτη. Το κίτρινο βέλος δείχνει τη θέση της μετάλλαξης στην έλικα 10.

48


Μελέτες δομικής βιολογίαςοι τρισδιάστατες (3D) συντεταγμένες του φυσικού τύ-που hGRα ελήφθησαν από τη X-ray λυμένη κρυσταλλι-κή δομή του υποδοχέα με RCSB κωδικό 3CLD, η οποία είναι το σύμπλοκο του hGRα με τη φλουτικαζόνη27. η ανάλυση της δομής είναι 2,84 Α°. η μεταλλαγμένη δομή hGRαH726R τροποποιήθηκε κατάλληλα, χρησιμοποιώ-ντας το πρόγραμμα ΜοΕ28. Τα μοριακά συστήματα hGRα και hGRαH726R αρχικά υποβλήθηκαν σε ελαχιστοποίη-ση ενέργειας με τη χρήση του προγράμματος Gromacs29,

30. Στη συνέχεια, οι 3D δομές τοποθετήθηκαν σε υδάτι-νο διαλύτη SPC μοντέλου, χρησιμοποιώντας ένα περιο-δικό οκτάεδρο σύστημα.

η προσομοίωση μοριακής δυναμικής διεξήχθη στα 300Κ, 1 ατμόσφαιρα πίεση με 2 φεμτο-δευτερόλεπτα βήμα, και για συνολικό χρόνο ενός μικρο-δευτερόλε-πτου. Το σύστημα ήταν NVT, όπου ο συνολικός αριθμός, ο όγκος και η θερμοκρασία παραμένουν σταθερά κατά τη διάρκεια της προσομοίωσης. οι δισδιάστατοι μορια-κοί χάρτες σχεδιάστηκαν χρησιμοποιώντας την ενσωμα-τωμένη ρουτίνα οπτικοποίησης του MOe.

αποτελέσματαΤαυτοποίηση μίας νέας ετερόζυγης μετάλλαξης A ® G στο γονίδιο hGR της ασθενούςη πλήρης αλληλούχηση της κωδικοποιού περιοχής

του γονιδίου hGR ανέδειξε μία νέα ετερόζυγη αντι-κατάσταση αδενίνης από γουανίνη στη νουκλεοτιδι-κή θέση 2177, με αποτέλεσμα την αντικατάσταση της ιστιδίνης (His, H) από αργινίνη (Arg, R) στη θέση του αμινοξέος 726 (c.2177A>G, p.H726R) στην έλικα 10 της περιοχής σύνδεσης με τον προσδέτη (εικόνα 1α και 1Β).

Ο μεταλλαγμένος υποδοχέας hGRαH726R έχει μειωμένη ικανότητα ενεργοποίησης των γονιδίων-στόχων των γλυκοκορτικοειδών σε σύγκριση με τον φυσικού τύπου υποδοχέα και δεν ασκεί αρνητική επικρατούσα δράση επί της μεταγραφικής ενεργότητας του hGRαοι μελέτες ενεργοποίησης έδειξαν ότι ο hGRαH726R εμφανίζει στατιστικά σημαντική μείωση (40%) στην ικανότητά του να ενεργοποιεί τον επαγώμενο από γλυκοκορτικοειδ, ή υποκινητή mouse mammary tumor virus (MMTV) σε αυξανόμενες συγκεντρώσεις δεξαμεθαζόνης, σε σύγκριση με τον φυσικού τύπου υποδοχέα (εικόνα 2α).

Επιπρόσθετα, ο μεταλλαγμένος υποδοχέας δεν άσκησε αρνητική επικρατούσα δράση επί της μετα-γραφικής ενεργότητας του hGRα (εικόνα 2Β). Το στύ-πωμα κατά Western δεν έδειξε διαφορές στην έκφρα-ση των πρωτεϊνών hGRα και hGRαH726R.

α Β

Εικόνα 2 (Α). Ο μεταλλαγμένος υποδοχέας hGRαH726R εμφανίζει μειωμένη ικανότητα ενεργοποίησης του επαγώμενου από γλυκοκορτικοειδή υποκινητή mouse mammary tu-mor virus σε αυξανόμενες συγκεντρώσεις δεξαμεθαζόνης, σε σύγκριση με τον φυσικού τύπου υποδοχέα

Εικόνα 2 (Β). Ο μεταλλαγμένος υποδοχέας hGRαH726R δεν ασκεί αρνητική επικρατούσα δράση επί της μεταγραφικής ενεργότητας του hGRα

49



Ο μεταλλαγμένος υποδοχέας hGRαH726R εμφανίζει μειωμένη ικανότητα καταστολής των γονιδίων-στόχων του πυρηνικού παράγοντα κΒ (NF-κB) σε σύγκριση με τον φυσικού τύπου υποδοχέαΣε σύγκριση με τον φυσικού τύπου υποδοχέα, ο μεταλ-λαγμένος υποδοχέας hGRαH726R εμφάνισε σημαντικά μειωμένη ικανότητα (30%) καταστολής της μεταγραφι-κής ενεργότητας του NF-κB σε αυξανόμενες συγκεντρώ-σεις δεξαμεθαζόνης.

Ο μεταλλαγμένος υποδοχέας hGRαH726R έχει μειωμένη συγγένεια προς τον προσδέτη σε σύγκριση με τον φυσικού τύπου υποδοχέαοι δοκιμασίες πρόσδεσης στη δεξαμεθαζόνη έδειξαν ότι η συγγένεια του hGRαH726R προς τον προσδέτη εί-ναι 55% μικρότερη σε σύγκριση με την αντίστοιχη του φυσικού τύπου υποδοχέα (Kd = 20,7 ± 3,25 nM vs. 9,2 ± 3,8 nM). δεν παρατηρήθηκε διαφορά στον αριθμό των

θέσεων πρόσδεσης μεταξύ του φυσικού τύπου υποδο-χέα και του μεταλλαγμένου υποδοχέα. Το στύπωμα κατά Western έδειξε παρόμοια επίπεδα έκφρασης του hGRα και του hGRαH726R στα κύτταρα COS-7.

Ο μεταλλαγμένος υποδοχέας hGRαH726R εμφανίζει καθυστέρηση κατά 4 φορές στη μετατόπιση από το κυτταρόπλασμα στον πυρήνα σε σύγκριση με τον φυσικού τύπου υποδοχέαΣε απουσία προσδέτη, ο φυσικού τύπου υποδοχέ-ας εντοπίσθηκε κυρίως στο κυτταρόπλασμα των κυτ-τάρων. η προσθήκη δεξαμεθαζόνης σε συγκέντρωση 10-6 M είχε ως αποτέλεσμα τη μετατόπιση του υποδο-χέα στον πυρήνα σε 15 λεπτά (mean ± Se, 15,4 ± 0,4 min) (εικόνα 3α). ο μεταλλαγμένος υποδοχέας hGRαH726R είχε, επίσης, κυτταροπλασματική εντόπιση σε απουσία προσδέτη. η έκθεση των κυττάρων σε παρόμοια συγκέ-ντρωση δεξαμεθαζόνης είχε ως αποτέλεσμα την καθυ-

Εικόνα 3 (Α). Έπειτα από ενεργοποίηση με δεξαμεθαζόνη, ο φυσικού τύπου υποδοχέας μετατοπίζεται στον πυρήνα εντός 15 λεπτών Εικόνα 3 (Β). Η μετατόπιση από το κυτταρόπλασμα στον πυρήνα του μεταλλαγμένου υποδοχέα hGRαH726R ολοκληρώνεται σε 60 λεπτά

50


στερημένη μετατόπιση του μεταλλαγμένου υποδοχέα στον πυρήνα σε 60 λεπτά (mean ± Se, 63,1 ± 1,6 min) (ει-κόνα 3Β). Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν κατά 4 φο-ρές καθυστέρηση στη μετατόπιση του hGRαH726R στον πυρήνα σε σύγκριση με τον φυσικού τύπου υποδοχέα.

Ο μεταλλαγμένος υποδοχέας hGRαH726R διατηρεί την ικανότητα πρόσδεσης στο DNAοι δοκιμασίες in vitro πρόσδεσης δεν έδειξαν διαφορά στην ικανότητα πρόσδεσης του hGRαH726R στα GRes έπειτα από έκθεση στη δεξαμεθαζόνη, σε σύγκριση με τον φυσικού τύπου υποδοχέα (εικόνα 4). Τα αποτελέ-σματα αυτά δείχνουν ότι ο μεταλλαγμένος υποδοχέας διατηρεί την ικανότητα πρόσδεσης στο DNA.

Ο μεταλλαγμένος υποδοχέας hGRαH726R αλληλεπιδρά με τον συνενεργοποιητή GRIP1 κυρίως μέσω της AF-1 περιοχήςΣτη μελέτη μας διερευνήσαμε την in vitro αλληλεπίδρα-ση μεταξύ του μεταλλαγμένου υποδοχέα και του συ-νενεργοποιητή GRiP1 σε δοκιμασίες κατακρήμνισης συγγένειας γλουταθειόνης-S-τρανσφεράσης. ο συνε-νεργοποιητής GRiP1 έχει δύο θέσεις, με τις οποίες αλ-ληλεπιδρά με τους υποδοχείς των στεροειδών ορμονών. η μία θέση, η nuclear receptor-binding (NRB), βρίσκε-ται μεταξύ των αμινοξέων 542 και 745 και αλληλεπι-δρά με την AF-2 περιοχή του hGRα κατά τρόπο εξαρ-τώμενο από τον προσδέτη. η δεύτερη θέση εντοπίζεται στο καρβοξυτελικό τμήμα του GRiP1, μεταξύ των αμι-νοξέων 1121 και 1250, και συνδέεται με την AF-1 περι-οχή του hGRα κατά τρόπο ανεξάρτητο από τον προσ-δέτη31-33. Στις δοκιμασίες αυτές δείξαμε ότι ο φυσικού τύπου υποδοχέας αλληλεπιδρά με το πλήρες μόριο του GRiP1, την NRB καθώς και με το καρβοξυτελικό τμήμα του συνενεργοποιητή αυτού. ο μεταλλαγμένος υποδο-χέας hGRαH726R αλληλεπιδρά με το πλήρες μόριο του GRiP1 και με το καρβοξυτελικό τμήμα του συνενεργο-ποιητή αυτού, αλλά όχι με την NRB (εικόνα 5α). Τα απο-τελέσματα αυτά δείχνουν ότι ο hGRαH726R αλληλεπι-δρά με τον GRiP1 κυρίως μέσω της AF-1 περιοχής λόγω ελαττωματικής AF-2 περιοχής (εικόνα 5Β).

Η έλικα 10 στην περιοχή LBD του hGRαH726R παρουσιάζει μειωμένη ευκαμψία λόγω του σχηματισμού ισχυρών δεσμών υδρογόνουη τρισδιάστατη μελέτη των δομικών μοντέλων που προ-

Εικόνα 4. Ο μεταλλαγμένος υποδοχέας hGRαH726R διατηρεί την ικανότητα σύνδεσης με τα GREs έπειτα από ενεργοποίηση με δεξαμεθαζόνη. NS: Μη στατιστικώς σημαντικό

Εικόνα 5 (Α). Δοκιμασίες κατακρήμνισης συγγένειας γλουταθειόνης-S-τρανσφεράσης. Έπειτα από προσθήκη δεξαμεθαζόνης, ο μεταλλαγμένος υποδοχέας hGRαH726R δεν αλληλεπιδρά με την NRB θέση του συνενεργοποιητή GRIP1 μέσω της AF-2 περιοχής

Εικόνα 5 (Β). Δομή του συνενεργοποιητή GRIP1και θέσεις αλληλεπίδρασης με τον μεταλλαγμένο υποδοχέα hGRαH726R. AF-1: Περιοχή ενεργοποίησης 1. AF-2: Περιοχή ενεργοποίησης 2. C: Καρβοξυτελικό τμήμα του GRIP1. NRB: Nuclear receptor-bin-ding θέση του GRIP1

51



Εικόνα 6 3D δομική μελέτη του φυσικού τύπου hGRα (τιρκουάζ χρώμα, αριστερή στήλη) και του μοντέλου hGRαH726R (πορτοκαλί χρώμα, δεξιά στήλη). (A) Η πλήρης δομή του hGRα. Η περιοχή περιμετρικά της ιστιδίνης έχει επισημανθεί από ένα διαφανές νέφος. (B) Το 3D μοντέλο της hGRαH726R. Η περιοχή κοντά στη μεταλλαγμένη αργινίνη έχει επισημανθεί με ένα διαφανές σύννεφο. (C) Ο τρόπος αλληλεπίδρασης της ιστιδίνης στον hGRα. (D) Η αλληλεπίδραση της αργινίνης στον hGRαH726R. (Ε) Το διάγραμμα αλληλεπίδρασης της ιστιδίνης με τον hGRα. (F) Το διάγραμμα αλληλεπίδρασης της αργινίνης με τον hGRαH726R

52


έκυψαν από τη μετάλλαξη H726R ανέδειξε μια σημαντι-κή διαρθρωτική μεταβολή στην ακαμψία της έλικας 10. ο συζευγμένος δακτύλιος ιμιδαζολίου της ιστιδίνης, στον φυσικού τύπου υποδοχέα, είναι καλά ισορροπη-μένος με υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις με τη λυσίνη στη θέση 771. Επιπλέον, το άζωτο του δακτυλίου του ιμιδα-ζολίου δρα ως δέκτης υδρογόνου μέσω δεσμού με την πλευρική αλυσίδα της τυροσίνης 602. Αυτοί οι δεσμοί, ενώ είναι αρκετά ισχυροί για να σταθεροποιηθεί η πλευ-ρική αλυσίδα της ιστιδίνης 726, ταυτόχρονα εξακολου-θούν να επιτρέπουν αρκετούς βαθμούς ελευθερίας για τη συνολική δομική διάταξη της έλικας 10. Στο διάγραμ-μα της ενέργειας των δίεδρων γωνιών της ιστιδίνης 726 υπάρχουν περισσότερες από μία επιτρεπόμενες δια-μορφώσεις γι’ αυτό το αμινοξύ, γεγονός το οποίο επι-βεβαιώνει την υπόθεση της δομικής ευελιξίας (εικόνες 6α-C και 6Β-d). Αντίθετα, όμως, το αμινοξύ της αργινί-νης 726 έχει σημαντικά μεγαλύτερη πλευρική αλυσίδα σε σύγκριση με την αντίστοιχη πλευρική αλυσίδα της ιστιδίνης. ώς αποτέλεσμα, οι αμινομάδες της πλευρικής αλυσίδας της αργινίνης είναι πολύ πιο βαθιά τοποθετη-μένες στον πυρήνα της πρωτεΐνης και έτσι δύο νέοι δε-σμοί υδρογόνου σχηματίζονται (εικόνα 6f). ο πρώτος είναι ένας δεσμός με τη λευκίνη 772 και ο δεύτερος εί-ναι ένας δεσμός με την πλευρική αλυσίδα της σερίνης 674. Αυτοί οι δύο δεσμοί υδρογόνου είναι πολύ ισχυ-ρότεροι από τις υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις της ιστι-δίνης 726 και ως εκ τούτου σταθεροποιούν δομικά την αργινίνη στον πυρήνα της πρωτεΐνης (εικόνες 6ε και 6f). Κατά συνέπεια, η έλικα 10 είναι σταθερά τοποθε-τημένη στον χώρο, έχοντας χάσει τελείως την ευελιξία της, η οποία είναι πολύ σημαντική για την αλληλεπίδρα-ση αυτών των πρωτεϊνών. Το διάγραμμα της ενέργειας των δίεδρων γωνιών της αργινίνης 726 επιβεβαίωσε ότι υπάρχει μόνο μία επιτρεπτή 3D διαμόρφωση για τη με-γαλύτερη πλευρική αλυσίδα αυτού του αμινοξέος.

ςυζήτησηΣτην παρούσα μελέτη, παρουσιάζουμε τις κλινικές εκδη-λώσεις και τα εργαστηριακά ευρήματα μίας ασθενούς με σύνδρομο «Χρούσος», στην οποία ταυτοποιήθηκε μία νέα ετερόζυγη σημειακή μετάλλαξη στο γονίδιο hGR. η αντικατάσταση της αδενίνης από γουανίνη στη νου-κλεοτιδική θέση 2177 είχε ως αποτέλεσμα την αντικα-τάσταση της ιστιδίνης από αργινίνη στη θέση αμινοξέος

726 της περιοχής σύνδεσης με τον προσδέτη. οι μελέτες του λειτουργικού χαρακτηρισμού της μετάλλαξης έδει-ξαν ότι ο μεταλλαγμένος υποδοχέας hGRαH726R εμφα-νίζει μειωμένη -κατά 55% συγγένεια για τον προσδέτη- ικανότητα ενεργοποίησης και καταστολής γονιδίων, η, καθυστέρηση στη μετατόπιση στον πυρήνα έπειτα από προσθήκη δεξαμεθαζόνης, καθώς και αλληλεπίδραση με τον συνενεργοποιητή GRiP1 κυρίως μέσω της AF-1 περιοχής. ο μεταλλαγμένος υποδοχέας hGRαH726R δεν ασκεί αρνητική επικρατούσα δράση επί της μεταγραφι-κής ενεργότητας του hGRα και διατηρεί την ικανότητα πρόσδεσης στο DNA. Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι ο μεταλλαγμένος υποδοχέας hGRαH726R προκαλεί σύνδρομο «Χρούσος» μέσω πολλαπλών μηχανισμών.

η ελαττωμένη συγγένεια του μεταλλαγμένου υποδο-χέα για τον προσδέτη πιθανώς αποδίδεται στη θέση της μετάλλαξης H726R στην περιοχή σύνδεσης του hGRα με τον προσδέτη. η περιοχή αυτή αποτελείται από 12 α-έλι-κες και 4 β-πτυχωτές δομές, οι οποίες δημιουργούν ελι-κοειδή δομή τριών επιπέδων34, 35. οι έλικες 1 και 3 σχημα-τίζουν τη μία πλευρά, ενώ οι έλικες 7 και 10 σχηματίζουν την άλλη πλευρά. Το μέσο επίπεδο των ελίκων (έλικες 4, 5, 8 και 9) εντοπίζεται στο άνω ήμισυ της δομής της πρω-τεΐνης, δημιουργώντας κοιλότητα στο κάτω ήμισυ της περιοχής σύνδεσης με τον προσδέτη. η έλικα 12, απέ-ναντι από τις έλικες 3, 4 και 10, διαδραματίζει σημαντι-κό ρόλο στην κοιλότητα όπου συνδέεται ο προσδέτης, καθώς και στον σχηματισμό της AF-2 περιοχής, η οποία διαμεσολαβεί την αλληλεπίδραση του υποδοχέα με συ-νενεργοποιητές. Μετά τη σύνδεση με τον προσδέτη, ο υποδοχέας υφίσταται αλλαγές στη στερεοδομή του, οι οποίες αλλάζουν τις θέσεις των ελίκων 10, 11 και 12 και δημιουργούν την κατάλληλη επιφάνεια επιτρέποντας στους συνενεργοποιητές να αλληλεπιδρούν με την AF-2 περιοχή μέσω των μοτίβων LXXLL34, 35.

η αντικατάσταση της ιστιδίνης από αργινίνη στη θέση αμινοξέος 726 της έλικας 10 είχε ως αποτέλεσμα τον σχηματισμό δύο ισχυρών δεσμών υδρογόνου με τα γειτνιάζοντα αμινοξέα σταθεροποιώντας την έλικα 10 στον χώρο. Κατά συνέπεια, η έλικα 10 χάνει τη μορια-κή της ευελιξία και γίνεται λιγότερο ικανή να αλληλεπι-δρά με άλλα μόρια, όπως ο προσδέτης, ή άλλες πρωτε-ΐνες. οι αλλαγές αυτές στη στερεοδομή του υποδοχέα θα μπορούσαν να ερμηνεύσουν την ελαττωμένη συγ-γένεια του μεταλλαγμένου υποδοχέα για τον προσδέτη,

53



τη μειωμένη ικανότητα καταστολής του σηματοδοτικού μονοπατιού του NF-κB (πιθανώς λόγω ασθενούς αλλη-λεπίδρασης με την υπομονάδα p65 του μεταγραφικού παράγοντα NF-κB), καθώς και τη διαταραχή της αλληλε-πίδρασης με τον συνενεργοποιητή GRiP1.

Τέλος, οι δοκιμασίες μετατόπισης στον πυρήνα έδει-ξαν σημαντική καθυστέρηση στη μετατόπιση του με-ταλλαγμένου υποδοχέα hGRαH726R από το κυττα-ρόπλασμα στον πυρήνα σε σύγκριση με τον φυσικού τύπου υποδοχέα. η καθυστέρηση αυτή πιθανώς να οφείλεται σε διαταραχή της δομής της υπεύθυνης αλλη-λουχίας για μετατόπιση στον πυρήνα (NLS1 ή/και NLS2) ή στη μειωμένη συγγένεια του υποδοχέα για τον προσ-δέτη. Τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής συμφωνούν με τα ευρήματα των λειτουργικών χαρακτηρισμών άλ-λων μεταλλάξεων στην έλικα 10 και τονίζουν τη σημα-σία της ακεραιότητας της δομής της περιοχής σύνδεσης με τον προσδέτη στη φυσιολογική μεταγωγή σήματος των γλυκοκορτικοειδών23.

η ασθενής έλαβε υψηλές δόσεις δεξαμεθαζόνης βελ-

τιώνοντας τις κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου. Λαμ-βάνοντας υπ’ όψιν τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής, οι υψηλές συγκεντρώσεις της δεξαμεθαζόνης οδή-γησαν σε ενεργοποίηση του μεταλλαγμένου υποδο-χέα hGRαH726R, με αποτέλεσμα την ομαλοποίηση της ενεργότητας των μηχανισμών παλίνδρομης αρνητικής ρύθμισης του άξονα υποθαλάμου - υπόφυσης - επινε-φριδίων και την επάνοδο στο φυσιολογικό εύρος των συγκεντρώσεων της φλοιοεπινεφριδιοτρόπου ορμό-νης πλάσματος και των ανδρογόνων ορού. Όντως, όλες οι κλινικές εκδηλώσεις της περίσσειας των ανδρογόνων βελτιώθηκαν, όπως και το αναφερόμενο άγχος, το οποίο πιθανώς οφείλεται στις αυξημένες συγκεντρώσεις του εκλυτικού παράγοντα της φλοιοεπινεφριδιοτρόπου ορ-μόνης (CRH).

Συνοψίζοντας, ο μεταλλαγμένος υποδοχέας hGRαH726R προκαλεί σύνδρομο «Χρούσος», επηρεάζοντας ποικί-λους μοριακούς μηχανισμούς της μεταγωγής σήματος των γλυκοκορτικοειδών μέσω μειωμένης ευελιξίας της έλικας 10 της περιοχής σύνδεσης με τον προσδέτη.

Background: natural mutations in the human glucocorticoid receptor (hGr, nr3C1) gene cause Chrousos syndrome, a rare condition characterized by generalized, partial, target-tissue insensitivity to glucocorticoids.Objective: To present a new case of Chrousos syndrome caused by a novel mutation in the hGr gene, and to elucidate the molecular mechanisms through which the natural mutant receptor affects glucocorticoid signal transduction. Design and Results: The index case presented with hirsutism, acne, alopecia, anxiety, fatigue and irregular menstrual cycles, but no clinical manifestations suggestive of Cushing’s syndrome. Endocrinologic evaluation revealed elevated 08:00h

plasma adrenocorticotropic hormone, serum cortisol and androstenedione concentrations, and increased urinary free cortisol excretion. The patient harbored a novel A>G transition at nucleotide position 2177, which resulted in histidine (H) to arginine (r) substitution at amino acid position 726 of the receptor (c.2177A>G, p.H726r). Compared with the wild-type receptor, the mutant receptor hGrαH726r demonstrated decreased ability to transactivate glucocorticoid-responsive genes and to transrepress the nuclear factor-κb signaling pathway, displayed 55% lower affinity for the ligand and a 4-fold delay in nuclear translocation, and interacted with the glucocorticoid receptor-interacting protein 1 coactivator mostly through

Abs

TrA

CT

A Novel Mutation of the hGR Gene Causing Chrousos Syndrome

Nicolas C. Nicolaides, Eliza B. Geer, Dimitrios Vlachakis, Michael L. Roberts, Anna-Maria G. Psarra, Paraskevi Moutsatsou, Amalia Sertedaki,

Sophia Kossida, Evangelia Charmandari

54


its activation function-1 domain. Finally, a 3-dimensional molecular modeling study of the H726r mutation revealed a significant structural shift in the rigidity of helix 10 of the receptor, which resulted in reduced flexibility and decreased affinity

of the mutant receptor for binding to the ligand. Conclusions: The natural mutant receptor hGrαH726r impairs multiple steps of glucocorticoid signal transduction, thereby decreasing tissue sensitivity to glucocorticoids.

1. nicolaides nC, Charmandari E, Chrousos GP, Kino T. recent advances in the molecular mech-anisms determining tissue sensitivity to gluco-corticoids: novel mutations, circadian rhythm and ligand-induced repression of the human glucocorticoid receptor. bMC Endocr Disord 2014;14:71.

2. nicolaides nC, Galata Z, Kino T, Chrousos GP, Charmandari E. The human glucocorticoid re-ceptor: molecular basis of biologic function. steroids 2010;75:1-12.

3. Charmandari E, Kino T, Chrousos GP. Prima-ry generalized familial and sporadic glucocor-ticoid resistance and hypersensitivity. Endocr Dev 2013;24:67-85.

4. Charmandari E. Primary generalized glucocorti-coid resistance and hypersensitivity: the end-or-gan involvement in the stress response. sci sig-nal 2012;5:pt5.

5. Charmandari E. Primary generalized glucocorti-coid resistance and hypersensitivity. Horm res Paediatr 2011;76:145-55.

6. 6. Charmandari E, Kino T, ichijo T, Chrousos GP. Generalized glucocorticoid resistance: clinical aspects, molecular mechanisms, and implica-tions of a rare genetic disorder. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:1563-72.

7. Chrousos G. Q&A: primary generalized gluco-corticoid resistance. bMC Med 2011;9:27.

8. Charmandari E, Kino T, souvatzoglou E, vottero A, bhattacharyya n, Chrousos GP. natural gluco-corticoid receptor mutants causing generalized

glucocorticoid resistance: molecular genotype, genetic transmission, and clinical phenotype. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:1939-49.

9. Charmandari E, Chrousos GP, Kino T. identifica-tion of natural human glucocorticoid receptor (hGr) mutations or polymorphisms and their functional consequences at the hormone-re-ceptor interaction level. Methods Mol biol 2009;590:33-60.

10. Chrousos GP, vingerhoeds A, brandon D, Eil C, Pugeat M, Devroede M, Loriaux DL, Lipsett Mb. Primary cortisol resistance in man: a glucocor-ticoid receptor-mediated disease. J Clin invest 1982;69:1261-1269.

11. Hurley DM, Accili D, stratakis CA, Karl M, vam-vakopoulos n, rorer E, Constantine K, Taylor si, Chrousos GP. Point mutation causing a single amino acid substitution in the hormone bind-ing domain of the glucocorticoid receptor in familial glucocorticoid resistance. J Clin invest 1991;87:680-686.

12. Karl M, Lamberts sW, Detera-Wadleigh sD, En-cio iJ, stratakis CA, Hurley DM, Accili D, Chrou-sos GP. Familial glucocorticoid resistance caused by a splice site deletion in the human glucocor-ticoid receptor gene. J Clin Endocrinol Metab 1993;76:683-689.

13. Malchoff DM, brufsky A, reardon G, McDer-mott P, Javier EC, bergh CH, rowe D, Malcho-ff CD. A mutation of the glucocorticoid recep-tor in primary cortisol resistance. J Clin invest 1993;91:1918-1925.

ΒΙΒλ

ΙογΡ

ΑΦ

ΙΑ

Key words: Novel generalized insensitivity of the hGR Gene;

glucocorticoid signal transduction; Chrousos Syndrome; glucocorticoids receptor

55



14. Karl M, Lamberts sW, Koper JW, Katz DA, Huizen-ga nE, Kino T, Haddad br, Hughes Mr, Chrousos GP. Cushing’s disease preceded by generalized glucocorticoid resistance: clinical consequenc-es of a novel, dominant-negative glucocorti-coid receptor mutation. Proc Assoc Am Physi-cians 1996;108:296-307.

15. Kino T, stauber rH, resau JH, Pavlakis Gn, Chrou-sos GP. Pathologic human Gr mutant has a transdominant negative effect on the wild-type Gr by inhibiting its translocation into the nucle-us: importance of the ligand-binding domain for intracellular Gr trafficking. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5600-5608.

16. ruiz M, Lind U, Gafvels M, Eggertsen G, Carlst-edt-Duke J, nilsson L, Holtmann M, stierna P, Wikstrom AC, Werner s. Characterization of two novel mutations in the glucocorticoid recep-tor gene in patients with primary cortisol resist-ance. Clin Endocrinol (Oxf ) 2001;55:363-371.

17. Charmandari E, Kino T, ichijo T, Zachman K, Alatsatianos A, Chrousos GP. Functional char-acterization of the natural human glucocorti-coid receptor (hGr) mutants hGrαr477H and hGrαG679s associated with generalized glu-cocorticoid resistance. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1535-1543.

18. Mendonca bb, Leite Mv, de Castro M, Kino T, Elias LL, bachega TA, Arnhold iJ, Chrousos GP, Latronico AC. Female pseudohermaphroditism caused by a novel homozygous missense mu-tation of the Gr gene. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:1805-1809.

19. vottero A, Kino T, Combe H, Lecomte P, Chrou-sos GP. A novel, C-terminal dominant negative mutation of the Gr causes familial glucocorti-coid resistance through abnormal interactions with p160 steroid receptor coactivators. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2658-2667.

20. Charmandari E, raji A, Kino T, ichijo T, Tiulpakov A, Zachman K, Chrousos GP. A novel point mu-tation in the ligand-binding domain (LbD) of the human glucocorticoid receptor (hGr) causing generalized glucocorticoid resistance: the im-portance of the C terminus of hGr LbD in con-

ferring transactivational activity. J Clin Endo-crinol Metab 2005;90:3696-3705.

21. Charmandari E, Kino T, ichijo T, Jubiz W, Mejia L, Zachman K, Chrousos GP. A novel point muta-tion in helix 11 of the ligand-binding domain of the human glucocorticoid receptor gene caus-ing generalized glucocorticoid resistance. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:3986-3990.

22. McMahon sK, Pretorius CJ, Ungerer JP, salmon nJ, Conwell Ls, Pearen MA, batch JA. neonatal complete generalized glucocorticoid resistance and growth hormone deficiency caused by a novel homozygous mutation in Helix 12 of the ligand binding domain of the glucocorticoid re-ceptor gene (nr3C1). J Clin Endocrinol Metab 2010;95:297-302.

23. nader n, bachrach bE, Hurt DE, Gajula s, Pitt-man A, Lescher r, Kino T. A novel point muta-tion in the helix 10 of the human glucocorticoid receptor causes Generalized Glucocorticoid re-sistance by disrupting the structure of the li-gand-binding domain. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:2281-2285.

24. Zhu HJ, Dai YF, Wang O, Li M, Lu L, Zhao WG, Xing XP, Pan H, Li ns, Gong FY. Generalized glucocor-ticoid resistance accompanied with an adreno-cortical adenoma and caused by a novel point mutation of human glucocorticoid receptor gene. Chin Med J (Engl) 2011;124:551-555.

25. roberts ML, Kino T, nicolaides nC, Hurt DE, Katsantoni E, sertedaki A, Komianou F, Kassiou K, Chrousos GP, Charmandari E. A novel point mutation in the DnA-binding domain (DbD) of the human glucocorticoid receptor causes pri-mary generalized glucocorticoid resistance by disrupting the hydrophobic structure of its DbD. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:E790-E795.

26. nicolaides nC, roberts ML, Kino T, braatvedt G, Hurt DE, Katsantoni E, sertedaki A, Chrousos GP, Charmandari E. A novel point mutation of the human glucocorticoid receptor gene causes primary generalized glucocorticoid resistance through impaired interaction with the LXXLL motif of the p160 coactivators: dissociation of the transactivating and transreppressive activi-

56


ties. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:E902-E907.27. biggadike K1, bledsoe rK, Hassell AM, Kirk bE,

McLay iM, shewchuk LM, stewart EL. X-ray crys-tal structure of the novel enhanced-affinity glu-cocorticoid agonist fluticasone furoate in the glucocorticoid receptor-ligand binding do-main. J Med Chem 2008;51:3349-3352.

28. Molecular Operating Environment (MOE 2014.09) Montreal, Quebec, Canada: Chemical Computing Group, inc.; Available: http://www.chemcomp.com.

29. Hess b, Kutzner C, van der spoel D, Lindahl E. GrOMACs 4: Algorithms for Highly Efficient, Load-balanced, and scalable Molecular simu-lation. J Chem Theory Comput 2008;4:435-447.

30. van Der spoel D, Lindahl E, Hess b, Groenhof G, Mark AE, berendsen HJ. GrOMACs: fast, flexible, and free. J Comput Chem 2005;26:1701-1718.

31. Ding XF, Anderson CM, Ma H, Hong H, Uht rM, Kushner PJ, stallcup Mr. nuclear receptor-bind-ing sites of coactivators glucocorticoid receptor interacting protein 1 (GriP1) and steroid recep-tor coactivator 1 (srC-1): multiple motifs with different binding specificities. Mol Endocrinol 1998;12:302-313.

32. Hong H, Kohli K, Garabedian MJ, stallcup Mr.

GriP1, a transcriptional coactivator for the AF-2 transactivation domain of steroid, thyroid, reti-noid, and vitamin D receptors. Mol Cell biol 1997;17:2735-2744.

33. Hong H, Kohli K, Trivedi A, Johnson DL, stallcup Mr. GriP1, a novel mouse protein that serves as a transcriptional coactivator in yeast for the hormone binding domains of steroid receptors. Proc natl Acad sci UsA 1996;93:4948-4952.

34. bledsoe rK, Montana vG, stanley Tb, Delves CJ, Apolito CJ, McKee DD, Consler TG, Parks DJ, stewart EL, Willson TM, Lambert MH, Moore JT, Pearce KH, Xu HE. Crystal structure of the glu-cocorticoid receptor ligand-binding domain re-veals a novel mode of receptor dimerization and coactivator recognition. Cell 2002;110:93-105.

35. Kauppi b, Jakob C, Färnegårdh M, Yang J, Aho-la H, Alarcon M, Calles K, Engström O, Harlan J, Muchmore s, ramqvist AK, Thorell s, Ohman L, Greer J, Gustafsson JA, Carlstedt-Duke J, Carlquist M. The three-dimensional struc-tures of antagonistic and agonistic forms of the glucocorticoid receptor ligand-binding domain: rU-486 induces a transconformation that leads to active antagonism. J biol Chem 2003;278:22748-54.

57

Τομοσ 66, Τευχοσ 1, 2016


οι μονοαμίνες στην αναπτυξιακή φυσιολογία του κρανιοπροσωπικού σκελετού

και σε τραυματικές καταστάσεις του ΚνσΑικατερίνη Κατσούλη1,3, Ελένη Κούκουρα1,3, Βασιλική Χατζηραβδέλη1,3 και Γεώργιος Λάμπρου1,2

1Μεταπτυχιακό πρόγραμμα «Μεταβολικά νοσήματα των οστών», Εθνικό

και Καποδιστριακό πανεπιστήμιο Αθηνών, ιατρική Σχολή2Α’ παιδιατρική Κλινική πανεπιστημίου Αθηνών, Χωρέμειο Ερευνητικό

Εργαστήριο, θηβών & Λεβαδείας, 11527, γουδή3 Ίση συμμετοχή. οι συγγραφείς με ίση συμμετοχή έχουν τοποθετηθεί με αλφαβητική σειρά

υπεύθυνος επικοινωνίαςγεώργιος λάμπρουΑ’ παιδιατρική Κλινική πανεπιστημίου Αθηνών, χωρέμειο ερευνητικό εργαστήριο, θηβών & λεβαδείας, 11527, γουδήε- mail: [email protected]

ερευνήτική ερΓαςια

ο ρόλος των νευροδιαβιβαστών, και ειδικότερα των μονοαμινών, στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝσ) έχει μελετηθεί αρκετά τα τελευταία χρόνια. οι μονοαμίνες αποτελούν μια ιδιαίτερη ομάδα μο-ρίων, η οποία έχει φανεί να παίζει ρόλο όχι μόνο στη νευροδιαβίβαση αλλά και σε άλλες λειτουργί-ες της ομοιοστασίας πέραν του κεντρικού νευρικού συστήματος. επίσης, αποτελούν μόρια τα οποία εί-ναι δύσκολο να μελετηθούν, λόγω της ευαισθη-

σίας τους σε in vitro συνθήκες, αλλά και λόγω της συγκέντρωσης με την οποία συμμετέχουν σε διά-φορες φυσιολογικες διαδικασίες. Η παρούσα ερ-γασία αποτελεί μια ανασκόπηση βιβλιογραφικών μελετών που αναφέρονται στον ρόλο των μονοα-μινών σε φυσιολογικές και παθολογικές καταστά-σεις τραύματος του ΚΝσ, καθώς και στη θέση που κατέχουν στην αναπτυξιακή φυσιολογία του κρα-νιοπροσωπικού σκελετού και των μυών.

πεΡ

ΙλΗ

ΨΗ

λεξεις ευρετήριου: Μονοαμίνες, κεντρικό νευρικό σύστημα, κρανιοπροσωπικά οστά, ανάπτυξη

εισαγωγήο ρόλος των νευροδιαβιβαστών, και ειδικότερα των μο-νοαμινών, στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚνΣ) έχει με-λετηθεί αρκετά τα τελευταία χρόνια. οι μονοαμινικοί νευροδιαβιβαστές είναι μια ομάδα μορίων που περι-έχουν μια αμινομάδα συνδεδεμένη με έναν αρωματι-

κό δακτύλιο μέσω μιας δικαρβονικής αλυσίδας (-CH2-CH2-). οι μονοαμίνες προέρχονται από τα αρωματικά αμινοξέα, όπως η φαινυλαλανίνη (Phe), η τυροσίνη (Tyr), η τρυπτοφάνη (Trp) και οι θυρεοειδικές ορμόνες (εικό-να 1)1,2.

για τις μονοαμίνες είναι γνωστό ότι συμμετέχουν σε

58


πάρα πολλές διεργασίες, όπως είναι οι γνωσιακές λειτουρ-γίες (συναίσθημα, διάθεση, διέγερση, αγχώδεις διαταρα-χές, κατάθλιψη, ψύχωση κ.λπ.), η μνήμη, αλλά και λοιπές σηματοδοτικές λειτουργίες στο περιφερικό αίμα (αιμοπε-τάλια) και το παχύ έντερο3. Επίσης, έχει δειχθεί ότι οι μο-νοαμίνες παίζουν σημαντικό ρόλο στην παραγωγή νευ-ροτροφίνης-3 από τα αστροκύτταρα, μια διαδικασία που

συνδράμει στη νευρική λειτουργία και την τροφοδοσία των νευρώνων4.

Αντικείμενο μελέτης έχει αποτελέσει ο ρόλος των μο-νοαμινών στην αναπτυξιακή φυσιολογία του μυοσκε-λετικού συστήματος του εγκεφαλικού και προσωπικού κρανίου, καθώς και ο ρόλος τους στις περιπτώσεις τραυ-ματισμού του ΚνΣ.

Εικόνα 1. Η βιοχημική οδός της σύνθεσης των ανθρώπινων μονοαμινών 1, 2. Πηγή: https://en.wikipedia.org/wiki/Monoamine_neurotransmitter

59



Είναι γνωστό από διάφορες μελέτες ότι η ενεργοποίη-ση του συμπαθητικού συστήματος και η αυξημένη κυκλο-φορία κατεχολαμινών είναι υπεύθυνες για κοιλιακές τα-χυκαρδίες, αρρυθμίες και αιφνίδιο θάνατο. Σε άτομα με υπαραχνοειδή αιμορραγία έχουν διαπιστωθεί ηλεκτρο-καρδιογραφικές αλλοιώσεις. Τα καρδιαγγειακά αντα-νακλαστικά, όπως είναι γνωστό, ελέγχονται από νευ-ρολογικά κέντρα στη γέφυρα και στον προμήκη μυελό. πρόκειται για αθροίσεις κυττάρων που εκκρίνουν το σύ-νολο της νοραδρεναλίνης στον εγκέφαλο.

Όσον αφορά την έκκριση αδρεναλίνης στον εγκέφα-λο, αυτή κυρίως γίνεται από ομάδα κυττάρων στο πλαγι-οκοιλιακό τμήμα του προμήκη, ενώ η σεροτονίνη παρά-γεται σε ορισμένα τμήματα του δικτυωτού σχηματισμού και κυρίως στους πυρήνες της ραφής του στελέχους. η σεροτονίνη διαμεσολαβεί σε νευρολογικά μονοπάτια σε όλο τον εγκέφαλο.

Ερεθισμός των νοραδρενεργικών νευρώνων αυξάνει την ενεργότητα του συμπαθητικού, χωρίς όμως να απο-τελεί το μοναδικό παράγοντα που ελέγχει τον τόνο των αγγείων του κεντρικού νευρικού συστήματος. Στη διαδι-κασία αυτή εμπλέκονται περίπλοκες νευρικές οδοί, που εδράζονται κυρίως στον προμήκη μυελό και διαμεσολα-βούνται και από άλλους νευροδιαβιβαστές, όπως σερο-τονίνη, αδρεναλίνη και ντοπαμίνη.

η παρούσα εργασία αποτελεί μια ανασκόπηση βιβλιο-γραφικών μελετών που αναφέρονται στον ρόλο των μο-νοαμινών σε φυσιολογικές και παθολογικές καταστάσεις τραύματος του ΚνΣ, καθώς και στη θέση που κατέχουν στην αναπτυξιακή φυσιολογία του κρανιοπροσωπικού σκελετού και των μυών.

ο ρόλος των μονοαμινών στην αναπτυξιακή φυσιολογία του κρανιοπροσωπικού σκελετού και των μυών που προσφύονται σε αυτόνο σχηματισμός των οστών του κρανίου και του προσώ-που είναι μία σύνθετη και πολύπλοκη διαδικασία κατά την ανάπτυξη του εμβρύου. Σε όλα τα έμβρυα των σπονδυ-λωτών οργανισμών ο σκελετός αναπτύσσεται από τα φα-ρυγγικά τόξα. Κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ανάπτυξης, κύτταρα της νευρικής ακρολοφίας μεταναστεύουν στα βραγχιακά τόξα, ώστε να αναπτυχθούν στη συνέχεια τα τμήματα του σκελετού5. γενετικές μελέτες σε σπονδυλω-τούς οργανισμούς έχουν δείξει ότι για να σχηματιστούν τα τμήματα του σκελετού που προέρχονται από τα κύττα-

ρα της νευρικής ακρολοφίας είναι απαραίτητη η έκφραση μιας ομάδας γονιδίων που κωδικοποιούν τους μεταγρα-φικούς παράγοντες της οικογένειας Hox. Εξαίρεση απο-τελεί το πρώτο βραγχιακό τόξο, από το οποίο σχηματίζε-ται η κάτω γνάθος, στο οποίο δεν εκφράζονται τα γονίδια Hox6, αλλά η εξέλιξή του εξαρτάται από σήματα που εκλύ-ονται από το ενδόδερμα και το εξώδερμα που το καλύ-πτουν. παρά το γεγονός ότι έχει γίνει μεγάλη πρόοδος στη γνώση της μορφογένεσης του κρανιοπροσωπικού ερει-στικού και μυϊκού ιστού, μέχρι τώρα δεν έχει αποσαφη-νιστεί πλήρως ο μηχανισμός. η εμβάθυνση της γνώσης αυτής είναι εξαιρετικά σημαντική, αφού οι κρανιοπροσω-πικές ανωμαλίες αντιστοιχούν στο ένα τρίτο των συγγε-νών ανωμαλιών του ανθρώπου.

η σεροτονίνη (5-ηΤ) είναι μια μονοαμίνη και ένας νευ-ροδιαβιβαστής του κεντρικού και περιφερικού νευρικού συστήματος, ενώ πλέον είναι γνωστός ο ρόλος της και ως ρυθμιστής της ανάπτυξης των διάφορων οργανισμών. Έχει δειχθεί ότι συμμετέχει στον σχηματισμό του κρανί-ου και του προσώπου, ενώ σε μοντέλα in vitro βρέθηκε ότι συμμετέχει στη μετανάστευση των κυττάρων της νευρι-κής ακρολοφίας. η σεροτονίνη ασκεί τη δράση της μέσω υποδοχέων που συνδέονται με G πρωτεΐνη και κυρίως, μέσω του υποδοχέα 5-ηΤ2Β, συμμετέχει στην ανάπτυξη του εμβρύου.

Σε πρόσφατη μελέτη φάνηκε ότι ο υποδοχέας 5-ηΤ2Β είναι απαραίτητος για τη μορφογένεση του πρώτου βραγ-χιακού τόξου στο είδος Xenopus laevis και ειδικότερα δεί-χθηκε ότι η σεροτονίνη λαμβάνει μέρος στον σχηματι-σμό των οστικών και μυϊκών δομών του κρανίου και του προσώπου7.

Η υπερέκφραση του υποδοχέα 5-ΗΤ2Β οδηγεί σε ανώμαλη ανάπτυξη του κρανιοπροσωπικού σκελετού και των μυών που προσφύονται σε αυτόνΤα περισσότερα τμήματα του σκελετού του κρανίου προ-έρχονται από τα κύτταρα της νευρικής ακρολοφίας που μεταναστεύουν από τον νευρικό σωλήνα προς τρεις κα-τευθύνσεις και τελικά αποικίζουν την κάτω γνάθο (1ο φα-ρυγγικό τόξο), το υοειδές (2ο τόξο) και τα βράγχια (3ο και 4ο τόξο). Σε πειραματική διάταξη φάνηκε ότι η υπερέκ-φραση του υποδοχέα 5-ηΤ2Β οδήγησε σε μορφολογικές ανωμαλίες των οστών του κρανίου στο 68% των γυρί-νων7. Το φαινοτυπικό χαρακτηριστικό ήταν η παρουσία ενός πρόσθετου, έκτοπου χόνδρου, που είχε καλά αφο-

60


ριζόμενο σχήμα και θέση. Επιπλέον, σε όλα τα έμβρυα οι χόνδροι της άνω γνάθου και του υποκόγχιου οστού ήταν σε μικρότερο μέγεθος από το φυσιολογικό7.

παράλληλα, μελέτη στους μύες στην περιοχή του έκτοπου χόνδρου έδειξε ότι εκτός από ανωμαλίες των χόνδρων υπήρχαν και εκεί ανωμαλίες. Στο 84% των επηρεασμένων εμβρύων ο ϋοκογχικός μυς ήταν προ-σκολλημένος μερικώς ή πλήρως στον έκτοπο χόνδρο, αντί της άνω γνάθου. Επίσης, στο 83% αυτών των εμβρύ-ων υπήρχαν διαταραχές των μυών που προέρχονται από το βραγχιακό σύστημα.

Η υπερέκφραση του 5-ΗΤ2Β οδηγεί σε έκτοπη έκφραση των γονιδίων Bap και Hand2 Στην ίδια μελέτη, διερευνήθηκε περαιτέρω η προέλευ-ση του έκτοπου χόνδρου και ελέγχθηκαν οι φάσεις της ανάπτυξης της νευρικής ακρολοφίας. Έπειτα από χρήση RNA-ανιχνευτών βρέθηκε ότι η υπερέκφραση του 5-ηΤ2Β δεν μεταβάλλει τη μετανάστευση των κυττάρων της νευ-ρικής ακρολοφίας. για τον σκοπό αυτό διερευνήθηκε ο ρόλος του γονιδίου Bap. Αντίστοιχα, μελετήθηκαν το γο-νίδιο Hoxa2, για να αναγνωρισθεί το 2ο και τα περισσό-τερα οπίσθια βραγχιακά τόξα, το γονίδιο Hand2, για το κοιλιακό τμήμα όλων των τόξων, και το γονίδιο Mell, για το 3ο και το 4ο τόξο. Επίσης, στην ίδια μελέτη δείχθηκε ότι το Hand2 είναι ένας σημαντικός μεταγραφικός πα-ράγοντας που ρυθμίζει την κρανιοπροσωπική μορφογέ-νεση και εκφράζεται στην κοιλιακή επιφάνεια όλων των βραγχιακών τόξων. Στα έμβρυα που υπερεκφράζουν τον 5-ηΤ2Β, το Hand2 εκφράστηκε έκτοπα στη ραχιαία επιφά-νεια των οπίσθιων τόξων, όπου ο έκτοπος χόνδρος επε-κτεινόταν. Τέλος, η έκφραση του Hoxa2 και του Mell δεν επηρεάστηκε.

O υποδοχέας 5-ΗΤ2Β επιδρά αυτόνομα στα κύτταρα της νευρικής ακρολοφίας για να εκτιμηθεί αν η αυξημένη έκφραση του 5-ηΤ2Β επη-ρεάζει ανεξάρτητα τα κύτταρα της νευρικής ακρολοφίας έγινε μια δοκιμασία μεταμόσχευσης κυττάρων νευρικής ακρολοφίας. Τα mRNA των 5-ηΤ2Β, της πράσινης φθορί-ζουσας πρωτεΐνης και της β-γαλακτοσιδάσης εγχύθηκαν σε βλαστομερίδιο Xenopus δύο κυττάρων (η έγχυση έγι-νε στο ένα κύτταρο) μέχρι να αναπτυχθεί η νευρική ακρο-λοφία. Στη συνέχεια, μεταμοσχεύθηκαν σε φυσιολογικά έμβρυα ίδιου σταδίου. Έπειτα από in situ υβριδισμό βρέ-

θηκε ότι το 91% των μεταμοσχευμένων εμβρύων ανέπτυ-ξαν έκτοπο χόνδρο, όπως και τα έμβρυα με τη διάχυτη υπερέκφραση του 5-ηΤ2Β. για να επιβεβαιωθεί το απο-τέλεσμα έγινε και το αντίστροφο πείραμα, και στην πε-ρίπτωση αυτή δεν παρατηρήθηκαν ανωμαλίες στα ανα-πτυσσόμενα έμβρυα.

Η έλλειψη του 5-ΗΤ2Β μεταβάλλει την ανάπτυξη του πρώτου βραγχιακού τόξου καταλήγοντας σε απώλεια της άρθρωσης της γνάθουη αναστολή της έκφρασης του γονίδιο του 5-ηΤ2Β έδει-ξε ότι στο 37% των εμβρύων ο χόνδρος της κάτω γνάθου και οι μύες της περιοχής ήταν μικρότεροι σε μέγεθος από το φυσιολογικό, με αποτέλεσμα την ανεπαρκή λειτουργι-κότητα της γνάθου. Επιπλέον, στο 26% των εμβρύων πα-ρατηρήθηκε απώλεια της άρθρωσης της γνάθου, καθώς ο χόνδρος της κάτω γνάθου ήταν ενωμένος με αυτόν της άνω γνάθου7.

H φωσφολιπάση-C3β επιδρά στον 5-ΗΤ2Β, ρυθμίζοντας την έκφραση του γονιδίου Bap και τον σχηματισμό της άρθρωσης της γνάθουη αναστολή της φωσφολιπάσης-C στη μία πλευρά του εμβρύου, με σκοπό να παρατηρηθεί η έκφραση δύο γο-νιδίων-στόχων της φωσφολιπάσης-C -του Bap και του Hand2-, έδειξε ότι μείωσε τα επίπεδα των δύο γονιδί-ων. Βρέθηκε ότι είχε μειωθεί η έκφραση των δύο γονιδί-ων στο τόξο της κάτω γνάθου κατά 63% (Bap) και 49% (Hand2), αντίστοιχα. Επίσης, στο 12% των εμβρύων πα-ρατηρήθηκε απώλεια της άρθρωσης της γνάθου και μεί-ωση του μεγέθους τμημάτων της κεφαλής, όπως η κάτω γνάθος και τα βράγχια8,9. Στην ίδια μελέτη φάνηκε, επίσης, ότι η ασύγχρονη αναστολή της φωσφολιπάσης-C και του 5-ηΤ2Β οδήγησε σε φυσιολογικά έμβρυα, ενώ, αντίθετα, η ταυτόχρονη αναστολή των δύο παραγόντων οδήγησε σε απώλεια της άρθρωσης της γνάθου στο 13% των εμ-βρύων. Από τα αποτελέσματα αυτά φάνηκε ότι η φωσφο-λιπάση-C επηρεάζει τη δράση του 5-ηΤ2Β.

Ο υποδοχέας της σεροτονίνης ελέγχει άμεσα αλλά και έμεσα την ανάπτυξη του μυοσκελετικού συστήματος του προσωπικού κρανίουΤα μόρια σηματοδότησης που εκφράζονται από τα κρα-νιακά κύτταρα της νευρικής ακρολοφίας παίζουν σημα-ντικό ρόλο στη φυσιολογική ανάπτυξη των φαρυγγικών

61



τόξων. πλέον έχει φανεί ότι η σωστή ανάπτυξη εξαρτά-ται και από τις αλληλεπιδράσεις των μορίων σηματοδότη-σης με το μικροπεριβάλλον των κυττάρων της ακρολοφί-ας. Έχει δειχθεί ότι η σηματοδότηση μέσω του υποδοχέα 5-ηΤ2Β είναι απαραίτητη κατά την ανάπτυξη του σκελε-τού, καθώς επηρεάζει τη συμπεριφορά των κυττάρων της νευρικής ακρολοφίας στο πρώτο βραγχιακό τόξο και τον σχηματισμό της άρθρωσης της γνάθου.

η διάχυτη υπερέκφραση του 5-ηΤ2Β οδηγεί σε ανώ-μαλη ανάπτυξη του σκελετού του προσώπου αλλά και του μυϊκού συστήματος της περιοχής, με σχηματισμό ενός επιπλέον χόνδρου και μείωση του μεγέθους της άνω γνάθου και του υποκόγχιου χόνδρου, ενώ ο ϋοκογ-χικός μυς καταφυείται -μερικώς ή πλήρως- στον έκτοπο χόνδρο αντί στην άνω γνάθο. Τα ευρήματα αυτά σε συν-δυασμό με τη θεωρία ότι οι μύες του κρανίου καταφύο-νται αποκλειστικά σε τμήματα του σκελετού ίδιας προέ-λευσης οδηγούν στο συμπέρασμα ότι ο έκτοπος χόνδρος προέρχεται έστω και κατά ένα του τμήμα από το πρώτο βραγχιακό τόξο.

παρατηρήθηκε, επίσης, ότι η έκφραση του Bap και του Hand2 δεν επικαλύπτονται στο πρώτο τόξο. η υπερέκ-φραση του 5-ηΤ2Β ως εκ τούτου ίσως επηρεάζει μόνο έναν υποπληθυσμό των κυττάρων της κάτω γνάθου. Ση-μειώνεται ότι η έκτοπη έκφραση του 5-ηΤ2Β δεν επηρέ-ασε την έκφραση του Hoxa2 στο δεύτερο τόξο. Καθώς το Hoxa2 περιορίζει την έκφραση του Bap στο δεύτερο τόξο, έγινε η υπόθεση ότι ο 5-ηΤ2Β ρυθμίζει θετικά το Bap μόνο στο πρώτο τόξο όπου δεν εκφράζονται τα γονίδια της οι-κογένειας Hox. η έκτοπη έκφραση του 5-ηΤ2Β δεν επηρέ-ασε τη μετανάστευση των κυττάρων της νευρικής ακρολο-φίας ή τον σχηματισμό του οπίσθιου εγκεφάλου, επομένως η αυξημένη σηματοδότηση μέσω του 5-ηΤ2Β επηρεάζει ειδικά τη μετα-μεταναστευτική συμπεριφορά των νευρι-κών κυττάρων10.

Στο ερώτημα αν η σηματοδότηση μέσω του 5-ηΤ2Β κα-θορίζει άμεσα τη συμπεριφορά των νευρικών κυττάρων ή έμμεσα με την παραγωγή σηματοδοτικών μορίων, δια-μορφώνοντας έτσι το περιβάλλον και τους περιβάλλοντες ιστούς των κυττάρων, φάνηκε ότι ο 5-ηΤ2Β επιδρά στα κύτταρα της νευρικής ακρολοφίας άμεσα αλλά και έμμε-σα, τροποποιώντας την ικανότητά τους να απαντούν στα σωστά ερεθίσματα. Επίσης, παρατηρήθηκε ότι τα κύττα-ρα της νευρικής ακρολοφίας μετανάστευσαν φυσιολογικά στη σωστή θέση, που σημαίνει ότι η σηματοδότηση μέσω

του υποδοχέα δεν επηρεάζει τη μετανάστευσή τους. Τα έμ-βρυα, όμως, αυτά εμφάνισαν σκελετικές ανωμαλίες, όπως μικρή άνω γνάθο η οποία ερχόταν σε συνέχεια με την κάτω γνάθο οδηγώντας σε απώλεια της άρθρωσης της γνάθου. παράλληλα, διαπιστώθηκε ανώμαλη ανάπτυξη των επιχώ-ριων μυών. Όλα αυτά είχαν σαν αποτέλεσμα την απώλεια της λειτουργικότητας του στόματος, ενώ αντίστοιχος φαι-νότυπος είχε παρατηρηθεί και σε αποκλεισμό του γονιδί-ου Bapx1στο Zebra Fish (Danio Rerio)11, 12.

παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν και από τον αποκλεισμό του γονιδίου της φωσφολιπάσης-C3β. Τα έμβρυα χαρακτηρίζονταν από απώλεια της άρθρω-σης της γνάθου και του άνω τμήματος της κάτω γνάθου, αλλά και από μειωμένη έκφραση των γονιδίων Bap και Hand2 στα φαρυγγικά τόξα. ο αποκλεισμός της φωσφο-λιπάσης-C3β εμπόδιζε την υπερέκφραση του 5-ηΤ2Β, κα-ταδεικνύοντας ότι η φωσφολιπάση-C3β επηρεάζει τo μο-νοπάτι σηματοδότησης μέσω του υποδοχέα 5-ηΤ2Β σε μεταγενέστερα στάδια. Τελικά, φάνηκε ότι η σηματοδό-τηση μέσω του υποδοχέα 5-ηΤ2Β είναι απαραίτητη και επαρκής για να ρυθμίσει το σχήμα και τη λειτουργία της γνάθου, η οποία αποτελεί σημαντικό βήμα στην εξέλιξη των σπονδυλωτών οργανισμών. Βρέθηκε, επίσης, ότι ο 5-ηΤ2Β, μέσω της φωσφολιπάσης-C3β, βοηθά στην έκ-φραση του Bap στα βραγχιακά τόξα για τον σχηματισμό της γνάθου.

ο ρόλος των μονοαμινών σε τραυματικές καταστάσεις του κνςΟ ρόλος των μονοαμινών στον τραυματισμό του νωτιαίου μυελού και οι επιδράσεις στη νευρομυική λειτουργία.- Η σεροτονίνη στον τραυματισμό του νωτιαίου μυελούοι ιδιοσυστασιακά ενεργοί υποδοχείς 5-HT2/α1 ευοδώ-νουν τη μυϊκή συστολή έπειτα από τραυματισμό του αν-θρώπινου νωτιαίου μυελού. Στους μήνες που ακολου-θούν την πλήρη βλάβη του νωτιαίου μυελού, οι κινητικοί νευρώνες έχει παρατηρηθεί ότι αποκαθιστούν τη διεγερ-σιμότητά τους αυξάνοντας την ιδιοσυστατική ενεργότη-τα των υποδοχέων σεροτονίνης 5-HT2 και νοραδρεναλί-νης 1α που διαθέτουν. Σε πρόσφατη μελέτη έγινε διερεύνηση για ενδείξεις παρόμοιας συμπεριφοράς υπο-δοχέων μονοαμινών στην εμφάνιση της σπαστικότητας στις κακώσεις του νωτιαίου μυελού13. Στους χρονίως πά-σχοντες που διατηρούν μερικώς κινητικότητα και αισθη-τικότητα, η λήψη σιταλοπράμης (αναστολέας επαναπρό-

62


σληψης σεροτονίνης) βοηθά στη διαχείρηση των σπασμών σπαστικότητας, λόγω των συνεχών ρευμάτων ασβεστίου [Calcium Persistent input Currents (CaPiCs)α], υποδεικνύοντας ότι στις ατελείς βλάβες του νωτιαίου μυ-ελού διατηρείται η παραγωγή μονοαμινών από λειτουρ-γικές κατιούσες μονάδες, προκαλώντας τη διεγέρση των αντίστοιχων υποδοχέων κάτωθεν της βλάβης. Στις πλή-ρεις κινητικές ή κινητικοαισθητικές βλάβες παρατηρήθη-κε ότι ο ανάστροφος αγωνιστής κυπροεπταδίνη, ο οποί-ος αποκλείει τόσο τον συνδέτη όσο και την ιδιοσυστασιακή ενεργότητα των υποδοχέων 5 ηΤ2/1, μεί-ωσε τους μυϊκούς σπασμούς (παρατεταμένη αντανακλα-στική δραστηριότητα), σε αντίθεση με τον ουδέτερο ανταγωνιστή χλωροπρομαζίνη (αποκλείει την ενεργοποί-ηση των υποδοχέων μόνο μέσω συνδέτη), η οποία δεν είχε κανένα αποτέλεσμα. Όταν δοκιμάστηκε σε μη τραυ-ματισμένους συμμετέχοντες (ομάδα ελέγχου) οι οποίοι διατηρούσαν την παραγωγή μονοαμινών στον νωτιαίο μυελό, η χλωροπρομαζίνη υπήρξε αποτελεσματική στη μείωση της δραστηριότητας, εξαιτίας των ρευμάτων ασβεστίου CaPiC, της κινητικής μονάδας. Φαίνεται, λοι-πόν, ότι στις βαριές βλάβες του νωτιαίου μυελού η μυϊκή σπαστικότητα ευοδώνεται από την άρση της αναστολής και τελικά την ενεργοποίηση των υποδοχέων 5-ηΤ1/2 με ενδογενή ιδιοσυστασιακή δράση, οι οποίοι προκαλούν την παρουσία συνεχών ρευμάτων εισροής ασβεστίου. Συ-νεπώς, τα φάρμακα που στοχεύουν στον εκλεκτικότερο αποκλεισμό αυτών των μονοαμινεργικών υποδοχέων με εγγενή δράση πιθανώς να προσφέρουν καλύτερο per os έλεγχο της σπαστικότητας, ειδικά στις πλήρεις νωτιαίες βλάβες, στις οποίες πρωτεύον μέλημα είναι η όσο το δυ-νατόν αποτελεσματικότερη διαχείρηση και καταστολή της παθολογικής διεγερσιμότητας της νευρομυϊκής μο-νάδας. Αναλυτικότερα, η συνεχής διέγερση αυτών των μονοαμινεργικών υποδοχέων, εν απουσία των νευροδια-βιβαστών τους, σεροτονίνης και νοραδρεναλίνης, κάτω-θεν της βλάβης, επιτρέπει τη συνεχή ευόδωση τασεοε-λεγχόμενων συνεχών ρευμάτων εισροής ασβεστίου [Calcium Persistent input Currents (CaPiCs)] μέσω μονο-πατιών με Gq συζευγμένων πρωτεϊνών. η παρουσία πα-ρατεταμένων αισθητικών διεγερτικών μετασυναπτικών δυναμικών [excitatory Post-Synaptic Potential (ePSP)] σε

συνδυασμό με τα μειωμένα ανασταλτικά μετασυναπτικά δυναμικά [inhibitory Post-Synaptic Potential (iPSP)] προ-καλούν μέσω των CaPiC ευκολότερη πυροδότηση και εκ-πόλωση των νευρομυϊκών μονάδων, με αποτέλεσμα να εμφανίζονται παρατεταμένοι και μη ελεγχόμενοι μυϊκοί σπασμοί έπειτα από νωτιαία βλάβη. Από μελέτες προέκυ-ψε ότι οι ουδέτεροι ανταγωνιστές αποκλείουν μόνο την ενεργοποίηση των υποδοχέων 5 ηΤ1/2 μέσω παρουσίας συνδέτη και δεν μειώνουν τα CaPiC, ενώ οι ανάστροφοι αγωνιστές αποκλείουν τόσο τη σύνδεση όσο και την εγ-γενή δράση των υποδοχέων 5-ηΤ, οι οποίοι αυξάνονται κάτωθεν της βλάβης και μειώνουν αποτελεσματικά τα CaPiC. η κυπροεπταδίνη στις νωτιαίες βλάβες στον άν-θρωπο βρέθηκε ότι μειώνει τους σπασμούς σπαστικότη-τας14, χωρίς να αποκλείεται, όμως, η πιθανότητα να διατη-ρείται καποια κινητικότητα και έστω υπολοιπόμενη παροχή σεροτονίνης και νοραδρεναλίνης κάτωθεν της βλάβης, και ως εκ τούτου η κυπροεπταδίνη να αποκλείει μόνο το μονοπάτι μέσω συνδέτη και όχι την εγγενή δρά-ση των υποδοχέων, πληροφορία και υπόθεση που απαι-τεί περαιτέρω διερεύνηση. Σε πρόσφατη μελέτη διερευ-νήθηκαν η δράση της κυπροεπταδίνης και η δράση της στο τραυματισμένο νωτιαίο μυελό. Ερευνήθηκε πρώτα η ύπαρξη υπολοιπόμενης παρουσίας σεροτονίνης στο νευ-ρωνικό κύκλωμα με τη δοκιμή χορήγησης ενός SSRi (Selective Serotonin Reuptake inhibitors) σε συμμετέχο-ντες ασθενείς με ατελή νωτιαία βλάβη. Βρέθηκε, λοιπόν, ότι η χορήγηση SSRi επιδεινώνει την εμφάνιση μυϊκών σπασμών, ωθώντας στη συγκριτική μελέτη χορήγησης κυπροεπταδίνης (ανάστροφος αγωνιστής) και χλωρο-προμαζίνης (ουδέτερος ανταγωνιστής) σε περιστατικά με πλήρη νωτιαία βλάβη, κατάσταση στην οποία αναμένε-ται ελάχιστη ή καθόλου παρουσία σεροτονίνης και νορα-δρεναλίνης, προκειμένου να αποδειχτεί, μέσα από την κα-ταγραφή των δυναμικών CaPiC, η ιδιοσυστασιακής ενεργότητας δράση των μονοαμινεργικών υποδοχέων σεροτονίνης σε καταστάσεις μόνιμης νωτιαίας βλάβης15. Συνοπτικά η μελέτη αυτή αφορούσε ασθενείς πάσχοντες από μόνιμη νωτιαία βλάβη είτε ατελή είτε πλήρη (9 και 9 συμμετέχοντες αντιστοίχως) και 6 φυσιολογικούς συμμε-τέχοντες για την ομάδα ελέγχου κατόπιν διαλογής για τυ-χόν λήψη φαρμάκων που αντενδείκνυνται στη συγχορή-

α Αντίστοιχα με το ασβέστιο παρόμοια φορτία υπάρχουν για το Νάτριο (Na+) και το Κάλιο (K+).

63



γηση με τα μελετούμενα φάρμακα. Τα φάρμακα χορηγήθηκαν per os, 8 mg για την κυπροεπταδίνη και 20 mg για τη σιταλοπράμη (SSRi) για τα περιστατικά με ατε-λή βλάβη, στα οποία η αύξηση των δυναμικών καταγρα-φής επί χορήγησης σιταλοπράμης φανερώνει την παρου-σία υπολοιπόμενης διασωθείσας παραγωγής σεροτονίνης. Τα δε περιστατικά με πλήρη νωτιαία βλάβη έλαβαν per os 12 mg κυπροεπταδίνης ή ισοδύναμη δόση χλωροπρομαζίνης στα 12,5 mg. ώς μέτρο αξιολόγησης χρησιμοποιήθηκαν η καταγραφή και η μελέτη των παρα-γόμενων δυναμικών, στα οποία παρατηρήθηκε μείωση σχετική με τη χορήγηση της κυπροεπταδίνης (και άρα αποκλεισμός τόσο της εγγενούς όσο και της διαμεσολα-βούμενης ενεργότητας των μονοαμινεργικών υποδοχέ-ων), ενώ δεν υπήρξε μείωση όταν χορηγήθηκε η σιταλο-πράμη (αποκλεισμός μόνο της μεσολαβούμενης ενεργότητας των υποδοχέων). η ομάδα ελέγχου έλαβε τις ίδιες δόσεις φαρμάκων. η καταγραφή αφορούσε τα ηλε-κτρομυογραφικά δυναμικά που παρήχθηκαν κατόπιν ελεγχόμενης διέγερσης ανάλογα με την ατελή ή πλήρη βλάβη ή την ομάδα ελέγχου και τους μυϊκούς σπασμούς στον πρόσθιο κνημιαίο και τον υποκνημίδιο μυ σε διάφο-ρα χρονικά σημεία πριν και μετά τη χορήγηση των φαρ-μάκων και για όσο χρόνο επετράπει από την ομάδα ελέγ-χου, η δε ανάλυση των επιμέρους και κατά κατηγορία ηλεκτρομυογραφικών κυματομορφών και η απόδοση της έκαστης σημασίας τους έγιναν με βάση τις διεθνείς βι-βλιογραφικές αναφορές. Τα βραχέα πολυσυναπτικά αντανακλαστικά SPR παρατηρήθηκαν μόνο στην ατελή νωτιαία βλάβη και δεν αναστέλλονται από την ισραδιπί-νη, αποκλειστής των CaPiCs. Τα παρατεταμένα πολυφα-σικά αντανακλαστικά (LPR) διαχωρίζονται στις επιμέρους συνιστώσες τους (ePSP και CaPiC) με την επίδραση ισρα-διπίνης. Τα όψιμα μακράς διάρκειας αντανακλαστικά [Long Lasting Reflexes (LLR)], που επίσης παρατηρήθη-καν, αποτελούν την εκδήλωση εκπόλωσης του κινητικού νευρώνα μετά την παρέλευση των αισθητικών προκλη-τών δυναμικών (ePSP). για τη μελέτη της δράσης των διά-φορων μονοαμινεργικών φαρμάκων και την εκτίμηση της επίδρασής τους στο εύρος των PiC έγινε, παράλληλα με την καταγραφή των δυναμικών των αντανακλαστικών, και καταγραφή της δραστηριότητας της νευρομυϊκής μο-νάδας και της μυϊκής συστολής του πρόσθιου κνημιαίου και υποκνημιδίου στις υποομάδες της μελέτης15 προκει-μένου να αξιολογηθούν συζευγμένα οι επιμέρους κυμα-

τομορφές. η μαθηματική ανάλυσή τους αποτελεί μέτρο εκτίμησης του εύρους των PiC. για τα παρατεταμένα αντα-νακλαστικά LLR και την επαλήθευση της δράσης της χλω-ροπρομαζίνης ως ουδέτερος ανταγωνιστής χρησιμοποι-ήθηκε κατάλληλο πειραματικό μοντέλο με επίμυες και παραμέτρους αντίστοιχες αυτών της μελέτης στον άν-θρωπο. η ανάλυση των δεδομένων έγινε κατ’ αντιστοιχία με αυτή των ανθρώπινων δεδομένων. η έλλειψη δράσης της χλωροπρομαζίνης στα LLR θεωρήθηκε ως απόδειξη της δράσης της ως ουδέτερος ανταγωνιστής. Τα αποτε-λέσματα που προέκυψαν χαρακτηρίζονται θετικά. Σχετι-κά με τη χορήγηση κυπροεπταδίνης στην ομάδα της ατε-λούς και της πλήρους νωτιαίας βλάβης, οι ακούσιοι μυϊκοί σπασμοί του πρόσθιου κνημιαίου μειώθηκαν 60 min μετά τη χορήγησή της, καθώς, επίσης, τα ePSP/PiC-μεσολα-βούμενα δυναμικά LPR και τα PiC-μεσολαβούμενα LLR. παρατηρήθηκε, δε, σημαντική μείωση συγκριτικά με τα δεδομένα προ της χορήγησης του φαρμάκου, αφού ου-σιαστικά η κυπροεπταδίνη προκαλεί αύξηση της ουδού διεγερσιμότητας του νευρώνα. η χορήγηση της σιταλο-πράμης είχε σκοπό να διακρίνει τον αποκλεισμό των μο-νοαμινεργικών υποδοχέων της σεροτονίνης που μεσολα-βείται μέσω της σεροτονίνης ως συνδέτη από αυτόν που προκαλείται από την εγγενή ιδιοσυστασιακή δράση των υποδοχέων της. ώς ομάδα ελέγχου χρησιμοποιήθηκε η βασική ομάδα ελέγχου των φυσιολογικών χωρίς νωτιαία βλάβη, επαληθεύοντας τελικά την ενισχυτική δράση της σιταλοπράμης στα PiC-μεσολαβούμενα LLR τόσο στις ομάδες της ατελούς και της πλήρους νωτιαίας βλάβης όσο και την ομάδα ελέγχου χωρίς νωτιαία βλάβη.

για την περαιτέρω ενίσχυση της θεωρίας της δράσης της κυπροεπταδίνης στην ιδιοσυστασιακή ενεργότητα των μονοαμινεργικών υποδοχέων στην πλήρη νωτιαία βλάβη, μελετήθηκε η χλωροπρομαζίνη ως ουδέτερος ανταγωνιστής στις διάφορες υποομάδες της αρχικής με-λέτης. πρώτο βήμα ήταν ο καθορισμός της χλωροπρομα-ζίνης ως ουδέτερος ανταγωνιστής των 5ηΤ2/1α υποδο-χέων των νωτιαίων κινητικών νευρώνων σε πειραματικό μοντέλο επίμυων16-19, από το οποίο προέκυψε ότι η χλω-ροπρoμαζίνη, σε δόσεις αντίστοιχες με αυτές των νωτιαί-ων βλαβών, δεν προκαλεί μείωση των LPR και PiC-μεσο-λαβούμενων LLR και δεν δρα ως ανάστροφος αγωνιστής, παρά μόνο ως ουδέτερος ανταγωνιστής. Στην ομάδα ελέγχου, με ακέραιη την παραγωγή και διακίνηση μονο-αμινών, προκάλεσε αύξηση των δυναμικών, σε αντίθεση

64


με την ομάδα της πλήρους νωτιαίας βλάβης, στην οποία δεν είχε καθόλου επίδραση ούτε στα LPR ούτε στα LLR. προκύπτει, λοιπόν, το συμπέρασμα ότι η χλωροπρομα-ζίνη δρα ως ουδέτερος ανταγωνιστής στο νωτιαίο κινη-τικό νευρώνα, μειώνοντας την ενεργοποίηση των 5-HT2/α1 υποδοχέων, μόνο εφόσον υπάρχουν πρόσφορες πη-γές σεροτονίνης και νοραδρεναλίνης από τους πρώτους κινητικούς νευρώνες και δεν μειώνει την ιδιοσυστασιακή ενεργότητά τους, η οποία μειώνεται από τον ανάστρο-φο αγωνιστή κυπροεπταδίνη. Στον κινητικό νευρώνα, τα ρεύματα PiC ευωδόνονται μέσω της ενεργοποίησης των 5-HT2 και α1 υποδοχέων20-25, ειδικότερα των 5-HT2B/C17,18 και α1A19 υποτύπων. ο ανάστροφος αγωνιστής κυπρο-επταδίνη μειώνει τόσο την ιδιοσυστασιακή ενεργότητα όσο και τη διαμεσολαβούμενη δράση των μονοαμινερ-γικών υποδοχέων 5-HT2/α1, μειώνοντας τα PiC-μεσολα-βούμενα LLR στην ατελή νωτιαία βλάβη. Στον αντίπο-δα, η σιταλοπράμη, γνωστή ως SSRi, αυξάνει τα LLR στην ατελή νωτιαία βλάβη, υποδηλώνοντας ότι υπάρχει κά-ποια υπολοιπόμενη παρουσία και δράση σεροτονίνης και νοραδρεναλίνης των νευροδιαβιβαστών του ανώ-τερου κινητικού νευρώνα26. Τα δεδομένα που προέκυ-ψαν δεν αποκλείουν τη μεικτή δράση της κυπροεπταδί-νης στη μείωση των LLR στην ομάδα ατελούς νωτιαίας βλάβης16. Όταν όμως μελετήθηκε η ομάδα της πλήρους νωτιαίας βλάβης, η οποία χαρακτηρίζεται από ελάχιστη παρουσία ή απουσία νευροδιαβιβαστών, η κυπροεπτα-δίνη μείωνε σημαντικά τα LLR, ενώ η χλωροπρομαζίνη δεν επέφερε καμία μείωση, σε αντιδιαστολή με την ομά-δα ελέγχου, και για ισοδύναμες δόσεις. η συνδυαστική θε-ώρηση των αποτελεσμάτων καταλήγει στην πληροφορία ότι, με σημαντική πιθανότητα, στην πλήρη νωτιαία βλά-βη η σπαστικότητα μεσολαβείται αποκλειστικά μέσω του ιδιοσυστασιακού χαρακτήρα των μονοαμινεργικών υπο-δοχέων16, 19.

η ανάλυση των αποτελεσμάτων και η χρονική συσχέ-τικη των κυματομορφών με τα βιολογικά γεγονότα, τη δράση του φαρμάκου στον νευρώνα και στις παρεμβά-σεις-ισραδιπίνης, προβάλλουν την εκλεκτικότητα που πα-ρουσιάζει η κυπροεπταδίνη στην αναστολή των CaPiC, με επακόλουθη τη μείωση των LLR στις περιπτώσεις νω-τιαίας βλάβης27, 28. η δράση της παρατηρήθηκε στις όψι-μες κυματομορφές, που αντιστοιχούν στα παρατεταμένα αντανακλαστικά17, 18, 27, ενώ τα SPR παραμένουν ανεπηρέ-αστα16. Τα δυναμικά LPR ευοδώνονται τόσο από τα ePSP

όσο και από τα CaPiC17, 18. Αντίθετα, το μεγαλύτερο μέ-ρος των LLR ευοδώνεται από την ενεργοποίηση των ρευ-μάτων CaPiC, κάτι που έγινε φανερό από την αναλογικά μεγαλύτερη μείωση των σπασμών που προκάλεσε στην ομάδα πλήρους νωτιαίας βλάβης συγκριτικά με την ομά-δα ατελούς βλάβης. η κυπροεπταδίνη είναι ένας ευρέος φάσματος ανταγωνιστής, με υψηλή συγγένεια για τους 5-HT2 σεροτονινεργικούς (A, B και C υποτύπους), τους νο-ραδρενεργικούς29, τους ισταμινικούς H1, τους μουσκα-ρινικούς υποδοχείς (M1-M5), και τους ντοπαμινεργικούς υποδοχείς (D3)30. Εκφράζει επιλεκτικότητα για τους σερο-τονινεργικούς υποδοχείς, δρώντας ως ανάστροφος αγω-νιστής, πληροφορία που επαληθεύεται με τη σύγκριση της δράσης ειδικών ανταγωνιστών που τελικά μιμούνται τη δράση της κυπροεπταδίνης στα CaPiC. ο δε αποκλει-σμός των άλλων τύπων υποδοχέων, όπως ισταμίνης H120,

21, ντοπαμίνης D331 και μουσκαρινικών M232, δεν έχει επί-πτωση στα PiC του κινητικού νευρώνα.

Όπως η κυπροεπταδίνη, έτσι και η χλωροπρομαζίνη έχει υψηλή συγγένεια για τους σεροτονινεργικούς υποδοχείς 5-HT2 (A και C υπότυποι), τους 5-HT6 υποδοχείς, τους νο-ραδρενεργικούς, τους ντοπαμινεργικούς (D2, D3, και D4), καθώς και τους ισταμινικούς (H1) υποδοχείς, από τους οποίους μόνον οι σεροτονινεργικοί 5-HT2 μπορούν να με-ταβάλλουν τη διεγερσιμότητα του κινητικού νευρώνα17, 18. Στις δόσεις που χρησιμοποιήθηκε το φάρμακο, εκτιμάται ότι λειτούργησε ως ουδέτερος ανταγωνιστής στους 5-HT2/α1 υποδοχείς του κινητικού νευρώνα16, καταστέλλοντας τους μυϊκούς σπασμούς που προκαλούνται από την πει-ραματική χορήγηση σεροτονίνης. η συγκεκριμένη δράση της έχει παρατηρηθεί σε οξείες νωτιαίες βλάβες, στις οποί-ες διατηρούνται ακόμα τα νευρωνικά αποθέματα σεροτο-νίνης16, σε αντίθεση με τις χρόνιες βλάβες, στις οποίες τα επίπεδα σεροτονίνης είναι ελάχιστα έως καθόλου. ώστό-σο, στις ατελείς νωτιαίες βλάβες και στους φυσιολογικούς νωτιαίους μυελούς δεν είναι δυνατόν να ταυτοποιηθεί η ιδι-οσυστασιακή δράση των υποδοχέων 5-HT2/1α, γεγονός που αφήνει ένα ερωτηματικό για τον ρόλο της σεροτονί-νης. παρατηρήθηκε ότι όλοι οι νευρώνες έχουν ένα βασικό επίπεδο ενεργότητας, που διατηρείται από την ιδιοσυστα-σιακή δράση των υποδοχέων, δεδομένου ότι το μεγαλύτε-ρο μέρος των κατιόντων νευρώνων χρησιμοποιεί άλλους νευροδιαβιβαστές, πέραν της σεροτονίνης33. Συνεπώς, στις βλάβες αυξάνεται η αναλογία των υποδοχέων με εγγενή δραστηριότητα, προκειμένου να αντισταθμιστεί η έλλει-

65



ψη νευροδιαβιβαστών. Στις πλήρεις νωτιαίες βλάβες δια-τηρείται ελάχιστη έως καθόλου λευκή ουσία. Ειδικότερα, στις περιπτώσεις που η βλάβη είναι πλήρης και σε πλήρη έκταση, διασώζονται τα οπίσθια δεμάτια, στα οποία συμ-μετέχουν οι σεροτονινεργικοί υποδοχείς. Σε αυτές τις περι-πτώσεις, οι ασθενείς έχουν καλύτερη εξέλιξη στον μετέπει-τα κινητικό έλεγχο των κάτω άκρων.

οι κλινικές προεκτάσεις των πειραματικών δεδομένων είναι αρκετές και εμπλέκουν τις νωτιαίες βλάβες με ποι-κίλη έκταση. Στις ατελείς νωτιαίες βλάβες η διεγερσιμό-τητα των νευρώνων εξυπηρετείται τόσο από την υπολοι-πόμενη παρουσία σεροτονίνης όσο και από την εγγενή δράση των υποδοχέων της, συμβάλλοντας με διπλή συ-νιστώσα στην εμφάνιση της σπαστικότητας. Στον αντί-ποδα, οι πλήρεις νωτιαίες βλάβες χαρακτηρίζονται μόνο από την ιδιοσυστασιακή δράση των υποδοχέων και την αύξηση της δράσης τους, μια διαδικασία η οποία είναι βραδεία και συμπίπτει με την επάνοδο της διεγερσιμό-τητας των κατώτερων κινητικών νευρώνων.

Οι κλινικές και θεραπευτικές προεκτάσεις του μηχανισμού της σεροτονίνης στον νωτιαίο μυελόΜε βάση όλα τα παραπάνω, προκύπτει ότι η σπαστικό-τητα μπορεί να ελεγχθεί και με τη χρήση διαφορετικών φαρμακευτικών ουσιών, πέρα από αυτές που χρησιμο-ποιούνται σήμερα, με πιο δημοφιλείς τη βακλοφένη (Lioresal) και την τιζανιδίνη (Zanaflex), οι οποίες, μάλι-στα, δρουν στις κεντρομόλες αισθητικές ίνες13, 34. Σε αντι-διαστολή, η κυπροεπταδίνη δρα απευθείας στον κινητι-κό νευρώνα, αυξάνοντας τον ουδό διεγερσιμότητας, και άρα μειώνει τελικά την εκδήλωση σπαστικότητας. Φάνη-κε τελικά ότι η κυπροεπταδίνη μειώνει αποτελεσματικά την υπέρμετρη μυϊκή συστολή συγκριτικά με την κλονι-δίνη και τη βακλοφένη σε νωτιαία βλάβη που εμφανίζει σπαστικότητα με καλά ανεκτή δόση τα 12 mg/ημέρα. Σχετικά με τις παρενέργειες της κυπροεπταδίνης, λόγω παράπλευρης δράσης σε άλλου είδους υποδοχείς, αντι-ισταμινικές και αντιχοληνεργικές ιδιότητες, παρατηρή-θηκε ζάλη, ξηροστομία, υποκίνηση της όρεξης και ενδε-χόμενη αύξηση βάρους. Από τα παραπάνω προκύπτει, επίσης, ότι είναι εξαιρετικά σημαντικό να αναπτυχθούν περισσότερο ειδικοί αγωνιστές για τους HT2/1α υποδο-χείς, προς αποφυγή των παρενεργειών της κυπροεπτα-δίνης, οι οποίοι θα μπορέσουν ενδεχομένως να προ-σφέρουν καλύτερο και αποτελεσματικότερο έλεγχο της

σπαστικότητας που εμφανίζεται έπειτα από μόνιμες νω-τιαίες βλάβες, είτε αυτές είναι ατελείς είτε πλήρεις, και στις οποίες η σπαστικότητα είναι μείζον πρόβλημα. ο έλεγχος της απρόσφορης ακούσιας μυϊκής σύσπασης στις ατελείς βλάβες βελτιώνει την προσπάθεια της υπο-βοηθούμενης βάδισης. Στη μέχρι σήμερα πρακτική για τον έλεγχο της σπαστικότητας χρησιμοποιείται η ενδορ-ραχιαία χορήγηση βακλοφένης με αντλία, με όλες τις δυ-σκολίες που αυτό συνεπάγεται.

ώς εκ τούτου, είναι εξαιρετικής σημασίας σε μελλο-ντικές πειραματικές μελέτες να διερευνηθεί και η χρή-ση της κυπροεπταδίνης ή και των νεότερων αναπτυσσό-μενων επιλεκτικότερων ουσιών στην αντιμετώπιση της σπαστικότητας που εμφανίζεται στις νωτιαίες βλάβες, ατελείς και πλήρεις, λόγω της άρσης της αναστολής των κατώτερων κινητικών νευρώνων, που φυσιολογικά προ-έρχεται από τον ανώτερο κινητικό νευρώνα και παύει να υφίσταται με την επέλευση της νωτιαίας βλάβης35, 36.

Μεταβολισμός των μονοαμινών και ενεργοποίηση του συμπαθητικού συστήματος έπειτα από υπαραχνοειδή αιμορραγίαη υπαραχνοειδής αιμορραγία, παρά τη βελτίωση των χειρουργικών τεχνικών, εξακολουθεί να παραμένει πά-θηση με υψηλή θνητότητα. πέρα από την επαναιμορρα-γία αυτό οφείλεται σε συστηματικές επιπλοκές και στον εγκεφαλικό αγγειόσπασμο. η παθοφυσιολογία αυτών των φαινομένων δεν είναι πλήρως κατανοητή ακόμα. Τα αυξημένα επίπεδα κατεχολαμινών, που ανευρίσκο-νται στο πλάσμα και κυρίως της νοραδρεναλίνης, καθώς και η αυξημένη ευαισθησία των αγγείων του εγκεφά-λου στην τελευταία ίσως να προδιαθέτουν νευρολογικές βλάβες και εγκεφαλική ισχαιμία. Σε παλαιότερη έρευνα βρέθηκε ότι τα επίπεδα νοραδρεναλίνης και ντοπαμί-νης και των μεταβολιτών τους στο πλάσμα είναι προγνω-στικοί παράγοντες της πορείας μιας υπαραχνοειδούς αιμορραγίας. Όλα αυτά ενισχύονται από μελέτες που ενέδειξαν την ευεργετική επίδραση του β-ανταγωνιστή μετοπρολόλης σε αυτούς τους ασθενείς. Σε πρόσφατη μελέτη διερευνήθηκε η σχέση των μονοαμινικών νευ-ροδιαβιβαστών στην ενεργοποίηση του συμπαθητικού σε ασθενείς με υπαραχνοειδή αιμορραγία37 και ειδικό-τερα ως προς τον ρόλο της παρουσίας υδροκέφαλου ή μη. προς τον σκοπό αυτό μετρήθηκαν στο πλάσμα τα επίπεδα αδρεναλίνης, νοραδρεναλίνης και ντοπαμίνης,

66


καθώς και των μεταβολιτών τους, της διυδροξυφαινυλ-γλυκόλης (DHPG), του διυδροξυφαινυλακετικού οξέος (DOPAC) της και διυδροξυφαινυλαλανίνης (DOPA). Επι-πλέον, αξιολογήθηκαν οι τιμές των μεταβολιτών της ντο-παμίνης, της νοραδρεναλίνης και της σεροτονίνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, δηλαδή του ομοβανιλλικού οξέ-ος (HVA), της 3-μεθοξυ-4υδροξυφαινυγλυκόλης (MHPG) και του 5- υδροξυινδολακετικού οξέος (5-HiAA), αντί-στοιχα. Στη μελέτη αυτή αξιολογήθηκαν ασθενείς που έπασχαν από υπαραχνοειδή αιμορραγία μη τραυματι-κής αιτιολογίας, αφού προηγήθηκε η διάγνωσή τους με αξονική τομογραφία εγκεφάλου και το ποσό του αίμα-τος στον υπαραχνοειδή χώρο ταξινομήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια του Fisher37. για τη διερεύνηση των κατε-χολαμινών, είναι σύνηθες να χρησιμοποιούνται ισοτο-πική διάλυση, που διαθέτει μεγάλη ακρίβεια, και υγρή χρωματογραφία. Με την ίδια μέθοδο μπορούν επίσης να υπολογιστούν και τα επίπεδα των μεταβολιτών των μονοαμινών, όπως είναι το HVA, το MHPG και το 5-HiAA, στο πλάσμα και στο ΕνΥ. Εν γένει, οι πειραματικές διαδι-κασίες ταυτοποίησης των μονοαμινών είναι εξαιρετικά δύσκολες, αφού αυτά τα μόρια είναι ιδιαίτερα ευαίσθη-τα στην οξείδωση και καταστρέφονται λίγες ώρες μετά τη λήψη του βιολογικού δείγματος.

Ο ρόλος των μονοαμινών στην υποαρανχοειδή αιμορραγίαΣε πρόσφατη μελέτη βρέθηκε ότι οι συγκεντρώσεις των νευροδιαβιβαστών (ντοπαμίνη, νοραδρεναλίνη και του μεταβολίτη της) στο πλάσμα τις πρώτες 48 ώρες μετά την αιμορραγία εμφάνιζαν στατιστικά σημαντική δια-φορά στα επίπεδά τους, ενώ δεν υπήρχε διαφορά ανά-μεσα στο φύλο. Ταυτοχρόνως, όταν αξιολογήθηκαν τα επίπεδα νοραδρεναλίνης πλάσματος σε αυτούς που εμ-φάνισαν υδροκέφαλο, και όχι στην οξεία φάση, παρα-τηρήθηκε ότι η ομάδα που παρουσίασε υδροκέφαλο είχε σημαντικά υψηλότερα επίπεδα νοραδρεναλίνης ως προς την ομάδα χωρίς υδροκέφαλο.

περαιτέρω, όταν αναλύθηκε η ποσότητα νοραδρενα-λίνης πλάσματος από την 1η έως την 7η ημέρα μετά την αιμορραγία φάνηκε ότι υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ ανδρών και γυναικών. Ενώ δεν είχαν παρατηρη-θεί διαφορές κατά το πρώτο 48ωρο, φάνηκε ότι η έκ-κριση νοραδρεναλίνης έχει μακροπρόθεσμη δυναμική, και ως εκ τούτου αποτελέσματα. Στην ίδια μελέτη, όταν

εξετάσθηκαν τα επίπεδα των μονοαμινών σεροτονίνης και ντοπαμίνης στο πλάσμα, δεν βρέθηκαν σημαντικές διαφορές ως προς τον χρόνο, αλλά ούτε και ως προς το φύλο ή την παρουσία υδροκέφαλου. Αντίθετα, παρατη-ρήθηκαν σημαντικές διαφορές ως προς τους μεταβολί-τες τους DOPAC, HVA και 5-HiAA και τους μεταβολιτές της νοραδρεναλίνης MHPG και DHPG. Το εύρημα αυτό ήταν ιδιαίτερο ενδιαφέρον, αφού υποδείκνυε έναν δευ-τερογενή μηχανισμό αντίδρασης στην υπαραχνοειδή αι-μορραγία37. Επιπλέον, η ποσότητα αίματος στον υπαρα-χνοειδή χώρο και η ενδοκράνια πίεση είχαν αρνητική συσχέτιση με τα επίπεδα ντοπαμίνης στο ΕνΥ και η πίε-ση άρδευσης του εγκεφάλου το ίδιο σε σχέση με τη συ-γκέντρωση των μεταβολιτών της νοραδρεναλίνης, κα-θώς υπήρχε αρνητική σχέση μεταξύ νοραδρεναλίνης πλάσματος και των μεταβολιτών της σεροτονίνης και ντοπαμίνης στο ΕνΥ.

Η προγνωστική αξία των επιπέδων των μονοαμινών στην υπαραχνοειδή αιμορραγίαΌπως προκύπτει από τις παραπάνω μελέτες, έπειτα από υπαραχνοειδή αιμορραγία παρατηρείται διέγερση του συμπαθητικού. Σαφής σχέση με τα επίπεδα της ενδο-κράνιας πίεσης, και με την έκβαση τέτοιων επεισοδίων δεν μπόρεσε να αναδειχθεί38. παρ’ όλα αυτά φαίνεται πως οι υψηλές τιμές σχετίζονται με την ανάπτυξη υδρο-κέφαλου, μιας πιθανής επιπλοκής της υπαραχνοειδούς αιμορραγίας, ενώ κατά την όψιμη περίοδο (7η-10η ημέ-ρα) που ακολουθεί το επεισόδιο σε γυναίκες παρατηρή-θηκαν υψηλότερα επίπεδα συμπαθητικής διέγερσης. η αιτία ενός τέτοιου γεγονότος δεν είναι σαφής, καθώς η έκβαση και οι πρωταρχικές αιτίες θανάτου μεταξύ των δυο φύλων στο 3μηνο δεν εμφανίζουν διαφορές. γεγο-νός είναι πως οι γυναίκες εμφανίζουν πιο συχνά πολλα-πλά ανευρύσματα και, καθώς αυξάνεται η ηλικία, γίνο-νται πιο επιρρεπείς σε τέτοια συμβάματα. Επιπλέον, η χορήγηση του φαρμάκου tirilazad mesylate, ενός μη γλυκοκορτικοειδούς 21-αμινοστεροειδούς που παρε-μποδίζει την οξείδωση των λιπιδίων, φάνηκε να βελτιώνει τον εγκεφαλικό αγγειόσπασμο, μόνο όμως στους άνδρες. Όμως, σε μια μετα-ανάλυση του 2009 δεν αποδείχθηκε ότι η χορήγησή του μπορεί να επηρεάσει σημαντικά το κλινικό αποτέλεσμα. πιθανόν τα αυξημένα επίπεδα νορα-δρεναλίνης στις γυναίκες να προκαλούν μεγαλύτερη πα-ραγωγή ελεύθερων ριζών, όμως αυτό το ζήτημα χρήζει

67



περαιτέρω έρευνας. Από τις αρχές του αιώνα, ο Cushing με τα πειράματα που πραγματοποίησε έδειξε πως αυξή-σεις στην πίεση του ΕνΥ προκαλούν σημαντική αύξηση στην αρτηριακή πίεση39. Σε αυτή την παρατήρηση βασί-στηκε η υπόθεση ότι η συμπαθητική διέγερση έπειτα από υπαραχνοειδή αιμορραγία γίνεται ως απάντηση στην αύ-ξηση της ενδοκράνιας πίεσης. Το γεγονός ότι οι ασθενείς που αναπτύσσουν υδροκέφαλο παρουσιάζουν και μεγα-λύτερα επίπεδα νοραδρεναλίνης υποστηρίζει τις παρατη-ρήσεις του Cushing. οι πρόσφατες πειραματικές μελέτες που ανέδειξαν ότι οι ανταγωνιστές της ενδοθηλίνης και το μονοξείδιο του αζώτου (NO) περιορίζουν τον αγγειό-σπασμο και τη συμπαθητική διέγερση οδηγεί στο πιθανό συμπέρασμα πως αυτή η διέγερση του συμπαθητικού πη-γάζει από τον τοπικό περιορισμό αγγείων του εγκεφαλι-κού στελέχους. δυστυχώς, τα δεδομένα έως σήμερα δεν αποδεικνύουν με σαφήνεια σχέση μεταξύ της απόλυτης αύξησης της ενδοκράνιας πίεσης και της διέγερσης του

συμπαθητικού. Αυτό πιθανόν να σημαίνει ότι η σχέση με-ταξύ των δύο δεν είναι γραμμική. Στη μελέτη των επιπέ-δων στο πλάσμα των μονοαμινικών νευροδιαβιβαστών έπειτα από υπαραχνοειδή αιμορραγία, η επίδραση της ντοπαμίνης παραμένει αινιγματική. πιθανόν να δρα συ-νεργικά με τη νοραδρεναλίνη, προκαλώντας συμπαθητι-κή απάντηση. Αυτό υποστηρίζεται από παρατηρήσεις ότι σε άτομα με σημαντική υπέρταση υπάρχουν αμοιβαίες μεταβολές στην ντοπαμίνη και τη νοραδρεναλίνη. Σε πα-λαιότερη έρευνα διατυπώθηκε ότι τα επίπεδα του MHPG στο πλάσμα έχουν προγνωστική αξία, κάτι που ενισχύε-ται από την παρούσα μελέτη συνδυάζοντας τα ευρήματα από τις τιμές στο πλάσμα του MHPG και HVA.

Από τα παραπάνω προκύπτει ότι, ενώ υπάρχουν ενδεί-ξεις για τον ρόλο των μονοαμινών κατά την υπαραχνοειδή αιμορραγία, είναι απαραίτητο να γίνει περισσότερη έρευνα προς την κατανόηση του φαινομένου αλλά και την ταυτο-ποίηση της προγνωστικής αξίας των μονοαμινών.

Key words: monoamines; central nervous system; craniofacial; development

neurotransmitters and especially monoamines play a vital role in Central nervous system (Cns) physiology. Further on, these are molecules that have been extensivelly studied, yet with still al lot of knowledge gaps considering their function. Monoamines, are considered to play a significant role in Cns physiology yet they are participating in numerous homeostatic functions far from neurotransmitance. Further

on, they are considered to be molecules difficult to investigate not only due to their in vitro sensitive maintenance but also due to the low concentrations that are found in an organism. The present work reviews several scientific works that deal with the role of monoamines in physiological and injury conditions of the Cns as well as their role in the developmental processes of craniofacial muscle and bone.

Abs

TrA

CT

The role of monoamines in craniofacial developmental physiology and central nervous system injury

Aikaterini Katsouli1,3, Eleni Koukoura1,3, Vassiliki Chatzirbdeli1,3 and George I. Lambrou1,2

1Graduate Programme “Metabolic Bone Diseases”, National and Kapo-distrian university of Athens, Medical School

2First Department of Pediatrics, National and Kapodistrian university of Athens, Choremeio Research Laboratory, Thivon & Levadeias, 11527, Goudi

3 equal Contribution and co-first authorship. Co-first authors are presented in alphabetical order.

68


ΑΚΡώνΥΜιο οΡοι ΣΤΑ ΑγγΛιΚΑ οΡοι ΣΤΑ ΕΛΛηνιΚΑ

5-HiAA 5-Hydroxy indol Acetic Acid 5-Υδροξυινδολακετικό οξύ

5-HT 5-Hydroxy Tryptamine (Serotonin) 5-Υδροξυ-τρυπταμίνη (Σεροτονίνη)

Bap Bagpipe gene

CaPiCs Calcium Persistent input Currents Συνεχή ρεύματα ασβεστίου

CSF/ΕνΥ Εγκεφαλονωτιαίο υγρό

DHPG (S)-3,5-Dihydroxyphenylglycine διυδροξυφαινυλγλυκόλη

DOPA 3,4-dihydroxyphenylalanine διυδροξυφαινυλαλανίνη

DOPAC 3,4-Dihydroxyphenylacetic acid διυδροξυφαινυλακετικό οξύ

ePSP excitatory Post-Synaptic Potential διεγερτικό μετασυναπτικό δυναμικό

Hand2 heart and neural crest derivatives expressed transcript 2

Hox Homeobox genes

HVA Homovallinic Acid ομοβανιλλικό οξύ

iPSP inhibitory Post-Synaptic Potential Ανασταλτικό Μετασυναπτικό δυναμικό

LLR Long Lasting Reflexes Μακράς διάρκειας αντανακλαστικά

Mel Melanized-like gene

MHPG 3-Methoxy-4-hydroxyphenylglycol 3μεθοξυ-4υδροξυφαινυγλυκόλη

Phe Phenylalanine Φαινυλαλανίνη

PiC Persistent input Current Συνεχές ηλεκτρικό φορτίο

siRNA Small interference RNA

SSRi Selective Serotonin Reuptake inhibitors Επιλεκτικοί αναστολείς πρόσληψης σεροτονίνης

Trp Tryptophan Τρυπτοφάνη

Tyr Tyrosine Τυροσίνη

ΚνΣ Κεντρικό νευρικό Σύστημα

Μ.Α. Μη ανιχνεύσιμο

νΑ Noradrenaline νοραδρεναλίνη

νΤΑ Dopamine/3,4-dihydroxyphenethylamine ντοπαμίνη

Υπ.Α. Υπαραχνοειδής αιμορραγία

69



1. broadley KJ. The vascular effects of trace amines and amphetamines. Pharmacology & thera-peutics. 2010 Mar;125(3):363-75. PubMed PMiD: 19948186. Epub 2009/12/02. eng.

2. Lindemann L, Hoener MC. A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCr family. Trends in pharmacological sciences. 2005 May;26(5):274-81. PubMed PMiD: 15860375. Epub 2005/04/30. eng.

3. Kurian MA, Gissen P, smith M, Heales s, Jr., Clayton PT. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. The Lancet neurology. 2011 Aug;10(8):721-33. PubMed PMiD: 21777827. Epub 2011/07/23. eng.

4. Mele T, Carman-Krzan M, Juric DM. regulato-ry role of monoamine neurotransmitters in as-trocytic nT-3 synthesis. international journal of developmental neuroscience : the official jour-nal of the international society for Developmen-tal neuroscience. 2010 Feb;28(1):13-9. PubMed PMiD: 19854260. Epub 2009/10/27. eng.

5. sauka-spengler T, bronner-Fraser M. A gene reg-ulatory network orchestrates neural crest forma-tion. nature reviews Molecular cell biology. 2008 Jul;9(7):557-68. PubMed PMiD: 18523435. Epub 2008/06/05. eng.

6. rijli FM, Gavalas A, Chambon P. segmentation and specification in the branchial region of the head: the role of the Hox selector genes. The in-ternational journal of developmental biology. 1998;42(3):393-401. PubMed PMiD: 9654024. Epub 1998/07/08. eng.

7. reisoli E, De Lucchini s, nardi i, Ori M. serotonin 2b receptor signaling is required for craniofacial morphogenesis and jaw joint formation in Xen-opus. Development (Cambridge, England). 2010 sep 1;137(17):2927-37. PubMed PMiD: 20667918. Epub 2010/07/30. eng.

8. raymond Jr, Mukhin Yv, Gelasco A, Turn-er J, Collinsworth G, Gettys TW, et al. Multiplic-ity of mechanisms of serotonin receptor signal transduction. Pharmacology & therapeutics. 2001 nov-Dec;92(2-3):179-212. PubMed PMiD: 11916537. Epub 2002/03/28. eng.

9. Walker Mb, Miller CT, swartz ME, Eberhart JK, Kimmel Cb. phospholipase C, beta 3 is re-quired for Endothelin1 regulation of pharynge-al arch patterning in zebrafish. Developmen-tal biology. 2007 Apr 1;304(1):194-207. PubMed PMiD: 17239364. Pubmed Central PMCiD: PMC1906931. Epub 2007/01/24. eng.

10. Pasqualetti M, Ori M, nardi i, rijli FM. Ectopic Hoxa2 induction after neural crest migration results in homeosis of jaw elements in Xeno-pus. Development (Cambridge, England). 2000 Dec;127(24):5367-78. PubMed PMiD: 11076758. Epub 2000/11/15. eng.

11. Miller CT, Yelon D, stainier DY, Kimmel Cb. Two endothelin 1 effectors, hand2 and bapx1, pat-tern ventral pharyngeal cartilage and the jaw joint. Development (Cambridge, England). 2003 Apr;130(7):1353-65. PubMed PMiD: 12588851. Epub 2003/02/18. eng.

12. nair s, Li W, Cornell r, schilling TF. requirements for Endothelin type-A receptors and Endothe-lin-1 signaling in the facial ectoderm for the patterning of skeletogenic neural crest cells in zebrafish. Development (Cambridge, Eng-land). 2007 Jan;134(2):335-45. PubMed PMiD: 17166927. Epub 2006/12/15. eng.

13. D'Amico JM, Murray KC, Li Y, Chan KM, Finlay MG, bennett DJ, et al. Constitutively active 5-HT2/alpha1 receptors facilitate muscle spasms af-ter human spinal cord injury. Journal of neu-rophysiology. 2013 Mar;109(6):1473-84. Pu-bMed PMiD: 23221402. Pubmed Central PMCiD: PMC3602940. Epub 2012/12/12. eng.

14. Gorassini MA, Knash ME, Harvey PJ, bennett DJ, Yang JF. role of motoneurons in the genera-tion of muscle spasms after spinal cord injury. brain : a journal of neurology. 2004 Oct;127(Pt 10):2247-58. PubMed PMiD: 15342360. Epub 2004/09/03. eng.

15. Udina E, D'Amico J, bergquist AJ, Gorassini MA. Amphetamine increases persistent inward cur-rents in human motoneurons estimated from paired motor-unit activity. Journal of neuro-physiology. 2010 Mar;103(3):1295-303. Pu-

ΒΙΒλ

ΙογΡ

ΑΦ

ΙΑ

70


bMed PMiD: 20053846. Pubmed Central PM-CiD: PMC2887628. Epub 2010/01/08. eng.

16. Murray KC, nakae A, stephens MJ, rank M, D'Am-ico J, Harvey PJ, et al. recovery of motoneuron and locomotor function after spinal cord injury depends on constitutive activity in 5-HT2C re-ceptors. nature medicine. 2010 Jun;16(6):694-700. PubMed PMiD: 20512126. Pubmed Central PMCiD: PMC3107820. Epub 2010/06/01. eng.

17. Murray KC, stephens MJ, ballou EW, Heckman CJ, bennett DJ. Motoneuron excitability and muscle spasms are regulated by 5-HT2b and 5-HT2C receptor activity. Journal of neuro-physiology. 2011 Feb;105(2):731-48. PubMed PMiD: 20980537. Pubmed Central PMCiD: PMC3059173. Epub 2010/10/29. eng.

18. Murray KC, stephens MJ, rank M, D'Amico J, Go-rassini MA, bennett DJ. Polysynaptic excitato-ry postsynaptic potentials that trigger spasms after spinal cord injury in rats are inhibited by 5-HT1b and 5-HT1F receptors. Journal of neu-rophysiology. 2011 Aug;106(2):925-43. Pu-bMed PMiD: 21653728. Pubmed Central PM-CiD: PMC3154834. Epub 2011/06/10. eng.

19. rank MM, Murray KC, stephens MJ, D'Amico J, Gorassini MA, bennett DJ. Adrenergic recep-tors modulate motoneuron excitability, sen-sory synaptic transmission and muscle spasms after chronic spinal cord injury. Journal of neu-rophysiology. 2011 Jan;105(1):410-22. PubMed PMiD: 21047936. Pubmed Central PMCiD: PMC3023364. Epub 2010/11/05. eng.

20. Harvey PJ, Li X, Li Y, bennett DJ. 5-HT2 receptor activation facilitates a persistent sodium cur-rent and repetitive firing in spinal motoneu-rons of rats with and without chronic spinal cord injury. Journal of neurophysiology. 2006 sep;96(3):1158-70. PubMed PMiD: 16707714. Epub 2006/05/19. eng.

21. Harvey PJ, Li X, Li Y, bennett DJ. Endogenous monoamine receptor activation is essential for enabling persistent sodium currents and repet-itive firing in rat spinal motoneurons. Journal of neurophysiology. 2006 sep;96(3):1171-86. Pu-bMed PMiD: 16760346. Epub 2006/06/09. eng.

22. Hounsgaard J, Hultborn H, Jespersen b, Kiehn O. bistability of alpha-motoneurones in the de-cerebrate cat and in the acute spinal cat after intravenous 5-hydroxytryptophan. The Jour-nal of physiology. 1988 nov;405:345-67. Pu-bMed PMiD: 3267153. Pubmed Central PMCiD: PMC1190979. Epub 1988/11/01. eng.

23. Hsiao CF, Wu n, Chandler sH. voltage-depend-ent calcium currents in trigeminal motoneu-rons of early postnatal rats: modulation by 5-HT receptors. Journal of neurophysiology. 2005 sep;94(3):2063-72. PubMed PMiD: 15972834. Epub 2005/06/24. eng.

24. Perrier JF, Alaburda A, Hounsgaard J. spinal plas-ticity mediated by postsynaptic L-type Ca2+ channels. brain research brain research re-views. 2002 Oct;40(1-3):223-9. PubMed PMiD: 12589920. Epub 2003/02/19. eng.

25. Perrier JF, Cotel F. serotonin differentially mod-ulates the intrinsic properties of spinal moto-neurons from the adult turtle. The Journal of physiology. 2008 Mar 1;586(5):1233-8. PubMed PMiD: 18096602. Pubmed Central PMCiD: PMC2375675. Epub 2007/12/22. eng.

26. Thompson CK, Jayaraman A, Kinnaird C, Horn-by TG. Methods to quantify pharmacologi-cally induced alterations in motor function in human incomplete sCi. Journal of visual-ized experiments : JovE. 2011 (50). PubMed PMiD: 21525848. Pubmed Central PMCiD: PMC3169257. Epub 2011/04/29. eng.

27. Li Y, Gorassini MA, bennett DJ. role of persistent sodium and calcium currents in motoneuron fir-ing and spasticity in chronic spinal rats. Journal of neurophysiology. 2004 Feb;91(2):767-83. Pu-bMed PMiD: 14762149. Epub 2004/02/06. eng.

28. norton JA, bennett DJ, Knash ME, Murray KC, Gorassini MA. Changes in sensory-evoked synaptic activation of motoneurons after spi-nal cord injury in man. brain : a journal of neu-rology. 2008 Jun;131(Pt 6):1478-91. PubMed PMiD: 18344559. Pubmed Central PMCiD: PMC2566952. Epub 2008/03/18. eng.

29. Yoshio r, Taniguchi T, itoh H, Muramatsu i. Affinity of serotonin receptor antagonists

71



and agonists to recombinant and native al-pha1-adrenoceptor subtypes. Japanese jour-nal of pharmacology. 2001 Jun;86(2):189-95. Pu-bMed PMiD: 11459121. Epub 2001/07/19. eng.

30. Toll L, berzetei-Gurske iP, Polgar WE, brandt sr, Adapa iD, rodriguez L, et al. standard bind-ing and functional assays related to medica-tions development division testing for po-tential cocaine and opiate narcotic treatment medications. niDA research monograph. 1998 Mar;178:440-66. PubMed PMiD: 9686407. Epub 1998/08/01. eng.

31. Dai Y, Carlin KP, Li Z, McMahon DG, brownstone rM, Jordan LM. Electrophysiological and phar-macological properties of locomotor activi-ty-related neurons in cfos-EGFP mice. Journal of neurophysiology. 2009 Dec;102(6):3365-83. PubMed PMiD: 19793882. Pubmed Central PM-CiD: PMC2804412. Epub 2009/10/02. eng.

32. Miles Gb, Hartley r, Todd AJ, brownstone rM. spinal cholinergic interneurons regulate the ex-citability of motoneurons during locomotion. Proceedings of the national Academy of scienc-es of the United states of America. 2007 Feb 13;104(7):2448-53. PubMed PMiD: 17287343. Pubmed Central PMCiD: PMC1794344. Epub 2007/02/09. eng.

33. Jacobs bL, Martin-Cora FJ, Fornal CA. Activity of medullary serotonergic neurons in freely mov-ing animals. brain research brain research re-views. 2002 Oct;40(1-3):45-52. PubMed PMiD: 12589905. Epub 2003/02/19. eng.

34. D'Amico JM, Li Y, bennett DJ, Gorassini MA. re-duction of spinal sensory transmission by fa-cilitation of 5-HT1b/D receptors in noninjured

and spinal cord-injured humans. Journal of neurophysiology. 2013 Mar;109(6):1485-93. Pu-bMed PMiD: 23221401. Pubmed Central PMCiD: PMC3602943. Epub 2012/12/12. eng.

35. Curtis Dr, Gynther bD, Lacey G, beattie DT. ba-clofen: reduction of presynaptic calcium in-flux in the cat spinal cord in vivo. Experimental brain research. 1997 Mar;113(3):520-33. PubMed PMiD: 9108218. Epub 1997/03/01. eng.

36. Li Y, Li X, Harvey PJ, bennett DJ. Effects of ba-clofen on spinal reflexes and persistent inward currents in motoneurons of chronic spinal rats with spasticity. Journal of neurophysiolo-gy. 2004 nov;92(5):2694-703. PubMed PMiD: 15486423. Epub 2004/10/16. eng.

37. Lambert G, naredi s, Eden E, rydenhag b, Friberg P. Monoamine metabolism and sympa-thetic nervous activation following subarach-noid haemorrhage: influence of gender and hydrocephalus. brain research bulletin. 2002 May;58(1):77-82. PubMed PMiD: 12121816. Epub 2002/07/18. eng.

38. naredi s, Lambert G, Eden E, Zall s, runnerstam M, rydenhag b, et al. increased sympathetic nervous activity in patients with nontraumat-ic subarachnoid hemorrhage. stroke; a journal of cerebral circulation. 2000 Apr;31(4):901-6. Pu-bMed PMiD: 10753996. Epub 2001/02/07. eng.

39. Cushing H. i. On the Avoidance of shock in Major Amputations by Cocainization of Large nerve-Trunks Preliminary to their Division. With Obser-vations on blood-Pressure Changes in surgical Cases. Annals of surgery. 1902 sep;36(3):321-45. PubMed PMiD: 17861171. Pubmed Central PM-CiD: PMC1430733. Epub 1902/09/01. eng.

72



Παρουσίαση περιστατικού πρόωρης ήβης στα ελληνικά το 1821

Δημήτριος Καραμπερόπουλος Ελληνική Εταιρεία ιστορίας της παιδιατρικής

υπεύθυνος επικοινωνίαςΚαραμπερόπουλος δημήτριος, E-mail: [email protected]. , τηλ. 210 8011066

κλινική ερΓαςια

παρουσιάζεται περίπτωση παιδιού με πρόωρη ήβη που δημοσιεύθηκε στο σημαντικό προεπαναστα-τικό περιοδικό «ερμής ο λόγιος» του 1821 και, από

ό,τι είναι μέχρι σήμερα γνωστό, θα πρέπει να θε-ωρείται ως η πρώτη αναφορά της στην ελληνική γλώσσα.

πεΡ

ΙλΗ

ΨΗ

λεξεις ευρετήριου: Πρόωρη ήβη, παιδιά

Στο σημαντικό προεπαναστατικό περιοδικό «Ερμής ο Λόγιος», το οποίο εκδιδόταν στη Βιέννη από το 1811 έως την έκρηξη της Επανάστασης του 1821,

εκτός των άλλων ιστορικών και φιλολογικών κειμένων, δημοσιεύονταν και ιατρικά θέματα. Από τους εκδότες κρίθηκε σκόπιμη η δημοσίευση και των ιατρικών θε-μάτων, προς διαφώτιση του λαού, λόγω του γεγονότος ότι δεν υπήρχε σχετικό ιατρικό περιοδικό. Αυτό εκδό-θηκε έπειτα από τη δημιουργία του ελληνικού κράτους με τίτλο «Ασκληπιός», το 1836, από την ιατρική Εται-ρεία Αθηνών1.

Τα δημοσιευμένα ιατρικά θέματα στο περιοδικό «Ερ-μής ο Λόγιος» κατά κανόνα ήταν μεταφρασμένα από αντίστοιχα ευρωπαϊκά επιστημονικά περιοδικά και βι-βλία και κάλυπταν το ένα δέκατο των σελίδων του περι-οδικού, όπως έχουμε τεκμηριώσει2. Μεταφερόταν κατ’ αυτόν τον τρόπο η σύγχρονη επιστημονική γνώση της εποχής στον ελληνικό χώρο. Απτό παράδειγμα του γε-γονότος αυτού είναι η γνωστοποίηση της έναρξης κυ-κλοφορίας του πρώτου περιοδικού «πειραματικής φυ-σιολογίας» (journal de physiologie experimentale), του

καθηγητού F. Magendie (1783-1855), διδασκάλου του διάσημου φυσιολόγου Claude Bernard (1813-1878), το οποίο πριν από δύο μήνες είχε εκδοθεί στο παρίσι, κα-θώς και το περιστατικό πρόωρης ήβης του 1821, που παρουσιάζεται.

Συγκεκριμένα, στο τεύχος του Απριλίου του περιοδι-κού «Ερμής ο Λόγιος» (αρ. τεύχ. 8, 1821, σελ. 278-279), το οποίο ήταν το προτελευταίο πριν από τη διακοπή της έκδοσής του λόγω της εκραγείσης ελληνικής επα-ναστάσεως, δημοσιεύθηκε στη θεματολογία «ιατρική», σε μετάφραση από τα γαλλικά, ένα κείμενο με τον τίτλο «παράδοξον φαινόμενον», όπου δημοσιεύεται «εν πα-ράδειγμα υπερμέτρου αναπτύξεως» παιδιού, δηλαδή με πρόωρη ήβη. η περίπτωση αυτή της πρόωρης ήβης είχε παρουσιαστεί, μάλιστα, από τους ιατρούς του παι-διού, τον χειρουργό και τον μαιευτήρα του, στην ιατρι-κή Σχολή των παρισίων με τους ονομαστούς, τότε, κα-θηγητές της, όπως, για παράδειγμα, ο καθηγητής της χειρουργικής Guil. Dupuytren (1777-1835) και ο καθη-γητής της ψυχιατρικής Philippe Pinel (1745-1826).

Στο συνοπτικό κείμενο του περιοδικού αναγράφε-

73



ται το όνομα του παιδιού με την πρόωρη ήβη, καθώς και η ημερομηνία γέννησής του, 20 οκτωβρίου 1817, καθώς και το γεγονός ότι οι γονείς του ήταν μετρίου αναστήματος, με καλή γενική κατάσταση. Σημειώ-νεται ότι στην ηλικία των δεκαοκτώ μηνών παρουσι-άστηκε «μίαν τόσο παράδοξος μεταβολή», η οποία, τότε, τίποτε δεν προμήνυε τη μετέπειτα εξέλιξη, εκτός βέβαια «αν θεωρηθή ως τεκμήριον αυτής η ανάπτυξις των οστών», που ήταν συγκριτικά με τα άλλα παιδιά της ηλικίας του «πολύ πλέον προχωρημένη».

η φυσιογνωμία του παιδιού ήταν «χαριεστάτη», και νόμιζε κανείς πως θα είχε ηλικία 7 ή 8 ετών, και «η κεφα-λή του μικρά». Τονίζεται ότι το σώμα του παιδιού ήταν «μυώδες, το δέρμα σπυρωτόν (grenu) -δηλαδή μεστω-μένο- και ισχυρόν, καθώς ενός εφήβου». Είχε τριχοφυΐα στους βραχίονες, τους μηρούς και γένι, ενώ παρουσί-

αζε «όλα τα χαρακτηριστικά της εφήβου και ανδρικής ηλικίας», χωρίς όμως να γίνεται ιδιαίτερη αναφορά στα γεννητικά του όργανα. Σήκωνε βάρος 35-40 χιλιογράμ-μων και η φωνή του ήταν δυνατή, αλλά «δεν προφέρει τας λέξεις παρ’ ατελώς». δεν αγαπούσε τη συναναστρο-φή των παιδιών της ηλικίας του, αλλά είχε ευχαρίστη-ση να επιδεικνύει τη δύναμή του, να μετατοπίζει βα-ριά αντικείμενα και δύσκολα ανοίγουν την παλάμη του, «όταν την κλείη».

Σημειώνεται ότι από την έως τώρα έρευνά μας δεν μνημονεύεται η πρόωρη ήβη σε τρία συγγράμματα παιδιατρικής του 19ου αιώνα που ερευνήσαμε: Του πρώτου καθηγητού παιδιατρικής του πανεπιστημίου Αθηνών Α. Βιτσάρη, «Εγχειρίδιον ειδικής παθολογίας και θεραπείας των παίδων», Αθήνα 1871, του καθηγη-τού της εσωτερικής παθολογίας του πανεπιστημίου της γενεύης A. D’ espine και C. Ricot, «πρακτικόν Εγχειρίδι-ον των νοσημάτων των παίδων», ελλην. μετάφρ. Κ. Κυ-ριαζίδου, Αθήνα 1884, και το δίτομο βιβλίο του ιατρού του νοσοκομείου παίδων παρισιού A. Descroizilles, με προσθήκη άρθρων του καθηγητού παιδιατρικής του πανεπιστημίου Αθηνών Α. Ζίννη, «παθολογία και Κλι-νική των νοσημάτων των παίδων», ελληνική μετάφρα-ση από τον γρ. γρηγοράκη, Αθήνα 1891.

ώστόσο, προσθέτουμε ότι στην «ιατρική Εφημερί-δα του Στρατού», Φεβρουάριος 1896, σελ. 447, μετά-φραση από τη Medicine moderne, αναφέρεται «πρόω-ρος ανάπτυξη άρρενος», στο οποίο, όπως σημειώνεται, από την ηλικία των 15 μηνών «έφερεν επί της ήβης τας πρώτας τρίχας και εξωτερικά γεννητικά όργανα παρά φύσιν ηυξημένα». Μάλιστα, στην ηλικία των δύο ετών ήταν εντελώς ανεπτυγμένα τα γεννητικά του όργανα και στην ηλικία των 4-7 ετών είχε «πολλάς απωλείας σπερματικού υγρού», αλλά, όμως, δεν αναζητήθηκε η παρουσία των «σπερματοζωϋφίων», όπως αποκαλού-νταν τα σπερματοζωάρια. Στην ηλικία των 14 ετών είχε μυς «35ετούς ανδρός» και «από πολλών ετών συνηθί-ζει να ξυρίζηται».

Συμπερασματικά τονίζεται ότι η περίπτωση παιδιού με πρόωρη ήβη, που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό «Ερ-μής ο Λόγιος» του 1821, από ό,τι είναι μέχρι σήμερα γνωστό, θα πρέπει να θεωρείται ως η πρώτη αναφορά της στην ελληνική γλώσσα.

Η σελίδα τίτλου του περιοδικού «Ερμής ο Λόγιος» του 1821,όπου δημοσιεύεται η περίπτωση παιδιού με πρόωρη ήβη

74


A case of a child with precocious puberty is presented, which was published in the famous Hellenic journal “ Hermes the Logios” in 1821 and as

it is known until now it must be considered as the first reference of precocious puberty in the Greek language.

AbsT

rAC

T

Key words: Precocious puberty; children

Presentation of a case of precocious puberty in the Greek language in 1821

D. Karamperopoulos

1. γεράσιμος Α. Ρηγάτος, Η Ιστορία της Ιατρικής Εταιρείας Αθηνών 1835-1985, Αθήνα 1985, σελ. 42.

2. δημ. Καραμπερόπουλος,ς Η ιατρική ευρωπαϊκή γνώση σ τον ελληνικό χώρο 1745-1821, Βιβλιοθήκη Ιστορίας της Ιατρικής αρ. 1, εκδόσεις Αθ. σταμούλη, Αθήνα 2003, σελ. 178.ΒΙ

ΒλΙο

γΡΑ

ΦΙΑ

Η ΑΝΤΙΜΕΤΏΠΙΣΗ ΤΏΝ ΜΕΓΑΛΎΤΕΡΏΝ ΠΡΟΚΛΗΣΕΏΝ ΣΤΟΝ ΤΟΜΕΑ ΤΗΣ ΎΓΕΙΑΣ ΜΑΣ ΑΦΟΡΑ ΟΛΟΎΣ

ΘΕΡΑΠΕΎΤΙΚΕΣ ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ

ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΙΑ

ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΟΛΟΓΙΑ

ΔΕΡΜΑΤΟΛΟΓΙΑ

ΙΟΛΟΓΙΑ

ΑΝΑΙΣΘΗΣΙΟΛΟΓΙΑ

ΝΕΦΡΟΛΟΓΙΑ

ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΑ

ΟΓΚΟΛΟΓΙΑ

ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΑ

ΗΠΑΤΟΛΟΓΙΑ

Για το λόγο αυτό, συνδυάζοντας το πνεύμα της βιοτεχνολογίας με τη δύναμη μιας επιτυχημένης φαρμακευτικής εταιρείας, εφαρμόζουμε νέες, καινοτόμες και στοχευμένες προσεγγίσεις που μπορούν να κάνουν ουσιαστική διαφορά.

Για όλους εμάς στην βιοφαρμακευτική εταιρεία AbbVie, το να συνεισφέρουμε θετικά στις ζωές των ανθρώπων και στη βιωσιμότητα του συστήματος υγείας είναι κάτι περισσότερο από υπόσχεση. Είναι ο σκοπός μας.

ΑΝΑΜΕΣΑ ΣΤΙΣ ΠΙΟ ΑΞΙΟΛΟΓΕΣ ΕΤΑΙΡΕΙΕΣ ΣΤΟΝ ΚΟΣΜΟ

1η θέση στο διαγωνισμό Best WorkPlaces Greece 2015 στην κατηγορία των εταιρειών με 50-250 εργαζομένους Great Place To Work Institute

2η θέση στη λίστα των φαρμακευτικών εταιρειών με την καλύτερη εταιρική φήμη παγκοσμίως, σύμφωνα με τις απόψεις των ασθενών

PatientView

8η θέση στις πιο αξιόλογες εταιρείες στον κλάδο των φαρμακευτικών προϊόντων

Fortune Magazine

Ανάμεσα στα 5 κορυφαία brands παγκοσμίως

FutureBrand

Χώρες

Εργαζόμενοι σε όλον τον κόσμο

Εργαζόμενοι στην Ελλάδα

Κέντρα Έρευνας & Ανάπτυξης και Εργοστάσια Παραγωγής

των εσόδων της εταιρείας επενδύεται στην Έρευνα & Ανάπτυξη

Προγράμματα σε Φάση ΙΙΙ σχετικά με την Ηπατολογία, τη Νευρολογία, την Ανοσολογία, τη Γυναικολογία και τις Μεταβολικές Παθήσεις, τη Νεφρολογία, την Ογκολογία και την Αιματολογία

170+

28.000+

115+

18

16%

10+

www.abbvie.gr

GR/A

BV/0

415/

0080

Η ΑΝΤΙΜΕΤΏΠΙΣΗ ΤΏΝ ΜΕΓΑΛΎΤΕΡΏΝ ΠΡΟΚΛΗΣΕΏΝ ΣΤΟΝ ΤΟΜΕΑ ΤΗΣ ΎΓΕΙΑΣ ΜΑΣ ΑΦΟΡΑ ΟΛΟΎΣ

ΘΕΡΑΠΕΎΤΙΚΕΣ ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ

ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΙΑ

ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΟΛΟΓΙΑ

ΔΕΡΜΑΤΟΛΟΓΙΑ

ΙΟΛΟΓΙΑ

ΑΝΑΙΣΘΗΣΙΟΛΟΓΙΑ

ΝΕΦΡΟΛΟΓΙΑ

ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΑ

ΟΓΚΟΛΟΓΙΑ

ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΑ

ΗΠΑΤΟΛΟΓΙΑ

Για το λόγο αυτό, συνδυάζοντας το πνεύμα της βιοτεχνολογίας με τη δύναμη μιας επιτυχημένης φαρμακευτικής εταιρείας, εφαρμόζουμε νέες, καινοτόμες και στοχευμένες προσεγγίσεις που μπορούν να κάνουν ουσιαστική διαφορά.

Για όλους εμάς στην βιοφαρμακευτική εταιρεία AbbVie, το να συνεισφέρουμε θετικά στις ζωές των ανθρώπων και στη βιωσιμότητα του συστήματος υγείας είναι κάτι περισσότερο από υπόσχεση. Είναι ο σκοπός μας.

ΑΝΑΜΕΣΑ ΣΤΙΣ ΠΙΟ ΑΞΙΟΛΟΓΕΣ ΕΤΑΙΡΕΙΕΣ ΣΤΟΝ ΚΟΣΜΟ

1η θέση στο διαγωνισμό Best WorkPlaces Greece 2015 στην κατηγορία των εταιρειών με 50-250 εργαζομένους Great Place To Work Institute

2η θέση στη λίστα των φαρμακευτικών εταιρειών με την καλύτερη εταιρική φήμη παγκοσμίως, σύμφωνα με τις απόψεις των ασθενών

PatientView

8η θέση στις πιο αξιόλογες εταιρείες στον κλάδο των φαρμακευτικών προϊόντων

Fortune Magazine

Ανάμεσα στα 5 κορυφαία brands παγκοσμίως

FutureBrand

Χώρες

Εργαζόμενοι σε όλον τον κόσμο

Εργαζόμενοι στην Ελλάδα

Κέντρα Έρευνας & Ανάπτυξης και Εργοστάσια Παραγωγής

των εσόδων της εταιρείας επενδύεται στην Έρευνα & Ανάπτυξη

Προγράμματα σε Φάση ΙΙΙ σχετικά με την Ηπατολογία, τη Νευρολογία, την Ανοσολογία, τη Γυναικολογία και τις Μεταβολικές Παθήσεις, τη Νεφρολογία, την Ογκολογία και την Αιματολογία

170+

28.000+

115+

18

16%

10+

www.abbvie.gr

GR/A

BV/0

415/

0080

Το Παίδων ΜΗΤΕΡΑ, η Παιδιατρική Κλινική του Οµίλου ΥΓΕΙΑ, µε 24ωρη κάλυψη εξωτερικών ιατρείων και σε εφηµερία 365 µέρες το χρόνο, παρέχει υπηρεσίες πρωτοβάθµιας, δευτεροβάθµιας και τριτοβάθµιας περίθαλψης, καλύπτοντας όλες τις ειδικότητες και υπο-ειδικότητες της Παιδιατρικής.

Καταξιωµένοι επιστήµονες - τόσο από την Ελλάδα όσο και από το εξωτερικό - µε τις γνώσεις και την εµπειρία τους εισάγουν στο Παίδων ΜΗΤΕΡΑ τις πιο εξελιγµένες κλινικές εφαρµογές και θεραπείες, καθιστώντας το έτσι ως τον µεγαλύτερο ιδιωτικό παιδιατρικό φορέα της χώρας.

Εξωτερικά Ιατρεία Παίδων ΜΗΤΕΡΑ

Στο Παίδων ΜΗΤΕΡΑ παρέχουµε υπηρεσίες υγείας υψηλής ποιότητας µε πρωτοποριακές τεχνικές & σύγχρονο εξοπλισµό, υπηρετώντας στο σύνολό της την έννοια της παιδικής νοσηλείας. Εφαρµόζουµε αυστηρά πρωτόκολλα για τη διασφάλιση και τη συνεχή βελτίωση της ποιότητας των ιατρικών πράξεων, αλλά και του συνόλου των παρεχοµένων υπηρεσιών µας.

Kαλωσήρθατεστο ΠαίδωνΜΗΤΕΡΑ

C

M

Y

CM

MY

CY

CMY

K

C

M

Y

CM

MY

CY

CMY

K

VI_2016_005_210x275_HR.pdf 1 4/27/16 3:30 PM

Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει τον ταχύ προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέ-ρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγρα-φο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών στον πλήρη κατάλο-γο των χαρακτηριστικών του προϊόντος.

Ονομασία του φαρμακευτικού προϊόντος: Tresiba 100 μονάδες/mL ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας. Ποιοτική και ποσοτική σύνθεση: 1 mL του διαλύματος περιέχει 100 μονάδες ινσουλίνης degludec* (ισοδύναμες με 3,66 mg ινσουλίνης degludec). Μία προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας περιέχει 300 μονάδες ινσουλίνης degludec σε 3 mL διαλύματος. Θεραπευτικές ενδείξεις: Θεραπεία σακχαρώδους διαβήτη σε ενήλικες, εφήβους και παιδιά από την ηλικία του 1 έτους. Δοσολογία: Το Tresiba είναι μια βασική ινσουλίνη για υποδόρια χορήγηση άπαξ ημερησίως οποιαδήποτε στιγμή της ημέρας, κατά προτίμηση την ίδια χρονική στιγμή κάθε ημέρα. Σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, το Tresiba μπορεί να χορηγηθεί μόνο του ή σε οποιονδήποτε συνδυασμό με από του στόματος αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα, αγωνιστές υποδοχέα GLP-1 και γευματική ινσουλίνη. Στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1, το Tresiba πρέπει να συνδυάζεται με βραχείας/ταχείας δράσης ινσουλίνη για την κάλυψη των αναγκών ινσουλίνης την ώρα του γεύματος. Τρόπος χορήγησης: Το Tresiba προορίζεται μόνο για υποδόρια χρήση. Ειδικές κατηγορίες πληθυσμού: Το Tresiba® μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ηλικιωμένους ασθενείς, σε ασθενείς με νεφρική και ηπατική βλάβη, σε εφήβους και παιδιά από την ηλικία του 1 έτους. Αντενδείξεις: Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση: Υπογλυκαιμία: Η παράλειψη κάποιου γεύματος ή η μη προγραμματισμένη,

εντατική φυσική άσκηση μπορεί να οδηγήσουν σε υπογλυκαιμία. Η υπογλυκαιμία μπορεί να συμβεί εάν η δόση της ινσουλίνης είναι πολύ υψηλή σε σχέση με την ανάγκη σε ινσουλίνη. Στα παιδιά, θα πρέπει να δίνεται προσοχή ώστε να αντιστοιχίζονται οι δόσεις της ινσουλίνης (ιδίως σε σχήματα βασικής-bolus) με την πρόσληψη τροφής και τις σωματικές δραστηριότητες έτσι ώστε να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας. Υπεργλυκαιμία: Σε καταστάσεις σοβαρής υπεργλυκαιμίας, συνιστάται η χορήγηση ινσουλίνης ταχείας δράσης. Η ανεπαρκής δόση ή/και η διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς που απαιτούν ινσουλίνη, μπορεί να οδηγήσει σε υπεργλυκαιμία και δυνητικώς σε διαβητική κετοξέωση. Μετάταξη από άλλα φαρμακευτικά προϊόντα ινσουλίνης: Η μετάταξη ενός ασθενή σε άλλο τύπο, όνομα ή παραγωγό προϊόντος ινσουλίνης πρέπει να γίνεται υπό ιατρική παρακολούθηση και ενδέχεται να οδηγήσει στην ανάγκη αλλαγής της δόσης. Συνδυασμός πιογλιταζόνης και φαρμακευτικών προϊόντων ινσουλίνης: Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις καρδιακής ανεπάρκειας όταν η πιογλιταζόνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ινσουλίνη, ιδίως σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη καρδιακής ανακοπής. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τη χορήγηση θεραπείας πιογλιταζόνης σε συνδυασμό με το Tresiba. Εάν χρησιμοποιηθεί ο εν λόγω συνδυασμός, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για ενδείξεις και συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας, αύξησης βάρους και οιδήματος. Η πιογλιταζόνη πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση επιδείνωσης των καρδιακών συμπτωμάτων. ∆ιαταραχή των οφθαλμών: Η εντατικοποίηση της θεραπείας ινσουλίνης με απότομη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου μπορεί να συσχετιστεί με προσωρινή επιδείνωση της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας. Αποφυγή σφαλμάτων στην αγωγή: Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται ότι πρέπει να ελέγχουν πάντα την ετικέτα της ινσουλίνης πριν από κάθε ένεση για να αποφεύγεται η τυχαία ανάμειξη μεταξύ των δύο διαφορετικών περιεκτικοτήτων του Tresiba καθώς και με άλλα

προϊόντα ινσουλίνης. Σε ασθενείς που πάσχουν από τύφλωση ή έχουν σοβαρά προβλήματα όρασης θα πρέπει να δίνεται η οδηγία να αναζητούν πάντοτε βοήθεια από άλλο άτομο με καλή όραση και είναι εκπαιδευμένο στη χρήση της συσκευής ινσουλίνης. Αντισώματα ινσουλίνης: Η χορήγηση ινσουλίνης μπορεί να προκαλέσει τον σχηματισμό αντισωμάτων της ινσουλίνης. Εγκυμοσύνη: ∆εν υπάρχει κλινική εμπειρία με τη χρήση του Tresiba σε έγκυες γυναίκες. Θηλασμός: ∆εν υπάρχει κλινική εμπειρία με το Tresiba κατά το θηλασμό. Γονιμότητα: Μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα με ινσουλίνη degludec δεν έχουν αποκαλύψει ανεπιθύμητες ενέργειες στη γονιμότητα. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών: Η ικανότητα συγκέντρωσης και αντίδρασης του ασθενούς ενδέχεται να επηρεαστεί ως αποτέλεσμα της υπογλυκαιμίας. Ανεπιθύμητες ενέργειες: Σπάνιες – Υπερευαισθησία, Σπάνιες – Κνίδωση, Πολύ συχνές – Υπογλυκαιμία, Όχι συχνές – Λιποδυστροφία, Συχνές - Αντιδράσεις της θέσης ένεσης, Όχι συχνές - Περιφερικό οίδημα. Παιδιατρικός πληθυσμός: Το Tresiba έχει χορηγηθεί σε παιδιά και εφήβους ηλικίας έως 18 ετών για τη διερεύνηση των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα έχουν αποδειχθεί σε μια μακροχρόνια δοκιμή σε παιδιά ηλικίας 1 έως κάτω των 18 ετών. Η συχνότητα, ο τύπος και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών στον παιδιατρικό πληθυσμό δεν υποδεικνύουν διαφορές με την εμπειρία στο γενικό πληθυσμό του διαβήτη. Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί: Με βάση τα αποτελέσματα κλινικών δοκιμών, η συχνότητα, ο τύπος και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρήθηκαν σε ηλικιωμένους ασθενείς και σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική βλάβη δεν δείχνουν διαφορές με την ευρύτερη εμπειρία στο γενικό πληθυσμό. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α∆ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ: Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, ∆ανία.. ΑΡΙΘΜΟΙ Α∆ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ: EU/1/12/807/001-005. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ: 21 Ιανουαρίου 2013. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ: 07/2015. Απαιτείται ιατρική συνταγή.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες:– στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 210 6549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr), για την Ελλάδα, ή– στις Φαρμακευτικές Υπηρεσίες, Υπουργείο Υγείας, CY-1475, www.moh.gov.cy/phs, Fax: + 357 22608649, για την Κύπρο.

TRESIBA®

Η ΝΕΑ ΒΑΣΙΚΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ

ΠΕΡΊΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΊΣΤΊΚΏΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

GR/T

B/08

15/0

212

με επίτευξη του γλυκαιμικού στόχου1,2

με μικρότερο κίνδυνο νυχτερινής υπογλυκαιμίας έναντι της ινσουλίνης glargine1,2

με ευελιξία στο χρόνο χορήγησης, όταν χρειάζεται3

Novo Nordisk Ελλάς Ε.Π.Ε.Αλ. Παναγούλη 80 & Αγ. Τριάδας 65 153 43 Αγία Παρασκευή Τηλ.: 210 60 71 600 http://www.novonordisk.grhttp://www.novonordisk.com

Βοηθήστε να γίνουν τα φάρμακα πιο ασφαλή καιΑναφέρετε

ΟΛΕΣ τις ανεπιθύμητες ενέργειες γιαΟΛΑ τα φάρμακα

Συμπληρώνοντας την «ΚΙΤΡΙΝΗ ΚΑΡΤΑ»

Βιβλιογραφία: 1. Rodbard HW et al., Diabetic Medicine 2013; DOI: 10.1111/dme.12303. 2. Bode BW et al., Diabetic Medicine 2013; DOI: 10.1111/dme.12243. 3. Tresiba® - Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος.

ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΉΡΕΣΌγκου – ΠίεσηςΥψηλής ΣυχνότηταςHome Care – Φορητοί

ΘΕΡΜΟΚΟΙΤΙΔΕΣΥβριδικές ΚλειστέςΑνοιχτέςΦορητές

ΑΝΤΛΙΕΣΣύριγγαςΟγκομετρικές

ΜΟΝΙΤΟΡΑπλά ΕντατικήςΑναισθησιολογικά

SIPAP-CPAPINFANT FLOW SiPAP/BiPAP

ΦΩΤΟΘΕΡΑΠΕΙΕΣΦορητέςΕπιτοίχιες – ΣτατώΘερμοκοιτίδων

ΥΓΡΑΝΤΉΡΕΣΥγραντήρας Νέας Τεχνολογίας

ΑΝΑΛΩΣΙΜΑΑναπνευστήρωνMonitorSipapΑντλιώνΥγραντήρωνΔιαθερμιών

SERVICE ΠΡΟΪΟΝΤΩΝΤεχνικό τμήμα24ωρη Τεχνική υποστήριξη

Αθήνα: Λευκάδος 25, Κυψέλη 113 62Τηλ.: +30 (210) 8810567, +30 (210) 8811225Θεσσαλονίκη: Ιθάκης 67, Εύοσμος 562 24Τηλ/Φαξ: +30 (2310) 886940

ISO 9001:2008ISO 13485:2012ΔΥ8/1348/04

Πιστοποιήσεις: Επικοινωνία:

It’s all about trust!

Σχέση εμπιστοσύνης με την υγεία,συμβόλαιο ποιότητας με τον ασθενή!

www.harmanis.com.gr

Διεύθυνση: Αγίου Κωνσταντίνου και Σωκράτους - Ομόνοια - ΑθήναΤηλ: 2105221691, 2105221611, Email: [email protected]

Littmann Παιδιατρικό Εξεταστική

κλίνηSeca Βρεφοζυγός

Heine Mini 3000 ωτοσκόπιο Διαφανοσκόπια Σκαλοπάτι

διπλό Τραπεζάκι

τροχήλατο ΙΝΟΧ

Seca ζυγός-αναστημόμετρο Οξύμετρο

NONIN 2500 Riester Babyphon

με 3 περιχειρίδες Οξύμετρο

παιδιατρικό

Σετ Επιτοίχιο Heine Ωτοσκόπιο-οφθαλμοσκόπιο

Αnnales · Ερευνητικές εργασίες 44, 57 Κλινική εργασία 72 reviews...

Documents