Ε. Κασ...

Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική

Ε. Καστρίτης Μονάδα Πλασματοκυτταρικών Δυσκρασιών

Θεραπευτική Κλινική ΕΚΠΑ

ΗΜΕΡΙΔΑ ΑΜΥΛΟΕΙΔΩΣΗ: ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΕΣ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΡΟΚΛΗΣΕΙΣ

ΜΟΝΑΔΑ ΠΛΑΣΜΑΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΩΝ ΔΥΣΚΡΑΣΙΩΝ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ

& ΠΜΣ “ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ: ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΚΑΙΕΚΤΕΛΕΣΗ” ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΕΘΝΙΚΟΥ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟΥ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ (ΕΚΠΑ)


Sipe JD, Benson MD, Buxbaum JN, Ikeda S, Merlini G, Saraiva MJ, Westermark P. Nomenclature 2014: Amyloid fibril proteins and clinical classification of the amyloidosis Amyloid. 2014 Sep 29:1-4.


1780 patients with AL amyloidosis

Incidence: 10 patients/million/year

AL77%

ATTR11%

AA6%

AApoAI5%

Other1%

Δεδομένα από Καθ. Κο G.Merlini

Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική Wechalekar A et al Lancet 2015

AL 87%

ATTRmut 8%

ATTRwt 4%

AApoA1 1%

Amyloid types affecting the heart

National Amyloidosis Center in UK , 1987-2012 N=5100 patients with amyloidosis 4614/5100 (90.4%) had amyloidosis type that may affect the heart

10 fold increase in the referral of patients with ATTRwt-related cardiomyopathy (from <10 (0·2%) cases during 1988–99 to >100 (6·4%) cases in 2009–12)


1. Υποψία της νόσου: πότε, σε ποιους αρρώστους ;

2. Διάγνωση: πως;

3. Διαστρωμάτωση κινδύνου / εκτίμηση της πρόγνωσης

4. Αιτιολογική θεραπεία

5. Υποστηρικτική αγωγή


• ΗΠΑ: Olmsted County, MN, (1992): 3-5 cases per million population.1

• ΗΒ (Death certificates): ~10 per million population and cause of death in 0·58 per 1000 individuals.2

• Σουηδία (hospital discharge and outpatient registers): 8.29 per million person-years for non-hereditary amyloidosis and 3.2 per million person-years for AL amyloidosis.3

1Kyle RA, et al. Blood 1992; 79: 1817–22. 2Pinney JH, et al. Br J Haematol 2013;161: 525–32. 3Hemminki K, et al. BMC Public Health 2012; 12: 974.

Αναλογία AL : ΠΜ ~ 1-2:10


• Σε ~6% αρρώστων με στένωση αορτής λογω ασβέστωσης (N=112) διαγνώστηκε TTR (λήψη βιοψίας διεγχειρητικά)1 HR~9.5 για θάνατο

• Η επίπτωση μάλλον έχει υποεκτιμηθεί στην μελέτη!

1Treibel et al Circ Cardiovasc Imaging. 2016


0

20

40

60

80

100

120

140

160

1980–1989 1990–1999 2000–2009 2010–2013

Grogan M et al. JACC 2016


0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017

AL ATTRwt Other

Αρ

ιθμ

ός

περ

ιπτώ

σεω

ν


Αμυλοείδωση

Εντοπισμένη (localized) Αμυλοείδωση

Συστηματική Αμυλοείδωση


• Τοπική εναπόθεση αμυλοειδούς από μονοκλωνικές ανοσοσφαιρίνες (AL)

• Οφείλεται στην «τοπική» παραγωγή μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνη από μικρό, τοπικά περιορισμένο λεμφοκυτταρικό ή πλασματοκυτταρικό κλώνο


• N= 606 περιπτώσεις μεταξύ 1980 και 2011

• Στην ανοσοϊστοχημεία: 15% (+) για κ ή λ • 52% (-) για κ, λ, transthyretin ή SAA • 3 ασθενείς ATTR(+) σε βιοψις ουρ. κύστης • 1 με ApoAΙ σε αμυλοείδωση λάρυγγα (έφερε ApoA1

Ala164Ser). • Προσβεβλημένες Περιοχές : Ουρ. Κύστη (15%), Πνεύμονας

(7.7%), τραχεία-βρόγχοι (5.7%), λάρυγγας/φων. Χορδές (11.6%), αμυγδαλή (0.7%), επιπεφυκότας (2%), οφθαλμικό κόγχος (1.7%), λεμφαδένες 31 (5.1%), ΓΕΣ (6%), δέρμα (13.8%)

Mahmood S et al Blood 2013


• Μονοκλωνική πρωτεΐνη βρέθηκε σε 12.5%,

• Θεραπεία: χειρουργική (36%), laser (7%), στεροειδή (2%), ακτινοθεραπεία (2.8%) χημειοθεραπέια (2.3%, συνήθως για συνυπάρχον ΠΜ, MW ή MALT )

• Μόνο 1 (ένας) ασθενής (1/606: 0.016%) εμφάνισε συστηματική αμυλοείδωση μετά 5 έτη

• Κανείς άρρωστος δεν κατέληξε από συστηματική αμυλοείδωση

Mahmood S et al Blood 2013


• Δεν υπάρχουν σαφείς οδηγίες

• Αποκλεισμός συστηματικής νόσου – Διερεύνηση για παρουσία μονοκλωνική

γαμμαπάθειας : ΗΦ+ΑΗΦ σε ορό και ούρα + FLCs στον ορό

– Δεν έχει διερευνηθεί ο ρόλος ευαίσθητων τεχνικών όπως Next Generation Flow για εντοπισμό ελάχιστων πλασματοκυτταρικών κλώνων

– Δεν έχουν νόημα τυφλές βιοψίες (π.χ. λίπους)


• Η θεραπεία είναι τοπική !!

– Χειρουργική αντιμετώπιση (συνηθέστερα)

– Ακτινοβολία (π.χ σε εντοπισμένη αμυλοείδωση λόγω μικρού λεμφοκυτταρικού κλώνου χαμηλής κακοήθειας)

• ΟΧΙ συστηματική θεραπεία (π.χ. με χημειοθεραπεία)

• Τοπικές υποτροπές δεν είναι σπάνιες


• 5% του πληθυσμού >70 έτη έχει MGUS

• «Ασθενείς» με γνωστή MGUS: 8.3 (4 – 16) φορές το κίνδυνο του «γενικού πληθυσμού» (δηλ. που δεν έχει γνωστή MGUS)1

• Άρρωστοι με ΠΜ μπορεί να αναπτύξουν συμπτωματική αμυλοείδωση κατά την πορεία της νόσου

• Η διάμεση ηλικία των αρρώστων με AL είναι ~63-66 έτη (παρόμοια με του ΠΜ)

• «Ασθενείς» με γνωστή MGUS θα πρέπει να παρακολουθούνται για εξέλιξη σε συμπτωματική AL

1Kyle R et al N Engl J Med 2003


Kyle RA et al N Engl J Med 2018

93/107 (87%) ΠΜ HR: 27.5

11/107 (10%) AL HR: 8.3

IgM MGUS (N = 210) 34 (16%) Non-IgM MGUS (N = 1129) 107 (9.5%)

17/34 (50%) NHL HR: 10.6 3/34 AL HR : 13.1 11/ 34 WM HR: 287.7


65% 71%

18% 22% 20%

10% 20%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

Καρδια Νεφροι Ηπαρ ΠΝΣ Πορφυρα ΣΚΠ Διήθηση μαλακων

ιστων

Θεραπευτική Κλινική Ν=267


44% 52%

43%

75%

8% 19% 21%

12%

0%

20%

40%

60%

80%



• Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια

• Υπόταση / ανάγκη ελάττωσης αντι-υπερτασικών φαρμάκων

• Νεφρωσικό σύνδρομο

• Περιφερική νευροπάθεια

• Μακρογλωσσία

• Πορφύρα

• Ανεξήγητη αιμορραγική διάθεση / έλλειψη παράγοντα Χ

• Διόγκωση αρθρώσεων


Συμπτώματα: Απώλεια βάρους, Δύσπνοια στην Προσπάθεια, Ορθοστατική υπόταση, Επώδυνη Περιφερική νευροπάθεια, Διάρροια , Οιδήματα κάτω άκρων, Πορφύρα, Σύνδρομο Καρπιαίου Σωλήνα

8%

25% 21%

13% 14%

10% 6%

2% 1% 0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

1 2 3 4 5 6 7 8 9

>90% των αρρώστων με AL εμφάνιζαν συμπτώματα από τουλάχιστον 2 διαφορετικά συστήματα

Data: Θεραπευτική Κλινική

Αριθμός διαφορετικών συμπτωμάτων


• Κύρια κλινικά σύνδρομα

1. Πολυνευροπάθεια σε νεαρή ηλικία ATTRh

2. Πολυνευροπάθεια + καρδιακή ανεπάρκεια σε νεαρή ηλικία (συνήθως <40) ATTRh

3. Καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο ΚΕ +/- σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα σε ηλικιωμένους (συνήθως άνδρες) ATTRwt ή ATTRh


Ν=110 νεκροτομές σε αρρώστους με αμυλοείδωση

AL (N=55) TTRwt (N=55)

AF 17% 40%

Intracardiac Thrombus

51% 17%

Feng DL et al Circulation 2007


Falk RH et al JAMA 2017


• Παρουσία γνωστής μονοκλωνικής γαμμαπάθειας :

– Πρόσφατη εγκατάσταση δύσπνοιας, υπότασης, οιδημάτων, λευκωματουρίας, πορφύρας, διόγκωσης γλώσσας, σιελογόνων, νευροπάθειας , ηπατομεγαλίας, αύξησης χολοστατικών ενζύμων

• Χωρίς γνωστή μονοκλωνική γαμμαπάθεια:

– Καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο ΚΕ και παχιά τοιχώματα , υπόταση, σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα, ρήξη τένοντα δικεφάλου


• Κλινική εκτίμηση – ερωτήσεις κλειδιά: δύσπνοια , αρρυθμίες, οιδήματα, νευροπάθεια, απώλεια ΣΒ

• Εκτίμηση λευκωματουρίας τουλάχιστον 1 φορά/ έτος

• ΗΚΓ/ υπερηχογράφημα: κάθε 1-2 έτη (?)

• Μέτρηση NTproBNP (???)


Kourelis T et al Am J Hematol 2014

“In patients with “asymptomatic” PCD, symptoms and signs of AL amyloidosis should be solicited, since timely diagnosis is important in AL amyloidosis.”


• Η υποψία αμυλοείδωσης αποτελεί το βασικότερο βήμα για την διάγνωση

• Tα ευρήματα σε Echo & ΗΚΓ αυξάνουν τον δείκτη υποψίας

• Η κλινική εικόνα συνήθως δεν βοηθά στην διάγνωση, αλλά μπορεί να συνηγορεί

• Για την διάγνωση απαιτείται ιστολογική τεκμηρίωση*


1. Δεν έχουν όλοι οι άρρωστοι με καρδιακή AL αμυλοείδωση αυξημένο πάχος τοιχωμάτων

1. Στην ATTRwt (senile) το πάχος είναι σχεδόν πάντα πολύ αυξημένο


Am J Cardiol 2005;95:535–537

AL (N=127) TTR-wt (N=177) TTR-mut (N=82)

Low voltage 45% 10% 4%

Pseudo-infract 47% 24% 14%

AF 10% 34% 10%

LVH 16% 3% 10%


• N=113 consecutive patients with ATTRwt (Brigham and Women’s Hospital’s Cardiac Amyloidosis Program between February 21, 2006, and November 9, 2016).

• Mean age: 75 years, 3 of the 113 patients (3%) were female, and 110 (97%) white.

• Monoclonal gammopathy was present in 26 patients (23%), 24 of whom had monoclonal protein present and 2 others who met criteria for light chain MG.

• 60% clones were λ restricted. Geller HI et al Mayo C Proc 2017


• N=1217 patients with suspected cardiac amyloidosis

• N= 857 patients with histologically proven amyloid (374 with endomyocardial biopsies), and 360 patients subsequently confirmed to have non amyloid cardiomyopathies

• Myocardial radiotracer uptake on bone scintigraphy was >99% sensitive and 86% specific for cardiac ATTR amyloid,

• 'false positives' almost exclusively in patients with cardiac AL amyloidosis.

Gillmore JD et al Circulation. 2016.


Υποψία αμυλοείδωσης ?

MRI καρδιάς

Σπινθηρογράφημμα με Tc99m-PYP / DPD

Έλεγχος για παραπρωτεϊναιμία

Πιθανή AL ?

(+)

(+)

(-)

(-)

ATTR

(+)


Βιοψία ιστού

Όργανο στόχος Περιφερικός ιστός (λίπος, σιελογόνοι)

OMB

Τυποποίηση?

• Κοιλιακό Λίπος: Ιστός εκλογής

• Εύκολη, γρήγορη, φτηνή εξέταση:

Ευαισθησία 69-88%,

Ειδικότητα 97%

ή

Νεφρός Καρδιά Ήπαρ


• Σχετίζεται μια την παρουσία συστηματικής νόσου αλλά δεν αρκεί για να τεκμηριώσει συστηματική νόσο

• Απαιτείται προσβολή οργάνων για την τεκμηρίωση συστηματικής νόσου και έναρξη θεραπείας

• Ανεύρεση αμυλοειδούς σε περιοχές σε περιοχές χορήγησης ινσουλίνης δεν είναι σπάνια προσοχή σε αρρώστους με παραπρωτεϊναιμια (π.χ MGUS)

• Ανεύρεση αμυλοειδούς σε βιοψίες λίπους δεν είναι σπάνια σε αρρώστους με παραπρωτεϊναιμία ή με ρευματικά νοσήματα χρήζει θεραπείας ???


• N=612 patients with systemic AL amyloidosis

• Median number of tissue samples was 3.

• 95% of BM biopsies were stained for CR, while 79% of patients had fat aspiration CR-stained.

• CR stain sensitivity was 69% in BM, 75% in fat aspiration and 89% for both sources combined.

• CR sensitivity was 97-100% for heart, renal and liver biopsies.

• About 42% of patients with renal involvement, 21% of patients with liver involvement and 13% of patients with heart involvement underwent organ biopsy, when a less invasive biopsy would have established the diagnosis.

• Predictors for the requirement for organ biopsy were male sex, limited organ involvement and lack of fat aspiration.

• A high rate of organ biopsies represents a failure to recognize the disease.


• Ιστολογική τεκμηρίωση Βιοψία

– Χρώση Congo Red (+)

• Τυποποίηση

– Παρουσία παραπρωτεϊναιμίας

– Γενετικός έλεγχος

– Πρωτεωμική ανάλυση

– Απεικονιστικός έλεγχος


1. Ανοσοϊστοχημεία

2. Γενετικός έλεγχος

3. Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MS/MS)


1. Ηλικιωμένοι άρρωστοι με παραπρωτεϊναιμία και προφανή αμυλοείδωση καρδιάς χωρίς προσβολή άλλων οργάνων

2. Άρρωστοι με προφανή αμυλοείδωση καρδιάς χωρίς προσβολή άλλων οργάνων και παραπρωτεϊναιμία και αμφίβολο PYP-scan

3. Άρρωστοι με αμυλοείδωση χωρίς εμφανές αίτιο (χωρίς παραπρωτεϊναιμία, αρνητικό γενετικό έλεγχο)

Pavia: ~ 15% Θεραπευτική Κλινική : 12%


1. Υπάρχει υποψία αμυλοείδωσης; • ΗΚΓ/Echo

• MRI καρδιάς (T1 mapping?)

2. Υπάρχει παραπρωτεϊναιμία; • Ηλεκτροφόρηση/ανοσοκαθήλωση λευκωμάτων ορού και ούρων

• Free Light chains

3. Ιστολογική επιβεβαίωση; • Βιοψία περιφερικού ιστού (π.χ. λίπος, σιελογόνοι)

• Βιοψία οργάνου-στόχου (καρδιά?)

4. Σπινθηρογραφική απεικόνιση με Tc99m-PYP ;


• Είναι AL αμυλοείδωση ; «χημειοθεραπεία»

• Είναι TTR αμυλοείδωση; ΌΧΙ χημειοθεραπεία, μόνο υποστηρικτική αγωγή


Standard staging system NT-proBNP >332 ng/L, cTnI >0.1 ng/mL

0 12 24 36 48 60

Time (months)

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pro

port

ion s

urv

ivin

g

Stage I (82 patients)

Stage II (202 patients)

Stage III (180 patients)

p<0.001

p<0.001

0 12 24 36 48 60

Time (months)

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pro

port

ion s

urv

ivin

g Stage I (120 patients)

Stage II (113 patients)

Stage III (111 patients)

Stage IV (124 patients)

P<0.001

P<0.001

P=0.002

Revised staging system NT-proBNP >1800 ng/L, cTnI >0.07 ng/L, dFLC >180 mg/L

Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική Merlini G, Blood 2012;119(19):4343-5

Courtesy of Prof Merlini

87%

7% 6%

Cause of death N=132

CHF/ Sudden death

Sepsis

Other

Data: Department of Clinical Therapeutics 2017


Median follow up of 50 months, 30% developed ESRD requiring dialysis 31% died without requirement for dialysis 36% of the patients remain alive and have not progressed to dialysis.

Kastritis E , et al . Am J Hematol 2017


Διάμεση Επιβίωση : 47 μήνες Θνητότητα στους 6 μήνες : 11%

vWFag> 230 U/dL

vWFag < 230 U/dL

p=0.001

Διάμεση Επιβίωση : 4 μήνες Θνητότητα στους 6 μήνες : 61%

Kastritis E et al Blood 2016


Athens Cohort Pavia Cohort

P=0.02 P=0.002

Median follow up: 48 months Median follow up: 24 months

2-year OS: 75% vs 48% 2-year OS: 65% vs 35%

GDF-15< 7575 pg/ml

GDF-15 > 7575 pg/ml

GDF-15< 7575 pg/ml

GDF-15 > 7575 pg/ml



Athens Cohort Pavia Cohort

P=0.004

GDF-15>4000 pg/ml

GDF-15<4000 pg/ml

GDF-15>4000 pg/ml

GDF-15<4000 pg/ml

P=0.002

2-year dialysis rate: 47% vs 7% 2-year dialysis rate: 37% vs 10%



Kastritis E et al ISA 2018

dFLC < 50 mg/L

dFLC > 50 mg/L


Dispenzieri A et al Bone Marrow Transplantation 2013


CR VGPR

PR NR

Dispenzieri A et al Bone Marrow Transplantation 2013


aCR Negative sIF & uIF, normal FLr

VGPR dFLC <40 mg/L

PR dFLC decrease 50%

NR other

Palladini et al, J Clin Oncol. 2012;30:4541-9

Cardiac response: reduction of NT-

proBNP >30% and >300 ng/L

NT-proBNP FLC

Renal insufficiency and IMiDs may alter

NT-proBNP metabolism

dFLC: Involved FLC – uninvolved FLC


dFLC <40 στους 3 μήνες (VGPR / CR)

dFLC > 40 στους 3 μήνες

Μεταβολή του proBNP στους 3 μήνες

45% ελάττωσαν τα επίπεδα του ΝΤproBNP

5% ελάττωσαν τα επίπεδα του ΝΤproBNP

Data: Θεραπευτική Κλινική 2017


• Συνήθως περιορισμένη διήθηση (7%-15% σε διάφορες σειρές) σημαντικά μικρότερο φορτίο νόσου σε σύγκριση με το ΠΜ

• Ασύνηθες να υπάρχουν κυτταρογενετικά υψηλού κινδύνου del17p, t(4;14), t(14;16) <8-10%

• Πιο συχνή κυτταρογεννετική βλάβη : t(11;14)

• Συνήθως δεν υπάρχει αναιμία, υπερασβεστιαιμία, οστικές βλάβες, ΟΝΑ λόγω cast nephropathy (CRAB)


• 1η επιλογή: bortezomib+ dexamethasone + 3ος παράγοντας (cyclophosphamide, melphalan, IMiD?)

• Δόση δεξαμεθαζόνης , bortezomib αναλόγως σταδίου (risk adapted)

• Αν ο άρρωστος είναι υποψήφιος για ΑΜΑΑΚ προσεκτική εκτίμηση και υποστηρικτική αγωγή κατά την διάρκεια της ΑΜΑΑΚ

• Άρρωστοι σταδίου 3Β: χορήγηση θεραπείας υπό στενή παρακολούθηση (νοσηλεία?)

• Υποστηρικτική αγωγή!!!


Εκτίμηση κινδύνου (NTproBNP, hsTnT , ηλικία, νεφρική

λειτουργία κτλ)

Πολύ υψηλού κινδύνου (Στάδιο ΙΙΙ με

↑↑NTprpBNP (10%-20%)

Ενδιάμεσου / χαμηλού κινδύνου (στάδιο Ι ή ΙΙ,

ίσως ΙΙΙΑ (με σχετικά ↓NTprpBNP)

Υποψήφιος για ΑΜΑΑΚ ?

Ναι (10%-20% )

Όχι (60%-70%)

Εισαγωγική ΧΜΘ + ΑΜΑΑΚ

Συμβατική ΧΜΘ (VCD/CyBorD, MDex)

ΧΜΘ με χαμηλές δόσεις

Bortezomib/Dex

Τακτική εκτίμηση της θεραπείας • τουλάχιστον PR στους 3 μήνες και VGPR στους 6-9μήνες • Εκτίμηση για πιθανή αλλαγή θεραπείας (+IMiD?)

+ δοξυκυκλίνη αν στάδιο ΙΙ-ΙΙΙ


Study type N of patients

Ν prior lines

ORR VGPR CR Time to response

Reference

Retrospective 25 3 76% 24% 36% 1 month Kaufman GP

et al Blood

2017;130(7):9

00-902

Retrospective 15 4 82% 73% 9% 1 month Khouri J et al Abstract # 1819 ASH 2017

Retrospective 32 3 72% 44% 9% 1 month Kimmich C et al Abstract #1837

ASH 2017

Prospective 12 3 92% 22% 67% 1 month V Sanchorawala et al

Abstract #507 ASH 2017

Prospective 36 3 59% 44% 1 month M Roussel et al Abstract #508

ASH 2017


0 3 6 9 12 15

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Months

Pro

port

ion s

urv

ivin

g w

ithout

pro

gre

ssio

n

No. at risk

Vd

DVd 247

251

182

215

106

146

25

56

5

11

0

0

Median : 7.2 months

Median : not reached

DVd

Vd

HR: 0.39 (95% CI, 0.28-0.53); P<0.0001

1-year PFS*

26.9%

60.7%

61% reduction in the risk of disease progression or death for DVd vs Vd

Palumbo A et al N Engl J Med 2016


Mateos MV et al ASH 2017


• The monoclonal antibody 2A4 binds amyloid fibrils composed of

immunoglobulin light chains

• Wall et al, PLoS One. 2012;7(12):e52686


Διαστρωμάτωση κινδύνου (NTproBNP, hsTnT , eGFR)

Very high risk (stage ΙΙΙ with ↑↑NTprpBNP

(10%-20%)

Intermediate / low risk (stage Ι or ΙΙ, perhaps ΙΙΙΑ (if relatively ↓NTprpBNP)

+ Doxycycline (?) if stage ΙΙ-ΙΙΙ

ΧΜΘ (bortezomib/ixazomib) +anti-CD38 +/- AMAAK

+ anti-fibril

anti-CD38 +/- Bortezomib + anti-fibril

VGPR at 1st month ~ >30-50%


73%

17%

29%

14% 2% 2% 1% 2% 2% 1% 1%

0%

20%

40%

60%

80%



• Οι άρρωστοι με πρωτοπαθή (AL) αμυλοείδωση, εκτός από καρδιακή δυσλειτουργία μπορεί να εμφανίζουν

1. Νεφρωσικό σύνδρομο/υποαλβουμιναιμία

2. Νεφρική ανεπάρκεια

3. Νευροπάθεια του αυτονόμου ΝΑ

4. Ορθοστατική υπόταση

5. Αιμορραγική διάθεση

6. Ηπατική δυσλειτουργία


• Οι άρρωστοι με πρωτοπαθή (AL) αμυλοείδωση, συχνά δεν ανέχονται φάρμακα όπως

1. ΑΜΕΑ / ΑΤ-ΙΙ

2. Αποκλειστές διαύλων Ca

3. Β-αποκλειστές

4. Αποκλειστές αλδοστερόνης

5. Διγοξίνη


• Λίγα δεδομένα για

1. ICDs (Lin, G. et al Journal of Cardiovascular Electrophysiology, 2013, 24,

793-798. , Sayed, R.H. et al European Heart Journal, 2015, 36, 1098-1105.)

2. LVADs (Swiecicki PL et al J Heart Lung Transplant. 2013 May;32(5):563-

8)

• Μεταμόσχευση καρδιάς: πότε ? Σε ποιούς?


1992-2011: N=3117 άρρωστοι με AL (Mayo Clinic)

N=668: Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια

N=137 (20%) εκτιμήθηκαν για ΜΚ

N=77 (11.5%) ολοκλήρωσαν την

αρχική εκτίμηση για ΜΚ

N=33 κρίθηκαν ακατάλληλοι για ΜΚ

N=44 (7%) κρίθηκαν κατάλληλοι για ΜΚ και

μπήκαν στην λίστα

N=23 (3.4%) υποβλήθηκαν

σε ΜΚ

Μεταμόσχευση καρδιάς 3.4%

Grogan M et al World J Transplant 2016 June 24; 6(2): 380-388

Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική Grogan M et al World J Transplant 2016 June 24; 6(2): 380-388

Διάμεση επιβίωση : 3.5 έτη Επιβίωση στο 1 ετος :77%,

στα 2 έτη: 65%, στα 5 έτη : 43%

Εθνικό και Καποδιστριακό Θεραπευτική Πανεπιστήμιο Αθηνών Κλινική Grogan M et al World J Transplant 2016 June 24; 6(2): 380-388


• Η υποψία για την παρουσία της νόσου είναι το σημαντικότερο βήμα για την διάγνωση

• Δεν υπάρχουν ειδικοί δείκτες αλλά υπάρχουν νέες τεχνικές για την διάγνωση

• Η έγκαιρη διάγνωση είναι ο σημαντικότερος προγνωστικός παράγοντας


• Η αιματολογική ύφεση είναι η προϋπόθεση για την βελτίωση της πρόγνωσης αλλά.. δεν υπάρχει πάντα ο χρόνος

• Πιθανόν αλλαγή στρατηγικής στα επόμενα λίγα χρόνια με θεραπείες πιο αποτελεσματικές για τον κλώνο και για το αμυλοειδές

• Άμεση ανάγκη βελτιστοποίησης της υποστηρικτικής αγωγής


92%

6%

1% 1%

Amyloid types

AL

ATTRwt

ATTRmut

AA


• Συχνότερες περιοχές

– Τραχεία και λάρυγγας

– Ουρ. Κύστη

– Μαστός

– Πνεύμονας (εντοπισμένη οζώδης μορφή ≠διάχυτη)

– Βλέφαρα

– Λεμφαδένες

– Έντερο

– Δέρμα


• Standard of care: Bortezomib combos VGPR/CR~ 50% • Risk adapted therapy

Low risk (Mayo stage 1)

Intermediate risk (Mayo stage 2 & 3A)

High risk (Mayo stage 3B)

ASCT in eligible patients or CyBorD /VCD or BMDex

CyBorD/VCD or BMDex or ASCT in eligible patients

Low dose Bortezomib regimens

+ Doxycycline if stage ΙΙ-ΙΙΙ

Frequent assessment of response • At least VGPR at 3 months • if not, then consider change of therapy (or +IMiD?)

Kastritis E, et al Br J Haematol 2016


• Πορφύρα

• Νεφρωσικό σύνδρομο

• Νευροπάθεια – σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα

• Διαρροϊκό σύνδρομο

• Ηπατομεγαλία

• Μακρογλωσσία

• Διόγκωση αρθρώσεων (π.χ ώμου)


Amyloid type Organ involvement

Heart Kidney Liver PNS ANS Soft tiss.

AL amyloidosis ++ ++ + + + +

Hereditary ATTR amyloidosis ++ - ++ + (+)

Hereditary AApoAI amyloidosis ++ + ++ - - -

AA (reactive) amyloidosis ++ + - + -

Senile systemic amyl. (wtTTR)

median age 78 ++ - - - - -

• 7.4% των ασθενών με κληρονομούμενες μορφής αμυλοείδωσης (π.χ.

TTR) έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια

• 5%-31% των ασθενών με «γεροντική»(senile) αμυλοείδωση καρδιάς έχουν

μονοκλωνική γαμμαπάθεια

!

Ε. Κασ...

Documents