Липиды: структура и метаболизм · 2018-01-06 · Липиды или...
TRANSCRIPT
Министерство образования и науки Украины
Харьковская государственная зооветеринарная академия Кафедра химии и биохимии им. профессора А.В. Чечеткина
Липиды: структура и
метаболизм
Харьков − 2017
2
Липиды: структура и метаболизм. Методическое пособие для
самостоятельной работы студентов ФВМ и ТФ по биологической химии.
Составители: доц. Приходченко В.А., Гладкая Н.И., Денисова О.Н.,
Якименко Т.И.
Под ред. зав. кафедрой проф. Жегунова Г.Ф.
Рецензент: Югай К.Д. – доцент кафедры нормальной и патологической
физиологии физиологии.
Методическое пособие рассмотрено на заседании кафедры химии и
биохимии им. проф. А.В. Чечеткина, протокол № ____ от ______________2016 г.
и утверждено на заседании методической комиссии факультета ветеринарной
медицины, протокол № ____ от ____________2016 г.
Харьковская государственная зооветеринарная академия
3
ХИМИЯ ЛИПИДОВ
ОБЩАЯ БИОХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛИПИДОВ
Липиды или жироподобные вещества – гетерогенная группа органических
соединений, преимущественно сложных эфиров высших карбоновых кислот и
различных спиртов. Их общими свойствами являются:
относительная нерастворимость в воде;
растворимость в неполярных растворителях – эфире, хлороформе,
бензоле и др.
1. Липиды являются важной составной частью рациона животных не
только вследствие высокой энергетической ценности; при окислении 1 г
жира организм получают 38,9 кДж (9,3 ккал).
2. В натуральных жирах содержатся жирорастворимые витамины и
эссенциальные жирные кислоты.
3. В жировой ткани жиры образуют значительный энергетический резерв.
4. Липиды участвуют в создании водоотталкивающих и
теплоизоляционных покровов у животных, защищают органы и ткани от
механических воздействий.
5. Липиды – основные компоненты биологических мембран, они влияют на
проницаемость, участвуют в передаче нервных импульсов, создании
межклеточных контактов.
Знание химии липидов необходимо для понимания многих проблем
ветеринарной медицины, как-то патологии атеросклероза, ожирения и др.
Классификация липидов По химическому строению липиды подразделяют на следующие
классификационные группы:
Простые: Сложные:
1.Жиры (триглицериды). І. Фосфолипиды:
2.Стеролы и стериды. 1. Глицеролфосфолипиды:
3.Воски (цериды). а) фосфатидилхолины (холинфосфолипиды,
лецитины);
б) фосфатидилэтаноламины
(коламинфосфолипиды, кефалины);
в) фосфатидилсерины (серинфосфолипиды);
г) фосфатидальхолины (ацетальфосфолипиды);
д) фосфатидилинозиты ( инозитфосфолипиды);
2. Сфингофосфолипиды.
ІІ Гликолипиды:
1) цереброзиды;
2)ганглиозиды.
Простые липиды. Жиры (триглицериды). При гидролизе простых липидов
образуются 1 или 2 простых компонента (спирт − у стеролов, или спирт и
карбоновые кислоты − у жиров, стеридов и восков).
4
Жиры (глицериды, ацилглицеролы) − это сложные эфиры трехатомного
спирта глицерина и высших карбоновых кислот. Если жирными кислотами
этерифицированы все три гидроксильные группы глицерина, то такие соединения
называют триглицеридами (триацилглицеролами), если две – диглицеридами
(диацилглицеролами), если одна – моноацилглицеридами (моноацилглицеро-
лами).
Триглицерид Диглицерид Моноглицерид
Впервые химическое строение жиров установил французский химик
М.Е. Шеврель в 1817 году, а в 1854 году его же соотечественник П.Е. Бертло
осуществил синтез жира.
Различают триглицериды простые и смешанные. Простые включают
остатки одной кислоты ( R1 = R2 = R3 ), смешанные – разных кислот. Природные
жиры в большинстве представлены смешанными триглециридами.
Физические свойства жиров определяются свойствами их жирных кислот.
Если в составе жира преобладают насыщенные карбоновые кислоты, такие жиры
при комнатной температуре твердой консистенции, если преобладают
ненасыщенные карбоновые кислоты, такие жиры жидкие и их часто называют
маслами. В жирах животного происхождения преобладают предельные
карбоновые кислоты (пальмитиновая и стеариновая), в растительных жирах –
непредельные кислоты (олеиновая, линолевая, линоленовая, арахидоновая и др.).
Перечисленные непредельные кислоты не синтезируются в организме животных
и человека, но они необходимы для нормальной жизнедеятельности, поэтому
должны поступать в организм с кормом. И их называют незаменимыми или
витамином F (англ. fat –жир).
В состав жиров входят остатки одноосновных карбоновых кислот с
неразветвленной цепью и четным числом (от 4 до 26) углеродных атомов:
Предельные:
Масляная кислота: С3Н7−СООН → (СН3−(СН2)2−СООН)
Капроновая кислота: С5Н11−СООН → (СН3−(СН2)4−СООН)
Каприловая кислота: С7Н15−СООН → (СН3−(СН2)6−СООН)
Каприновая кислота: С9Н19−СООН → (СН3−(СН2)8−СООН)
Лауриновая кислота: С11Н23−СООН → (СН3−(СН2)10−СООН)
Миристиновая кислота: С13Н27−СООН → (СН3−(СН2)12−СООН)
Пальмитиновая кислота: С15Н31−СООН → (СН3−(СН2)14−СООН)
Стеариновая кислота: С17Н35−СООН → (СН3−(СН2)16−СООН)
Арахидоновая кислота: С19Н39−СООН → (СН3−(СН2)18−СООН)
Лигноцериновая кислота: С23Н47−СООН → (СН3−(СН2)22−СООН)
5
Непредельные:
Олеиновая кислота: С17Н33−СООН → СН3−(СН2)7−СН=СН−(СН2)7−СООН
Линолевая кислота:
С17Н29−СООН → СН3−(СН2)4−СН=СН−СН=СН−(СН2)7−СООН
Линоленовая кислота:
С17Н29−СООН → СН3−СН2−СН=СН−СН2−СН=СН−СН2−СН=СН−(СН2)7−СООН
Арахидоновая кислота:
С19Н31–СООН → СН3–(СН2)4–(СН=СН–СН2)4–СН2–СН2–СООН
Название жиров образуют из корня названий жирных кислот, входящих в их
состав + суффикс – «-ат» (что указывает на их химическую природу – это
сложные эфиры). Например:
Стеаро-олео-пальмитат Тристеарат
Основным и экономически выгодным способом получения жиров является
выделение их из природных источников животного и растительного
происхождения. Животные жиры получают из жировых тканей различных
животных, а также из молока. Растительные жиры – из семян и мякоти плодов
различных растений.
Синтетические способы получения жиров не имеют промышленного
значения из-за доступности природного сырья.
Химические свойства жиров
I. Гидролиз жира. Будучи сложными эфирами, они легко подвергаются
гидролизу. В зависимости от условий различают: щелочной, кислотный,
нейтральный и ферментный гидролиз.
1. Щелочной гидролиз жиров (омыление жиров).
В результате взаимодействия жиров со спиртовыми растворами
гидроксидов щелочных металлов образуется смесь глицерина и натриевых
(калиевых) солей высших карбоновых кислот, называемых мылами. Отсюда и
название реакции, в ходе которой образуются мыла − омыление.
Диолео-пальмитат глицерин мыла
6
В аналитической практике для установления качества жира определяют так
называемое число омыления. Это количество миллиграмм КОН, которое
требуется для гидролиза (омыления) 1 г жира. Величина числа омыления
показывает относительную молекулярную массу карбоновых кислот в составе
жира: чем выше число омыления, тем меньше молекулярная масса карбоновых
кислот в составе жира.
Жир всегда содержит некоторое количество свободных карбоновых
кислот, количество которых характеризует кислотное число жира. Это
количество миллиграмм КОН, которое идёт на нейтрализацию свободных
карбоновых кислот, содержащихся в 1 г жира. Это число характеризует степень
свежести жира: чем выше кислотное число, тем старее жир.
2. Кислотный гидролиз жира.
CH2
CH
O C
CH2
O
O
C
C
O
O
O
C13H27
C17H33
C15H31
H+
CH2
CH
OH
CH2
OH
OH
C13H27 C
O
OH+
C15H31 C
O
OH
C17H33 COOH+ 3HOH
pH<7, to
+
+
миристино-олео-пальмитат глицерин свободные карбоновые к-ты
3. В настоящее время разработан способ гидролиза жира в нейтральной
среде. На жир действуют перегретым паром под давлением или с помощью
ферментов (ферментный гидролиз) – липазы. Фермент часто получают из семян
клещевины. В результате нейтрального или ферментативного гидролиза, как и
при кислотном, получают глицерин и свободные карбоновые кислоты.
II. Реакции, обусловленные свойствами радикалов жирных кислот.
1. Реакции присоединения. Гидрогенизация жиров.
В основе процесса лежит реакция присоединения водорода по месту
разрыва двойных связей в остатках непредельных карбоновых кислот (олеиновой,
линолевой, линоленовой и др.) в присутствии катализаторов (Ni или Pt) при
t˚=190−220˚С и давлении 0,2−2,0 МПа.
Гидрогенизации подвергаются растительные масла, а также жиры, которые
получают из морских животных (китовый жир и др.). Полученный продукт
7
называют саломассами. Пищевые саломассы используют для приготовления
кондитерских, кулинарных жиров и маргарина. Маргарин – это пищевой жир,
который представляет собой смесь гидрогенизированных жиров растительного и
животного происхождения с добавлением сливок, вкусовых и ароматизирующих
веществ. Технические саломассы – сырьё для получения мыла, стеарина и др.
В результате гидрогенизации у жиров изменяется не только их физические
свойства (из жидкого состояния они переходят в твёрдое), но благодаря резкому
уменьшению количества двойных связей в их молекулах их стойкость к
процессам окисления увеличивается. При этом они сохраняют высокую
питательную ценность, но в отличие от жиров животного происхождения,
продукты гидрогенизации жиров растений не содержат примесей холестерола,
избыток, которого в организме приводит к атеросклерозу.
Количество грамм водорода, необходимое для гидрогенизации 10 кг жира
называют числом гидрирования. Его величина показывает степень
непредельности жира.
2. Реакции присоединения галогенов.
Реакции присоединения галогенов по месту разрыва двойных связей в
остатках непредельных карбоновых кислот в составе жира имеют большое
аналитическое значение. Если в ходе взаимодействия жира с бромной водой
(желтая окраска), происходит ее обесцвечивание, то это свидетельствует о
наличии непредельных жирных кислот в исследуемом жире (проба на
непредельность жира).
Количество грамм йода, которое присоединяется к 100г жира, называют
йодным числом. Последнее характеризует степень непредельности жира.
Таблица 1. Свойства жиров разного происхождения
Жир Непредельные
кислоты (%)
Температура
плавления (оС)
Йодное число
(г I2/100г жира)
Сливочное масло 38 30 35
Свиное сало 54 41 56
Оливковое масло 89 −6 82
Подсолнечное масло 93 −21 130
8
3. Реакции окисления жиров.
Кислородом воздуха.
Свойство жиров легко окисляться кислородом воздуха является следствием
наличия в их структуре двойных связей. Это приводит к «прогорканию» жиров:
образуются альдегиды с малой молекулярной массой которые придают
неприятный запах и вкус жирам.
В природных жирах есть соединения, которые замедляют окислительные
процессы. Они называются антиоксиданты. Это витамин Е (токоферол), витамин
С (аскорбиновая кислота) и др. Прогоркание жиров тормозят низкие температуры,
отсутствие кислорода.
Окисление жиров в мягких условиях (водным раствором
перманганата калия). Приводит к образованию гликолей.
9
Стеролы и стериды. Все стероиды содержат однотипное циклическое
ядро, сходное с молекулой фенантрена (кольца А, В и С), с которым соединено
циклопентановое кольцо (Д). Нумерация атомов углерода в стероидном
(циклопентанпергидрофенантреновом) ядре приведена на рисунке:
Стероидное ядро (циклопентан-пергидро-фенантрен)
Если соединение содержит одно или несколько гидроксильных групп и не
содержит карбонильных или карбоксильных групп, это соединение называют
стеролом. Стериды – это этерифицированные формы стеролов.
Стероиды широко распространённые в природе соединения. Различают
стеролы животного (зоостеролы) и растительного (фитостеролы) происхождения.
Основным стеролом животного происхождения является холестерол:
Холестерол
Это производное, в структуре которого при С-3 находится гидроксильная
группа, а при С-5 двойная связь. Таким образом, холестерол это непредельный
полициклический одноатомный спирт. По гидроксильной группе он проявляет
химические свойства спиртов, а по двойным связям – вступает в реакции,
свойственные алкенам.
Гидроксильная группа при С-3 может быть этерифицирована высшей
жирной кислотой. При этом образуются эфиры холестерола – холестериды:
O
CH3
CH3
CH
CH3
CH2 CH2 CH2 CH
CH3
CH3
C
O
R Эфир холестерола (холестерид)
10
Холестерол находится во всех клетках организма, особенно много − в
нервной ткани. Он является одним из компонентов плазматической мембраны, в
меньшем количестве он содержится в мембранах митохондрий и в
эндоплазматической сети. Холестерол является важным компонентом
липопротеинов плазмы крови, биогенетическим предшественником многих
соединений стероидной природы (желчные кислоты, стероидные гормоны:
половые (андрогены и эстрогены), коры надпочечников (кортикостероиды),
витамин Д3 и др.). В жире морских рыб и животных, а также в липидах кожи
человека есть 7-дегидрохолестерол, который при облучении УФ-лучами
превращается в витамин Д3 (холекальциферол). Поэтому 7-дегидрохолестерол
является провитамином Д3.
HO
CH3
CH3
CH CH2 CH2 CH2 CH CH3
CH3 CH3
HO
CH2
CH3
CH CH2 CH2 CH2 CH CH3
CH3 CH3
7-Дегидрохолестерол
+ облучение
Холекальциферол (витамин D3)
При избытке холестерола в организме животных он осаждается на стенках
кровеносных сосудов, образуя холестероловые «бляшки», сужая просвет сосудов,
уменьшая их эластичность и механическую прочность. Это приводит к
атеросклерозу, следствием которого являются инфаркты миокарда, инсульты и
другие патологии.
Из фитостеролов биологический интерес представляет эргостерол. По
химическому строению он, как и холестерол, представляет собой одноатомный
непредельный полициклический спирт. Но в отличие от холестерола он более
непределен (содержит три двойные связи):
Эргостерол
11
Под действием УФ-света эргостерол изомеризуется в витамин Д2
(эргокальциферол). Поэтому эргостерол является провитамином Д2. В больших
количествах он находится в дрожжах, из которых его получают. В меньших
количествах он есть во всех зелёных растениях. При сушке сена на солнце в нём
накапливается витамин Д2. Как и витамин Д3, он регулирует обмен кальция и
фосфора в организме, а поэтому обладает антирахитным действием.
Эргостерол витамин Д2 (эргокальциферол)
Воски (цериды). Воски – это сложные эфиры высших жирных кислот и
высокомолекулярных алифатических спиртов, которые содержат четное число
углеродных атомов, как в кислотных, так и в спиртовых радикалах. В
большинстве своём, воски это предельные соединения. Чаще всего в состав
восков входят цетиловый (С16Н33−ОН) и мирициловый (С30Н61−ОН) спирты.
Воски делят на:
животного происхождения (спермацет, пчелиный воск, ланолин и др.);
растительного происхождения (карнаубский воск).
Иногда к воскам относят и озокерит (горный воск) – минеральный
ископаемый продукт (t˚пл.=58−100˚С), который представляет собой смесь
преимущественно предельных углеводородов с разветвленной цепью. Применяют
озокерит в медицине (озокеритолечение), в изготовлении масел, кремов,
гидрофобизации материалов и др.
Температура плавления восков повышается с удлинением углеродной цепи
молекул. В связи с этим различают воски мягкие и твёрдые. К мягким воскам
относятся ланолин и спермацет. Ланолин получают путём очистки продукта,
который образуется при отмывке шерсти. Последний представляет собой смесь
сложных эфиров ланолинового спирта (С12Н23−ОН), диэфиров алкандиолов
(гликолей) высших жирных кислот (С18Н24) с высоким содержанием свободных
жирных кислот и спиртов (до 45%), углеводородов (до 18%) и стеролов до (10%).
Шерстяной воск выделяется кожными железами овец и в большом количестве
(5−16%) содержится в овечьей шерсти, из которой его вымывают на
шерстомойных фабриках органическими растворителями. Ланолин
(t˚пл.= 36−42˚С) нерастворим в воде, однако, в отличие от других восков, способен
образовывать устойчивые эмульсии даже с удвоенным за массой количеством
воды. Это определяет использование ланолина как мазевой основы для введения
в состав мазей водорастворимых лекарственных веществ. Спермацет на 98%
состоит из цетина (цетилпальмитата):
12
Его получают путем вымораживания из спермацетового жира, который
вытапливается из спермацетового мешка головы кашалота. Спермацет широко
используется в фармации как основа для мазей, кремов, в изготовлении мыла,
свечей и др. Пчелиный воск содержит 72% эфиров высших карбоновых кислот и высших
спиртов (33% миристил-пальмитата), 13,5% свободных карбоновых кислот и
12−12,5% углеводородов.
Получают его из пчелиных сот. Используют как компонент косметических
препаратов, мазей, полировальных паст и др.
Карнаубский воск покрывает листья бразильской восковой пальмы. Он
содержит более 80% эфиров высших карбоновых кислот и высших спиртов.
Карнаубский воск используется как компонент полировальных паст, при
изготовлении кожи и др.
Воски обладают водоотталкивающими (гидрофобными) свойствами,
поэтому у животных и растений они выполняют защитную функцию. Покрывая
кожу и ее производные (перья, шерсть и др.), а у растений – листья, плоды,
стебли, они защищают от вредных воздействий окружающей среды.
Сложные липиды
Фосфолипиды (фосфатиды)
При гидролизе сложные липиды образуют, кроме спирта (глицерина или
сфингозина) и жирных кислот, другие компоненты: фосфорную кислоту,
аминоспирты, углеводы и др.
Фосфолипиды по строению спирта делят на 2 группы:
глицеролфосфолипиды (спирт − глицерол);
сфингофосфолипиды (спирт − сфингозин).
Глицеролфосфолипиды. По химическому строению являются
производными фосфатидной кислоты (диглицеридфосфорной):
CH2
CH
O C
CH2
O
O
C
P
O
O
R1
R2
O
OH
OH R1 – радикал предельной карбоновой кислоты
R2 – радикал непредельной карбоновой кислоты
Фосфатидная кислота (ее радикал называют фосфатидИЛ)
В глицеролфосфолипидах к остатку фосфорной кислоты присоединяется
какой либо аминоспирт (холин, коламин), аминокислота (серин), спирт (инозит) и
т.д.
13
Различают:
а) фосфатидилхолины (холинфосфолипиды, лецитины):
холин
б) фосфатидилэтаноламины (коламинфосфолипиды, кефалины):
коламин (этаноламин)
в) фосфатидилсерины (серинфосфолипиды):
серин
г)фосфатидальхолины (ацетальфосфолипиды): CH2
CH
CH2
O
O
O
CH CH R1
C R2
O
OH
P O
CH2 N (CH3)3O CH2
альдегид (в енольной форме)
+
14
д) фосфатидилинозит (инозитфосфалипиды):
CH2
CH
O C
CH2
O
O
C
P
O
O
R1
R2
O
OH
O CH
HC
CH
CH
CH
HC
OH
OH
OH
OH
HO
инозит
Сфингофосфолипиды (сфингомиелины). В качестве спирта содержат
высокомолекулярный непредельный двухатомный аминоспирт сфингозин:
При гидролизе образуют одну молекулу жирной кислоты, одну молекулу
сфингозина, одну молекулу азотистого основания (чаще это холин) и одну
молекулу фосфорной кислоты.
Общая формула может быть представлена:
CH3 (CH2)12 HC CH CH CH
OH
CH2
NH
C O
R
O P O
OH
O CH2 CH2
N (CH3)3
R1
R
Для всех фосфолипидов характерна полярность в строении молекулы: одна
часть их молекулы (у глицеролфосфолипидов − радикалы R1 и R2, у
сфингофосфолипидов – R и радикал сфингозина R1) обнаруживает резко
выраженную гидрофобность, тогда как другая часть гидрофильна. У
глицеролфосфолипидов − это остаток глицерола, фосфорной кислоты и
азотистого основания, у сфингофосфолипидов – это остаток фосфорной кислоты
и азотистого основания. Такие соединения называют амфифильными.
Амфифильные липиды содержат гидрофильную (полярную) «головку» и
гидрофобные (неполярные) «хвосты» − рис. 1.
Эти особенности химического строения определяют биологические
функции фосфолипидов. Все они являются обязательными компонентами
биологических мембран. Причем фосфолипидный спектр характерен для каждого
типа мембран (плазматической, митохондриальной, ядерной и т.д.).
15
Рис. 1. Схема строения молекулы фосфолипида
S − углеводородные радикалы предельных карбоновых кислот;
U – углеводородные радикалы непредельных карбоновых кислот.
Фосфолипиды являются хорошими поверхностно-активными веществами
(детергентами). В организме животных они участвуют в эмульгировании жиров,
чем улучшают процессы их пищеварения. Широко используются фосфолипиды в
кондитерской промышленности, фармации, производстве косметических средств.
Гликолипиды. В своем составе содержат спирт сфингозин, жирную
кислоту и углеводный компонент. По характеру последнего гликолипиды
подразделяются на:
а) Цереброзиды:
в качестве углеводного компонента содержат моносахарид галактозу:
Из жирных кислот в составе цереброзидов чаще всего встречаются
лигоноцериновая, нервоновая и цереброновая кислоты. Особенно велико
содержание цереброзидов в мембранах нервных клеток (в миелиновой оболочке).
б) Ганглиозиды: в качестве углеводного компонента содержат сложный
гетероолигосахарид, состоящий из глюкозы, галактозы, N-ацетилглюкозамина и
N-ацетилнейраминовой (сиаловой) кислоты − R1: CH3 (CH2)12 CH CH CH
OH
CH
NH
CH2 O
C O
R
R1
16
Ганглиозиды, как и цереброзиды, в больших количествах находятся в
нервной ткани, в сером веществе мозга. Сосредоточены в поверхностных слоях
плазматических мембран нервных и глиальных клеток, выполняя функции
молекулярных рецепторов и др.
ОБМЕН ЛИПИДОВ
Обмен липидов является многоступенчатым процессом. Он включает в себя
такие основные звенья, как переваривание, всасывание, транспорт,
внутритканевое окисление и биосинтез липидов, специфических для данного
организма.
Липиды играют важную роль в биоэнергетике организма и входят в
качестве структурных компонентов в состав клеток и тканей, в том числе
мембран.
Главным источником липидов для человека являются продукты животного
происхождения.
ПРЕВРАЩЕНИЯ ЛИПИДОВ В ПРОЦЕССЕ ПИЩЕВАРЕНИЯ
Липиды, представляющие большую биологическую ценность для организма
животных и человека (триацилглицеролы, фосфолипиды, холестерол и др.),
поступают в него как компоненты пищи биологического происхождения.
Для переваривания липидов в желудочно-кишечном тракте необходимыми
являются следующие условия:
1) наличие гидролизующих липиды липолитических ферментов;
2) оптимальное для проявления высокой каталитической активности
липолитических ферментов значение рН среды (нейтральное или
слабощелочное);
3) наличие эмульгаторов.
Переваривание жиров
Гидролиз жиров, хотя и в очень малой степени, начинается в желудке под
действием кислой липазы. Этот фермент секретируется слюнными железами
(липаза «языка») и клетками слизистой желудка. Оптимальной средой для ее
действия является среда, близкая к нейтральной. Поэтому липаза в желудке
взрослых животных и человека практически неактивна из-за низких значений рН,
которые там имеют место в норме. Тем не менее, ее действие способствует
эмульгированию жира в химусе и тем самым увеличению площади разделения
двух фаз – жира и воды.
У взрослых животных основным местом переваривания липидов является
тонкий кишечник. В двенадцатиперстной кишке пища подвергается воздействию
желчи и сока поджелудочной железы. На первом этапе там происходит
эмульгирование жира. Эмульсия представляет собой взвесь в водной среде частиц
неполярных липидов. По сути дела, эмульгирование заключается в дроблении
крупных липидных частиц на более мелкие. Происходит этот процесс благодаря
трем факторам:
17
1) перистальтике кишечника, которая способствует перемешиванию и
дробления жировых капель;
2) углекислому газу: он образуется в результате реакции нейтрализации
гидрокарбонатов кишечного сока кислым содержимым желудка,
поступающим туда с пищей:
3) желчным кислотам.
Желчные кислоты играют большую роль в процессах переваривания и
всасывания липидов. Образуются они в печени из холестерола и выделяются в
составе желчи. Желчные кислоты можно рассматривать как оксиформы
холановой кислоты, имеющие по одной карбоксильной группе в боковой цепи и
несколько оксигрупп в циклах:
CH3
CH3CH CH2 CH2
CH3
COOH
Холановая кислота
В желчи животных и человека преобладает холевая (тригидроксихолановая)
и дезоксихолевая (дигидроксихолановая) кислоты:
CH3
CH3CH CH2 CH2
CH3
COOH
CH3
CH3CH CH2 CH2
CH3
COOH
Холевая кислота
(3,7,12-тригидроксихолановая)
Дезоксихолевая кислота
(3,12-дигидроксихолановая)
OHHO
OH
HO
OH
Значительно меньше в желчи литохолевой (моногидроксихолановой)
кислоты.
18
Большая часть желчных кислот соединяется (конъюгирует) с
аминоуксусной кислотой (глицином) и с производным цистеина − таурином,
образуя комплексы, и в таком виде поступает в тонкую кишку. Эти конъюгаты –
гликохолевая, таурохолевая, гликодезоксихолевая, тауродезоксихолевая кислоты–
под действием кишечной микрофлоры расщепляются с образованием свободных
желчных кислот, которые вступают в реакции с липидами:
В нейтральной или слабощелочной среде просвета кишечника желчные
кислоты, в основном таурохолевая и гликохолевая, являются амфифильными и
служат в качестве не только эмульгирующих агентов, но и стабилизаторов
образующейся эмульсии. Взаимодействуя гидрофобными частями своих молекул
с жиром, а гидрофильной, полярной частью – с водным содержимым кишечника,
желчные кислоты способствуют дроблению жира на мелкие частицы, то есть
эмульгированию. Стабилизирующее влияние жирных кислот на образующиеся
эмульсионные частицы обусловлено тем, что они препятствуют конгломерации
(слипанию) эмульсионных частиц. Желчные кислоты покрывают поверхность
эмульсионной частицы в виде монослоя. При этом наружу, к водному
содержимому, направлены полярные части молекул желчных кислот. В
результате поверхность частицы приобретает суммарный электрический заряд,
который будет одноименным у всех других эмульсионных частиц. В силу
электростатического взаимодействия между отдельными частицами возникает
отталкивание.
В кишечнике под действием ферментов бактерий, которые катализируют
отщепление 7-ОН-группы и конъюгированной аминокислоты, образуются
вторичные желчные кислоты. В результате из первичных желчных кислот
образуются дезоксихолевая и литохолевая кислоты.
Рециркуляция желчных кислот между печенью и кишечником. Если
подвести итог, то оказывается, что за сутки из печени экскретируется 15–30 г
желчных кислот и только 0,5 г их выделяется с калом. Остальные желчные
кислоты всасываются из тонкого кишечника, т.е. во время переваривания
желчные кислоты выделяются в просвет тонкого кишечника, его верхних отделов,
а затем в нижней части тонкого кишечника они подвергаются реабсорбции в
систему воротной вены. Такой процесс секреции и обратного всасывания
известен как печеночно-кишечная рецеркуляция.
19
Переваривание липидов катализирует липаза. Так как липиды в основном
нерастворимы в воде, то они подвергаются действию гидролитических ферментов
только на границе раздела между липидами и водной фазой. Скорость реакции,
помимо других факторов, зависит от площади этой границы раздела. Поэтому чем
выше степень эмульгирования и чем меньше отдельные липидные капли, тем
больше величина общей доступной поверхности, тем лучше гидролизуются
липиды.
Основным ферментом, который катализирует расщепление липидов пищи,
является панкреатическая липаза. Этот фермент присутствует в соке
поджелудочной железы в неактивном состоянии (профермента) и активируется в
просвете кишечника. Дело в том, что в водной среде доступ к активному центру
липазы заблокирован α-спиральным участком ее молекулы. На границе раздела
жир–вода активный центр становится доступен для субстратов. Этому
способствует специальный белок, названный колипазой. Колипаза связывается с
С-концом некаталитического участка молекулы панкреатической липазы.
Происходящее вслед за этим изменение конформации обусловливает
прикрепление ферментативного комплекса к липидной поверхности
эмульсионных частиц.
Активный фермент ускоряет реакцию гидролиза ацилглицеролов. Гидролиз
ТАГ (триацилглицеролов) сначала происходит в положении С-1 или С-3, что
приводит к образованию ДАГ (диацилглицеролов), которые затем гидролизуются
до 2-МАГ (2-моноацилглицеролов). Меньшая часть (40 %) МАГ подвергается
дальнейшему гидролизу до глицерола. Для остальной части процесс
ферментативного гидролиза завершается на этапе образования 2-МАГ.
Необходимо отметить, что в расщеплении 2-МАГ участвует также кишечная
липаза, но активность этого фермента невысока.
CH2
CH
CH2
O
O
O
CO
CO
CO
R1
R2
R3
CH2
CH
CH2
OH
O
OH
CO R2
R1 COOH
R2 COOH
CH2
CH
CH2
OH
O
O
CO
CO
R2
R3
CH2
CH
CH2
OH
OH
OH
R3 COOH
липазалипаза
липаза
ТАГ ДАГ
2-МАГ
+ HOH + HOH
+ HOH
Переваривание стеридов
Переваривание стеридов, как и триацилглицеринов, происходит путем
гидролитического расщепления их на свободные стеролы и высшие жирные
кислоты:
20
CH3
CH3CH CH2 CH2
CH3
CH2 CH CH3
CH3
OC
O
(CH2)7HCHC(H2C)7H3C
CH3
CH3CH CH2 CH2
CH3
CH2 CH CH3
CH3
HO
C
O
(H2C)7HCHC(H2C)7H3C OH
Холестерилолеат
+ НОН
+
Холестерол
Олеиновая кислота
Этот процесс происходит под влиянием панкреатического фермента
холестеролэстеразы.
Для действия холестеролэстеразы также необходимы желчные кислоты,
которые активируют этот фермент и способствуют эмульгированию
холестеридов. Холестериды, содержащие высшие насыщенные жирные кислоты
(стеариновую или пальмитиновую), расщепляются значительно труднее, чем те, в
состав которых входят ненасыщенные жирные кислоты (например, олеиновая).
Переваривание фосфоглицеридов
Эстеразы катализируют преимущественно гидролиз эфиров карбоновых
кислот с короткой цепью. В поджелудочной железе синтезируется
профосфолипаза А2. Фермент приобретает активность только после воздействия в
просвете кишечника трипсина, приводящего к отщеплению от него гептапептида.
Фосфолипаза А2 катализирует отщепление молекулы карбоновой кислоты от
фосфатидилхолина с образованием лизофосфатидилхолина.
CH2
CH
CH2
O
O
C
P
R1
O
OC
O
R2
OH
O
O R3
Фосфолипаза А1
Фосфолипаза А2
Фосфолипаза С Фосфолипаза D
Фосфолипазы А1, С и D далее последовательно отщепляют от
лизофосфатидилхолина предельную карбоновую кислоту, фосфорную кислоту и
холин.
21
Всасывание липидов
Эпителиальными клетками слизистой оболочки тонкой кишки могут
всасываться в виде очень тонкой эмульсии различные продукты переваривания
липидов вместе с нерасщепленными жирами или фосфоглицеридами.
Всасывание липидов обусловливается целой системой сложных физико-
химических и биохимических механизмов, для осуществления которых
используется энергия, аккумулированная в макроэргических фосфатных связях
АТФ. Проникновение высших карбоновых кислот и липидов в виде эмульсии
через мембраны клеток слизистой оболочки в значительной мере зависит от
наличия желчных кислот. Полагают, что желчные кислоты, соединяясь с
жирными кислотами по месту их гидрофобного радикала, образуют комплексы,
так называемые холеиновые кислоты. В зависимости от величины молекулы
карбоновая кислота может соединяться с разным количеством молекул желчных
кислот (от двух до четырех и более). Такие же комплексы желчные кислоты могут
образовывать с другими липидами (например, с холестеролом и холестеридами).
Желчные кислоты являются гидрофильными соединениями, довольно
хорошо растворяются в воде, а высшие карбоновые кислоты и липиды, особенно
жиры, представляют собой гидрофобные соединения, не растворяющиеся в воде.
Поэтому при образовании комплекса высшей карбоновой кислоты или жира с
несколькими молекулами желчных кислот создается относительно хорошо
растворимый дифильный комплекс, который лучше всасывается через мембраны,
чем нерастворимые липиды.
Комплексы липидов с желчными кислотами всасываются через мембраны
эпителиальных клеток тонкой кишки и расщепляются в этих клетках на
составные части. Далее желчные кислоты повторно могут использоваться для
всасывания эмульгированных липидов и продуктов их расщепления. Лучше
всасываются ненасыщенные карбоновые кислоты.
Степень всасывания карбоновых кислот следующая, %:
Ненасыщенные 98 Пальмитиновая 88
Масляная 90 Стеариновая 60
Кроме карбоновых кислот, в стенку тонкой кишки проникают
нерасщепленные жиры, фосфоглицериды и продукты их неполного расщепления
(особенно моноглицериды), а также холестерол в комплексе с желчными
кислотами. Растительные стеролы (фитостеролы) всасываются плохо и замедляют
всасывание холестерола.
Всасывание жиров и холестерола ускоряется под действием фосфолипидов,
что, в частности, зависит от способности последних повышать стойкость
липидных эмульсий. Водорастворимые вещества, образующиеся при
расщеплении липидов (глицерол, фосфоглицериновая кислота, холин, коламин),
легко проходят через мембраны клеток слизистой оболочки тонкой кишки
(сободная диффузия).
22
Ресинтез липидов
Продукты ферментативного гидролиза жира взаимодействуют с водной
средой, объединяются в мельчайшие частицы – мицеллы. По размеру они гораздо
меньше, чем эмульсионные. Снаружи мицеллы, подобно эмульсионным частицам,
покрыты слоем желчных кислот.
Основная часть мицелл целиком или после предварительного
(пристеночного) разрушения всасывается через стенку тонкого кишечника.
Желчные кислоты проходят через барьер слизистой оболочки в связанном с
липидами состоянии. В дальнейшем по венам кишечника они поступают в
портальный кровоток. Оттуда они извлекаются печенью и затем снова поступают
с желчью в двенадцатиперстную кишку. Всосавшиеся продукты расщепления
липидов в клетках слизистой оболочки кишечника подвергаются процессам
ресинтеза (синтеза специфических липидов, характерных для данного организма).
В клетках имеются ферментные системы, которые могут превращать свободные
карбоновые кислоты, моно- и диацилглицериды в ТАГ, фосфолипиды и эфиры
холестерола.
Всосавшиеся свободные карбоновые кислоты активируются. Активация их
заключается в присоединении остатка карбоновой кислоты к коферменту А с
образованием ацил-КоА. Это происходит в гладком эндоплазматическом
ретикулуме:
В клетках слизистой тонкого кишечника функционируют два пути
ресинтеза ТАГ (рис. 2).
Это обусловлено поступлением туда при всасывании большого количества
2-МАГ. В механизмах ресинтеза не участвуют коротко- и среднецепочечные
жирные кислоты (С6–С10), которые из клеток слизистой тонкого кишечника
попадают сразу в кровоток системы воротной вены. Этот механизм
принципиально отличается от механизма всасывания и попадания в кровоток
основной массы липидов пищи, в составе которых содержатся жирные кислоты с
количеством углеродных атомов более 10. Поэтому ряд полусинтетических
лекарственных препаратов, приготовленных на базе кокосового масла и
содержащих смесь триацилглицеридов с коротко- и среднецепочечными
карбоновыми кислотами, эффективно используются при лечении заболеваний
пищеварительной системы (синдромы малабсорбции вследствие недостаточности
функции поджелудочной железы, непроходимости желчных путей, резекции
тонкого кишечника, хронических заболеваний печени, саркома брыжейки,
непроходимость лимфатических сосудов кишечника).
23
Рис. 2. Ресинтез липидов в клетках слизистой тонкого кишечника
24
Основные транспортные формы липидов
Новосинтезированные ТАГ, фосфолипиды и другие всосавшиеся липиды
покидают клетки слизистой, попадая сначала в лимфу, а с током лимфы – в кровь.
В связи с тем, что большинство липидов, как уже отмечалось, нерастворимо в
водной среде, транспорт их в лимфе, а затем в плазме крови осуществляется не
так, как транспорт водорастворимых молекул подобного размера. Практически
все липиды транспортируются в составе специальных частиц – липопротеинов.
Структура липопротеинов (ЛП). Они представляют собой сферические
частицы, диаметр которых уменьшается с увеличением плотности (рис. 3).
Рис. 3. Схема строения липопротеина плазмы крови:
1 – ядро, состоящее из неполярных липидов; 2 – триацилглицерид;
3 – эфир холестерола; 4 – слой, образованный амфифильными липидами;
5 – фосфолипиды; 6 – свободный холестерол; 7 - периферический белок;
8 – интегральный белок.
ЛП состоят из ядра, включающего гидрофобные липиды – ТАГ, эфиры
холестерола (ЭХ), в то время, как наружная часть, находящаяся в контакте с
плазмой крови, содержит амфифильные липиды: фосфолипиды, свободный
холестерол. Белковые компоненты (апопротеины) своими гидрофобными
участками располагаются во внутренней части липопротеиновых частиц, а
гидрофильными – преимущественно на поверхности.
Такая конфигурация является высоко устойчивой и облегчает
растворимость микрокапель неполярных липидов.
Номенклатура и характеристика ЛП. Применение специального метода
высокоскоростного центрифугирования (ультацентрифугирования) в градиенте
плотности некоторых солей позволяет разделить основные виды ЛП крови.
Вследствие различной плотности липопротеиновые частицы в ходе
ультрацентрифугирования распределяются в пробирке по определенным зонам.
Различают следующие классы липопротеиновых частиц:
25
1) хиломикроны (ХМ);
2) липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП);
3) липопротеины промежуточной плотности (ЛППП);
4) липопротеины низкой плотности (ЛПНП);
5) липопротеины высокой плотности (ЛПВП).
Употребляется также старая номенклатура ЛП, основанная на их
электрофоретической миграции в агарозном геле. Согласно ей ЛПОНП
называются пре-β-липопротеинами; ЛПНП – β-липопротеинами, а ЛПВП –
α-липопротеинами.
Липиды, поступившие из кишечника (экзогенные), транспортируются в
кровотоке в составе ХМ. Если образец плазмы крови, полученной вскоре после
приема жирной пищи, оставить стоять в пробирке на ночь, то на ее поверхности
появится сметанообразный слой. Этот слой состоит из ХМ – основного вида ЛП,
секретируемых кишечником. Поскольку эти частицы содержат более 99%
липидов, они имеют меньшую плотность, чем плазма крови, и всплывают на
поверхность пробирки. ХМ имеют большие размеры (100–250 нм в диаметре).
Поэтому при прохождении через них света возникает рефракция, и плазма крови
приобретает «молочный вид».
Синтез ХМ. В клетках слизистой кишечника идет эстерификация 2-МАГ и
холестерола (ХС) жирными кислотами, образуя ТАГ и эфиры холестерола (ЭХ),
из которых затем формируются ХМ – частицы, имеющие самую низкую
плотность среди ЛП. ТАГ в их составе составляют 95% всей массы. Размеры ХМ,
которые являются самыми большими ЛП, колеблются в зависимости от
количества ТАГ пищи (0,5–5 мкм в диаметре).
ХМ синтезируются с базолатеральной поверхности клеток кишечника в
лимфу, а оттуда через грудной лимфатический проток попадают в систему
кровообращения.
ЛПВП – это сложные комплексы липидов и белков, которые соединяются с
фосфоглицеридами, холестеридами и эндогенными триглицеридами с
образованием растворимых в воде соединений. В их составе больше всего белков
(около 50%) и фосфолипидов (около 30%). Поэтому их считают главными
переносчиками фосфолипидов.
ЛПНП и ЛПОНП – также сложные соединения липидов с белками.
Содержатся в крови в большом количестве. Они отличаются относительно
низким содержанием белка (около 25%) и высоким содержанием липидов (около
75%). Их липидная часть состоит главным образом из холестерола и холестеридов
(около 50% всех липидов). Кроме холестеридов в состав ЛПНП и ЛПОНП входят
фосфолипиды и нейтральные жиры. Это главные переносчики холестеридов.
Свободные жирные кислоты переносятся в комплексе с альбуминами
сыворотки крови. Они наиболее подвижная транспортная форма липидов.
Содержание их в крови составляет 0,15–0,25 мл/л и может значительно
повышаться при всасывании жиров. Они играют важную роль, так как имеют
очень большую скорость обмена.
Транспорт липидов совершается не только с помощью образования
липопротеиновых комплексов в плазме крови, но и с участием форменных
26
элементов – эритроцитов и лейкоцитов. Эритроциты содержат большое
количество фосфолипидов и свободного холестерола. В лейкоцитах во время
всасывания липидов обнаружено большое количество фосфоглицеридов и
нейтральных жиров. Содержание липидов в крови зависит от характера
кормления. Количество их в крови может меняться также при некоторых
заболеваниях. При увеличении содержания липидов сыворотка крови становится
мутной, делается похожей на молоко, что связано с появлением в крови так
называемого просветляющего фактора (Clearing factor, англ.). В состав
просветляющего фактора входит липаза липопротеинов, расщепляющая
триглицериды хиломикронов и липопротеинов. Он образуется под влиянием
мукополисахарида гепарина, содержащегося в печени, легких, мышцах и других
органах, и препятствующего прижизненному свертыванию крови.
ПРЕВРАЩЕНИЕ ЛИПИДОВ ПОСЛЕ ВСАСЫВАНИЯ
Наиболее быстро усваиваются неэтерифицированные, т.е. свободные
жирные кислоты. Примерно половина энергии основного обмена обеспечивается
за счет окисления этих соединений. Большое количество жира после всасывания
резервируется в жировой ткани, в частности под кожей, в сальнике и вокруг
почек.
Почти 95 % сухой массы жировой ткани составляют липиды, причем
главным образом триглицериды. Из этого депо в меру необходимости
используются жиры в процессах обмена.
Обмен липидов в тканях является биологически наиболее важной фазой их
преобразования, ибо именно в этой фазе происходит ассимиляция липидов в виде
пластического материала и расщепление их с высвобождением энергии. К
липидам относятся группы различных веществ (жиров, фосфолипидов, стеридов и
др.); обмен каждой из этих групп имеет специфические черты и общие
закономерности, характерные для всех липидов.
ОКИСЛЕНИЕ ЖИРОВ
Одним из первых этапов обмена жиров является расщепление их на
составные части – глицерин и жирные кислоты. Этот процесс особенно активно
протекает в жировых депо (подкожная жировая ткань, сальник) при участии
ферментов тканевых липаз:
CH2
CH
CH2
O
O
O
CO
CO
CO
R
R
R
CH2
CH
CH2
OH
OH
OH
R COOHлипаза
ТАГ
+ 3 Н2О+ 3
В дальнейшем глицерин и карбоновые кислоты окисляются каждый своим
путем до ацетил-КоА. Последний включается в ЦТК, где завершается процесс
окисления до Н2О и СО2 с освобождением энергии, большая часть которой
аккумулируется в молекулах АТФ.
27
Окисление глицерина
Глицерин, который освобождается при гидролизе жира активируется с
помощью АТФ и глицеролфосфаттрансферазы. При этом образуется
фосфоглицериновая кислота (глицеролфосфат) и АДФ:
1. CH2
CH
CH2
OH
OH
OH
CH2
CH
CH2
OH
OH
O P O
OH
OH
+ АТФ + АДФглицеролфосфат-
трансфераза
глицеролфосфат
Глицеролфосфат на следующем этапе окисляется НАД-зависимой дегидрогеназой
до диоксиацетонфосфата, который тут же изомеризуется в 3-фосфоглицериновый
альдегид:
2.
CH2
HC
CH2
P OOH
OH
OH
OH
O CH2
C
CH2 OH
O
P OOH
OHO
+ НАД+ + НАДH H
+триозофосфат-
дегидрогеназа
Реакция проходит в аэробных условиях и поэтому НАДН•Н+ включается в
дыхательную цепь, где и окисляется с образованием молекулы воды и трех
молекул АТФ:
3.
CH2
C
CH2
P OOH
OHO
OH
O C
C
CH2 O
H OH
P OOH
OH
OH
триозофосфат-
изомераза
3-фосфоглицериновый
альдегид
диоксиацетонфосфат
4.
C
C OHH
CH2O
H O
P
OH
OH
O
C
C OHH
CH2O P
OH
OH
O
O
O P
OH
OH
O
+
3-фосфоглицериновый альдегид 1,3-дифосфоглицериновая
кислота
глицеринальдегид-
дегидрогеназа
(-2Н) + НАД+ + Н3РО4
НАДН Н+
28
НАДН•Н+ включается в дыхательную цепь, где и окисляется с образованием
молекулы воды и трех молекул АТФ:
1,3-дифосоглицериновая кислота передает один остаток фосфорной кислоты
на АДФ с образованием молекулы АТФ и 3-фосфоглицериновой кислоты
(субстратное фосфорилирование). Реакция катализируется
фосфоглицераткиназой:
5.
C
C OHH
CH2O P
OH
OH
O
OO
P
OH
OHO COOH
C OHH
CH2O P
OH
OH
O
1,3-дифосфоглицериновая кислота
+ АДФ+ Mg
2+
3-фосфоглицериновая кислота
+ АТФ
Эта реакция является примером субстратного фосфорилирования (т.е.
фосфат переносится напрямую на АДФ), в отличие от окислительного
фосфорилирования, где образование АТФ связано с транспортом протонов и
электронов в цепи биологического окисления на внутренней мембране
митохондрий.
Далее фермент фосфоглицеромутаза катализирует реакцию, в которой
3-фосфоглицериновая кислота трансформируется в 2-фосфоглицериновую
кислоту:
6.
Фермент энолаза (называемая еще эноилгидратазой) катализирует реакцию
выделения воды из 2-фосфоглицериновой кислоты, превращая последнюю в
фосфоэнолпировиноградную кислоту:
7. COOH
C OH
CH2OH
P
OH
OH
O
COOH
C O
CH2
P
OH
OH
O
2-фосфоглицериновая кислота
- Н2О
2-фосфоэнолпировиноградная кислота
29
Следующая необратимая в условиях клетки реакция, катализируемая
пируваткиназой, сопровождается субстратным фосфорилированием (АДФ до
АТФ):
8. COOH
C O
CH2
P
OH
OH
O
COOH
C
CH3
O
2-фосфоэнолпировиноградная
кислота
+ АДФ
пировиноградная кислота (ПВК)
+ АТФ
Окисление пировиноградной кислоты до ацетил-КоА в
пируватдегидрогеназном комплексе происходит при участии трех ферментов
(пируватдегидрогеназа, липоамиддегидрогеназа, липоилацетилтрансфераза) и
пяти коферментов (НАД+, ФАД, ТПФ или ТДФ, амида липоевой кислоты,
коэнзима А). Это так называемый ПДК (пируватдегидрогеназный комплекс).
Под влиянием этой сложной ферментной системы пировиноградная кислота
превращается в ацетилкоэнзим А – активную форму уксусной кислоты:
9.
Наличие макроэргической связи в молекуле ацетил-КоА свидетельствует о
высокой реакционной способности этого соединения.
НАДН•Н+ включается в дыхательную цепь, где и окисляется с образованием
молекулы воды и трех молекул АТФ:
Окисление молекулы ацетил-КоА в ЦТК сопровождается образованием
12 молекул АТФ.
10.
Ацетил-КоА + 2 О2 + 12 АДФ + 12 Н3РО4 → 2 СО2 + 4 Н2О + НS-КоА + 12 АТФ
За весь цикл окисления глицерина образуется 23 АТФ. Из них: за счет
окисления и фосфорилирования (реакции 2, 4, 9, 10) – 21 молекула АТФ и за счет
субстратного фосфорилирования (реакции 5, 8) – 2 молекулы АТФ.
Для активации глицерина использована 1 молекула АТФ. Значит, чистый
выход энергии при окислении одной молекулы глицерина 22 АТФ.
30
Окисление жирных кислот
Окисление жирных кислот происходит в митохондриях, т.е. в тех
«энергетических субстанциях» клетки, где интенсивно протекает процесс
дыхания. В состав тканей организма человека и животных входят жирные
кислоты, преимущественно с четным количеством углеродных атомов. Окисление
жирных кислот в организмах – чрезвычайно важный процесс, он может протекать
по α-, β-, ω-углеродным атомам жирных кислот. Основной путь окисления
жирных кислот как в животных, так и в растительных тканях – это β-окисление.
β-окисление жирных кислот. β-Окисление жирных кислот было впервые
изучено в 1904 г. Ф. Кноопом. Благодаря работам Ф. Линена с сотрудниками
(1954–1958 гг.) были выяснены основные ферментативные процессы окисления
жирных кислот. В честь ученых, открывших данный путь окисления жирных
кислот, процесс β-окисления получил название цикла Кноопа-Линена.
По современным представлениям, процессу окисления жирных кислот
предшествует их активация в цитоплазме с участием ацил-КоА-синтетазы и с
использованием энергии АТФ:
R−СООН + НS−КоА + АТФ → RСО~S−КоА + АМФ + Н4Р2О7
В форме ацил-КоА жирные кислоты поступают в митохондрии, в матриксе
которых они подвергаются β-окислению, включающему последовательность
нижеприведенных ферментативных окислительно-восстановительных реакций.
В переносе ацилов через мембраны митохондрий значительная роль
принадлежит карнитину.
Ацилы, как известно, обладают кислым характером, что может быть одной
из причин, препятствующих их проникновению через мембраны при
взаимодействии с липопротеинами мембран, также имеющих кислые свойства. В
отличие от ацилов карнитин обладает основными свойствами и, кроме того, он
относительно хорошо растворим в водных растворах. Поэтому перенос ацилов на
карнитин (под влиянием цитоплазматического фермента карнитин-
ацилтрансферазы) образует комплекс ацил-карнитин, менее кислый и лучше
растворимый, чем исходные ацилы. При этом разрывается тиоэфирная связь в
ацил-КоА и образуется кислородно-эфирная связь с ОН-группой карнитина, с
освобождением НS-КоА, который снова может вступать в повторные реакции:
31
Комплекс ацил-карнитин свободно проникает внутрь митохондрий через
внутреннюю мембрану, которая, как уже указывалось, непроходима для
ацил-КоА. Пройдя через мембрану внутрь митохондрий, комплекс ацил-карнитин
под воздействием внутримитохондриальной карнитин-ацилтрансферазы
расщепляется с переносом остатка ацила от карнитина на
внутримитохондриальный НS-КоА и образованием митохондриального
ацил-КоА:
Освободившийся после разрыва комплекса карнитин возвращается в
цитоплазму.
Рассмотрим реакции β-окисления на примере пальмитиновой кислоты –
С15Н31СООН. Начинается этот процесс с активации карбоновой кислоты с
участием НS-КоА, АТФ и фермента ацил-КоА-синтетазы:
C15H31 CO
OH+ H4P2O7 C15H31 C
O
S KoA
+АТФ + НS-КоААцил-S-КоА-
синтетаза+ АМФ
Активированная пальмитиновая кислота вступает в первую реакцию β-
окисления по следующей схеме:
1.
H2C CO
H2CC13H27
S KoA
CH CO
CHC13H27
S KoA
Ацил-S-КоА-
дегидрогеназа
(ФАД-зависимая)Пальмитиновая кислотаНенасыщенная
карбоновая кислота
+ ФАДН2
2. Ненасыщенная кислота присоединяет воду и превращается в β-окси-
пальмитиновую кислоту (активную форму):
CH CO
CHC13H27
S KoA
CH2 CO
CHC13H27
S KoAOH
+ НОHЭноил-S-КоА-гидратаза
-оксипальмитиновая
кислота
3. Следующая реакция окисления идет при β-углеродном атоме β-окси-
пальмитиновой кислоты, поэтому и весь путь следующих превращений получил
32
название β-окисления.
CH2 CO
CHC13H27
S KoAOH
CH2 CO
CC13H27
S KoAO
НАД-зависимая
дегидрогеназа
(-гидроксиацил-SКоА-
дегидрогеназа)
НАДН Н+
+
4. Заканчивается первый цикл β-окисления отщеплением от исходной кислоты
двухуглеродного остатка в виде активной уксусной кислоты (СН3−СО−SКоА):
CH2 CO
CC13H27
OS KoA C
OC13H27
S KoA
CO
СН3
S KoA
Тиолаза+ HS-KoA+
Миристиновая кислота, которая образовалась в результате одного цикла β-
окисления пальмитиновой кислоты, снова подвергается окислению, как и в
предыдущем случае до лауриновой кислоты, а далее до каприновой и так до тех
пор, пока вся молекула исходной кислоты распадется до активных остатков
уксусной кислоты.
В случае окисления пальмитиновой кислоты β-окисление будет повторяться
7 раз. Чтобы определить количество повторов (циклов) β-окисления конкретной
кислоты необходимо поделить количество углеродных атомов, которые входят в
состав молекулы на два и от полученного результата вычесть единицу. Так, в
молекуле пальмитиновой кислоты 16 углеродных атомов, значит, 16 : 2−1=7.
Из приведенных выше реакций видно, что в результате одного цикла
β-окисления выделяется энергия, которая аккумулируется в пяти молекулах АТФ
(реакции 1 и 3). Всего таких циклов β-окисления для пальмитиновой кислоты, как
выше сказано, семь. Значит, только за счет β-окисления пальмитиновой кислоты
образуется: 5 АТФ×7=35 АТФ.
Кроме энергии, которая образуется в процессе β-окисления пальмитиновой
кислоты, из нее также образуется определенное количество активных остатков
уксусной кислоты, которые включаются в цикл трикарбоновых кислот, где
окисляются с образованием АТФ. Количество таких молекул можно найти, если
поделить общее количество атомов углерода в молекуле исходной карбоновой
кислоты на два. У пальмитиновой кислоты 16 углеродных атомов. Значит,
16 : 2=8 молекул уксусной кислоты образуется при полном β-окислении этой
кислоты. Известно, что одна молекула уксусной кислоты, которая окисляется в
ЦТК, дает 12 АТФ, а восемь таких молекул дадут в восемь раз больше:
12 АТФ×8=96 АТФ.
Всего при окислении пальмитиновой кислоты до Н2О и СО2, за счет
7 циклов β-окисления и 8 ЦТК образуется 131 АТФ: (35 АТФ+96 АТФ=131 АТФ).
Для введения карбоновой кислоты в реакции β-окисления используется
одна молекула АТФ, поэтому чистый выход энергии для организма при
окислении пальмитиновой кислоты составляет: 131 АТФ−1 АТФ=130 АТФ.
33
Таким образом, можно посчитать выход энергии (АТФ) в организме при
окислении любой карбоновой кислоты.
Так происходит когда все восстановленные флавин- и пиридинзависимые
дегидрогеназы, которые возникают на пути β-окисления и ЦТК, включаются к
последующему окислению в дыхательной цепи, что сопровождается сопряжением
окисления с фосфорилированием. В некоторых случаях для поддержания
температуры тела на постоянном уровне наблюдается разобщение окисления с
фосфорилированием и тогда некоторая часть энергии окисления выделяется в
виде тепла без образования АТФ. Особенно такое использование энергии
характерно для окисления бурого жира животных.
α-Окисление жирных кислот происходит в микросомальной фракции клеток
(особенно нервных) под действием монооксигеназ и завершается укорочением
углеродной цепи путем ее декарбоксилирования:
Укороченная на один углеродный атом карбоновая кислота в дальнейшем
подвергается β-окислению до образования пропионовой кислоты. Пропионовая
кислота образуется и при окислении карбоновых кислот с непарным числом
атомов углерода. На следующем этапе, как в первом, так и во втором случае
пропионовая кислота присоединяет СО2 и последовательно превращается в
метилмалоновую, а потом в янтарную. Последняя, как известно, является одним
из компонентов ЦТК, т.е. катаболизм карбоновых кислот при таких условиях
объединяется с катаболизмом углеводов.
Карбоновые кислоты, которые имеют углеродную цепь средней длинны
(8−12 атомов углерода) могут сначала окисляться в ω-положении. При этом они
превращаются в дикарбоновые кислоты, которые потом подвергаются
β-окислению с обоих концов молекулы до образования янтарной кислоты,
которая окисляется в ЦТК.
Окисление ненасыщенных жирных кислот. Ненасыщенные жирные кислоты
окисляются быстрее, чем насыщенные, причем активность этого процесса в
значительной мере зависит от количества двойных связей.
Первым этапом окисления ненасыщенной жирной кислоты является
дегидрирование ее с отщеплением одного атома водорода, в результате чего она
превращается в свободный радикал. Образование свободного радикала
обусловливает перестройку молекулы жирной кислоты, вследствие чего двойные
связи, которые ранее были изолированными, становятся сопряженными. Такие
кислоты с сопряженными двойными связями очень активны и при наличии
34
кислорода окисляются с образованием гидропероксидов или циклических
пероксидов: R CH R1
O OH
R CH CH
O O
R1
Гидропероксид Циклический пероксид
Пероксиды и гидропероксиды расщепляются далее с образованием жирного
альдегида (например, капронового), малонового диальдегида и полуальдегида
дикарбоновой кислоты. Количество образовавшегося малонового диальдегида
находится в прямой зависимости от числа двойных связей в молекуле
полиненасыщенной жирной кислоты. Например, линолевая кислота образует одну
молекулу (см. схему), линоленовая – две, арахидоновая – три молекулы
малонового диальдегида.
Схема окисления линолевой кислоты
H3C (CH2)4 C
O
H
CH2C
O
C
O
HH
(CH2)7 COOHC
O
H
H3C (CH2)4 CH CH CH2 CH CH (CH2)7 COOH
H3C (CH2)4 CH CH CH CH CH (CH2)7 COOH
H3C (CH2)4 CH CH CH CH CH (CH2)7 COOH
H3C (CH2)4 CH CH CH CH CH (CH2)7 COOH
H3C (CH2)4 CH CH CH CH CH (CH2)7 COOH
O O OOH
H3C (CH2)4 CH CH CH CH CH (CH2)7 COOH
O OHOO
1) Линолевая кислота
2) Свбодный радикал
линолевой кислоты
9
10
11
1213 9
10
11
1213
3)911 101213
Ненасыщенная кислота
с сопряженными
двойными связямиили
911 101213
4)911 101213
Гидропероксид и
циклический пероксид
линолевой кислотыили
911 101213
5)
Капроновый альдегид Малоновый альдегид Полуальдегид азелаиновой
кислоты
Как видно из приведенной схемы, в линолевой кислоте (1) двойные связи
размещены в положениях С9 и С12, т.е. они изолированы и далеко размещены друг
от друга. При отщеплении от этой кислоты одного атома водорода около углерода
35
С11 в ней возникает свободная валентность, и кислота превращается в свободный
радикал (2). Затем в свободном радикале кислоты происходит перемещение
двойных связей от С12 к С11 или от С9 к С10 (3). Таким образом, происходят два
процесса реакции окисления (отнятие атома водорода) и определенная
реконструкция молекулы.
При такой перестройке изолированные двойные связи между атомами
углерода приближаются друг к другу (вместо положения С9 и С12 перемещаются в
положение С9 и С11 или С10 и С12, т.е. превращаются в сопряженные). Далее
происходит процесс окисления кислоты, имеющей сопряженные двойные связи, с
образованием гидропероксида и циклического пероксида (4), расщепляющихся на
ряд веществ, о которых шла речь выше (5).
Продукты расщепления окисленной линолевой кислоты (капроновый
альдегид, малоновый диальдегид и полуальдегид азелаиновой кислоты)
подвергаются дальнейшему окислению. При этом образуется капроновая
(С5Н11СООН), азелаиновая (НООС−(СН2)7СООН) и малоновая кислоты
(НООС−СН2−СООН). Капроновая кислота, превращаясь в капронил-КоА,
подвергается затем β-окислению с образованием ацетил-КоА. Азелаиновая
кислота с одного или с двух концов также подвергается β-окислению с
образованием ацетил-КоА. В ацетил-КоА превращается и малоновая кислота в
результате декарбоксилирования.
В конечном итоге линолевая кислота превращается в активную уксусную.
Последняя реагирует со щавелевоуксусной кислотой, включается в цикл
трикарбоновых кислот, в котором и окисляется до СО2 и Н2О.
Окисление линоленовой и арахидоновой кислот происходит таким же
путем, но с образованием других промежуточных продуктов. Например, при
окислении линоленовой кислоты образуются пропионовая (С2Н5СООН),
азелаиновая и две молекулы малоновой кислот; при окислении арахидоновой −
капроновая, глутаровая и три молекулы малоновой кислот.
БИОСИНТЕЗ ПРОСТЫХ ЖИРОВ
Биосинтез молекулы жира состоит из трех основных процессов:
образования высшей жирной кислоты, образования глицерина, биосинтеза жира
из активных форм этих компонентов.
Биосинтез высших жирных кислот. Биосинтез жирных кислот и
липидов играет важную роль в жизнедеятельности организмов. Именно в виде
жирных кислот и триацилглицеролов откладываются основные количества
энергетических ресурсов организмов животных, в то время как энергоресурсы,
откладываемые в форме углеводов, незначительны.
В клетках организма жирные кислоты синтезируются из ацетил-КоА,
образующегося из избыточной глюкозы пищи, которая не была использована
организмом на энергетические нужды. В качестве восстановителя в биосинтезе
жирных кислот принимает участие НАДФН, синтезируемый, в основном, в
пентозофосфатном пути распада углеводов. Нужно отметить, что хотя все
реакции β-окисления жирных кислот обратимы, этот путь не используется
организмом с целью их синтеза. Биосинтез жирных кислот осуществляется в
36
цитоплазме клеток и катализируется целым полиферментным надмолекулярным
ансамблем – пальмитилсинтетазой, состоящей из семи ферментов.
Суммарная реакция биосинтеза жирных кислот в цитоплазме имеет
следующий вид (Е – пальмитилсинтетаза):
Ацетил-КоА + 7Малонил-КоА + 14(НАДФН+Н+) + Е →
Пальмитил-Е + 7СО2 + 8НS-КоА + 14НАДФ + 7 Н2О
Из данного уравнения можно видеть, что для синтеза жирной кислоты
требуется всего одна молекула ацетил-КоА, служащая «затравкой».
Непосредственным источником синтеза является малонил-КоА, который
образуется из ацетил-КоА по реакции:
СН3−СО~SКоА + СО2 + АТФ → НООС−СН2−СО~SКоА + АДФ + Н3РО4
Эта реакция катализируется биотинзависимым ферментом − ацетил-КоА-
карбоксилазой. Функция биотина сводится к переносу диоксида углерода на
субстрат.
Пальмитилсинтетаза представляет собой многофункциональный ансамбль
белков: в центре полиферментного ансамбля находится ацилпереносящий белок
(АПБ), содержащий свободную SН-группу; шесть остальных ферментов
располагаются по периметру, причем один из них также содержит SН-группу.
Поэтому пальмитилсинтетазу можно обозначить как:
Процесс синтеза жирной кислоты описывается рядом последовательных
реакций:
1. Перенос ацетила с ацетил-КоА на синтетазу:
2. Перенос малонила с малонил-КоА на синтетазу:
37
3. Конденсация ацетила с малонилом и декарбоксилирование
образовавшегося продукта:
4. Первое восстановление промежуточного продукта с участием НАДФН:
5. Дегидратация промежуточного продукта:
6. Второе восстановление промежуточного продукта с участием НАДФН:
Затем синтезированный бутирил перемещается на ту SН-группу, с которой
был связан затравочный ацетил, а на освободившуюся SН-группу поступает
новый малонильный остаток из малонил-КоА. Далее цикл повторяется снова;
после семи оборотов цикла синтезируется пальмитил-Е, который при участии
пальмитилдеацилазы гидролизуется до пальмитиновой кислоты и фермента (Е).
Пальмитиновая кислота – это основной продукт биосинтеза, однако в небольших
количествах могут образовываться и другие жирные кислоты.
Жирные кислоты с разветвленной углеродной цепью синтезируются из
продуктов метаболизма аминокислот с разветвленной цепью (валин, изолейцин и
лейцин) через ацильные производные КоА путем удлинения цепи и при участии
АПБ. Особенности биосинтеза полиненасыщенных жирных кислот представляют
интерес в связи с их витаминоподобными функциями. Некоторые полиеновые
кислоты могут синтезироваться из олеиновой кислоты с помощью ряда
последовательных реакций. Однако, синтез полиненасыщенных кислот,
содержащих двойные, расположенные между конечным метилом и седьмым
38
атомом углерода, невозможен, поэтому они и являются незаменимыми в пищевом
рационе.
Таким образом, биосинтез и поступление с пищей – два основных
источника жирных кислот для организма человека и животных.
Биосинтез глицерола. Основным путем биосинтеза глицерола в организме
человека является восстановление продукта обмена углеводов
дигидроксиацетонмонофосфата в α-глицеролфосфорную кислоту
(α-глицеролфосфат). Этот процесс интенсивно протекает во многих тканях
(печени, жировой ткани, тонкой кишке и др.), при каталитическом действии
фермента глицеролфосфатдегидрогеназы (глицеринфосфатдегидрогеназы):
α-Глицеролфосфат (глицеролфосфорная кислота) как активная форма глицерола
используется для биосинтеза триглицеридов, т.е. простых жиров, и сложных
липидов − фосфолипидов. Часть глицеролфосфата под влиянием фермента
фосфатазы (глицерол-1-фосфатазы) гидролизуется на глицерол и фосфорную
кислоту: CH2
CH
CH2
OH
O PO3H2
OH
CH2
CH
CH2
OH
OH
OH+ H2O
+ H3PO4
-Глицеролфосфат Глицерол
Другим путем, восполняющим количество глицерола, является расщепление
жиров и фосфоглицеридов под действием тканевых липолитических ферментов.
В печени (частично в почках) глицерол снова может превращаться в
глицеролфосфорную кислоту. Эта реакция фосфорилирования, как уже
отмечалось, осуществляется за счет АТФ при каталитическом действии фермента
глицеролкиназы. Следует еще раз отметить, что фосфорилирование глицерола не
происходит в жировой ткани и слизистой оболочке тонкой кишки, поскольку там
нет фермента глицеролкиназы. В этих тканях источником глицеролфосфата
является диоксиацетонфосфат (дигидроксиацетонфосфат).
Биосинтез триацилглицеридов. Образовавшиеся в результате биосинтеза
жирные кислоты в организмах животных и человека в свободном виде
встречаются лишь в незначительных количествах, а присутствуют главным
образом в виде триацилгицеридов. Синтез триацилглицеридов происходит в
39
печени и жировой ткани из КоА-производных жирных кислот через фосфатидную
кислоту по реакции:
Фосфорилирование глицерола осуществляется глицеролкиназой за счет
энергии АТФ. Глицерол-3-фосфат может образовываться и при восстановлении
диоксиацетонфосфата.
Гидролиз фосфатидной кислоты фосфатазой приводит к образованию
1,2-диацилглицерида, который, реагируя с другой молекулой ацил-КоА, образует
нейтральный триацилглицерид.
В слизистой кишечника триацилглицериды синтезируются из свободных
кислот, моно- и диацилглицеридов, но эти процессы характерны только для
слизистой оболочки кишечника. Перенос остатка жирной кислоты происходит
через ацильное производное КоА.
ОБМЕН ХОЛЕСТЕРОЛА
Обмен холестерола, как и обмен жиров, начинается с расщепления его
эфиров – холестеридов – под влиянием ферментов (холестеролэстераз) на
холестерол и жирные кислоты. Обмен холестерола имеет ряд особенностей,
связанных с химическим строением его молекулы.
Циклопентанпергидрофенантреновое ядро, являющееся основой молекулы
холестерола, устойчиво к действию ферментов и поэтому в организме человека
почти не расщепляется. Главные превращения холестерола связаны
преимущественно с окислением боковой цепи. Если при окислении этой цепи (в
печени) произойдет отщепление частицы из трех углеродных атомов, то остается
вещество, которое пойдет на синтез желчных кислот. В надпочечниках и половых
железах при окислении боковой цепи холестерола от нее отщепляется шесть
углеродных атомов или она разрушается совсем. Так образуются соединения, из
которых синтезируются гормоны коры надпочечников и половые гормоны.
Холестерол выделяется из организма с желчью и через стенки кишек
(преимущественно в виде холестеридов). В толстой кишке холестерол под
влиянием микроорганизмов восстанавливается в копростерол, который уже
выводится с калом.
Биосинтез холестерола. Холестерол – основной представитель
неомыляемых стероидных липидов. Молекула холестерола синтезируется из
ацетилов, содержащихся в ацетил-КоА, что было доказано методом
радиоактивного мечения молекул. Одним из промежуточных продуктов синтеза
холестерола является β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА, образующийся и при
биосинтезе кетоновых тел.
40
Первая реакция биосинтеза холестерола – восстановление β-гидрокси-β-
метилглутарил-КоА в мевалоновую кислоту при участии β-гидрокси-β-
метилглутарил-КоА-редуктазы:
Мевалоновая кислота далее подвергается ряду химических превращений, в
ходе которых отщепляется карбоксильная группа, а пятиуглеродные остатки
шести молекул мевалоновой кислоты конденсируются, образуя сквален. Сквален
представляет собой линейную симметричную молекулу, построенную из шести
изопреновых остатков:
Затем сквален превращается в ланостерол, молекула которого уже имеет
тетрациклическое строение, характерное для холестерола. Из ланостерола в
несколько последовательных стадий синтезируется холестерол:
41
Подавляющая часть холестерола (около 80 %) – синтезируется в печени;
второе место занимают клетки тонкого кишечника, в которых образуется около
10 % всего холестерола организма; еще примерно около 5 % добавляют клетки
кожи. Ферменты, необходимые для биосинтеза холестерола, имеются
практически во всех клетках. Общее количество холестерола, синтезируемого в
организме за сутки, достигает 1,5 г.
Скорость синтеза холестерола регулируется по механизму отрицательной
обратной связи. Основным пунктом регуляции является реакция образования
мевалоновой кислоты – первая специфическая реакция биосинтеза холестерола:
холестерол ингибирует β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА-редуктазу и подавляет
ее синтез. При содержании 2−3 г холестерола в пищевом суточном рационе
человека синтез собственного холестерола почти полностью прекращается.
КЕТОНОВЫЕ ТЕЛА
К кетоновым телам относят метаболиты, которые образуются в печени из
жирных кислот: ацетон, ацетоуксусная кислота (ацетоацетат),
β-гидроксимасляная кислота (β-гидроксибутират).
H3C C CH3
O
H3C C
O
CH2 C
O
OHH3C CH
OH
CH2 CO
OH
Ацетон Ацетоацетат β-гидроксибутират
Ацетон, который образуется при спонтанном (неферментативном)
декарбоксилировании ацетоацетата, в организме не используется. Он выводится с
выдыхаемым воздухом, секретом потовых желез и мочой. Ацетоацетат и β-
гидроксибутират могут окисляться в тканях, синтезируя АТФ.
Образование кетоновых тел. При высокой концентрации ацетил-КоА
(конечный продукт β-окисления жирных кислот) в митохондриях гепатоцитов
происходит конденсация двух молекул ацетил-КоА с образованием ацетоацетил-
КоА (рис. 4). Присоединение еще одной ацетильной группы приводит к β-
гидрокси-З-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА), который после отщепления ацетил-
КоА превращается в ацетоуксусную кислоту (ацетоацетат). При восстановлении
последней получается β-гидроксибутират, а при неферментативном
декарбоксилировании – ацетон. Все три соединения принято называть
«кетоновыми телами», что не совсем правильно, поскольку в β-гидроксимасляной
кислоте отсутствует кетогруппа!
Утилизация кетоновых тел. Происходит в митохондриях (кроме клеток
печени). Ацетоуксусная и β-гидроксимасляная кислоты из печени поступают в
периферические ткани, включая мышечную и нервную, где окисляются с
образованием энергии (АТФ). Сердечная мышца и кора почек используют
ацетоуксусную кислоту в большей степени, чем глюкозу. Глюкоза является
основным энергетическим продуктом для мозга и эритроцитов, однако мозг легко
адаптируется к использованию ацетоуксусной кислоты при голодании и сахарном
42
диабете. У овец кетоновые тела являются обычным источником энергии для
мозга.
β-гидроксибутират превращается в ацетоацетат, а ацетоацетат вступает в
реакцию с промежуточным продуктом ЦТК – сукцинил-КоА.
Пути использования образовавшегося из кетоновых тел ацетил-КоА зависят
от функционального состояния клетки (энергетический заряд) и ее специфики. В
ткани, которая получила этот ацетил-КоА, он может быть использован для разных
целей, но чаще всего в ЦТК для получения энергии.
В норме процессы синтеза и использования кетоновых тел уравновешены,
поэтому концентрация кетоновых тел в крови и в тканях обычно очень низка, и
составляет 0,12-0,30 ммоль/л. При патологических состояниях (у лиц с тяжелой
формой сахарного диабета, при голодании, а также у животных с
экспериментальным острым стрептозотоциновым или аллоксановым диабетом)
концентрация кетоновых тел в сыворотке крови увеличивается и может достигать
16–20 ммоль/л.
Рис. 4. Биосинтез кетоновых тел
Также при общем или при углеводном голодании может нарушаться баланс
между образованием и утилизацией кетоновых тел. Это связано с тем, что
скорость образования кетоновых тел зависит от скорости β-окисления жирных
кислот в печени, а процесс β-окисления ускоряется при усилении липолиза
(распада жира) в жировой ткани. Усиление липолиза может происходить под
действием гормона адреналина, при мышечной работе, при голодании. При
недостатке инсулина (сахарный диабет) также происходит усиление липолиза.
43
При усилении липолиза увеличивается скорость утилизации кетоновых тел,
которые являются важными источниками энергии при мышечной работе,
голодании.
Постепенное истощение запасов углеводов при сахарном диабете приводит
к относительному отставанию утилизации кетоновых тел от кетогенеза. Причина
отставания: не хватает сукцинил-КоА и ЩУК, которые, в основном, являются
продуктом обмена углеводов. Поэтому верно выражение: "Жиры сгорают в
пламени углеводов". Это означает, что для эффективного использования
продуктов распада жира необходимы продукты углеводного обмена: сукцинил-
КоА и ЩУК.
Похожая ситуация характерна для сахарного диабета. При сахарном
диабете клетки постоянное сильнейшее углеводное голодание, потому что
глюкоза плохо проникает в клетки. Наблюдается активация липолиза и
повышается образование кетоновых тел. При тяжелых формах сахарного диабета
концентрация кетоновых тел в крови может быть еще выше, и достигать опасных
для жизни значений: до 20 ммоль/л и более.
Почему же накопление кетоновых тел является опасным для
организма? Все кетоновые тела являются органическими кислотами. Их
накопление приводит к сдвигу pH в кислую сторону. Повышение концентрации
кетоновых тел в крови называется кетонемия. Нарушается работа многих
ферментативных систем. Увеличение концентрации ацетоацетата приводит к
ускоренному образованию ацетона. Ацетон – токсичное вещество (органический
растворитель). Он растворяется в липидных компонентах клеточных мембран и
дезорганизует их. Страдают все ткани организма, а больше всего – клетки
нервной ткани. Это может проявляться потерей сознания (гипергликемическая
кома). В очень тяжелых случаях может наступить гибель организма. Организм
пытается защититься, поэтому часть кетоновых тел удаляется с мочой. Появление
кетоновых тел в моче – это кетонурия. Для распознавания гипер- и
гипогликемической комы применяется экспресс-диагностика кетоновых тел.
Основана на том, что гиперкетонемия приводит к выведению кетоновых тел с
мочой (кетонурия). Поэтому проводят цветную реакцию на наличие кетоновых
тел в моче. Раньше диагноз ставили по запаху ацетона изо рта больного при
гипергликемической коме (запах гнилых яблок).
НЕКОТОРЫЕ ВОПРОСЫ РЕГУЛЯЦИИ И
ПАТОЛОГИИ ОБМЕНА ЛИПИДОВ
Регуляция обмена липидов как составной части общего обмена веществ в
организме человека и животных осуществляется нервным и гуморальным путями.
Одним из механизмов регуляции обмена липидов симпатическими нервами
является активирующее воздействие их на липазу жировой ткани, которая
усиливает расщепление жиров и их использование. На обмен липидов влияет
также и ряд гормонов, в частности щитовидной и половых желез. При введении
тироксина значительно повышается основной обмен. Сначала это происходит за
счет углеводов, а затем преимущественно – за счет окисления жиров. Гормоны
щитовидной железы усиливают окисление холестерола, уменьшают содержание
44
его в крови и регулируют превращение β-каротина в витамин А. При
гипофункции щитовидной железы ослабляется липидный обмен; в печени и
сердечной мышце значительно увеличивается количество холестерола.
Возможно, что ослабление функции щитовидной железы является одной из
причин, способствующих развитию атеросклероза. У кастратов, а также при
гипофункции половых желез ослабляется окисление жиров и усиливается
отложение их в жировых депо. Отмечено также, что женские половые гормоны
(эстрогены) изменяют содержание некоторых белково-липидных комплексов в
крови (ЛПНП). Важным регулятором обмена липидов, как и углеводов, является
гормон поджелудочной железы инсулин, способствующий в частности
биосинтезу жиров из продуктов обмена углеводов. Значительное влияние на
обмен жиров оказывает адреналин (гормон мозгового вещества надпочечников),
активирующий липазу жировой ткани и тем самым расщепление жиров на
глицерин и свободные жирные кислоты. Последние являются наиболее
активными транспортными формами липидов и очень легко включаются в
процессы биологического окисления и другие реакции.
Одним из факторов, влияющих на обмен липидов, является характер пищи.
Если в составе диеты много жиров или углеводов (последние в значительном
количестве превращаются в жиры), то это способствует отложению жира в теле.
Если же в рационе достаточно фосфолипидов, содержащих холин, а также белков
(особенно белка молока – казеина), в которых довольно высокое содержание
аминокислоты метионина, необходимого для биосинтеза холина, то все эти
вещества будут способствовать нормальному обмену нейтральных жиров.
Нарушения обмена липидов. Нарушения обмена липидов могут
происходить на различных его стадиях. Переваривание и всасывание жиров
тормозится во всех тех случаях, когда в кишки не поступает желчь в достаточных
количествах и ослабляется секреция липолитических ферментов. Выделение
желчи тормозится при многих заболеваниях печени (гепатиты, цирроз) и
желчного пузыря, в том числе при закупорке выводных протоков желчными
камнями. Количество липазы значительно уменьшается в кишках при
воспалительных процессах и опухолях поджелудочной железы. Всасывание
жиров ослабляется при воспалении слизистой тонкой кишки, а также при
усиленной перистальтике. Ослабленное усвоение жиров приводит к
значительному выделению их с калом («жировые испражнения», или стеаторея).
Одной из распространенных форм нарушений тканевого обмена жиров
является ожирение. Оно опасно для организма, поскольку нередко приводит к
нарушениям сердечно-сосудистой системы. При ожирении значительно
снижается работоспособность и сопротивляемость организма ко многим
инфекционным заболеваниям.
Одной из причин ожирения является переедание, превышающее
потребности организма. При этом значительно возбуждается пищевой центр, что
обусловливает усиление аппетита. Одновременно с этим увеличивается
поступление жира в подкожную жировую ткань и другие жировые депо (сальник,
капсула почек и др.), усиленный переход углеводов в жиры, чему особенно
способствует гормон инсулин.
45
Некоторые нарушения жирового обмена сопряжены с увеличением в крови
и других тканях β-оксимасляной и ацетоуксусной кислот, а также ацетона
(кетоновых или ацетоновых тел). Это может происходить при недостатке
инсулина (при сахарном диабете), кишечных инфекциях, голодании и в других
случаях. Накопление кислых продуктов приводит к сдвигу рН крови и других
тканей в кислую сторону, т.е. ацидозу, который вызывает ряд осложнений в
организме.
Нарушение обмена холестерола часто связано с устойчивым повышением
содержания его в крови (гиперхолестеролемия), которое может быть одной из
причин атеросклероза (ather − кашка, scleros − твердый, греч.). При атеросклерозе
в стенках сосудов откладываются липиды – в основном эфиры холестерола и в
меньшем количестве сфингомиелины. Отложение холестерола и других липидов,
а также солей в стенках сосудов приводит к их перерождению, к уменьшению
эластичности и прочности стенок кровеносных сосудов, а также к сужению их
диаметра. Все это нарушает процессы кровообращения и обмена веществ между
клетками и кровью. Растворимые холестерол-белковые комплексы становятся
рыхлыми и разрушаются, поэтому холестерол, как плохо растворимое вещество,
осаждается в органах и тканях. Кроме того, одной из причин понижения
растворимости холестерола в крови является уменьшение содержания
фосфолипидов, особенно лецитина, способствующего растворимости
холестерола. Гиперхолестеролемия усиливает отложение холестерола в печени,
вызывая так называемый холестероловый цирроз. При нарушениях обмена
холестерола он может также выпадать из желчи и осаждаться в виде камней в
желчном пузыре и желчевыводящих путях. В связи с этим задерживается
выделение желчи в кишку, что в свою очередь вызывает торможение
расщепления и всасывания жиров, а также жирорастворимых витаминов.
Некоторые нарушения обмена липидов можно ослабить (или предупредить)
рациональной диетой и в том числе при нормировании самих липидов. Холин, как
липотропный фактор, задерживает повышение содержания холестерола в печени.
Одной из причин этого является то, что холин входит в состав фосфолипидов,
которые, соединяясь с белками, образуют липопротеиновые комплексы крови, а в
форме последних транспортируется приблизительно ⅔ всего холестерола.
Установлено, что холин и холестерол по-разному, иногда противоположно,
влияют на некоторые биохимические и физиологические процессы. Например,
холин ускоряет транспортирование и окисление жирных кислот, а холестерол,
наоборот, тормозит этот процесс, в частности, угнетает образование
фосфолипидов в печени и усиливает ее жировое перерождение. Таким образом,
возникает возможность направленной регуляции обмена липидов при тех или
иных заболеваниях путем уменьшения в диете холестерола и увеличения холина
или фосфолипидов, в состав которых он входит. Это особенно следует иметь в
виду при составлении диеты для людей старше 40 лет, склонных к ожирению.
Известны также многие генетически обусловленные формы молекулярной
патологии жирового обмена. Причины их в основном относятся к двум
категориям: 1) отсутствие (или дефицит) фермента (или ферментов), вызванное
46
нарушением биосинтеза его; 2) появление необычных «аномальных» липидов, для
преобразования которых нет соответствующих ферментов.
К первым относится гиперлипемия, т.е. повышение содержания
нейтральных жиров в крови. Это заболевание является результатом отсутствия
липопротеинлипазы. Гиперлипемия может также возникнуть в результате синтеза
необычных липопротеинов, устойчивых к воздействию липопротеинлипазы.
Существует также еще целый ряд генетически обусловленных форм
молекулярной патологии, вызывающих нарушение содержания липопротеинов
крови.
Изучение показателей липидного обмена имеет большое значение для
постановки диагноза и прогноза относительно состояния отдельных органов
(печень, поджелудочная железа) и организма в целом.
В связи с этим, наряду с давно существовавшими традиционными
химическими методами определения липидов (количества жирных кислот, азота,
фосфора, йодного числа, содержания холестерола), довольно широко
используются различные виды хроматографии и электрофореза, радиоактивная
индикация и др.
47
48