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國立臺灣大學於105年5月28日(星期六)上午9時在校總區行政大樓第1會議室舉行104學年度第2學期第1次臨時校務會議，辦理校長續任同意案。本次會議應出席總數171人，經出席代表155 人(出席率90.64 ％)於下午4時完成投票，共獲142票，高達總額83.04％同意，通過楊校長續任案，充分展現臺大師生高度認同楊校長以傳承、創新、卓越、奉獻為信念，打造華人頂尖、世界一流大學之治校理念。

依據本校組織規程第7條規定，續任之校長，應於任期屆滿1年前由校務會議議決是否同意其續任。同時，校長第1次續任案，應有校務會議代表總額過半數之同意，第2次續任案，應有代表總額三分之二以上之同意，始為通過。

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臺大發育再生中心主任 楊偉勛教授

非常高興在此向大家宣布，本人將在六月底正式將本中心(發育再生研究中心)主任一職，交給生科系 李士傑教授，李教授是斑馬魚發育與疾病模式專家，過去擔任本中心副執行長，也一向熱心中心活動與業務，同時他也擔任台灣發育生物學學會秘書長，所以是足以勝任的適當人選。

本人於2010年僥倖受 謝豐舟教授及 陳泰然學術副校長推薦，被李嗣涔校長任命為此校級研究中心主任，配合中研院院士、南加大病理科 鍾正明教授推展業務，鍾教授是本校醫學系畢業，赴美從事生醫基礎科學研究，獲獎無數，是外胚層發育生物學，如鳥類羽毛、毛髮發育、牙齒發育…等的專家，甚至對恐龍考古亦頗有鑽研。沒多久我接到醫學院解剖學科 黃敏銓教授推薦電話，任用了 劉麗芳小姐為行政助理。麗芳任事積極、拿捏合宜，隨後本中心像中了樂透般，鴻圖大展!

當時 陳泰然副校長精心規劃，除校長經費支持外，醫學院、生科院及生農院長均贊助經費，讓本中心成為大家的孩子，每年約有250萬元可供運作。

此經費雖然不少，但也實難支持任何研究計劃，所以我很快提出了“From Communication to Community”的想法，而且中心工作範疇，也絕對不是限囿於台灣大學而已。所幸中心重要的學術方向，有鍾院士指導、謝教授運籌，陳副校長支持，最重要的是只要我交代下去，助理麗芳使命必達。至今本中心，共辦理110場演講，其中含單獨邀請、或共同主辦的國際研討會之外籍學者達50人次，國內學者除本校教師外，也有許多國內各大名校、中研院及國衛院學者。主辦合辦大小研討會共21場，如2010國際線蟲研討會、2011第一屆亞太地區果蠅研究研討會、2011國際發育生物學與癌症研討會、2012第五屆東亞線蟲國際會議、2012亞太發育國際研討會APDBC、2015 Taiwan-France

Regulatory RNA Workshops 、 2015 International Conference on Stem

Cells and Developmental Biology、2016第九屆國際鳥禽動物模式會議等。

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終於在2014年1月，臺灣有識學者齊聚一堂，創立了臺灣發育生物學學會，除了邀請 鍾正明院士為永久榮譽會員，謝豐舟教授當選監事外，而我也僥倖當選理事，參選其實只是表示本中心對這一個community的支持。兩年一任完，我就不再參選，但交了成為終身會員的會費。我們的確完成了“From Communication to Community”

的理念，而且經由facebook、newsletter，e-mail我們中心的穿透力與普及率，在校級中心應居數一數二。甚至有學者接到許多訊息後，還以為中心主任叫劉麗芳。

2013年我三年任期已滿，自覺招式已老，希望學校找適當人選接任，明示暗示，不見效果。由當時學術副校長 羅清華教授為主席的諮詢委員會，仍推薦我續任，因而中心又蹉跎了三年。2015年，當我獲選臨床醫學研究所所長，為更專注於所務推動，曾上簽 楊泮池校長請辭中心主任未果。直到數月前，提醒當時的學術副校長 陳良基教授，我的第二任期將屆，才終於有今日交接人選。有趣的是我们尚未交接，

陳副校長已人去樓空，先行到教育部服務了!

本中心雖然無法贊助研究經費，但一向廣結善緣，以學會友，以友興學，相信許多人皆可感受到本中心的熱情與誠意，非但不為一己一院之私，甚至不為一校之私，而以促進臺灣相關領域研究人才之交流互動，為最高原則。結果許多學者都願意將他们的研究成果的affiliation掛上本中心，而我們也以每一位願意認同本中心宗旨的同仁同道為榮，視他們為一份子，只要可以協助幫忙的，皆願儘力為之。本中心掛名之科學論文達212篇，去年發表超過五十多篇，論文發表的期刊，不乏傑出科學期刊，在此就不一一贅述。而論文至今總共被引用1253次，去年一年被引用達497次。謝教授笑稱本中心是“孟嘗君買義”，實不為過。最後下台一鞠恭，謝謝中心工作伙伴 劉麗芳行政助理、執行長小兒科 曹伯年醫師、副執行長耳鼻喉科 楊宗霖醫師、皮膚科 林頌然醫師，生科所 李士傑教授及昆蟲所 張俊哲所長、副主任婦產科 陳思原教授。鍾院士與謝教授對科學本身與對本中心的熱情，是一切凝聚力的來源。感謝兩任校長、三任學術副校長的精神與資源的支持。最重要的是感謝，所有支持、協助與參與本中心業務及活動，而我卻無法在此一一唱名的好友同道。在此開開心心向大家告別！我要去忙別的事了!

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南加大Provost Professor兼Director of Science Initiatives Scott Fraser教授(位於楊校長左邊)於三月來臺大訪問並參加禽鳥研討會，2016年3月28日

與中心成員一起拜訪楊泮池校長，並於貴賓室合影。

相關拜訪行程及禽鳥研討會紀實會請見P5-P18!

Number 62

中心主任：楊偉勛 教授 榮譽主任：鍾正明 院士

總編輯： 謝豐舟教授 副總編輯：賈景山教授 副總編輯：吳益群教授 編輯顧問：孫以瀚研究員 編輯幹事： 陳敏慧教授、徐善慧教授、黃敏銓教授、丁照棣教授 陳思原教授、李士傑教授、林水龍教授 、張俊哲教授 曹伯年副教授、楊宗霖副教授、林頌然副教授、王弘毅副教授、陳佑宗副教授、劉逸軒副教授、林泰元副教授 潘俊良副教授、陳沛隆助理教授、陳文彬助理教授

陳美州 副教授

編輯製作： 劉麗芳

中心網頁：http://homepage.ntu.edu.tw/~ntucdbrm622/

Facebook：NTU Research Center for Developmental Biology &

Regenerative Medicine.

臺灣大學「發育生物學與再生醫學研究中心」電子報 Research Center for Developmental Biology and

Regenerative Medicine Newsletter

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臺灣大學發育生物學暨再生醫學研究中心電子報從2010年開始發行，經過五個寒暑，如今己進入第56期。 每期國內外郵寄人數已達一千人左右，流通極廣，成為發育生物學與再生醫學社群一個，方便，有效的免費溝通平台。 本期起邀請臺大醫學院免疫所暨牙科的賈景山教授加入本刊編輯團隊，擔任副總編輯。賈教授臨床和基礎兼修，學界人脈寛廣，文筆亦佳。相信會使本刊內容更加豐富而且深入。 本刊自下一年度起也加強執行編輯陣容，每位執行編輯都具研究專精並有多位是發育與再生醫學相關領域之翹楚。2016年 1月開始，每期由一位編輯負責每個月分之邀稿及內容。當然也歡迎各界熱情惠賜稿件。 誠摯歡迎他們的加入 感謝各位編輯的付出 謝豐舟

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以下就是2016年本刊執行編輯及負責月份:

1月 林頌然副教授 皮膚科 (組織再生及幹細胞)

2月 潘俊良副教授 分醫所 (神經發育)

3月 陳美州 副教授 婦產科 (生殖醫學及幹細胞)

4月 李士傑教授 生命科學系 (發育生物學)

5月 陳文彬助理教授 藥理所 (再生醫學)

6月 賈景山教授 免疫所 (轉譯醫學)

7月 林水龍教授 生理學兼 腎臟科

(再生醫學)

8月 楊宗霖副教授 耳鼻喉科 (組織工程及再生)

9月 林泰元副教授 藥理所 (幹細胞)

10月 曹伯年副教授 新生兒科 (肺臟發育)

11月 張俊哲教授 昆蟲系 (發育遺傳)

12月 陳敏慧教授 牙醫系 (再生醫學)

1. 活動公告

a. 2016年06月08日 臨床醫學所演講 周祖述教授

b. 2016年06月13日 基蛋所與基因醫學部演講 陳信孚教授

2. 專題演講與活動照片

a. 2016.03.28-31 第九屆鳥禽動物模式會議

Avian Model Systems 9: A New Integrative Platform, 2016

b. 2016年03月28日

南加大Scott Fraser教授來訪側記/臺大生科系李士傑教授

3. 21世紀對抗寄生蟲病的希望

蕭信宏助理教授/臺大醫學院寄生蟲學科

4. 從實驗室觀察細菌快速演化到咖啡機細菌體多樣性的平衡

鍾筱菁 賈景山教授/台大醫學院免疫研究所

5. 每個人都可以為台灣多盡一點力量!

陳良基副校長

6. 閱讀文獻分享/許世明教授

a. 腫瘤疫苗與 T 細胞調控

b. 癌症免疫療法關鍵因素

7. 楓洲專欄

大巨蛋的未來

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105 年 3 月 28 日至 105 年 3 月 31 日

中央研究院分子生物研究所演講廳

主辦單位： 國立中興大學鳥禽類演化與基因體研究中心 中央研究院分子生物研究所 協辦單位： 臺灣發育生物學會、國立臺灣大學系統生物學研究中心、國立臺灣大學發育生物學與再生醫學研究中心、世界家禽學會台灣分會

與會總人數合計為165人，包含：台灣：85人、澳洲：2人、中國：3人、法國：9人、德國：3人、印度：1人、以色列：1人、日本：20人、韓國：7人、瑞典：1人、英國：9人、美國：24人

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本屆會議與會者的團體照

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第九屆鳥禽動物模式會議舉辦日期為2016年3月28日至3月31日，假於中央研究院分子生物研究所演講廳召開。議程規劃主要分成「專題演講（keynote lectures）」、「研究主題分組演講（theme sessions）」與「壁報展示（poster sessions）」。來自各國的學者專家在會中發表其研究成果與新發現，並和與會者進行討論、交流。年輕學者與青年學子更在會議中能與各國研究人員和資深研究學者直接面對面，請益在鳥禽動物模式研究上的各種問題與建議。

本屆會議每日皆有安排專題演講。大會特別邀請台灣、英國、美國、法國與中國等國內外大師級學者，針對其精通領域，給予專題演講，共計九場：

3/28 Xing Xu, Chinese Academy of Sciences, China

The origin and early evolution of feathers

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3/28 Hsiao-Wei Yuan,

National Taiwan

University,

Taiwan

Bird fauna and studies

in Taiwan

3/29 Olivier Pourquie, Harvard

Medical School, US

Warburg-like metabolism

coordinates FGF and Wnt

signaling in the developing

embryo

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3/29 Claudio Stern,

University College

London, UK

A hunt for new

'organizers' uncovers

the endoderm of the

AIP as an organizer of

the heart

3/29 Scott Fraser,

University of Southern

California, US

Multiplex Imaging and

Sensing the Molecules

that Pattern

Development

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3/30 Erich Jarvis, Duke

University, US

Using whole genomes to

resolve the tree of life of

birds and evolution of

complex traits

3/30 Wen-Hsiung Li,

Academia Sinica, Taiwan

Genetic basis of feather

diversity in birds

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3/31 Michele Tixier-

Boichard, AgroParisTech,

INRA, France

Genetic determinism of

feather colour: how to fill

the puzzle?

3/31 Dave Burt, Roslin

Institute, University of

Edinburgh, UK

The Chicken and other

Avian Genomes: new

insights and

opportunities for all

from high throughput

sequencing and

bioinformatics

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除了專題演講外，會議的主要議程則包括七個研究主題分組演講（7 theme sessions），共涵蓋五個鳥禽類研究主題，分別為：發育生物學（Developmental Biology）、遺傳學與基因體學分析（Genetic/Genomic analysis）、鳥類行為學（Avian Behavior）、鳥類生理學（Avian Physiology）與鳥禽幹細胞與轉殖基因相關技術（Avian Stem Cell & Transgenesis-related Techniques）。會議亦開放各國學者與學生投稿論文摘要，並從中挑選傑出的研究，以口頭報告或壁報展示方式進行論文發表（oral and poster presentations）。此外，本屆會議提供「Youth Travel Awards」之獎項，來鼓勵國際的年輕學者與青年學子來台參加會議，發表自己的研究論文。

會議後記

陳志峰教授兼鳥禽類演化與基因體研究中心主任 (iEGG center)

此次會議得以順利圓滿，首要感謝中央研究院鍾邦柱教授的相挺，有了鍾教授的共同主辦，讓籌辦會議經費的壓力減輕不少。會議的結案報告，總花費247萬，經費來自包括科技部、中央研院院、台灣大學、中國醫藥大學及中興大學，台灣發育生物學會、世界家禽學會台灣分會及日本發育生物學會等。主要的籌辦人員是iEGG中心成員，鍾正明院士（中心榮譽主任）、唐品琦老師、鄭旭辰老師、詹易樵博士、助理林欣穎、陳玉珍以及蔡惠滿（台灣發育生物學會）。就在“集資”與“團隊”的合作下，順利完成了一場科學的饗宴。 台灣舉辦這個會議，彰顯了台灣以鳥禽動物模式的研究受到肯定，包括雞的種原保種與農業上的研究、鳥類的研究，以及近年來在鍾正明院士大力推動的Chicken as Rosetta Stone探索大自然的法則的研究成果。2013年爭取到主辦國之後，我們即開始思索如何成功舉辦一個台灣特色的國際會議，尤其「鳥禽動物模式會議」是沒有國際組織的，只是一群熱心且與鳥結緣的科學家們推動的，平時各有各的主流學會會議要參加。幾經討論，大概確立兩個方向，一是卡司(cast)要強，其二是要有台灣特色。

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關於卡司的部分，因為這幾年我們都有一群同好都會定期參加這個會議，包括到愛丁堡、名古屋、紐約等。與這個社群的科學家們大多有了一面之雅，再加上鍾院士是超級推銷員，大力行銷台灣在科學上的成就。因此，第一批的邀請函很快就獲得多位大師的首肯，包括Prof. Leif Andersson (也幫他申請到EMBO的經費，後因家庭因素不克前來)。順利邀請到來自日本、中國、韓國、英國、美國、法國、以色列與台灣等八國超過50位專家學者，三天時間安排了9場keynote

lectures及45場session presentations。最後統計參加人數總共有165人，來自12國，其中台灣參與人數為85人。成功以強大的卡司吸引鄰進國家的同好參加。

其二是要舉辦有台灣特色又能兼容美洲、歐洲習慣的會議。這要感謝我們籌辦同仁的用心。我們準備台灣小吃、台灣刈包以及台南廣富號手製帆布提袋；餐點之中還是保留一些他們習慣的食物，三明治、起司、紅酒(特別謝謝林劭品老師送的三瓶高級紅酒)與黑咖啡。

透過國內外學者之論文發表與討論，本次會議成功讓全球利用鳥禽為模式動物之相關研究論題的深度與資訊的流通。同時，本屆會議的在台舉辦，促進了更多台灣在地學者與青年學子的參與，讓台灣他們得以直接認識國際的學者專家，並與其討論相關領域的研究主題以及試驗方法，進而增加了日後的研究合作機會，同時讓自己的實驗技術與國際頂尖技術發展做接軌。另外，台灣的年輕學生也藉由參與本屆鳥禽動物模式會議，能夠獲得到國際學者之大學或研究機構參訪或見習的機會。

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鍾正明院士、李家維教授、徐星教授

這次主要中興大學的主辦人: 唐品琦老師、陳志峰老師、鍾正明院士、鄭旭辰老師

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Scott Fraser教授在發生生物學領域享有盛名，我還在美國時就已常聽或看到其發表有關早期胚胎發育影像分析相關論文。兩年前鍾正明院士告知其接受邀請將來台參加國際禽鳥研討會，所以一直都相當期待他的來訪。

臺大生科系/李士傑教授

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Scott Fraser教授在大學時期主修物理(Harvey Mudd College，B.S.

with Honors in Physics)，但他也對生物充滿了興趣，因此博士班專攻生物物理(Johns Hopkins University, Jenkins Department of Biophysics，Ph.D. with Distinction in Biophysics)。由於其在研究所階段的出色表現，畢業後不久即受聘任教於加州大學爾灣分校生理學和生物物理學系，一路升上教授並擔任該系主任。在1990年他移居到加州理工學院擔任生物學安娜L.羅森教授和生物影像中心主任。他致力於跨領域轉譯研究，建立了加州理工學院的腦影像中心和納米科學中心，並擔任羅森中心生物工程總監。在2012年秋，他又被禮聘到南加州大學擔任教務長講座教授，並以其在跨學科研究的經驗擔任研發處主任。由於其在數理的扎實訓練，一直以來他對生物問題定量化相當堅持，並應用化學，工程和物理的工具來探討生物學和醫學問題，他實驗室主要以分子影像技術和完整的生物系統的分子分析方法研究早期胚發育，器官生成及發展醫療診斷之方法。

與杜鵑花合影

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2016.03.28

中心成員與Prof.Scott Fraser 於行政大樓前合影

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Scott Fraser教授在三月二十七日晚間來台，我終於在台大尊賢館見到了本尊，其六尺六寸的籃球員身材卻有著學者的溫文儒雅，簡單寒暄之後，約定次日行程。隔天一早，帶他進入台大校園，他馬上對椰林大道上盛開的杜鵑花驚呼台大是他所見最美麗的校園之一，他也不斷地拍照留下美景。之後到行政大樓前與中心成員會合影留念，謝P也即以其台大校園導覽著作並題以其中文名”弗雷瑟”相贈。鍾院士隨後也帶著兩名國外禽鳥學者來一同拜會校長。

拜會校長之後，一行人隨即前往生科院聆聽弗雷瑟教授演講。鍾院士擔任主持人細述其研究經歷，弗雷瑟教授講題為”Multiplex

Analysis of Embodied Cells”。其生動自然之演說流露其大師風範，詳細闡述其利用不同影像分析技術加上其獨到之三維及四維定量分析來探討在胚胎及Embodied Cells發育。其深入豐富之演說眾人獲益良多，也激發了許多討論。演講過後，弗雷瑟教授隨即由鍾邦柱老師陪同拜會中研院分生所與該單位研究人員會談，並於傍晚參加禽鳥研討會開幕。

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2016.03.28 於台大生科院演講後合影

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蕭信宏助理教授/臺大醫學院寄生蟲學科

2015年的諾貝爾生理醫學獎，一半共同頒給坎貝爾 (William C.

Campbell)博士與大村智教授(Satoshi Omura)，因他們發現對抗寄生性線蟲(roundworm)感染的治療藥物；另一半則頒給發現純化抗瘧疾藥物新方法的屠呦呦。

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寄生蟲疾病長期讓人類蒙受痛苦，並成為全球主要健康問題。蟠尾絲蟲(Onchocerca volvulus)感染最終會導致失明，也就是大家常聽到的河盲症(river blindness)；淋巴絲蟲病(lymphatic filariasis)會引發慢性腫脹，導致一生外表難看及失能的臨床症狀，如象皮病(elephantiasis)。瘧疾的感染是由瘧原蟲(Plasmodium spp.)所引起，且需藉由瘧蚊叮咬而傳播，瘧原蟲會入侵紅血球，引起發燒，貧血，脾臟腫大，甚至造成腦性瘧疾而導致死亡。這些疾病影響世界上最弱勢的居民，特別是非洲撒哈拉沙漠以南區域、南亞洲、及中南美洲，對於人類健康與福祉，形成巨大阻礙。2015年諾貝爾生醫獎得主，徹底改變這些會帶來嚴重災難疾病的治療方式。大村智教授從土壤中尋找生物活性物質，以及分離出具顯著特性的鏈絲菌新品系Streptomyces

avermitilis。坎貝爾博士則證實大村智教授所培養微生物具抗寄生蟲活性，並研究該有效物質(Avermectin)，以對抗家畜或農場動物的各種寄生蟲。現今(Avermectin)的衍生物(Ivermectin)，是消滅河盲症與淋巴性絲蟲病的良好治療藥物。屠呦呦為了對抗瘧疾，將研究轉移至傳統藥草醫學，自古代文獻探尋治療方式。她發現黃花蒿(Artemisia annua)

萃取物能抑制瘧原蟲生長；並分離出高效力抗瘧疾活性物質-青蒿素(Artemisinin)。現今以青蒿素為基礎的藥物組合治療(Artemisinin-

based therapy)已大幅減少瘧疾發生率及死亡率，拯救全世界數百萬生命。坎貝爾、大村智，以及屠呦呦所發現的寄生蟲有效治療方式，對全世界的影響及對人類的效益是無法衡量的。

細菌與寄生蟲長期以來對人類造成不小的危害，甚至致命，因此醫療體系長期尋找能戰勝細菌感染的新治療方法。Gerhard Domagk因發現磺醯胺(sulfonamides)而獲得1939年諾貝爾獎；Alexander Fleming

因發現青黴素(penicillin)、Ernst Chain與Howard Flory因分離出活性成分並證明能有效對抗細菌感染，共同獲得1945年諾貝爾獎。Selman

Waksman自土壤分離鏈黴菌(Streptomyces)，進而發現能對抗結核病(tuberculosis)的鏈黴素(streptomycin)，獲得1952年諾貝爾獎。相對於細菌感染的新治療方法，很長一段時間，開發對抗寄生蟲病的有效治療法，卻進展有限。許多寄生蟲引起的疾病，如河盲症或淋巴絲蟲病，都沒有暨安全又有效的治療法；且一些其他疾病如瘧疾，已經對傳統藥物產生耐久性及抗藥性，導致難以進行長期的有效治療。過去全世界極力嘗試去發展的新治療法，若不是效果有限，就是會產生副作用，直到2015年三位諾貝爾獎得主的發現，才戲劇性地改變這種情況。

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大村智是微生物學家，他曾在日本北里研究所工作，對於天然物分離有非常傑出的研究成果。1971年，大村智教授前往美國衛斯理大學(Wesleyan University)的Max Tishler實驗室，擔任訪問研究科學家。Tishler是Merck藥廠Shape and Dome研究實驗室(簡稱MDRL)的前主任，是大村智教授與該實驗室舉行共同會議的促成者。1972年，Merck藥廠的首席微生物學家Boyd Woodruff前往日本北里研究所與大村智教授建立合作關係，針對微生物發酵，研究開發新的抗微生物物質。Tishler與Woodruff都曾與Selman Waksman共事。大村智教授聚焦土壤中能產生抗菌物質的一群鏈黴菌(Streptomyces)，過去，Selman Waksman曾經從鏈黴菌中發現鏈黴素(Streptomycin)，但長久以來，由於鏈黴菌很難在實驗室培養，導致不容易發現新品系的鏈黴菌。後來大村智教授藉由獨特方法大規模培養這些細菌，然後分離出土壤中的鏈黴菌新品系，並在實驗室成功培養。大村智教授從數千個鏈黴菌培養液中，選取約50個最有希望的培養液，生產二次代謝物，目的是進一步分析抗菌活性(antimicrobial activities)。其中在日本伊豆地區高爾夫球場附近找到的鏈黴菌新品系之一，後來發現是能產生Avermectin的鏈黴菌Streptomyces avermitilis，該品系後來被稱作Streptomyces avermectinius。William C. Campbell是寄生蟲生物學專家，曾工作於Merck藥廠MDRL實驗室，透過與北里研究所的合作協議，獲得大村智教授所培養菌液及研究其效力。冷凍乾燥後的菌液被混在食物中，藉由受寄生蟲感染的小鼠，檢驗菌液對寄生蟲感染力的影響。結果發現有一組小鼠食用某菌液後，再接受線蟲(Nematospiroides dubius)感染，儘管小鼠死亡率高，但寄生蟲有減少現象。該結果促使大村智教授精製培養菌液，以便在製備過程去除寡黴素(oligomycin)的毒性汙染。與Campbell緊密合作的Thomas W.

Miller，對菌液有效成分加以分析，發現有效成分是Avermectin。Campbell接著確認該成分具抗寄生蟲活性，並證實該活性對家畜或農場動物的各種寄生蟲也都具有活性。接著大村智教授應用分子生物學、化學、及微生物學等多種技術，決定該生物體的分類地位；後來根據所建立的基因體序列及遺傳學研究，提出Streptomyces avermectinius

的命名。

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Campbell與Merck藥廠MDRL實驗室的同事，之後共同將Avermectin經由化學方法改變結構為Ivermectin，它能更有效地對抗寄生蟲感染。Ivermectin是由2個氫化作用修飾Avermectin的半合成型式(semisynthetic version)。因此，Campbell的研究團隊進一步確認Avermectin分子的幾項特性：(1)在不同宿主，對抗不同線蟲的活性；(2)對抗腸道以外寄生蟲，如血液中的微絲蟲(microfilariae)，具長期持久的活性；(3)對抗苯并咪唑(benzimidazole)有抗藥性的線蟲也具有活性；(4)對宿主具良好耐受性，有良好的用藥安全界限。受動物實驗正面結果啟發，特別是犬心絲蟲(Dirofilaria immitis)減少的結果，讓Campbell於1977年認為Avermectin類之藥物，能測試蟠尾絲蟲寄生蟲感染的人類。1981~1982年，Merck藥廠MDRL實驗室的河盲症專家Mohammed Aziz博士，首次在人類成功試驗。結果清楚顯示 : 給予病患Ivermectin單一劑量，當一段時間未接觸到絲蟲成蟲，能完全除去或幾乎除去微絲蟲。班氏絲蟲(Wuchereria bancrofti)會引起淋巴絲蟲病(lymphatic filariasis)，若給予受感染病患Ivermectin單一劑量處理後，能有效清除血液內微絲蟲。

Ivermectin的作用模式目前仍未十分瞭解，但與開口型麩胺酸鹽氯離子通道(glutamate-gated chloride ion channels)、無脊椎動物肌肉的活化γ-胺基丁酸氯離子通道(GABA-activated chloride channels)之抑制，以及線蟲神經細胞有關聯。該抑制會增加細胞膜對氯離子通透性，造成細胞膜過極化，導致寄生蟲肌肉麻痺。該效果造成寄生蟲慢性死亡、減少宿主發炎反應、及緩和疾病的臨床症狀。這些專一性受器，出現在線蟲、昆蟲、及蛛形綱動物，但未出現在絛蟲與吸蟲。這些開口型配體(ligand-gated)氯離子通道，也部分表現在哺乳動物的中樞神經系統，但它們親和性低，且受到血腦障壁(blood-brain barrier)保護。因此，Ivermectin其在濃度時不會對宿主造成傷害，就能殺死寄生蟲，屬高選擇性藥物。現今，Ivermectin被認為是高效力治療法，僅需一年服用1~2次。因此即使世界上最偏遠地區的居民也能使用該療法，這功勞應歸功於Merck藥廠總裁(CEO)Roy Vagelos博士，因他將該藥廠的Ivermectin藥劑，無償提供給各國政府及需要治療河盲症及淋巴絲蟲病的患者。另外，消滅河盲症及象皮症，也被世界衛生組織(WHO)列為減少受漠視熱帶疾病區域性策略的重要目標。根據WHO

報告，2012年已有超過2億人接受Ivermectin為期1~25年的治療。

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為了減少淋巴絲蟲病患，已有1億1千8百萬人接受Ivermectin及胺基甲酸甲酯(albendazole)為期1~11年的治療。2013年，WHO提出2020

年淋巴絲蟲病、2025年蟠尾絲蟲病，能達到絕跡的全球目標。大村智教授及Campbell博士共同努力的卓越貢獻，證實新發現的藥劑能極有效對抗寄生蟲。

早在西元前2000多年前，埃及與希臘早期、以及中國古代文獻，就有記載瘧疾的紀錄。埃及法老王圖坦卡門(Tutankhamun)以及馬其頓的亞歷山大三世，(即亞歷山大大帝)都是死於瘧疾。瘧疾長久以來一直影響人類的生存，對人類基因體產生演化壓力，如不同族群有演化出不同的基因保護型式。例如，鐮形血球貧血症(Sickle-cell

Disease)及地中海型貧血(Thalassemia)，兩種先天性血液機能失常貧血者，較常被發現分佈於瘧疾高發生率區。瘧疾(malaria)名稱衍生於中世紀的義大利語(Mala aria)，意指「不潔的空氣」，起源於古羅馬人認為瘧疾來自沼澤的刺激性氣體。瘧疾是由單細胞寄生蟲-瘧原蟲(Plasmodium)所引起。現在已知有5種瘧原蟲能感染人類，導致發抖、發熱、及冒汗的週期性症狀。而較嚴重的腦病變-腦部瘧疾以及死亡，通常是由惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)所引起，而其它瘧原蟲引起的症狀通常較溫和。瘧疾是藉由瘧蚊(Anopheles spp.)傳播，當受瘧疾感染的雌性瘧蚊叮咬人類，它會將瘧原蟲孢子體(sporozoite)

引入至血液中。該瘧原蟲孢子體會入侵肝細胞處，產生數千個能無性生殖的裂殖體(merozoites)，導致肝細胞破裂，merozoites被釋放至血液感染紅血球，被感染紅血球隨後受到破壞，再釋放許多merozoites，去感染其它的正常紅血球。另外，寄生蟲的有性繁殖，則藉由吸血瘧蚊叮咬達成，以繼續它的生活史。根據WHO 2014年全球瘧疾報告，每年約有34億人面臨瘧疾感染風險。僅2013年，全球就有將近3億瘧疾感染病例，並導致約80萬人死亡。瘧疾病患約有90%的死亡病例發生於非洲，其中年齡未滿5歲的兒童占死亡人數的80%。

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瘧疾的嚴重衝擊，刺激科學家在過去百年密集地努力研究，產生一系列的諾貝爾生理醫學獎得主。在印度工作的英國陸軍外科醫生Sir Ronald Ross，因發現瘧疾是藉由蚊子傳播，獲得1902年諾貝爾獎。在阿爾及利亞當地醫院工作的法國醫生Charles Laveran，因發現感染瘧疾病患的紅血球存在寄生蟲，獲得1907年諾貝爾獎；他也證實奎寧(quinine)治療能清除血液內寄生蟲。瑞士化學家Paul

Herman Müller因發現DDT對許多節肢動物如蚊子是接觸性毒物，獲得1948年諾貝爾獎。不久之後，高效力殺蟲劑DDT就被廣泛使用在消滅蚊子，希望減少寄生蟲在個體間傳播。臺灣在光復初期每年大約有120萬個瘧疾病例，後來使用DDT來撲滅瘧蚊，最後WHO在1965年宣布臺灣是瘧疾根除國家。後來新開發的抗瘧疾藥劑-氯化奎寧(chloroquine)的出現，最初其治療方式有效地減少許多國家的瘧疾發生率，但僅經過幾十年，蚊子就對DDT產生抗藥性，人們也嚴重關切DDT殺蟲劑對環境造成的衝擊。惡性瘧原蟲(Plasmodium

falciparum)抗藥性品系的出現及擴散，使人懷疑氯化奎寧的抗瘧耐久性，這些因素導致1960年代瘧疾死亡率上升及擴散。當時，瘧疾發生率不斷上升，屠呦呦的研究團隊戮力發展瘧疾新療法，她將研究重心轉移至傳統中國醫學，探索數千年來治療發燒的處方。屠呦呦的研究團隊發現有一種植物-黃花蒿(Artemesia annua)，在數百種中藥處方中常重複出現。她們最初進行青蒿萃取物測試時，發現它能抑制囓齒目動物的瘧疾寄生蟲感染。但青蒿的活性卻並不一致，後續實驗發現有12~40%的抑制變異。因此屠呦呦查閱古代文獻後，發現西元340年葛洪(東晉，283-343)所著的中醫方劑(肘後備急方)一書中的(治寒熱諸瘧方)中的記載：「青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。」而受到啟發，懷疑高溫可能破壞青蒿抗瘧的有效成分，於是決定將原本以乙醇萃取的方法改為以沸點較乙醇低的乙醚萃取法。經使用此低溫萃取程序，獲得100%殺死受感染小鼠及猴子瘧疾寄生蟲的一致性結果。因此，萃取青蒿素(Artemisinin)新方法的重大發現，是對抗瘧疾的轉捩點。

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受這些實驗發現的鼓舞，屠呦呦經臨床測試後發現，青蒿萃取物能快速降低發燒，以及降低瘧疾病患血液內寄生蟲數目。屠呦呦團隊進一步研究，去分離萃取物的活性成分，該成分後來被稱作青蒿素(Artemisinin)，並建立其化學結構式。青蒿素是抗瘧疾的代表性新藥劑，當紅血球受到感染，初期就能破壞瘧疾寄生蟲。雖然它的作用機制目前仍然不是完全瞭解，但證據顯示可能與蛋白質Kelch 13有關。有研究顯示蛋白質Kelch 13的突變與延緩寄生蟲清除有關，被認為是世界上一些地區出現青蒿素抗藥性的原因。為了對抗在南亞，而不是在非洲的青蒿素抗藥性，WHO建議青蒿素結合其它抗瘧疾藥物的治療方式(Artemisinin-based Combination

Therapy, ACT)。ACT是目前世界衛生組織推薦的瘧疾標準療法，所搭配的口服第一線治療用藥Winthrop® (artesunate +amodiaquine)

及第二線治療用藥Coartem® (artemether+ lumefantrine)。

Avermectin及青蒿素的發現，深遠地改變寄生蟲疾病的治療方式，這些疾病主要影響居住在社會邊緣區域、最脆弱的居民。僅瘧疾就造成每年80萬人的死亡，90%發生在非洲，且令人悲傷地，80%是不到5歲的兒童。以青蒿素為基礎的治療法，能顯著減少瘧疾死亡率，特別是罹患嚴重瘧疾的兒童。根據WHO 2015年報告，近15年來，瘧疾全球總死亡人數已下降30-50%。線蟲感染經常發生於兒童時期，且造成終身痛苦及失能。線蟲引起的多種疾病，以河盲症與淋巴絲蟲病最為嚴重，分別有高達2千5百萬人及1億2千萬人罹患。這些疾病屬受漠視的熱帶疾病(neglected tropical diseases)，造成「失能調整後存活年(disability-adjusted life years ;DALYs)」每年總損失幾乎無法計量。因此，這些疾病是造成疾病及失能的最顯著全球性原因。非洲約占這些疾病全球健康及經濟負擔的一半。現今，寄生蟲疾病的有效治療方法，能藉由服用Ivermectin每年1次或2次劑量解決。因此，在寄生蟲分別攻擊人類眼睛及淋巴系統之前，Ivermectin就能有效消滅這些寄生蟲，避免造成失能。因其作用方式，Ivermectin也已被視為預防性藥劑。Ivermectin及青蒿素的治療法，對全球的影響遠遠超過個人疾病負擔的減少。因這些寄生蟲疾病會產生龐大的疾病負擔，不成比例地影響貧困及脆弱的居民。特別是受感染者，一生承受疾病負擔，被剝奪接受教育及學習必要技術的機會，影響支撐個人及家人的生活，進一步壓迫及迫使他們貧窮一生。這些疾病不僅導致慢性疾病，也與身體及心理的失能有關，阻礙個人整體健康、福祉、及生計。

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經過持續努力地減少這些疾病的傳播，現在河盲症與淋巴絲蟲病，正處於被消滅的邊緣。由世界衛生組織(WHO)、非政府組織(NGOs)、以及各國政府所發起的全球行動，提出2025年前消滅河盲症及2020年前消滅淋巴絲蟲病的目標。一些國家先前遭受瘧疾侵襲，現在當地也已免除瘧疾傳播。2015諾貝爾生理醫學獎得主的發現，代表醫學典範的轉移，它不僅提供革命性的治療方式，使病患免於遭受毀滅性寄生蟲疾病，也促進個人及社會的健康與繁榮。他們的發現對全世界的影響及對人類的效益是無法衡量的。

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鍾筱菁 賈景山

台大醫學院免疫研究所

一、前言

所謂 “物競天擇、適者生存”，這個演化論也存在原核生物界，為了要適應環境的變化，能在艱困及具威脅性的環境下生存，細菌也會藉由“物競天擇、適者生存”的能力，演化成適應環境的族群延續下去。

二、共生菌快速改變基因表現及利用宿主因子適應環境變化並引

起致命疾病

根據我們在實驗室的觀察結果可知，細菌一旦進入新的環境，可馬上感應到環境變化，且可在30分鐘內改變自己基因及蛋白表現來快速進行環境變化的適應1；一種存在口腔中的口腔鏈球菌(oral

streptococci)，原本僅是一群引起蛀牙的人類共生菌，但也有可能在平時刷牙或一些口腔手術中，進入血液循環系統，若心臟瓣膜有受傷或不正常，這些細菌有機會附著其上而形成生物膜，進一步會引起致死率高達30%的感染性心內膜；而我們的研究顯示，這群口腔鏈球菌，並不會表現甚麼厲害的毒性因子，對抗生素也不具有抗藥性，但當從原本生存的口腔環境進入另一個完全不同的血液循環系統，所遇到的，不旦養份的攝取來源不同，更充斥著人類免疫系統下的各類白血球及抗菌蛋白，而細菌為了要存活下來，先是快速改變攝取及代謝系統的基因蛋白表現，來適應環境養分來源的變化，另外，也會快速改變細菌表面蛋白的表現來逃避宿主免疫攻擊；我們所觀察到的是，這群口腔鏈球菌進入血液循環系統時，會感應環境鈣離子的變化，而快速增加一個細菌表面蛋白AtlA的成熟表現1，我們證明AtlA是一種血漿成分纖維結合蛋白的結合蛋白，其成熟的結果將增加細菌對纖維結合蛋白的結合能力，而將細菌包覆起來，減少被血液中白血球及抗菌蛋白辨識的機會，以逃避宿主免疫攻擊

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；接下來這群細菌具有有趣的能力，它們會利用黏附在受傷瓣膜血小板並引起血小板活化的能力，能在瓣膜上形成細菌與血小板的生物膜2

，再進一步吸引嗜中性白血球過來，但由於構造的關係，白血球無法清除這種細菌與血小板的生物膜，且會被刺激而釋放出帶有嗜中性白血球顆粒蛋白酵素的染色體結構，這種結構被稱為嗜中性胞外網外結構(Neutrophil extracellular traps, NETs)，這樣的結構不但會進一步刺激更多的血小板活化，也會活化血液凝集系統，使得細菌形成的贅生物更趨成熟3，進而破壞瓣膜功能及引起附近心臟組織的壞死，而導致死亡。這樣生物膜及贅生物的結構不只是吞噬性白血球無法清除，連抗生素都無法進行有效清除殺菌的效果，所以，在臨床上，感染性心內膜炎總要依靠長時間及高劑量的抗生素予以治療，但總是成效不好，且具高再發性，因此尋找有效預防及治療感染性心內膜炎的方法，是我們研究這類疾病的最終目的。

三、細菌利用突變或吸取外來基因達到不斷演化的目的

細菌除了已具備了可以快速改變基因蛋白的表現來適應環境的能力外，但若無法適應，可能會進行突變，而能夠生存的細菌將被篩選出，生存下來；另外，細菌還具有一個特性，在不同細菌同時存在的族群環境下，細菌可以吸取其他細菌的基因(例如抗藥基因)，來達到自己進化的潛在能力，例如，分析口腔中牙菌斑中的細菌族群，可發現在不同的細菌種類中，會擁有相同的基因4；此外，一篇有趣的研究結果顯示，即使細菌處於安逸穩定的環境下，它們也持續地在進化5，密歇根州州立大學的Lenski 教授與他的同事們，在27年間，冷凍了每500

代繼代培養的大腸桿菌，並分析這些已培養超過60,000代的大腸桿菌們，發現這些大腸桿菌相較於一開始的細菌祖先們，他們一直不斷的進化來更適應試管內的生存環境，且這種進化是沒有盡頭的。

四、咖啡機上的細菌生物族群的進化

另外一篇研究也是一個典型的例子6，咖啡因是一種對於一般細菌具有抑制生長效果的天然成分，普遍存於咖啡、茶及可樂等飲料中，對於人類主要是具有可以刺激中樞神經的效果，也有文獻指出咖啡因對於人類健康也具有正面效果，而本篇研究是在探討咖啡因是個篩選細菌演化的刺激原；這篇研究對9台雀巢咖啡膠囊機系統性的採樣了一

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年，並利用高通量 (high throughput sequencing) 的技術鑑定並分析了咖啡機上的細菌的菌種，結果顯示一開始附著在咖啡機的菌種具多樣性，但是隨著時間增加，具有使咖啡因降解能力的細菌，包含腸球菌屬 (Enterococcus sp.) 及假單胞菌屬 (Pseudomonas sp.) 開始成為主要族群，而在過程中，也可能因一些細菌族群建立的需要或外在物理因素

(包含循環高溫或咖啡浸出的咖啡因的累積) ，使得其中細菌種類互有消長，但最終會有一種適合細菌族群生存延續的平衡形成；且結果顯示，咖啡因的累積對於這樣細菌族群的形成，並不具有抑制作用，反而具有促進的角色，因此，高頻率的清洗對咖啡機保養才是最好的方法。

五、細菌生物膜是細菌不斷進化衍生出的社會族群，也是人類所

面對最大的難題

由此可知，這些不斷進化的細菌，除了增加具優勢的基因表現外，另外一個適應環境最好的武器，就是形成生物膜；細菌生物膜的種類包羅萬象，除了單一細菌，複合細菌所形成的生物膜，還有我們前面介紹的與宿主細胞形成的生物膜，而它們共同的特性，就是對於抗生素及宿主免疫系統具有高度抵抗性；因此，目前高開發性的國家在對付細菌感染的疾病時，遇到最大的問題，就是與細菌生物膜相關的疾病的預防及治療。這種生物膜的構造，不是僅靠細菌本身的毒力因子造成，近期研究顯示，這是一種社會結構的概念，細菌們依靠特殊方法溝通來進行溝通，包含多胜肽，小分子或是離子，以達到細菌生物膜的擴展成熟7，這些不斷進化或具有生物模形成能力的細菌，通常對於抗生素具有高抗藥性，所以人類必須不斷發展新的武器去對付，其中包含小分子或多胜肽；這類物質除了希望具有殺菌或抑菌能力，最好是具有破壞或防止生物膜的能力；此外，針對生物膜形成的原理，例如前面所介紹的，口腔鏈球菌利用嗜中性白血球胞外網狀結構來達到生物膜擴展及成熟的特性，我們可利用去氧核醣核酸酶來去除胞外網狀結構，來達到瓦解或預防生物膜形成的效果，再配合抗生素的給予，可達到事半功倍的效果；諸如此類，針對這些利用會不斷進化，且會利用環境因子形成生物膜的細菌們，人類必須研究其致病機制，來發展相對的武器，已達到有效預防及治療感染性疾病的目的。

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參考文獻:

1.Jung CJ, Zheng QH, Shieh YH, Lin CS, Chia JS. Streptococcus

mutans autolysin atla is a fibronectin-binding protein and contributes

to bacterial survival in the bloodstream and virulence for infective

endocarditis. Mol Microbiol. 2009;74:888-902

2.Jung CJ, Yeh CY, Shun CT, Hsu RB, Cheng HW, Lin CS, Chia JS.

Platelets enhance biofilm formation and resistance of endocarditis-

inducing streptococci on the injured heart valve. J Infect Dis.

2012;205:1066-1075

3.Jung CJ, Yeh CY, Hsu RB, Lee CM, Shun CT, Chia JS.

Endocarditis pathogen promotes vegetation formation by inducing

intravascular neutrophil extracellular traps through activated

platelets. Circulation. 2015;131:571-581

4.Roberts AP, Kreth J. The impact of horizontal gene transfer on the

adaptive ability of the human oral microbiome. Frontiers in cellular

and infection microbiology. 2014;4:124

5.Lenski RE, Wiser MJ, Ribeck N, Blount ZD, Nahum JR, Morris JJ,

Zaman L, Turner CB, Wade BD, Maddamsetti R, Burmeister AR,

Baird EJ, Bundy J, Grant NA, Card KJ, Rowles M, Weatherspoon K,

Papoulis SE, Sullivan R, Clark C, Mulka JS, Hajela N. Sustained

fitness gains and variability in fitness trajectories in the long-term

evolution experiment with escherichia coli. Proceedings. Biological

sciences / The Royal Society. 2015;282

6.Vilanova C, Iglesias A, Porcar M. The coffee-machine bacteriome:

Biodiversity and colonisation of the wasted coffee tray leach.

Scientific reports. 2015;5:17163

7.Liu J, Prindle A, Humphries J, Gabalda-Sagarra M, Asally M, Lee

DY, Ly S, Garcia-Ojalvo J, Suel GM. Metabolic co-dependence gives

rise to collective oscillations within biofilms. Nature. 2015;523:550-

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陳良基副校長 2016.05.19 Facebook

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今天是擔任副校長的最後一天，一早先送走遠赴戈壁沙漠參加玄奘之路挑戰賽的同學，這是一群每週一起跑步的好夥伴，他們即將接受四天三夜戈壁沙漠120公里長跑的考驗。接著再趕赴 東南亞高等教育聯盟會場，歡迎來台參加會議的上百位東南亞大學校長、教授等貴賓，並以”Innovation at NTU”為題，發表一場專題演講。緊接著一整天，一場又一場活動會議，到完成下午的頤賢講座課程，回到辦公室已是傍晚時分，辦公室的秘書夥伴們幫我把一箱書物搬上車，坐上駕駛座，才驚覺我就要遠離我一手催生打造的創新教育場所了，創創學程、台大車庫、創新設計學院、各跨領域研究中心，以及我喜愛的學生們，還沒轉過傅鐘，熱淚瞬間奪眶而出，久久不能自已….。

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回想2013年九月接任時，心裡是非常的忐忑不安，很怕辜負了大家對這個職位的期待。然而，我很幸運，在職務上，有校長全力的授權支持，在行政上，有所有優秀團隊的鼎力協助，事事都能有效溝通協調，在學術上，有所有院長專業上的傑出突破，開創出許多跨領域機會與成就，福智青年把我拉進一群德智兼具的年輕人中，隨時給我無限的正面力量，人文社會科學的夥伴們，啟迪我人文深沈久遠的思慮和更厚實的執行力，國際處的同伴們帶領我翱翔頂尖卓越學府，連結全世界的智者，而我貼心聰慧的秘書，亂中有序的將這一切急促忙亂的活動，有條不紊的排入極為有限的行事曆中，讓所有的期待，都能一一發生，也讓我常常能舉出許多成功事蹟，在臉書上與大家分享。感激所有助我一臂之力的夥伴們，沒有你的協助，這一切絕不可能成真!

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明天新政府即將帶著全台灣人民，以及全世界千千萬萬關心台灣的友人們熱切的期待，接下推動台灣邁進未來的重擔。我也懷著期盼為台灣年輕人營造更多未來機會的使命，勇敢扛起一部份責任!老實說，從答應的那一刻，心裡就知道這是一個艱苦的負擔，我知道，光靠我一個人，是沒辦法讓任何理想實現的，期待所有關心年輕朋友未來發展的有志之士，大家一起來努力，也給我一點助力，不要讓我孤獨前進。只要大家都能為台灣的創新教育多盡一點點力量，”眾志才能成城”，大家都來當教育界的”園丁”，懷著百年樹人之心，我相信我們是有可能讓台灣的教育，再次變成年輕人築夢、圓夢的原力，讓台灣夢成真!

上任之後，也許無法再有太多私人時空，但是還是希望保留這個園地，將來能有機會與大家分享我們教育上的一些好成果，不管將來多忙，一定會謹記自己的初衷，”透過教育，讓每一個人成為社會上有用的人”。

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轉載於 許世明教授 2015.05.16 Facebook 中國醫藥大學醫學院基礎醫學研究所 講座教授

Dendreon 公司開發的前列腺癌疫苗 Provenge 是目前唯一成功上市的腫瘤治療疫苗。Provenge 憑借總生存期（OS）相比對照組延長 4.1 個月的獲益而在 2010 年 4 月獲得 FDA 批准，被預測銷售峰值可達 43 億美元。基於與 GSK 的合作生產和銷售，Provenge 在第一年果然不負眾望實現了 4.8 億美元的銷售收入。

Dendreo 在 2011 年意外撕毀了與 GSK 的合作協議，獨自承擔

Provenge 的生產銷售工作。由於高昂的生產成本、複雜的操作和市場推廣等因素，Dendreon 明顯力不從心，Provenge 的銷售額在 2011

年掉至 2.14 億美元，2012 和 2013 年的銷售額分別 為 3.25 和 2.83 億美元。到了 2014 年 11 月，因為無能力償還 6.2 億美元的巨額債務，Dendreon 經宣佈破產，Provenge 的權利則被 Valeant 買斷，其命運走勢讓人大跌眼鏡。隨著 Enzalutamide 和 Abiraterone（雄激素通路抑制劑）的先後上市大賣，Provenge 目前留在問題纏身的 Valeant 手中基本上已是一張廢牌。

腫瘤疫苗的研發方向錯了嗎？

DC 細胞的發現者 Ralph Steinman 在罹患胰腺癌後，基於其團隊的研究和判斷先後嘗試了 3 種腫瘤疫苗，雖然 Ralph 遺憾地在

2011 年諾貝爾獎公佈之前 3 天去世，但其生存期最終延長了 4 年，遠超一般患者。而 Provenge 的有效性實際上也說明瞭腫瘤疫苗仍然在腫瘤的免疫治療中可能扮演的角色。但腫瘤疫苗的頻頻失敗究竟為何？

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各種腫瘤疫苗的機制不同，失敗的原因也不一樣。Provenge 的失敗似乎更多是經濟學上的失敗。沒有出眾的療效以及使用的便利性，在雄激素受體抑制劑上市後 Provenge 被市場拋棄也是很自然的事。

腫瘤疫苗的有效必須依賴以下幾個方面：1）可誘導獲得性免疫 acquired immunity 的特異性抗原；2）能誘導出有效的足夠的獲得性免疫，如 T 細胞和 IgG；3）能有效的接觸並結合腫瘤抗原

(antigen presentation)；4）能對抗有效的對抗腫瘤微環境的負調節。

任何一點都可能影響腫瘤疫苗的療效。但目前腫瘤疫苗的關注點主要都集中前面兩點，對誘導的 T 細胞能否浸潤腫瘤細胞 TILs

並對抗負調節卻少有研究，恰恰是後兩點影響了其療效。

相比而言，PD1 抗體的有效性則依賴於已預存的可識別腫瘤抗原的浸潤 T 細胞，因此對於未形成識別腫瘤的 T 細胞的患者人群，腫瘤疫苗是極其重要的治療一環。而CTLA4 抗體也可與腫瘤疫苗的作用產生協同作用。因此，目前腫瘤疫苗的失敗並不意味著疫苗的思路和方法是錯誤的，相反，如果與其他 T 細胞調控免疫療法結合，未來有可能在臨床有其用途。

細胞活性是人類腫瘤中的最終效應機制，癌症免疫療法的療效最終與增強的 T 細胞活性相關。但這絕不意味著腫瘤相關巨噬細胞的抑制、微生物組 microbiota 的調節等沒有價值。

1）Tumor foreignness

T 細胞與抗原「相遇」的結果受 T 細胞檢查點 checkpoints 的調節，如 CTLA-4、PD-1。近期的研究表明，人類癌症的 「foreignness」 很大程度上由其 neoantigens 的表達決定。DNA 錯配修復 （mismatch

repair) 中 PD-1 抑制活性，也與腫瘤的 「foreignness」 相關，這也是抗 PD-1 免疫療法的決定因素。儘管腫瘤「foreignness」可能會在擁有非常高突變負荷的腫瘤中得到保證，但在中等或低水平突變負荷的情況下，只能推斷腫瘤的「foreignness」，因此，還需更多這方面的解讀。

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2) General immune status

常規免疫狀態的分析看似平凡，但可能與很多臨床應用相關。研究表明，淋巴細胞數量的減少與黑色素瘤患者中 CTLA-4 抑制的不良效果相關。此外，嗜中性粒細胞/淋巴細胞的比率與患者接受免疫治療後的療效不佳也有關係，而嗜酸性粒細胞數量的增加可能與

CTLA-4 抗體對黑色素瘤患者的改善結果相關。另一方面，循環血液中骨髓源性抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells）的數量似乎是免疫治療結果的負面預測參數。

3)Immune cell infiltration

T 細胞介導的腫瘤控制需要的一個明顯條件是腫瘤反應 T 細胞（tumor-reactive T cell）浸潤到腫瘤中。T 細胞浸潤的缺乏可能反應了腫瘤 foreignness 的不足、T 細胞啓動效率低或者 T 細胞吸引（attraction）缺乏。通過檢測區分這些不同的可能性有望指導治療的選擇。

4) Absence of checkpoints

T 細胞檢查點及其對應配體的表達譜可能是非常有價值的生物標誌物，因為它們不僅提供了特異性的治療靶點，也提供了腫瘤特異性

T 細胞響應多方面的信息。在黑色素瘤中，PD-L1 的表達與 PD-1 和

CTLA-4 抑制療法的效果都相關。未來的研究方向包括進一步提高

PD-L1 作為生物標誌物的價值。

5) Absence of soluble inhibitors

腫瘤炎症相關因子 (inflammatory cytokines) 能夠促進腫瘤的發展。腫瘤相關炎症的腫瘤促進作用可以通過 T 細胞活性抑制進行調節。

6) Absence of inhibitory tumor metabolism

在健康的細胞中，有氧條件下，糖酵解後丙酮酸通常會進入三羧酸循環；缺氧條件下，丙酮酸則可在乳酸脫氫酶（lactate

dehydrogenase，LDH）的催化下被還原為乳酸。然而，在癌細胞中，即便在足夠氧存在的情況下，丙酮酸也能轉化為乳酸。有研究表明，血清中 LDH 濃度過高與 CTLA-4 和 PD-1 抑制療法的療效不佳有很大的關係。

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7)Tumor sensitivity to immune effectors

腫瘤細胞對免疫（抑制）效應的敏感性分析，不僅能夠用於鑒定患者對 T 細胞激活療法的響應程度，還能夠指明 T 細胞抑制效應的作用機制。

總結

理想的 cancer immunogram 的價值應該體現在回答以下這些問題上：免疫系統能夠「看出」腫瘤是 foreign 嗎？患者的免疫狀態充分嗎？有效應 T 細胞浸潤到腫瘤中的證據嗎？腫瘤細胞對 T 細胞抑制効應敏感嗎？要獲得這些相關的信息需要進行腫瘤基因組學、免疫組織化學以及對外周血標準檢測的聯合分析。

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謝豐舟教授 (國立臺灣大醫學院榮譽教授)

每次走到東區，就看到大巨蛋聳立在大馬路旁，像個巨大而畸形的鋼鐵怪物對你虎視眈眈！

這幾天，台灣地震頻頻，若身處大巨蛋之中，恐怕下場不妙。即使建築沒有崩塌，但地震引起的恐慌逃難人潮，後果難料。既然，大巨蛋已經成為建好之後，既然不能打棒球，又沒人敢去的危險建築，最乾脆的做法，就是拆掉成為綠地。然而折掉之後的原址，將會是什麼樣子？

大巨蛋的咄咄逼人的龐然大物，令我想起東京六本木大綠地裡的低調的21_21 Design sight。

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它是由三宅一生主導，安藤忠雄設計，主旨在展示21世紀產業的設計觀。一樓建築是根據三宅一生的一塊布日本和服美等概念，有折布式的一大片屋頂及垂直的透明牆面。

建築物只有地上一層樓，地下一層樓。一樓是入口和大廳，僅佔全部建物面積的20％，其他80％則隱藏於地面下，以維持綠地的開闊景觀。 原來是大軍營的六本木大綠地，就只有一棟Midtown商業建築和21_21 Design Sight的一樓，譲東京市民享有大都會中一塊廣濶的公共綠地。

21_21 Design Sight 和Midtown只是個例子，台北市政府可以開國際標，尋求最理想的設計，不過，維持開闊旳景觀應該是大部分市民的期待。