prof. dr. therese van amelsvoort...morning 1,56 2,61 20,0 587
TRANSCRIPT
![Page 1: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/1.jpg)
Genetica
Prof. Dr. Therese van AmelsvoortKAJAK 17 mei 2017
![Page 2: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/2.jpg)
Inhoud
-inleiding-22q11.2 deletie-andere syndromen
![Page 3: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/3.jpg)
genoom = alle genen van een organisme
![Page 4: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/4.jpg)
Chromosoom afwijkingen
bekende genetische afwijking met ↑ kans op ziekte =model om kandidaat gen te identificeren of pathologie tebegrijpen
Deletie 22q11.2 –psychose COMT, PRODH
Translocatie 1:11 (q42.1;q14.3)- psychose DISC
![Page 5: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/5.jpg)
•somatische afwijkingen
•karakteristiek psychiatrisch/gedrags fenotype
•intellectuele beperking
•cognitieve achteruitgang in a subgroep
•onderliggende neurobiologisch mechanisme
•gedurende levensloop volgen
Genetisch syndroom
![Page 6: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/6.jpg)
Wat is the impact van een genetisch defect?
Karayiorgou, 2010
![Page 7: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/7.jpg)
Copy number variaties (CNV)
• ontbreken (deletie) of het te veel aanwezig zijn (duplicatie) van bepaalde stukken DNA op een chromosoom bv 22q11 deletie
• lengteverschil tussen chromosomen
• normale genetische variatie tussen individuen (top prestaties, verstandelijke beperking)
• Verklaart meer inter-individuele variatie dan SNP
![Page 8: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/8.jpg)
CNV
![Page 9: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/9.jpg)
![Page 10: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/10.jpg)
22q11.2 deletion
SEPT5
![Page 11: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/11.jpg)
Feiten over chromosoom 22q11.2
-Trekt al ruim 20 jaar de belangstelling van psychiaters
-Eerste en enige CNV onmiskenbaar geassocieerd met schizofrenie
-Al lang bekend voordat grote GWAS studies voor CNVs voorschizofrenie gepubliceerd waren.
![Page 12: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/12.jpg)
-Maternale origine iets vaker (n=389)
-Geen effect leeftijd moeder (n=1892)
![Page 13: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/13.jpg)
90% de novo10% geërfd, autosomaal dominant
![Page 14: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/14.jpg)
Prenat Diagn. 2015 May 11. doi: 10.1002/pd.4613. [Epub ahead of print]Prevalence of recurrent pathogenic microdeletions and microduplications in over 9500 pregnancies.
Grati F et al.
22q11.2 deletie 1 / 992 zwangerschappen22q11.2 duplicatie 1 / 850 zwangerschappen
![Page 15: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/15.jpg)
Klinische kenmerken
• Micro-deletie chromosoom 22q11.2
• Prevalentie ~ 1:2000 geboortes
• Dysmorfologie
• Schizis, nasale spraak
• Congenitale hart afwijkingen
• Hypocalcemie
• Convulsies
• Thrombocytopenie
• Hypo(para)thyreoidie
• Aangetast immuun system (thymus aplasie)
![Page 16: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/16.jpg)
![Page 17: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/17.jpg)
![Page 18: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/18.jpg)
•DiGeorge syndrome
•Shprintzen syndrome
•Velocardiofacial syndrome
•22q11.2 deletion syndrome
= hetzelfde !!!
![Page 19: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/19.jpg)
![Page 20: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/20.jpg)
Schneider, Am J Psych, 2014
N=1402, cross-sectional
Age = 6-68 yrs
Psychopathology
IQ
Daily living skills
![Page 21: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/21.jpg)
![Page 22: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/22.jpg)
![Page 23: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/23.jpg)
![Page 24: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/24.jpg)
![Page 25: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/25.jpg)
![Page 26: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/26.jpg)
Maynard et al, ( 2002)
87% TDR ~ 50 genen / 3Mb
glutamaat
dopamine,
noradrenaline
22q11.2 - Neurotransmitters
Sept5 serotonine
![Page 27: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/27.jpg)
COMT cruciaal DA + Noradrenaline metabolisme
COMT enzym activeit ~ 50% (Gothelf et al, Biol Psych 2014)
![Page 28: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/28.jpg)
22q11DS- Verminderde COMT capaciteit
Boot et al 2008
![Page 29: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/29.jpg)
Maynard et al, ( 2002)
87% TDR ~ 50 genen / 3Mb
glutamaat
dopamine, noradrenaline
22q11.2 - Neurotransmitters
Sept5 serotonine
![Page 30: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/30.jpg)
PRODH gen
(Proline dehydrogenase) PRODH
![Page 31: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/31.jpg)
- 1/3 hyperprolinemie Glu spiegels in laag intelligente subgroep Glu spiegels met het ouder worden
![Page 32: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/32.jpg)
Fig. 2. Longitudinal IQ data from Consortium sites (N=430). Average VIQ change per year (age bins on X-axis) is cumulatively represented for subjects with (green) and without psychosis (red). Average age of psychosis onset (based on a subset of subjects with available data) is shown in red.
Vorstman et al, 2015
Longitudinale data, n = 430 Cognitieve achteruitgang
![Page 33: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/33.jpg)
![Page 34: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/34.jpg)
Booij et al 2010
![Page 35: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/35.jpg)
Degeneratie
Bewegingsstoornissen
Versnelde veroudering?
![Page 36: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/36.jpg)
36
ESM Stress & Cortisol
• Cortisol & Experience sampling with Psymate
– Psymate
– 6 days, 10 times a day
– short questionnaires
– Including salivary cortisol samples
• Psychological Assessment– WAIS (TIQ)
– CTQ
– PANSS
– STAI
– PQ
– Bullying
– MINI
– Addiction
Myin-Germeys et al., 2001
![Page 37: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/37.jpg)
Event stress and negative affect are significantly higher in 22q11DS compared to HC
22q11DShealthy
controls22q11DS vs. healthy controls
Mean (S.D.) Mean (S.D.) t (df) p
Stress
Event -1.64 (1.44) -1.37 (1.17) -4.86 (2225.5) <0.001*
Activity 2.59 (1.51) 2.69 (1.34) -1.63 (2267.4) 0.103
Social 2.37 (1.23) 2.39 (1.03) -0.46 (2240) 0.646
Negative affect 1.95 (1.05) 1.52 (0.64) 12.10 (1946.5) <0.001*
Positive affect 4.83 (1.24) 4.82 (1.11) 0.24 (2270.4) 0.810
37
Statistical significance is shown by “*” (ρ< 0.05).
0
2
4
6
Negative affect Positive affect
Mean affect per group
Healthy controls 22q11DS
*
![Page 38: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/38.jpg)
38
22q11DS subjects (green) have lower cortisol levels compared to healthy controls (blue)
22q11DS (N=27)mean log-cortisol (nmol/L)
HC (N=24)mean log-cortisol (nmol/L) t df p
Morning 1,56 2,61 20,0 587 <0,001*
Afternoon 0,99 2,13 27,5 666 <0,001*
Evening 0,38 1,34 16,1 658 <0,001*
Total 0,94 2,01 28,7 1937 <0,001*
* = significance at p<0,05
![Page 39: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/39.jpg)
![Page 40: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/40.jpg)
Ziekte van Huntington
• Autosomaal dominant• Triple repeats CAG (glutamine) chromosoom 4p16• 4-8 / 100.000• Abnormaal eiwit Huntingtine• Degeneratie GABAerge en Cholinerge neuronen basale ganglia• Relatief excess dopamine en glutamaat
• Manifest middelbare leeftijd, 10% juveniele type• Psychose, agressie, chorea• Genetische screening familie
![Page 41: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/41.jpg)
![Page 42: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/42.jpg)
Review (n=10)
Mittal 2013
-Tetrabenazine – bindt aan VMAT2; dopamine depletie (ook NE en 5HT)
-Clozapine-Sulpiride-Riluzole blokkeert - Glutamaat release-Amantadine – NMDA antagonist
Resultaten wisselendUitkomstmaat vooral motorische symptomen
![Page 43: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/43.jpg)
![Page 44: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/44.jpg)
![Page 45: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/45.jpg)
![Page 46: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/46.jpg)
• Huid plukken ‘’skin picking’’Lijkt samen te hangen met jeuk en pijn (klabunde et al 2015)
• IQ gemiddeld 65
• 3 mechanismen: paternale 15q11-13 deletie 2/3maternale uniparentale disomie ¼ - psychoseimprinting, zeldzame translocaties
• plasma Grelin hoger dan ‘reguliere obesen’ al hoog op jonge leeftijd voordat hyperfagie is aanwezig
![Page 47: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/47.jpg)
![Page 48: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/48.jpg)
GABA receptor op PW regio
Veranderingen in GABA expressie kunnen resulteren ineetlust, perceptie en geheugen veranderingen
Magel 2 – reguleert eetgedrag – dopamine?
nAch α 7 receptor (15q13) flankeert PW regio
![Page 49: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/49.jpg)
![Page 50: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/50.jpg)
![Page 51: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/51.jpg)
![Page 52: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/52.jpg)
![Page 53: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/53.jpg)
Conclusie
• Genetische syndroom uniek model om psychopathologie
te onderzoeken
• Levensloop, prospectief
• Genen betrokken bij neurotransmissie kunnen tot nieuwetherapeutische strategieen leiden
![Page 54: Prof. Dr. Therese van Amelsvoort...Morning 1,56 2,61 20,0 587](https://reader034.vdocuments.net/reader034/viewer/2022050603/5faab8d902c45f212e430964/html5/thumbnails/54.jpg)