АНТИГЕНИиантигенноразпознаване

• Молекулите,коитомогатдасеразпознаватоторганизмаидапредизвикватимуненотговорсеозначаваткатоантигени.Темогатдабъдатбелтъци,въглехидрати,липиди,нуклеиновикиселиниилиотсмесенпроизход

• Когатотебъдатразпознатиимуннатасистемареагиракомплексносактивираненаклеткиипродукциянаантитела,специфичнизададенияантиген

Антигенностиимуногенност• Антигенност:

– Способносттадасесвързватспецифичниантигеннирецептори(антитела/Тклетки)

• Имуногенност:– Способносттадасепредизвикваимуненотговор– Всекиимуногенеантиген,ноневсекиантигенеимуноген!

• Всякаклеткаитъканоттялотоносиопределеннаборотразличниповърхностнимолекули,коитосеразпознаваткато„свои”.

• Приздравихораклеткитенаимуннатасистеманеатакуватсвоитъканивтялото,тъйкатовсичкитеносятединисъщнабороттакивамаркернимолекули.

• Такаимуннатасистемасъществувасъвместносостаналитеклеткивтялотовдинамичносъстояние,коетосеозначавакатотолеранс.

• ВтозислучайорганизмътреагирачрезактивираненаТлимфоцити(клетъченотговор)иB лимфоцити,произвеждащиавтоантитела(хумораленотговор)

Имунентолеранс.Подборприлимфоцитите.• Избиратсесамонай-добрите.Едваоколо4%отвсичкигенерираниклеткиоцеляват.• Втренировъчнителагериклеткитесеобучаватдареагиратсрещуточноопределенантиген• Причинатаедасеизбегне„friendly-fire“.Отстраняватсе„психопатите“и„лигльовците“.

• Централентолеранс:положителнаиотрицателнаселекциявпроцесаназреене

• Периферентолеранс(анергия,апоптоза)

• Активнопотискане(антиген-специфично,Тreg клетки)

• Автоимунитет:имуннатасистемапогрешноразпознаесвоимолекуликаточужди иреагирасрещутях,прикоетоимунниятолеранссенарушава

• Автоимунитетът нормалносъществувавъввсекиединотнасвлицетонамалъкбройавтореактивниТиB клетъчниклонове,коитоуспяватдаизбегнатсложнитепроцесинаселекцияприизгражданетонаимунниятолеранс

• Съществуванетонатезиклеткинеозначаванепременноразвитиеназаболяване,тъйкатоворганизмасъществуватмеханизмизастриктенконтролнадавтоимунитета,коитонепозволяватнегативнитепоследствияотнегодасепроявят

• Автоимуннитезаболявания:налицеенякаквааномалия,коятопозволявадасеизбегнеимуннатарегулацияиликогатонастъпятизменениявдаденатъканоттялотоитявеченесеразпознавакатосвоя

• Притовасезадействапогрешенимуненотговориимуннатасистемазапочвадаатакувасобствениструктури

• Товаводидотежки(честохронични)възпаленияипоражениявърхусъответнитеклетки,тъканииоргани

• товаемомента,вкойтоавтоимунитетътсепревръщавпатология.Автоимуннитезаболяваниясаначетвъртомястосредводещитепричинизаинвалидизацияисмъртвиндустриализираниясвят

• Бактерии,вируснизаболявания,токсини,кактоинякоимедикаментииграятролявактивиранетонаавтоимуннозаболяванеприиндивид,койтовечеимагенетичноонаследенапредразположеностдаразвиеподобноразстройство

Автоимунитетиавтоимуннизаболявания- дефиниция

ОткриваненаАвтоимунитета

Horrorautotoxicus – буваленпревод„ужасносамоотравяне“

ТерминътевъведенотгерманскияимунологPaulEhrlich(1854-1915) иотразяваужасътнахоратасвидетелинапоследствиятаотсаморазрушениятапредизвиканиотпогрешнатаактивациянасобственатаниимуннатасистема

Имуннасистема

ВроденимунитетКомплементФагоцити

Базофилииеозинофили

Придобитимунитет

Клетъчно-медииранимунитетТклетки

ХумораленимунитетВклеткииантитела

Дефектвкойтоидаекомпонентнаимуннатасистемаможедапредизвикаавтоимунитет

Автоимуннизаболявания.• Нарушаваненасистематазаразпознаване„свой-чужд“(нарушенимунентолеранс)• Осъществяваненапогрешенимуненотговорсрещусобствениструктури(автоантителаи

автореактивниТклетки)• 60-80автоимуннизаболявания.Непрекъснатосеоткриватнови.• Хроничновъзпалениеипоражениявърхутъканииоргани• Делятсенаорганно-специфичниисистемни• Около5%отхоратастрадатотавтоимуннозаболяване• Внад75%отслучаитетовасажени• Протичатнапристъпи/ремисии.Прогресивност:

• Антигенноразпространение – автоимуннареакциясрещуединавтоантигенможедадоведедоотделянетоиизменениетонадругитъканниантигениà несеразпознаваткатосвоиà генерираненаспецантитела/Тклà влошаване

• Ведининдивидмогатдасенаблюдаватповечеотедноавтоимуннозаболяване.

РевматоиденартритЛупус(СЛЕ)Множественасклероза(МС)ДиабеттипIМиастениагрависАвтоимуннахемолитичнаанемияПсориазисТироидитнаХашимотоЗаболяваненаCrohnCoeliacdisease идр.

Захипохондриците– слюбов!• Автоимуннитезаболяваниясехарактеризиратсразнообразнисимптоми,многооткоитоса

строгоиндивидуални.По-голяматачастоттезисимптомисаобщизаповечетоавтоимуннизаболявания,докатодругисаспецифичнизаопределенозаболяване.

• „Суперсимптоми”– използватсеприсъмнениязапочтивсичкиавтоимуннизаболявания.Такиваса:

q болкивмускулитеиставитеq цялостнамускулнаслабостихроничнаумораq инфекции – повишенаподатливостнаинфекции(наурогенителниятракт,кожата,кактоивируси)ибавновъзстановяванеоттяхq обриви идругианормалнисъстояниянакожатаq слабатрескаq скованостилитреперененакрайницитеq сухотанаочитеилиустатаq променивдейносттанасърцето– неравномеренритъм(аритмииитахикардии)q загубанатеглоq загубанакосаq последователниспонтанниабортиq депресияq проблемиспаметтаиконцентрациятаq проблемисапетитаисъня

ОРГАННО-СПЕЦИФИЧНИАВТОИМУННИЗАБОЛЯВАНИЯ

• ГенерираненаантителаиспецифичниТклеткисрещуавтоантигенивопределенатъкан/орган.

• Нарушаванефукциятанатозиорган.• ефектитеоторганно-специфичнитеавтоимуннизаболяваниячестосенаблюдаватотвъдзасегнатияорган,индиректноувреждайкидругиорганиитъканипорадитяснатавзаимосвързаностнасистемитевтялото

https://en.wikipedia.org/wiki/List_of_autoimmune_diseases

ТироидитнаХашимото(хипотироидизъм)

• Другинаименования:• Хрониченлимфоцитентироидит• Автоимунентироидит

• Отношениетозаболелижени:мъжее12:1• Ефекторенмеханизъм:• Антителасрещу:

• Тироглобулин(прекурсорнарастежнитехормониТ3иТ4)• Тироидпероксидаза

• CD8+Tклетки• Прогресивноразрушаваненащитовиднатажлеза

Хипотироидизъм:• Напълняване,„гуша“,хроничнаумора,запек,депресияи

болкивразличничастинатялото.

Канцерогенеза• Повишенрискотразвитиенаракнащитовиднатажлеза

Лечение:левотироксинидиетабеднанайод.

Бременност – рискзамайкатаиплода

ЗаболяваненаGraves(хипертироидизъм)Производствотонатироиднихормонисерегулираот тироид-стимулиращияхормон(TSH)

Механизъм:• АвтоантителасрещурецепторазаTSH.• СвързванетосрецептораимитирадействиетонаTSH (безрегулация)• Свръхстимулациянажлезатаà свръхколичествохормон(хипертироидизъм)

Симптоми:„гуша“,раздразнителност,мускулнаслабост,проблемисъссъня,учестенпулс,диария,загубанатегло• Задебеляваненакожатанапищялите(pretibialmyxedema)• Изпъкваненаочите(офталмопатиянаГрейвс)à проблемисочите.• Лечения:131I,mathimazole,β-blockers

Коженавтоимунитет– псориазис,витилиго,петнисткосопад.

Псориазис• честота:380на100000• най-честоплакипогърбаипредмишниците,околопъпаипоскалпа.

• псориазенартритпри30%• хр.възпалениевкожата.

Витилиго• честота:~1%отнаселението

• Атакуватсемеланоцитите

• Самокожнипрояви

• Сегментиранаинесегментиранаформа

• Кожнитеклеткиживеят3-5днивместо30(норма).

Alopeciaareata

MultipleSclerosis(MS)• Хроничноневродегенеративно

заболяване.• Имуненотговорсрещукомпоненти

намиелиноватаобвивкананевронитевЦНС.

• ОсновнаролясеприписванаТкл.(CD4+TH1клетки)

• Демиелинизациявглавнияигръбначниямозък

• нервниразстройства,парализи,слепота,загубанаобоняние,слух,координацияидр.

• Появамежду20и40г.• най-честатапричиназа

инвалидизацияпримладитехора

Нормалночерво Червоприцелиакия

Celiacdisease(целиакия)• Атрофияначревнитемикровили• Нарушениявхраносмиланетоиабсорбцията– води

доанемии,нарушенияврастежаинедостигнаключовинутриенти.

• Можедадоведедоразвитиенарак• Започвамежду2меси2г.възраст• РЕАЛНАглутенованетолерантност– автоимунна

реакциясрещузърненияпротеинглиадинидр..• Генетичнапредразположеност– 95%иматHLA-DQ2

илиHLA-DQ8 алела• Антителасрещутъканнa трансглутаминаза(tTG)• Свързанаесдругиавтоим.заболявания• ВръзкасРотавирус (VP7)

Myastheniagravis

neuromuscularjunction

Normal Myastheniagravis

Actionpotential

Ацетилхолин(ACH)

ACHрецептор(ACHR)

Антитялос/уACHR

• Невромускулнозаболяване• Антителасрещуникотиновиацетилхолинови

рецепторивневромускулнатаплочка(блокиращафункцияицитотоксичност)

• Предизвиквапрогресивнамускулнаслабостидистрофия.

• Засягатсепредимномускулитеналицето,очитеиглътката.

• 0,5-20на100000• Премахваненатимуса

Автоимуннианемии

Pernicious (пернициозна) анемия• По-големи,номалконабройеритроцити– умора,болки

вгърдите,задух,гаденеит.н.• ПричинявасевторичноотнедостигнавитВ12• Автоантителасрещуфакторучастващвабсорбциятана

B12вчервата

Автоимуннахемолитичнаанемия• Автоантителасрещуеритроцитите• Coldandwarmautoimmunehemolytic

anemia• Вместо120дниеритроцититеживеятдо

няколкодена.• Можедаемноготежка,дорифатална• Рядкозаболяване:1-3на100000

Диабеттип1• Автоимуннаатакаиразрушаваненаβ-клеткитев

панкреасаà недостигнаинсулин• Автоимуннатаприроданазаболяванетоебила

доказанапрез1974г.(192на100000)• Типичниавтоантигенипоβ-клеткитесаинсулинаи

глутаматдекарбоксилазата• тежкиметаболитниразстройствасмножество

усложнениявразличниоргани– бъбреци,черендроб,крайници,зрениеидр

• АктивноучастиенаТклетки

Botazzo etal.

СИСТЕМНИАВТОИМУННИЗАБОЛЯВАНИЯ

• ГенерираненаантителаиспецифичниТклеткисрещумножествоавтоантигени.

• Засягатмножествоорганиитъканиворганизмаедновременно

• Протичаткатотежки,хроничнизаболяваниясширокагамасимптоми.

Ревматоиденартрит• системноавтоимуннозаболяванеà тежкивъзпаленияв

перифернитеставииобвивкатанасухожилията• поражениявмекитетъкани,хрущялаикосттаводещидо

деформациииразрушаваненаставите• автоантителасрещу: Fcфрагментанаантитела(RF),

цитрулинираниепитопи(анти-CCPантитела),молекулничаперони,ядрениантигени

• Множествопроявиизвънставитеикостите• Появатамусвързвасесъсстрептококовиантигени• Сравнителночестозаболяване(860на100000)

Системнасклероза(склеродерма)• Тежкосистемнозаболяване,засягащосъединителнататъкан• Предизвиквапораженияпокожата,очитеивътрешните

органи,кръвоноснатасистема.• Можедапротичалокализираноисистемно.• АнтителасрещутопоизомеразаI,центромернипротеини,

РНКполимеразаI,II иIII,кактоисрещунякоикомпонентинамеждуклетъчнияматрикс.СиленТкл.отговор

• Появанай-честомежду40-50г.възраст• Най-високасмъртностсредвсичкиавтоим.заболявания• Честота– 10-20на100000(жени:мъже5:1)

Системен лупус еритематозус (СЛЕ)• Хроничноавтоимуннозаболяванесвързаноснарушенияврегулациятанаимуннияотговор• Засягапредимноженивдетероднавъзраст• Поразяваедновременноразличнитъканииорганивтялото• Широкнаборотнаблюдаванисимптоми– кожниобриви,анемия,хроничновъзпаление,левкопения,тромбоцитопения,нарушаванефункциятанаразличниоргани(бъбреци,бялдроб,сърце,мозъкидр.)• Синтезиратсеантителасрещумножествособствениантигени– най-вечесрещуядрени(двДНК,Ro,Sm,хистони,нуклеопротеиновикомплекси,PCNA)• Честота22-42на100000

SLE

Общисимптоми:• хроничнаумора• лекатрескапричиненаотвъзпалениявразличничасти

оттялото• загубанаапетит,гаденеизагубанателеснотегло• неспецифичнисхващаниянамускулиистави• лезиивустнатакухинаидр.Кожнипрояви:честосрещани– пеперудовиденобрив,дискоиденлупус,фоточувствителностМускулноскелетнипрояви:болкивставите,мускулникрампиисхващанияХематологичнипрояви:левкопения,лимфопения,тромбоцитопения,анемии,недостигнакомплементСърдечниибелодробнипрояви:болкивгърдите(плеврид,перикардит),белодробнахипертония,емболии,атеросклерозанасърдечниклапи.Бъбречнипрояви:нарушенафункция,протеинурия,гломерулонефрит (lupusnephritis).Невропсихиатричнипрояви:силнохроничноглавоболие,пристъпиипроявинапсихоза,променивпознавателнитеспособностиипаметта,депресия,променивнастроениетоиличността

Диагностиканалупус– кошмарътнаХАУС

рутинникръвнитестовезаоценканаобщотовъзпаление(С-реактивенпротеин,скоростнаседиментация),ниванакомпонентинакръвниясерум,директенанализнавътретелеснитечностиитъканнибиопсии.Аномалиивтелеснитетечностиитъканнитепроби(биопсииотбъбреци,кожаинервнасистема)

• Клиничнитепроявисаиндивидуалнизавсекипациентимогатдасепроменятсвремето.• Несъществуватест,койтодадоказвакатегоричноиспецифичноналичиетонаСЛЕпоради

факта,чепациентитемогатдапроявяватширокагамаотсимптомииразличникомбинацииоторгани,коитодасазасегнати

• “Thegreatimitators”– групазаболяванияснеспецифичнисимптомихарактернизамногодругизаболявания.Освенлупус:фибромиалгия,саркоидоза,белодробнаемболия,сифилис,Лаймскаболест,туберкулоза,бруцелоза,малария,разл.видоверак идр.

Please,notAGAIN!

Критерий СпецифичнисимптомиСтепеннапроявасредпациентите

1.Пеперудовиденобрив Симетричнообхващабузитеиноса 27-70%2.Дискоиденобрив Петнистиобривипокожатаиоколо

косменитефоликули,спроявинахиперихипопигментация

21%

3.Фотосенситивност Свръхвуствителностприизлаганенаслънчевасветлина

38-60%

4.Устнилезии Спонтанниязвипомукозатанаустнатакухина,носаигърлото

16%

5.Артрит Слаборазрушително,недеформиращовъзпалениенапоне2ставинакрайниците

42-95%

6.Серозит(плеврит/перикардит)

Възпалениенаобвикитеоколобелиядробисърцето;свързаносгръдниболкиипроменивстойката

25-45%

7.Анти-нуклеарниантитела Позитивентестзаантителаразпознаващиядреникомпоненти

99%

8.Бъбречнозаболяване Повишеносъдържаниенабелтъкиналичиенаеритроцити,левкоцитиилиотливкивурината

22-50%

9.Неврологичнипрояви Пристъпиипсихоза 2-25%10.Хематологичнисмущения Хемолитичнаанемия,левкопения,

тромбоцитопения81%

11.Имунологичнисмущения Наличиенаанти-ДНК,анти-фосфолипидниианти-Sm антитела

27-56%

11критерияотАмериканскатаАсоциацияпоРевматизъм (4/11)

Основните5метода,коитосеизползватвсъвременнатаклиничнадиагностиканаСЛЕсаSLEDAI (SystemicLupusErythematosusActivityIndex),SLAM (theSystemicLupusActivityMeasure),индексаBILAG (theBritishIslesLupusAssessmentGroup),SLAM-R (ревизираниявариантнаSLAM)иECLAM (EuropeanConsensusLupusActivityMeasure)

Лечения:Нямалечениеà потисканенасимптомитеиподдържаненазаболяванетовсъстояниенаремисия

1. Нестероиднипротивовъзпалетелнисредства:аспирин,ибупрофен(Motrin),напроксен(Naprosyn)исулиндак(Clinoril)

2. Стероидниимуносупресанти(кортикостероиди)à страничниефекти3. Цитотоксичниимуносупресанти:methotrexate(Rheumatrex,Trexall),azathioprine

(Imuran),cyclophosphamide(Cytoxan),chlorambucil (Leukeran)иcyclosporine(Sandimmune),Мycophenolate mofetil (Cellcept)

4. Анти-маларийнимедикаменти– Хидроксихлорокин(Plaquenil),Chloroquine(Aralen)иQuinacrine

5. Плазмафереза6. IVIg: IgGфракцияот15-20хил.донора(отстраняваимуннитекомплекси/супресия)

7. Специфичнаимунотерапия:• Rituximab (anti-CD20):намаляваненасерумнитениванаавтоантителата• Epratuzimab (anti-CD22):до50%подобрениепоиндексаBILAGпри77%оттретиранитепациенти• Анти-цитокини – „тикъдегочукаш,токъдесепука“• Abatacept:екстрацелуларниядоменнакостимулиращиярецепторCTLA-4иFcфрагментотIgGантитяло

• Belimumab (Lymphostat-B) – анти-BLyS Ab:6-годишнопроследяванена296пациентисвисоктитър автоантителатретиранисантитялото,биланаблюдавананискаактивностипо-малкопристъпиназаболяването

Етиологиянаавтоимуннитезаболявания–факториприпречупванетонатолерансаи

развитиетонаавтоимунитет

Автоимунно заболяване Засегнататъкан/орган

Съотношениежени/мъже

Тироидит на Хашимото Щитовидна жлеза 10ПБЛ Черен дроб 9СЛЕ Системно 8Хипертироидизъм на Grave Щитовидна жлеза 7Системна склероза Нервна система 5Склеродерма Кожа, системно 3Ревматоиден артрит Стави, кожа 2,5Множествена склероза Нервна система 2Миастения гравис Нервна система 2Автоимуннахемолитичнаанемия

Кръвни клетки 2

Диабет тип I Панкреас 1Pernicious anemia Кръвни клетки 1Анкилозиращ спондилит Гръбначенстълб,

стави0,3

Нефрит/пневмонитнаGoodpasture

Бъбреци/бял дроб 0,2

Пол

• ПредипубертетачестотатанаСЛЕпримомичетата еоколотрипътипо-висока, отколкотопримомчета,нотовасъотношениенараствадооколо10:1следпубертета,аследменопаузаспадаотноводооколо8:1

• Женскитехормоницялостносесвързватспредразположеносткъмавтоимунниреакции,амъжките – спротекция.

• лупуснитерецидивисепоявяватприбременност,аремисии- следменопаузаилииндуциранасциклофосфамидинактивациянаяйчниците

• Жените продуциратповисоктитърантителаииматпо-силенимуненотговоротмъжете

• Жените иматмалкопо-високасекрециянакортизолотмъжете

• Жените иматпо-високиниванавъзпалителнимаркеривсерума.

Етносивъзраст• Лупусътсредазиатските,афроамериканскитеииспанскитепопулацииеот2до4пътипо-

честосрещанипротичапо-тежковсравнениесевропеиднатараса.• НеандерталскотоДНКсредевропейциà по-умеренореактивенимунитет.• Автоим.заболяванияприболшинствотопациентисеразвиватмежду16и55годишна

възраст

ГенетичнифакториКандидатген Хромозома Предполагаемароля

PTPN22 1p13 АктивираненаТклеткиFCGR-2A,FCGR-2B,FCGR-3A,FCGR-3B

1q23-25 Fc рецептори;изчистваненаимунникомплекси

TNFSF-4 1p36 ЕкспресиянаTNFαSTAT-4 2q32 ПродукциянацитокиниотТклеткитеиотговорна

макрофагитекъмINFαCTLA-4 2q33 АктивираненаТклеткиPDCD-1 (PD1) 2q37 ЛимфоцитнадиференциацияPXK 3p14 НеизвестнаHLA-DR2,HLA-DR3 6p11-p21 АнтигеннопредставянеIRF-5 7q32 ЕкспресиянаIFNαBLK-C8orf13 8p23 РазвитиеифункциянаBклеткитеMBL-2 10q11 Антигеннопредставянеиизчистваненаимунни

комплексиKIAA1542 11p15 ЕкспресинаINFαITGAM 16p11 Аднхезиянанеутрофилиимоноцитикъмендотелана

съдовете

• генетичнапредразположеностсесъздаваотнад70различнигениучовек,катонепрекъснатосеустановяватнови.

• Генизаимунологичнимеханизми,регулация,антигеннопредставяне,съзряване,ендокриннипътища,клетъчнатасмъртит.н.

• Полиморфизъмведингенрядкопредизвиквазаболяване- полигенност• Еднояйчниблизнаци– непълнапенетрантност(сложноунаследяване)• Епигенетика

Инфекцииспатогени• Молекулнамимикрия• Антигенноразпространение(Antigen

Spreading)• Индиректнаактивация(Bystander

activation)• „Скритиантигени“(Crypticantigens)• Поликлоналнаактивация– суперантигени

EBV,CMVà лупусидр.Helicobacter pylorià протективенефект

Отключванетонаавтоимунитетнеевнезапноявление,апо-скоропредставляваакумулиращпроцес.

Имуннатасистемасепровокираотповтарящисеинфекцииà възпалителнасредаà критичнаграницаà пречупваненатолеранса

ПовтарящисеинфекцииИнфекциознаобремененостВъзпаление.

Пречупваненатолеранса.Автоимунитет.

МолекулнамимикрияØ КръстосанареактивностØ Класическипримерзамолекулна

мимикриясенаблюдавапривзаимодействиетонаимуннатасистемасMпротеинa приСтрептококи – ревматоиднисимптоми.

Ø Epstein-Barrvirus(EPV)EBNA-1антигенà анти-ядрениантителаподобнинатезиприлупус.

Индиректнаактивация(Bystandermodel)• неспецифичнаактивациянаклеткинаимуннатасистема,

причиненаотвъзпалителнатамикросреда,богатанацитокиниидр.провъзпалителнимедиатори

• ефектнадоминото:активиранетонаединклоннаимуннатасистемаможедадоведедоактивиранеинадруги

ОколнасредаПредполагасе,чеприавтоимуннитезаболяванияеднигениопределятпредразположеносттакъмразвитиенамножествоавтоимунниразстройства,докатодругигениифакторинасредатаможедаопределяткоеточноимуннозаболяванещесеразвиепридадениндивид

v УВлъчение – усилваавтоимуннитепроявиv Адюванти;замърсяванеv Тютюнопушене– хроничновъзпаление+епигенетични

механизмиv Диетаv Хигиеннатеорияv Микробиомv Паразити

Множественасклероза(MS)

Диабеттип1 (T1D)

Хигиеннатеория• МножествозаболяваниясвързанисвъзпалениекатодиабеттипI,ревматоиденартрити

алергичнизаболявания(сеннахремаиастма)сасеувеличилидрастичновразвитиясвятпрезпоследните3-4десетилетия

• ФормулираназапръвпътотStrachan (1989)• „Липсатанаизлаганенаинфекциозниагенти,симбионтнимикроорганизмии

паразитивраннодетствоповишаваподатливосттанаалергичнииавтоимуннизаболявания,катопотискаестественоторазвитиенаимуннатасистема.Смятасе,челипсатанатезифакториможедапричинидефективустановяванетонаимунентолеранс.“

• Повишаванетонахигиенатаотстранявамногопатогенниинепатогенниорганизмиотсредата.

• Вимунорегулациятаиправилнотосъзряваненаимуннатасистемаучастватмножествотясносвързанифактори.

Паразити:

• Медииратимунотискащотговор• МНОГОвидове.Нямагивцивилизованитестрани• Хелминтитесапаразитнитечервеивхраносмилателната

системаисеоткриватмасововнетретиранапитейнаводавразвиващитесестрани.Над1млрд.човекасазаразени

• Честотатанаавтоимуннизаболяваниятамепо-ниска• Ко-еволюция.

Микрофлора• Прихораслупуссенаблюдавапо-ниско

разнообразиеначревниямикрибиом• НискосъотношениеFirmicutes:Bacteroidetes• Lactobacillus – имаимунорегулиращароля.Понижава

ниватанаANAs• Имаразликамеждумъжеижени• Фекалнитранспланти

Диета:• ВитаминD (пониженприпациентислупусидр.

автоим.заболявания)• ВитаминА• Полиненаситенимастникиселини(PUFA) – омега-3-

мастникиселини.• Когатониеядем– ядеимикрофлората

Антибиотици• Нарушаванетонамикрофлоратаподвъздействиенаанти-

биотицикорелираспояваватанаавтоимуннизаболявания• Следнарушаваненесеустановяваправиленбалансна

микрофлората

Autoimmunepathogenesis

Автоимунитет– основнипринципииизводи

v АвтоимунитетапроизтичаотнарушаванетонаестественитемеханизмизаподдържаненатолерансаприВ,Тклеткитеилиипридвете.

v Автоимунитетнезначинепременноразвитиеназаболяване.v Основнитефактори,коитоопределятразвитиетонаавтоимуннитезаболяванияса

генетичнатапредразположеностисложнотовзаимодействиесоколнатасредаv Автоимуннитезаболяваниямогатдасаорганно-специфичниисистемни.v Различнимеханизмисаотговорнизапатогенезатаприразличнитеавтоимунни

заболявания.v Антигенноразпространение:v Всеощенямалечениезаавтоимуннитезаболявания,ноимамножество

поддържащитерапии,коитосаповишилизначителнокачествотонаживотнаболните.

• Балансмеждуактивацияипотисканеà гарантираконтролнадимуннатаармия

• Съществуватмеханизми,коитомогатдаподаватположителниинегативнисигналинаТиВклетките.

• Обикновеноводещепотискащиясигнал• Необходимостоткостимулация(сигнал2исигнал3)

ИМУНОРЕГУЛАЦИЯ

Можелидасеизползваавтоимунитетазанещополезно?Имунотерапиянарак– Immunecheckpointinhibitors

(CheckpointBlockade)• Ligandpairsà Immunecheckpoints• CTLA-4:аналогнаCD28.Прекъсвакостимулиращиясигнал

презCD80/86иводидопотисканенаТклетката(CTL,цитокини)à exhaustedTcells

• ДействавраннитеетапинаактивираненаТкл.• АнтитялосрещуCTLA-4(ipilimumab /tremelimumab)първо

примеланома• Тестванипридругивидоверак• Страничниефектисвързанисотключваненаавтоимунитет.

• ProgrammedDeath-1(PD-1)– PD-L1лиганднадвойка• Експресирасевпериферията.ВодидопотисканенаТ

клеткитеиапоптоза.• PD-L1 нормално похематопоетични/епителниклетки

(предпазвагиотимуннаатака).• PD-L1ечестосрещанпримногочовешкитумори,а

свръхпродукциятамуесвръзанаснеблагоприятнапрогноза

• АнтителасрещуPD-1(nivolumab,lambrolizumab)иPD-L1(atezolizumab)

• Блокираинхибиранетовтумор-инфилтриращитеТклетки• Дълготраенотговорпри1/3отпациентитесмеланома.• По-малкостраничниефекти.

CTLA-4:ВраннитеетапинаразвитиенаТклетките.ГенериранитеавтореактивниТклеткиселимитиратотдругимеханизми, коитопродължаватдаработятвсредатанатумора

PD-1/PD-L1По-високатаекспресиянаPD-L1 в/утумора есвързанаспо-силенефект.

Дълготрайнопроследяванепри177пациентасмеланома (anti-CTLA-4Ab):• „medianduration ofobjectiveresponseswasupto

88months“ (дълготраенотговор)• “someofthepartialresponsesevolvedintocomplete

responsesoverafollow-upofseveralyears”• “Onaverage, completeresponseswerenotachieved

until30months aftertreatmentinitiation;onepatientwasontreatmentfor 6yearsuntilacompleteresponsewasachieved” (времетозасъзряваненаТкл.ипроникваневтумора)

• „Fourteenof15completeresponseswereongoingatdatacutoff“(СКАНДАЛНО,ШОК,Сензация,Гевгир!)

Име PharmaCompany Механизъм Одобрен Типрак

Ipilimumab Bristol Mayers CTLA-4 inhibitor 2011 меланома,renalcellcarcinoma,NSCLC,SquamousNSCLS,простатаидр.

Nivolumab Bristol Mayers PD-1inhibitor 2014-2015 меланома,renalcellcarcinoma,NSCLC,SquamousNSCLS

Pembrolizumab Merck PD-1inhibitor 2015-2016 NSCLC

Pidilizumab Medivation Inc.Cure Tech

PD-1inhibitor Onhold largeB-celllymphoma,follicularlymphoma,melanoma

Atezolizumab Roche-Genentech PD-L1inhibitor 2016 NSCLC,пикочен мехур,меланома

BMS-936559 Bristol Mayers PD-L1inhibitor OngoingPhaseII

Advancedsolidtumors

MEDI4736 Astra ZenecaJunoTherapeutics

PD-L1inhibitor OngoingPhaseII/III

NSCLC,Advancedsolidtumors

• >200клиничнипроучванияприпоне20видараккъммомента(>20хилпац.)• Монотерапия иликомбинация (Cis/Carboplatin,Pemetrexed,Paclitaxel,Bevacizumab,

dexamethasone,erlotinib,ipilimumab,dasatinib идр.)

Недостатъци:Ø Слабапроникващаспособноствсолиднитуморипорадиразмеранаантителата.Ø Адаптациянатумора– новиантигениилиспираненаекспресиятанаPD-L1Ø Биомаркери– изборнапациентиподходящизатерапията.Ø $100000-150,000нагодина