01 ● ● 분 자 세 포 생 물 학 뉴 스 레 터

논/단

서론

면역계는 감염 시 감염의 인지 및 체액성, 세포성 반응

을 통하여 감염물질을 제거하는 역할을 담당하며, 면역계

가 제 기능을 못할 때 감염성 질환이 발생할 뿐만 아니라 암

억제기능도 떨어지게 된다. 한편 과도한 면역세포들의 활

성화는 알러지와 류마티스성 관절염, 루푸스, 건선 등과 같

은 자가면역질환의 원인으로 작용한다. 따라서 면역반응 활

성화와 억제력 간의 균형을 유지하는 ‛면역항상성(immune

homeostasis)’ 회복이 면역관련 질환들을 극복하는 데 가

장 중요한 요소이다. 면역 억제 반응에는 다양한 종류의 면

역억제세포(immune suppressor cell)들이 존재하며, 특

히 척추동물의 면역계에는 조절 T 세포(Regulatory T cell,

Treg)라고 불리는 T세포의 아형이 자가면역질환의 억제 및

면역항상성 유지에 필수적인 것으로 알려져 있다. 조절 T

세포의 종류에는 대표적으로 Foxp3 전사인자를 발현하는

Foxp3+ Treg 세포와 Foxp3를 발현하지 않지만 IL-10을 분

비하는 Tr1 세포, TGF-β를 분비하는 Th3 세포, 그리고

Qa1-restricted CD8+ Treg 세포 등이 있다 [1-4].

이들 조절 T 세포들은 흉선에서 T 세포의 생성 및 발달

과정 중에 분화되거나 말초에서 naïve T 세포로부터 항원

특이적 반응 과정 중에 분화됨으로써 조절 T 세포의 기능

을 획득할 수 있다. 이러한 이유로 전자를 흉선 유래 조절

T 세포 혹은 자연발생 조절 T 세포(thymus-derived or

naturally-occurring Treg), 후자를 말초 유래 조절 T 세포

혹은 유도된 조절 T 세포(periphery-derived or induced

Treg) 라고 한다 (그림 1). 흉선 유래 조절 T 세포로는

thymic Foxp3+ Treg 세포와 CD8+ Treg 세포가 있고, 말초

유래 조절 T 세포로는 peripheral Foxp3+ Treg 세포, Tr1

세포, Th3 세포 등이 있다. 이들 중 CD8+ Treg 세포, Tr1 세

포, Th3 세포들은 분화과정을 조절하는 전사인자, 분화 후

안정성, 독립적인 계통(lineage)인지 아형(subset)인지의

여부 등이 명확하게 밝혀져 있지 않다. 또한 이들은 Foxp3+

Treg 세포의 면역억제 기전의 일부와 유사한 역할을 담당하

며, 이들이 인간의 질병에 관여하는 지에 대한 연구도 비교

조절 T 세포의 다양성에 의한

면역항상성 유지

나 형 진

서울대학교 약학대학

E-mail: hyeongjinna@snu.ac.kr

정 연 석

서울대학교 약학대학

E-mail: : yeonseok@snu.ac.kr

molecular and cellular Biology Newsletter

웹 진 2015ㅣ5 ● ● 02

적 미비한 실정이다. 이에 반해 Foxp3+ Treg 세포는 인간 및

실험동물모델에서 기능이 비교적 명확하게 연구되어 있으

며 이들의 기능을 억제하거나 향상시킴으로써 질병을 치료

하려는 임상연구들이 활발하게 진행 중이다. 따라서 이 논

단에서는 Foxp3+ Treg 세포의 기본적인 이해와 최신 연구동

향을 파악하는 것을 목표로 한다.

Foxp3+ Treg 세포의 발견

조절 T 세포의 존재가능성은 신생 쥐의 흉선 적출 실험

을 통해 알려졌다. 신생 쥐의 흉선을 제거한 경우 T 세포 매

개성 자가면역반응이 일어나며 [5], 성체 생쥐 또한 흉선 적

출 및 X-ray 조사로 자가면역질환이 유도되었고 [6], 이

는 다른 성체 생쥐의 흉선세포 또는 비장세포를 입양전달

(adoptive transfer)함으로써 막을 수 있었다 [7]. T 세포

중에서도 CD4+ T 세포를 주입하면 자가면역반응이 억제되

었으며 이를 통하여 억제작용을 하는 T 세포 아형인 조절 T

세포의 존재를 추정하였다. 조절 T 세포의 표지로서 연구

초기 CD5, CD45RB가 알려졌다 [8,9]. 1995년 Sakaguchi

연구 팀에 의해 CD5, CD45RB보다 더욱 명확한 표지인

CD25(IL-2Rα)가 발견되었다. CD25+ T세포는 말초 CD4+

T 세포의 5~10% 정도, CD8+ T 세포의 1% 정도를 차지하

며, CD25+CD4+ T세포의 경우 기존에 알려진 CD5highCD4+

T세포와 CD45RBlowCD4+ T 세포 모두에 포함된다. CD25+

T 세포를 제거한 비장세포를 흉선이 없는 누드마우스에 주

입한 경우 여러 장기(갑상선, 부신, 랑게르한스섬, 위 등)에

서 자가면역질환이 나타났으며, 이러한 질환의 빈도는 기존

조절T 세포의 표지로 알려진 CD5low 또는 CD45RBhigh T세

포를 제거하여 주입한 경우에 비해 더 높게 관찰되었다. 이

러한 자가면역반응은 CD25+CD4+ T 세포를 함께 주입하여

줌으로써 빈도가 감소하거나 일어나지 않았다 [10]. 이 연구

를 통해 CD25+CD4+ 조절 T 세포가 자가면역을 억제하는

조절 T 세포임이 입증되었다.

조절 T 세포에 대한 연구는 IPEX증후군(immunodysre-

gulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked

syndrome)이라 불리는 인간의 자가면역질환 연구를 통해

더욱 활발하게 진행되었다. IPEX 증후군의 증상은 자가면

역성 장질환, 자가면역성 내분비질환, 습진성 피부염, 손

발톱 이상 등 이다. 이와 유사한 증상을 보이는 생쥐 모델

이 Scurfy 생쥐이고, Scurfy 생쥐는 X-연관 열성 돌연변

이로 반접합체 수컷생쥐의 경우 태어난 후 한 달 이내에 고

감마글로불린혈증, 비장 및 림프절 비대, 피부염, 간세포괴

사, 위장관출혈 등이 유발되어 6주 이내에 사망한다. 유전

학의 발달로 Scrufy 생쥐에서 결함이 있는 유전자가 동정

되었으며, 이것이 Foxp3이다 [11]. 사람의 IPEX 증후군에

서 결함이 있는 유전자 역시 생쥐 Foxp3의 병렬상동유전자

(ortholog)인 FOXP3임이 밝혀졌다 [12]. 이때 Foxp3 돌

연변이를 가지는 암컷 이형접합 생쥐의 경우에는 증상이 나

타나지 않는데, 무작위적인 X염색체 불활성화로 인해 특정

T 세포에서 정상 유전자를 발현하여 질병의 발현을 막기 때

문이다 [13]. 이러한 결과를 바탕으로 세 개의 연구팀에서

CD25+CD4+ 조절 T 세포의 Foxp3 발현을 연구하였다. 그

결과 CD25+CD4+ 조절 T 세포에서만 높은 수준의 Foxp3

발현이 관찰되었다. 미성숙 CD25-CD4+ T세포나 활성화

된 CD4+ T cell에서는 발현되지 않았다. CD25-CD4+ T 세

포에 Foxp3를 인위적으로 도입하였을 때 CD25, CTLA-4

(cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4), CD103

의 발현이 증가하며, in vitro에서 다른 T 세포의 증식을 억

제하고, 염증성 장질환이 유도된 SCID 생쥐 모델에서 질환

의 진행을 억제하는 효과를 보였다. 더불어 Foxp3가 조절

그림 1. 조절 T 세포의 종류와 발생에 따른 분류

논/단

03 ● ● 분 자 세 포 생 물 학 뉴 스 레 터

T 세포의 발달에 중요한 역할을 한다는 것이 Foxp3 결실

골수와 야생형골수를 T세포-결실 생쥐에 주입한 골수키메

라 모델을 통해 확인되었다. 이 골수키메라 모델의 비장 및

림프절 분석을 통해 새롭게 증식한 CD25+ 조절 T 세포는

오직 Foxp3가 정상적으로 존재하는 세포에서부터 생겨난

것임을 확인하였다. 정리하자면 Foxp3 전사인자가 조절 T

세포의 분화 및 억제 기능에 있어 필수적이고 충분한 요소

이며, 조절 T 세포 계통을 정의한다고 할 수 있다 [14-16].

Foxp3+ Treg 세포매개의 면역반응 억제기전

Foxp3+ Treg 세포는 다음의 세 가지 기전을 통하여 면역

억제 작용을 하는 것으로 알려져 있다.

첫째로 억제성 사이토카인을 통한 면역반응의 억제를 들

수가 있다. Foxp3+ Treg 세포는 억제성 사이토카인인 IL-

10, TGF-β, IL-35등을 분비한다. 또한 Foxp3+ Treg 세포

는 TGF-β 를 세포 표면에 발현하고 있는 것으로 보고되었

다. 이들은 대표적인 면역억제 기능을 보이는 사이토카인들

로(immune suppressive cytokines) 근거리에 있는 다양

한 선천 면역세포 및 효과 T 세포(effector T cell)에 작용해

면역반응을 억제한다 [17-19].

다음으로 물질대사의 방해를 통한 억제기전이 존재한

다. Foxp3+ Treg 세포 표면에 높은 수준으로 발현되는

CD25(IL-2Rα chain)로 인해 세포 주변 국소적으로 분포

하는 IL-2를 제거하는 결과를 초래하며, 이는 사이토카인

결핍으로 인한 효과 T 세포의 활성화 억제 및 세포자살을

유도한다고 알려져 있다 [20]. 사람의 FOXP3+ Treg 세포를

이용한 실험에서 FOXP3+ Treg 세포의 작용에 IL-2의 제거

가 꼭 필요하지 않다는 보고를 참고해 볼 때 관련 추가연구

가 필요하다 [21]. 최근 이러한 물질대사 방해를 통한 두 가

지의 새로운 억제기전이 제시되었다. 세포내부 혹은 세포외

부에 아데노신 뉴클레오시드 방출을 유도하는 기전으로, 전

자는 Foxp3+ Treg 세포가 효과 T 세포와의 간극연접을 통해

직접적으로 억제신호물질인 cAMP(cyclic AMP)를 전달하

여 억제가 이루어지며 [22], 후자의 경우 Foxp3+ Treg 세포

의 세포막에 존재하는 외부효소인 CD39, CD73에 의해 세

포주변 아데노신이 생성되어 효과 T 세포에 존재하는 아데

노신 수용체 2A(A2AR)을 통해 인식됨으로써 효과 T 세포의

기능을 억제한다 [23].

마지막으로 수지상세포를 비롯한 항원공여세포를 대상으로

한 억제 기전이 있다. 공동자극분자인 CTLA4는 Foxp3+ Treg

세포 표면에 대량으로 발현되어 있으며, 이는 수지상세포 표

면에 존재하는 CD80/86와 상호작용함으로써 관용유도 수지

상세포(tolerogenic dendritic cell)로 전환시키는 역할을 한다.

또한 이러한 수지상세포들에서 트립토판대사에 관련된 효소인

IDO(indoleamine 2,3-dioxygenase)의 발현을 유도하여 분

비하게 하고, 이들은 T 세포에서 친세포사멸 대사물을 만들어

냄으로써 억제작용을 한다 [24,25]. 추가로 Foxp3+ Treg 세포

에 존재하는 LAG3(Lymphocyte-activation gene 3)를 통해

서도 억제 기전이 이루어진다. LAG3는 미성숙 수지상세포 표

면의 MHC class II 분자와 강하게 결합하여 수지상세포의 성

숙 및 면역자극능을 저해한다 [26].

종류 작용 기전

사이토카인 분비 IL-10, TGF-β, IL-35와 같은 억제성 사이토카인의 분비

대사방해

CD25매개성 CD25 (IL-2Rα) 에 의한 국소적인 IL-2 결핍으로 인한 효과 T 세포의 활성화 억제

cAMP 매개성 효과 T 세포와의 간극연접을 통한 cAMP의 전달 및 뒤따른 세포자살

아데노신 매개성 CD39, CD73에 의한 아데노신 생성 및 효과 T 세포 상의 수용체를 통한 면역 기능 억제

수지상세포매개성

CTLA4 매개성 수지상세포 표면의 CD80/86를 통해 관용유도 수지상세포로의 전환 및 IDO 생성유도

LAG 매개성 수지상세포 표면의 MHC class II와 결합하여 수지상세포의 성숙 및 면역자극능 저해

표 1. Foxp3+ Treg 세포의 면역억제 기전

molecular and cellular Biology Newsletter

웹 진 2015ㅣ5 ● ● 04

이와 같이 Foxp3+ Treg 세포는 특화된 면역억제 기전들을

활용하여 면역반응의 시작단계, 면역세포의 증식 및 효과세

포의 기능 등 면역반응의 모든 단계를 강력하게 억제할 수

있다 (표1).

Foxp3+ Treg 세포 아형

Foxp3+ Treg 세포는 여러 보조 T 세포 아형의 반응을 억

제하며, 이를 위해 Foxp3+ Treg 세포에서 Foxp3와 더불어

특정한 전사인자의 발현이 필요하다는 것이 최근 연구에서

밝혀졌다.

가장 먼저, Rudensky 박사 연구팀에 의해 Th2 효

과 세포의 분화에 필요한 IRF4(interferon regulatory

factor-4)에 관한 분석이 이루어졌다. 이들은 Foxp3+ Treg

세포에서만 특이적으로 Irf4가 제거된 생쥐에서 림프절비

대, 체중감소, 피부염증 등의 자가면역질환의 증세를 관찰

하였으며, 조직병리학적 분석으로 이자, 폐, 위 등에서 광범

위한 염증반응이 관찰되었다. 이 생쥐의 CD4+ T 세포에서

Th2 사이토카인의 생성이 특이적으로 증가하고, Th2 반응

의존적인 항체의 생산도 증가되었다. 분자수준의 기전으로

IRF4는 Foxp3와 복합체를 이루어 Th2 반응 억제에 관련된

유전자들의 발현을 조절하는 것으로 나타났다. 종합해보면

Foxp3+ Treg 세포에서 IRF4의 활성화는 Th2 반응의 억제

를 통한 type 2 염증반응의 조절에 필수적인 요소이다 [27].

거의 비슷한 시기에 Campbell 박사 연구팀에서 Foxp3+

Treg 세포에서 Th1 효과 세포의 분화에 중요한 전사인자인

T-bet에 관한 연구가 진행되었다. T-bet을 제거한 생쥐

(Tbx21-/-)의 Foxp3+ Treg 세포에서 Th1 반응 장소로의 이

동, 증식 및 축적에 기능하는 CXCR3의 발현의 감소가 나

타나며, Foxp3+ Treg 세포가 없는 Scurfy 생쥐에 각각 야

생형 및 Tbx21-/- 생쥐의 비장 및 말초 림프절 세포를 주입

하면 야생형 세포 주입 생쥐에 비해 CD4+CD44high 효과 T

세포에서 IFN-γ+ 세포의 비율이 높았으며, 염증반응 증가

(림프절과 비장의 비대)가 관찰되었다. 야생형 및 Tbx21-/-

Foxp3+ Treg 세포가 함께 존재할 때 Th1 염증반응 장소로의

축적비율 비교해보면 야생형이 더 높았다. 즉, Foxp3+ Treg

세포에서의 T-bet 전사인자의 발현이 Th1 반응의 억제 및

CXCR3의 발현을 통하여 Th1 염증반응 장소로의 축적을 유

도한다 [28]. 따라서 T-bet을 발현하는 Foxp3+ Treg 세포

는 type 1 염증반응의 조절에 필수적인 요소이다.

Th17 세포 반응에서도 비슷한 원리가 적용된다. Foxp3+

Treg 세포 특이적인 Stat3 결핍 생쥐에서는 자가면역성 염

증성 장질환의 소견을 보이며 CD4+Foxp- 세포들의 사이

토카인 생성 양상을 보면 Th1, Th2관련 사이토카인의 수준

은 차이가 없지만, Th17 관련 사이토카인인 IL-17을 분비

하는 IL-17+ 세포의 증가가 관찰된다. 또한 이들 마우스에

IL-17에 대한 항체를 투여하였을 때 염증성 장질환이 호전

되었다. 즉 Foxp3+ Treg 세포에서 STAT3의 활성화는 Th17

반응을 효율적으로 조절하는데 필수적인 요소이다. T-bet

전사인자와 동일하게 STAT3 전사인자도 Th17 반응 장소로

이동하는데 중요한 역할을 하는 CCR6의 발현을 유도한다.

STAT3 전사인자가 없는 Foxp3+ Treg 세포는 CCR6의 발현

감소가 나타나며 이로 인해 Foxp3+ Treg 세포가 Th17 매개

염증반응 장소로 이동하지 못하고 따라서 Th17 매개 염증

반응의 억제 실패의 추가원인이 될 수 있다 [29].

Th1, Th2, Th17 세포 아형에 더불어 CXCR5를 발현하는

별개의 보조 T 세포의 유형인 여포 보조 T 세포(follicular

helper T; Tfh)의 경우 종자중심(germinal center)에서 B

세포의 활성, 항체 생산증가 및 기억 B 세포로의 분화를 조

절한다. 이때 CXCR5의 발현 및 여포 보조 세포의 발생은

전사억제인자인 Bcl-6가 필요하다. 흉선유래의 Foxp3+

Treg 세포 중 일부는 Bcl-6를 발현하며 이는 Foxp3+ Treg

세포로 하여금 CXCR5를 발현하도록 한다 [30]. 이는 여

포 조절 T세포(follicular regulatory T cell, Tfr)이라 불리

며, 항체 친화도 성숙 및 형질 세포의 분화를 억제하는 기능

을 하여 종자중심반응의 조절에 중요한 역할을 한다. T세포

에서 IL-10의 발현을 매개하는 전사억제인자인 Blimp-1도

여포 조절 T 세포에서 Bcl-6와 함께 발현된다. Bcl-6가 존

논/단

05 ● ● 분 자 세 포 생 물 학 뉴 스 레 터

재하지 않으면 종자중심의 존재 유무와 상관없이 여포 조절

T 세포가 형성되지 않는다. 따라서 Bcl-6는 여포 조절 T세

포의 생성에 필수적이다. Blimp-1이 없는 경우 여포 보조

T세포의 비율에는 변화가 없지만 여포 조절 T 세포의 비율

은 두 배 정도 상승하였다. Blimp-1이 효과 조절 T 세포의

수를 제한한다는 사실을 고려해볼 때 Blimp-1은 여포 조절

T 세포 집단의 크기를 조절하는 것으로 추측된다 [31].

이와는 별개로 최근 Qa-1 제한적인 CD8+ 조절 T 세포가

존재하여 Qa-1+ 여포 보조 T 세포를 억제한다고 보고되었

다. Qa-1 돌연변이 생쥐의 경우 6개월령에서 여포 보조 T

세포 집단이 야생형에 비해 5배 가량 증가됨이 관찰되었고,

GL7+CD95+ B세포의 경우 야생형에 비해 15배 이상의 증

가가 관찰되었다. 이러한 여포 보조 T 세포 특이적인 CD8+

조절 T 세포는 CXCR5, ICOSL을 발현하는 반면, CD4+ 조

절 T 세포와는 다르게 CTLA4, Foxp3는 발현하지 않았다.

CD8+ 조절 T 세포의 계통을 대표하는 전사인자는 발견되지

않았지만, 알려진 작용기전은 퍼포린(perforin) 의존적인

여포 보조 T 세포의 억제이다. 이를 통해 여포 보조 T 세포

를 통한 자가항체의 생성을 억제하는 역할을 한다 [4].

이를 종합하여 살펴보면 다음과 같다. Foxp3- 세포에서

활성화되는 전사인자가 효과 T 세포의 활성 및 분화에 영향

을 미친다면, Foxp3+ 세포에서의 동일한 전사인자의 활성

은 대응 하는 보조 T 세포 매개 면역반응의 억제에 중요하

다 (그림 2). 이는 관련 전사인자의 활성을 통해 조절 T 세

포가 각 아형 반응에 대해 선택적으로 이동을 할 수 있게 하

거나 대응하는 보조 T 세포 매개 면역반응을 효율적으로 억

제하도록 해주는 방식(혹은 두 방법 모두)과 관련이 있을 것

으로 생각된다.

맺음말

새로운 보조 T 세포 아형들의 발견과 더불어 Foxp3+ Treg

세포 분야의 연구에서도 비약적인 발전이 있었으며, 그림 2

에 기술된 바와 같이 보조 T 세포 아형의 발달과 이에 상응

하는 Foxp3+ Treg 세포의 아형의 발달이 전사인자 및 케모

카인 수용체 측면에서 매우 유사한 것으로 이해되고 있다.

Foxp3와 보조 T 세포 특이적 전사인자들 사이의 길항 작용

을 고려해 볼 때, Foxp3+ Treg 세포의 아형들에서 이들 전사

인자들 사이의 상호작용 기전은 이들의 독특한 기능적 분화

(functional specialization)를 이해하는 데 핵심 요소가 될

것이다. 조절 T 세포 분야의 많은 연구 진척에도 불구하고

그림 2. 보조 T 세포와 Foxp3+ Treg 세포 아형의 비교

molecular and cellular Biology Newsletter

웹 진 2015ㅣ5 ● ● 06

조절 T 세포를 활용하여 알러지, 조직이식, 자가면역 등의

면역질환에 응용하려는 임상연구의 결과는 현재까지 회의

적이다. 그러나 조절 T 세포 아형이라는 새로운 개념의 등

장 및 유전자를 활용한 세포 엔지니어링 기술의 발달, 조절

T 세포 증식 방법 및 안정성 연구의 발달 등은 조절 T 세포

를 활용한 면역세포치료법에 획기적인 돌파구를 제공할 것

으로 기대된다.

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저 | 자 | 약 | 력

나 형 진

2009-2014 포항공과대학교 생명과학과, 학사

2014-현재 서울대학교 약학대학, 석박사통합과정

정 연 석

1993-1997 서울대학교 약학대학, 학사

1997-2003 서울대학교 약학대학, 석사/박사

2005-2009MD Anderson Cancer Center, 박사후연구원/Instructor

2010-2013 텍사스 주립대 의과대학 (Houston), 조교수

2014-현재 서울대학교 약학대학, 조교수