ロンサーフ配合錠 t15，ロンサーフ配合錠 t20Šび20 mg...

ロンサーフ配合錠 T15，ロンサーフ配合錠 T20

第 2 部（モジュール 2）：CTD の概要（サマリー）

2.6.1 緒言

大鵬薬品工業株式会社

ロンサーフ 2.6.1 緒言

1

2.6.1 緒言

TAS-102（以下，本剤）は，有効成分としてトリフルリジン（FTD）とチピラシル塩酸塩（TPI）

をモル比 1：0.5（重量比 1：0.471）で配合した新規ヌクレオシド系抗悪性腫瘍剤であり，申請者

が創薬した本邦オリジナルの経口剤である．本剤はこれまでの化学療法剤とは異なる新規作用機

序を有し，結腸・直腸癌において臨床的有用性が示唆された抗悪性腫瘍剤である．

2.6.1.1 FTDの薬理的特性

FTD（図 2.6.1-1）は本剤の抗癌活性成分であり，細胞内で速やかに一リン酸化体から三リン酸

化体までリン酸化される．FTD の一リン酸化体はチミジル酸合成酵素（TS）阻害作用を有する 1, 2,

3, 4, 5, 6．しかし TS 阻害様式が 5-フルオロウラシル（5-FU）及び 5-フルオロデオキシウリジンと異

なり，FTD の一リン酸化体の TS 阻害作用は薬剤の除去により消失することが明らかになってい

る．一方，FTD の三リン酸化体は腫瘍中の DNA 分子に取り込まれ 7, 8，その後の DNA 分子の物

理的変化により 9，様々な DNA の機能障害を生じさせる．したがって，FTD は主に腫瘍中の DNA

への取り込みによって抗腫瘍効果を発揮すると考えられる．また，DNA への取り込み量は頻回に

薬剤を曝露させることで増大することから 10，頻回投与が容易な経口投与法が最適な投与法であ

ると考えられる．

ON

HO

HOHN

CF3

O

O

図 2.6.1-1 FTD の構造

2.6.1.2 TPIの薬理的特性

TPI はチミジンホスホリラーゼ（TPase）の特異的阻害剤である 11．TPase は FTD の分解酵素で

あり，サルやヒトで活性が高いことが知られている 12．サルに FTD 単剤を経口投与した場合，初

回通過効果により FTD は代謝を受け，薬効を発現すると考えられる十分な血中濃度に到達できな

い．ヒトでも同様と考えられ，FTD の経口投与には TPase 阻害剤との併用が必要であると考えら

れる．

TPI（図 2.6.1-2）は in vitro 試験の結果，非常に低い濃度で TPase の活性を可逆的に阻害し，FTD

の代謝を阻害することが明らかになった 11．また，サルを用いた薬物動態試験の結果，FTD に TPI

を併用することで FTD の血中濃度の上昇が確認され，至適配合比の検討で 1 モルの FTD に対し

0.5 モル以上の配合比で TPI を併用した場合に，FTD の曝露量の増大に有意な変化がみられなくな

ったことから，本剤の FTD と TPI の配合比は 1：0.5 とした．


2

Cl

HN

NH

O

O

NHCl HN

図 2.6.1-2 TPI の構造

2.6.1.3 TAS-102 の薬理的特性

ヒト腫瘍株を皮下移植したマウスを用いた in vivo 薬理試験で，分割・連日経口投与が本剤の至

適投与スケジュールであることが示された．また，本剤の作用機序が FTD の DNA への取り込み

であり，他の抗悪性腫瘍剤と異なることから，5-FU 系抗悪性腫瘍剤や分子標的薬に低感受性を示

す腫瘍株や KRAS 遺伝子変異を有する腫瘍株に対しても有効性を示した．更に，大腸癌株の腹腔

内移植モデルを用いて他の抗悪性腫瘍剤との延命効果を比較した結果，他剤に比較して本剤は高

い延命効果が確認された．

2.6.1.4 効能・効果及び用法・用量

本剤の効能・効果（案）は，「治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌」である．用法・用

量（案）は，「通常，成人には初回投与量（1 回量）を体表面積に合わせて次の基準量とし（トリ

フルリジンとして約 35 mg/m2/回），朝食後及び夕食後の 1 日 2 回，5 日間連続経口投与したのち 2

日間休薬する．これを 2 回繰り返したのち 14 日間休薬する．これを 1 コースとして投与を繰り返

す．なお，患者の状態により適宜減量する（初回基準量の表は省略した）．」とし，本剤 15 mg 錠

及び 20 mg 錠（ロンサーフ配合錠 T15 及びロンサーフ配合錠 T20）の承認申請を行うこととした．

参考文献

1 Heidelberger C, Parsons DG, Remy DC. Syntheses of 5-trifluoromethyluracil and 5-trifluoromethyl-2’-deoxyuridine. J Med Chem. 1964;7:1-5.（第 4.3.9 項）

2 Gottschling H, Heidelberger C. Fluorinated pyrimidines. XIX. Some biological effects of 5-trifluoromethyluracil and 5-trifluoromethyl-2’-deoxyuridine on Escherichia coli and bacteriophage T4B. J Mol Biol. 1963;7:541-560.（第 4.3.10 項）

3 Reyes P, Heidelberger C. Fluorinated pyrimidines. XXVI. Mammalian thymidylate synthetase: its mechanism of action and inhibition by fluorinated nucleotides. Mol Pharmacol. 1965;1:14-30.（第

4.3.11 項） 4 Heidelberger C, Anderson SW. Fluorinated pyrimidines. XXI. The tumor-inhibitory activity of

5-trifluoromethyl-2’-deoxyuridine. Cancer Res. 1964;24:1979-1985.（第 4.3.12 項） 5 Heidelberger C, Boohar J, Kampschroer B. Fluorinated pyrimidines. XXIV. In vivo metabolism of

5-trifluoromethyluracil-2-C14 and 5-trifluoromethyl-2’-deoxyuridine-2-C14. Cancer Res. 1965;25:377-381.（第 4.3.13 項）

6 Santi DV, Sakai TT. Thymidylate synthetase. Model studies of inhibition by


3

5-trifluoromethyl-2’-deoxyuridylic acid. Biochemistry. 1971;10:3598-3607.（第 4.3.14 項） 7 Fujiwara Y, Oki T, Heidelberger C. Fluorinated pyrimidines. XXXVII. Effects of

5-trifluoromethyl-2’-deoxyuridine on the synthesis of deoxyribonucleic acid of mammalian cells in culture. Mol Pharmacol. 1970;6:273-280.（第 4.3.15 項）

8 Fujiwara Y, Heidelberger C. Fluorinated pyrimidines. XXXVIII. The incorporation of 5-trifluoromethyl-2’-deoxyuridine into the deoxyribonucleic acid of vaccinia virus. Mol Pharmacol. 1970;6:281-291.（第 4.3.16 項）

9 Markley JC, Chirakul P, Sologub D, Sigurdsson ST. Incorporation of 2’-deoxy-5-(trifluoromethyl)uridine and 5-cyano-2’-deoxyuridine into DNA. Bioorg Med Chem Lett. 2001;11:2453-2455.（第 4.3.17 項）

10 Emura T, Nakagawa F, Fujioka A, Ohshimo H, Yokogawa T, Okabe H and Kitazato K. An optimal dosing schedule for a novel combination antimetabolite, TAS-102, based on its intracellular metabolism and its incorporation into DNA. Int J Mol Med. 2004;13:249-255.（第 4.3.1 項）

11 Fukushima M, Suzuki N, Emura T, Yano S, Kazuno H, TadaY, Yamada Y and Asao T. Structure and activity of specific inhibitor of thymidine phosphorylase to potentiate the function of antitumor 2’-deoxyribonucleosides. Biochem Pharmacol. 2000;59:1227-1236.（第 4.3.4 項）

12 Shindoh H, Nakano K, Yoshida T, Ishigai M. Comparison of in vitro metabolic conversion of capecitabine to 5-FU in rats, mice, monkeys and humans – toxicological implications. J Toxicol Sci. 2011;36:411-422.（第 4.3.3 項）

ロンサーフ配合錠 T15，ロンサーフ配合錠 T20

第 2 部（モジュール 2）：CTD の概要（サマリー）

2.6.2 薬理試験の概要文

2.6.3 薬理試験概要表

大鵬薬品工業株式会社

ロンサーフ 2.6 非臨床試験の概要文及び概要表（薬理試験）

目次

2.6.2 薬理試験の概要文 ...................................................................................... 1 2.6.2.1 まとめ ............................................................................................... 1 2.6.2.2 効力を裏付ける試験 ........................................................................ 2

2.6.2.2.1 FTD の作用機序 ........................................................................... 2 2.6.2.2.2 TPI の配合意義 ............................................................................ 6 2.6.2.2.3 In vitro 薬理試験........................................................................ 11 2.6.2.2.4 In vivo 薬理試験 ........................................................................ 12

2.6.2.3 副次的薬理試験 .............................................................................. 17 2.6.2.4 安全性薬理試験 .............................................................................. 17

2.6.2.4.1 TAS-102 のカニクイザルにおける心血管系への影響に関

する試験 ..................................................................................... 17 2.6.2.4.2 FTD のカニクイザルにおける心血管系への影響に関す

る試験 ......................................................................................... 17 2.6.2.4.3 TPI のカニクイザルにおける心血管系への影響に関する

試験 ............................................................................................ 18 2.6.2.4.4 FTD の hERG 試験 ..................................................................... 18 2.6.2.4.5 TPI の hERG 試験 ...................................................................... 18 2.6.2.4.6 TAS-102 のラットにおける中枢神経系への影響に関する

試験（Irwin 法） ...................................................................... 18 2.6.2.4.7 FTD のラットにおける中枢神経系への影響に関する試

験（Irwin 法） ........................................................................... 19 2.6.2.4.8 TPI のラットにおける中枢神経系への影響に関する試験

（Irwin 法） ............................................................................... 19 2.6.2.4.9 TAS-102 のラットにおける呼吸器系への影響に関する試

験 ................................................................................................ 19 2.6.2.4.10 FTD のラットにおける呼吸器系への影響に関する試験 ....... 19 2.6.2.4.11 TPI のラットにおける呼吸器系への影響に関する試験 ......... 20

2.6.2.5 薬力学的薬物相互作用試験 ........................................................... 20 2.6.2.6 考察及び結論 .................................................................................. 20 2.6.2.7 図表 ................................................................................................. 20 2.6.2.8 参考文献一覧 .................................................................................. 21

2.6.3 薬理試験概要表 ........................................................................................ 22 2.6.3.1 薬理試験：一覧表 .......................................................................... 22 2.6.3.2 効力を裏付ける試験 ...................................................................... 24 2.6.3.3 副次的薬理試験 .............................................................................. 24 2.6.3.4 安全性薬理試験 .............................................................................. 25 2.6.3.5 薬力学的薬物相互作用試験 ........................................................... 26


略号一覧表

略号内容

5-FU 5-fluorouracil：5-フルオロウラシル

AUC area under the concentration-time curve：血漿中濃度-時間曲線下面積

AUC0-10 area under the concentration-time curve from time 0 to 10 hr：投与後 10 時間までの

AUC

AUCinf area under the concentration-time curve from time 0 to infinity：無限大時間までの

AUC

b.i.d. bis in die：1 日 2 回

BWC body weight change：体重変化率

CL total clearance：全身クリアランス

Cmax maximum plasma concentration：最高血漿中濃度

CPT-11 irinotecan hydrochloride：イリノテカン塩酸塩

dTTP thymidine triphosphate：チミジン三リン酸

F3TMP α,α,α-trifluorothymidine-5’-monophosphate：トリフルオロチミジン一リン酸

F3TTP α,α,α-trifluorothymidine-5’-triphosphate：トリフルオロチミジン三リン酸

FdUMP 2’-deoxy-5-fluorouridine-5’-monophosphate：5-フルオロデオキシウリジン一リン

酸

FdUrd 2’-deoxy-5-fluorouridine：5-フルオロデオキシウリジン

FTD trifluridine：トリフルリジン

GLP Good Laboratory Practice：医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施の基準

hERG human ether-a-go-go-related gene：ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝

子

IC50 50% inhibitory concentration：50%細胞増殖抑制濃度

IR inhibition rate of tumor growth：腫瘍増殖抑制率

i.v. intravenous：静脈内投与

KRAS v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog

MTD maximum tolerated dose：最大耐量

p.o. per os：経口投与

q.d. quaque die：1 日 1 回

t1/2 half-life：消失半減期

tmax maximum concentration time：最高血漿中濃度到達時間

TPase thymidine phosphorylase：チミジンホスホリラーゼ

TPI tipiracil（thymidine phosphorylase inhibitor）：チピラシル塩酸塩

TS thymidylate synthase：チミジル酸合成酵素

TS-1 tegafur/gimeracil/oteracil potassium（molar ratio 1：0.4：1）：ティーエスワン


1

2.6.2 薬理試験の概要文

2.6.2.1 まとめ

TAS-102 の抗癌活性成分であるトリフルリジン（FTD）は，チミジル酸合成酵素（TS）阻害作

用を有するとともに，DNAに多く取り込まれるという 2 つの特徴を持っている．FTDのTS阻害作

用は，5-フルオロウラシル（5-FU）と同様の作用機序であるが，5-FUとは異なり，薬剤を除去す

るとFTDのTS阻害作用は速やかに消失するため，投与後に薬剤が消失する経口投与ではTS阻害作

用が発揮されにくいことが示唆された．また，持続投与時と比較して経口投与時の方がDNAに取

り込まれるFTDの量が増加することが報告されていることから，持続投与時と経口投与時のFTD

の抗腫瘍効果を比較した結果，経口投与時のFTDの抗腫瘍効果の方が有意に高いことが確認され

た．以上の結果から，経口投与した場合，FTDの抗腫瘍効果は主にFTDのDNAへの取り込みによ

って発揮されることが示唆されたとともに，FTDの特徴を発揮させるためには経口投与が適して

いると考えられた．しかし，チミジンホスホリラーゼ（TPase）活性の高いサル 1に経口投与した

場合，初回通過効果によりFTDは代謝されたため，サルと同様にTPase活性が高いヒトでは，FTD

の経口投与時にTPaseの阻害剤の併用が必要であることが示唆された．よって，TPase阻害剤とし

て開発されたチピラシル塩酸塩（TPI）をFTDに配合し，経口剤として開発することとした．サル

を用いた薬物動態試験の結果，1 モルのFTDに対して 0.5 モル以上のTPIを併用して経口投与する

ことにより，FTDの血中濃度が高いレベルに達したことから，FTDとTPIをモル比 1：0.5 に配合し

た薬剤をTAS-102 とした．またin vivoの試験において，TPI単独では抗腫瘍効果を示さず，TPIはFTD

の分解阻害剤として作用していることが確認された．

In vitro 薬理試験において，3 日間接触による種々の癌細胞に対する TAS-102 の抗癌活性成分

FTD の 50%細胞増殖抑制濃度（IC50）を求めた結果，FTD は既存抗癌剤の 5-FU と同等の抗腫瘍効

果を示した．

In vivo 薬理試験において，TAS-102 の至適投与スケジュールを求めた結果，分割・連日経口投

与が至適投与スケジュールであった．よって，以後の試験は主に 1 日 2 回，14 日間連日経口投与

による薬理試験を行うこととした．またヒト胃癌株の有効用量を検討した結果，TAS-102 は

31 mg/kg/day 以上の投与量で有意な抗腫瘍効果を示した．TAS-102 の抗腫瘍効果は，FTD の DNA

への取り込みにより発揮されることが示唆されており，作用機序が他剤と異なることから，他剤

に低感受性を示す様々な腫瘍株に対する有効性を評価した結果，5-FU 系抗癌剤の 1 つであるティ

ーエスワン（TS-1）やセツキシマブに低感受性を示す腫瘍株に対して TAS-102 は有効性を示した．

また，大腸癌株の腹腔内移植モデルを用いて評価した結果，TS-1 やイリノテカン塩酸塩（CPT-11）

と比較して TAS-102 は有意に高い延命効果を発揮した．

安全性薬理コアバッテリーに関する試験として，心血管系，中枢神経系及び呼吸器系に及ぼす

TAS-102 の影響を評価した．また，TAS-102 の構成成分である FTD 及び TPI についても評価した．

これらの安全性薬理試験はいずれも「医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施の基準（GLP）」

を遵守して実施した．

心血管系に関する試験では，無麻酔サルに TAS-102（FTD として 6.8，27.2 及び 108.8 mg/kg），

FTD（6.8，27.2 及び 108.8 mg/kg）及び TPI（62.5，250 及び 1000 mg/kg）を経口投与した際に，

血圧，心拍数，PR 間隔，QRS 時間，QT 間隔及び補正 QT 間隔に影響はなかった．また，in vitro

試験として，FTD を 3，30 及び 300 µmol/L の用量にて，TPI を 1，10 及び 100 µmol/L の用量にて


2

ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子（hERG）電流に及ぼす影響を確認した結果，いず

れも hERG 電流に影響はなかった．

中枢神経系及び呼吸器系に関する試験では，無麻酔ラットに TAS-102（FTD として 27.2，108.8

及び 435 mg/kg），FTD（27.2，108.8 及び 435 mg/kg）及び TPI（125，500 及び 2000 mg/kg）を経

口投与した．中枢神経系に関する試験では，Irwin の多次元観察法を用いて観察した結果，一般状

態及び行動に影響はなかった．呼吸器系に関する試験においても，呼吸数，一回換気量及び分時

換気量に影響はなかった．

2.6.2.2 効力を裏付ける試験

2.6.2.2.1 FTDの作用機序

2.6.2.2.1.1 FTDの作用機序に関するこれまでの情報

TAS-102 の抗癌活性成分であるFTDは，1964 年にHeidelbergerらによって合成された化合物であ

り 2，これまでに様々な薬理データが報告されている．ヌクレオシドアナログであるFTDが生理活

性を持つためには，リン酸化される必要があるが，FTDは細胞内で速やかにリン酸化を受け，ト

リフルオロチミジン一リン酸（F3TMP）を経てDNA基質であるトリフルオロチミジン三リン酸

（F3TTP）に変換されることが報告されている 3．FTDの作用機序としてTS阻害が知られており，

F3TMPがTS阻害作用を示す 4．しかし，代表的なTS阻害剤である 5-FUの活性代謝物 5-フルオロデ

オキシウリジン一リン酸（FdUMP）が共有結合してTSを阻害するのとは異なり，F3TMPはTSと共

有結合しないことが報告されている 5．

図 2.6.2.2.1.1-1 ヒト胃癌株 NUGC-3 に 1 µmol/L の FTD を接触した場合の F3TTP の生成 3

一方，FTDはDNAへの取り込みが他のヌクレオシドアナログと比較して多いという特徴があり，

更に持続投与時よりも経口投与時の方がFTDはDNAに多く取り込まれることが報告されている 6．

修復酵素であるグリコシラーゼへの基質性が 5-FUと比べて低いことから，FTDはDNAにチミジン

の代わりに取り込まれた後，DNA中に留まりやすい可能性が示唆されている 7．in vitro試験を行っ

た結果，FTDを除去してから 24 時間後でも，多くのFTDが癌細胞のDNA中に残っていたことが確

認された 3．

以上のように FTD の作用機序として，TS 阻害が報告されているが，FTD は DNA に取り込ま

れる特徴もある．また，DNA に取り込まれる FTD の量は，FTD の投与方法を変えることによっ


3

て変化することから，FTD の抗腫瘍効果に対する 2 つの作用機序の寄与は，FTD の投与方法によ

って変化する可能性が考えられた．

図 2.6.2.2.1.1-2 薬剤除去後の DNA 中の FTD 量の経時変化 3

2.6.2.2.1.2 FTDのTS阻害作用の持続性

FdUMP と異なり，F3TMP は TS と共有結合しない．このため，薬剤投与終了後の薬剤消失とと

もに FTD の TS 阻害作用は消失する可能性が考えられたことから，薬剤除去後の FTD の TS 阻害

作用の持続性を評価した．チミジン三リン酸（dTTP）の生成には TS が必要であり，TS 阻害によ

り dTTP の低下が生じることから，薬剤除去後の dTTP 量を測定することにより FTD の TS 阻害の

持続性を評価した．対照薬には，細胞内で FdUMP に代謝される 5-フルオロデオキシウリジン

（FdUrd）を用いた．

ヒト子宮癌株 HeLa を 30 μmol/L の FTD 又は 100 μmol/L の FdUrd に接触させて，4 時間接触直

後と薬剤除去から 4 時間後の dTTP 量を測定し，control 群に対する薬剤処理群の dTTP 量の比，

Treatment/Control（T/C）を算出した．FdUrd の場合，薬剤接触直後及び薬剤除去 4 時間後の T/C

は，それぞれ 30.3%及び 45.5%であり，薬剤除去後も dTTP の低下は持続していた．一方，FTD の

場合は，薬剤接触直後の T/C は 13.6%であったが，薬剤除去から 4 時間後の T/C は 90.7%であり，

FTD の TS 阻害作用は，5-FU 系抗癌剤の TS 阻害と異なり持続しないことが確認された（図

2.6.2.2.1.2-1）．

本試験の結果，薬剤の除去前では，FTD の TS 阻害作用は FdUrd と同様に認められたことから，

絶えず薬剤が存在する持続投与の場合，TS 阻害作用が FTD の作用機序として発揮されると考え

られた．一方，投与後に薬剤が消失する経口投与では，FTD の TS 阻害作用は発揮されにくいこ

とが示唆された．


4

第 4.2.1.1.1 項試験報告書 20111-003 Figure 1 改変

図 2.6.2.2.1.2-1 FTD の除去後における細胞内 dTTP 量の増加

2.6.2.2.1.3 持続投与及び経口投与時のFTDの抗腫瘍効果

薬剤接触中に FTD は TS 阻害作用を示したが，薬剤除去により TS 阻害作用は消失するため，

経口投与の場合，FTD の TS 阻害作用は発揮されにくいと考えられた．また，経口投与時の DNA

に取り込まれる FTD の量は持続投与時よりも多くなることから 6，投与法により FTD の作用機序

は変化し，持続投与時は TS 阻害，経口投与時は FTD の DNA への取り込みにより FTD の抗腫瘍

効果は発揮されると考えられた．そこで，作用機序が異なると考えられる投与法による FTD の抗

腫瘍効果を比較し，FTD の作用機序と抗腫瘍効果の関係について検討した．

ヒト乳癌株 MX-1 を皮下移植したマウスに，2 mg/kg/day［2/3 最大耐量（MTD）］の FTD を 14

日間持続投与又は 50 mg/kg/day（2/3 MTD）の FTD を 1 日 2 回，14 日間連日経口投与し，いずれ

も Day 15 に FTD の抗腫瘍効果を比較した結果，経口投与時の方が持続投与時よりも有意に優れ

ていた（図 2.6.2.2.1.3-1）．また，持続投与時の FTD の MTD が経口投与時よりも非常に低いのは，

持続投与では TS 阻害が発揮されるため，TS 阻害作用による毒性で用量が制限されるためと考え

られた．一方，経口投与の場合，TS 阻害作用が発揮されないため，FTD の DNA 取り込みによる

毒性が生じる投与量まで FTD の用量を上げられると考えられた．

以上の結果から，経口投与が FTD の投与法に適しており，経口剤である TAS-102 は，FTD の

DNA への取り込みによって抗腫瘍効果を発揮していることが示唆された．


5

値は平均値で示した（n=9～10）．

第 4.2.1.1.2 項試験報告書 11TA03 Figure 1 改変

図 2.6.2.2.1.3-1 持続投与及び経口投与時の FTD の抗腫瘍効果

2.6.2.2.1.4 FTDの作用機序のまとめ

DNA 中の FTD の作用は酵素阻害作用のように特異的な作用点が無いため，FTD が DNA に取

り込まれた結果，どのような過程で抗腫瘍効果が発揮されているかを明確にすることは困難であ

る．しかし，分割投与した結果，1 日 1 回投与と比較して DNA に取り込まれた FTD の量が増加

して TAS-102 の抗腫瘍効果が増強すること，DNA に取り込まれた FTD の量と TAS-102 の抗腫瘍

効果が相関することが報告されていることなどから 3, 6，TAS-102 の抗腫瘍効果は DNA に取り込

まれた FTD の作用によって発揮されていると考えられた．

DNAに取り込まれたFTDの作用については不明であるが，FTDがDNAに取り込まれた場合，

DNAの物理的性質が変化することが考えられ，実際にFTDが取り込まれたDNAの安定性が低下し

たことが報告されている 8．また，FTDはDNA配列のうち，チミジンの位置に入ることが報告され

ている 7．チミジンとFTDの大きな違いは，チミジンの 5 位は電子供与性のメチル基，FTDの 5 位

は電子吸引性のトリフルオロメチル基であり，FTDがチミジンの代わりにDNAに取り込まれた場

合，荷電分布に変化が生じると考えられる．DNAの荷電分布に変化が生じた場合，DNAとタンパ

クの親和性に変化が生じ，プロモーターと転写因子，DNAとヒストン等の相互作用に影響を与え

るなどの可能性があり，DNAの機能に変化が生じることが考えられる．DNAに取り込まれたFTD

の作用を解明することが今後の課題である．

0

5

10

15

20

0 5 10 15

Rel

ativ

e tu

mor

vol

ume

Days

Control

経口投与

持続投与


6

TAS-102 の投与量：150 mg/kg/day

図 2.6.2.2.1.4-1 TAS-102 の 1 日 1 回及び 1 日 3 回投与時の DNA に取り込まれた FTD 量 3

2.6.2.2.2 TPIの配合意義

2.6.2.2.2.1 FTDの至適投与経路

TAS-102 の至適投与スケジュールは分割・連日投与であり（第 2.6.2.2.4.1.1 項），FTD の抗腫瘍

効果が発揮されるためには頻回投与が適切であるが，静脈内投与による頻回投与では患者の負担

が多いため，FTD の投与法は経口投与が妥当であると考えられた．また，FTD の DNA への取り

込みを主な作用機序にするためには経口投与が適していることも示唆された（第 2.6.2.2.1.2 項及

び第 2.6.2.2.1.3 項）．以上のように，患者の負担を少なくし FTD の特徴を発揮させるためには，

FTD を経口投与することが望ましいと考えられた．

2.6.2.2.2.2 サルでのFTDのバイオアベラビリティ

FTDの分解酵素であるTPaseの活性がヒトと同様に小腸及び肝臓で共に高いサル 9を用い，FTD

投与時のバイオアベラビリティを確認した．

サルに FTD を 30 mg/kg で静脈内投与した後の血漿中 FTD 濃度は，投与直後に 122000 ±

10000 ng/mL を示し，その後 13.4 ± 4.5 min の消失半減期（t1/2）で消失した．全身クリアランス（CL）

及び血漿中濃度-時間曲線下面積（AUCinf）は，19.1 ± 3.2 mL/min/kg及び 1610000 ± 280000 ng·min/mL

であった．同様に，FTD を 10 mg/kg で経口投与した後の血漿中 FTD 濃度は，投与後 0.9± 0.8 hr

（最高血漿中濃度到達時間：tmax）に，最高血漿中濃度（Cmax）298 ± 246 ng/mL を示し，その後

18.9 ± 1.6 min の t1/2で消失した．FTD 経口投与後の AUCinfは 16800 ± 8300 ng·min/mL であり，バ

イオアベラビリティは 3.0% ± 1.4%であった（表 2.6.2.2.2.2-1）．

FTD の抗腫瘍効果を発揮させるためには経口投与が望ましいと考えられたが，サルに FTD を

経口投与した場合，FTD は小腸及び肝臓での高い TPase 活性による初回通過効果を受け，十分な

全身曝露が期待できないことが示唆された．ヒトでもサルと同様に小腸及び肝臓の TPase 活性が

高いため 9，FTD を経口投与した場合は十分な全身曝露は期待できないと推察された．

□1 日 1 回投与

■1 日 3 回投与


7

表 2.6.2.2.2.2-1 サルでの FTD 静脈内投与及び経口投与後の薬物速度論的パラメータ

第 4.2.1.1.3 項試験報告書******* Attached data 1 Table 8 及び Table 9 改変

2.6.2.2.2.3 TPIのTPase阻害作用

FTDの経口投与を可能にするために，TPaseの特異的な阻害剤であるTPIが開発された．TPIの

TPaseに対する阻害定数は 0.017 μmol/Lであり，サルを用いた代謝試験の結果，FTDと等モルのTPI

を併用して経口投与することでFTDの分解を阻害し，FTDの高い血中濃度を達成できたことが報

告されている 9．

図 2.6.2.2.2.3-1 サルにおける FTD 単剤及び FTD・TPI 併用時の血中 FTD 濃度 9

2.6.2.2.2.4 サルを用いたFTDに対するTPIの配合比の検討

TPase による FTD の分解を抑制する TPI の適正な配合比を検討するため，in vivo でサルに FTD

と TPI の配合比を変えて投与した後の FTD の血漿中濃度を測定した．FTD の投与量は 10 mg/kg

に固定し，FTD と TPI の配合比を，モル比で，1：0，1：0.2，1：0.5 及び 1：1 で投与した．

FTD 単剤投与群の Cmaxは 277±117 ng/mL であったのに対し，FTD と TPI のモル比が 1：0.2，1：

0.5 及び 1：1 の投与群では，それぞれ 13100 ± 1400 ng/mL，15300 ± 2700 ng/mL 及び 18500 ±

4000 ng/mL と Cmaxは有意に上昇した（図 2.6.2.2.2.4-1 及び表 2.6.2.2.2.4-1）．しかし，FTD と TPI

のモル比が 1：0.2，1：0.5 及び 1：1 の投与群の比較では，FTD の Cmaxにこれらの群間に有意な

Each value represents the mean±SD for 3～4 animals. Bioavailability = Dose-normalized AUCinf of TAS-102 / Dose-normalized AUCinf of FTDp.o.×100

Dose(mg/kg)

FTD i.v. 30 122000 ± 10000 19.1 ± 3.2 13.4 ± 4.5 1610000 ± 280000

Dose(mg/kg)

FTD p.o. 10 298 ± 246 18.9 ± 1.6 0.9 ± 0.8 16800 ± 8300 3.0 ± 1.4

(ng/mL) (min) (hr) (ng·min/mL) (%)Cmax t1/2 tmax AUCinf Bioavailability

(ng/mL)C0 AUCinf

(ng·min/mL)CL

(mL/min/kg)t1/2

(min)


8

差は検出されなかった．一方，FTD 単剤投与群の AUC0-10は 10900 ± 2900 ng·min/mL であったの

に対し，FTD と TPI のモル比が 1：0.2，1：0.5 及び 1：1 の投与群では，それぞれ 1010000 ± 80000

ng·min/mL，1400000 ± 160000 ng·min/mL 及び 1690000 ± 170000 ng·min/mL と AUC0-10が有意に上

昇した．また，モル比 1：0.2 の AUC0-10と比較した場合でも，モル比 1：0.5 及び 1：1 の FTD の

AUC0-10は有意に上昇していた．しかし，モル比 1：0.5 に対して，モル比 1：1 で投与した場合の

FTD の AUC0-10に有意な差は認められなかった．また，モル比 1：1 で投与した後の FTD の Cmax

及び AUC0-10を 100%とすると，モル比 1：0.5 で投与した後のそれらは 80%を超えていた．

以上の検討より，FTD と TPI の配合比はモル比 1：0.5 で，サルでの TPase 活性を十分阻害して

おり，TAS-102 に配合する FTD と TPI は，モル比 1：0.5 が適正と考えた．

表 2.6.2.2.2.4-1 サルに FTD（10 mg/kg）と TPI を各配合比で経口投与した後の FTD の Cmax及び AUC0-10

第 4.2.1.1.4 項試験報告書 12DA41 Table 5，Table 6，Table 7，Fig.6 及び Fig. 7 改変

Each value represents the mean±SD for 4 animals. *** means significant difference (p<0.001) from dosage ratio of 1 : 0 by Tukey’s multiple comparison. # and ## mean significant difference (p<0.05 and p<0.01, respectively) from dosage ratio of 1 : 0.2 by Tukey’s multiple comparison.

Dosage Ratio Ratio Ratio(FTD : TPI) (%) (%)

1 : 0 277 ± 117 1.49 10900 ± 2900 0.64

1 : 0.2 13100 ± 1400*** 73.7 1010000 ± 80000*** 60.6

1 : 0.5 15300 ± 2700*** 84.8 1400000 ± 160000***, # 83.3

1 : 1 18500 ± 4000*** 100 1690000 ± 170000***, ## 100

Cmax

(ng/mL)AUC0-10

(ng·min/mL)


9

第 4.2.1.1.4 項試験報告書 12DA41 Fig.5

図 2.6.2.2.2.4-1 サルに FTD（10 mg/kg）と TPI を各配合比で経口投与した後の FTD の血漿中濃度推移

2.6.2.2.2.5 サルを用いたTAS-102 投与後の血漿中FTD濃度と FTD単剤投与後の血漿中FTD濃度の比較

TAS-102 投与後と FTD 単剤投与後の血漿中 FTD 濃度を比較するため，サルを用い，FTD 単剤

及び FTD を TAS-102 として投与した際の FTD の AUCinfを比較した．

サルに FTD を 10 mg/kg で単剤経口投与した後の FTD は，投与後 0.9 ± 0.8 hr（tmax）に，Cmax 298

± 246 ng/mL を示し，その後 18.9 ± 1.6 minの t1/2で消失した．FTD 単剤経口投与後の AUCinfは 16800

± 8300 ng·min/mL であり，バイオアベラビリティは 3.0% ± 1.4%であった．一方，TAS-102 として

FTD を 10 mg/kg で経口投与した後の FTD は，投与後 1.5 ± 1.1 hr（tmax）に，Cmax 16000 ± 2200 ng/mL

を示し，その後 67.5 ± 14.5 min の t1/2で消失した．TAS-102 投与後の FTD の AUCinfは 1740000 ±

300000 ng·min/mL であり，FTD 単剤経口投与と比較して，約 116 倍に上昇した（表 2.6.2.2.2.5-1）．

FTD の抗腫瘍効果を発揮させるためには経口投与が望ましいと考えられたが，サルに FTD を

単剤で経口投与した場合，FTD は TPase による初回通過効果を受け，十分な全身曝露が得られな

いことが示唆されている．しかし，FTD と TPase 阻害剤である TPI を同時経口投与すると，血漿

中 FTD 濃度が 100 倍以上上昇したことから，FTD と TPI を併用することが経口投与する場合には

有用であることが示唆された．ヒトでもサルと同様に，小腸及び肝臓の TPase 活性が高いため，

経口投与では FTD に TPI を併用する必要があると推察された 9．

0

5000

10000

15000

20000

25000

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

FTD

1 : 0

1 : 0.2

1 : 0.5

1 : 1

Time (hr)

FTD

con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

FTD and TPI were administered at a molar ratio of 1:0 (○), 1:0.2 (●), 1:0.5 (△), and 1:1 (▲) to monkeys. Each point represents the mean±SD for 4 animals.


10

表 2.6.2.2.2.5-1 サルを用いた FTD 又は TAS-102 経口投与後の薬物速度論的パラメータ

第 4.2.1.1.3 項試験報告書******* Attached data 1 Table 9 及び Table 10 改変

2.6.2.2.2.6 TPIの抗腫瘍効果

TPaseは血管新生に関係する因子であることが報告されている 10．そこで，TPIの配合意義を明

らかにするためにTPIの抗腫瘍効果を評価した．

TPase 発現が異なるヒト大腸癌株 KM20C，ヒト乳癌株 MC-2 及びヒト肺癌株 Lu-134 をそれぞ

れ皮下移植したマウスに，212 mg/kg/day の TPI 又は 150 mg/kg/day の TAS-102 を 1 日 2 回，14 日

間連日経口投与し，最終投与の翌日に腫瘍増殖抑制率（IR）を算出した．なお，TPI の投与量は，

AUC の比較から TAS-102 の臨床用量（70 mg/m2/day）の約 5 倍に相当する用量を用いた．

TAS-102 の KM20C，MC-2及び Lu-134 における IR はそれぞれ 27.1%，50.5%及び 61.3%であり，

すべての株に対して TAS-102 は有意な抗腫瘍効果を示したが，TPI はいずれの株に対しても有意

な抗腫瘍効果を示さなかった（表 2.6.2.2.2.6-1）．

血管内皮細胞増殖因子を含め，多くの因子が血管新生には関わっているが 11，TPIが特異的に

阻害できるのはTPaseであることが報告されている 9．また，TPaseの血管新生作用は，チミジンを

分解して生じる代謝産物（2-デオキシリボース，チミン分解物）に由来するが，血中濃度推移か

ら考えてTPIの阻害作用は一時的であり，代謝産物の生成を完全に抑えていないため，TPIの抗腫

瘍効果が認められなかったと考えられた．また，チミジンの血中濃度の種差は大きく，マウスで

は約 250 ng/mLであるのに対して（第 4.2.2.2.1 項），ヒトでは約 2 ng/mLであり（第 5.3.3.2.1 項），

チミジン代謝産物を生成するための基質濃度が非常に低かった．

以上のことから，TPase が血管新生に関わる基礎研究の報告があるものの，TAS-102 では TPI

の抗腫瘍効果の寄与は低く，TPI は主に FTD の分解阻害剤として作用していると考えられた．

Dose(mg/kg)

FTD p.o. 10 298 ± 246 18.9 ± 1.6 0.9 ± 0.8 16800 ± 8300

TAS-102 10 16000 ± 2200 67.5 ± 14.5 1.5 ± 1.1 1740000 ± 300000 116 ± 67

(ng/mL) (min) (hr) (ng·min/mL)

—

Cmax t1/2 tmax AUCinf AUCratio

Each value represents the mean±SD for 3～4 animals. AUCratio = AUCinf of TAS-102 / AUCinf of FTDp.o.


11

表 2.6.2.2.2.6-1 各腫瘍株に対する TPI と TAS-102 の抗腫瘍効果

Cell line Drug Dose

(mg/kg/day) RTVa)

(mean ± SD) IRb)

(%)

KM20C

Control － 6.90 ± 1.18 －

TAS-102 150 5.03 ± 0.94 ** 27.1

TPI 212 6.58 ± 1.46 4.8

MC-2 Control － 5.18 ± 0.99 －

TAS-102 150 2.56 ± 0.43 ** 50.5 TPI 212 6.66 ± 1.74 -28.5

Lu-134

Control － 7.92 ± 0.89 －

TAS-102 150 3.06 ± 0.69 ** 61.3

TPI 212 7.02 ± 0.90 11.3 a): Relative tumor volume (RTV) was calculated as the ratio of tumor volume (TV) on Day 15 to that on Day 0 according to the following formula : RTV = (TV on Day 15) / (TV on Day 0) b): Inhibition rate of tumor growth (IR) on the basis of RTV was calculated according to the following formula : IR (%) = [1 - (mean RTV of the treated group) / (mean RTV of the control group)] × 100 **: Significantly different from the control group at p<0.01 by Student's t-test. n=5～7 第 4.2.1.1.5 項試験報告書 03-09-008 Table 1，Table 4 及び Table 7 改変

2.6.2.2.3 In vitro 薬理試験

TAS-102の抗癌活性成分であるFTDの in vitroでの抗腫瘍効果を評価した．ヒト胃癌株NUGC-3，

ヒト大腸癌株 HCT-15，ヒト肺癌株 A549，ヒト乳癌株 MDA-MB-435，ヒト卵巣癌株 SK-OV-3，ヒ

ト子宮癌株 HeLa，ヒト膀胱癌株 J82，ヒト前立腺癌株 DU145，ヒト膵臓癌株 CFPAC-1，ヒト頭頸

部癌株 KB 及びヒト白血病株 CCRF-CEM を播種したマイクロプレートに，FTD 又は対照薬の 5-FU

を添加し，3 日間接触での IC50を算出した．

既存抗癌剤である 5-FU の IC50は 3.18～17.7 μmol/L であり，FTD の IC50は 0.214～24.4 μmol/L

であった（表 2.6.2.2.3-1）．本試験の結果，培養細胞を用いた評価では，FTD は既存抗癌剤である

5-FU と同様に抗腫瘍効果を示すことが確認された．


12

表 2.6.2.2.3-1 3 日間接触における FTD と 5-FU の 50%細胞増殖抑制濃度

細胞株由来 IC50値 (μmol/L)

FTD 5-FU

NUGC-3 胃癌 3.46 8.50

HCT-15 大腸癌 10.7 4.96

A549 肺癌 3.50 3.18

MDA-MB-435 乳癌 14.4 4.39

SK-OV-3 卵巣癌 24.4 14.0

HeLa 子宮癌 8.15 9.12

J82 膀胱癌 8.66 9.15

DU145 前立腺癌 1.48 7.70

CFPAC-1 膵臓癌 2.05 3.25

KB 頭頸部癌 5.84 17.7

CCRF-CEM 白血病 0.214 8.40

第 4.2.1.1.6 項試験報告書 20061-004 表 2

2.6.2.2.4 In vivo 薬理試験

2.6.2.2.4.1 投与スケジュール及び投与量の検討

FTD の作用機序は，投与法により変化することが示唆された（第 2.6.2.2.1.2 項及び第 2.6.2.2.1.3

項）．よって，TAS-102 の至適投与法の検討は重要と考えられたため，投与法や投与量について検

討した．

2.6.2.2.4.1.1 分割投与によるTAS-102 の抗腫瘍効果の増強

DNA 複製が行われるのは細胞周期のうち，S 期のみであるため，FTD が DNA に取り込まれる

のは主に S 期と考えられる．癌細胞のうち S 期にある細胞は一部であるため，すべての癌細胞に

FTD を取り込ませるためには，TAS-102 を連日投与することが適していると考えられた．また，

DNA に取り込まれる FTD の量は濃度依存性が認められる一方で，FTD の接触濃度を上げても

DNA に取り込まれる FTD 量には頭打ちがあることが報告されていることから 3，1 度の大量投与

よりも分割投与した方が DNA に取り込まれる FTD 量が多くなる可能性が考えられた．そこで，1

日 1 回及び 1 日 2 回投与による連日投与の抗腫瘍効果を比較した．


13

図 2.6.2.2.4.1.1-1 ヒト胃癌株 NUGC-3 に FTD を接触時の DNA に取り込まれた FTD 量 3

ヒト乳癌株 MX-1 を皮下移植したマウスに，150 mg/kg/day の TAS-102 を 1 日 1 回又は 1 日 2

回，14 日間連日投与し，最終投与の翌日に抗腫瘍効果及び毒性を評価した．1 日 1 回投与の IR は

48.2%であったが，1 日 2 回投与の IR は 70.6%であり，1 日 2 回投与の方が 1 日 1 回投与に比較し

て有意に高い抗腫瘍効果が認められた（表 2.6.2.2.4.1.1-1）．

以上のことから，TAS-102 の至適投与スケジュールは，分割・連日投与であることが確認され，

その理由は，DNA に取り込まれる FTD の量が，分割投与により増加するためであると考えられ

た．

表 2.6.2.2.4.1.1-1 ヒト乳癌株 MX-1 に対する 1 日 1 回及び 1 日 2 回連日投与時の TAS-102 の抗腫瘍効果

Drug Dose

(mg/kg/day) Treatment

RTVa)

(mean ± SD) IRb)

(%) BWCc)

(%)

Control －－ 15.53 ± 1.22

－ 4.5

TAS-102 150 p.o. (q.d.), Day 1-14 8.05 ± 0.83 ** 48.2 -6.6

TAS-102 150 p.o. (b.i.d.), Day 1-14 4.56 ± 0.46 **, $$ 70.6 -6.7

a) : Relative tumor volume (RTV) on Day 15 was calculated as the ratio of tumor volume (TV) on Day 15 to that on Day 0 according to the following formula : RTV = (TV on Day 15) / (TV on Day 0) b) : Inhibition rate of tumor growth (IR) on Day 15 on the basis of RTV was calculated according to the following

formula : IR (%) = [1 - (mean RTV of the treated group) / (mean RTV of the control group)] × 100 c) : Body weight change (BWC) on Day 15 was calculated according to the following formula :

BWC (%) = [(BW on Day 15) - (BW on Day 0)] / (BW on Day 0) × 100 ** : Significantly different from the control group at p < 0.01 by Dunnett's test. $$ : Significantly different from TAS-102 q.d. group at p < 0.01 by Student's t-test. n=8

第 4.2.1.1.7 項試験報告書 11TA04 Table 1 改変

2.6.2.2.4.1.2 ヒト胃癌株SC-2 に対する有効用量

TAS-102 の有効用量を求めるために，ヒト胃癌株 SC-2 を皮下移植したマウスに 16～500

mg/kg/day の TAS-102 を 1 日 2 回，14 日間連日投与し，最終投与翌日に抗腫瘍効果及び毒性を評

価した．


14

表 2.6.2.2.4.1.2-1 に示したように，TAS-102 は 31 mg/kg/day 以上の投与量で有意な抗腫瘍効果を

示した．また，500 mg/kg/day では，死亡動物は認められなかったものの，20%以上の強い体重減

少が認められ，マウスでは耐薬量以上の投与量であったと考えられた．

マウスにおけるTAS-102投与後のFTDの投与後24時間までのAUCは，15.5，62.5及び150 mg/kg

の投与量の場合，それぞれ 11558，22880 及び 56769 ng·hr/mL であった（第 4.2.2.2.1 項）．臨床で

は 1 回 35 mg/m2（70 mg/m2/day）を投与した場合，Day 1 及び Day 12 の FTD の投与後 10 時間ま

での AUC は 8678 及び 20950 ng·hr/mL であった（第 5.3.3.2.1 項）．したがって，マウス及びヒト

における薬効用量を投与したときの AUC はおおむね類似した．

表 2.6.2.2.4.1.2-1 ヒト胃癌株 SC-2 皮下移植系における TAS-102 の有効用量

Drug Dose

(mg/kg/day) RTVa)

(mean ± SD) IRb)

(%) BWCc)

(%)

Control － 5.13 ± 1.56 － 2.2

TAS-102 16 3.74 ± 1.35

27.1 0.3

TAS-102 31 3.77 ± 0.55 * 26.4 -0.5

TAS-102 63 2.88 ± 0.53 ** 4.8 -3.7

TAS-102 125 2.48 ± 0.58 ** 51.7 -6.1

TAS-102 250 2.31 ± 0.67 ** 55.0 -5.6

TAS-102 500 1.17 ± 0.16 ** 77.3 -23.5



BWC (%) = [(BW on Day 15) - (BW on Day 0)] / (BW on Day 0) × 100 *, ** : Significantly different from the control group at p < 0.05 and p < 0.01 by Student's t-test, respectively. n=7 第 4.2.1.1.8 項試験報告書 20061-003 Table 1 改変

2.6.2.2.4.2 種々の腫瘍株における既存抗癌剤との抗腫瘍効果の比較

TAS-102 は，FTD が DNA に取り込まれることによって抗腫瘍効果を発揮することが示唆され

た．この作用機序は既存抗癌剤とは異なるため，他剤が無効である腫瘍にも TAS-102 が抗腫瘍効

果を示すことが考えられた．よって，他の抗癌剤に対して低感受性を示す種々の腫瘍株に対する

TAS-102 の有効性を評価した．

2.6.2.2.4.2.1 5-FU系抗癌剤に低感受性を示すヒト乳癌株MX-1 に対する抗腫瘍効果

5-FU 系抗癌剤に低感受性を示すヒト乳癌株 MX-1 に対する TAS-102 の有効性を評価するため

に，ヒト乳癌株 MX-1 を皮下移植したマウスに 150 mg/kg/day の TAS-102 を 1 日 2 回，14 日間連

日投与又は 8.3 mg/kg/day の TS-1 を 1 日 1 回，14 日間連日投与し，最終投与翌日に抗腫瘍効果及

び毒性を評価した．

MTD に近い 8.3 mg/kg/day の TS-1 を投与した結果，腫瘍体積は control と比較して有意に小さ

いものの，IR は 10.5%であった．一方，TAS-102 の IR は 64.3%であり，ヒト乳癌株 MX-1 に対し

て TAS-102 は有意な抗腫瘍効果を示した．


15

以上の結果より，5-FU 系抗癌剤に低感受性を示す腫瘍に対して TAS-102 が抗腫瘍効果を発揮

することが示唆された．

表 2.6.2.2.4.2.1-1 ヒト乳癌株 MX-1 に対する TAS-102 と TS-1 の抗腫瘍効果

Drug Dose


RTVa)

(mean ± SD) IRb)

(%) BWCc)

(%)

Control －－ 14.53 ± 0.83

－ 7.1

TAS-102 150 p.o. (b.i.d.), Day 1-14 5.18 ± 0.28 **, $$ 64.3 -5.7 TS-1 8.3 p.o., Day 1-14 13.01 ± 0.60 ** 10.5 -2.4



BWC (%) = [(BW on Day 15) - (BW on Day 0)] / (BW on Day 0) × 100 ** : Significantly different from the control group at p < 0.01 by Dunnett's test. $$ : Significantly different from TS-1 group at p < 0.01 by Student's t-test. n=8 第 4.2.1.1.9 項試験報告書 11TA02 Table 1 改変

2.6.2.2.4.2.2 KRAS遺伝子変異を有するヒト大腸癌株HCT-116 に対する抗腫瘍効果

結腸・直腸癌の治療薬である抗EGFR抗体のセツキシマブは，KRAS遺伝子に変異を有する腫瘍

に無効であることが知られているが 12，そのような腫瘍に対するTAS-102 の有効性を評価した．

KRAS 遺伝子野生型のヒト大腸癌株 COL-1 又は KRAS 遺伝子変異型のヒト大腸癌株 HCT-116 を

皮下移植したマウスに 150 mg/kg/dayのTAS-102を1日 2回，14日間連日経口投与又は40 mg/kg/day

のセツキシマブを 1 週間に 2 回，2 週間腹腔内投与し，いずれも Day 15 に抗腫瘍効果を評価した．

ヒト大腸癌株 COL-1 における TAS-102 及びセツキシマブの IR は，それぞれ 55.8%及び 80.8%であ

り，両薬剤ともに有意な抗腫瘍効果を示した．一方，ヒト大腸癌株 HCT-116 では，TAS-102 の IR

は 55.5%であり有意な抗腫瘍効果を示したが，セツキシマブは無効であった（表 2.6.2.2.4.2.2-1）．

以上の結果より，セツキシマブのような上皮成長因子受容体阻害剤と異なり，KRAS 遺伝子の

変異の有無に関わらず TAS-102 が有効であることが示唆された．


16

表 2.6.2.2.4.2.2-1 ヒト大腸癌株 COL-1 及び HCT-116 に対する TAS-102 とセツキシマブの抗腫瘍効果

Drug Dose


RTVa)

(mean ± SD)

IR b)

( % )

COL-1

Control －－ 11.13 ± 0.45 －

TAS-102 150 p.o. (b.i.d.), Day 1-14 4.91 ± 0.24 ** 55.8 Cetuximab 40 i.p., Day 1, 4, 8, 11 2.14 ± 0.32 ** 80.8

HCT-116

Control – – 10.97 ± 0.60 – TAS-102 150 p.o. (b.i.d.), Day 1-14 4.88 ± 0.54 ** 55.5

Cetuximab 40 i.p., Day 1, 4, 8, 11 10.91 ± 0.52 0.6


formula : IR (%) = [1 - (mean RTV of the treated group) / (mean RTV of the control group)] × 100 ** : Significantly different from the control group at p < 0.01 by Student's t-test. n=6 第 4.2.1.1.10 項試験報告書 11TA01 表改変

2.6.2.2.4.3 FTDのDNAへの取り込みに基づく特徴的な抗腫瘍効果

FTDは腫瘍のDNAに取り込まれた後，修復酵素であるグリコシラーゼへの基質性が低いために

修復されにくく 7，FTD除去から 24 時間後の癌細胞のDNAに多くのFTDが残っていたことが報告

されている 3．このようなFTDの性質から，TAS-102 では薬剤投与終了後も作用が維持される可能

性が考えられた．実際に，マウスを用いたin vivo試験でTAS-102 を投与した結果，投与終了後にも

腫瘍の増殖が抑制されることが報告されている 13．この特徴がどのような利点につながるかを検

討するために，マウスにヒト大腸癌株KM20Cを腹腔内に移植した延命評価モデルを用い，TS-1 及

びCPT-11 を対照薬として，TAS-102 の抗腫瘍効果を評価した．なお， TAS-102 の用量は，28 日

間安全に投与可能である 150 mg/kg/day，対照薬の投与量はMTDとして，TS-1 は 8.3 mg/kg/day及

びCPT-11 は 100 mg/kg/dayとした．

KM20C を腹腔内に移植したマウスに，TAS-102 は 1 日 2 回，28 日間連日経口投与，TS-1 は 1

日 1 回，28 日間連日経口投与及び CPT-11 は週に 1 回，Day 1，Day 8，Day 15 及び Day 22 に静脈

内投与して各群のマウスの生存日数から抗腫瘍効果を評価した．Control 群の生存期間の中央値が

38 日であるのに対して，TAS-102，TS-1 及び CPT-11 投与群の生存期間の中央値は，それぞれ 70

日，44 日及び 60 日であり，すべての薬剤で有意な生存期間の延長が認められ，中でも TAS-102

はマウスの生存期間を最も延長させた．

TAS-102 の延命効果が最も高かった理由として，TAS-102 の場合は投与中の抗腫瘍効果に加え，

投与終了後にも腫瘍増殖抑制作用が継続するため，腫瘍増悪による死亡までの期間が延長するこ

とが考えられた．以上の結果より，TAS-102 が癌患者の生存期間延長に貢献できることが示唆さ

れた．


17

表 2.6.2.2.4.3-1 ヒト大腸癌株 KM20C 腹腔内移植モデルにおける TAS-102， TS-1 及び CPT-11 の延命効果

Drug Dose (mg/kg/day) Treatment Survival time (median, days) ILSa) (%) Control －－ 38 －

TAS-102 150 p.o.(b.i.d.), Day1-28 70**##$$ 86.7 TS-1 8.3 p.o., Day1-28 44** 17.3

CPT-11 100 i.v., Day1, 8, 15, 22 60** 60.0

a) Increase in life span (ILS) was calculated according to the following formula : ILS (%) = [(median survival time of the treated group) / (median survival time of the control group) – 1] × 100

** : Significantly different from the control group at p < 0.01 by Log-Rank test. ## : Significantly different from TS-1 group at p < 0.01 by Log-Rank test. $$ : Significantly different from CPT-11 group at p < 0.01 by Log-Rank test. n=10 第 4.2.1.1.11 項試験報告書 11TA05 Table 1 改変

2.6.2.3 副次的薬理試験

該当なし．

2.6.2.4 安全性薬理試験

安全性薬理試験では，心血管系，呼吸器系及び中枢神経系に及ぼす TAS-102，FTD 及び TPI の

影響について評価した．

TAS-102，FTD 及び TPI の安全性薬理試験成績の一覧を第 2.6.3.4 項に示す．

2.6.2.4.1 TAS-102 のカニクイザルにおける心血管系への影響に関する試験

無麻酔下の雄性カニクイザル 4 匹に TAS-102 を FTD 量として 6.8，27.2 及び 108.8 mg/kg の用量

で単回経口投与し，心電図，血圧及び心拍数を投与前，投与後 1，2，4，6，8 及び 24 時間までテ

レメトリーシステムを用いて測定した（第 4.2.1.3.1 項）．投与量は，TAS-102 のサルを用いた 2 週

間反復投与毒性試験（第 4.2.3.2.8 項）及び 4 週間反復投与毒性試験（第 4.2.3.2.9 項）において，

TAS-102 を FTD 量で 30 及び 120 mg/kg（第 4.2.3.2.8 項）又は 25 及び 100 mg/kg（第 4.2.3.2.9 項）

で投与した結果，消化管及びリンパ・造血組織に影響がみられたことから，FTD 量で 108.8 mg/kg

を最高投与量とし，以下公比 4 で 27.2 及び 6.8 mg/kg を設定した．

TAS-102 は，収縮期血圧，拡張期血圧，平均血圧，心拍数，PR 間隔，QRS 時間，QT 間隔及び

補正 QT 間隔が投与後 24 時間まで無影響であった．以上のことから，TAS-102 はカニクイザルの

心血管系に影響を与えなかった．

2.6.2.4.2 FTDのカニクイザルにおける心血管系への影響に関する試験

無麻酔下の雄性カニクイザル 4匹にFTDを 6.8，27.2及び 108.8 mg/kgの用量で単回経口投与し，

心電図，血圧及び心拍数を投与前，投与後 1，2，4，6，8 及び 24 時間までテレメトリーシステム

を用いて測定した（第 4.2.1.3.2 項）．投与量は，TAS-102 の無麻酔カニクイザルを用いた心血管系

安全性薬理試験（第 4.2.1.3.1 項）の FTD 投与量と同量とした．

FTD は，収縮期血圧，拡張期血圧，平均血圧，心拍数，PR 間隔，QRS 時間，QT 間隔及び補

正 QT 間隔が投与後 24 時間まで無影響であった．以上のことから，FTD はカニクイザルの心血管

系に影響を与えなかった．


18

2.6.2.4.3 TPIのカニクイザルにおける心血管系への影響に関する試験

無麻酔下の雄性カニクイザル 4 匹に TPI を 62.5，250及び 1000 mg/kgの用量で単回経口投与し，

心電図，血圧及び心拍数を投与前，投与後 1，2，4，6，8 及び 24 時間までテレメトリーシステム

を用いて測定した（第 4.2.1.3.3 項）．投与量は，TPI のサルを用いた 4 週間反復投与毒性試験（第

4.2.3.2.15 項）において，TPI を 300 及び 1000 mg/kg で投与した結果，消化管の障害がみられたこ

とから，1000 mg/kg を最高投与量とし，以下公比 4 で 250 及び 62.5 mg/kg を設定した．

TPI は，収縮期血圧，拡張期血圧，平均血圧，心拍数，PR 間隔，QRS 時間，QT 間隔及び補正

QT 間隔が投与後 24 時間まで無影響であった．以上のことから，TPI はカニクイザルの心血管系

に影響を与えなかった．

2.6.2.4.4 FTDのhERG試験

In vitro での FTD のカリウムチャネルに対する作用を評価するため，hERG を強制発現させ

た HEK293 細胞を用いて FTD の hERG 電流に対する作用の濃度反応相関及び頻度依存性を検討し

た（第 4.2.1.3.4 項）．FTD は，生理食塩水に溶解して 3，30 及び 300 µmol/L の濃度で hERG チャ

ネルを発現した細胞に添加し，陽性対照として 0.1 µmol/LのE-4031を添加した．FTDの添加量は，

成人男性における TAS-102（100 mg/m2）投与後の FTD の Cmaxが 63 µmol/L であること，及び

血中 FTD のタンパク結合率は約 95%であることから，タンパク非結合 FTD の血中濃度が約

3 µmol/L と計算された．このことから，最低添加量として 3 µmol/L を設定し，公比 10 で 30及び 300 µmol/L を設定した．

すべての濃度の FTD 添加後の hERG 電流は添加前と比べて統計学的有意差はなく，FTD は

hERG 電流に影響を与えなかった．

2.6.2.4.5 TPIのhERG試験

In vitro での TPI のカリウムチャネルに対する作用を評価するため，hERG を強制発現させた

HEK293 細胞を用いて TPI の hERG 電流に対する作用の濃度反応相関及び頻度依存性を検討した

（第 4.2.1.3.5 項）．TPI は，生理食塩水に溶解して 1，10 及び 100 µmol/L の濃度で hERG チャネル

を発現した細胞に添加し，陽性対照として 0.1 µmol/L の E-4031 を添加した．TPI の添加量は，成

人男性における TAS-102（100 mg/m2）投与後の TPI の Cmaxが 1.5 µmol/L であること，及び血中

TPI はタンパク結合率が約 2%～7%と低いことから，最低添加量として 1 µmol/L を設定し，公比

10 で 10 及び 100 µmol/L を設定した．

すべての濃度の TPI 添加後の hERG 電流は添加前と比べて統計学的有意差はなく，TPI は hERG

電流に影響を与えなかった．

2.6.2.4.6 TAS-102 のラットにおける中枢神経系への影響に関する試験（Irwin法）

1 群 6 匹の無麻酔下雄性ラットに TAS-102 を FTD 量として 27.2，108.8 及び 435 mg/kg の用量で

単回経口投与し，投与前，投与後 1，2，4，6，8 及び 24 時間の一般状態及び行動に及ぼす影響を

Irwin 法を用いて評価した（第 4.2.1.3.6 項）．投与量は，TAS-102 のラットを用いた 4 週間反復投

与毒性試験（第 4.2.3.2.2 項）において，TAS-102 を FTD 量で 150 及び 450 mg/kg で投与した結果，

消化管及びリンパ・造血組織に影響がみられたことから，FTD 量で 435 mg/kg を最高投与量とし，

以下公比 4 で 108.8 及び 27.2 mg/kg を設定した．


19

TAS-102 はすべての投与量で投与後 24 時間まで，ラットの一般状態及び行動に著変は認めら

れなかった．以上のことから，TAS-102 は一般状態及び行動に影響を与えなかった．

2.6.2.4.7 FTDのラットにおける中枢神経系への影響に関する試験（Irwin法）

1 群 6 匹の無麻酔下雄性ラットに FTD を 27.2，108.8 及び 435 mg/kg の用量で単回経口投与し，

投与前，投与後 1，2，4，6，8 及び 24 時間の一般状態及び行動に及ぼす影響を Irwin 法を用いて

評価した（第 4.2.1.3.7 項）．投与量は，TAS-102 のラットを用いた中枢神経系安全性薬理試験（第

4.2.1.3.6 項）の FTD 投与量と同量とした．

FTD はすべての投与量で投与後 24 時間まで，ラットの一般状態及び行動に著変は認められな

かった．以上のことから，FTD は一般状態及び行動に影響を与えなかった．

2.6.2.4.8 TPIのラットにおける中枢神経系への影響に関する試験（Irwin法）

1 群 6 匹の無麻酔下雄性ラットに TPI を 125，500 及び 2000 mg/kg の用量で単回経口投与し，投

与前，投与後 1，2，4，6，8 及び 24 時間の一般状態及び行動に及ぼす影響を Irwin 法を用いて評

価した（第 4.2.1.3.8 項）．投与量は，TPI のラットを用いた 2 週間反復投与毒性試験（第 4.2.3.2.6

項）において，TPI を 400 及び 2000 mg/kg で投与した結果，流涎，下痢及び血液化学的検査の中

性脂肪の減少がみられたことから，2000 mg/kgを最高投与量とし，以下公比 4で 500及び 125 mg/kg

を設定した．

TPI はすべての投与量で投与後 24 時間まで，ラットの一般状態及び行動に著変は認められなか

った．以上のことから，TPI は一般状態及び行動に影響を与えなかった．

2.6.2.4.9 TAS-102 のラットにおける呼吸器系への影響に関する試験

1 群 8 匹の無麻酔下雄性ラットに TAS-102 を FTD 量として 27.2，108.8 及び 435 mg/kg の

用量で単回経口投与し，投与前，投与後 1，2，4，6，8 及び 24 時間に全身プレチスモグラフィー

を用いて呼吸数，一回換気量及び分時換気量を測定した（第 4.2.1.3.9 項）．投与量は，TAS-102のラットを用いた 4 週間反復投与毒性試験（第 4.2.3.2.2 項）において，TAS-102 を FTD 量で 150

及び 450 mg/kg で投与した結果，消化管及びリンパ・造血組織に影響がみられたことから，FTD

量で 435 mg/kg を最高投与量とし，以下公比 4 で 108.8 及び 27.2 mg/kg を設定した．

TAS-102 のすべての投与量で投与後 24 時間まで，ラットの呼吸数，一回換気量及び分時換気

量のいずれのパラメータにも影響は認められなかった．以上のことから，TAS-102 は呼吸器系に

影響を与えなかった．

2.6.2.4.10 FTDのラットにおける呼吸器系への影響に関する試験

1 群 8 匹の無麻酔下雄性ラットに FTD を 27.2，108.8 及び 435 mg/kg の用量で単回経口投与し，

投与前，投与後 1，2，4，6，8 及び 24 時間に全身プレチスモグラフィーを用いて呼吸数，一回換

気量及び分時換気量を測定した（第 4.2.1.3.10 項）．投与量は，TAS-102 のラットを用いた呼吸器

系安全性薬理試験（第 4.2.1.3.9 項）の FTD 投与量と同量とした．

FTD のすべての投与量で投与後 24 時間まで，ラットの呼吸数，一回換気量及び分時換気量の

いずれのパラメータにも影響は認められなかった．以上のことから，FTD は呼吸器系に影響を与

えなかった．


20

2.6.2.4.11 TPIのラットにおける呼吸器系への影響に関する試験

1 群 8 匹の無麻酔下雄性ラットに TPI を 125，500 及び 2000 mg/kg の用量で単回経口投与し，投

与前，投与後 1，2，4，6，8 及び 24 時間に全身プレチスモグラフィーを用いて呼吸数，一回換気

量及び分時換気量を測定した（第 4.2.1.3.11 項）．投与量は，TPI のラットを用いた 2 週間反復投

与毒性試験（第 4.2.3.2.6 項）において，TPI を 400 及び 2000 mg/kg で投与した結果，流涎，下痢

及び血液化学的検査の中性脂肪の減少がみられたことから，2000 mg/kg を最高投与量とし，以下

公比 4 で 500 及び 125 mg/kg を設定した．

TPI のすべての投与量で投与後 24 時間まで，ラットの呼吸数，一回換気量及び分時換気量のい

ずれのパラメータにも影響は認められなかった．以上のことから，TPI は呼吸器系に影響を与え

なかった．

2.6.2.5 薬力学的薬物相互作用試験

該当なし．

2.6.2.6 考察及び結論

TAS-102 の抗癌活性成分である FTD は，TS 阻害作用を示す一方，DNA に取り込まれる 2 つの

特徴を有している．投与法を検討した結果，FTD は経口投与することにより DNA へ多く取り込

まれ，より優れた抗腫瘍効果を発揮した．しかし，TPase 活性の高いサルやヒトでは初回通過効

果により FTD が分解されるため，FTD の経口投与には TPase の阻害剤の併用が必要であることが

明らかとなった．この課題を解決するために TPase の阻害剤として開発された TPI は，FTD の分

解を十分に抑え，FTD の血中濃度を著しく上昇させた．サルを用いた薬物動態試験の結果から至

適配合比を決定し，FTD と TPI をモル比 1：0.5 で配合した経口剤を TAS-102 として開発した．FTD

の DNA への取り込みによって抗腫瘍効果を発揮する TAS-102 の作用機序は，既存の抗癌剤と異

なるため，他剤に低感受性を示す腫瘍株に対しても有効性を示した．また，他剤と異なり，投与

終了後においても FTD が腫瘍の DNA 中に維持されて増殖抑制効果を発揮することから，延命試

験系では他剤と比較して優れた延命効果を発揮した．

安全性薬理試験では，種々の in vitro 及び in vivo 試験で評価したところ，問題となる結果は得

られなかった．

薬理試験の結論を以下に記載した．

経口剤である TAS-102 には，TPase 阻害剤である TPI の配合は必要であった．

TAS-102 の作用機序は他剤と異なることから，種々の抗癌剤に低感受性を示す腫瘍株に有

効であった．

FTD の DNA への取り込みが維持され，強い増殖抑制作用を示すことにより，TAS-102 は

優れた延命効果を発揮した．

TAS-102 及びその構成成分である FTD 及び TPI の安全性薬理試験の結果，懸念されるよう

な影響は認められなかった．

2.6.2.7 図表

本文中に記載した．


21

2.6.2.8 参考文献一覧 1 Shindoh H, Nakano K, Yoshida T, Ishigai M. Comparison of in vitro metabolic conversion of

capecitabine to 5-FU in rats, mice, monkeys and humans – toxicological implications. J Toxicol Sci. 2011;36:411-422.（第 4.3.3 項）

2 Heidelberger C, Parsons DG, Remy DC. Syntheses of 5-trifluoromethyluracil and 5-trifluoromethyl-2’-deoxyuridine. J Med Chem. 1964;7:1-5.（第 4.3.9 項）

3 Emura T, Nakagawa F, Fujioka A, Ohshimo H, Yokogawa T, Okabe H, et al. An optimal dosing schedule for a novel combination antimetabolite, TAS-102, based on its intracellular metabolism and its incorporation into DNA. Int J Mol Med. 2004;13:249-255.（第 4.3.1 項）

4 Wataya Y, Santi DV, Hansch C. Inhibition of Lactobacillus casei thymidylate synthetase by 5-substituted 2’-deoxyuridylates. Preliminary quantitative structure-activity relationship. J Med Chem. 1977;20:1469-1473.（第 4.3.2 項）

5 Langenbach RJ, Danenberg PV, Heidelberger C. Thymidylate synthetase: mechanism of inhibition by 5-fluoro-2’-deoxyuridylate. Biochem Biophys Res Commun. 1972;48:1565-1571.（第 4.3.6 項）

6 Tanaka N, Fujioka A, Yamamura K, Suzuki T, Oguchi K, Ishida K, et al. Trifluorothymidine incorporation into DNA is the primary mechanism of action of TAS-102, and leads to markedly prolonged survival in a mouse model. EORTC-NCI-AACR symposium, 2012. P22 (abst# 66)（第

4.3.18 項） 7 Suzuki N, Emura T, Fukushima M. Mode of action of trifluorothymidine (TFT) against DNA

replication and repair enzymes. Int J Oncol. 2011;39:263-270.（第 4.3.19 項） 8 Markley JC, Chirakul P, Sologub D, Sigurdsson ST. Incorporation of

2’-deoxy-5-(trifluoromethyl)uridine and 5-cyano-2’-deoxyuridine into DNA. Bioorg Med Chem Lett. 2001;11:2453-2455.（第 4.3.17 項）

9 Fukushima M, Suzuki N, Emura T, Yano S, Kazuno H, Tada Y, et al. Structure and activity of specific inhibitors of thymidine phosphorylase to potentiate the function of antitumor 2’-deoxyribonucleosides. Biochem Pharmacol. 2000;59:1227-1236.（第 4.3.4 項）

10 Stevenson DP, Milligan SR, Collins WP. Effects of platelet-derived endothelial cell growth factor/thymidine phosphorylase, substrate, and products in a three-dimensional model of angiogenesis.Am J Pathol. 1998;152:1641-1646.（第 4.3.20 項）

11 Folkman J. Angiogenesis: an organizing principle for drug discovery? Nat Rev Drug Discov. 2007;6:273-286.（第 4.3.21 項）

12 Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, O'Callaghan CJ, Tu D, Tebbutt NC, et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med. 2008;359:1757-1765.（第 4.3.22 項）

13 田中望，藤岡秋生，小口憩，坂本一樹，岡部博之，松尾憲一．Trifluorothymidine (FTD)のDNA 取り込みによる TAS-102 の著明な延命効果．日本癌学会学術総会，2012. p330 (abst#P-2074).（第 4.3.8 項）

ロンサーフ 2.6 薬理試験

22

2.6.3 薬理試験概要表

2.6.3.1 薬理試験：一覧表

試験の種類試験系投与方法実施施設試験番号記載箇所

効力を裏付ける試験

FTD の TS 阻害作用の評価ヒト子宮癌株 HeLa 培養細胞 in vitro 大鵬薬品工業株式会社 20111-003 4.2.1.1.1

FTD の抗腫瘍効果の評価ヒト乳癌株 MX-1 皮下移植マウス経口投与，持続投与大鵬薬品工業株式会社 11TA03 4.2.1.1.2

サルでの FTD のバイオアベラビリテ

ィサル血漿静脈内投与，経口投与

*********************

****** ******* 4.2.1.1.3

サルを用いたFTDに対するTPIの配合

比の検討サル血漿経口投与大鵬薬品工業株式会社 12DA41 4.2.1.1.4

サルを用いた TAS-102投与後の血漿中

FTD 濃度と FTD 単剤投与後の血漿中

FTD 濃度の比較

サル血漿経口投与 *********************

****** ******* 4.2.1.1.3

TPI の抗腫瘍効果の評価ヒト大腸癌株 KM20C，ヒト乳癌株 MC-2，

ヒト肺癌株 Lu-134 皮下移植マウス経口投与大鵬薬品工業株式会社 03-09-008 4.2.1.1.5

FTD の抗腫瘍効果の評価

ヒト胃癌株 NUGC-3，ヒト大腸癌株 HCT-15，

ヒト肺癌株 A549，ヒト乳癌株 MDA-MB-435，

ヒト卵巣癌株 SK-OV-3，ヒト子宮癌株 HeLa，

ヒト膀胱癌株 J82，ヒト前立腺癌株 DU145，

ヒト膵臓癌株 CFPAC-1，ヒト頭頸癌株 KB，

ヒト白血病株 CCRF-CEM

in vitro 大鵬薬品工業株式会社 20061-004 4.2.1.1.6


23

試験の種類試験系投与方法実施施設試験番号記載箇所

TAS-102 の至適投与スケジュール

の検討ヒト乳癌株 MX-1 皮下移植マウス経口投与大鵬薬品工業株式会社 11TA04 4.2.1.1.7

TAS-102 の有効用量の検討ヒト胃癌株 SC-2 皮下移植マウス経口投与大鵬薬品工業株式会社 20061-003 4.2.1.1.8

TS-1 との効力比較ヒト乳癌株 MX-1 皮下移植マウス経口投与大鵬薬品工業株式会社 11TA02 4.2.1.1.9

セツキシマブとの効力比較ヒト大腸癌株 COL-1，HCT-116 皮下

移植マウス経口投与，腹腔内投与大鵬薬品工業株式会社 11TA01 4.2.1.1.10

TS-1，イリノテカンとの延命効果比較ヒト大腸癌株 KM20C 腹腔内移植マ

ウス経口投与，静脈内投与大鵬薬品工業株式会社 11TA05 4.2.1.1.11

副次的薬理試験

該当なし


24

試験の種類，被験物質試験系投与方法実施施設 GLP 適用試験番号記載箇所

安全性薬理試験

心血管系，TAS-102 無麻酔サル/カニクイ強制経口投与 ****************************** 適 ******* 4.2.1.3.1

心血管系，FTD 無麻酔サル/カニクイ強制経口投与 ****************************** 適 ******* 4.2.1.3.2

心血管系，TPI 無麻酔サル/カニクイ強制経口投与 ****************************** 適 ******* 4.2.1.3.3

心血管系（hERG 電流），FTD ヒト HEK293 細胞 in vitro ****************************** 適 ******* 4.2.1.3.4

心血管系（hERG 電流），TPI ヒト HEK293 細胞 in vitro ****************************** 適 ******* 4.2.1.3.5

中枢神経系（Irwin 法），TAS-102 ラット/Crl:CD(SD) 強制経口投与 ****************************** 適 ******* 4.2.1.3.6

中枢神経系（Irwin 法），FTD ラット/Crl:CD(SD) 強制経口投与 ****************************** 適 ******* 4.2.1.3.7

中枢神経系（Irwin 法），TPI ラット/Crl:CD(SD) 強制経口投与 ****************************** 適 ******* 4.2.1.3.8

呼吸器系，TAS-102 ラット/Crl:CD(SD) 強制経口投与 ****************************** 適 ******* 4.2.1.3.9

呼吸器系，FTD ラット/Crl:CD(SD) 強制経口投与 ****************************** 適 ******* 4.2.1.3.10

呼吸器系，TPI ラット/Crl:CD(SD) 強制経口投与 ****************************** 適 ******* 4.2.1.3.11

薬力学的薬物相互作用試験

該当なし

2.6.3.2 効力を裏付ける試験

関連する図表は，第 2.6.2.2 項に記載した．

2.6.3.3 副次的薬理試験

該当なし．


25

2.6.3.4 安全性薬理試験

評価対象と

なる組織

動物種/系統被験物質投与方法投与量 a)

(mg/kg)

性別及び

動物数/群

特記すべき所見 GLP

適用

試験番号，

記載箇所

心血管系無麻酔

サル/カニクイ

TAS-102 強制経口 (FTD+TPI)

6.8+3.2,

27.2+12.8,

108.8+51.2

雄 4 匹 108.8 mg/kg (FTD 量)まですべてのパラメータに

変化なし

適 *******,

4.2.1.3.1

FTD 強制経口 6.8, 27.2,

108.8

雄 4 匹 108.8 mg/kg まですべてのパラメータに変化なし適 *******,

4.2.1.3.2

TPI 強制経口 62.5, 250,

1000

雄 4 匹 1000 mg/kg まですべてのパラメータに変化なし適 *******,

4.2.1.3.3

心血管系

（hERG 電流）

ヒト HEK293

細胞

FTD in vitro 3, 30,

300 μmol/L

n=5/群 300 μmol/L まで影響なし適 *******,

4.2.1.3.4

TPI in vitro 1, 10,

100 μmol/L

n=5/群 100 μmol/L まで影響なし適 *******,

4.2.1.3.5

hERG：human ether-a-go-go related gene

a) 単回投与


26

2.6.3.4 安全性薬理試験（続き）評価対象と

なる組織

動物種/系統被験物質投与方法投与量 a)

(mg/kg)

性別及び

動物数/群

特記すべき所見 GLP

適用

試験番号，

記載箇所

中枢神経系

(Irwin 法)

ラット

/Crl:CD(SD)


27.2+12.8,

108.8+51.2,

435+205

雄 6 匹/群 435 mg/kg (FTD 量)まで一般状態及び行動に影響

なし

適 *******,

4.2.1.3.6

FTD 強制経口 27.2, 108.8,

435

雄 6 匹/群 435 mg/kg まで一般状態及び行動に影響なし適 *******,

4.2.1.3.7

TPI 強制経口 125, 500,

2000

雄 6 匹/群 2000 mg/kg まで一般状態及び行動に影響なし適 *******,

4.2.1.3.8

呼吸器系ラット

/Crl:CD(SD)


27.2+12.8

108.8+51.2

435+205

雄 8 匹/群 435 mg/kg (FTD 量)まですべてのパラメータに変

化なし

適 *******,

4.2.1.3.9

FTD 強制経口 27.2, 108.8,

435

雄 8 匹/群 435 mg/kg まですべてのパラメータに変化なし適 *******,

4.2.1.3.10

TPI 強制経口 125, 500,

2000

雄 8 匹/群 2000 mg/kg まですべてのパラメータに変化なし適 *******,

4.2.1.3.11

a) 単回投与

2.6.3.5 薬力学的薬物相互作用試験

該当なし．

ロンサーフ配合錠 t15，ロンサーフ配合錠 t20Šび20 mg...

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