[email protected] pinguini, 11.11

Ornella Guardamagna

Dipartimento di Scienze Pediatriche e dell’Adolescenza

[email protected] I PINGUINI, 11.11.11

EVENTI CARDIOVASCOLARI: I CAUSA DI MORTE NEI PAESI OCCIDENTALI

I PINGUINI, 11.11.11

Frequenza della dislipidemia geneticanelle famiglie con CHD precoce (< 55 anni)

Fre

qu

en

za

(%

)

2/3 dei componenti hanno manifestato iperlipidemia

Williams RR et al. Arch Intern Med 1990;150:582-588

0

5

10

15

20

25

30

35

40

FCHL Basso HDL FH HLP Tipo III


Prevenzione del danno CVD e colesterolemia

Vikkie A. Mustad, Current Atherosclerosis Reports 2000, 2:461–466


Prevenzione primaria: effetto statine

Brugst JJ, BMJ 2009

0 0.5 1

Tutte le cause mortalità

Eventi coronarici maggiori

Eventi cardiovascolari maggiori

Mortalità per coronaropatia

Infarto miocardico non-fatale

Rivascolarizzazioni

Cancro

ODDS RATIO- 95% IC


Different stages of atherosclerotic plaquedevelopment


ATEROSCLEROSIPREVENZIONE PRIMORDIALE

ESORDIO

Età pediatrica

FATTORE DI RISCHIO

Dislipidemia ereditaria


QUESITI NELLA PRATICA CLINICA: Chi è il bambino dislipidemico?

Quali i livelli patologi?

è il bambino sovrappeso oppure obeso?

qual è la familiarità

Si parla di patologia genetica infrequente in cui ricorrono elevati livelli: - di colesterolo ?

- di trigliceridi ?

- o di entrambi ?

È un bambino con malattie rare quali tangier, fish-eye disease etc..?

E’ un bambino che nella pratica pediatrica è di scarso interesse clinico e la cui prognosi a distanza è poco rilevante?

E’ un bambino per il quale non sono disponibili cure?

E quali le indicazioni della società italiana di pediatria?I PINGUINI, 11.11.11

DISLIPIDEMIE

QUALI EVIDENZE ?


BOGALUSA STUDY

Studio prospettico a lungo termine decorrenza dal 1973

• 3500 soggetti, 0-17 anni.

Il danno CV, documentato su autopsia, è in relazione ai livelli di CT, LDL-C, HDL-C, Tg

Trinavisan SR, Circulation 1976


PLACCHE FIBROSE in REPERTI AUTOPTICI Bogalusa Heart Study

Am J Med Sci 2001;322(5):267–274I PINGUINI, 11.11.11

Frontini, Pediatrics 2008

RISCHIO DI AUMENTO DI IMT IN ETÀ ADULTA IN FUNZIONE DEI VALORI DI LIPOPROTEINE IN ETÀ PEDIATRICA


YOUNG FINNS STUDY

Studio di popolazione, prospettico a lungo termine. Decorrenza dal 1980

•3596 , 3-18 aa, Follow-up di 12 anni. Mantenimento dei livelli di lipidi nel tempo

Porkka PKV, Am J Epidemiol 1994

>3500 soggetti età 3,6,9,12,15,18 anni, 1980-2001. Correlazione tra FR pediatrici e marcatori di rischio vascolare nel giovane adulto

Raitakari, Am J Epidemiol 2008I PINGUINI, 11.11.11

Variazione della colesterolemia in maschi e femmine dati inerenti 1986-2001

Jounala, J Intern med 2004I PINGUINI, 11.11.11

MUSCATINE STUDY

Studio prospettico in pediatria dal 1971

2874 soggetti età 8-18 anni

• CT> 95° perc. identifica soggetti a rischio CV

• CT correla con quello dei familiari adultiSchrott HG, Circulation 1979

età 33-42 anni

• CT>95°perc. correla con lo spessore medio intimale delle carotidi

Davis PH, Circulation 2001I PINGUINI, 11.11.11

Muscatine study, fattori correlati con IMT adulto

Davis, Circ 2001I PINGUINI, 11.11.11

Sintesi delle evidenze

Dislipidemia si esprime già bambino

Persiste con gli anni

Presenta aggregazione familiare dei fattori di rischio

Predice di danno subclinico nell’ adulto


LE LINEE GUIDA PEDIATRICHE1992

2008

National Cholesterol Education Program (NCEP): Highlights of the Report of the Expert Panel on Blood Cholesterol Levels in Children and Adolescents NCEP Expert Panel on Blood Cholesterol Levels in Children and Adolescents Pediatrics 1992;89;495-501

Cholesterol in Childhood. Committee on Nutrition. Pediatrics 1998; 101;141-147

Dietary Recommendations for Children and Adolescents: A Guide for Practitioners. American Heart AssociationPediatrics 2006;117;544-559

Lipid Screening and Cardiovascular Health in Childhood. SR Daniels, FR. Greer,. Pediatrics 2008;122:198–208

American Heart Association Guidelines for Primary Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Beginning in ChildhoodCirculation 2003;107;1562-1566.


DISLIPIDEMIE

QUALE DIAGNOSI ?







- di trigliceridi ?

- o di entrambi ?





Variazioni della colesterolemia con l’età e il sesso

Labarthe DR, Circulation 1997I PINGUINI, 11.11.11

Colesterolo e Trigliceridi in Pediatria:Valore Medio e Percentili (mg/dl)

Cortner, 1995

5° media 75° 90° 95°

Col 120 160 170 190 200

Tg 35 65 75 100 120







- di trigliceridi ?

- o di entrambi ?





LE DISLIPIDEMIE IN PEDIATRIA

SECONDARIE

Sovrappeso e obesità

Nefrosi

Farmaci

Disendocrinopatie

Epatopatie

Dis. Immunologici

Dis. Oncoematologici







- di trigliceridi ?

- o di entrambi ?

È un bambino con malattia rara?




CVD AND DYSLIPEMIA

89% 71% 67%

41%

FH FCHL OTHER

DYSLIPEMIAS

CONTROLS

Early CAD CAD







- di trigliceridi ?

- o di entrambi ?

È un bambino con malattia rara?




LE DISLIPIDEMIE IN PEDIATRIA

PRIMITIVE

Difetti congeniti di sintesi e catabolismo delle lipoproteine


LE DISLIPIDEMIE COMUNI E RARENEL BAMBINO

IPERCOLESTEROLEMIA

DOMINANTE:

FAMILIARE DA DIFETTO LDL-R (HeFH e HoFH)

APO B

PCSK9

RECESSIVA:

ARH

SITOSTEROLEMIA

FORME COMBINATE

IPERLIPEMIA COMBINATA FAMILIARE

DISBETALIPOPROTEINEMIA

IPERCHILOMICRONEMIA

DIFETTO DI APOAV

IPERTG FAMILIARE

IPERTRIGLICERIDEMIE


2500 b.ni 0-14 aa.







- di trigliceridi ?

- o di entrambi ?





RILEVANZA CLINICA E OUTCOME

• Segni e sintomi in età pediatrica

- infrequenti

Manifesti dal I anno:

Iperchilomicronemia

Lipasi acida

Ipercolesterolemia Familiare

Sitosterolemia

Tangier

Fish eye disease

• Esordio del danno endoteliale

- precoce


Xantomi cutanei in pz. di 9 aa. affetta da Sitosterolemia

MANIFESTAZIONI CLINICHE

Xantomi al tendine di Achille in pz. di 9 aa. affetto da FH

Xantelasmi in pz. di 8 aa. affetta da FH


Paziente FHCL:età 13 anni

Padre FHCL:età 38


cIMT in bambini HeFH

A Wiegman, Lancet 2004


LINEE GUIDA AAP 2008Diagnosi

• Bambini con familiarità per dislipidemia o altro fattore di rischio CV devono essere sottoposti a screening selettivo familiare per dislipidemia dall’età di 2 anni.

• L’età ottimale per lo screening è quella compresa tra 2-10 anni

• L’esame verrà ripetuto ogni 1-2-5 anni in base ai livelli di lipidi valutati in percentili


DIAGNOSI

BIOCHIMICA I LIVELLO• COLESTEROLO TOTALE

• TRIGLICERIDI

• HDL-COLESTEROLO

(LDL-COLESTEROLO, NON HDL COLESTEROLO)

BIOCHIMICA DI II LIVELLO

• APOLIPOPROTEINA A1

• APOLIPOPROTEINA B

• DOSAGGIO Lp(a)

• Hs-CRP

• OMOCISTEINA

Familiarità eventi cv

STUDI GENETICI E DIANALISI GENETICHEULTRASONOGRAFIA B-MODE







- di trigliceridi ?

- o di entrambi ?





DISLIPIDEMIE

QUALE

TERAPIA ?I PINGUINI, 11.11.11

LINEE GUIDA AAP 2008Trattamento 1

• Bambini con dislipidemia devono essere sottoposti a dieta Step I dall’età di 2 anni.

• Restrizione nell’apporto dei grassi saturi con utilizzo di latte scremato è indicata dopo i 12 mesi ove coesistano altri fattori di rischio

• 0bbiettivo del trattamento è quello di ridurre LDL-C entro il 95 percentile (135 mg%) e se possibile entro il 90 (110mg%).


RISULTATI: DISC study

Perez-Jimenez F et al. Atherosclerosis 2002

p<0,001 p<0,05

Trial Randomizzato, doppio cieco, controllato Durata della studio anni 7.4

N= 663 soggetti età 8-10 anni, Criterio di Selezione 80°<LDL-C<98° percentile

tenuto in grassi:

Grassi dieta 28%, Saturi <8%,PUFA <9%


RUOLO DELLA FIBRA NEL TRATTAMENTO DELL’IPERCOLESTEROLEMIA DEL BAMBINO

Kwiterovich PO. Pediatrics 1995I PINGUINI, 11.11.11

METANALISI SULL’EFFICACIA DEL GLUCOMANNANO NEL RIDURRE LDL-C

14 studi controllati (di cui 1 pediatrico), 531 soggetti

Sood N. Am J Clin Nutr 2008I PINGUINI, 11.11.11

RISULTATI

0

40

80

120

160

200

240

CT LDL-C HDL-C nonHDL-C

basale

glucomannano

placebo

*

*

¶

F. Abello. submitted

p=0.002

P=0.009


EFFICACIA DELL’IMPIEGO DI FITOSTEROLI

Guardamagna O , Acta Diabetol, 2010


VALUTAZIONE DI EFFICACIA DI FIBRA VS STEROLI

VEGETALI

Studio cross-over, aperto, durata 13 settimane,19 bambini sani, età media 3.5 anni (range 2-5 anni)

3 g fitostanoli e 5-10 g fibra prevalentemente insolubile

Williams CL. et al. J Am Coll Nutr 1999


EFFETTO DI ESTRATTO DI RISO ROSSO FERMENTATO E POLICOSANOLI

Studio cross-over, randomizzato, durata 8 settimanedoppio cieco, 40 bambini ipercolesterolemici, età 11.4 ± 2 aa, 200 mg estratto di riso rosso fermentato (3 mg di monacolina)

Guardamagna O, NMCD 2009I PINGUINI,11.11.11

LINEE GUIDA AAP 2008Trattamento 2

• Bambini con dislipidemia per i quali la dieta Step I è inefficace possono essere sottoposti a trattamento farmacologico.

• Farmaci possono essere somministrati dall’età di 8 anni se LDL-C>190, >160 (+2 FR), >130 mg% (se Diab.)

• Farmaci ritenuti utili sono:

- le statine

- ezetimibe in monoterapiaI PINGUINI, 11.11.11

Variazioni (%) di LDL-C con impiego di diverse statine

H.J. Avis, ATVB 2007

ATORVASTATINA 10, 20 mg

SIMVASTATINA 40 mg

LOVASTATINA 40 mg

LOVASTATINA 40 mg

PRAVASTATINA 40 mg

PRAVASTATINA 20 mg

PRAVASTATINA 20 mg

-50% 0

WMD (95% CI)

McCrindle 2003

De Joungh 2002

Clauss 2005

Stein 1999

Wiegman 2004

Wiegman 2004

Knipscheer 1996


COMPLICANZE E TERAPIA CON STATINE NEI BAMBINI

Avis HJ,Curr Opin Invest Drugs 2009


Variabili indipendenti di IMT20-40 mg/die pravastatina, follow-up di 4,5 anni

Jessica Rodenburg, Circulation 2007;116:664-668I PINGUINI, 11.11.11






- di trigliceridi ?

- o di entrambi ?





LINEE GUIDA ITALIANE PROFILO LIPIDICO ALTERATO

ESCLUSIONE DI FORME SECONDARIE

dislipidemia secondaria a eccesso ponderale con/senza

sindrome metabolica

SOSPETTA DISLIPIDEMIA PRIMITIVA

EVENTUALE INVIO A CENTRO DI II LIVELLO

Profilo lipidico a rischio basso

LDL 110-129 mg/dl

Profilo lipidico a rischio aumentato:

LDL ≥ 130mg/dl

LDL 110-129 mg/dl +fattori di rischio aggiuntivi

INVIO AL CENTRO DI RIFERIMENTO PER

- VALUTAZIONE PROFILO RISCHIO - TRATTAMENTO DIETETICO e STILE DI VITA- EVENTUALE TERAPIA FARMACOLOGICA


pCVD

LDL-Cet al.

Familiarità dislipidemia


parents or grandparents hystory

pCVD+/D+ pCVD+/D- pCVD-/D+

ppCVD+ pCVD+

LDL-C≥190 mg%LDL-C≥160 mg% ±other risk factors

CT ↑ ± Tg ↑and/or HDL↓Define other risk

factors

↓ ↓ ↓consider Lp(a), rare disorders*

children LDL-C≥90° perc LDL-C≥95° perc LDL-C≥90° perc↓

LDL-C≥90° perc

↓ ↓ ↓ ↓

consider FHconsider FH and

FCH consider FCH or poligenic HCho, other

dominant HChoconsider specific

risk factors

secondarydyslipidemia

polygenic HCho, other

FH molecular analysis

confirm diagnosis Apo B ≥90 mg%Apo B≤90

mg%non-HDL if Tg

exceed 100 mg%

confirm FH diagnosis

possible FH molecular analysis

FCH FCHpoligenic

HChoconfirm primary

↓ ↓

↓ ↓

overwheight + overwheight - overwheight ±

Therapy: Consider phytosterols or

statins if LDL-C≥160 mg% according to

the age, beside lifestyle

Therapy: Consider phytosterols or

statins if LDL-C≥160 mg% according to

the age and diagnosis, beside

lifestyle

Therapy: lifestyle, fiber, phytosterolsor ezetimibe

Therapy: lifestyle,

phytosterolsor ezetimibe

Therapy: lifestyle and

consider dietary

supplement

Therapy: lifestyle and

consider dietary supplement


28%

23%31%

13%

4% 1%

FH

FCHL

IperCT

IperLp(a)

IperTG

Rare

CASISTICA 2001-2011

Indagini di II-III livello

495 BAMBINI


THE YOUNGERTHE BETTER

Jessica Rodenburg, Circulation 2007

?

QUALI CONCLUSIONI?


[email protected] pinguini, 11.11

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