TOKSIKOLOKA HEMIJATOKSIKOLOGIJA S ANALITIKOM

OPTA TOKSIKOLOGIJA

Prof. dr Vesna Matovi

http://supa.pharmacy.bg.ac.rsvevodi@pharmacy.bg.ac.rs

kolska 2009/2010. godina

TOKSIKOLOGIJA S ANALITIKOM - ocenjivanje za MF-MB kolske 2009/2010. godine Predispitne obaveze 45 poena, ispitne obaveze 55 poena.Predispitne aktivnostimin broj poena vebe (obavezne) 1414mali kolokvijum (po 2 u semestru) 4x3=12 12veliki kolokvijum (po jedan u semestru) 2x7=14 (obavezan)14 7praktini ispit (obavezan) 5 5 Ukupno 4526

IspitPismeni ispit (obavezan)I deo (obavezan) 14 7II deo (obavezan) 14 7 Usmeni ispit (obavezan) 2714Ukupno 55

Ocena prema broju ostvarenih poena od ukupnih 100:6 (est) od 51 do 60 poena; 7 (sedam) od 61 do 70 poena; 8 (osam) od 71 do 80 poena; 9 (devet) od 81 do 90 poena; 10 (deset) od 91 do 100 poena

Napomena: Na malim i velikim kolokvijumim i na pismenom ispitu bie zastupljeni svi tipovi pitanja: viestruki izbor, dopunjavanje, sparivanje i esej pitanja.

TOKSIKOLOGIJA - nauka o otrovimaL. toxicum = otrov + logiaG. toxicon = strelni otrov + logos

OSNOVNA TERMINOLOGIJA

OTROVI TOKSINI: biljni (fitotoksini), ivotinjski (zootoksini), bakterijski toksini (bakteriotoksini), gljiva (mikotoksini) venomi (otrovi pela, zmija)

TOKSIKANTI - najee sporedni toksini agensi POLUTANTI - zagaivai KSENOBIOTICI (Gr. xenos = stranac, biotic = u odnosu na ivot)

ISTORIJAT

Ebers papyrus egipatski zapis, 1500 B.C. ~ 800 lekova i otrova

GrkaHippocrates ~ 400 B.C.

Theophrastus (370-286 B.C.) De Historia Plantarum

Dioscorides (A.D. 50-100) klasifikacija otrova na biljne, ivotinjske i mineralne

Stari RimMithridates VI Pontus theriac - antidot (protivotrov)

Sulla Lex Cornelia (prvi zakon protiv trovanja donet 62 B.C.)

SREDNJI VEK

- Toffana Aqua Toffana Familija Bordija papa Aleksandar VI, Cezar, Lukrecija, Katarina de Medici- Catherine Deshayes La Voisine

DOBA PROSVETITELJSTVA

- Paracelsus Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim (1493-1541)DOSIS SOLA FACIT VENENUM

SAVREMENA TOKSIKOLOGIJA

Mathieu Joseph Bonaventura Orfila (1787-1853) otac savremene toksikologije

- odvojio toksikologiju od ostalih nauka- sa 28 godina napisao knjigu o toksikologiji

Marsh, 1836.: analiza As

Fresenius, 1845.; von Babo, 1847.: skrining metoda za otrove

Stas-Otto, 1851.: ekstrakcija alkaloida

R. A. Peters, 1945.: BAL; letalna sinteza

P. Mler, 1944-46.: DDT

G. Schrader, 1952.: O.F.

RAZVOJ TOKSIKOLOGIJE U SRBIJI1859. Dravna hemijska laboratorija u Beogradu Knez Milo ObrenoviMr ph Pavle Ili, prvi dravni hemiar, 1866. opisao Marovu probu za dokazivanje arsena

1939. nastavnim planom Farmaceutskog odseka predvien predmet Toksikoloka hemija1945. osnovan Institut za toksikoloku hemiju1946. prof. dr Momilo St. Mokranjac izabran za prvog profesora toksikoloke hemije

Prof. dr Momilo St. Mokranjac, roen u Beogradu 1899. od oca Stevana Mokranjca i majke Marije, roene Predi, erke Uroa Predia. Francuski ak, doktorirao kod uvenog Gabriela Bertrand-a, oca mikroelemenata.1954. Dopisni lan Pariske akademije farmacije1955. Lavoazijeova medaljaProf. Mokranjac je bio ovek od nauke, otac srpske i jugoslovenske toksikologije.

Prof. dr Danilo Soldatovi, roen 1927. u StrazburuUsavravanje u Belgiji, vajcarskoj, Francuskoj Inicirao formiranje i izradio elaborat o Centru za pruanje pomoi u sluaju trovanja

Problematika istraivanja: interakcije toksinih metala i bioelemenata

2006. prvi farmaceut lan Francuske nacionalne akademije medicine (iji su lanovi bili Gay-Lussac, Claude Bernard, Louis Pasteur, Alexander Fleming...)

GRANE TOKSIKOLOGIJESUDSKA TOKSIKOLOGIJAPROFESIONALNA TOKSIKOLOGIJAPOLJOPRIVREDNA TOKSIKOLOGIJAVOJNA TOKSIKOLOGIJA - TOKSIKOLOGIJA BOJNIH OTROVAKLINIKA TOKSIKOLOGIJATOKSIKOLOGIJA IVOTNIH NAMIRNICATOKSIKOLOGIJA ZAGAENJA OVEKOVE OKOLINE - EKOTOKSIKOLOGIJARADIOTOKSIKOLOGIJAIMUNOTOKSIKOLOGIJAREGULATORNA TOKSIKOLOGIJA

DEFINICIJE OTROVA Claude Bernard (1813-78.) Otrovi su supstance koje su posvojoj fizikoj ili hemijskoj prirodi takve da kad uu u krv, ili oveiji organizam i tu ostanu, proizvode prolazne ili trajne poremeaje.

Slinu definiciju daje Starkenstein Otrovi su supstance koje su po svojoj hemijskoj prirodi, koliini i koncentraciji strane za oveji organizam ili pojedine organe, i stoga izazivaju funkcionalne poremeaje u ivom organizmu.

Levin - Otrovi su hemijske supstancije stvorene van ivog organizma, ili one koje lue iva bia (toksini), a koje unete u oveji organizam mogu prouzrokovati, pod izvesnim okolnostima bolest ili smrt.

DEFINICIJE OTROVA Orfila Otrov materija koja u malim koliinama, dovedena u dodir sa ivim organizmom, prouzrokuje naruenje zdravlja ili unitenje ivota.

vaikova (1975. ?) Otrov ili otrovna materija, uslovno se naziva takvo hemijsko jedinjenje koje uneseno u organizam u malim koliinama deluje na njega hemijski ili fiziko-hemijski, i pri odredjenim uslovima moe prouzrokovati bolest ili smrt.

Lazarev (1964.) Otrovi su materije koje u organizmu izazivaju patoloke promene hemijskim putem.

Key i sar. - U praktinom pogledu otrovom moemo smatrati one supstance koje unete u koliinama manjim od 5 g ili 5 ml mogu da prouzrokuju loe zdravstveno stanje, oboljenje ili smrt.

Otrov je bilo koja supstanca koja uneta u organizam u odreenoj koliini i pod odreenim uslovima izaziva strukturne ili funkcionalne poremeaje organizma i eventualno smrt.

DOZA EFEKATDEFINICIJA OTROVA

DOZEtoksineletalnemg, g/kg t.m. ili mmol, mol/kg t.m.Odreivanje srednje letalne doze LD50 je prvi korak u proceni toksinosti novootkrivenog i novosintetisanog hemijskog jedinjenja.

LD50 je statistiki dobijena pojedinana doza substance koja e izazvati smrt 50% ispitivanih ivotinja. LD25, LD50, LD100

KLASINI EKSPERIMENT ODREIVANJA LD50

Pacovi (Rattus norvegicus) Opseg doza - odreuje se na osnovu hemijske strukture i prethodnih iskustava ili pilot istraivanjaSerije doza rastu geometrijskom progresijomNajvia doza ugine > 90 % ivotinja

Note: log scaleSensitiveResistant

Procenat odgovoraSDProbit jedinice99,9+3897,7+2784,0+1650,00516,0-142,3-230,1-32

TERAPIJSKI, TOKSINI I LETALNI EFEKAT PREDSTAVLJEN PROBIT JEDINICAMA

AGENS EKSP.IV. PUT UNOSA LD50(mg/kg) Etanol mi p.o. 10 000 Natrijum-hlorid mi i.p. 4 000 Morfin-sulfat pacov p.o. 900 Fenobarbiton-Na pacov p.o. 150 DDT pacov p.o 100 Strihnin-sulfat pacov i.p. 2 Nikotin pacov i.v. 1 Tetrodotoksin pacov i.v. 0,10 Dioksin zamorac i.v. 0,001 Botulinus toksin pacov i.v. 0,00001

JEDINJENJA A I B IMAJU ISTU LD50 VREDNOST ALI RAZLIIT NAGIB KRIVE

NAJZNAAJNIJI NEDOSTACI LD50 veliki broj eksperimentalnih ivotinja (Etiki komitet)

velike inter i intraindividualne razlike

kao odgovor organizma prati se samo letalitet i to samo pri unoenju pojedinane doze

problem ekstrapolacije na oveka!

Doza efekat (NOEL, NOAEL, LOEL, LOAEL)

FEL - Frenk Effect doza ili nivo ekspozicije koji izazivatetne efekte dovodei do funkcionalnih poremeaja ili poveane osetljivosti bolesti

LOAEL - Lowest Observable Adverse Effect Level najnia doza ilinivo ekpozicije koji izaziva tetne efekte po zdravlje = Doza sa tetnim efektom

LOEL - Lowest Observable Effect Level najnia doza ili nivo ekspozicije koji izaziva efekat ali bez znaajnog oteenja zdravlja = Doza sa efektom

NOAEL - No Observable Adverse Effect Level najvea doza ili nivoekspozicije pri kojoj se ne javljaju tetni efekti po zdravlje = Doza bez tetnog efekta (NOAEL moe biti jednak LOEL)

NOEL - No Observable Effect Level najvea doza ili nivo ekspozicije - bez efekta na normalnu bioloku funkciju = Doza bez efekta

ADI Acceptable Daily Intake prihvatljiv dnevni unos NOAEL ADI = SFNOAEL vrednost dobijena u stidijama hronine toksinosti na odreenoj vrsti

SF safety factor; najee 100 (10x10); 10 razlike meu vrstama, 10 razlike unutar vrste MPI Maximum Permissible Intake - maksimalni dozvoljeni unosMPI = ADI x 70 kgmg/kg/danmg/kg/dan

TESTOVI TOKSINOSTITESTOVI AKUTNE TOKSINOSTI:- ORALNE- DERMALNE- INHALACIONETESTOVI IRITACIJE KOE I OKA I SENZIBILIZACIJETESTOVI SUBAKUTNE TOKSINOSTITESTOVI SUBHRONINE TOKSINOSTITESTOVI HRONINE TOKSINOSTITESTOVI GENOTOKSINOSTITESTOVI KARCINOGENOSTI itd.

PODELA OTROVA- PREMA TOKSINOSTI- PREMA POREKLU- PREMA HEMIJSKOJ PRIRODI- PREMA DEJSTVU NA CILJNE ORGANE- PREMA ISTRAIVANJU

JEDNA OD PODELA OTROVA PREMA NJIHOVOJ TOKSINOSTIGRUPA OTROVA LD50 mg/kgPraktino netoksini > 15 000Slabo toksini 5 000-15 000Umereno toksini 500-5 000Srednje toksini 50-500Vrlo toksini 5-50Izuzetno toksini < 5

ZAKON O PROMETU OTROVA 1983. god.GRUPA EKSP. IV. LD50 mg/kg

I PACOV 50 II -II- 50 250 III -II- 250 1000 IV -II- 1000 5000; 5000

ZAKON O PROIZVODNJI I PROMETU OTROVNIH MATERIJA (Sl. list SRJ '91., '95., '96., '02. Sl. glasnik RS 2005)GRUPA EKSP. IV. PUT UNO. LD50 I PACOV per os 25mg/kg per cut.* < 50 mg/kg inh. 4h < 0,5 mg/l

II -II- per os 25 200 mg/kg per cut.* 50 400 mg/kg inh. 4h 0,5 2 mg/l

III -II- per os 200 2000 mg/kg per cut.* 400 2000 mg/kg inh. 4h 2 20 mg/l* Pacov ili kuni

T+I grupa otrovaJak otrovTII grupa otrovaOtrovXnIII grupa otrovatetno za zdravljeC

Korozivno Xi

NadraujueZNACI OPASNOSTI

E

EksplozivnoO

OksidativnoF

ZapaljivoF+

Samozapaljivo N

Opasno po ivotnu sredinuZNACI OPASNOSTI

OZNAKE UPOZORENJAR X primer:R 22 tetan ako se progutaR 25 Otrovan ako se progutaR 28 Veoma otrovan ako se proguta

OZNAKE OBAVETENJAS X primer:S 2 uvati van domaaja deceS 36/37/39 Nositi odgovarajuu zatitnu odeu, rukavice i zatitna sredstva za oi/lice

PODELA OTROVA PREMA POREKLU BILJNI

IVOTINJSKI

MINERALNI

PODELA OTROVA PREMA HEMIJSKOJ PRIRODI BAZE

KISELINE

METALI

ORGANSKE SUPSTANCIJE, itd.

PODELA OTROVA PREMA DEJSTVUNA CILJNE ORGANE KRVNI OTROVI NERVNI OTROVI - NEUROTOKSIKANTI HEPATOTOKSINI NEFROTOKSINI, itd.

PODELA OTROVA PREMA ISTRAIVANJUI GRUPA GASOVITI OTROVIII GRUPA LAKO ISPARLJIVIIII GRUPA MINERALNIIV GRUPA BILJNI I SINTETSKI OTROVI