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03 PROTEINURIA Y MICROHEMATURIA En un paciente con Esclerosis Sistémica: Vasculitis asociada a ANCA.

Autores: Renzo Tais.M. Angélica Sarabia.Valeria Albertón.Diego Morales.Bruno Lococo.Ana Malvar.

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Proteinuria y Microhematuria en un paciente con Esclerosis Sistémica

Vasculitis asociada a ANCA.

Proteinuria and Microscopic Hematuria in

a patient with Systemic Sclerosis:

Anca-associated Vasculitis.

Renzo Tais, M.Angélica Sarabia, Valeria Albertón,

Diego Morales, Bruno Lococo, Ana Malvar.

“Unidad Nefrología y Diálisis”. “Servicio de

Anatomía Patológica”. Hospital General de

Agudos “Dr. Juan A. Fernández”. Buenos Aires,

Argentina.

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Caso Clínico

Exponemos el caso de un varón de 55 años con

antecedentes de Esclerosis Sistémica (ES) de 2 años

de evolución. Presentaba esclerosis cutánea proxi-

mal, fenómeno de Raynaud positivo, capilaroscopía

con patrón SD (esclerodermiforme), FAN nuclear

homogéneo y compromiso pulmonar en Noviembre

de 2014 por lo que recibió tratamiento con 6 pulsos

de ciclofosfamida. Fue derivado del servicio de Reu-

matología por presentar proteinuria de 1.92g/24hs y

sedimento urinario con microhematuria sin compro-

miso de la función renal (Urea: 38mg/dl, Cr:0.8mg/

dl), en plan de definir etiología y tratamiento. Al in-

terrogatorio no refirió antecedentes patológicos de

relevancia ni consumo de AINES u otros nefrotóxicos

habituales.

Medicación habitual:

Hidrocortisona 20 mg/dia VO, Metotrexate 20mg/

dia, Sildenafil 25mg/día, Mosapride 10 mg/día,

Nifedipina 30 mg/día, ácido Fólico 5mg, Citrato de

Calcio 1500mg y Vitamina D3 400UI/día.

Examen Físico:

TA 135/95 mmHg, 78 lpm, FR 12 ciclos/min,

Temperatura axilar 36 C, Peso: 74 kg, Talla: 1.75m.

Lúcido, sin signos de déficit motor o sensitivo. R1

y R2 en 4 focos, normofonéticos, sin ruidos agrega-

dos ni signos de falla de bomba, Buena mecánica

ventilatoria con crepitantes tipo velcro en vértice

pulmonar derecho. Mucosas rosadas y húmedas,

esclerodactilia con esclerosis cutánea proximal a ar-

ticulaciones metacarpo-falángicas, signos de hipo-

trofia muscular en miembros superiores e inferiores

y edemas 2/6 en miembros inferiores.

Estudios Complementarios:

• Laboratorio inicial: Hematocrito: 42, GB:

11.200, Plaquetas: 298.000, Urea: 38mg/dl, Cr:

0.8 mg/dl, Sodio: 138, Potasio: 4.4, Proteínas

Totales: 7.1 , Albumina: 3.7, Proteinuria de 24hs:

1.92 g, C3: 120, C4: 15, PCR: 3.03

• Sedimento urinario: Densidad 1025, PH: 6.5,

proteínas ++, leucocitos 0-1/campo, hematíes

5-6/campo >30% de acantocitos.

• Ecografía renal: riñones de forma, tamaño

y ecoestructura conservada, sin signos de

dilatación pielocalicial ni imágenes compati-

bles con litiasis. RD:110x52x28mm, RI: 112x54x-

30mm.

• Serologías virales: Hepatitis B, Hepatitis C y HIV

no reactivos.

• Ecocardiograma: Dilatación de la aurícula iz-

quierda y disfunción diastólica leve del VI, FEY:

60%, ventrículo derecho sin alteraciones.

• Panel Reumatológico: FAN ++ 1/160, AntiDNA

negativo, C3: 120, C4: 15, Ac.anti Scl-70 + fuerte,

anti-Ro/anti-La: + débil/indeterminado, Proteí-

na C reactiva:3.03mg/dl, se solicitó ANCA-C y

ANCA-P.

• Espirometría (22/06/2015): Patrón sugestivo

de restricción moderada.

• Densitometría(21/08/2015): Osteoporosis de

columna lumbar. Alto riesgo de fractura.

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TABLAS

Tabla 1: Laboratorio

Ilustración 1 / Glomérulo con Necrosis Fibrinoide

Ilustración 2 / Semiluna fibrocelular segmentaria.

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Evolución

Ante la presencia de proteinuria subnefrótica

y microhematuria dismórfica con función renal

conservada en un paciente normotenso y con diag-

nóstico de ES se realizó punción biopsia renal per-

cutánea guiada por ecografía el día 13/08/2015.

Informe anatomopatológico

Examen Macroscópico: 2 cilindros de tejido par-

do claro de 0.6cm cada uno.

Examen Microscópico: 1 cilindro corticomedular

y 1 cortical que contenían hasta 28 glomérulos, 2

de ellos globalmente esclerosados. Los restantes

mostraban leve expansión de la matriz mesangial y

alteraciones podocíticas, que se acompañaban en 1

de ellos de un foco de Necrosis Fibrinoide y en otros

2 de semilunas fibrocelulares segmentarias. Tam-

bién se observó 1 glomérulo con esclerosis segmen-

taria del ovillo capilar. Pequeños focos de atrofia tu-

bular, fibrosis intersticial e infiltrados intersticiales

mononucleares. Las ramas arteriales presentaban

moderada fibrosis intimal y reduplicación de fibras

elásticas, las arteriolas mostraban leve hipertrofia

de la capa muscular e hialinosis segmentaria.

Inmunohistoquímica: Se realizaron cortes en

criostato e incubación con sueros antihumanos

marcados con isotiocianato de fluoresceína para

demostración de IgA, IgG, IgM, C3, C1q y fibrinóge-

no:

• IgG e IgA: negativa

• IgM: positiva, intensidad ++/+++, parietal fo-

cal y segmentaria

• C3 y C1q: positivos en 1 foco de esclerosis

• Fibrinógeno: negativo

Diagnóstico Anatomopatológico

Glomerulonefritis extracapilar y necrotizante fo-

cal pauciinmune.

Luego de dicho informe se inició tratamiento

inmunosupresor con metilprednisolona + ciclo-

fosfamida ev en pulsos mensuales asociado a

corticoides sistémicos VO 1mg/kg/día en descenso

paulatino. Al recibirse los resultados de laboratorio

del 17/07/15 que informaron ANCA-p: + 1/20-1/80,

ANCA-c: (-), MPO +: 38 (VN:<20) y PR3+: 65 (VN:<20),

se interpretó el cuadro como “Vasculitis Asociada a

ANCA” (VAA).

La respuesta favorable al mes de tratamiento in-

munosupresor se evidenció con disminución de la

proteinuria a 0.95g/24hs, persistencia de microhe-

maturia y función renal dentro de parámetros nor-

males (Urea: 38 Cr: 0.8 ), por lo que continuó con

tratamiento inmunosupresor hasta la actualidad.

Discusión y Conclusiones

La Esclerosis Sistémica es una enfermedad inmu-

nológica colágeno-vascular que resulta en fibrosis

de la piel, proliferación de la íntima en capilares y

pequeños vasos, y cambios fibróticos degenerativos

en músculos, articulaciones y vísceras. (8)

El compromiso renal en la ES puede presentar dif-

erentes patrones clínicos y anatomopatológicos.

En su mayoría, el compromiso renal agudo

se encuentra determinado por una hipertensión

acelerada/maligna asociada a anemia hemolítica

microangiopática y trombopenia con insuficiencia

renal (Crisis Renal Esclerodermica), resultado

de una vasculopatía obliterante de las arterias

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corticales tras el daño endotelial con la

consiguiente hipoperfusión renal e hiperreninismo.

Sin embargo, otros tipos de nefropatías atípicas

en estos pacientes pueden coexistir, como se

describe en nuestro caso. Entre ellas, el desarrollo

concomitante de vasculitis en pacientes con

ES es un evento claramente asociado y poco

frecuente de compromiso renal. En contraste

con la vasculopatía típica de esta enfermedad, la

vasculitis concurrente en la ES muestra cambios

histopatológicos de inflamación, con presencia de

infiltrado mononuclear y destrucción de la pared

vascular. Dentro de ellas, las Vasculitis Asociadas a

ANCA son el tipo más frecuente, siendo excepcional

las vasculitis de grandes y medianos vaso. (7)

La necesidad de distinguir entre daño vascular

inflamatorio o por vasculopatía esclerodérmica

puede constituir un dilema clínico que condicione

el pronóstico y la terapéutica de los pacientes. (9)

Si bien no es claro cuáles son los eventos

responsables que desencadenan la producción de

ANCA en pacientes con ES y el consecuente daño

vasculítico, se demostró la existencia de niveles

elevados de anticuerpos anti-células endoteliales

(AECA) en pacientes con ES y VAA, asociados con

el desarrollo de isquemia digital, hipertensión

pulmonar y fibrosis pulmonar.(3) Carvalho et al.

demostraron que los AECAs de tipo IgG inducen la

liberación de moléculas de adhesión que llevan a

compromiso vasculítico mediante el aumento de

la adhesión leucocitaria a las células endoteliales.

Estos anticuerpos dirigidos contra la célula

endotelial desencadenan una cascada inflamatoria

que culminan en la apoptosis y daño vascular.

Los primeros casos reportados de ES junto a VAA

datan desde el año 1994 por Endo et al (2). Desde

entonces más de 50 pacientes fueron reportados

en el mundo. La mayoría corresponden a pacientes

de sexo femenino (84%), con una edad media de 57

años y una historia larga de ES hasta la aparición

clínica de vasculitis de 9.5 años en promedio.

En los pacientes con ES asociado a VAA la

afectación renal suele ser la más frecuente

(82%) a manera de glomerulonefritis proliferativa

extracapilar pauciinmune, seguida de fibrosis

pulmonar (70%), compromiso gastrointestinal

(58%) y hemorragia alveolar (22%). (1)

En cuanto a las variantes de esclerodermia,

no hay predilección entre las formas difusas o

limitadas. Los anticuerpos prevalentes en estos

pacientes son los antitopoisomerasa (Scl70)

(70%) versus los anticentrómero (14%).En cuanto

al compromiso vasculítico, la mayoría presentan

patrón p-ANCA en la IF, siendo el72% anti-MPO

versus 24% de anti-PR-3. Sólo un paciente

reportado presentó ambos anticuerpos (2%),

coincidente con el caso que presentamos.

Como factores asociados, aquellos pacientes

con anti Scl-70 y/o PR3-ANCA son más propensos

a desarrollar VAA, que aquellos que no presentan

anticuerpos específicos para esclerodermia y/o

MPO-ANCA. Además, títulos altos de P-ANCA, así

como también la positividad para PR-3 parecen

correlacionarse con un curso más agresivo de la

enfermedad (1).

De acuerdo a lo documentado en la bibliografía,

si bien no existen recomendaciones en cuanto

al tratamiento de VAA asociado a ES, se sugiere

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hacerlo de acuerdo al compromiso vasculítico,

consistiendo en altas dosis de corticoides EV

(3) y ciclofosfamida, seguida de terapia de

mantenimiento. La plasmaféresis también ha sido

utilizada en casos refractarios. Teniendo en cuenta

los resultados del RAVE (Rituximab en VAA) y el

RITUXIVAS (Rituximab vs Ciclofosfamida en VAA)

el tratamiento con Rituximab no sería inferior a

Ciclofosfamida para la inducción de la remisión en

VAA severas. Por ello, la depleción de Linfocitos B

con Rituximab debería ser considerada en los casos

refractarios de VAA en el contexto de ES.

El pronóstico reportado es variable, pero con

una alta tasa de mortalidad que ronda el 34% y

evolución a enfermedad renal terminal en un 15%.

La muerte se produce generalmente en el primer

año, debido principalmente a causas infecciosas y

hemorragia pulmonar (5).

Teniendo en cuenta las implicancias pronósticas

y terapéuticas, el diagnóstico diferencial

entre vasculitis de pequeño vaso, crisis renal

esclerodermica y otras formas de GNRP son de gran

importancia. Por ello, la biopsia renal precoz debe

ser tenida en consideración en pacientes con ES,

ANCA+ y compromiso renal.

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