2/28/2017

1

Lung transplantation in occupational and environmental lung diseases

Jonathan Singer, MD MSAssistant Professor of MedicineUCSF Lung Transplant Program 

Division of Pulmonary, Critical Care, Allergy, and Sleep Medicine

Disclosures

• None

A bit of history• 1963: James Hardy performs first LTx

• Patient: Jail inmate; PMH: lung CA, chronic renal insufficiency• Survived 18 days

• 1963‐83: 40 more attempts at LTx• Most survived 

2/28/2017

2

Survival is improving

2016JHLT. 2016 Oct; 35(10): 1149-1205

Median survival (years):1990‐1998: 4.2; Conditional=7.1; 1999‐2008: 6.1; Conditional=8.4; 2009‐6/2014: NA; Conditional=NA

Indications for Lung Transplantation

• Pulmonary Vascular Disease• Idiopathic pulmonary arterial hypertension

• Pulmonary hypertension secondary to systemic disease

• Eisenmenger’s syndrome• Suppurative Disease

• Cystic Fibrosis• Bronchiectasis

• Obstructive Lung Disease• COPD• Alpha‐1‐antitrypsin deficiency• Bronchiolitis obliterans

• Restrictive Lung Disease• Idiopathic pulmonary fibrosis• Fibrosis secondary to connective tissue disorders

• Sarcoidosis• Eosinophilic granuloma• Lymphangioleiomyomatosis• Occupational disease• Hypersensitivity pneumonitis

Indications by Year

2016JHLT. 2016 Oct; 35(10): 1149-1205

Eligibility Considerations

• Severe debilitation due to pulmonary disease

• Currently on maximal medical management

• Limited life expectancy(

2/28/2017

3

Listing: The Lung Allocation Score

•

2/28/2017

4

Transplant type based on underlying disease

• Single:• Pulmonary fibrosis• Emphysema

• Double:• Cystic fibrosis • Bronchiectasis• Pulmonary hypertension

• Heart‐Lung: CHD with Eisenmenger’s• Unique clinical characteristics with pulmonary HTN

Single lung transplantation

• Initially only offered for ILD and COPD• now 50/50 single/double• Maximizes donor pool, since one donor may benefit 2 recipients

• Technically easier than double lung• Contraindicated in CF,  and other suppurativelung disease 

• Use in pulmonary HTN remains controversial

Case 1. Something stinks…HPI

• 55 yo woman; symptoms begin in 2011 with dry cough

• 2012: Progressive SOB with periods of sudden worsening.• Diagnosed with pneumonia; multiple rounds of antibiotics did not help

• Diagnosed with asthma   oral steroids steroids provided relief for up to weeks

• 6/2012 Initiated on oxygen, CT chest showed possible fibrosis

PMH MedsAsthma Albuterol, singulairSHWorks as a floor manager in a local casino; flooding 5 years ago with heavy damage to the carpet which covers concrete floors

ROSNone

PE:    37.5    110/70   70    16   86% RARRRDry inspiratory cracklesNo rashes, joint swelling

2/28/2017

5

Studies

• Autoimmune serologiesnegative

Spirometry

FEV1 1.15 (38%)

FVC  1.24 (36%)

TLC 2.71 (45%)

DLCO 5.6 (24%)

Expiratory

Interstitial Lung Disease

• “Interstitium” is a potentialspace between the epithelial and endothelial basement membrane

• Interstitial lung disease occurs when there isinflammation or fibrosisin this space

Interstitial lung disease

ILD of known etiology (HP, drugs, collagen‐vascular)

Idiopathic Interstitial Pneumonia 

(IIP)

Granulomatous ILD(Sarcoidosis)

Other (eosinophilic 

pneumonia, LM, HX etc.)

Chronic fibrosing Smoking related Acute/subacute

IPF NSIP RBILD DIP AIP COP

2/28/2017

6

Differential DiagnosisCollagen Vascular Disease/Autoimmune• Antisynthetase syndrome (Jo‐1, PL‐7, PL‐12, EJ, OJ, 

SRP, Mi‐2, Ku), also MDA‐5• Rheumatoid arthritis (higher proportion of UIP)• SLE (greater prevalence of ILD than appreciated in 

the literature)• Systemic sclerosis (diffuse more associated with 

ILD; limited more with PAH)• Mixed connective tissue disease• Sjogren’s• Vasculitidies: granulomatous polyangiitisIdiopathic• IPF• NSIP• COP• AIP (Hamman‐Rich Syndrome)• RBILD• DIP• LIP• PPFE• Unclassifiable

Environmental• Hypersensitivity pneumonitis (avian, molds, 

isocyonates, other organic dusts)• Pneumoconioses (silicosis, asbestosis, berryliosis, 

coal miner’s lung disease)

Medications• TNF‐alpha inhibitors (eternacept, infliximab, 

adalimumab)• Chemotherapy drugs: bleomycin, busulfan, etc.• Amiodarone• Methotrexate• Sirolimus/everolimus• NSAIDS, antibiotics (eosinophilic)

Other• Eosinophilic pneumonia: idiopathic, parasitic• Sarcoidosis• Lymphangioleiomyomatosus (LAM)• Pulmonary langerhans cell histiocytosis• Lymphangitic carcinomatosis• Pulmonary alveolar proteinosis

Return to Case 1. Diagnosis

Return to Case 1. Diagnosis

Hypersensitivity pneumonitis from workplace mold exposure 

Hypersensitivity pneumonitis

• Allergic reaction to inhaled organic dust, fungus, molds, or chemicals

• Many names, depending on exposure• Bird fancier’s lung, farmer’s lung, hot tub lung, Woodman’s disease, etc…

• Avian antigen most likely to cause fibrosis

2/28/2017

7

Clinical course• Stopped working, started prednisone and cellcept• Over 6 months 2LPM  10LPM at rest, 15LPM w/ exertion

• Listed for transplant 3/12/2013• 4/30/13: underwent bilateral lung transplantation on central veno‐arterial ECMO support

• 22 day recovery period• Remains well today with stable allograft function

Transplant for Group D “Restrictive” 2000 ‐2013N = 8692

Source:  UNOS

HP, 147Scleroderma, 

121Sarcoidosis, 285

Pulmonary Fibrosis‐other, 

1090

IPF, 5679

Other, 1370

HP

Scleroderma

Sarcoidosis

Pulmonary Fibrosis‐other

IPF

Other

Hypersensitivity pneumonitis

• Likely under recognized indication 

• National registry: 

2/28/2017

8

Case 2. Between a rock and a hard placeHPI

• 44yo male moved to US from Mexico in late 2012. 

• 2013:  Spontaneous pneumothorax , hospitalized 19 days, TB excluded

• 2014: DOE, wheezing  diagnosed with asthma

• 2014‐15: multiple ER visits for SOB  prednisone bursts and antibiotics

• Oct 2015: CT chest showed “mild” pleural/paratracheal thickening and mediastinal adenopathy

• Bronchoscopy negative for cancer/tuberculosis

• Jan 2016: second pneumothorax

• Feb 2016: started on 2LPM of oxygen, stopped working

PMH Meds• Asthma Albuterol, pulmicort, combivent, singulair

SHLives with his wife and 3 children in Fresno, on disabilityLife long non‐smokerWorked in stone grinding and sculpting work in Mexico (cantera) for 18yrs

• Inconsistent PPE use

• Stopped working when he moved to the U.S.

PE:    37.5    105/70   118    36   82% on RA  93% 3LPMThinTachycardi, loud P2Expiratory wheezes and rhonchi upper lung zones > lower+ clubbing

Spirometry

FEV1 0.71 (19%)

FVC  2.47 (53%)

FEV1/FVC 0.29

DLCO 11.6 (33%)

Diagnosis: Progressive massive fibrosis from silica inhalation

2/28/2017

9

Diagnosis: Progressive massive fibrosis from silica inhalation

• Inhaled crystalline silica • Free radical generation• Direct toxicity to pneumocytes and alveolar macrophages

• Inflammation ‐> Fibrosis

Clinical course

• 9/22/16: seen in UCSF transplant clinic, decompensated right heart failure, saturating 65% on 5LPM

• Admit to ICU: initiate dobutamine, diuresis, BiPAP, rapid completion of transplant workup

• 10/4/16 Listed for transplant • Progressive hypoxia/hypercarbia over next 1 week (7.33/83/62) ‐> tracheostomy and mechanical ventilation

• 10/9 Progressive right heart failure, impending death, accept high risk donor 

Clinical course

• Prepping chest for surgery: tachycardic to 170s with hypotension

• crash median sternotomy with cardiac massage and emergent central VA ECMO. 

• Right ventricle football size and purple • 1 hour of manual cardiac massage, repeated defibrillation

• Patient expired

Lung transplant for silicosis is rare• Before 2011, 4 case reports and 2 case series

• U.S. national transplant registry for occupational lung diseases and silicosis from 2005‐2010

• 37 cases (0.5% of 8129 transplants)• Silicosis: 17• Pneumoconioses NOS: 7• Coal workers pneumoconiosis: 6• Asbestosis: 2• Berylliosis: 1

• Survival equivalent to non‐occupational lung diseases.

• ? Non‐silicosis occupational lung disease

Singer. Occ Med (London). 2012 

2/28/2017

10

Outbreaks of silicosis

Kramer. CHEST. 2012 

Survival in silicosis vs IPF

• 2006‐ 2013• Tx for silicosis vs IPF

• 17 subjects, up to 80 months of follow up

Rosengarten. Am J Ind Med. 2017 

Follow up on outcomes in the U.S. 

• May 2005 – Sept 2013• Of 7,273 transplants

• Silicosis: 24• Non‐silicosis: 29

Hayes. Lung. 2015 

Here we go again

2/28/2017

11

Blackley. MMWR. 2016; Blackley. Am J Ind Med. 2016 

What about after lung transplantation?

What about after lung transplantation?

• Risk of infection• Impacts return to certain jobs

• Farming to teaching• Impacts avocation• Impacts places of residence

• Can disease recur in the allograft?• Air pollution and allograft failure

Case 3. It’s confusing.• 26 yo, 18 months post‐transplant for cystic fibrosis• Had been doing well. Working part time, enjoyed hiking with friends in East Bay hills

• Self‐report of transient R arm paralysis and loss of sensation and aphasia that resolved

T 36.8  BP 142/80  HR 96  RR 16  Sa02 98% RA

Gen: Lying in bed, eyes closed

Neck: No JVD

Cor: Borderline tachy, regular rhythm, no murmurs

Pulm: CTAB

GI: S/NT/ND +BS

Neuro: A&O x4, non‐focal exam

2/28/2017

12

MRI Brain

Brain biopsy performed

Diagnosis: Invasive Aspergillosis What about after lung transplantation?

• Risk of infection• Impacts return to certain jobs

• Farming to teaching• Impacts avocation• Impacts places of residence

• Can disease recur in the allograft?• Air pollution and allograft failure

2/28/2017

13

Diseases known to recur

• Sarcoidosis• Lymphangioleiomatosis (LAM)• Pulmonary Langerhans cell histiocytosis (PLCH)• Talc granulomatosis• Diffuse panbronchiolitis• Pulmonary alveolar proteinosis (PAP)• Desquamative interstitial pneumonitis (DIP)  • Giant cell interstitial pneumonia (Hard metal/Cobalt lung 

disease)• Alpha‐1 antitrypsin deficiency‐related emphysema • Bronchoalveolar carcinoma

Recurrence of HP after transplant: 6‐10%

Kern RM. CHEST. 2014 

CT: air trapping;bronchoscopy: BAL 24% L, CD4:CD8 

0.7, biopsy withsubepithelial granuloma

CT: air trapping;bronchoscopy: BAL 29%L, CD4:CD8 0.7, biopsies with 

multiple granulomas

Transbronchial lung biopsy showing granuloma composed of histiocytes, multinucleate giant cells and lymphocytes. 

What about after lung transplantation?

• Risk of infection• Impacts return to certain jobs

• Farming to teaching• Impacts avocation• Impacts places of residence

• Can disease recur in the allograft?• Air pollution and allograft failure

Chronic rejection is common

2016JHLT. 2016 Oct; 35(10): 1149-1205

2/28/2017

14

Chronic Lung Allograft Syndrome:Bronchiolitis obliterans Causes of death by time 

2016JHLT. 2016 Oct; 35(10): 1149-1205

Air pollution and CLAD

Belgium: Nawrot. Thorax. 2011 

Canada: Bhinder. Am J Transplant. 2014 

Europe: Ruttens. ERJ. 2017 

MOC Questions

2/28/2017

15

Q1. Of the following, which single test best distinguishes hypersensitivity pneumonitis from idiopathic pulmonary fibrosis? 

1. CT chest with and without expiratory images2. Positive IgE antibody to suspected antigen3. CBC with differential4. Pulmonary function testing with diffusing capacity

Q2. How does silica cause pulmonary fibrosis?

1. Inhaled amorphous silica dust triggers an exuberant allergic reaction, leading to fibrosis

2. Inhaled crystaline silica dust generates an exuberant allergic reaction, leading to fibrosis

3. Inhaled amorphous silica dust generates free radicals and inflammation, leading to fibrosis

4. Inhaled crystaline silica dust generates free radicals and inflammation, leading to fibrosis

Q3. Up to what percentage of lung transplants are performed for occupational and environmentally‐caused lung diseases?

1. 1%2. 5%3. 10%4. 20%

Thank you.