07 mutacoes [modo de compatibilidade] - marilanda bellini · como subprodutos de metabolismo...
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MutaçõesDocente: Profa. Dra. Marilanda Ferreira Bellini
Disciplina:
Fundamentos de Genética e Biologia Molecular
Turma: Fisioterapia (1o Ano)
Docente: Profa. Dra. Marilanda Ferreira Bellini
E-mail: [email protected]
Blog: http://marilandabellini.wordpress.com
Mutação
• Qualquer mudança na sequência de nucleotídeos ou arranjo do DNA.
súbitas
espontâneas
variação hereditária.
Mutante
• Fenótipo resultante de mutação
� Introdução: a natureza das diferenças genéticas
VARIABILIDADE FENOTÍPICA
DNA 99,9% idêntico
entre duas pessoas
DOENÇASNENHUM EFEITO NO FENÓTIPO
As mutações promovem a evolução já que determinam aumento na variabilidade genética.
Células germinativas: Mutação herdável
Células somáticas: Mutação somática
�Mutação: Características Básicas
� Mutações somáticas x Mutações germinativas
Griffiths, 2001
� Tipos de mutações
MUTAÇÃO GENÔMICA: afeta o número de cromossomos nascélulas (aneuploidias) � alterações numéricas
MUTAÇÃO CROMOSSÔMICA: altera a estrutura decromossomos individuais (translocações, deleções, inserções eduplicações) � alterações estruturais
MUTAÇÃO GÊNICA: altera genes individuais.pares de basesem escala muito pequenanão observáveis citogeneticamente.
THOMPSON & THOMPSON, 2002
� Tipos de mutações
Tipos de Mutações e suasFerequencias Estimadas
Classe de Mutação Mecanismo Frequência
Genômica Não-disjunção dos cromossomos 10-2/divisão celular
Cromossômica Rearranjo Cromossômico 6x10-4/divisão celular
Gênica Mutação de par de base 10-10/par de base/divisão celular
THOMPSON & THOMPSON, 2002
Gênica Mutação de par de base 10-10/par de base/divisão celular10-5 – 10-6 /locus/geração
Mutações GênicasDocente: Profa. Dra. Marilanda Ferreira Bellini
Disciplina:
Fundamentos de Genética e Biologia Molecular
Turma: Fisioterapia (1o Ano)
Docente: Profa. Dra. Marilanda Ferreira Bellini
E-mail: [email protected]
Blog: http://marilandabellini.wordpress.com
� Classificação das mutações gênicas
1. Mudanças na
sequência do
DNA
Frameshift
- Substituições
- Inserções e deleções (Indel)
- Inversão
-Silenciosa
2. Mudanças
Funcionais
-Silenciosa
-Sentido trocado
-Sem sentido
-Mudança de matriz de leitura
1.1 Substituição
� ocorre a troca de
� Classificação das mutações gênicas
1. Mudanças na sequência de DNA - Frameshift
Mutação de ponto
� ocorre a troca de um ou mais pares de bases.
� Classificação das mutações gênicas
1. Mudanças na sequência de DNAMutação de ponto
1.1. Substituições:-Transição: purina por purina (A�G)
pirimidina por pirimidina (T�C);pirimidina por pirimidina (T�C);
-Transversão: A ou G � T ou C.Purina � Pirimidina
Transversão
G�T
1.1 Substituição
Substituição (ASubstituição (A--G) G)
� Classificação das mutações gênicas
1. Mudanças na sequência de DNA - Frameshift
Mutação de ponto
............ AAG AGA ATA GCG CTG .................
..............Phe..Ser..Tyr..Arg.Asp...................
............ AAG AGA GTA GCG CTG .................
..............Phe..Ser..His..Arg..Asp..................
1.2 Inserção e deleção
Adição Remoção
� Classificação das mutações gênicas
1. Mudanças na sequência de DNAMutação de ponto
Adição Remoção
1pb ou grandes trechos
Adição (G) Adição (G)
............ AAG AGA ATA GCG CTG .................
..............Phe..Ser..Tyr..Arg.Asp...................
............ AAG AGA GAT AGC GCT G................
� Classificação das mutações gênicas
1. Mudanças na sequência de DNA - Frameshift
Mutação de ponto
............ AAG AGA GAT AGC GCT G................
............ Phe...Ser..Leu..Ser..Arg ................
Deleção (A) Deleção (A)
............ AAG AGA ATA GCG CTG .................
..............Phe..Ser..Tyr..Arg.Asp...................
............ AAG AGA TAG CGC TG................
............ Phe Ser Ileu Ala .................
1.3. Inversão:Excisão de uma parte
da dupla hélice seguida dereinserção na mesmaposição, mas em orientação
� Classificação das mutações gênicas
posição, mas em orientaçãoinversa.
CÓDIGO GENÉTICO
� Classificação das mutações gênicas
2. Consequências Funcionais:
� Classificação das mutações gênicas
2. Consequências Funcionais:
2.1. Mutação Silenciosa:sem alteração do produto gênico.
� Classificação das mutações gênicas
2.2. Mutação de sentido trocado (missense):O códon para um aminoácido é substituído por um códon
para outro aminoácido
2. Consequências Funcionais:
� Classificação das mutações gênicas
2.3. Mutação sem sentido (nonsense):O códon para um aminoácido é substituído por um códon
de terminação.
2. Consequências Funcionais:
� Classificação das mutações gênicas
2.4. Mudança da matriz de leitura (Frameshift):Adição ou deleção de pares de bases, não múltiplos
de 3 (perda completa da função da proteína normal)
2. Consequências Funcionais:
� Bases moleculares das mutações gênicas
NOVAS MUTAÇÕES
ESPONTÂNEASESPONTÂNEAS INDUZIDASINDUZIDAS
� Mutações espontâneas
• Fonte de variação genética
• Frequência baixa: 105 a 108
• Mecanismos moleculares:
– erros na replicação do DNA– erros na replicação do DNA
– lesões espontâneas: desaminação, depurinação e danos oxidativos
– elementos genéticos de transposição
� Mutações espontâneas
�Erros na Replicação
O mal pareamento durante a replicação é uma fonte de substituição espontânea:
� mal pareamento por mudanças tautômericas
� Mutações espontâneas
�Erros na Replicação
O mal pareamento durante a replicação é uma fonte de substituição espontânea:
� mal pareamento por mudanças tautômericas
Tautomeria Cetoenólica:isomeria funcional em que os dois
isômeros ficam em equilíbrio químico dinâmico.
Alteram a formação das pontes de hidrogênio, durante replicação
� Mutações espontâneas
�Erros na Replicação
O mal pareamento durante a replicação é uma fonte de substituição espontânea:
� Mal pareamento por mudanças tautômericas
pH fisiológico pH fisiológico
� Mudanças Tautoméricas
� Mutações espontâneas
�Erros na Replicação
Griffiths, 2001
�Erros na Replicação
�Mudanças Tautoméricas
Transição: GC por AT
Griffiths, 2001
� Lesões espontâneas
-Depurinação: perda de 10.000 bases púricas (A e G)/dia/célula
-Desaminação: 100 bases C �U, T/dia/célula
Transição: GC/AT
� Lesões espontâneas
• Danos oxidativos ao DNA:
ação de espécies de oxigênio ativo, produzidoscomo subprodutos de metabolismo aeróbiconormal, como :
– radicais superóxido (O .)– radicais superóxido (O2.)
– peróxido de hidrogênio (H2O2)
– radicais hidroxila (OH)
� Mecanismos de indução de mutação
MUTÁGENOS
QUÍMICOS
FÍSICOS (radiação/calor)FÍSICOS (radiação/calor)
BIOLÓGICOS (vírus)
� Mecanismos de indução de mutação
Atuam por 3 mecanismos diferentes:
� Mecanismos de indução de mutação
1. SUBSTITUIR UMA BASE DE DNA
2. ALTERAR UMA BASE DE DNA2. ALTERAR UMA BASE DE DNA
3. DANIFICAR UMA BASE DE DNA
� Mecanismos de indução de mutação
� Substituição de bases
-Análogos de bases podem ser substitutos frequentes durante a replicação.
Análogo da Timina
5-Bromouracila
Transição: AT/GCTimina
� Mecanismos de indução de mutação
� Alteração de Bases
�Agentes Alquilantes
Alguns mutágenos não são incorporados ao DNA,mas alteram uma base, causando mal pareamentoespecífico:-EMS (ETIL METANOSSULFATO)-EMS (ETIL METANOSSULFATO)
-NG (NITROSOGUANIDINA)
Adicionam grupos Alcil (etila e metila respectivamente)
(CH3)(C2H5)
• Transferência de grupo etil
• Transição:
� Mecanismos de indução de mutação
� Alteração de Bases
�Agentes Alquilantes
Griffiths, 2001
� Mecanismos de indução de mutação
� Alteração de Bases
�Agentes Intercalantes
• Constituem moléculas longas e achatadas que mimetizam pares de bases;
• Intercalam-se entre dois pares de bases adjacentes
• Na duplicação ���� INSERÇÃO OU DELEÇÃO• Na duplicação ���� INSERÇÃO OU DELEÇÃO
• Exemplos:
Griffiths, 2001
Exemplo de CoranteLaranja de Acridina:
Inserções de paresúnicos de nucleotídeosou deleções
� Mecanismos de indução de mutação
� Alteração de Bases
�Agentes Intercalantes
ou deleções
Brown, 1999
� Mecanismos de indução de mutação
� Dano as Bases
CALOR: mutágenoambiental
-Resulta na perda de bases (clivagem de bases (clivagem de bases purínicas).
Brown, 1999
Substituições ou deleções
� Mecanismos de indução de mutação
� Dano as Bases
RADIAÇÃO ULTRAVIOLETA
A luz UV gera
alterações no DNA
(fotoprodutos):
- Anel ciclobutil (2
pirimidinas unidas no
mesmo filamento);
Transições C/TTransversõesMudanças de matriz de leitura
mesmo filamento);
- Fotoproduto 6-4
� Mecanismos de indução de mutação
� Dano as Bases
Falhas no mecanismo de reparodas alterações causadas pela UV
Xeroderma pigmentoso
susceptibilidade câncer de pelefotossensível
� Mecanismos de indução de mutação
Os mutágenos induzem mutações por umavariedade de mecanismo. Alguns, mimetizam bases
normais e são incorporados ao DNA, causandopareamento incorreto. Outros, danificam bases, pareamento incorreto. Outros, danificam bases,
que então não são corretamente reconhecidas pelaDNA polimerase durante a replicação, resultando
em mal pareamento.
� Resumindo
1. Mudanças na
sequência do
- Substituições
- Inserções e deleções (Indel)
- Inversão
Mutações
Somáticas
Germinativas
DNA
Frameshift
- Inversão
2. Mudanças
Funcionais
-Silenciosa
-Sentido trocado
-Sem sentido
-Mudança de matriz de leitura
Referências
�GRIFFITHS, A.J.; MILLER, J.H.; SUZUKI, D.T.; LEWONTIN, R.C. & GELBART, W.M. Introdução à Genética. 8° ed., Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 2006.
�NUSSBAUM, R.L.; MCINNES, R.R. & WILLARD, H.F. �NUSSBAUM, R.L.; MCINNES, R.R. & WILLARD, H.F. Thompson e Thompson Genética Médica. 7ª ed.,Elsevier, 2008.
�SNUSTAD, P.; SIMMONS, M.J. Fundamentos de Genética. 4ª ed., Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 2008.