title1.qxd title1.qxd 08.03.16 12:48 page 1 КЛИНИЧЕСКАЯ ... · 2018-03-29 ·...

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОРВ.C.МОИСЕЕВ профессор, акад. РАН

PЕДАКЦИОННЫЙ CОВЕТ

Г.П.АРУТЮНОВ профессор, зав. кафедрой внутреннихболезней PНИМУ им. Н.И.Пирогова, Москва

Ю.Б.БЕЛОУСОВ профессор, член-корр. РАН,зав. кафедpой клиничеcкой фаpмакологии PНИМУ им. Н.И.Пирогова, Моcква

Дж.ВИДИМСКИ зав. кафедpой каpдиологии инcтитутауcовеpшенcтвования вpачей и фаpмацевтов, Пpага

А.П.ГОЛИКОВ профессор, акад. РАН, клиника НИИскорой помощи им. Н.В.Склифосовского, Москва

И.И.ДЕДОВ профессор, акад. РАН, диpектоpэндокpинологичеcкого центpа, зав. кафедpойэндокpинологии Первого МГМУ им. И.М.Cеченова, Моcква

А.ЗАНКЕТТИ унивеpcитет Милана, Италия

А.Б.ЗБОРОВСКИЙ профессор, акад. РАН, инcтитут клинической и экспериментальнойpевматологии, Волгогpад

В.Т.ИВАШКИН профессор, акад. РАН, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, Моcква

А.Я.ИВЛЕВА пpофеccоp, Моcква

P.C.КАРПОВ профессор, акад. РАН, зав. кафедройфакультетской терапии СибГМУ, Томcк

Ж.Д.КОБАЛАВА профессор, зав. кафедpойпропедевтики и клинической фармакологии Pоccийcкогоунивеpcитета дpужбы наpодов, Моcква

В.Г.КУКЕС профессор, акад. РАН, зав. кафедpойпропедевтики и клиничеcкой фаpмакологии Первого МГМУ им. И.М.Cеченова, Моcква

Р.Д.КУРБАНОВ профессор, директорспециализированного центра кардиологии, Ташкент

Н.А.МУХИН профессор, акад. РАН , зав. кафедрой внутренних, профессиональных болезней ипульмонологии Первого МГМУ им. И.М.Cеченова, Моcква

Е.Л.НАСОНОВ профессор, акад. РАН, диpектоpинститута ревматологии, зав. кафедрой ревматологииПервого МГМУ им. И.М.Сеченова, Моcква

P.Г.ОГАНОВ профессор, акад. РАН, центp пpофилактичеcкой медицины, Моcква

В.И.ПЕТРОВ профессор, акад. РАН, зав. кафедpойклинической фармакологии мед. академии, Волгоград

С.В.СИДОРЕНКО профессор, НИИ детских инфекций,Санкт-Петербург

В.П.ФИСЕНКО профессор, акад. РАН, зав. кафедройфармакологии Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, Моcква

E.И.ЧАЗОВ профессор, акад. РАН, диpектоp РКНПК,Моcква

А.Г.ЧУЧАЛИН профессор, акад. РАН, диpектоpинcтитута пульмонологии, зав. кафедpой внутpенниxболезней PНИМУ им. Н.И.Пирогова, Моcква

PЕДАКТОРC.В.МОИСЕЕВ профессор

ОТ РЕДАКЦИИ

5 Ферментозаместительная терапия лизосомных болезней накопленияС.В. Моисеев, В.В. Фомин

ТОЧКА ЗРЕНИЯ

8 Противовирусная терапия хронического гепатита С, основанная на интерфероне-a: закономерности и принципы Э.З. Бурневич, С.Е.Щаницына

АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

14 Возможности индивидуализации длительности двойной антитромбоцитарной терапии после острого коронарного синдромаИ.С. Явелов

19 Новые пероральные антикоагулянты при фибрилляциипредсердий: ошибки и практические аспекты примененияС.В. Моисеев

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

26 Влияние 10-летней ферментозаместительной терапииагалсидазой альфа на поражение сердца при болезни ФабриC. Kampmann, A. Perrin, M. Beck

32 Высокая межвизитная вариабельность клиническогосистолического АД – предиктор неблагоприятных исходов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выбросаЕ.А. Троицкая, Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, Л.А. Бабаева

38 Артериальное давление у очень пожилых: различия между руками и ортостатические измененияЖ.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, Алам Ашрафул, Н.Е. Ежова

43 Препараты прямого противовирусного действия в лечении вирусного гепатита С Т.В. Симанкова, О.С. Аришева, И.В. Гармаш, В.С. Моисеев

КЛИНИЧЕСКАЯФАРМАКОЛОГИЯ

И ТЕРАПИЯ2016, том 25, номеp 1. Издается 4 раза в год с 1992 г. Индекс 71305

title1.QXD_title1.QXD 08.03.16 12:48

49 Оценка эффективности винпоцетина (Кавинтона Комфорте) в лечении головокружения у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатиейпо уровню нейротрофического фактора мозга(BDNF) в плазме крови С.А. Живолупов, И.Н. Самарцев, Е.В. Яковлев, Ю.С. Бутакова, Т.В. Бодрова

55 Вклад пневмонии в увеличение смертностикоморбидного пациента с хроническойсердечной недостаточностьюА.Г. Арутюнов, Д.О. Драгунов, Г.П. Арутюнов, А.В. Соколова

ФАРМАКОКИНЕТИКА

60 Фармакокинетика, безопасность и переносимость серелаксина у пациентов с печеночнойнедостаточностьюЖ.Д. Кобалава, С.В. Виллевальде, В.В. Толкачева, А.Е. Соловьева

РЕВМАТОЛОГИЯ

67 Фармакотерапия ревматоидного артрита: российские и международные рекомендацииЕ.Л. Насонов

ЛЕКЦИЯ

78 Кровесбережение в периоперационном периодеО.В. Рогачевский, Ю.Г. Паяниди, С.В. Моисеев

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

85 Мукополисахаридоз VI типа (синдром Марото-Лами)С.В. Моисеев, П.И. Новиков, А.Д. Мешков, В.В. Фомин

ФАРМАКОЭКОНОМИКА

91 Клинико-фармакологические ифармакоэкономические аспекты применениясевеламера при хронической болезни почекГ.В. Волгина, А.С. Колбин, О.Н. Котенко

e-mail: [email protected]

СОДЕРЖАНИЕ

1 Гастроэнтерология, гепатологияАнтитромботические средстваРевматология

2 Антимикробная химиотерапияДерматологияПроблемы эндокринологии

3 Кардиология: факторы риска (специальный выпуск)

4 КардиологияРевматологияПроблемы урологии

5 ПульмонолoгияНефрологияНеврология и психиатрия

В издании журнала принимает участие Российское

общество терапевтов

ИНФОРМАЦИЯ О ПОДПИСКЕ

На журнал можно подписаться в любом отделениисвязи. Индексы 71305 и 47217 (на год).

Желающие могут подписаться непосред ственно вредакции. Для этого необходимо перечислить 400 руб.

ООО “ФАРМАПРЕСС”. ИНН 7717030876, КПП771701001. Расчетный счет 40702810300010188331 в ЗАО ЮниКредит Банк, г. Москва, корр. счет 30101810300000000545, БИК 044525545

В графе назначение платежа указать: за подпискуна журнал Клиническая фармакология и терапия исвой адрес.

Помимо 4 основных номеров журнала подписчики получатодин специальный выпуск журнала (номер 3).

Если Вы не получили выписанный журнал, просьба сооб щитьоб этом в редакцию по электронной почте или по телефону(499) 248 25 44. Соответствующий номер будет Вам выслан.Ориентировочные сроки рассылки 5 номеров журнала - (1)март, (2-3) июнь, (4) август, (5) ноябрь.

КЛИНИЧЕCКАЯФАPМАКОЛОГИЯ И ТЕPАПИЯ

2016, 1-5

ИНДЕКСЫ 71305 и 47217 каталога Роспечати

2 0 1 0 . 3

КЛИНИЧЕСКАЯФАРМАКОЛОГИЯ

И ТЕРАПИЯ

ФАРМАПРЕСС



АКТУАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА


ЛЕКЦИЯ


КОРОТКИЕ СООБЩЕНИЯ

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ПИСЬМА В РЕДАКЦИИЮ

ISSN 0869 5490

title1.QXD_title1.QXD 08.03.16 12:48

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2016, 25 (1 ) 5


КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ

Ферментозаместительная терапия лизосомных болезней накопления

С.В. Моисеев, В.В. Фомин

Кафедра внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Лизосомные болезни накопления – это неоднород-ная группа наследственных заболеваний (около50), которые характеризуются генетическими

дефектами лизосомных ферментов, а также активатор-ных или транспортных белков. Дефицит ферментавызывает прогрессирующее накопление в лизосомахспецифического субстрата (например, гликозаминогли-канов, гликогена, сфинголипидов и др.), которое вконечном итоге приводит к нарушению функции кле-ток и органов. К лизосомным болезням накопленияотносятся мукополисахаридозы, сфинголипидозы, вчастности болезни Фабри и Гоше, олигосахаридозы,гликогенозы и др. Хотя по отдельности все эти болезнивстречаются редко, в целом их частота достигает 1 на7000-8000 новорожденных [1]. Долгое время при лизо-сомных болезнях накопления проводили только симп-томатическую терапию, однако в настоящее время принекоторых из них стала возможной заместительнаятерапия рекомбинантными ферментами. Подобныепрепараты включают в себя агалсидазу альфа и агалси-дазу бета (болезнь Фабри), алглюцеразу и имиглюцера-зу (болезнь Гоше), идурсульфазу, ларонидазу игалсульфазу (мукополисахаридозы разных типов).Возможности современной ферментозаместительнойтерапии (ФЗТ) демонстрируют результаты опублико-ванного в этом номере журнала исследованияC. Kampmann и соавт. из университета Майнца (Гер ма -ния), которые применяли агалсидазу альфа (Реплагал) втечение 10 (!) лет у 45 взрослых пациентов с болезньюФабри.

Опыт изучения болезни Фабри в России покаограничен. В настоящее время в нашей стране зареги-стрировано около 100 таких пациентов, а ФЗТ получает

только небольшая часть из них, преимущественно втечение относительно короткого срока (не более 2-3лет). С учетом распространенности болезни Фабри впопуляции (1 случай на 50000-100000 населения) истин-ное число больных в нашей стране может достигатьнескольких тысяч человек. Тем не менее, число боль-ных с установленным диагнозом достаточно быстроувеличивается. Например, за последние 2 года в клини-ке нефрологии, внутренних и профессиональных болез-ней им. Е.М. Тареева было обследовано около 30пациентов с болезнью Фабри. У всех этих больныхдиагноз был установлен с большим опозданием (через10-15 лет и более после появления первых симптомов),что иллюстрирует очень низкую осведомленность вра-чей о заболевании. Следует учитывать, что у детей сболезнью Фабри обычно отсутствуют какие-либо харак-терные изменения внешнего вида, позволяющие запо-дозрить наличие генетического заболевания. Ключом кдиагнозу служат “классические” симптомы, преждевсего ангиокератомы и акропарестезии, которые появ -ляются в детском возрасте. Они значительно чащенаблюдаются у мальчиков, так как ген GLA, кодирую-щий a-галактозидазу А, локализуется на Х-хромосоме иу девочек всегда находится в гетерозиготном положе-нии, что определяет более легкое течение болезниФабри у женщин. В возрасте 20-30 лет у пациентов сболезнью Фабри развивается поражение внутреннихорганов, в том числе почек (протеинурия и прогресси-рующее снижение скорости клубочковой фильтрации),сердца (гипертрофия миокарда) и реже центральнойнервной системы (инсульт/транзиторные ишемическиеатаки) [2]. Соответственно, пациенты могут обращатьсяк врачам разных специальностей, в том числе терапев-там, нефрологам, кардиологам и неврологам. Под твер -дить диагноз болезни Фабри у мужчин обычноАдрес: Москва, 119435, Россолимо, 11/5

editor1_Layout 1 08.03.16 12:50 Page 5

несложно. Для этого необходимо определить актив-ность a-галактозидазы А в лейкоцитах, которая резкоснижена или не определяется, и выявить мутацию генаGLA, ассоциирующуюся с болезнью Фабри. У женщинустановить диагноз труднее, учитывая частое отсутствиехарактерных симптомов (акропарестезий и ангиокера-том), развитие висцеральных проявлений в более стар-шем возрасте (после 40-50 лет) и их неспецифичность(например, гипертрофия миокарда и снижение функции почек на фоне сопутствующей артериальнойгипертонию), нередко нормальную активность a-галак-тозидазы А и наличие большого числа возможных мута-ций гена GLA (более 600), клиническое значение частииз которых неизвестно. В связи с этим основанием длядиагноза болезни Фабри у женщины обычно служатрезультаты скрининга, который проводится в связи сналичием заболевания у родственников.

Результаты исследования C. Kampmann и соавт. под-тверждают эффективность длительной терапии агалси-дазой альфа, которая была ранее установлена в менеепродолжительных исследованиях, в том числе плацебо-контролируемых. Длительная ФЗТ у части пациентоввызывала уменьшение клинических проявлений кар-диомиопатии, в том числе стенокардии и сердечнойнедостаточности, или по крайней мере препятствовалаих нарастанию. У пациентов с исходно нормальноймассой миокарда она не увеличилась в течение 10 лет, вто время как у мужчин с гипертрофией миокарданаблюдалось достоверное снижение индекса массымиокарда левого желудочка. Хотя у женщин с гипертро-фией левого желудочка достоверное снижение индексамассы миокарда отмечалось только в течение первых 3лет после начала ФЗТ, тем не менее, через 10 лет ондостоверно не отличался от исходного, что указывалона отсутствие прогрессирования кардиомиопатии. Ещеодним важным результатом лечения было отсутствиеухудшения функции почек у пациентов как с нормаль-ной, так и сниженной расчетной скоростью клубочко-вой фильтрации (СКФ), в то время как без лечения умужчин и женщин СКФ ежегодно снижается в среднемна 2,93 и 1,02 мл/мин/1,73 м2, соответственно [3]. Приэтом у пациентов с исходно сниженной СКФ темпы еедальнейшего снижения увеличиваются по крайней мерев 2 раза, что приводит к быстрому развитию терминаль-ной стадии хронической болезни почек. Помимо ФЗТдля профилактики прогрессирования нефропатии целе-сообразно применять блокаторы ренин-ангиотензино-вой системы, которые в исследовании C. Kampmann исоавт. получали все больные. Среди обследованныхнами пациентов у 9 больных (т.е. более чем у трети)диагноз болезни Фабри был установлен на стадии тер-минальной хронической почечной недостаточности(преимущественно в возрасте 30-40 лет) в процессескрининга, который проводился в российских диализ-ных отделениях. Следует отметить, что у всех этихпациентов с детского возраста имелись характерныепроявления болезни Фабри, однако этот диагноз нико-гда не обсуждался, хотя своевременно начатая ФЗТ

могла бы предотвратить необходимость в почечнойзаместительной терапии.

Хотя эффективность и безопасность ФЗТ не вызы-вают сомнения, некоторые аспекты лечения болезниФабри остаются спорными, например, в каком возрастеследует начинать терапию. В целом откладывать ФЗТне следует, так как она мало эффективна при наличиинеобратимых изменений внутренних органов. У взрос-лых пациентов, особенно мужчин, целесообразностьФЗТ, как правило, очевидна, так как к моменту уста-новления диагноза обычно определяются признакипоражения почек и сердца и, соответственно, они нуж-даются в профилактике их прогрессирования. У жен-щин оценивать показания к ФЗТ следует осторожнее.Известно, что у некоторых пациенток с патогенноймутацией гена GLA проявления болезни Фабри отсут-ствуют даже в возрасте 70-90 лет. Однако было бынеправильным считать всех женщин только носитель-ницами мутантного гена. В частности, в исследованииC. Kampmann и соавт. доля женщин даже превышаладолю мужчин, причем у всех пациенток, которымназначали ФЗТ, имелись типичные проявления заболе-вания, в том числе нейропатическая боль, желудочно-кишечные нарушения, инсульт, протеинурия, снижениефункции почек и/или гипертрофия левого желудочка.

Как указано выше, у части пациентов диагноз болез-ни Фабри устанавливают на стадии терминальной хро-нической почечной недостаточности. Лечение диализом(даже если не планируется трансплантация почки) неявляется основанием для отказа от ФЗТ, учитывая ееблагоприятное влияние на другие проявления болезниФабри, например, нейропатическую боль или гипертро-фию миокарда [4]. ФЗТ может снизить риск неблаго-приятных сердечно-сосудистых исходов, которыесегодня являются основной причиной смерти диализ-ных больных. Агалсидаза альфа и агалсидаза бета неудаляются при гемодиализе, поэтому их фармакокине-тика не меняется у диализных пациентов. Пациентам сболезнью Фабри, нуждающимся в почечной замести-тельной терапии, целесообразно проводить трансплан-тацию почки. T. Shah и соавт. проанализировалиисходы трансплантации почки у 197 пациентов сболезнью Фабри [5]. Пятилетняя выживаемость почеч-ного трансплантата и выживаемость пациентов сболезнью Фабри составили 74% и 81%, соответственно,и были сопоставимыми с таковыми у пациентов с неф-ропатиями другого происхождения.

1. Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal storagedisorders. JAMA 1999;281:249-54.

2. Мухин Н.А., Моисеев В.С., Моисеев С.В., Фомин В.В., Кобалава Ж.Д.,Пулин А.А. Диагностика и лечение болезни Фабри. Клин фармакол тер2013;22(2):11-20.

3. Schiffmann R, Warnock DG, Banikazemi M, Bultas J, Linthorst GE, Packman S,et al. Fabry disease: progression of nephropathy, and prevalence of cardiac andcerebrovascular events before enzyme replacement therapy. Nephrol Dial Trans -plant 2009;24(7):2102-11.

4. Моисеев C.В., Фомин В.В., Новиков П.И., Бровко М.Ю., Коптелова Н.В.Поражение почек при болезни Фабри: проблемы диагностики и показанияк ферментозаместительной терапии. Клин фармакол тер 2015;24(4):63-9.

5. Shah T, Gill J, Malhotra N, Takemoto SK, Bunnapradist S. Kidney transplantoutcomes in patients with Fabry disease. Transplantation 2009;87:280–5.


6 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2016, 25 (1)

editor1_Layout 1 08.03.16 12:50 Page 6




Противовирусная терапия хронического гепатита С, основанная на интерфероне-α: закономерности и принципы

Э.З. Бурневич1,2,3, С.Е.Щаницына1

1Кафедра внутренних, профессиональных заболеваний и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова2Научно-исследовательский отдел здоровьесберегающих технологий НИЦ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, 3ГКБ №24 ДЗ г. Москвы

Несмотря на разработку противовирусных препаратов пря-мого действия, обладающих высокими эффективностью ибезопасностью, схемы противовирусной терапии хрониче-ского гепатита С, основанные на интерфероне-α, продол-жают использоваться в клинической практике. В статьеобсуждаются возможные показания к назначению комби-нированной терапии пегилированным интерфероном-α ирибавирином (например, “благоприятный” генотип ИЛ-28В, низкая вирусная нагрузка и отсутствие выраженногофиброза печени у пациентов, инфицированных вирусомгепатита С (HCV) 1-го генотипа, а также инфекция, вызван-ная HCV 2-го и 3-го генотипов), в том числе в сочетании спрепаратом прямого противовирусного действия.

Ключевые слова. Хронический гепатит С, интерфе-рон-α, рибавирин, нарлапревир.

Клин. фармакол. тер., 2016, 25 (1), 8-13.

Внастоящее время в мире наблюдается очевидноедоминирование безинтерфероновых схем проти-вовирусной терапии (ПВТ) хронического гепатита

С (ХГС), характеризующихся коротким курсом приме-нения, высокой эффективностью и практически иде-альной безопасностью при грамотном применениипротивовирусных средств [1]. В связи с этим становит-ся актуальным вопрос о месте схем ПВТ, основанныхна интерфероне-α, в лечении ХГС на современномэтапе развития клинической гепатологии. Обсуждениюданного вопроса посвящена настоящая статья.

Следует отметить, что на момент публикации даннойстатьи в Российской Федерации были зарегистрирова-ны только две схемы безинтерфероновой ПВТ (омбита-свир/паритапревир/ритонавир+дасабувир±рибавирин идаклатасвир+асунапревир), а прямые противовирусныеагенты обладают высокой стоимостью.

Эволюция противовирусной терапии хроническогогепатита С

Внедрение препаратов интерферона-α (ИФН-α) в кли-ническую практику в середине 80-х гг. ХХ века открылоновую эру в лечении хронического вирусного гепатитаи позволило проводить этиотропную терапию этогозаболевания [2]. К интерферонам относится группаэндогенных биологически активных белков или глико-протеидов (цитокинов), синтезируемых клетками чело-веческого организма в процессе защитной реакции начужеродные агенты, в первую очередь вирусную инфек-цию. ИФН-α – это белок, состоящий из 166 аминокис-лот и имеющий молекулярную массу 17,5-23 кДа.Первичную структуру ИФН-α кодируют более 24 генов,локализованных на 9-й хромосоме. Структурные после-довательности ИФН-α в норме подавлены. При стиму-ляции B-лимфоцитов и макрофагов (основныхпродуцентов ИФН-α) вирусами (основными индуктора-ми) происходит активация генов, кодирующих ИФН-α,с его последующей трансляцией. ИФН-α взаимодей-ствует со специфическими рецепторами и оказываетпротивовирусное, иммуномодулирующее, противоопу-холевое и антифибротическое действие [3,4]. ИФН-α,по сути дела, локализует HCV-инфекцию в гепатоците,

Адрес: Москва, 119435, Россолимо, 11/5, клиника нефрологии,внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева

view1_Layout 1 08.03.16 12:52 Page 8

предотвращая инфицирование новых постоянно вос-производимых гепатоцитов. В связи с этим ИФН-αприменяют в течение длительного срока (24-48 недель),чтобы обеспечить обновление всего пула гепатоцитовна “новые” неинфицированные клетки, в то время как“старые” инфицированные гепатоциты за это времяэлиминируются путем апоптоза.

Монотерапия интерфероном-α. До 1998 г. стандартомлечения больных ХГС была монотерапия препаратамиИФН-α (по 3 млн МЕ 3 раза в неделю внутримышечноили подкожно) в течение 12 месяцев. Частота стойкоговирусологического ответа (СВО) составляла всего 15-20% [5,6].

Комбинированная терапия интерфероном-α и рибави-рином. С 1999 г. стандартом лечения больных ХГС сталасочетанная терапия ИФН-α (3 млн МЕ 3 раза в неделю)и рибавирином в суточной дозе 1000 мг (при массе тела<75 кг) и 1200 мг (при массе тела >75 кг), что позволи-ло увеличить среднюю частоту СВО до 30-40% [7].

Рибавирин – это нуклеозидный аналог с широкимспектром противовирусной активности, особенно вотношении вирусов, содержащих РНК [8]. Действиерибавирина связано, по крайней мере, частично со спо-собностью подавлять активность инозинмонофосфатде-гидрогеназы, катализирующей медленную фазу синтезагуанозинтрифосфата (ГТФ). Это приводит к снижениюсодержания внутриклеточного ГТФ и подавлению син-теза вирусной РНК. Рибавирин индуцирует апоптозгепатоцитов, инфицированных HCV, и усиливает про-тивовирусное действие ИФН-α. Именно присоедине-ние рибавирина к ИФН-α позволило в значительнойстепени снизить частоту рецидива вирусной инфекции,в то время как частота непосредственного ответа намонотерапию ИФН-α и комбинированную терапиюИФН-α и рибавирином примерно одинаковая.

Монотерапия пегилированным интерфероном-α. Эф -фек тивность комбинированного лечения ИФН-α ирибавирином хотя и превышала эффективность моно-терапии ИФН-α, но все же оставалась недостаточной,особенно у больных, инфицированных HCV 1-го гено-

типа (HCV-1). Для дальнейшего улучшения результатовПВТ были изменены фармакокинетические и фармако-динамические свойства ИФН-α путем его пегилирова-ния. Как известно, эффективность препаратовнемодифицированного ИФН-α ограничена в связи сбольшим объемом распределения, низкой стабиль-ностью и коротким периодом полувыведения. След -ствием этого является быстрое снижение концентрацииИФН-α в крови, что создает условия для продолжениярепликации вируса. Присоединение к ИФН-α молеку-лы полиэтиленгликоля привело к снижению колебанийконцентрации в плазме крови, увеличению длительно-сти периода полувыведения, активности in vivo (несмот-ря на снижение активности in vitro), физическойстабильности и растворимости, устойчивости к про -теолитической деградации. Вследствие этого про -тивовирусное действие пегилированного ИФН-α(Пег-ИФН-α) более выраженное.

При монотерапии Пег-ИФН-α частота СВО у паци-ентов с ХГС составляла 20-30%, т.е. была практическисопоставимой с таковой при комбинированной терапииИФН-α и рибавирином, что послужило основанием дляизучения возможности применения Пег-ИФН-α всочетании с рибавирином [9,10]. Собственно, намомент разработки новой формы ИФН-α на практикемонотерапия Пег-ИФН-α и не проводилась. Необхо -димо указать, что в мире зарегистрированы два препа-рата Пег-ИФН-α – Пег-ИФН-α2a (Пегасис®) иПег-ИФН-α2b (ПегИнтрон®) (табл. 1).

Комбинированная терапия пегилированным интерферо-ном-α и рибавирином. С 2001 г. стандартная ПВТ у боль-ных ХГС была представлена комбинацией Пег-ИФН-αи рибавирина и позволяла достигать эрадикации HCV-инфекции у 40-50% пациентов с ХГС, инфицированныхHCV-1, и у 80-90% больных, инфицированных HCV-2 иHCV-3 [11-13]. С момента внедрения в рутинную кли-ническую практику комбинированной терапии Пег-ИФН-α и рибавирином активно изучалась рольдинамики вирусной нагрузки как предиктора ответа налечение. В результате этих исследований был предло-


КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2016, 25 (1) 9

ТАБЛИЦА 1. Комбинации противовирусных препаратов в составе “двойной” и “тройной” противовирусной терапии хро-нического гепатита С в Российской ФедерацииСхемы терапии Длительность лечения

“Двойная” ПВТПег-ИФН-α2a или α2b + рибавирин

Це-Пэг-ИФН-α2b + рибавирин

“Тройная” ПВТБоцепревир или телапревир + Пег-ИФН-α + рибавиринСимепревир + Пег-ИФН-α + рибавирин

Нарлапревир, бустированный ритонавиром*, + Пег-ИФН-α + рибавиринСофосбувир* + Пег-ИФН-α2а + рибавирин

ПВТ, основанная на вирусологическом ответе, позволяющая сократить сроки лечения до 24 недель при HCV-1 и до 16 недель при HCV-2/3 при наличии ответа на лечениеВсегда 48 недель при HCV-1 и всегда 24 недели при HCV-2 и HCV-3, первичные больные ХГС

ПВТ, основанная на вирусологическом ответе, позволяющая сократить сроки лечения до 24/28 недель при наличии ответа на лечениеВсегда 24 недели у первичных больных и больных с рецидивом, в том числе с циррозомпечени; всегда 48 недель у больных с частичным и “нулевым” ответом на предыдущую ПВТВсегда 24 недели как у первичных больных, так и больных с неэффективной предыдущей“двойной” ПВТ, F0-F3

Всегда 12 недель при всех генотипах HCV, в том числе при наличии цирроза печени

Примечание: *в настоящее время в Российской Федерации не зарегистрированы

view1_Layout 1 08.03.16 12:52 Page 9



жен алгоритм “ПВТ, основанной на вирусологическомответе” [13,14]. Сегодня для врачебной аудиторииважна только та его часть, которая касается возможно-сти сокращения длительности лечения инфекции,вызванной HCV-1 и HCV-2/3, до 24 и 16 недель, соот-ветственно, при наличии быстрого вирусологическогоответа (БВО) у больного с набором благопрятных про-гностических признаков [15,16].

Понять причину различных вариантов вирусологиче-ского ответа на “двойную” ПВТ помогло изучениевлияния полиморфизма единичных нуклеотидов генаинтерлейкина-28В (ИЛ-28В) на частоту СВО при инфи-цировании HCV-1 [17]. Оказалось, что у некоторыхбольных стандартная комбинированная терапия Пег-ИФН-α и рибавирином характеризовалась очень низ-кой частотой СВО (в частности, при генотипе ТТrs12979860), в то время как часть больных были “запро-граммированы” на очень высокую частоту СВО (напри-мер, при генотипе СС rs12979860) [18]. Таким образом,на этом этапе ПВТ был определен образ “идеального”кандидата на ПВТ при инфекции, вызванной HCV-1.Он характеризуется, в первую очередь, “благопри-ятным” генотипом ИЛ-28В (СС rs12979860), а такжедругими предикторами ответа на лечение, такими какнизкая исходная вирусная нагрузка и отсутствие “продвинутого” фиброза печени (F3 по METAVIR) ицирроза печени (F4 по METAVIR). У пациентов, инфи-цированных HCV-2/3, частота СВО при примененииПег-ИФН-α и рибавирином не зависела от генотипаИЛ-28В, однако у больных с генотипом СС rs12979860была эффективной 24-недельная комбинированнаятерапия даже при отсутствии БВО [13,14].

В 2014 г. в Российской Федерации был зарегистриро-ван отечественный Пег-ИФН-α – цепэгинтерферон-α2b (Альгерон®) – в комбинации с рибавирином [19].Частота СВО при применении этого препарата у боль-ных с HCV-1 составила 67,9%, у больных с HCV-2 иHCV-3 – 83,0%. Однако следует отметить, что эффек-тивность цепэгинтерферона-α2b и рибавирина оцени-вали только у первичных больных ХГС [20].Воспроизводимость алгоритма “ПВТ, основанной навирусологическом ответе”, при применении комбина-ции цепэгинтерферона-α2b и рибавирина также неизучали (табл. 1).

Комбинированная терапия интерфероном-α, рибавири-ном и ингибиторами протеазы первого поколения первойволны. Следующим этапом в эволюции ПВТ у больныхХГС была STAT-C-терапия (specifically targeted anti-viraltherapy for hepatitis C). В 2011 г. были зарегистрированыдва ингибитора протеазы HCV – боцепревир и телапре-вир – в комбинации с Пег-ИФН-α и рибавирином длялечения больных ХГС, инфицированных HCV-1 [21].Комбинированная ПВТ с боцепревиром привела к 1,5-кратному увеличению частоты СВО по сравнению с“двойной” терапией Пег-ИФН-α и рибавирином как упервичных больных ХГС (63-66% и 38%, соответствен-но, в исследовании SPRINT-2) [22], так и у больных, неответивших на предыдущую ПВТ (при рецидиве и

частичном вирусологическом ответе: 59-66% и 21%,соответственно, в исследовании RESPOND-2 [23], при“нулевом” ответе: 41% в исследовании PROVIDE [24]).Большим достижением STAT-C-терапии считают даль-нейшее совершенствование “ПВТ, основанной на виру-сологическом ответе”: почти у половины первичныхбольных была эффективной (частота СВО – 96%) 28-недельная ПВТ с боцепревиром (4-недельная “вводнаяфаза” + 24-недельная “тройная” ПВТ), а почти у поло-вины пациентов с рецидивом и частичным вирусологи-ческим ответом оказалась эффективной (частота СВО –89%) 36-недельная ПВТ с боцепревиром (4-недельная“вводная фаза” + 32-недельная “тройная” ПВТ).

Сходные результаты были получены при примене-нии телапревира в составе “тройной” ПВТ: у первич-ных больных ХГС в исследовании ADVANCE частотаСВО составила 69-75% при лечении телапревиром вкомбинации с Пег-ИФН-α и рибавирином и 44% прилечении Пег-ИФН-α и рибавирином [25]. У больных срецидивом, частичным и “нулевым” вирусологическимответом включение телапревира в схему комбинирован-ную ПВТ также значительно увеличивало частоту СВО(исследование REALIZE) [26]. В исследовании ILLU-MINATE было показано, что при наличии продленногоБВО примерно у половины первичных больных ХГС(57-58%) возможна 24-недельная комбинированнаятерапия, обеспечивавшая высокую частоту СВО [27].

Боцепревир и телапревир в составе “тройной” ПВТизучали только в комбинации с Пег-ИФН-α2a и Пег-ИФН-α2b, в то время как данных об эффективностицепэгинтерферона-α2b/рибавирина с боцепревиромили телапревиром нет.

Комбинированная терапия пегилированным интерферо-ном-α, рибавирином и ингибиторами протеазы первогопоколения второй волны. Применение симепревира вкомбинации с Пег-ИФН-α и рибавирином не толькопривело к дальнейшему повышению эффективностиПВТ, но и сделало стандартным 24-недельный курсПВТ у первичных больных ХГС и больных с рецидивомвирусной инфекции, в том числе на стадии циррозапечени (исследования QUEST-1, QUEST-2 иPROMIZE) [28-30]. “Тройная” ПВТ с симепревиром(хотя и при общей продолжительности лечения в 48недель) позволила также улучшить результаты леченияу пациентов с частичным и “нулевым” вирусологиче-ским ответом на предыдущую ПВТ (исследованиеATTAIN) [31]. Следует подчеркнуть, что симепревир всоставе “тройной” ПВТ изучен только в комбинации сПег-ИФН-α2a и Пег-ИФН-α2b, в то время как данныхоб эффективности цепэгинтерферона-α2b/рибавирина ссимепревиром нет.

Использование ингибиторов протеазы первого поко-ления как первой, так и второй волны (боцепревира,телапревира, симепревира) в составе “тройной” ПВТнивелировало прогностическое значение полиморфиз-ма гена ИЛ-28В, однако в этот период возник вопрос оцелесообразности использования ингибиторов протеа-зы у больных с благоприятными предикторами ответа

view1_Layout 1 08.03.16 12:52 Page 10

на лечение, в первую очередь, с генотипом СС ИЛ-28Впо rs12979860. Учитывая стоимость ингибиторов про-теазы, были определены кандидаты на “двойное” лече-ние – первичные больные с генотипом СС ИЛ-28В инизкой исходной вирусной нагрузкой, но без “продви-нутого” фиброза печени и цирроза печени. В то жевремя у первичных больных с неблагоприятными про-гностическими признаками и пациентов, не ответив-ших на предыдущую “двойную” ПВТ (даже приналичии предикторов ответа на лечение), считалиобоснованной комбинированную терапию Пег-ИФН-α,рибавирином и ингибитором протеазы.

Комбинированная терапия пегилированным интерферо-ном-α, рибавирином и софосбувиром. Наконец, законо-мерным этапом эволюции ПВТ, основанной наИФН-α, стала регистрация универсального 12-недель-ного “тройного” лечения с софосбувиром во всех груп-пах больных ХГС, в том числе страдающих ЦП иинфицированных не только HCV-1 (частота СВО –89%, при HCV-1а – 92%, при HCV-1b – 82%), но иHCV-2 (частота СВО – 94-96%) и HCV-3 (частота СВО– 83-93%) [32-34]. Во всех клинических исследованияхэффективность и безопасность софосбувира в составе“тройной” ПВТ изучали только в комбинации с Пег-ИФН-α2a.

Место ПВТ, основанной на ИФН-α, в эпоху безинтерфероновой ПВТ

Сегодня оптимальным методом ПВТ считают лечениепрепаратами прямого противовирусного действия ввиде различных комбинаций ингибиторов NS3/4A-про-теазы, NS5A-белка, NS5B-RNA-зависимой-RNA-поли-меразы без ИФН-α [35]. Безинтерфероновые схемылечения ХГС имеют очевидные преимущества, а иногдаявляются безальтернативными, например, при низкойвероятности ответа на ПВТ, в частности у больных цир-розом печени или пациентов, не ответивших напредыдущую “двойную” ПВТ [36,37]. Только безинтер-фероновая терапия возможна при наличии противопо-казаний к назначению ИФН-α и/или рибавирина,плохой переносимости этих препаратов, тяжелых сопут-ствующих заболеваний.

Тем не менее, с учетом низкой доступности без-интерфероновых схем ПВТ в Российской Федерации(высокая стоимость, малое число зарегистрированныхвариантов) по-прежнему следует рассматривать воз-можность лечения на основе ИФН-α, которое обес-печивает максимальную вероятность достижения СВОпри наличии предикторов ответа на ПВТ (генотип ССИЛ-28В по rs12979860, низкая исходная вируснаянагрузка, отсутствие фиброза F3/F4 стадии), в томчисле на “короткий” 24-недельный курс при наличииБВО (“ПВТ, основанная на вирусологическом ответе”)у больных, инфицированных HCV-1. У пациентов содним или двумя “неблагоприятными” прогностиче-скими признаками (например, с генотипом не-СС ИЛ-28В или с высокой исходной вирусной нагрузкой)возможно успешное применение трех противовирусных

препаратов, включая ингибитор протеазы. ПВТ, осно-ванная на ИФН-α, является единственной одобреннойв Российской Федерации схемой лечения больных,инфицированных HCV-2 или HCV-3. Стандартная ком-бинированная Пег-ИФН-α и рибавирином продолжи-тельностью 24 недели обеспечивает высокую частотуСВО у таких больных. У части из них возможна “ПВТ,основанная на вирусологическом ответе”, которая поз-воляет сократить длительность терапии, но сохранитьвысокие шансы на излечение. Кроме того, вРоссийской Федерации многие больные могут получать“двойную” ПВТ, основанную на ИФН-α, за счет феде-ральной или региональной льготы или даже в рамкахОМС.

В настоящее время телапревир и боцепревир уже неприменяются в обычной клинической практике, асреди ингибиторов протеазы в Российской Федерациидоступен только симепревир, стоимость которого высо-ка. В связи с этим представляет интерес первый отчече-ственный ингибитор протеазы нарлапревир, усиленныйритонавиром. Опубликованы предварительные резуль-таты клинического исследования III фазы (PIONEER),в котором нарлапревир применяли у первичных и ранеелеченных больных ХГС, инфицированных HCV-1 [38].В этом исследовании нарлапревир 200 мг назначали сингибитором метаболизма ритонавиром 100 мг внутрьодин раз в сутки в сочетании с Пег-ИФН-α2а или Пег-ИФН-α2b и рибавирином на 12 недель, а затем еще втечение 12 недель продолжали лечение только Пег-ИФН-α и рибавирином. Соответственно, общая про-должительность лечения составила 24 недели. Больныеконтрольной группы получали Пег-ИФН-α2а или Пег-ИФН-α2b и рибавирин в течение 48 недель. На моментпроведения промежуточного анализа все больныеосновной группы завершили 24-недельное наблюдениепосле ПВТ, а пациенты группы сравнения завершили48-недельное лечение.

Частота СВО через 24 недели после завершениялечения в группе нарлапревира составила 88% (160/182)у первичных больных и 70% (70/100) у пациентов, неответивших на предыдущую ПВТ. В группе сравненияавиремия на момент завершения лечения была достиг-нута у 57% (50/88) первичных больных и у 20% (10/50)пациентов, получавших ПВТ ранее. При этом частотаСВО при применении нарлапревира составила 93% упервичных больных со степенью фиброза печени F0-F1(114/122) или исходной вирусной нагрузкой <800000МЕ/мл (99/106), а также у пациентов с обоими призна-ками (52/56). Добавление нарлапревира к “двойной”терапии Пег-ИФН-α2а или Пег-ИФН -α2b и рибавири-ном не привело к ухудшению профиля безопасности, атакже увеличению частоты отклонений лабораторныхпоказателей. ПВТ была прекращена досрочно из-занежелательных явлений у 3,2% больных в группе нарла-превира и у 6,5% пациентов в группе сравнения, из-завыраженных отклонений лабораторных показателей – у2,8% и 4,3%, соответственно.

Таким образом, применение нарлапревира суще-



view1_Layout 1 08.03.16 12:52 Page 11

ственно увеличивает эффективность “двойной” терапииПег-ИФН-α2а или -α2b и рибавирином у больных ХГСбез цирроза печени и не ухудшает ее безопасность. Упервичных больных ХГС с низкой степенью фиброзапечени (F0-F1) и/или низкой вирусной нагрузкой(<800000 МЕ/мл) эффективность ПВТ с нарлапревиромдостигает 93%. Ожидается, что стоимость нарлапревира,усиленного ритонавиром, в Российской Федерациибудет относительно невысокой, что сделает экономиче-ски обоснованным его применение в комбинацииИФН-α и рибавирином.

Заключение

Алгоритм ПВТ у больных ХГС в Российской Феде ра -ции изображен на рисунке. У пациентов, являющихся“идеальными” кандидатами на ПВТ, возможно успеш-ное лечение Пег-ИФН-α и рибавирином, в том числекоротким курсом при наличии БВО. При наличиинеблагоприятных прогностических признаков целесо-образно назначать только безинтерфероновые схемыПВТ. Если у пациента преобладают благоприятные пре-дикторы ответа на лечение, возможна “тройная” ПВТ снарлапревиром.

Таким образом, в настоящее время в РоссийскойФедерации схемы ПВТ, основанные на ИФН-α (как“двойная” комбинированная терапия Пег-ИФН-α ирибавирином, так и “тройные” варианты ПВТ сиспользованием одного из прямых противовирусныхагентов), сохраняют актуальность и продолжаютиспользоваться в клинической практике. Выбиратьсхему ПВТ для каждого больного следует индивидуаль-

но с учетом положительных/отрицательных предикто-ров ответа на лечение.1. Holmes JA, Thompson AJ. Interferon-free combination therapies for the treat-

ment of hepatitis C: current insights. Hepat Med 2015;7:51-70.2. Hoofnagle JH, Mullen KD, Jones DB, Rustgi V, Di Bisceglie A, Peters M, et al.

Treatment of chronic non-A, non-B hepatitis with recombinant human alphainterferon. A preliminary report. N Engl J Med 1986;315(25):1575-8.

3. Feld JJ, Hoofnagle JH. Mechanism of action of interferon and ribavirin in treat-ment of hepatitis C. Nature 2005;436:967-2.

4. Gara N, Ghany MG. What the infectious disease physician needs to know aboutpegylated interferon and ribavirin. Clin Infect Dis 2013;56:1629-36.

5. Carithers RL, Emerson SS. Therapy of hepatitis C: meta-analysis of interferonalfa-2b trials. Hepatology 1997;26(Suppl 1):83S-88S.

6. National Institutes of Health Consensus Development Conference Panel state-ment: management of hepatitis C. Hepatology 1997;26(Suppl 1):2S-10S.

7. EASL International Consensus Conference on hepatitis C. Paris, 26-27 February1999. Consensus statement. J Hepatol 1999;31(Suppl 1):3-8.

8. Patterson JL, Fernandez-Larsson R. Molecular mechanisms of action of ribavirin.Rev Infect Dis 1990;12:1132-46.

9. Lindsay KL, Trepo C, Heintges T, Shiffman ML, Gordon SC, Hoefs JC, et al.Hepatitis Interventional Therapy Group. A randomized, double-blind trial com-paring pegylated interferon alfa-2b to interferon alfa-2b as initial treatment forchronic hepatitis C. Hepatology 2001;34(2):395-403.

10. Zeuzem S, Heathcote JE, Martin N, Nieforth K, Modi M. Peginterferon alfa-2a(40 kDa) monotherapy: a novel agent for chronic hepatitis C therapy. Expert OpinInvestig Drugs 2001;10(12):2201-13.

11. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, ReindollarR, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plusribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet2001;358(9286):958-65.

12. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Gonçales FL, et al.Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N EnglJ Med 2002;347(13):975-82.

13. Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis, management, andtreatment of hepatitis C: an update. Hepatology 2009;49(4):1335-74.

14. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical PracticeGuidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011;55:245-64.

15. Foster GR, Fried MW, Hadziyannis SJ, Messinger D, Freivogel K, Weiland O.Prediction of sustained virological response in chronic hepatitis C patients treatedwith peginterferon alfa-2a (40KD) and ribavirin. Scand J Gastroenterol 2007;42(2):247-55.

16. Ferenci P, Aires R, Ancuta I, Arohnson A, Cheinquer H, Delic D, et al. A toolfor selecting patients with a high probability of sustained virological response topeginterferon alfa-2a (40kD)/ribavirin. Liver Int 2014;34(10):1550-9.

17. Ge D, Fellay J, Thompson AJ, et al. Genetic variation in IL28B predicts hepati-tis C treatment induced viral clearance. Nature 2009;461:399-401.

18. Тихонова Н.Ю., Бурневич Э.З., Краснова Т.Н. Значение аллельных вариан-



ИЛ-28В rs12979860

Наборблагоприятных

признаков(“идеальныйпациент”)

+ 1 неблаго-приятныйпризнак

Наборблагоприятных

признаков

Набор неблагоприят-

ныхпризнаков

CC CT или ТТ

“Тройная” ПВТ с нарлапревиромБезинтер-фероновые

схемы

“Двойная” ПВТ,в т.ч. коротким

курсом приналичии БВО

Рисунок. Возможный алгоритм противовирусной терапии хронического гепатита С (HCV-1) в настоящее время

view1_Layout 1 08.03.16 12:52 Page 12



тов гена интерлейкина-28В. Терапевтический архив 2013;12:106-13.19. Маевская М.В., Знойко О.О., Климова Е.А., Максимов С.Л., Кижло С.Н.,

Петроченкова Н.А. и др. Лечение больных хроническим гепатитом С препа-ратом цепэгинтерферон альфа-2b в сочетании с рибавирином (Итоговыерезультаты рандомизированного сравнительного клинического исследова-ния). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло-гии 2014;2:53-64.

20. Знойко О.О., Климова Е.А., Линькова Ю.Н., Максимов С.Л., МаевскаяМ.В., Кижло С.Н. и др. Цепэгинтерферон альфа – доказанная эффектив-ность в терапии хронического гепатита С. Инфекционные болезни 2014;1:12-21.

21. Ghany MG, Nelson DR, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB; American Asso cia -tion for the Study of Liver Diseases. An update on treatment of genotype 1 chron-ic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Associationfor the Study of Liver Diseases. Hepatology 2011;54:1433-44.

22. Poordad F, McCone J, Bacon BR, Bruno S, Manns MP, Sulkowski MS, et al;SPRINT-2 Investigators. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infec-tion. N Engl J Med 2011;364:1195-206.

23. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM, Zeuzem S, et al;HCV RESPOND-2 Investigators. Boceprevir for previously treated chronic HCVgenotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1207-17.

24. Vierling JM, Davis M, Flamm S, Gordon SC, Lawitz E, Yoshida EM, et al.Boceprevir for chronic HCV genotype 1 infection in patients with prior treatmentfailure to peginterferon/ribavirin, including prior null response. J Hepatol 2013;60:748-56.

25. Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, Di Bisceglie AM, Reddy KR,Bzowej NH, et al; ADVANCE Study Team. Telaprevir for previously untreatedchronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011;364:2405-16.

26. Zeuzem S, Andreone P, Pol S, Lawitz E, Diago M, Roberts S, et al; REALIZEStudy Team. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011;364:2417-28.

27. Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH, Nelson DR, Sulkowski MS, Everson GT,et al; ILLUMINATE Study Team. Response-guided telaprevir combination treat-ment for hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011;365:1014-24.

28. Jacobson IM, Dore GJ, Foster GR, Fried MW, Radu M, Rafalsky VV, et al.Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin in treatment-naivepatients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-1): a phase3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2014;384:403-13.

29. Manns M, Marcellin P, Poordad F, de Araujo ES, Buti M, Horsmans Y, et al.Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatment-naivepatients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-2): a ran-domised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2014;384:414-26.

30. Forns X, Lawitz E, Zeuzem S, Gane E, Bronowicki JP, Andreone P, et al.Simeprevir with peginterferon and ribavirin leads to high rates of SVR in patientswith HCV genotype 1 who relapsed after previous therapy: a phase 3 trial.Gastroenterology 2014;146:1669-79.

31. Reddy KR, Zeuzem S, Zoulim F, Weiland O, Horban A, Stanciu C, et al. Sime -previr versus telaprevir with peginterferon and ribavirin in previous null or partialresponders with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (ATTAIN): a ran-domised, double-blind, non-inferiority phase 3 trial. Lancet Infect Dis 2014;

15:27-35.32. Lawitz E, Mangia A, Wyles D, Rodriguez-Torres M, Hassanein T, Gordon SC, et

al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl JMed 2013;368(20):1878-87.

33. Lawitz E, Poordad F, Brainard DM, Hyland RH, An D, Dvory-Sobol H, et al.Sofosbuvir with peginterferon-ribavirin for 12 weeks in previously treated patientswith hepatitis C genotype 2 or 3 and cirrhosis. Hepatology 2015;61(3):769-75.

34. Foster GR, Pianko S, Brown A, Forton D, Nahass RG, George J, et al; BOSONStudy Group. Efficacy of sofosbuvir plus ribavirin with or without peginterferon-alfa in patients With HCV genotype 3 infection and treatment-experiencedpatients with cirrhosis and HCV genotype 2 infection. Gastroenterology 2015;149(6):1462-70.

35. Moradpour D, Penin F, Rice CM. Replication of hepatitis C virus. Nat RevMicro biol 2007;5(6):453-63.

36. Бурневич Э.З., Никулкина Е.Н., Щаницина С.Е. Омбитасвир + паритапре-вир/ритонавир и дасабувир ± рибавирин — оптимальная противовируснаятерапия хронического гепатита С препаратами прямого действия. Клинфармакол тер 2015;2:13-20.

37. Бурневич Э.З., Никулкина Е.Н., Щаницина С.Е. Комбинация даклатасвираи асунапревира в лечении хронического гепатита С у больных, инфициро-ванных HCV 1 генотипа. Клин фармакол тер 2015;4:21-6.

38. Материалы 42-й сессии ЦНИИ гастроэнтерологии “Принципы доказатель-ной медицины в клиническую практику”. Москва, 2-3 марта 2016 г.

Principles of interferon-based antiviral treatmentfor chronic hepatitis С

E.Z. Burnevich, S.E. Shanitsina

New direct-acting antiviral agents are highly effective andsafe in the treatment for chronic hepatitis C. Nevertheless,interferon-based antiviral treatment may be still used in a pro-portion of patients with HCV-infection. The review describescurrent indications for combination treatment with pegylatedinterferon-alpha and ribavirin (e.g. favourable IL-28B geno-type, low viral load and absense of advanced liver fibrosis,HCV-2 and HCV-3 infection) ± direct-acting antiviral agents.

Key words. Chronic hepatitis С, interferon-α, ribavirin,narlaprevir.

Clin. Pharmacol. Ther., 2016, 25 (1), 8-13.

view1_Layout 1 08.03.16 12:52 Page 13




Возможности индивидуализации длительности двойной антитромбоцитарной терапии после острого коронарного синдрома

И.С. Явелов

Кафедра клинической фармакологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва

В обзоре рассматриваются современные подходы к двой-ной антитромбоцитарной терапии у больных, перенесшихострый коронарный синдром. Анализируются факты,определившие представления о ее оптимальной длительно-сти.

Ключевые слова. Oстрый коронарный синдром,антиагреганты, ацетилсалициловая кислота, клопидо-грел, тикагрелор.


Несмотря на современное лечение частота неблаго-приятных исходов после острого коронарногосиндрома (ОКС) остается неприемлемо высокой.

Так, в ретроспективном когортном исследовании, объ-единившем сведения из несколько национальных базданных Швеции о 97254 больных, госпитализирован-ных с инфарктом миокарда (ИМ) с 1 июля 2006 по 30июня 2011 года и остававшихся в живых в течение неде-ли после выписки, совокупная частота сердечно-сосу-дистой смерти, несмертельного повторного ИМ илинесмертельного инсульта в течение ближайшего годасоставила 18,3% [1]. У больных, не имевших указанныхнеблагоприятных исходов в первые 12 месяцев, ихчастота в последующие 3 года достигла 20,0%. При ана-лизе британской электронной базы данных CALIBER у15070 больных высокого риска, перенесших ИМ и оста-вавшихся стабильными на протяжении ближайшегогода, суммарная частота сердечно-сосудистой смерти,ИМ и инсульта в последующие 3 года составила 17,7%

[2]. Соответственно, хотя после первого года у больных,перенесших ИМ, накопление неблагоприятных собы-тий происходит уже не так быстро, за последующие 3года их частота оказывается существенной. По даннымбританской и бельгийской частей регистра GRACE, за 5лет смертность существенно не отличалась среди паци-ентов, перенесших ИМ со стойкими подъемами сегмен-та ST на ЭКГ, ИМ без стойких подъемов сегмента STили нестабильную стенокардию (19%, 22% и 17%, соот-ветственно), причем в этих трех группах летальныйисход наступил после выписки в 68%, 86% и 97% случа-ев, соответственно [3].

Причину возобновления ишемии миокарда послеОКС изучали в проспективном исследованииPROSPECT у 697 больных, которым было успешно про-ведено коронарное стентирование. Суммарная частотасмерти от сердечных причин, остановки сердца, ИМили госпитализации из-за нестабильной стенокардии за3 года составила 20,4% и была самой высокой в первыйгод после ОКС [4]. При этом только половина случаевповторного ухудшения течения коронарной болезнисердца была обусловлена стенозом коронарной артерии,ответственным за развитие первичного ОКС, в то времякак у остальных больных ухудшение было сопряжено споражением других сегментов коронарного русла. Этосвидетельствует о том, что вторичная профилактикаОКС должна быть направлена на предотвращение нетолько тромбоза стента, но и тромботических осложне-ний в других участках коронарного русла. С этой точкизрения ОКС можно рассматривать как маркер повы-шенного риска тромботических осложнений атероскле-роза как системного заболевания, а длительноеАдрес: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1, РНИМУ

thromb1_Layout 1 08.03.16 13:01 Page 14

усиленное антитромботическое лечение – как попыткупредотвратить клинически выраженное тромбообразо-вание при разрыве ранимых атеросклеротических бля-шек в коронарных артериях.

Все это свидетельствует о важности достаточно дли-тельной профилактики неблагоприятных исходов послеокончания стационарного этапа лечения ОКС. Однимиз способов повышения эффективности вторичнойпрофилактики коронарного тромбоза являетсяуси ление антитромбоцитарной терапии за счет исполь-зования сочетания двух антиагрегантов – ацетилсали-циловой кислоты с одним из блокаторов P2Y12

рецепторов тромбоцитов (клопидогрелом, тикагрелоромили прасугрелом).

Доказательства целесообразности длительной двойной антитромбоцитарной терапии после ОКС

По данным крупного проспективного, рандомизиро-ванного, двойного слепого, плацебо-контролируемогоисследования CURE, добавление к ацетилсалициловойкислоте блокатора P2Y12 рецептора тромбоцитов клопи-догрела на 3-12 (в среднем 9) месяцев, начиная с перво-го дня лечения ОКС без стойких подъемов сегмента STна ЭКГ, приводит к снижению суммарной частоты сер-дечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта преимуще-ственно за счет предотвращения достаточно обширныхИМ [5]. Этот положительный эффект прослеживаетсявне зависимости от риска неблагоприятного течениязаболевания и подхода к ведению больного. При после-дующем анализе оказалось, что положительный эффектдвойной антитромбоцитарной терапии становится оче-видным к концу первых суток, нарастает на протяже-нии ближайшего месяца и при продолжении подобноголечения [6]. Положительный эффект добавления к аце-тилсалициловой кислоте клопидогрела продемонстри-рован и при ОКС со стойкими подъемами сегмента STна ЭКГ в проспективных, рандомизированных, двой-ных слепых, плацебо-контролируемых исследованияхCLARITY-TIMI 28 и COMMIT-CCS 2 при проведениитромболитической терапии или отказе от реперфузион-ного лечения, однако длительность этих клиническихиспытаний не превышала 4 недель [7,8].

По данным крупного проспективного, рандомизиро-ванного, двойного слепого, плацебо-контролируемогоисследования PLATO, у отдельных категорий больных сОКС (без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ приумеренном и высоком риске неблагоприятного течениязаболевания или при планируемом первичном чрескож-ном коронарном вмешательстве) дополнительную поль-зу приносит сочетание ацетилсалициловой кислоты стикагрелором, который по степени подавления функ-циональной активности тромбоцитов превосходит кло-пидогрел [9]. При этом преимущество тикагрелораперед клопидогрелом по эффективности нарастает напротяжении ближайшего года. Вместе с тем следуетучитывать, что итоговый эффект применения тикагре-лора может быть связан не только с его влиянием нафункцию тромбоцитов [10].

Последствия прекращения двойной антитромбоци-тарной терапии в первый год после ОКС достаточнохорошо изучены в ряде наблюдательных исследованийи регистров на примере сочетания ацетилсалициловойкислоты и клопидогрела. Так, по данным ретроспектив-ного когортного исследования, включавшего 3137 боль-ных, прекращение приема клопидогрела и переход намонотерапию ацетилсалициловой кислотой в среднемчерез 9-10 месяцев после ОКС сопровождались замет-ным увеличением частоты “спонтанных” (ничем внеш-ним не мотивированных и с большой вероятностьюсвязанных с внутрикоронарным тромбозом) случаевИМ или смерти в ближайшие 3 месяца [11]. Причем этазакономерность прослеживалась как при медикамен-тозном (неинвазивном) лечении заболевания, так ипосле чрескожного коронарного вмешательства, приотмене клопидогрела через 3, 6, 9 и более месяцев послеОКС, у больных без кровотечений и при учете различ-ной приверженности к лечению.

Аналогичный результат был получен при ретроспек-тивном анализе национального регистра ИМ в Дании(29268 больных) – прекращение терапии клопидогре-лом было сопряжено с более высокой частотой ИМ илисмерти в ближайшие 3 месяца. Эта закономерностьотмечалась в течение года после ОКС как при медика-ментозном (неинвазивном) лечении заболевания, так ипосле чрескожного коронарного вмешательства [12].

При анализе базы данных 7543 больных, выписан-ных из стационара с ИМ в Англии и Уэльсе, оформле-ние рецептов на клопидогрел в первые 3 месяца, с 3-гопо 11-й месяц и с 11-го по 12-й месяц после выпискиассоциировалось с более низким риском развития ИМили смерти, а прекращение оформления рецептов наклопидогрел сопровождалось увеличением риска в 2,62раза по сравнению с таковым у пациентов, у которыхбыла возможность продолжать двойное антитромботи-ческое лечение [13].

По данным Шведского регистра SWEDENHEART,включавшего сведения о 56440 больных с неосложнен-ным течением заболевания в первые 3 месяца послеИМ (около 40% – с подъемами сегмента ST), продле-ние терапии клопидогрелом сопровождалось снижени-ем риска развития смерти, ИМ или инсульта, причемпольза от более длительной двойной антитромбоцитар-ной терапии нарастала со временем [14]. Аналогичныйрезультат был получен, когда за точку отсчета приняли6 месяцев после ИМ. При дальнейшем анализе оказа-лось, что продление применения ацетилсалициловойкислоты в сочетании с клопидогрелом приносило поль-зу только больным, подвергшимся реваскуляризациимиокарда, и было как минимум бесполезным, когдалечение было неинвазивным. Возможно, это было свя-зано с достаточно низким риском неблагоприятныхисходов у больных, которым в системе здравоохране-ния, нацеленной на инвазивное лечение ОКС, былорешено не выполнять реваскуляризацию миокарда.Однако, с другой стороны, учитывая известные огра ни -чения эпидемиологических исследований и регистров






(прежде всего – несбалансированность выделяемыхподгрупп по показателям, способным оказать суще-ственное влияние на эффективность лечения и про-гноз), к этому результату следует относиться безизлишнего энтузиазма.

По данным проспективного регистра PARIS,включавшего 5018 больных после коронарного стенти-рования, “плановое” прекращение двойной антитром-боцитарной терапии по усмотрению врача или еевременное прекращение и возобновление не оказывалинеблагоприятного влияния на прогноз [15]. Однаковнезапный и заведомо преждевременный “обрыв”двойной антитромбоцитарной терапии из-за кровотече-ния или недостаточной приверженности к лечению былсопряжен с увеличением риска сердечной смерти, круп-ных сердечных осложнений, “спонтанного” (ничемвнешним не мотивированного и с большой веро-ятностью связанного с внутрикоронарным тромбозом)ИМ, несомненного или возможного тромбоза стента, атакже потребности в инвазивном вмешательстве на томже стенозе. При этом наиболее опасными были первыймесяц и особенно первая неделя после незапланирован-ной отмены двойной антитромбоцитарной терапии.

Прекращение двойной антитромбоцитарной терапииособенно опасно в ранние сроки после коронарногостентирования. Так, по данным регистра, выполненно-го в Британской Колумбии и включавшего 15629 боль-ных, перенесших коронарное стентирование, в случаях,когда первый рецепт на клопидогрел был оформленболее, чем через 3 дня после выписки, риск смерти иповторной госпитализации с ИМ в ближайший месяцдостоверно увеличился в 5,5 и 3,1 раза, соответственно[16].

Таким образом, накопленные факты свидетель-ствуют о том, что длительность сочетанного примене-ния ацетилсалициловой кислоты и блокатора P2Y12

рецепторов тромбоцитов после ОКС должна составлятьоколо года, что связано не только с необходимостьюпредотвратить повторные тромботические эпизоды вобласти атеросклеротической бляшки, ответственной заперенесенный ОКС (включая тромбоз установленного впораженную коронарную артерию стента), но и с высо-кой вероятностью тромботических эпизодов в другихучастках коронарного русла. Соответственно, современ-ные клинические рекомендации по лечению ОКСнастаивают на важности продолжения двойной анти-тромбоцитарной терапии на протяжении ближайшегогода после ОКС [17-21].

Возможность индивидуализации длительности двойной антиагрегантной терапии после ОКС

Не исключено, что длительность двойной антитромбо-цитарной терапии можно уменьшить у больных с ОКСи исходно низким риском неблагоприятного течениязаболевания, в том числе при использовании совре -менных типов стентов, выделяющих лекарства (вчастности, эверолимус или зотаролимус) и характери-зующихся низкой тромбогенностью. С другой стороны,

есть свидетельства в пользу продления двойной анти-тромбоцитарной терапии у больных с достаточно высо-ким риском неблагоприятного исхода.

На возможность сокращения длительности примене-ния двух антиагрегантов у отдельных категорий боль-ных после ОКС указывают приведенные вышерезультаты регистра SWEDENHEART [14]. После коро-нарного стентирования с использованием современныхстентов, выделяющих эверолимус или зотаролимус,которые характеризуются низкой тромбогенностью,длительность двойной антитромбоцитарной терапииможет быть сокращена до 3-6 месяцев, что по сравне-нию с продлением лечения до 1 года позволяет умень-шить риск развития крупных кровотечений [22]. Вместес тем, только у части больных, включенных в рандоми-зированные контролируемые клинические исследова-ния, в которых сравнивали различную длительностьдвойной антитромбоцитарной терапии после коронар-ного стентирования, вмешательство выполнялось приОКС, причем он, как правило, характеризовался невы-соким риском неблагоприятного течения заболевания.Соответственно, не ясно, до какой степени оправданораспространять этот подход на широкий круг больных сОКС. Кроме того, с учетом приведенных выше сообра-жений очевидно, что у пациентов, перенесших ОКС,речь идет не только о необходимости предотвращениятромбоза стента, но и профилактики тромботическихосложнений в других участках коронарного русла.Поэтому при оценке возможности сокращения длитель-ности усиленного антитромботического лечения послеОКС помимо особенностей имплантированного стентаследует учитывать общий риск возникновения атеро -тромботических осложнений у данного больного. Такойподход в настоящее время не разработан. В рекоменда-циях Европейского кардиологического общества полечению ОКС без стойких подъемов сегмента ST наЭКГ от сентября 2015 года возможность отмены блока-тора P2Y12 рецепторов тромбоцитов с переходом намонотерапию ацетилсалициловой кислотой через 3-6месяцев предусмотрена после установки стента, выде-ляющего лекарства, когда риск кровотечений у больно-го представляется высоким (класс IIb, степеньдоказанности А) [17]. Если необходима несердечнаяоперация, которую нельзя отложить, или возникло кро-вотечение, отмена блокатора P2Y12 рецепторов возмож-на минимум через 1 месяц после имплантацииголометаллического стента и через 3 месяца послеимплантации стента новой генерации, выделяющеголекарства (класс IIb, степень доказанности С).

Одно из первых доказательств пользы длительногосочетанного применения ацетилсалициловой кислоты иклопидогрела было получено в исследовании CHARIS-MA, в котором подобный подход обеспечивал сниже-ние риска развития сердечно-сосудистой смерти, ИМили инсульта на 12% (р=0,046) у больных с документи-рованным атеросклеротическим заболеванием и на 23%(р=0,031) у 3846 больных с ИМ в анамнезе при медианедлительности лечения 28 месяцев [23,24]. Однако


поскольку общий результат этого клинического иссле-дования оказался отрицательным, выявленные тенден-ции не стали основой для принятия каких-либоклинических решений.

В крупном проспективном исследовании DAPT ран-домизировали 9961 больного с имплантированнымстентом, выделяющим лекарства (в 43% случаев приОКС), через 12 месяцев после назначения двойнойантитромбоцитарной терапии ацетилсалициловой кис-лотой в сочетании с клопидогрелом или прасугрелом.Их переводили на монотерапию ацетилсалициловойкислотой в сочетании с плацебо или продолжали двой-ную антитромбоцитарную терапию еще в течение 18месяцев [25]. Продление двойной антитромбоцитарнойтерапии привело к снижению риска развития смерти,ИМ или инсульта на 29% (p<0,001), ИМ на 53%(p<0,004) и тромбоза стента на 71% (p<0,001) ценойувеличения риска возникновения умеренных и тяжелыхкровотечений по критериям GUSTO на 61% (p=0,001),смертности от несердечно-сосудистых причин в 2,23раза (p=0,002) и тенденции к росту общей смертностина 36% (p=0,05). При этом степень влияния на частотуИМ превосходила ожидаемую только за счет сниженияопасности тромбоза стента. Кривые накопления случаевИМ и тромбоза стента со временем расходились, и вближайший месяц после отмены блокатора P2Y12

рецепторов тромбоцитов часть положительного эффек-та была утрачена. Снижение риска ИМ и тромбозастента отмечалось также в подгруппе больных, которымимплантировали стент в связи с ИМ [28]. Таким обра-зом, в исследовании DAPT было показано, что продле-ние двойной антитромбоцитарной терапии более 1 годаможет быть полезным не только за счет предупрежде-ния поздних тромбозов стента, но и снижения рискатромботических осложнений в других участках коро-нарного русла. Однако подобный подход сопряжен ссущественным риском кровотечений, которые могутнивелировать положительные аспекты вмешательства.Соответ ственно, такое решение требует повышенноговнимания к отбору больных, у которых это оправдано.В чем заключаются особенности таких больных порезультатам исследования DAPT определить сложно.

В крупном проспективном, двойном слепом, плаце-бо-контролируемом исследовании PEGASUS-TIMI 54эффективность и безопасность применения ацетилса-лициловой кислоты в сочетании с тикагрелором в тече-ние 3 лет изучали у 21162 больных, перенесших ИМ впредыдущие 1-3 года и имевших дополнительные фак-торы риска неблагоприятного отдаленного прогнозазаболевания (возраст ≥65 лет, распространенный ИМ,многососудистая коронарная болезнь сердца, сахарныйдиабет и/или клиренс креатинина ниже 60 мл/мин)[27]. Оптимальное соотношение пользы и риска былоотмечено при применении тикагрелора в дозе 60 мг двараза в сутки, которая обеспечивала снижение риска раз-вития сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсультана 16% (р=0,004) ценой увеличения частоты крупныхкровотечений по критериям TIMI в 2,32 раза (p<0,001).

При этом частота смертельных и внутричерепных кро-вотечений существенно не изменилась. В целом придлительном применении тикагрелора в дозе 60 мг двараза в сутки у каждых 10000 пациентов, начавших лече-ние, за 1 год удалось предотвратить 42 неблагоприятныхисхода ценой возникновения 31 крупного кровотеченияпо критериям TIMI. Общая смертность существенно неизменилась. В дальнейшем было установлено, что поль-зу получали только больные, у которых перерыв междупредшествующим приемом блокаторов P2Y12 рецепто-ров тромбоцитов и 3-летней терапией тикагрелором непревышал 30 дней, что указывает на целесообразностьдостаточно длительного непрерывного использованияблокатора P2Y12 рецепторов у изученного контингентабольных [28]. Более углубленный анализ, позволяющийвыделить больных с наиболее благоприятным соотно-шением пользы и риска длительной двойной антитром-боцитарной терапии среди пациентов, включенных висследование PEGASUS-TIMI 54, пока не проводился.

В 2005 году опубликован мета-анализ рандомизиро-ванных исследований, в которых изучали различнуюдлительность двойной антитромбоцитарной терапиипосле ИМ [29]. В него были включены 6 клиническихисследований в целом у 33435 больных. Продлениетерапии ацетилсалициловой кислоты в сочетании с бло-катором P2Y12 рецепторов тромбоцитов более 1 года(при средней длительности 31 месяц) по сравнению спереходом на монотерапию ацетилсалициловой кисло-той в течение первого года сопровождалось снижениемриска развития сердечно-сосудистой смерти, ИМ илиинсульта на 22% (р=0,001), сердечно-сосудистой смертина 15% (р=0,03), ИМ на 30% (р=0,003), инсульта на19% (р=0,02) и тромбоза стента на 50% (р=0,02). Приэтом риск крупных кровотечений увеличился на 73%(р=0,004), а несердечно-сосудистая смертность и общаясмертность существенно не изменились (относитель-ный риск 1,03 и 0,92, соответственно).

Таким образом, больные, перенесшие ИМ, представ-ляются на сегодняшний день наиболее подходящимикандидатами для продления двойной антитромбоцитар-ной терапии более одного года. Очевидно, это можетоказаться оправданным при достаточно высоком рискеишемических (тромботических) осложнений (о которомможет свидетельствовать, например, наличие дополни-тельных факторов риска, учитывавшихся при включе-нии в исследование PEGАSUS-TIMI 54), с однойстороны, и не слишком большой опасности развитиясерьезного кровотечения, способного нивелироватьожидаемую пользу от предотвращения внутрикоронар-ного тромбоза. В существующих клинических рекомен-дациях по ОКС возможность более продолжительнойдвойной антитромбоцитарной терапии у достаточноширокого круга больных впервые отмечена в обновлен-ной версии рекомендаций Европейского кардиологиче-ского общества по лечению ОКС без стойких подъемовсегмента ST на ЭКГ. В этих рекомендациях указано,что “назначение блокатора рецептора P2Y12 тромбоци-тов в дополнение к аспирину более, чем на 1 год, может






рассматриваться после тщательной оценки риска ише-мических осложнений и кровотечений у конкретногобольного” [17].


В настоящее время рекомендуемая длительность соче-танного применения ацетилсалициловой кислоты содним из блокаторов P2Y12 рецепторов тромбоцитов убольных, перенесших ОКС и не имеющих показаний кдлительному использованию лечебных доз антикоагу-лянтов, составляет 1 год. Категории больных, у которыхвозможно сокращение длительности двойной анти-тромбоцитарной терапии, еще не определены. В основ-ном об этом предлагают вести речь после коронарногостентирования в случаях, когда возникает серьезноекровотечение или нельзя отложить инвазивное вмеша-тельство с высоким риском геморрагических осложне-ний. Больше фактов накоплено в пользу продлениядвойной антитромбоцитарной терапии, которое можетбыть оправдано при высоком риске прогрессированияатеротромбоза у больных, перенесших ИМ. Посколькуувеличение длительности усиленного антитромботиче-ского лечения сопряжено с ростом опасности серьезныхкровотечений, отбор больных для такого подхода требу-ет оценки соотношения ожидаемой пользы и опасностиосложнений в каждом конкретном случае. Однако мно-гие практические аспекты такого выбора остаютсяневыясненными.

1. Jernberg T, Hasvold P, Henriksson M, et al. Cardiovascular risk in post-myocar-dial infarction patients: nationwide real world data demonstrate the importance ofa long-term perspective. Eur Heart J 2015;36:1163-70.

2. Rapsomaniki E, Stogiannis D, Emmas C, et al., on behalf of PEGASUS-TIMI-54. Health outcomes in patients with stable coronary artery disease followingmyocardial infarction; construction of a PEGASUS-TIMI 54 like population inUK linked electronic health records. Eur Heart J 2014;35(suppl. 1):363.

3. Fox KAA, Carruthers KF, Dunbar DR, et al. Underestimated and under-recog-nized: the late consequences of acute coronary syndrome (GRACE UK–BelgianStudy). Eur Heart J 2010;31:2755–64.

4. Stone GW, Maehara A, Lansky AJ, et al.; PROSPECT Investigators. A prospec-tive natural-history study of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 2011;364:226-35.

5. Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators.Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syn-dromes without SТ-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494-502.

6. Yusuf S, Mehta SR, Zhao F, et al.; on Behalf of the CURE (Clopidogrel inUnstable angina to prevent Recurrent Events) Trial Investigators. Early and LateEffects of Clopidogrel in Patients With Acute Coronary Syndromes. Circulation2003;107:966-72.

7. Sabatine MS, Cannon СP, Gibson CM, et al. Addition of clopidogrel to aspirinand fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. NEngl J Med 2005;352:1179-89.

8. COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collabo-rative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45 852 patients with acutemyocardial infarction: randomised placebo-controlled Trial. Lancet 2005;366:1607–21.

9. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al., for the PLATO Investigators. Ticagrelorversus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045-57.

10. Varenhorst C, Alström U, Braun O, et al. Causes of mortality with ticagrelorcompared with clopidogrel in acute coronary syndromes. Heart 2014; DOI:10.1136/heartjnl-2014-305619.

11. Ho PM, Peterson ED, Wang L, et al. Incidence of death and acute myocardialinfarction associated with stopping clopidogrel after acute coronary JAMA2008;299:532-9.

12. Charlot M, Nielsen LH, Lindhardsen J, et al. Clopidogrel discontinuation aftermyocardial infarction and risk of thrombosis: a nationwide cohort study. Eur

Heart J 2012;33:2527-34.13. Boggon R, van Staa TP, Timmis A, et al. Clopidogrel discontinuation after acute

coronary syndromes: frequency, predictors and associations with death andmyocardial infarction—a hospital registry-primary care linked cohort(MINAP–GPRD). Eur Heart J 2011;32:2376-86.

14. Varenhorst C, Jensevik K, Jernberg T, et al. Duration of dual antiplatelet treat-ment with clopidogrel and aspirin in patients with acute coronary syndrome. EurHeart J 2014;35:969-78.

15. Mehran R, Baber U, Steg PG, et al. Cessation of dual antiplatelet treatment andcardiac events after percutaneous coronary intervention (PARIS): 2 year resultsfrom a prospective observational study. Lancet 2013;http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13)61720-1.

16. Cruden NL, Din JN, Janssen C, et al. Delay in filling first clopidogrel prescrip-tion after coronary stenting is associated with an increased risk of death andmyocardial infarction. JAHA 2014;3:e000669..

17. Roffi M, Patrono C, Collet JP, et al. 2015 ESC Guidelines for the management ofacute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segmentelevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes inPatients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the EuropeanSociety of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2016;37:267-315.

18. 2014 AHA/ACC Guidelines for the Management of Patients With Non–ST-Elevation Acute Coronary Syndrome: A Report of the American College ofCardio logy Foundation/American Heart Association Task Force on PracticeGuidelines. Circulation 2014;130:e344-e426.

19. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patientspresenting with ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society ofCardiology (ESC). Eur Heart J 2012;33:2569-619.

20. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation MyocardialInfarction. A Report of the American College of Cardiology Foundation/Ame -rican Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC 2013;61:485-510.

21. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. The Task Forceon Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC)and the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J2014;35:2541-619.

22. Palmerini T, Benedetto U, Bacchi-Reggiani L, et al. Mortality in patients treatedwith extended duration dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implanta-tion: a pairwise and Bayesian network meta-analysis of randomised trials. Lancet2015;385:2371-82.

23. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al.; CHARISMA Investigators. Clopidogrel andaspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N EnglJ Med 2006;354:1706-17.

24. Bhatt DL, Flather MD, Hacke W, et al; CHARISMA Investigators. Patients withprior myocardial infarction, stroke, or symptomatic peripheral arterial disease inthe CHARISMA trial. JACC 2007;49:1982-8.

25. Mauri L, Kereiakes DJ, Yeh RW, for the DAPT Study Investigators. Twelve or 30months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. N Engl J Med 2014;371:2155-66.

26. Yeh RW, Kereiakes DJ, Steg PG, et al. Benefits and risks of extended durationdual antiplatelet therapy after PCI in patients with and without acute myocardialinfarction. JACC 2015;65:2211-21.

27. Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, et al., for the PEGASUS-TIMI 54 SteeringCommittee and Investigators. Long-term use of ticagrelor in patients with priormyocardial infarction. N Engl J Med 2015;372:1791-800.

28. Bonaca MP, Bhatt DL, Steg PG, et al. Ischaemic risk and efficacy of ticagrelor inrelation to time from P2Y12 inhibitor withdrawal in patients with prior myocardialinfarction: insights from PEGASUS-TIMI 54. Eur Heart J 2015; http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehv531.

29. Udell JA, Bonaca MP, Collet JP, et al. Long-term dual antiplatelet therapy forsecondary prevention of cardiovascular events in the subgroup of patients withprevious myocardial infarction: a collaborative meta-analysis of randomized trials.Eur Heart J 2016;37:390-9.

Customized antiplatelet treatment duration after acute coronary syndrome

I.S. Yavelov

A review article summarizes the current approaches to thedual antiplatelet treatment in patients with acute coronarysyndrome and the evidence supporting its duration.

Key words. Acute coronary syndrome, antiplateletagents, acetylsalicylic acid, clopidogrel.





В обзоре литературы рассматриваются различные практи-ческие аспекты применения новых пероральных антикоагу-лянтов для профилактики ишемического инсульта упациентов с фибрилляцией предсердий, в том числе пока-зания к назначению, выбор дозы, возможность антикоагу-ляции при угрозе кровотечения, тактика лечения послеишемического инсульта или транзиторной ишемическойатаки и др.

Ключевые слова. Фибрилляция предсердий, новыепероральные антикоагулянты, ривароксабан, апикса-бан, дабигатран.


Прямые пероральные ингибиторы фактора Ха(ривароксабан, апиксабан, эдоксабан) или тром-бина (дабигатран) постепенно вытесняют варфа-

рин в профилактике ишемического инсульта и другихтромбоэмболических осложнений у больных с фибрил-ляцией предсердий (ФП). В 2015 году частота их приме-нения у пациентов с впервые выявленной ФПпревысила частоту назначения антагонистов витаминаК как в Европе, так и в США [1]. В целом применятьновые пероральные антикоагулянты проще, чем варфа-рин, в связи с отсутствием необходимости в титрованиидозы и мониторировании антикоагулянтного действияи более редким взаимодействием с другими лекарствен-ными средствами и пищевыми продуктами. Тем неменее, при лечении этими препаратами возникаютвопросы или допускаются ошибки, которые нередкосвязаны с тем, что врачи ориентируются на свой про-шлый опыт применения варфарина и других непрямыхантикоагулянтов. В данной статье рассматриваютсяпрактические аспекты лечения новыми прямыми анти-коагулянтами, которые недавно были обобщены в реко-мендациях Европейской ассоциации аритмологов [2].

Кому назначать новые прямые антикоагулянты?

Целесообразность антикоагулянтной терапии у пациен-тов с неклапанной ФП оценивают на основании индек-са CHA2DS2-VASc (табл. 1) [3], значение которого не

зависит от типа ФП (постоянная или рецидивирующаяформа). Если значение индекса составляет 2 и более,т.е. при наличии по крайней мере двух факторов риска,таких как пожилой возраст, артериальная гипертония,сахарный диабет и др., необходимо назначить перораль-ный антикоагулянт, в том числе пациентам, перенес-шим единственный документированный эпизод ФП [4].Аспирин, особенно в виде монотерапии, по эффектив-ности в профилактике инсульта у больных с ФП уступа-ет антикоагулянтам и не имеет особых преимуществ побезопасности, особенно у пожилых людей, поэтомуприменение антиагрегантов обосновано только унебольшой части пациентов, которые отказываются отлюбой антикоагулянтной терапии. Лечение антикоагу-лянтами нецелесообразно у пациентов в возрасте <65лет с изолированной формой ФП (CHA2DS2-VASc = 0),в том числе у женщин, хотя в последнем случае значе-ние CHA2DS2-VASc составляет 1, так как женский полсам по себе служит фактором риска развития инсульта[2]. Тактика ведения пациентов с индексом CHA2DS2-VASc, равным 1, в зарубежных рекомендациях четко неопределена. В руководстве Европейского общества кар-диологов указано, что у таких больных антикоагулянт-ная терапия возможна, а решение о ее назначенииследует принимать с учетом риска кровотечений ипредпочтений пациента [2]. Последняя рекомендацияпредставляется не совсем понятной, так как предпочте-ния больного все же должны формироваться под

Новые пероральные антикоагулянты при фибрилляциипредсердий: ошибки и практические аспекты применения

С.В. Моисеев

Кафедра внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, МГУ им. М.В. Ломоносова

Адрес: Москва, 119435, Россолимо, 11/5

ТАБЛИЦА 1. Расчет индекса CHA2DS2-VASc

Факторы риска Баллы

C

HADSVASc

Сердечная недостаточность/дисфункциялевого желудочка Артериальная гипертонияВозраст ≥75 летСахарный диабетИнсульт/ТИА/тромбоэмболияЗаболевание сосудов*Возраст 65-74 годаЖенский полМаксимальное значение

1

12121119

Примечание: *ИБС, инфаркт миокарда, заболевание перифериче-ских артерий или бляшка в аорта


влиянием врача. В американских рекомендациях,опубликованных в 2014 г., пациентам с пограничнымзначением индекса CHA2DS2-VASc предлагается неназначать антитромботическую терапию, однако все жеотмечена возможность применения пероральных анти-коагулянтов или аспирина [5]. Таким образом, иевропейские, и американские эксперты допускают воз-можность антикоагулянтной терапии у пациентов синдексом CHA2DS2-VASc, равным 1, но не считают ееобязательной. Тем не менее, в российском руководствепо диагностике и лечению ФП, разработанном в 2012 г.под эгидой Российского кардиологического общества,Всероссийского научного общества аритмологов иАссоциации сердечно-сосудистых хирургов России,терапия пероральными антикоагулянтами рекоменду-ется всем пациентам с индексом CHA2DS2-VASc, рав-ном 1 и выше, исключая женщин в возрасте до 65 лет сизолированной ФП (рис. 1) [6].

На практике врачи далеко не всегда выполняютрекомендации по антикоагулянтной терапии. Напри -мер, в регистре GARFIELD-AF в первой когорте, вкоторую в разных странах мира были включены более10000 пациентов с ФП, антикоагулянты не получали38,0% больных с индексом CHA2DS2-VASc ≥2 [7]. В то

же время антикоагулянты применяли у 42,5% пациен-тов, у которых отсутствовали дополнительные факторыриска ишемического инсульта. По данным регистраGLORIA-AF, результаты которого были опубликованыв 2015 году, доля пациентов с ФП и индексомCHA2DS2-VASc ≥2, не получавших какие-либо анти-тромботические препараты или принимавших толькоаспирин, составила 9,8% в Европе, 21,7% в СевернойАмерике и 42,7% в Азии [1]. Приведенные данные сви-детельствуют о том, что в последние годы частотаназначения антикоагулянтов пациентам с ФП достиглаоптимального уровня в европейских странах, однакоостается недостаточной в других регионах мира.

Новые пероральные антикоагулянты или варфарин?

Условием эффективной терапии варфарином являетсярегулярный контроль антикоагуляции. Соответственно,первоначально новые пероральные антикоагулянтырекомендовали назначать в тех случаях, когда посто-янное мониторирование международного нормализо-ванного отношения (МНО) оказывалось невозможным,например, из-за нежелания пациентов или по другимпричинам, или лечение варфарином не позволяло удер-живать МНО в терапевтическом диапазоне (2,0-3,0).Однако в последних рекомендациях Европейскогообщества кардиологов указано, что новые пероральныеантикоагулянты целесообразно назначать подавляюще-му большинству пациентов с ФП, нуждающихся в анти-коагулянтной терапии [3]. Такие же рекомендациисодержатся и в российском руководстве: “Новые перо-ральные антикоагулянты более эффективны, безопасны иудобны в использовании, чем антагонисты витамина К.Поэтому при наличии показаний к пероральным антикоа-гулянтам у большинства больных с ФП следует рассмот-реть применение одного из новых пероральныхантикоагулянтов – либо прямого ингибитора тромбина(дабигатрана), либо перорального ингибитора факторасвертывания крови Xa (например, ривароксабана, апикса-бана) – вместо антагонистов витамина К в подобраннойдозе (МНО 2,0-3,0)” [6]. Основанием для “расширения”показаний к применению прямых ингибиторов факто-ров свертывания крови послужили результаты рандоми-зированных контролируемых исследований (ROCKET-AF, RE-LY, ARISTOTLE, ENGAGE, AF-TIMI 48), вкоторых препараты этой группы по крайней мере неуступали антагонистам витамина К по эффективности иимели преимущества по безопасности. Например, висследовании ROCKET-AF терапия ривароксабаном(Ксарелто) в дозе 20 мг в выборке пациентов, выделен-ной в соответствии с полученным лечением, привела кснижению риска развития инсульта и системных эмбо-лий на 21% по сравнению с варфарином в подобраннойпо МНО дозе [8,9]. При этом лечение ривароксабаномассоциировалось со снижением риска смертельных ижизнеугрожающих геморрагических осложнений, атакже геморрагического инсульта (на 41%). Эффек тив -ность и безопасность ривароксабана в профилактикеинсульта у больных с ФП подтверждены и в исследова-



Фибрилляция предсердий

Антитромботи-ческая терапияне требуется

0

Да

Нет

НПОАК АВК

1 ≥2

КлапаннаяФП

Оценка риска инсульта (шкала CHA2DS2-VASc)

Возраст <65 лет и изолированная ФП (включая женщин)

Оценка риска кровотечений (шкала HAS-BLED)

Учесть предпочтения пациента

Пероральная антикоагулянтная терапия

Нет

Да

Рис. 1. Показания к антикоагулянтной терапии у пациентовс ФП. Линия: сплошная - лучший вариант; пунктирная - альтернативныйвариант. НПОАК - новый пероральный антикоагулянт; АВК = антаго-нист витамина К.


ниях, которые проводились в обычной клиническойпрактике [10], в частности в проспективном наблюда-тельном исследовании XANTUS, в которое в 311 цент-рах в различных странах мира, включая Россию, быливключены 6784 больных с ФП [11]. В этом исследова-нии была показана низкая частота как кровотечений,так и ишемического инсульта при лечении риварокса-баном. Важность подобных исследований определяетсятем, что они позволяют оценить, насколько результатырандомизированных клинических исследований вос-производятся в обычной клинической практике.Следует отметить, что исследование XANTUS былопроспективным, что повышает надежность полученныхрезультатов и позволяет снизить риск ошибок, которыевозможны при ретроспективном анализе.

Ключевое значение для эффективности варфарина впрофилактике инсульта у пациентов с ФП имеет про-цент времени нахождения МНО в терапевтическом диа-пазоне (time within therapeutic range – TTR), т.е. от 2,0 до3,0. A. Gallagher и соавт. в крупном когортном исследо-вании оценивали риск ишемического инсульта исмерти в зависимости от этого показателя [12]. В иссле-дование были включены 27458 пациентов с ФП, полу-чавших варфарин (по крайней мере 3 измерения МНО),и 10449 больных, которым не проводили антитромботи-ческую терапию. У пациентов с TTR>70% риск разви-тия инсульта снизился на 79% по сравнению с таковыму больных со значением этого показателя ≤30% (отно-сительный риск 0,21; 95% доверительный интервал[ДИ] 0,18-0,25). Сходные результаты были полученыпри анализе смертности пациентов. В исследованииROCKET AF среднее значение TTR отличалось в раз-личных географических регионах: в странах ВосточнойЕвропы, включая Россию, оно составило около 50% ибыло ниже, чем в Западной Европе и Канаде/США[13]. Географическая вариабельность этого показателя восновном отражала значение процента времени нахож-дения МНО в пределах <2,0, которое указывает нанеэффективность антикоагуляции. В Канаде/США этотпоказатель составлял 19,9%, а в странах ВосточнойЕвропы – 35,2%. При интерпретации этих данных сле-дует учитывать, что они были получены в контролируе-мом исследовании, которое проводилось в соответствиис “жестким” протоколом и предполагало регулярныевизиты пациентов к врачам. В реальной клиническойпрактике можно ожидать худших результатов монито-рирования МНО. Например, в регистре ORBIT-AF,проводившемся в США, было показано, что только 59%значений МНО при лечении варфарином у 5210 боль-ных с ФП находились в терапевтическом диапазоне,причем результаты лечения были хуже всего у пациен-тов с самым высоким расчетным риском инсульта икровотечения [14].

Для прогнозирования результатов применения вар-фарина предложено использовать индекс SAMe-TT2R2

(табл. 2) [15]. Значение этого индекса >2 (например,курящая женщина с артериальной гипертонией и при-знаками атеросклероза коронарных или перифериче-

ских артерий) указывает на низкую вероятность дости-жения TTR, равного по крайней мере 65% или 70%, прилечении антагонистами витамина К и, соответственно,служит дополнительным доводом в пользу выборановых непрямых антикоагулянтов. Необходимо под-черкнуть, что низкое значение индекса SAMe-TT2R2

нельзя считать показанием к применению варфарина, авысокое значение – противопоказанием к лечениюэтим препаратом. Значение индекса может служитьлишь дополнительным ориентиром при назначенииантиоагулянтной терапии.

К возможным недостаткам новых пероральных анти-коагулянтов нередко относят отсутствие специфическихантидотов. Хотя подобные препараты в настоящеевремя разрабатываются и, вероятно, вскоре будут заре-гистрированы, однако они могут оказаться малодоступными для российских врачей. Тем не менее, вслучае развития кровотечения на фоне терапии новымипероральными антикоагулянтами большинству пациен-тов достаточно обычного консервативного лечения, таккак самым эффективным “антидотом” является время(показатели свертывания восстанавливаются в течение12-24 ч после отмены этих препаратов). Например, висследовании XANTUS применение специальныхсредств (концентрата протромбинового комплекса, тра-нексамовой кислоты или этамзилата) для остановкибольшого кровотечения потребовалось всего 6 из 6784больных с ФП, получавших в течение года риварокса-бан [11].

Как выбрать новый пероральный антикоагулянт?

В современных руководствах отсутствуют четкие указа-ния по поводу того, какому новому пероральному анти-коагулянту следует отдавать предпочтение. Это связанос двумя обстоятельствами. С одной стороны, эффектив-ность и безопасность всех препаратов этой группы посравнению с варфарином были установлены в крупныхрандомизированных контролируемых исследованиях исегодня не вызывают сомнения. С другой стороны, этиисследования были достаточно неоднородными, а пря-мые сравнительные исследования новых пероральныхантикоагулянтов не проводились, что не позволяетделать какие-либо однозначные выводы по поводу ихсравнительной эффективности или безопасности. При



ТАБЛИЦА 2. Индекс SAMe-TT2R2

Факторы Баллы

Женский полВозраст <60 летМедицинский анамнез*Лечение (препараты, которые могут взаимодействовать с варфарином, например, амиодарон)Курение (в течение предыдущих 2 лет)Раса (не белая)Максимальное значение

1111

228

Примечание: *два из следующих: артериальная гипертония, сахар-ный диабет, коронарная болезнь сердца, инфаркт миокарда, забо-левание периферических артерий, инсульт в анамнезе, заболеваниелегких, дисфункция печени или почек


выборе препарата обычно предлагается учитывать“некоторые” характеристики пациентов, привержен-ность, переносимость и стоимость лечения [6].Особенности пациентов, которые следовало бы учиты-вать при назначении нового перорального антикоагу-лянта, в современных рекомендациях четко неопределены. В российском руководстве отмечено, что вслучае развития острого коронарного синдрома на фонеприема дабигатрана он может быть заменен на риварок-сабан или апиксабан, так как в клинических исследова-ниях частота инфаркта миокарда при применениипервого препарата была несколько выше, чем в группеварфарина, в то время как ривароксабан и апиксабанвызывали снижение риска инфаркта миокарда (хотя инедостоверное) по сравнению с антагонистом витаминаК [6]. Сходные данные были получены при мета-анали-зе 27 рандомизированных контролируемых исследова-ний, в которых изучались три новых пероральныхантикоагулянта. Лечение ривароксабаном и апиксаба-ном ассоциировалось со снижением риска развитияострого коронарного синдрома по сравнению с дабигат-раном [15]. По мнению экспертов Европейской ассо-циации аритмологов дабигатран, который в основномвыводится почками, вероятно, не следует считать пре-паратом первой линии у пациентов с хроническойболезнью почек (ХБП), особенно 3-4 стадии, хотя егоприменение возможно у пациентов со стабильнойфункцией почек [2]. С точки зрения приверженности клечению очевидны преимущества ривароксабана, кото-рый назначают один раз в день [16].

Что такое “неклапанная” фибрилляция предсердий?

При эхокардиографии у пациентов с ФП нередкоопределяются изменения клапанов сердца, поэтомувозникает вопрос, что понимать под термином “некла-панная” фибрилляция предсердий, которая обосновы-вает назначение новых пероральных антикоагулянтов.Неклапанной ФП считают при отсутствии средне-тяже-лого и тяжелого митрального стеноза (обычно ревмати-ческого происхождения) или механического протезаклапанов сердца [2]. Таких пациентов исключали изисследований новых пероральных антикоагулянтов. Вто же время пациентов с другими изменениями клапа-нов (например, с митральной регургитацией, умерен-ным аортальным стенозом) включали в клиническиеисследования, а ФП в таких случаях классифицируюткак “неклапанную”. Соответственно, им могут бытьназначены новые пероральные антикоагулянты. Опытизучения препаратов этой группы у пациентов с биоло-гическими протезами клапанов сердца, а такжебольных, перенесших реконструктивные операции намитральном клапане, ограничен. Эксперты Европей -ской ассоциации аритмологов допускают лечениеновыми пероральными антикоагулянтами у таких паци-ентов, но рекомендуют отложить их назначение на 3месяца после имплантации биологического протеза ина 3-6 месяцев после реконструкции митрального кла-пана [2].

Можно ли назначать антикоагулянты при угрозе кровотечения?

Перед назначением антикоагулянтов пациентам с ФПследует взвесить риск развития ишемического инсультаи кровотечений. Для оценки угрозы геморрагическихкровотечений используют шкалу HAS-BLED, котораяпредполагает анализ различных факторов риска (арте-риальная гипертония, нарушение функции почек илипечени, инсульт, кровотечение в анамнезе, лабильноеМНО, возраст старше 65 лет, прием некоторых лекарствили алкоголя) (табл. 3). Некоторые из них учитываютсяи при оценке риска развития инсульта на основаниииндекса CHA2DS2-VASc (артериальная гипертония,инсульт в анамнезе, пожилой возраст), поэтомуувеличение риска инсульта может сопровождатьсяболее высокой вероятностью кровотечений. Рискгеморрагических осложнений считают высоким приналичии по крайней мере 3 из перечисленных факторовриска. Само по себе высокое значение индекса HAS-BLED не является основанием для отказа от антикоагу-лянтной терапии [3,6], а некоторые факторы рискамогут быть модифицированы, например, отмена несте-роидных противовоспалительных препаратов (или покрайней мере ограничение их применения), способ-ствующих развитию язвы желудка и подавляющих агре-гацию тромбоцитов, или адекватное лечениеартериальной гипертонии. В клинической практике покрайней мере треть пациентов с ФП принимают анти-коагулянты в сочетании с аспирином, хотя подавляю-щее большинство из них, в том числе страдающихстабильной коронарной болезнью сердца, не нуждаютсяв комбинированной антитромботической терапии(исключение составляют пациенты, перенесшие острыйкоронарный синдром или стентирование артерий менее1 года назад) и могут принимать только новый перо-ральный антикоагулянт [2]. Тем более терапия двумя



ТАБЛИЦА 3. Индекс риска кровотечений HAS-BLEDКлиническая характеристика Баллы

H A S B L E D

ГипертонияНарушение функции печени или почек (по 1 баллу)ИнсультКровотечениеЛабильное МНОВозраст >65 летЛекарства или алкоголь (по 1 баллу) Максимальное значение

1 1 или 2 1 1 1 1 1 или 2 9

Примечание: Гипертония – систолическое АД >160 мм рт. ст.,нарушение функции почек – диализ, трансплантация почки илисывороточный креатинин ≥200 ммоль/л, нарушение функциипечени – хроническое заболевание печени (например, цирроз) илибиохимические признаки серьезного поражения печени (напри-мер, уровень билирубина по крайней мере в 2 раза выше верхнейграницы нормы в сочетании с повышением активностиАСТ/АЛТ/щелочной фосфатазы более чем в 3 раза по сравнению сверхней границей нормы и т.д.), кровотечение – кровотечение ванамнезе и/или предрасположенность к кровотечению, лабильноеМНО – нестабильное/высокое МНО или недостаточный сроксохранения МНО в целевом диапазоне (например, <60% времени),лекарства/алкоголь – сопутствующий прием лекарств, таких какантитромбоцитарные препараты, нестероидные противовоспали-тельные препараты, или злоупотребление алкоголем.


антитромботическими препаратами необоснована привысоком риске геморрагических осложнений. Послекровотечения, развившегося на фоне антикоагулянтнойтерапии, врачи нередко переводят пациентов с перо-ральных антикоагулянтов на аспирин, считая его болеебезопасным. Мнение о лучшей переносимости аспири-на по сравнению с новыми пероральными антикоагу-лянтами не соответствует действительности, а поэффективности он существенно уступает последним.Например, в исследовании AVERROES, в которомсравнивали апиксабан и аспирин у 5599 больных с ФП,частота больших кровотечений, в том числе внутриче-репных, достоверно не отличалась между двумя группа-ми, в то время как риск развития ишемическогоинсульта и системных эмболий в группе апиксабанабыл в 2 раза ниже, чем при лечении аспирином [17].

Среди больших геморрагических осложнений, разви-вающихся при лечении антикоагулянтами, преобладаютжелудочно-кишечные кровотечения. В некоторых ран-домизированных клинических исследованиях риск ихразвития при лечении новыми пероральными антикоа-гулянтами был выше, чем в группе варфарина. Однакопри мета-анализе когортных исследований при приме-нении ривароксабана не было выявлено увеличенияриска желудочно-кишечных кровотечений, в то времякак при лечении дабигатраном он был повышен толькопри назначении дозы 150 мг два раза в сутки [18]. Помнению ведущих экспертов, занимающихся изучениемФП [19]: (1) желудочно-кишечное кровотечение, дажена фоне антикоагуляции, обычно не приводит к смертиили стойкой инвалидизации, поэтому решение об анти-коагулянтной терапии следует при нимать в основном сучетом необходимости профи лактики инсульта; (2) тер-мин “высокий риск желудочно-кишечного кровотече-ния” неопределенный; например, у пациентов скровотечением из язвы, ассоциированной с Helicobacterpylori, высокий риск отсутствует после рубцевания язвыи эрадикации микроорганизма; (3) риск желудочно-кишечного кровотечения увеличивается при одновре-менном применении антитромбоцитарных препаратов,включая аспирин; (4) лечение новыми пероральнымиантикоагулянтами может быть возобновлено послеостановки кровотечения. Таким образом, у пациентов среальной или мнимой угрозой желудочно-кишечногокровотечения не следует отказываться от антикоагу-лянтной терапии. Однако в таких случаях нецелесооб-разно одновременно назначать аспирин или другиепрепараты, повышающие риск кровотечения. Принеобходимости могут быть использованы ингибиторыпротонной помпы.

Выбор дозы новых пероральных антикоагулянтов

Дозу варфарина подбирают индивидуально на основа-нии МНО, в то время как новые пероральные антикоа-гулянты назначают в фиксированных дозах. ИзмерятьМНО при лечении последними не имеет смысла [2].Тем более нельзя использовать результаты его измере-ния для выбора дозы или решения каких-то других

практических вопросов, например, оценки риска кро-вотечений. Мониторирование других показателей свер-тывания крови при лечении новыми пероральнымиантикоагулянтами также нецелесообразно, так как кри-терии их оценки четко не определены [2]. Необходимоучитывать, что схемы дозирования новых пероральныхантикоагулянтов по различным показаниям отличают-ся. Ривароксабан у пациентов с неклапанной ФП при-меняют в дозе 20 мг один раз в день, дабигатран – вдозе 150 мг два раза в день, апиксабан – в дозе 5 мг двараза в день. Менять рекомендуемые в инструкции дозыне следует, так как их эффективность и безопасностьустановлены в рандомизированных контролируемыхисследованиях. Нельзя также ориентироваться на дозы,зарегистрированные по другим показаниям. Врачинередко занижают дозы новых пероральных антикоагу-лянтов, стремясь обезопасить пациентов от кровотече-ний, хотя подобная практика чревата увеличениемчастоты тромбоэмболических осложнений, а судить обезопасности и эффективности более низких доз новыхпероральных антикоагулянтов у пациентов с неклапан-ной ФП сложно, так как они не изучались в соответ-ствующих клинических исследованиях. При оценкебаланса между пользой и риском необходимо учиты-вать, что угрожающие жизни кровотечения при леченииантикоагулянтами встречаются редко, в то время какишемический инсульт, развившийся при неадекватнойкоагуляции, может привести к инвалидизации и смертипациента. По данным канадского исследования [20],пациенты чаще отклоняются от рекомендуемой схемыдозирования при назначении препаратов, которые сле-дует принимать два раза в день. Около трети больных сФП сообщили, что они принимают дабигатран илиапиксабан один, а не два раза в день, как указано винструкции по применению. Вероятно, это отражаетжелание сделать терапию более удобной, так как при-верженность к лечению ривароксабаном, которыйназначают один раз в день, была выше, а доля паци -ентов, рассматривающих возможность прекращенияантикоагулянтной терапии, при применении этого пре-парата была достоверно ниже (8%), чем при лечениидабигатраном (18%) или апиксабаном (27%).

Новые пероральные антикоагулянты частично выво-дятся почками (в большей степени – дабигатран и вменьшей – ривароксабан и апиксабан), поэтому ихдозы снижают у пациентов с ХБП. Рекомендуемая дозаривароксабана у пациентов с клиренсом креатининаменее 50 мл/мин (примерно соответствует 3 стадииХБП) составляет 15 мг один раз в день [19]. Эффек -тивность и безопасность этой дозы были установленыпроспективно в исследовании ROCKET AF, в которомпациентов с ФП стратифицировали по клиренсу креа-тинина и выбирали соответствующую дозу препарата.При снижении дозы апиксабана до 2,5 мг два раза всутки учитывают не только функцию почек (концентра-ция креатинина в плазме ≥1,5 мг/дл, или 133 ммоль/л),но и возраст (80 лет и старше) и массу тела (60 кг именее) [20]. В инструкции по применению дабигатрана






указано, что основаниями для снижения дозы до 110 мгдва раза в сутки по усмотрению врача могут служитьвозраст 65 лет и старше, снижение клиренса креатини-на до 30-50 мл/мин, лечение ингибиторами Р-глико-протеина (амиодароном, хинидином или верапамилом),увеличивающими экспозицию препарата, или желудоч-но-кишечное кровотечение в анамнезе [21]. Некоторуюнеопределенность вызывают слова “по усмотрениюврача”, так как не совсем понятно, следует ли все-такиснижать дозу в указанных случаях и если да, то когда.

В контролируемых клинических исследованиях убольных с ХБП 3 стадии новые пероральные антикоагу-лянты по эффективности и безопасности по крайнеймере не уступали варфарину и могут быть альтернати-вой последнему [22]. Дабигатран не рекомендуется при-менять у пациентов с клиренсом креатинина <30мл/мин. Ривароксабан и апиксабан в сниженных дозахмогут быть использованы у пациентов с ХБП не только3, но и 4 стадии, хотя их польза у пациентов с болеетяжелым нарушением функции почек не установлена.Все новые пероральные антикоагулянты противопока-заны больным, получающим лечение диализом.

Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака

Антикоагулянтная терапия приводит к снижению, ноне полному устранению риска развития ишемическогоинсульта. Кроме того, у части больных с ФП инсультили транзиторная ишемическая атака (ТИА) развивают-ся до назначения антикоагулянтов. Оптимальные срокивозобновления или назначения антикоагулянтнойтерапии после ТИА или ишемического инсульта в кли-нических исследованиях не изучались. ЭкспертыЕвропейской ассоциации аритмологов предлагают при-держиваться правила “1-3-6-12 дней” [2]. У пациентов сТИА, развившейся на фоне ФП, пероральные антикоа-гулянты могут быть назначены в первый день. Еслипациент уже получает лечение антикоагулянтами, тооно должно быть продолжено. У пациентов с легкиминсультом (<8 баллов по шкале NIHSS) терапия перо-ральными антикоагулянтами может быть начата через 3дня или после исключения внутричерепного кровотече-ния с помощью компьютерной (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). У пациентов сосредне-тяжелым (8-16 баллов по шкале NIHSS) илитяжелым (>16 баллов по шкале NIHSS) инсультомантикоагулянтную терапию начинают или возобнов-ляют через 5-7 дней и 12-14 дней, соответственно. Впоследнем случае необходимо повторно проводить КТили МРТ для исключения геморрагической трансфор-мации ишемического инсульта. Пациентам с ФП и лег-ким или среднетяжелым атеросклерозом сонныхартерий, как и стабильной коронарной болезнью серд-ца, показано лечение только пероральными антикоагу-лянтами без антиагрегантов. При наличии тяжелогостеноза следует провести оперативное вмешательство, ане стентирование, что позволяет избежать высокого

риска кровотечений на фоне лечения тремя антитром-ботическими препаратами после стентирования.


В статье, конечно, рассматриваются далеко не все прак-тические аспекты применения новых пероральныхантикоагулянтов. Например, отдельного обсуждениязаслуживает проблема лечения этими препаратами всочетании с аспирином и другими антиагрегантами убольных, перенесших острый коронарный синдром илистентирование коронарных и других артерий. Важноезначение имеют тактика применения антикоагулянтов упациентов, нуждающихся в плановых или неотложныххирургических вмешательствах, переход с одного анти-коагулянта на другой, ошибки при применении (напри-мер, пропуск дозы), возможность взаимодействия сдругими лекарственными средствами, сроки возобнов-ления антикоагуляции после состоявшегося кровотече-ния и т.п. Ответы на некоторые из этих вопросовможно найти в инструкциях по применению соответ-ствующих препаратов, хотя многие аспекты антикоагу-лянтной терапии нуждаются в дальнейшем изучении.1. Huisman MV, Rothman KJ, Paquette M, Teutsch C, Diener HC, Dubner SJ, et

al. Antithrombotic treatment patterns in 10,871 patients with newly diagnosednonvalvular atrial fibrillation: The GLORIA-AF Registry, phase II. Am J Med2015 Aug 1. pii: S0002-9343(15)00687-7.

2. Heidbuchel Н, Verhamme Р, Alings М, Antz М, Diener H-C, Hacke W, et al.Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrilla-tion. Europace 2015;17(10):1467-507.

3. Camm AJ, Kip G, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser S, et al. 2012focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation.Europ Heart J 2012;33:2719–47.

4. Diener HC, Aisenberg J, Ansell J, Atar D, Breithardt G, Eikelboom J, et al.Choosing a particular oral anticoagulant and dose for stroke prevention in individ-ual patients with non-valvular atrial fibrillation: part 1. Eur Heart J. 2016 Feb 4.pii: ehv643 [Epub ahead of print].

5. January CT, Wann LS, Alpert JS, Calkins H, Cigarroa JE, Cleveland JC, et al.2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibril-lation: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the HeartRhythm Society. J Am Coll Cardiol 2014;64:2246–80.

6. Сулимов В.А., Голицын С.П., Панченко Е.П., Попов С.В., РевишвилиА.Ш., Шубик Ю.В. и др. Национальные рекомендации по диагностике илечению фибрилляции предсердий. 2012.

7. Kakkar AK, Mueller I, Bassand J-P, Fitzmaurice DA, Goldhaber SZ, Goto S, etal. Risk profiles and antithrombotic treatment of patients newly diagnosed withatrial fibrillation at risk of stroke: perspectives from the international, observation-al, prospective GARFIELD Registry. PLoS ONE 2013;8(5):e63479.

8. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al; ROCKETAF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. NEngl J Med 2011;365(10):883-91.

9. Моисеев В.С., Чельцов В.В. Современный взгляд на профилактику инсуль-та при фибрилляции предсердий: исследования ROCKET AF и J-ROCKETAF. Клин фармакол тер 2012;21(3):32-8.

10. Моисеев С.В. Эффективность новых пероральных антикоагулянтов в про-филактике инсульта у больных с фибрилляцией предсердий в клиническойпрактике. Клин фармакол тер 2015;24(5):11-6.

11. Camm AJ, Amarenco P, Haas S, Hess S, Kirchhof P, Kuhls S, et al, on behalf ofthe XANTUS Investigators. XANTUS: a real-world, prospective, observationalstudy of patients treated with rivaroxaban for stroke prevention in atrial fibrilla-tion. Eur Heart J 2015 Sep 1. pii: ehv466. [Epub ahead of print].

12. Gallagher АМ, Setakis Е, Plumb JM, Clemens A, van Staa TP. Risks of strokeand mortality associated with suboptimal anticoagulation in atrial fibrillationpatients. Thromb Haemost 2011;106:968–77.

13. Singer DE, Hellkamp AS, Piccini JP, Mahaffey KW, Lokhnygina Y, Pan G, et al;ROCKET AF Investigators. Impact of global geographic region on time in thera-peutic range on warfarin anticoagulant therapy: data from the ROCKET AF clin-ical trial. J Am Heart Assoc 2013;2(1):e000067.

14. Pokorney SD, Simon DN, Thomas L, Fonarow GC, Kowey PR, Chang P, et al.Patients’ time in therapeutic range on warfarin among US patients with atrial fib-rillation: Results from ORBIT-AF registry. Am Heart J 2015;170:141-48.

15. Loke YK, Pradhan S, Yeong JK, Kwok CS. Comparative coronary risks of apixa-ban, rivaroxaban and dabigatran: a meta-analysis and adjusted indirect compari-son. Br J Clin Pharmacol 2014;78(4):707-17.

16. De Caterina R, Husted S, Wallentin L, Andreotti F, Arnesen H, Bachmann F, etal. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes:ESC Working Group on Thrombosis-Task Force on Anticoagulants in Heart




Disease position paper. J Am Coll Cardiol 2012;59(16):1413-25.17. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S, et al;

AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in patients withatrial fibrillation. N Engl J Med 2011;364(9):806-17.

18. He Y, Wong I, Li X, Anand S, Leung W, Siu C, Chan E. The association betweenNon-vitamin K antagonist oral anticoagulants and gastrointestinal bleeding: ameta-analysis of observational studies. Br J Clin Pharmacol 2016 Feb 17. doi:10.1111/bcp.12911. [Epub ahead of print]

19. Diener HC, Aisenberg J, Ansell J, Atar D, Breithardt G, Eikelboom J, et al.Choosing a particular oral anticoagulant and dose for stroke prevention in individ-ual patients with non-valvular atrial fibrillation: part 2. Eur Heart J. 2016 Feb 4.pii: ehw069. [Epub ahead of print].

20. Andrade JG, Krahn AD, Skanes AC, Purdham D, Ciaccia A et al. Values andpreferences of physicians and patients with nonvalvular atrial fibrillation receivingoral anticoagulation therapy for stroke prevention. Can J Cardiol 2015, doi:10.1016/j.cjca.2015.09.023.

21. Инструкция по применению препарата Ксарелто.22. Инструкция по применению препарата Эликвис.23. Инструкция по применению препарата Прадакса.24. Моисеев С.В., Киякбаев Г.Г., Фомин В.В. Новые пероральные антикоагу-

лянты в профилактике инсульта у больных с фибрилляцией предсердий ихронической болезнью почек. Клин фармакол тер 2015;24(3):5-11.

New oral anticoagulants in atrial fibrillation: practical considerations

S.V. Moiseev

The review of literature summarizes the different practicalissues of new oral anticoagulants administration for preven-tion of ischemic stroke in atrial fibrillation, e.g. indications fortreatment, choice of dosage, anticoagulation in patients withincreased risk of bleeding, previous stroke or transientischemic attack etc.

Key words. Atrial fibrillation, new oral anticoagulants,rivaroxaban, apixaban, dabigatran.






Влияние 10-летней ферментозаместительной терапии агалсидазой альфа на поражение сердца при болезни Фабри

C. Kampmann1, A. Perrin2, M. Beck3

1Section Head for Congenital Heart Defects, Center for Pediatric and Adolescent Medicine, University Medical Center, University of Mainz, Germany, 2Statistical Programmer, Rare Diseases Business Unit, Global Outcomes Research, Shire, Zug, Switzerland,3Professor Emeritus, Department of Pediatrics, University Medical Center, University of Mainz, Germany

Цель. Изучить влияние длительной терапии агалсидазойальфа на кардиомиопатию при болезни Фабри у взрослых.

Материал и методы. При ретроспективном анализеданных, полученных в одном центре (Майнц, Германия),было установлено, что 45 взрослых пациентов с болезньюФабри (21 мужчина, 24 женщины) получали агалсидазуальфа в течение около 10 лет. У этих больных оцениваликлинические и эхокардиографические признаки пораже-ния сердца, а также функцию почек до и во время терапииагалсидазой альфа.

Результаты. Через 10 лет после начала лечения агалси-дазой альфа тяжесть сердечной недостаточности уменьши-лась по крайней мере на один функциональный класс у 22из 42 пациентов, а стенокардия не изменилась или умень-шилась у 41 из 42 больных. В тех случаях, когда передначалом лечения гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ)отсутствовала, во время терапии она не развивалась, а упациентов с исходной ГЛЖ масса миокарда левого желу-дочка снизилась.

Заключение. Лечение агалсидазой альфа в течениепримерно 10 лет предупреждает прогрессирование иуменьшает проявления кардиомиопатии при болезниФабри.

Ключевые слова. Агалсидаза альфа, кардиомиопа-тия, ферментозаместительная терапия, болезньФабри, гипертрофия левого желудочка, лизосомнаяболезнь накопления.


Болезнь Фабри – редкое наследственное заболева-ние, сцепленное с Х-хромосомой и характеризую-щееся накоплением гликосфинголипидов в

различных органах и тканях. При болезни Фабри отме-чаются мутации в гене α-галактозидазы А (GLA), кото-рые приводят к функциональному дефициту фермента.Снижение активности α-галактозидазы А вызываетпрогрессирующее накопление гликофосфолипидов,преимущественно глоботриаозилцерамида (Gb3), влизосомах и поражение практически всех органов итканей. В зрелом возрасте у пациентов с болезньюФабри развиваются серьезные осложнения, такие каккардиомиопатия, которые приводят к значительномусокращению продолжительности жизни [1-10]. Ген GLAрасположен на Х-хромосоме, поэтому у мужчин заболе-вание протекает тяжелее, чем у женщин, у которыхсохраняется физиологически значимая активностьфермента. Соответственно, у женщин симптомы забо-левания, прежде всего поражение сердца, обычнопоявляются позже [9].

Изменения сердца при болезни Фабри характери-зуются прогрессирующей инфильтративной гипертро-фической кардиомиопатией с преимущественнымутолщением стенок левого желудочка (ЛЖ) без дилата-ции полости и структурных изменений митрального иаортального клапанов, а также нарушениями проводи-мости и аритмиями [7-15]. Степень выраженностисимптомов со стороны сердца нарастает с возрастом икоррелирует с внутриклеточным отложением Gb3 ифиброзом, которые считают главными, но не един-ственными механизмами, лежащими в основе этих

Статья была впервые опубликована в открытом доступе вжурнале Orphanet Journal of Rare Diseases 2015;10:125.

original1_Layout 1 08.03.16 13:14 Page 26

нарушений [7,8,16-18].Ферментозаместительную терапию (ФЗТ) агалсида-

зой альфа у пациентов с болезнью Фабри проводят напротяжении уже более 10 лет [19-23]. В ряде исследова-ний, отличавшихся по дизайну, было подтвержденоблагоприятное влияние ФЗТ, в том числе агалсидазойальфа, на поражение сердца у взрослых [13,21-27].Однако результаты других исследований позволилипредположить, что ФЗТ менее эффективна у пациентовс более продолжительным течением заболевания иболее выраженными симптомами перед началом лече-ния, или полученные данные были неоднозначными[28-30].

Чтобы оценить эффективность длительной терапииагалсидазой альфа в профилактике прогрессированиякардиомиопатии при болезни Фабри, мы провели рет-роспективный анализ признаков поражения сердца увзрослых мужчин и женщин, получавших агалсидазуальфа в течение 10 лет.

Материал и методыДизайн исследования и пациенты. Был проведен ретроспек-тивный анализ медицинских документов пациентов сболезнью Фабри, которые находились под наблюдениемдетской больницы Университета Майнца (Германия). Этотцентр принимает участие в регистре FOS (Fabry OutcomesSurvey), спонсором которого является компания Shire. Всепациенты дали письменное согласие на участие в исследо-вании, протокол которого был одобрен локальным комите-том по этике.

В исследование включали пациентов в возрасте ≥14 лет(на момент начала лечения) с болезнью Фабри, диагнозкоторой был подтвержден ферментным анализом (у муж-чин) и/или анализом ДНК (у мужчин и женщин). Всепациенты получали ФЗТ агалсидазой альфа (Реплагал®;Shire, Лексингтон, США) в течение примерно 10 лет. У всехбольных лечение было непрерывным. Четыре женщины, укоторых перерывы в лечении превышали 1 год, былиисключены из исследования.

Анализируемые показатели. Определяли исходные демо-графические и клинические показатели. Во время леченияагалсидазой в установленные сроки оценивали клиниче-ские признаки поражения сердца, данные эхокардиографиии функцию почек. Тяжесть сердечной недостаточностиопределяли по классификации Нью-Йоркской ассоциациисердца (NYHA), стенокардии – по классификации Канад -ского сердечно-сосудистого общества (CCS) [30-32].

Эхокардиографию проводили с использованием цифро-вого ультразвукового оборудования и соответствующих дат-

чиков. Средние значения рассчитывали для трех сердечныхциклов в М-режиме в соответствии с рекомендациямиАмериканского эхокардиографического общества [33].Анализировали стандартные показатели в систолу и диасто-лу [9,14,34]. Критерием выраженной гипертрофии левогожелудочка (ГЛЖ) считали увеличение средней толщиныстенки ЛЖ ≥16 мм [35]. Массу ЛЖ вычисляли с поправкойна рост пациентов [36]. Значение индекса массы миокардаЛЖ (ИММЛЖ) >50 г/м2,7 указывало на ГЛЖ [35].Систолическую функцию оценивали на основании фрак-ции выброса ЛЖ (ФВ), которую определяли с использова-нием двухмерной эхокардиографии [7,9,14,37].

Функцию почек оценивали на основании сывороточнойконцентрации креатинина. Скорость клубочковой фильтра-ции (рСКФ) рассчитывали по формуле MDRD [38].

Статистический анализ. Все показатели обрабатывали спомощью методов описательной статистики. Средние изме-нения изученных показателей рассчитывали методом наи-меньших квадратов (LS) и вычисляли 95% доверительныеинтервалы (ДИ) с поправкой на исходные демографическиеданные. Различия считали статистически значимыми, еслизначения p составляли ≤0,05. Для статистического анализаиспользовали версию 9.2 программы SAS/STAT® (SAS Insti -tute Inc., Cary, North Carolina, USA).

Результаты

Критериям включения в исследование соответствовали45 пациентов (21 мужчина и 24 женщины). Медиана(диапазон) длительности лечения равнялась 10,8 (9,6-12,5) лет (с января 2001 г. по декабрь 2013 г.). Среднийвозраст (SD) в начале ФЗТ составил 38,7 (14,1) года уженщин и 30,2 (9,5) года у мужчин. Средние значенияАД и частоты сердечных сокращений находились в пре-делах нормы (табл. 1). Средние значения индекса массытела исходно были в пределах нормы (табл. 1), но втечение последующих 10 лет несколько увеличились: на1,74 (0,42) кг/м2 у мужчин и на 2,79 (0,48) кг/м2 уженщин (p<0,0001 в обоих случаях). У мужчин передначалом лечения активность α-галактозидазы А практи-чески отсутствовала [медиана (диапазон) 0,08 (0,00-0,14) единицы; n=17], тогда как у женщин имеласьостаточная активность фермента [0,66 (0,35-1,09) еди-ницы; n=15]. Как сообщалось ранее [25], у всех жен-щин имелись типичные проявления болезни Фабри(например, нейропатическая боль, желудочно-кишеч-ные нарушения, инсульт, протеинурия, снижениефункции почек и/или ГЛЖ), а диагноз подтверждалсяналичием мутаций GLA.



ТАБЛИЦА 1. Демографические и основные клинические параметры перед началом лечения

Показатели Женщины Мужчины В целом

n (%)Возраст, годыВозраст к началу ФЗТ, годыВозраст к началу ФЗТ, медиана (диапазон), годыИМТ, г/м2

Систолическое АД, мм рт. ст.Диастолическое АД, мм рт. ст.Частота сердечных сокращений, в минутуСахарный диабет, n (%)Курящие в настоящее время, n (%)Артериальная гипертония, n (%)

24 (53,3)38,6 (14,2)38,7 (14,1)37,2 (15,6-61,4)23,5 (3,6)127,3 (13,2)72,3 (9,1)64,0 (13,1)0 (0)2 (8,3)2 (8,3)

21 (46,7)30,2 (9,5)30,2 (9,5)31,4 (14,9-44,9)21,6 (3,5)126,2 (16,0)68,2 (10,3)65,1 (7,7)0 (0)3 (14,3)3 (14,3)

4534,7 (12,8)34,7 (12,8)34,5 (14,9-61,4)22,6 (3,6)126,8 (14,4)70,4 (9,8)64,5 (10,8)0 (0)5 (11,1)5 (11,1)

Примечание: приведены средние значения (SD), если не указано иное. ИМТ – индекс массы тела




Одной женщине и двум мужчинам был установленискусственный водитель ритма сердца, а еще у одногомужчины было отмечено развитие нарушения проводи-мости. Два пациента перенесли чреcкожную транслю-минальную коронарную ангиопластику, а один пациентполучал лечение диализом. Всем пациентам в течениепервых 5 лет ФЗТ была начата терапия ингибиторамиангиотензинпревращающего фермента, а один больнойпринимал b-адреноблокаторы. Ресинхронизирующаятерапия или имплантация кардиовертера-дефибрилля-тора не проводились.

Тяжесть сердечной недостаточности и стенокардии.В начале лечения симптомы сердечной недостаточности(функциональный класс по NYHA ≥II) имелись у 31%пациентов, а стенокардия (функциональный класс поCCS ≥II) – у 24% (рис. 1). В течение 10 лет после нача-ла лечения агалсидазой альфа тяжесть сердечной недо-статочности уменьшилась по крайней мере на одинкласс у 22 из 42 пациентов, не изменилась у 19 и уве-личилась только у 1. Исходно сердечная недостаточ-ность III функционального класса имелась у 9пациентов, а в конце наблюдения – ни у одного (рис.1). Тяжесть стенокардии по классификации CCS умень-шилась у 15 из 42 пациентов, не изменилась у 26 иувеличилась только у 1. Перед началом лечения стено-кардия II-IV функционального класса имелась у 11пациентов, а в конце наблюдения – ни у одного (рис.1).

Гипертрофия левого желудочка. Перед началом ФЗТсредняя толщина (SD) стенки ЛЖ составила 12,3 (2,9)мм у мужчин (n=21) и 11,7 (2,5) мм у женщин (n=24),хотя отдельные значения варьировались в широких пре-делах (от 8,2 до 18,0 мм у мужчин и от 8,7 до 17,0 мм уженщин). Через 10 лет после начала ФЗТ толщина

стенки ЛЖ у мужчин достоверно снизилась на 1,89 мм(95% ДИ -2,58, -1,19 мм; p<0,0001). Статистическизначимая разница по сравнению с исходным показате-лем была достигнута через 1 год (-2,08 мм, 95% ДИ-2,69, -1,46 мм; p<0,0001). У женщин через 1 год тол-щина стенки ЛЖ достоверно снизилась на 2,01 мм (95%ДИ -2,55, -1,47 мм; p<0,0001), хотя через 10 лет онасущественно не отличалась от исходного значения(-0,48 мм, 95% ДИ -1,05, 0,09 мм; p=0,0999).

Перед началом лечения ГЛЖ (ИММЛЖ ≥50 г/м2,7)имелась 15 (71%) из 21 мужчины и у 16 (67%) из 24женщин. Через 10 лет ИММЛЖ у пациентов без ГЛЖсущественно не изменился. У мужчин исходно повы-шенный ИММЛЖ через 10 лет после начала ФЗТдостоверно снизился на 13,55 г/м2,7 (95% ДИ -23,05,-4,06 г/м2,7; p=0,0061; рис. 2). Достоверное его снижениебыло отмечено уже через 1 год (-16,46 г/м2,7, 95% ДИ-23,81, -9,11 г/м2,7; p<0,0001). У женщин исходно повы-шенный ИММЛЖ через 1 год значительно снизился на16,9 г/м2,7 (95% ДИ -23,62, -9,75 г/м2,7; p<0,0001).Достиг нутое снижение сохранялось в течение 3 лет,однако через 10 лет средняя величина ИММЛЖ досто-верно не отличалась от исходного значения (рис. 2).

Показатели функции сердца. ФВ ЛЖ исходно превы-шала 60% у всех пациентов. Через 10 лет она суще-ственно не изменилась у мужчин (табл. 2), в то времякак у женщин наблюдали небольшое, но статистическизначимое снижение ФВ ЛЖ, хотя она оставалась в пре-делах нормы. Частота сердечных сокращений (SD)через 10 лет у мужчин и женщин была сходной с исход-ными показателями.

Функция почек. У 8 мужчин и 5 женщин, у которыхрСКФ перед лечением составляла ≥90 мл/мин/1,73 м2,ежегодное среднее ее снижение в течение 10 лет было

9(20%)

24(55%)

9(20%)

Исходно(N)

10 лет(N)

NYHAкласс

0

I

II

III

N = 44 (98%); нет данных через 10 лет, n = 2.

9

18

4

1

72

130

(67%)

5(11%)

9(20%)

34(76%)

26(58%)

8(18%)

Исходно(N)

10 лет(N)

CSSкласс

0

I

II

III

IV

N = 44 (98%); нет данных через 10 лет, n = 2.

4

24

3

2

3

3

1

1

1

7(16%)

6(13%)

4(9%)

1(2%)

Рис. 1. Изменения числа (%) пациентов с различными функциональными классами сердечной недостаточности (слева) истенокардии (справа) через 10 лет после начала лечения агалсидазой альфа


недостоверным. У 10 мужчин и 11 женщин со снижен-ной рСКФ в первые 3 года отмечалось ее улучшение(рис. 3). Через 10 лет после начала ФЗТ значения рСКФсущественно не изменились независимо от исходногосостояния функции почек.

Исходно средняя сывороточная концентрация креа-тинина (SD) составила 1,0 (0,2) мг/дл у мужчин (n=19)и 0,9 (0,2) мг/дл у женщин (n=16). Через 10 лет онадостоверно не отличалась от исходных значений.

Экскреция белка с мочой в течение 10 лет суще-ственно не изменилась у 8 мужчин [в среднем 112,5(35,8) мг/сут] и 6 женщин [115,3 (48,0) мг/сут)], у кото-рых исходно альбуминурия была менее 200 мг/сут, атакже у 6 женщин [507,6 (388,9) мг/сут], у которыхисходно определялась протеинурия. Однако у 10 муж-чин с протеинурией экскреция белка с мочой в течение10 лет увеличилась на 297,0 (376,7) мг/сут до 659,0(889,0) мг/сут (p=0,0342).

Обсуждение

Настоящее исследование является одним из самыхкрупных и длительных исследований, в которыхизучалось влияние ФЗТ на прогрессирование кардио-миопатии у пациентов с болезнью Фабри. Без лечениятечение болезни Фабри отличается у мужчин и жен-щин, что объясняется различиями остаточной активно-сти фермента [3,39-42]. Кроме того, особенностипоражения сердца женщин могут быть обусловленымозаичным распределением измененных и неизменен-ных кардиомиоцитов [2,43]. Хотя симптомы болезниФабри у мужчин появляются примерно на 10 лет рань-

ше, чем у женщин, тем не менее, поражение сердцачасто встречается у взрослых пациентов обоего пола[2,9,15]. Частота кардиомиопатии достигает ≥90%, аГЛЖ наблюдается примерно у половины нелеченныхмужчин и у трети нелеченных женщин. Более половиныпациенток с болезнью Фабри жалуются на боли в обла-сти сердца [13,39-41]. Степень выраженности измене-ний со стороны сердца увеличивается с возрастом, апоражение сердца, как и почек, является важнойпричиной преждевременной смертности у пациентовобоего пола [2,3,7-10,12,13,15,39-41,44]. В одном иссле-довании ГЛЖ была выявлена исходно у 25 (69%) из 36женщин в возрасте в среднем 47,0±17,9 лет с болезньюФабри. Через 4 года после начала лечения агалсидазойальфа ИММЛЖ у 22 (88%) из 25 пациенток значитель-но уменьшился, в том числе до нормы у 7 (28%) жен-щин [25]. Более того, среди женщин с нормальнымисходным ИММЛЖ развитие ГЛЖ в течение 4 летнаблюдали только у 1 пациентки [25].

Одна из целей ФЗТ заключается в профилактикепоражения внутренних органов в тех случаях, когдапризнаки его отсутствуют, но могут появиться, если небудет назначено лечение. Следует отметить, что у неко-торых пациентов симптомы не нарастают даже безлечения. В таких случаях эффект лечения небольшойили отсутствует. В настоящее исследование быливключены пациенты с классическими проявлениямиболезни Фабри, у которых отмечался прекрасный ответна ФЗТ. Хотя ФЗТ эффективна у пациентов с болезньюФабри, она не позволяет избежать смерти у больных сдалеко зашедшим поражением внутренних органов. Мыпроанализировали выживаемость у всех пациентов сболезнью Фабри, которые наблюдаются в нашей кли-нике (у части из них длительность лечения была мень-ше 10 лет, поэтому они не были включены в настоящееисследование). Достоверных различий демографиче-ских и клинических показателей между пациентами,которые умерли во время наблюдения, и всей когортойне выявили, однако среди умерших было больше муж-чин, а лечение начинали в более старшем возрасте.



0 1 2 3 4 5 6 8 9 10 7

120

100

80

60

40

20

0

Женщины, ≥50 г/м 2,7

Мужчины, ≥50 г/м 2,7

Женщины, <50 г/м 2,7

Мужчины, <50 г/м 2,7

Годы наблюдения

Рис. 2. Изменения ИММЛЖ (г/м2,7) в течение 10 лет уженщин и мужчин с ГЛЖ и без ГЛЖ. *p<0,05 по сравнению с исход-

ным у мужчин с ГЛЖ; †p<0,05 по сравнению с исходным у женщин с ГЛЖ, ‡p<0,05по сравнению с исходным у женщин без ГЛЖ

ТАБЛИЦА 2. Изменения фракции выброса левого желу -дочка (%) через 10 лет лечения агалсидазой альфа

Женщины (n=23) Мужчины (n=21)

ИсходноЧерез 10 летРазница (95% ДИ)p

71,9 (7,6)68,4 (6,9)-3,64 (-6,74, -0,54)0,022

69,9 (7,3)69,8 (7,0)1,31 (-2,16, 4,78)0,4546

†*†

†

160

120

80

40

00 1 2 3 5 6 8 9 10 7

Годы наблюдения 4

Женщины, ≥90 мл/мин/1,73 м 2

Мужчины, ≥90 мл/мин/1,73 м 2

Женщины, <90 мл/мин/1,73 м 2

Мужчины, <90 мл/мин/1,73 м 2

Рис. 3. Изменение рСКФ в течение 10 лет у мужчин и жен-щин с исходной рСКФ <90 или ≥90 мл/мин/1,73 м2. *p <0,05по сравнению с исходной у мужчин с рСКФ<90 мл/мин/1,73 м2; †p<0,05 посравнению с исходной у женщин с рСКФ <90 мл/мин/1,73 м2


Таким образом, лечение обычно оказывается неэффек-тивным, когда ФЗТ назначают слишком поздно.

Мы включали в исследование как мужчин, так иженщин с болезнью Фабри, которые получали агалси-дазу альфа в течение примерно 10 лет. За этот периодбыло отмечено уменьшение сердечной недостаточностии стенокардии. Средняя толщина стенки ЛЖ снизиласьв начале лечения, хотя через 10 лет она существенно неотличалась от исходной. У мужчин и женщин с нор-мальным ИММЛЖ он не изменился во время лечения,в то время как у пациентов с исходной ГЛЖ наблюда-лось уменьшение ИММЛЖ через 1 год после назначе-ния ФЗТ. У мужчин этот эффект сохранялся через 10лет, в то время как у женщин к концу наблюдениямасса миокарда ЛЖ не отличалась от исходной.Показатели функции сердца, в частности ФВ ЛЖ, былистабильными на протяжении 10-летнего исследования.Электрокардиографические данные не представлены,так как они не позволяют выявить небольшие измене-ния массы ЛЖ. Функция почек во время ФЗТ, как пра-вило, не изменялась. Хотя результаты леченияотличались у мужчин и женщин, возможно, вследствиеболее тяжелого поражения внутренних органов у муж-чин, в целом лечение агалсидазой альфа в течениеоколо 10 лет обычно задерживало прогрессированиезаболевания, а проявления кардиомиопатии были ста-бильными или уменьшались как у мужчин, так и уженщин.

Влияние более кратковременной терапии агалсида-зой альфа на кардиомиопатию при болезни Фабриизучалось в нескольких исследованиях. В течение от 6мес до 5 лет ФЗТ задерживала появление симптомовпоражения сердца, вызывала уменьшение или стабили-зацию ИММЛЖ у мужчин и женщин и уменьшениесодержания Gb3 в миокарде у мужчин [21-26]. У паци-ентов с ГЛЖ наблюдался ее регресс в течение 1-5 лет, вто время как у больных с нормальной толщиной стенкиЛЖ лечение агалсидазой альфа в течение 3-5 лет пред-отвращало ее увеличение [21,23,24]. При анализе изме-нений функции сердца отмечены увеличение илистабилизация фракции укорочения среднего слоя стен-ки ЛЖ через 5 лет после начала лечения независимо отисходного наличия ГЛЖ [21]. В другом исследовании умужчин через 6 месяцев ФВ ЛЖ не изменилась [22].Таким образом, наши данные совпадают с результатамипредыдущих более коротких исследований и свидетель-ствуют о том, что длительная терапия агалсидазойальфа оказывает благоприятное влияние на течениекардиомиопатии при болезни Фабри независимо отпола пациентов и степени выраженности симптомов состороны сердца до начала лечения.

Ограничения

Мы провели ретроспективный анализ данных, а непроспективное рандомизированное контролируемоеисследование. Соответственно, дизайн исследования непредполагал рандомизацию и наличие контрольнойгруппы, а изменения изученных показателей оценивали

по отношению к исходным значениям. Последниеопределяли 10 лет назад, а возраст может сам по себеоказывать негативное влияние на анализировавшиесясимптомы. Недостатком М-эхокардиографии являетсяограниченная воспроизводимость данных, поэтомуэтот метод не считают идеальным для измеренияИММЛЖ, однако он широко доступен и повсеместноиспользуется. И, наконец, исследование проводилосьв специализированном центре, что повышало веро-ятность отбора женщин с более тяжелым вариантомзаболевания.


В 10-летнем исследовании у взрослых мужчин иженщин с болезнью Фабри, получавших лечение агал-сидазой альфа, не отмечалось прогрессирования кар-диомиопатии, что было установлено на основаниианализа ряда структурных и функциональных показате-лей.1. Mehta A, Clarke JT, Giugliani R, Elliott P, Linhart A, Beck M, et al. Natural

course of Fabry disease: changing pattern of causes of death in FOS – FabryOutcome Survey. J Med Genet 2009;46(8):548–52.

2. Kampmann C, Linhart A, Baehner F, Palecek T, Wiethoff CM, Miebach E, et al.Onset and progression of the Anderson-Fabry disease related cardiomyopathy. IntJ Cardiol 2008;130(3):367–73.

3. Schiffmann R, Warnock DG, Banikazemi M, Bultas J, Linthorst GE, Packman S,et al. Fabry disease: progression of nephropathy, and prevalence of cardiac andcerebrovascular events before enzyme replacement therapy. Nephrol DialTransplant 2009;24(7):2102–11.

4. Sadick N, Thomas L. Cardiovascular manifestations in Fabry disease: a clinicaland echocardiographic study. Heart Lung Circ 2007;16(3):200–6.

5. Weidemann F, Breunig F, Beer M, Sandstede J, Stork S, Voelker W, et al. Thevariation of morphological and functional cardiac manifestation in Fabry disease:potential implications for the time course of the disease. Eur Heart J2005;26(12):1221–7.

6. Mehta A, Ricci R, Widmer U, Dehout F, Garcia de Lorenzo A, Kampmann C,et al. Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in theFabry Outcome Survey. Eur J Clin Invest 2004;34(3):236–42.

7. Kampmann C, Baehner F, Ries M, Beck M. Cardiac involvement in Anderson-Fabry disease. J Am Soc Nephrol 2002;13 Suppl 2:S147–9.

8. Linhart A, Palecek T, Bultas J, Ferguson JJ, Hrudová J, Karetová D, et al. Newinsights in cardiac structural changes in patients with Fabry's disease. Am Heart J2000;139(6):1101–8.

9. Kampmann C, Baehner F, Whybra C, Martin C, Wiethoff CM, Ries M, et al.Cardiac manifestations of Anderson-Fabry disease in heterozygous females. J AmColl Cardiol 2002;40(9):1668–74.

10. Perrot A, Osterziel KJ, Beck M, Dietz R, Kampmann C. Fabry disease: focus oncardiac manifestations and molecular mechanisms. Herz 2002;27(7):699–702.

11. Linhart A. The heart in Fabry disease. In: Mehta A, Beck M, Sunder-PlassmannG, editors. Fabry disease: perspectives from 5 years of FOS. Oxford: OxfordPharmaGenesis; 2006:189–201.

12. Linhart A, Elliott PM. The heart in Anderson-Fabry disease and other lysosomalstorage disorders. Heart 2007;93(4):528–35.

13. Linhart A, Kampmann C, Zamorano JL, Sunder-Plassmann G, Beck M, MehtaA, et al. Cardiac manifestations of Anderson-Fabry disease: results from the inter-national Fabry outcome survey. Eur Heart J 2007;28(10):1228–35.

14. Kampmann C, Wiethoff CM, Martin C, Wenzel A, Kampmann R, Whybra C, etal. Electrocardiographic signs of hypertrophy in Fabry disease associated hyper-trophic cardiomyopathy. Acta Paediatr Suppl 2002;91 Suppl 439:21–7.

15. Shah JS, Hughes DA, Sachdev B, Tome M, Ward D, Lee P, et al. Prevalence andclinical significance of cardiac arrhythmia in Anderson-Fabry disease. Am JCardiol 2005;96(6):842–6.

16. Elleder M, Bradová V, Smíd F, Budĕs.nsky M, Harzer K, Kustermann-Kuhn B,et al. Cardiocyte storage and hypertrophy as a sole manifestation of Fabry's dis-ease. Report on a case simulating hypertrophic non-obstructive cardiomyopathy.Virchows Arch Pathol Anat Histopathol 1990;417(5):449–55.

17. von Scheidt W, Eng CM, Fitzmaurice TF, Erdmann E, Hubner G, Olsen EG, etal. An atypical variant of Fabry's disease with manifestations confined to themyocardium. N Engl J Med 1991;324(6):395–9.

18. Costanzo L, Buccheri S, Capranzano P, Di Pino L, Curatolo G, Rodolico M, etal. Early cardiovascular remodelling in Fabry disease. J Inherit Metab Dis2014;37(1):109–16.

19. Schiffmann R, Kopp JB, Austin 3rd HA, Sabnis S, Moore DF, Weibel T, et al.Enzyme replacement therapy in Fabry disease: a randomized controlled trial.JAMA 2001;285(21):2743–9.

20. Breunig F, Weidemann F, Strotmann J, Knoll A, Wanner C. Clinical benefit ofenzyme replacement therapy in Fabry disease. Kidney Int 2006;69(7):1216–21.

21. Mehta A, Beck M, Elliott P, Giugliani R, Linhart A, Sunder-Plassmann G, et al.Enzyme replacement therapy with agalsidase alfa in patients with Fabry's disease:






an analysis of registry data. Lancet 2009;374(9706):1986–96.22. Hughes DA, Elliott PM, Shah J, Zuckerman J, Coghlan G, Brookes J, et al.

Effects of enzyme replacement therapy on the cardiomyopathy of Anderson-Fabrydisease: a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial of agalsidasealfa. Heart 2008;94(2):153–8.

23. Beck M, Ricci R, Widmer U, Dehout F, de Lorenzo AG, Kampmann C, et al.Fabry disease: overall effects of agalsidase alfa treatment. Eur J Clin Invest2004;34(12):838–44.

24. Kampmann C, Linhart A, Devereux RB, Schiffmann R. Effect of agalsidase alfareplacement therapy on Fabry disease-related hypertrophic cardiomyopathy: a 12-to 36-month, retrospective, blinded echocardiographic pooled analysis. Clin Ther2009;31(9):1966–76.

25. Whybra C, Miebach E, Mengel E, Gal A, Baron K, Beck M, et al. A 4-year studyof the efficacy and tolerability of enzyme replacement therapy with agalsidase alfain 36 women with Fabry disease. Genet Med 2009;11(6):441–9.

26. Zamorano J, Serra V, Peréz de Isla L, Feltes G, Calli A, Barbado FJ, et al.Usefulness of tissue Doppler on early detection of cardiac disease in Fabrypatients and potential role of enzyme replacement therapy (ERT) for avoidingprogression of disease. Eur J Echocardiogr 2011;12(9):671–7.

27. Rombach SM, Smid BE, Linthorst GE, Dijkgraaf MG, Hollak CE. Naturalcourse of Fabry disease and the effectiveness of enzyme replacement therapy: asystematic review and meta-analysis: effectiveness of ERT in different diseasestages. J Inherit Metab Dis 2014;37(3):341–52.

28. El Dib RP, Nascimento P, Pastores GM. Enzyme replacement therapy forAnderson-Fabry disease. Cochrane Database Syst Rev 2013;2(Feb 28),CD006663.

29. Weidemann F, Niemann M, Störk S, Breunig F, Beer M, Sommer C, et al.Long-term outcome of enzyme-replacement therapy in advanced Fabry disease:evidence for disease progression towards serious complications. J Intern Med2013;274(4):331–41.

30. Weidemann F, Strotmann JM, Niemann M, Herrmann S, Wilke M, Beer M, etal. Heart valve involvement in Fabry cardiomyopathy. Ultrasound Med Biol2009;35(5):730–5.

31. American Heart Assocation. Classification of functional capacity and objectiveassessment. http://my.americanheart.org/professional/StatementsGuidelines/ByPublicationDate/PreviousYears/Classification-of-Functional-Capacity-and-Objective-Assessment_UCM_423811_Article.jsp. Accessed 14 Apr 2015.

32. Campeau L. The Canadian Cardiovascular Society grading of angina pectoris

revisited 30 years later. Can J Cardiol. 2002;18(4):371–9.33. Sahn DJ, DeMaria A, Kisslo J, Weyman A. Recommendations regarding quanti-

tation in M-mode echocardiography: results of a survey of echocardiographicmeasurements. Circulation. 1978;58(6):1072–83.

34. Kampmann C, Wiethoff CM, Wenzel A, Stolz G, Betancor M, Wippermann CF,et al. Normal values of M mode echocardiographic measurements of more than2000 healthy infants and children in central Europe. Heart 2000;83(6):667–72.

35. Lang RM, Bierig M, Devereux RB, Flachskampf FA, Foster E, Pellikka PA, et al.Recommendations for chamber quantification. Eur J Echocardiogr 2006;7(2):79–108.

36. Devereux RB, Koren MJ, de Simone G, Roman MJ, Laragh JH. Left ventricularmass as a measure of preclinical hypertensive disease. Am J Hypertens 1992;5(6 Pt2):S175–81.

37. Dumesnil JG, Shoucri RM, Laurenceau JL, Turcot J. A mathematical model ofthe dynamic geometry of the intact left ventricle and its application to clinicaldata. Circulation 1979;59(5):1024–34.

38. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronickidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis2002;39(2 Suppl 1):S1–266.

39. MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical mani-festations and impact of disease in a cohort of 60 obligate carrier females. J MedGenet 2001;38(11):769–75.

40. MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Natural history of Fabry disease inaffected males and obligate carrier females. J Inherit Metab Dis 2001;24 Suppl2:13–4.

41. MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical mani-festations and impact of disease in a cohort of 98 hemizygous males. J Med Genet2001;38(11):750–60.

42. Kampmann C, Wiethoff CM, Whybra C, Baehner FA, Mengel E, Beck M.Cardiac manifestations of Anderson-Fabry disease in children and adolescents.Acta Paediatr 2008;97(4):463–9.

43. Uchino M, Uyama E, Kawano H, Hokamaki J, Kugiyama K, Murakami Y, et al.A histochemical and electron microscopic study of skeletal and cardiac musclefrom a Fabry disease patient and carrier. Acta Neuropathol 1995;90(3):334–8.

44. Mehta A, West ML, Pintos-Morell G, Reisin R, Nicholls K, Figuera LE, et al.Therapeutic goals in the treatment of Fabry disease. Genet Med. 2010;12(11):713–20.


Цель. Изучить прогностическое значение межвизитнойвариабельности клинического АД у больных со стабильнойхронической сердечной недостаточностью (ХСН) со сни-женной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка.

Материал и методы. Ретроспективный анализ пациен-тов с контролируемой артериальной гипертонией (АГ) истабильной ХСН II-IV функционального класса (NYHA) сФВ<40% и исходной концентрацией NT-proBNP >400пмоль/л, у которых АД измеряли по крайней мере при 7визитах в течение 18 мес. Межвизитную вариабельностьАД рассчитывали как стандартное отклонение (SD) и коэф-фициент вариации (CV) средних значений АД для 7 после-довательных визитов на фоне стабильной терапии.Конечными точками служили смерть от любой причины,госпитализация по поводу ХСН, инфаркт миокарда иинсульт.

Результаты. У 100 пациентов (80 мужчин, средний воз-раст – 64,4±9,3 лет, среднее АД 127,6±15,1/77,9±8,3 ммрт. ст.) межвизитная вариабельность систолического АДварьировалась от 2,3 до 20 мм рт. ст., диастолического АД– от 1,5 до 13,1 мм рт. ст. У 37 пациентов зарегистрирова-ли 47 конечных точек (21 – смерть, 17 – госпитализации поповоду ХСН, 6 – инфаркт миокарда, 3 – инсульт). Группыпациентов, у которых отмечались и отсутствовали сердеч-но-сосудистые исходы, достоверно отличались по межви-зитной вариабельности систолического АД (11,2±4,0 и9,5±3,5 мм рт. ст., соответственно; p<0,05). По остальнымпараметрам группы были сопоставимы. Показано небла -гоприятное прогностическое значение межвизитнойва риабельности систолического АД >10,9 мм рт. ст. (отно-сительный риск – 1,13, 95% доверительный интервал 1,0-1,27, p=0,03; чувствительность 72,7%, специфичность80,0%, AUC 0,74, р=0,02).

Заключение. У больных с контролируемой АГ и ком-пенсированной ХСН со сниженной ФВ межвизитная вариа-бельность систолического АД>10,9 мм рт. ст. являетсядостоверным предиктором неблагоприятных исходов.

Ключевые слова. Артериальная гипертония, хрони-ческая сердечная недостаточность, сниженная фрак-ция выброса, межвизитная вариабельность АД.


Накапливаются данные о прогностическом значе-нии межвизитной вариабельности АД в отноше-нии сердечно-сосудистых исходов как в общей

популяции, так и в группах высокого риска и на фонеантигипертензивной терапии, в том числе в клиниче-ской практике [1-4]. Прогностическое значение межви-зитной вариабельности АД наиболее хорошо изучено упациентов с артериальной гипертонией (АГ) [2,4,5-10],сахарным диабетом и хронической болезнью почек[3,10-11]. Под вариабельностью АД понимают его коле-бания на протяжении различных промежутков времени.Именно они определяют физиологический и клиниче-ский смысл вариабельности АД и отвечают за различияее регуляторных механизмов [12-14].

При развитии ХСН со сниженной фракцией выброса(ФВ) левого желудочка изменяется взаимосвязь АД,особенно систолического и пульсового, с исходами:более благоприятным прогнозом характеризуются па -ци енты с более высокими показателями вариабельностиАД [15-17]. Частично это может быть объяснено тем,что при развитии ХСН более высокое АД отражаетболее сохранный сердечный выброс [18]. В первыхисследованиях у больных ХСН в основном оцениваливариабельность АД в течение суток, в частности былиизучены ее основные характеристики [19], связь с ФВ иNTproBNP [20], показана взаимосвязь низкой вариа-бельности суточного АД с тяжелым течением заболева-ния [21] и ее неблагоприятное прогностическоезначение [22].

Детерминанты межвизитной и суточной вариабель-ности АД принципиально отличаются. В марте 2015 г.впервые опубликованы результаты анализа прогности-ческого значения межвизитной вариабельности АД упациентов с ХСН со сниженной ФВ, принимавшихучастие в исследовании HEAAL [23]. Целью нашегоретро спективного исследования было изучить прогно-стическое значение и предикторы межвизитной вариа-бельности клинического АД у больных со стабильнойХСН со сниженной ФВ левого желудочка.

Материал и методы В ретроспективный анализ прогностического значениямежвизитной вариабельности АД были включены данные



Высокая межвизитная вариабельность клиническогосистолического АД – предиктор неблагоприятных исходов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса

Е.А. Троицкая, Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, Л.А. Бабаева

Российский университет дружбы народов, Москва

Адрес: 117292, г. Москва, ул. Вавилова, д. 61, ГКБ №64


пациентов с контролируемой АГ и стабильной ХСН II-IVфункционального класса с ФВ<40% и исходной концентра-цией NT-proBNP >400 пмоль/л, у которых по крайней мере7 раз за 18 месяцев измеряли АД при визитах в Клиникувнутренних болезней и кардиологии РУДН. Пациентыполучали стандартную терапию ХСН, включая ингибиторыАПФ и b-адреноблокаторы в максимальных переносимыхдозах.

Для оценки межвизитной вариабельности АД былвыбран период, когда терапия была стабильной на протя-жении не менее 2 мес до первого измерения АД, включен-ного в анализ, и не менялась на протяжении последующих18 мес.

Измерение АД выполнялось сертифицированным авто-матическим осциллометрическим тонометром с 8.00 до11.00 утра до очередного приема препаратов на одной и тойже руке в положении сидя после не менее 5-минутногоотдыха. Манжету подбирали индивидуально. У пациентов сокружностью плеча >32 см использовали манжету большегоразмера. Проводили 2-3 измерения с интервалом не менее 1минуты. У пациентов с фибрилляцией предсердий проводи-ли не менее трех измерений. Среднее значение АД прини-мали за его уровень на данном визите. Межвизитнуювариабельность клинического АД оценивали для 7 последо-вательных визитов и рассчитывали как стандартное откло-нение (SD) от среднего и коэффициент вариации (CV;отношение SD к среднему значению АД на этих визитах)[24]. Конечными точками служили смерть от любой причи-ны, госпитализация по поводу ХСН, инфаркт миокарда,инсульт.

Статистический анализ проводили с помощью пакетапрограмм Statistica 8 с использованием методов описатель-ной статистики, сравнительного анализа, однофакторного имногофакторного корреляционного анализа, а также по -стро ения ROC-кривых.


Характеристика пациентов. В анализ были включены100 пациентов (табл. 1), в том числе 80 мужчин, в воз-расте в среднем 64,4±9,3 лет. Все пациенты получалимаксимальные переносимые дозы ингибиторов АПФ иb-адреноблокаторов, 69 – фуросемид ежедневно, 51 –спиронолактон, 89 – аспирин, 42 – дигоксин. Средняяпродолжительность ХСН составила около 4 лет. ФВлевого желудочка варьировалась от 19 до 39% и в сред-нем равнялась 32,3±4,3%. У 60 пациентов диагностиро-вана ХСН III функционального класса. Минимальнаяконцентрация NT-proBNP составляла 402 пг/мл, мак-симальная – 20524 пг/мл, межквартильный размах 2757пг/мл.

Частота исходов. У 37 (37%) пациентов зарегистри-ровали 47 конечных точек, в том числе смерть – 21,госпитализации по поводу прогрессирования ХСН –21, инфаркт миокарда – 6 и инсульт – 3. Группы паци-ентов, у которых отмечались и отсутствовали исходы,не отличались по полу, возрасту, индексу массы тела,наличию основных факторов риска (курение, сахарныйдиабет, дислипидемия, абдоминальное ожирение, анам-нез ИБС), исходному АД, ФВ левого желудочка и кон-центрации NT-proBNP (табл. 2). У пациентов сконечными точками были больше продолжительностьАГ и ХСН, а также чаще встречался сахарный диабет.

Прогностическое значение АД и ЧСС. Среднее исход-

ное АД составило 127,6±15,1/77,9±8,3 мм рт. ст. (от98/60 до 160/95 мм рт. ст.), исходная ЧСС – 72,3±10,4в минуту (от 52 до 104 в минуту). Через 18 мес среднееАД составило 123,6±13,6/74,8±8,9 мм рт. ст. (от 98/60до 150/94 мм рт. ст.), ЧСС – 69,3±9,1 в минуту (от 51до 100 в минуту). Таким образом, достоверных измене-ний АД и ЧСС за период наблюдения не отмечено.Исходные и конечные значения АД и ЧСС и их изме-нения не отличались между группами пациентов сконечными точками и без конечных точек (табл. 3).

Прогностическое значение межвизитной вариабельно-сти АД. Несмотря на относительно стабильные показа-тели АД, его межвизитная вариабельность находилась вшироком диапазоне и варьировалась для систолическо-го АД от 2,3 до 20,0 мм рт. ст. (в среднем 10,2±3,8 ммрт. ст.), для диастолического АД – от 1,5 до 13,1 мм рт.ст. (в среднем 6,3±2,2 мм рт. ст.). Коэффициент вариа-ции систолического АД в среднем составил 8,2±3,0%,диастолического АД – 5,0±2,7%.

Широкий диапазон межвизитной вариабельностинаблюдался как в группе больных с конечными точка-ми, так и без них. В первой группе межвизитная вариа-бельность систолического АД варьировалась от 2,5 до19,2 мм рт. ст., диастолического АД – от 1,6 до 13,1 ммрт. ст., во второй – от 2,3 до 20 мм рт. ст. и от 1,5 до10,2 мм рт. ст., соответственно. Средние значения меж-визитной вариабельности систолического АД в группебольных с конечными точками были достоверно выше,в то время как межвизитная вариабельность диасто -



ТАБЛИЦА 1. Общая характеристика группыПоказатели Значения

Пол, мужчины/женщиныВозраст, годыИндекс массы тела, кг/м2

Курение, n Сахарный диабет, n Дислипидемия, n Продолжительность АГ, годыИБС, n Инфаркт миокарда в анамнезе, n Стенокардия напряжения, n Фибрилляция предсердий, n Продолжительность ХСН, годыФункциональный класс, II/III/IV, nСистолическое АД, мм рт. ст.Диастолическое АД, мм рт. ст.ЧСС в минутуФВ левого желудочка, %Медиана (диапазон) NTproBNP, пмоль/лКреатинин, мкмоль/лSD креатинина, мкмоль/лСКФMDRD, мл/мин/1,73 м2

SD СКФMDRD, мл/мин/1,73 м2

Общий холестерин, ммоль/лТриглицериды, ммоль/лХолестерин ЛНП, ммоль/лХолестерин ЛВП, ммоль/лHbA1c, %

80/20 64,4±9,328,6±4,928 417213,6±10,594 8869224,3±2,737/60/3127,6±15,177,9±8,372,3±10,432,3±4,31200 (402; 20524)99,3±22,19,6±5,7 67,9±16,77,3±5,15,0±1,31,6±0,93,1±0,91,2±0,46,7±1,2

Примечание: SD креатинина – межвизитная вариабельность креа-тинина, SD СКФ – межвизитная вариабельности СКФ, HbA1c –гликированный гемоглобин.


лического АД и ЧСС не отличалась между группами(табл. 4).

Фибрилляция предсердий, которая имелась у 22пациентов, могла быть причиной вариабельности АД.Пациенты с фибрилляцией предсердий характеризова-лись более высокой ЧСС на момент начала анализа и вконце наблюдения, однако значения АД и его межви-зитной вариабельности существенно не отличались убольных, страдавших и не страдавших аритмией (табл.5). Во время исследования зарегистрировали 9 конеч-ных точек у 8 пациентов с фибрилляцией предсердий и38 конечных точек у 29 пациентов без фибрилляциипредсердий.

При однофакторном корреляционном анализе досто-верная (р<0,05) связь с исходами была установлена для4 параметров: сахарного диабета (r=0,20), функциональ-ного класса ХСН по NYHA (r=0,21), межвизитнойвариабельности систолического АД (r=0,22) и измене-ния систолического АД за время наблюдения (r=0,34).При проведении нелинейного логистического регрес-сионного анализа достоверная взаимосвязь с неблаго-приятными исходами сохранилась только длямежвизитной вариабельности клинического систоличе-

ского АД (относительный риск 1,13, 95% доверитель-ный интервал 1,00-1,27, p=0,03). Не выявлено взаимо-связи исходов с возрастом, концентрацией NT-proBNP,ФВ, систолическим АД, что, возможно, связано с отно-сительно небольшим размером выборки.

Для оценки чувствительности и специфичности про-гностического значения межвизитной вариабельностисистолического АД и других клинических показателейбыл проведен ROC-анализ для межвизитной вариабель-ности систолического АД (рис. 1). При включении ванализ дополнительных показателей, способных оказы-вать влияние на прогноз (возраст, ФВ, концентрацияNT-proBNP, доза ингибитора АПФ, систолическое АДи ЧСС) межвизитная вариабельность систолическогоАД>10,9 мм рт. ст. предсказывала неблагоприятныйисход с чувствительностью 72,7% и специфичностью80% (AUC=0,74, 95% доверительный интервал 0,53-0,94, р=0,02).

Предикторы межвизитной вариабельности систоличе-ского АД. Были сопоставлены основные показателипациентов с величиной межвизитной вариабельностиСАД выше или ниже 10,9 мм рт. ст. Группы оказалисьсопоставимыми по основным клинико-демографиче-ским показателям, факторам риска, исходному и конеч-ному АД и ЧСС. В группе пациентов с межвизитнойвариабельностью АД ниже порогового значенияотмечалось достоверное снижение систолического АД входе наблюдения, в группе пациентов с межвизитнойвариабельностью АД выше порогового значения досто-верных изменений АД и ЧСС в ходе исследования невыявлено (табл. 6). При корреляционном и многофак-торном регрессионном анализе достоверных предикто-ров повышения межвизитной вариабельностисистолического АД выявлено не было. Таким образом,единственным достоверным предиктором неблагопри-ятных исходов у пациентов с контролируемой АГ икомпенсированной ХСН со сниженной ФВ была меж-визитная вариабельность систолического АД>10,9 ммрт. ст.


Прогностическое значение таких факторов, как возраст,ФК, систолическое АД, ЧСС, ФВ, NT-proBNP, у паци-ентов с ХСН хорошо изучено [25]. Привлекает к себевнимание оценка колебаний (вариабельности) некото-рых из этих показателей при длительном наблюдениина фоне относительно стабильного состояния пациен-



ТАБЛИЦА 2. Сравнение групп с конечными точками и безних по клинико-демографическим характеристикамПоказатели Без конечных

точек (n=63)С конечнымиточками (n=37)

Пол, мужчины/женщины, n (%)

Возраст, годыИндекс массы тела, кг/м2

Курение, n (%)Сахарный диабет, n (%)ИБС, n (%)ИМ в анамнезе, n (%)Стенокардия напряжения, n (%)Фибрилляция предсердий, n (%)Продолжительность АГ, годыПродолжительность ХСН, годыФунк. класс, II/III/IV, nФВ, %Медиана (диапазон) NTproBNP,пмоль/лКреатинин, мкмоль/лSD креатинина, мкмоль/лСКФMDRD, мл/мин/1,73 м2

SD СКФMDRD, мл/мин/1,73 м2

Общий холестерин, ммоль/л

51/12(81,0/19,0)64,2±10,128,4±5,019 (30,2)21 (33,3)60 (95,2)56 (88,9)42 (66,7)14 (22,2)12,1±9,24,1±2,828/34/133,1±3,5993 (403; 10208)97,7±21,89,3±6,469,8±21,67,4±6,05,0±1,1

29/8 (78,4/21,6)64,7±7,929,0±4,79 (24,3)20 (54,1)**34 (91,9)32 (86,5)27 (73,0)8 (21,6)16,2±12,1*4,6±2,6*9/26/231,0±5,11921 (481; 20524)102,1±22,610,2±3,071,1±12,87,1±1,55,1±1,5

Примечание: *р<0,05 критерий Манна-Уитни; **р<0,05 критерийПирсона χ2 (χ2=4,1). ИМ - инфаркт миокарда

ТАБЛИЦА 3. Клиническое АД и ЧСС в зависимости отналичия конечных точекПоказатели Без конечных точек

(n=63)С конечными точками(n=37)

Исходное Конечное Исходное Конечное

САД, мм рт. ст.ДАД, мм рт. ст.ЧСС в минуту

128,4±14,478,0±8,171,0±10,7

122,9±12,275,6±8,669,1±8,0

126,4±16,375,4±7,774,5±9,8

125,6±17,072,7±9,869,9±12,0

Примечание: САД – систолическое артериальное давление, ДАД –диастолическое артериальное давление, ЧСС – частота сердечныхсокращений

ТАБЛИЦА 4. Межвизитная вариабельность АД и ЧСС взависимости от наличия конечных точекПоказатели Без конечных

точек (n=63)С конечнымиточками (n=37)

SD САД, мм рт. ст. SD ДАД, мм рт. ст.SD ЧСС в минуту

9,5±3,56,3±2,16,2±2,7

11,2±4,0*6,3±2,56,9±3,5

Примечание: SD САД – межвизитная вариабельность САД, SDДАД – межвизитная вариабельность ДАД, SD ЧСС – межвизитнаявариабельность ЧСС. *р<0,05 критерий Манну-Уитни


тов и течения ХСН и использования препаратов, ока-зывающих доказанное действие на прогноза. Мы ана-лизировали межвизитную вариабельность клиническогоАД, значение которой активно изучается у пациентов сАГ [4,7-8]. Полученные нами данные указывают на то,что этот показатель может иметь значение и у больныхХСН со сниженной ФВ. Межвизитная вариабельностьсистолического АД >10,9 мм рт. ст. ассоциировалась созначительным ухудшением прогноза в течение 1,5 лет убольных ХСН со сниженной ФВ.

В исследовании HEAAL ретроспективно анализиро-вали межвизитную вариабельность АД у пациентов сХСН II-IV функционального класса (NYHA) со сни-женной систолической функцией (ФВ<40%), получав-ших лозартан в высокой (150 мг/сут) и низкой (50мг/сут) дозах. Рассчитывали SD, CV и истинную сред-нюю вариабельность (ARV) АД в течение 6,8 лет (12визитов). Значение SD составило 11,05±4,28 мм рт. ст.,а CV – 8,8±3,2%, что согласуется со значениями, полу-ченными в нашем исследовании (10,2±3,8 мм рт. ст. и8,2±3,0%, соответственно). Как и в нашем исследова-нии, высокая межвизитная вариабельность систоличе-ского АД ассоциировалась с повышением рискагоспитализации по поводу декомпенсации ХСН и смер-ти (относительный риск 1,023, 95% доверительныйинтервал 1,013-1,034, р<0,0001), независимо от дозылозартана [23].

Ранее у пациентов с ХСН изучали в основном суточ-ную вариабельность АД, которую оценивали при24-часовом мониторировании АД. Результаты исследо-ваний были противоречивыми, однако позволяли пред-положить связь низкой вариабельности АД снеблагоприятными исходами. Это объясняли наруше-нием нейрогормональной регуляции, являющейсяосновным механизмом формирования вариабельностиАД, а также неспособностью сердечно-сосудистойсистемы обеспечивать адаптацию АД при ХСН [26].

Полученные нами данные согласуются с результата-ми крупного ретроспективного анализа исследованияHEAAL и подтверждают, что краткосрочная (суточноемониторирование) и межвизитная вариабельность АД(клиническое измерение) отражают состояние разныхрегуляторных систем. Возможное неблагоприятноезначение более высокой межвизитной вариабельностиАД можно объяснить тем, что в условиях ХСН со сни-женной ФВ утрачивается способность организма под-держивать стабильный уровень АД и повышается егочувствительность к внешним факторам, в том числе клечению. Так, авторы анализа HEAAL предположили,что у пациентов с ХСН и низкой ФВ параллельно спрогрессированием поражения органов-мишеней раз-вивается фенотип автономной вариабельности АД [23].

Обращает внимание, что в нашем исследованиимежвизитная вариабельность клинического систоли -ческого АД была единственным достоверным предик -тором неблагоприятных исходов. Отсутствиепрогностического значения хорошо известных предик-торов неблагоприятного прогноза (возраста, функцио-



ТАБЛИЦА 5. Сравнительный анализ групп в зависимостиот наличия фибрилляции предсердий (ФП)Показатели Без ФП (n=78) ФП (n=22)

Возраст, годыСАД исходное, мм рт. ст.ДАД исходное, мм рт. ст.ЧСС исходная в минутуСАД конечное, мм рт. ст.ДАД конечное, мм рт. ст.ЧСС конечная в минутуSD САД, мм рт. ст.SD ДАД, мм рт. ст.SD ЧСС в минутуКонечная точка, n (%)

СмертьГоспитализация по поводу ХСНИнфаркт миокардаИнсульт

63,8±9,2127,0±15,677,1±7,770,8±9,3122,3±12,874,8±8,067,9±10,110,6±3,86,4±2,26,3±2,638 (37,2)19 (24,4)11 (14,1)5 (6,4)3 (3,8)

66,4±9,8129,9±13,380,7±9,977,7±12,6*125,4±14,674,8±10,371,2±7,6*8,8±3,65,7±2,46,8±3,99 (36,4)2 (9,1)6 (27,3)1 (4,5)0

Примечание: *р<0,05 критерий Манна-Уитни

ТАБЛИЦА 6. Сравнение групп по основным показателям взависимости от SD САД (мм рт. ст.)

Показатели SD САД<10,9 (n=52)

SD САД>10,9 (n=48)

Возраст, годыИндекс массы тела, кг/м2

Функциональный класс, II/III/IV, nФВ, %САД, мм рт. ст. ДАД, мм рт. ст.ЧСС в минутуSD САД, мм рт. ст.SD ДАД, мм рт. ст.SD ЧСС в минутуКонечная точка, n (%)

СмертьГоспитализация по поводу ХСНИнфаркт миокардаИнсульт

64,6±9,329,4±5,217/35/031,5± 4,0121,9±12,876,2±5,771,1±7,07,3±2,25,5±2,16,2±2,616 (34,0)8 (50,0)5 (31,3)2 (12,5)1 (6,25)

64,1±9,427,7±4,320/25/333,2±4,4127,3±9,2*78,2±5,770,8±5,613,3±2,37,0±2,06,6±3,331 (66,0)13 (41,9)12 (38,7)4 (12,9)2 (6,5)

Примечание: *р<0,05 между группами

Чувствительность

Спец

иф

ичн

ость

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,00,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

Рис. 1. Результаты ROC-анализа для показателя межвизит-ной вариабельности АД у пациентов с конечными точками


нального класса по NYHA, систолического АД и ЧСС,ФВ и концентрации NT-proBNP) может объяснятьсянесколькими причинами. Несомненным ограничениемисследования был небольшой объем выборки. Крометого, в исследование включали пациентов со снижен-ной ФВ, высоким содержанием NT-proBNP и II-IIIфункциональным классом по NYHA, т.е. с неблагопри-ятным прогнозом. ФВ находилась в узком диапазоне.Концентрация NT-proBNP была более ва риа бельной,однако у всех пациентов превышала пороговое значе-ние, соответствующее неблагоприятному прогнозу.

Фибрилляция предсердий затрудняет точное измере-ние АД и, следовательно, может способствовать уве-личению его колебаний [27]. Однако по даннымN. Pagonas и соавт., наличие фибрилляции предсердийне оказывало влияния на точность трехкратного изме-рения АД осциллометрическим прибором [28]. Мы невыявили достоверных различий АД и межвизитнойвариабельности АД у пациентов, страдавших и не стра-давших фибрилляцией предсердий.

Мы сопоставили межвизитную вариабельность АД свариабельностью функции почек, поскольку лечение,особенно ингибиторами АПФ и диуретиками, можетповлиять на содержание сывороточного креатинина искорость клубочковой фильтрации. Какой-либо связимежвизитной вариабельности АД и показателей функ-ции почек, а также вариабельности концентрациикреатинина и скорости клубочковой фильтрации сисходами не выявили.

Ограничения исследования

Ограничениями исследования были ретроспективныйпилотный дизайн и относительно небольшой размервыборки. Кроме того, детально не анализировалихарактер терапии (время приема и спектр препаратов,длительность действия, дозы). Для подтверждения про-гностического значения межвизитной вариабельностиАД при ХСН со сниженной ФВ необходимы болеекрупные проспективные исследования. Ввиду отсут-ствия данных о ФВ, NT-proBNP, креатинине и скоро-сти клубочковой фильтрации на каждом визите, когдаизмеряли АД, не представляется возможным оценитьпрогностическое значение их вариабельности и сопо-ставить с межвизитной вариабельностью АД.


У больных с компенсированной ХСН со сниженнойФВ, получающих стабильную терапию, наблюдаетсянеоднородность индивидуальной межвизитной вариа-бельности АД, а межвизитная вариабельность систоли-ческого АД>10,9 мм рт. ст. может рассматриваться какодин из предикторов неблагоприятных исходов. Дляподтверждения прогностического значения межвизит-ной вариабельности систолического АД у пациентов скомпенсированной ХСН со сниженной ФВ необходимопроведение крупного проспективного исследования. 1. Muntner P, Joyce C, Levitan EB. Reproducibility of visit-to-visit variability of

blood pressure measured as part of routine clinical care. J Hypertens 2011;29(12):2332-8.

2. Muntner P, Schimbo D, Tonelli M, et al. The relationship between visit-to-visitvariability in systolic blood pressure and all-cause mortality in the general popula-tion: findings from NHANES III, 1988 to 1994. Hypertension 2011;57:160-6.

3. Rossignol P, Kessler M, Zannad F. Visit-to-visit blood pressure variability and riskfor progression of cardiovascular and renal diseases. Curr Opin Nephrol Hypertens2013;22:59-64.

4. Rothwell PM, Howard SC, Dolan E, et al. Prognostic significance of visit-to-visitvariability, maximum systolic blood pressure and episodic hypertension. Lancet2010;375:895-905.

5. Zanchetti A. Wars, war games, and dead bodies on the battlefield: variations onthe theme of blood pressure variability. Stroke 2011;42:2722-4.

6. Poulter NR, Wedel H., Dahlof B et al. for the ASCOT Investigators. Role ofblood pressure and other Variables in the differential cardiovascular events ratesnoted in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood PressureLowering Arm (ASCOT-BPLA). Lancet 2005;366:907-13.

7. Rothwell PM. Limitations of usual pressure hypothesis and the importance ofvariability, instability and episodic hypertension. Lancet 2010;375:938-48.

8. Webb A, Fischer U, Mehta Z, Rothwell P.M Effects of antihypertensive-drugclass on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke: a systematicreview and meta-analysis. Lancet 2010;375:906–15.

9. Poortvliet R, Ford I, Lloyd SM, et al. Blood Pressure Variability and Cardio -vascular Risk in the PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk(PROSPER). PLoS ONE 2012;7(12):e52438.

10. Okada H, Fukui M, Tanaka M, et al. Visit-to-visit blood pressure variability is anovel risk factor for the development and progression of diabetic nephropathy inpatients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013;36 (7):1908-12.

11. Okada H, Fukui M, Tanaka M, et al Visit-to-visit variability in systolic bloodpressure is correlated with diabetic nephropathy and atherosclerosis in patientswith type 2 diabetes. Atherosclerosis 2012;220(1):155-9.

12. Parati G, Ochoa J, Lombardi C, Bilo G. Assessment and management of blood-pressure variability. Nat Rev Cardiol 2013;10:143–55.

13. Rosner B, Polk B. The implications of blood pressure variability for clinical andscreening purposes. J Chronic Dis 1979;32(6):451-61.

14. Горбунов В.М. Современные представления о вариабельности артериально-го давления. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2012;8:810-8.

15. Yildiran T, Koc M, Bozkurt A, et al. Low pulse pressure as a predictor of death inpatients with mild to advanced heart failure. Tex Heart Inst J 2010;37(3):284–90.

16. Raphael CE, Whinnett ZI, Davies JE, et al. Quantifying the paradoxical effect ofhigher systolic blood pressure on mortality in chronic heart failure. Heart2009;95(1):56-62.

17. Ather S, Chan W, Chillar A, et al. Association of systolic blood pressure withmor tality in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a complexrelationship. Am Heart J 2011;161(3):567-73.

18. Guder G, Frantz S, Bauersachs J, et al. Reverse epidemiology in systolic and non-systolic heart failure: cumulative prognostic benefit of classical cardiovascular riskfactors. Circ Heart Fail 2009;2(6):563-71.

19. Radaelli A, Perlangeli S, Cerutti MC, et al. Altered blood pressure variability inpatients with congestive heart failure, J Hypertens 1999;17(12):1905-10.

20. Portaluppi F, Montanari L, Ferlini M, et al. Differences in blood pressure regula-tion of congestive heart failure, before and after treatment, correlate with changesin the circulating pattern of atrial natriuretic peptide. Eur Heart J 1992;13:990-6.

21. Giles TD, Roffidal L, Quiroz A, Sander G, Tresznewsky OJ. Circadian variationin blood pressure and heart rate in nonhypertensive congestive heart failure.Cardiovasc Pharmacol 1996;28(6):733-40.

22. Gibelin P, Spillner E, Bonnan S, Chevallier T. Non-invasive blood pressure vari-ability in chronic heart failure: characteristics and prognostic value. Arch MalCoeur Vaiss 2003;96(10):955-62.

23. Rossignol P, Girerd N, Gregory D, et al. Increased visit-to-visit blood pressurevariability is associated with worse cardiovascular outcomes in low ejection frac-tion heart failure patients: Insights from the HEAAL study. Int J Cardiol2015;187:183-9.

24. Mena L, Pintos S, Queipo NV. A reliable index for the prognostic significance ofblood pressure variability. J Hypertens 2003;23:505-11.

25. Pocock SJ, Wang D, Pfeffer MA, et al. Predictors of mortality and morbidity inpatients with chronic heart failure. Eur Heart J 2006;27:65-75.

26. Grassi G, Bombelli M, Brambilla G, et al. Total cardiovascular risk, blood pres-sure variability and adrenergic overdrive in hypertension: evidence, mechanismsand clinical implications. Curr Hypertens Rep 2012;14(4):333-8.

27. Corino VDA, Mainardi1 LT, Belletti S, Lombardi F. Spectral analysis of bloodpressure variability in atrial fibrillation. Computers in Cardiology 2008;35:833−6.

28. Pagonas N, Schmidt S, Eysel J, et al. Impact of atrial fibrillation on the accuracyof oscillometric blood pressure monitoring. Hypertension 2013;62:579-84.

High visit-to-visit SBP variability is a predictor of adverse outcomes in hypertensive patients with chronic heart failure with reduced ejection fraction

E.A.Troitskaya, Z.D.Kobalava, Y.V.Kotovskaya, L.A.Babaeva

Aim. To evaluate visit-to-visit BP variability (BPV) and itsprognostic significance in patients with stable heart failure(HF) with reduced ejection fraction (EF<40%).

Material and methods. The study included 100 pts (80






men, age 64,4±9,3 yrs, BP 127,6±15,1/77,9±8,3 mmHg)with stable II-III NYHA class HF (mean EF 32,3±4,3%).Patients received stable treatment with ACE inhibitors, beta-blockers, spironolactone and furosemide. BP was measuredwith a validated oscillometric device. Visit-to-visit BPV wascalculated as SD for 7 visits during 18 months of unchangedtherapy. The endpoints included death, myocardial infarction(MI), stroke, hospitalization for HF.

Results. Visit-to visit systolic and diastolic BPV variedfrom 2.3 to 20.0 mm Hg and from 1.5 to 13.0 mm Hg, respec-tively. Thirty seven patients achieved 47 endpoints (21deaths, 17 hospitalizations for HF, 6 MI and 3 strokes). Therewas no significant difference between groups with and with-out endpoints in age, gender, history of MI, baseline BP,severity of HF, EF. The patients with endpoints had higher

visit-to-visit systolic BPV (11.2±4.0 vs 9.5±3.5 mm Hg,p<0.05). Nonlinear logistic regression analysis revealed high-er risk of adverse outcomes in patients with higher visit-to-visit systolic BPV (OR 1.13, 95% CI 1.0-1.27, p=0.03). Areaunder curve (AUC) for visit-to-visit systolic BPV>10.9 mmHgwas 0.74, 95% CI 0.53-0.94 (sensitivity 72.7%, specificity80%, p=0.02),

Conclusion. Systolic visit-to-visit BPV was a strong sig-nificant predictor of adverse outcomes in patients with stableHF with reduced EF. The threshold of visit-to-visit systolicBPV>10.9 mmHg may be used as prognostic criteria in thispatient population.

Key words. Arterial hypertension, chronic heart failure,reduced ejection fraction, visit-to-visit BP variability.



Цель. Изучение различий АД между руками, ортостатиче-ской реакции АД и их предикторов у больных очень пожи-лого возраста с АГ.

Материал и методы. В исследование, проводившеесяметодом “поперечного среза”, были включены 67 пациен-тов в возрасте 80 лет и старше с леченной АГ (средний воз-раст 84,1±3,1 года, 25,5% мужчин, среднее систолическоеАД [САД] 134,8±23,2 мм рт. ст.). АД измеряли осцилло-метрическим методом одновременно на обеих руках вположении сидя, а также через 2 минуты после перехода ввертикальное положение. Для оценки параметров цент-ральной пульсовой волны и артериальной ригидностииспользовали систему BPLab Vasotens в режиме офисногоизмерения.

Результаты. Медиана различий (Δ) САД между рукамисоставила 4,00 (2,50; 9,00) мм рт. ст. Доля пациентов сΔСАД≥10 мм рт. ст. равнялась 25,4%. Последние характе-ризовались более высокими средними значениями индексамассы тела (31,39±5,73 и 28,48±4,1 кг/м2, р<0,05) иокружности талии (116,3±13,6 и 107,7±11,2 см, p<0,05) посравнению с пациентами с меньшей асимметрией САД.Скорость распространения пульсовой волны была досто-верно выше у пациентов с большей ΔСАД (11,65±1,46 и10,75±1,71 м/с, p<0,05). Выявлена положительная корре-ляция ΔСАД с индексом прироста в аорте (r=0,277,p<0,05). У пациентов с бессимптомной ортостатическойгипотензией (22,4% больных) были выше значения САД ипульсового давления в плечевой артерии, в то время какСАД в аорте и параметры артериальной ригидности досто-верно не отличались от таковых у пациентов без ортостати-ческой гипотензии.

Заключение. Увеличение разницы САД между руками уочень пожилых пациентов ассоциировано с наличием абдо-минального ожирения и более выраженной артериальнойригидностью. Достоверные клинические предикторы орто-статической реакции АД установить не удалось. По всейвидимости, в данной группе пациентов феномены ортоста-тической гипотензии и гипертонии не связаны с параметра-ми артериальной ригидности.

Ключевые слова. Артериальная гипертония, орто-статическая гипотензия, различия АД между руками,очень пожилые.


Различия артериального давления (АД) между рука-ми и ортостатическая реакция АД существенновлияют на прогноз пациентов с артериальной

гипертонией (АГ), что нашло отражение в рекоменда-циях по лечению артериальной гипертонии ESH/ESC2013 года [1]. Чтобы исключить влияние вариабельно-сти АД, его рекомендуется измерять на обеих рукаходновременно. В дальнейшем следует опираться нарезультаты измерения на руке с более высокими значе-ниями АД. Значимыми считают различия систоличе-ского АД (САД) >10 мм рт. ст. Имеются данные о том,что асимметрия САД на двух руках повышает риск сер-дечно-сосудистых исходов [2]. Данные о частоте подоб-ных различий и их предикторах (при исключениипоражения аорты и крупных сосудов) вариабельны.

Пожилой возраст ассоциируется с повышениемчастоты ортостатической гипотензии (ОГ) [3]. Так, поданным исследования TILDA, частота ОГ в общейпопуляции составила 6,9%, тогда как среди людей стар-ше 80 лет она встречалась почти в три раза чаще (18,5%)[4]. В связи с этим у пожилых рекомендуется измерятьАД через 1 минуту и 3 минуты пребывания в вертикаль-ном положении. ОГ – это снижение САД более чем на20 мм рт. ст. или диастолического АД (ДАД) более чемна 10 мм рт. ст. через 3 минуты пребывания в положе-нии стоя [1]. ОГ сопровождается более высокой смерт-ностью и более высокой частотой сердечно-сосудистыхсобытий [5-7]. Феномену ортостатической гипертонииуделяется меньше внимания, чем ОГ, хотя в последнеевремя появились данные о том, что такой вид ортоста-тической реакции также является прогностическинеблагоприятным и ассоциирован с повышением рискаишемического инсульта и частоты “немых” инсультов игипертрофии левого желудочка [8]. Оба феномена могутбыть связаны с артериальной ригидностью.

Целью исследования было изучение различий АДмежду руками, ортостатической реакции и их предикто-ров у больных АГ очень пожилого возраста.

Материал и методыВ исследование, проводившееся методом “поперечногосреза”, включали пациентов в возрасте 80 лет и старше.Критериями исключения были фракция выброса левогожелудочка <40%, аортальный стеноз, клинические и ульт-развуковые признаки поражения аорты и брахиоцефальныхсосудов, которые могли привести к разнице АД междуруками, постоянная форма фибрилляции предсердий,



Артериальное давление у очень пожилых: различиямежду руками и ортостатические изменения

Ж.Д. Кобалава1, Ю.В. Котовская1, Алам Ашрафул1, Н.Е. Ежова2

1Российский университет дружбы народов, 2МГУ имени М.В. Ломоносова



декомпенсированный сахарный диабет, хроническая сер-дечная недостаточность III-IV функционального класса поNYHA (IIБ-III стадии по Стражеско-Василенко), скоростьклубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2, тяжелые хро-нические заболевания, ампутация конечностей.

АД измеряли дважды с интервалом в 1 минуту в положе-нии сидя валидированным осциллометрическим приборомс двумя манжетками, позволяющим выполнять одновре-менное измерение АД на обеих руках [1]. Данные двухизмерений усредняли. Для оценки различий САД междуруками рассчитывали модуль разности САД на правой илевой руках. На руке с более высоким АД дополнительноизмеряли АД через 2 минуты после перехода в вертикальноеположение.

Для оценки параметров центральной пульсовой волны иартериальной ригидности использовали систему BPLabVasotens (“Петр Телегин”, Россия) в режиме офисногоизмерения. Все показатели артериальной жесткости (ско-рость распространения пульсовой волны в аорте –СРПВао, индекс аугментации в аорте, время распростране-ния отраженной пульсовой волны, индекс артериальнойжесткости) были нормированы по частоте сердечных сокра-щений (ЧСС). Эхокардиографию проводили на аппаратеVivid 7 (General Electrics, США) по стандартному протоко-лу. Фракцию выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) рассчи-тывали с помощью метода Simpson, индекс массы миокардалевого желудочка (ИММЛЖ) – как отношение ММЛЖ,вычисленной по формуле ASE, к площади поверхности тела(по DuBois).

Статистический анализ проводился в программеGraphPad Prism версии 5.00 для Windows. Количественныепеременные представлены в виде средних значений с указа-нием стандартного отклонения (M±SD) в случае нормаль-ного распределения признака или в виде медианы смежквартильным интервалом (Me; 25 и 75 перцентиль) приненормальном распределении. Дискретные переменныеописаны абсолютными (n) и относительными (%) величи-нами. Для сравнения параметров центральной и перифери-ческой пульсовой волны, артериальной ригидности ипрочих признаков в терцилях периферического САД былиспользован однофакторный дисперсионный анализANOVA (one way Analysis Of Variance) в сочетании с допол-нительным тестом Бонферрони при необходимости множе-ственных сравнений; при ненормальном распределении –тест Kruskal-Wallis с последующим тестом Dunns. Длявыявления различий средних величин признака в двухгруппах применяли непарный t-тест в случае нормальногораспределения, в противном случае сравнивали медианы сиспользованием критерия Манна-Уитни. Для корреля-ционного анализа применяли коэффиценты Пирсона иСпирмена при нормальном и ненормальном распределениипризнака, соответственно. Для оценки нормальности рас-пределения использовали тест D'Agostino-Pearson. Различиясредних величин и корреляционные связи считали досто-верными при уровне значимости р <0,05.


Характеристика больных. В исследование были включе-ны 67 пациентов в возрасте 80 лет и старше (табл. 1).Все они получали комбинированную антигипертензив-ную терапию, включавшую ингибитор АПФ или блока-тор рецепторов ангиотензина II, b-адреноблокатор,тиазидный диуретик. Диапазон САД в положении сидяна руке с максимальным значением составил от 102 до201 мм рт. ст., ДАД – от 46 до 93 мм рт. ст. По резуль-татам клинического измерения АД на плечевой артерии

контролируемая АГ (<150/90 мм рт. ст.) имелась у 47(70%) пациентов, изолированное повышение САД – у16 (24%), изолированное повышение ДАД не отмеча-лось. АГ, не контролируемая по САД и ДАД, былавыявлена у 4 (6%) пациентов. Среднее клиническоеСАД на плечевой артерии составило 134,8±23,2 мм рт.ст., клиническое ДАД на плечевой артерии – 73,1±11,8мм рт. ст., пульсовое давление (ПД) на плечевой арте-рии – 61,8±19,3 мм рт. ст., частота сердечных сокраще-ний (ЧСС) – 67,5±7,8 в минуту.

Пациенты были разделены на терцили в зависимостиот САД в положении сидя: I терциль – от 94 до 127,4мм рт. ст., II – от 127,5 до 140,9 мм рт. ст., III – от 141до 175 мм рт. ст. Пациенты в подгруппах достоверноразличались по индексу массы тела (ИМТ) и окружно-сти талии (ОТ), при этом их максимальные значенияотмечались у пациентов с наибольшим САД (табл. 2).Статистически достоверных различий показателей ли -пид ного профиля между подгруппами выявлено небыло.

Анализ различий АД между руками. Медиана разницы(Δ) САД между руками составила 4,00 (2,50; 9,00) мм рт.ст., ДАД – 3,00 (2,00; 5,00) мм рт. ст., ПД – 4,00 (1,50;8,00) мм рт. ст. Значения ΔСАД варьировались от 0 до30 мм рт. ст., ΔДАД – от 0 до 24 мм рт. ст., ΔПД – от 0до 32 мм рт. ст. Доля пациентов с ΔСАД ≥10 мм рт. ст.составила 20,9% (n=14). Пациенты с большей ΔСАДмежду руками характеризовались достоверно большимиИМТ и ОТ, тогда как метаболические параметрызначимо не различались (табл. 3). ΔСАД статистическизначимо коррелировала с ОТ (r=0,2827; p<0,05).

Были выявлены различия между подгруппами в ско-рости распространения пульсовой волны в аорте и вре-мени распространения отраженной волны. Значимыеразличия значений индекса аугментации в аорте, а



ТАБЛИЦА 1. Клинико-демографическая характеристикапациентов и факторы риска сердечно-сосудистых ослож-нений (n=67)

Показатель Значение

Мужчины, n (%)Возраст, годыКурение, n (%)ИМТ, кг/м2

Ожирение I-III степени, n (%)Абдоминальное ожирение*, n (%)Дислипидемия**, n (%)Глюкоза плазмы, ммоль/лСАД на плечевой артерии, мм рт. ст.ДАД на плечевой артерии, мм рт. ст.СКФ, мл/мин/1,73 м2

СКФ 45-60 мл/мин/1,73 м2, n (%)СКФ 30-45 мл/мин/1,73 м2, n (%)Хрон. сердечная недостаточность I-II ФК, n (%)Сахарный диабет, n (%)

17 (25,4)84,1±3,14 (6)29,2±4,720 (29,85)57(85,1)56 (83,6)6,28 (5,68; 7,23)134,8±23,273,1±11,852,76±15,5227 (40,3)12 (17,9)52 (77,6)21 (31,3)

Примечание: ИМТ – индекс массы тела, СКФ – скорость клубоч-ковой фильтрации. *окружность талии (ОТ) у женщин ≥88 см, умужчин ≥102 см. **Липопротеиды низкой плотности >3,0ммоль/л, липопротеиды высокой плотности <1,0 ммоль/л у муж-чин и <1,2 ммоль/л у женщин, триглицериды >1,7 ммоль/л, общийхолестерин >4,9ммоль/л


также параметров, отражающих состояние другихорганов-мишеней – почек (скорость клубочковойфильтрации) и сердца (ИММЛЖ) между подгруппамиотсутствовали (табл. 3).

При анализе взаимосвязей разницы САД и ПДмежду руками с параметрами пульсовой волны былаобнаружена обратная корреляция между временем рас-пространения отраженной пульсовой волны, приведен-ном к ЧСС 75 в минуту, и величиной разности какСАД, так и ПД между руками, причем во втором случаесвязь была сильнее (r=-0,267, p<0,05; r=-0,315, p<0,01,соответственно). Имелась прямая взаимосвязь междуиндексом аугментации в аорте, также нормированномупо ЧСС, и разницей АД между руками (r=0,277 иr=0,246, p<0,05, для САД и ПД, соответственно) (табл.

4). Достоверной взаимосвязи параметров артериальнойригидности с ИМТ и ОТ выявлено не было.

Таким образом, полученные данные свидетельствуютоб ассоциации разницы САД между руками с антропо-метрическими параметрами, характеризующими ожире-ние, и показателями артериальной ригидности.

Изменение АД при переходе в вертикальное положение.При проведении ортостатической пробы САД на плече-вой артерии (через 2 минуты после перехода пациента ввертикальное положение) повысилось у 26 пациентов(максимальное повышение давления составило 27 ммрт. ст.), в том числе у 8 (11,9%) – более чем на 20 мм рт.ст., не изменилось у 4 и снизилось у 37 (максимальноеснижение САД – 37 мм рт. ст.), в том числе у 15 (22,4%)– более чем на 20 мм рт. ст. У всех пациентов ортоста-тическое снижение САД ≥20 мм рт. ст. было бессимп-томным.

При сравнении подгрупп пациентов, выделенных взависимости от наличия ортостатической гипотензииили гипертонии (табл. 5), было установлено, что упациентов с большим снижением САД исходные значе-ния периферического САД и ПД были достоверновыше, но уровни центрального САД значимо неотличались, что свидетельствует о возможной ассоциа-ции выраженности снижения САД с его амплификаци-ей. Однако, различий между группами по другимкосвенным (индекс прироста) и прямым (СРПВ) пара-метрам артериальной ригидности выявлено не было.Таким образом, взаимосвязи ортостатической реакцииАД с клиническими параметрами и показателями арте-риальной ригидности установлено не было.


В настоящем исследовании у пациентов очень пожило-го возраста были изучены феномены, связанные с кли-ническим измерением АД: ортостатическая гипотензия,ортостатическая гипертония и разница САД междуруками. Разница САД между руками более 10 мм рт. ст.может указывать на патологию супрааортальных арте-рий, для исключения которой проводили ультразвуко-вое исследование.

Доля пациентов с ΔСАД ≥10 мм рт. ст. составила25,4%. Увеличение разницы САД между руками былоассоциировано как с прямыми (СРПВ), так и с косвен-



ТАБЛИЦА 2. Клинико-демографические и лабораторныепоказатели в зависимости от терциля САД

Показатель I терциль(n=22)

II терциль(n=22)

III терциль(n=23)

р

Мужчины, n (%)Возраст, годыИМТ, кг/м2

ОТ, смТГ, ммоль/лОХС, ммоль/лЛНП, ммоль/лЛВП, ммоль/лСКФ,мл/мин/1,73 м2

САД, мм рт. ст.ДАД, мм рт. ст.ПД, мм рт. ст.

8 (36,4)84,3±4,427,09±3,69103,8±9,41,46±0,845,11±1,623,58±0,911,37±0,3655,45±11,55

113,8±9,0867,9±11,953,3±18,2

4 (18,2)83,3±2,129,42±4,22110,5±11,01,56±0,725,43±1,383,41±0,861,11±0,3752,75±16,38

133,6±4,074,4±10,860,1±10,5

5 (21,7)83,4±2,231,06±5,34115,2±13,91,68±0,625,36±0,993,23±1,041,38±0,5850,09±18,15

151,7±10,576,9±11,172,0±22,9

0,3390,988<0,05<0,010,4220,7490,7900,3580,526

<0,0001<0,05<0,005

Примечание: ИМТ – индекс массы тела, ОТ – окружность талии,ТГ – триглицериды, ОХС – общий холестерин, ЛНП – липопро-теиды низкой плотности, ЛВП – липопротеиды высокой плотно-сти, СКФ – скорость клубочковой фильтрации

ТАБЛИЦА 3. Характеристика пациентов в зависимости отразницы САД между руками

Показатель ΔСАД <10 ммрт. ст. (n=50

ΔСАД ≥10 ммрт. ст. (n=17)

р

Мужчины, n (%)Возраст, летИМТ, кг/м2

ОТ, смОХС, ммоль/лТГ, ммоль/лГликемия, ммоль/л СКФ, мл/мин/1,73 м2

САД, мм рт. ст.ДАД, мм рт. ст.ПД, мм рт. ст.САДао, мм рт. ст.ДАДао, мм рт. ст.ПДао, мм рт. ст.ИП, %СРПВ в аорте, м/сВремя отр. волны, мсИММЛЖ, г/м2

14 (28,0)83 (81; 86)28,48±4,11107,7±11,35,39±1,411,39 (1,03; 2,14)6,1 (5,53; 7,55)53,41±13,88131,5± 18,167,0±9,464,5±15,0122,8±16,169,8±9,651,0 (42,5; 64,0)37,0 (26,0; 47,0)10,75±1,71131,2±17,6125,2±29,07

3 (17,6)83 (81; 85)31,39±5,73116,3±13,65,00±1,061,62 (0,91; 1,87)6,6 (5,87; 7,07)47,86±19,01138,6±15,770,1±10,668,5±14,7126,3±12,571,5±10,756,0 (47,5; 61,5)41,0 (27,0; 49,0)11,65±1,46121,0±14,2139,5±25,53

0,32090,6949<0,05<0,050,34330,69200,57560,23000,15470,25240,34440,41450,56030,49040,7404<0,05<0,050,1308

Примечание: ΔСАД – разница САД между руками, ИМТ – индексмассы тела, ОТ – окружность талии, ОХС – общий холестерин,ИП – индекс прироста ПД в аорте, приведенный к ЧСС 75 вминуту, САДао/ДАДао/ПДао – аортальное систолическое/диасто-лическое/пульсовое АД. Время отраженной волны, приведенное кЧСС 75 в минуту

ТАБЛИЦА 4. Взаимосвязь разницы АД между руками спараметрами артериальной ригидности и центральнойпульсовой волныПоказатель ΔСАД ΔПД

r p r p

Время отр. волныСРПВаоИПСАДао

-0,2670,3290,2770,011

<0,050,108

<0,050,928

-0,3150,1910,2460,045

<0,010,128

<0,050,72

Примечание: ΔСАД/ΔПД – разница систолического/пульсовогоАД между руками, СРПВао – скорость распространения пульсо-вой волны в аорте, ИП – индекс прироста ПД в аорте, приведен-ный к ЧСС 75 в минуту, САДао – аортальное систолическоеартериальное давление


ными (время распространения отраженной волны,индекс аугментации, пульсовое давление) показателямиартериальной ригидности, а также с признаками обще-го и абдоминального ожирения (ИМТ и ОТ).

Разница САД между руками ≥10 мм рт. ст. считаетсяспецифичным (хотя и недостаточно чувствительным)признаком стеноза супрааортальных артерий и незави-симо ассоциирована с риском развития ИБС и инсуль-та и увеличением сердечно-сосудистой смертности[2,9-11]. Исследователи из Baltimore Longitudinal Studyof Aging предположили, что частично ассоциациявыраженных различий САД между руками с сердечно-сосудистым риском обусловлена артериальной ригид-ностью, и, действительно, доказали связь разницы САДмежду руками и каротидно-феморальной СРПВ [12]. Вряде исследований была выявлена независимая взаимо-связь разницы САД между руками более 10 мм рт. ст. свозрастом, индексом массы тела, дислипидемией,лодыжечно-плечевым индексом и АГ [12-14].

Наши данные согласуются c результатами исследова-ния Baltimore Longitudinal Study of Aging (n=1045, сред-ний возраст 66±13 лет), в котором было показано, что упациентов со значительной разницей САД между рука-ми (>10%) существенно повышается каротидно-фемо-ральная скорость СРПВ (8,2±2 и 7,3±1,3 м/с, p<0,01,соответственно; как и в нашем исследовании, разницасредних значений СРПВ между группами составила 0,9м/с), а также ИМТ (31±6 и 27±4 кг/м2, p<0,0001) и ОТ(100±14 и 91±12 см, p<0,0001) [12]. По мнению некото-рых авторов, увеличение разницы АД между руками

может свидетельствовать не только о наличии стенозаартерий, но и отражать наличие эндотелиальной дис-функции и выраженной артериальной ригидности,приводящих к невозможности функциональной ком-пенсации различий анатомического строения правой илевой подключичных артерий [12,15].

ОГ часто встречается у пожилых людей [3] и ассо-циирована с повышением риска цереброваскулярнойболезни, инфаркта миокарда и увеличением общейсмертности [7]. У пожилых пациентов ОГ вносит суще-ственный вклад в общую смертность и приобретает осо-бое значение как прогностический фактор, посколькумногие факторы риска, применимые для общейпопуляции, утрачивают предикторную ценность в оченьпожилом возрасте [16]. В развитие ОГ вовлечены мно-гие факторы, в том числе снижение чувствительностибарорефлекса, дисфункция вегетативной нервнойсистемы, артериальная ригидность и др. [3].

Феномену ортостатической гипертонии уделяетсязначительно меньше внимания, чем ОГ, хотя в послед-нее время появились данные о том, что такой вид орто-статической реакции также является прогностическинеблагоприятным, повышая риск ишемического ин -сульта в 2,5 раза. У пожилых пациентов ортостатиче-ская гипертония ассоциировалась с альбуминуриейнезависимо от величины АД в положении сидя. Приэтом лечение доксазозином вызывало уменьшениеальбуминурии и ортостатической гипертонии принеизменном уровне среднесуточного АД в положениисидя [17]. Установлена взаимосвязь ортостатическойгипертонии с такими сердечно-сосудистыми факторамириска, как возраст, АГ, сахарный диабет, дислипидемия[8]. Есть данные о том, что ортостатическую гиперто-нию можно рассматривать как маркер прегипертонии ипредиктор развития АГ в будущем (относительный рисксоставляет от 2,17 до 4,74 в зависимости от пола ирасы), а также как маркер скрытой АГ. Последнее при-дает ортостатической гипертонии особое значение. Обучастии артериальной жесткости в патогенезе этогосостояния у пожилых свидетельствует то, что у молодыхлюдей при переходе в вертикальное положение чащенаблюдается увеличение ДАД и ЧСС, а у пожилых –САД. Была отмечена взаимосвязь ортостатическойреакции АД с типами двухфазного ритма: у овердиппе-ров достоверно чаще встречается ортостатическаягипертония, а у найт-пикеров – ОГ. Очевидно, что сер-дечно-сосудистый риск в зависимости от типа ортоста-тической реакции имеет вид U-образной кривой [8]. Внескольких исследованиях подтверждена связь выра-женности ортостатической реакции с АД, что, возмож-но, следует рассматривать в контексте оптимизацииантигипертензивной терапии [3].

Частота бессимптомной ОГ в нашем исследованиисоставила 22,4%, ортостатической гипертонии – 11,9%.Частота первого феномена не отличалась от таковой впредыдущих исследованиях (от 8,9 до 30%). По даннымнашего исследования, бессимптомная ОГ у оченьпожилых пациентов ассоциировалась с более высокими



ТАБЛИЦА 5. Сравнительная характеристика пациентов взависимости от ортостатической реакции САДПоказатель Cнижение

≥20 мм рт.ст. (n=15)

Изменение±19 мм рт.ст. (n=44)

Повышение≥20 мм рт.ст. (n=8)

р

Мужчины, n (%)Возраст, летИМТ, кг/м2

ОТ, смОХС, ммоль/лЛНП, ммоль/лТГ, ммоль/л

Гликемия,ммоль/лСАД, мм рт. ст.ДАД, мм рт. ст.ПД, мм рт. ст.САДао, мм рт. ст.ДАДао, мм рт. ст.ПДао, мм рт. ст.

ИА в аорте, %

СРПВао, м/с

6 (40,0)84 (81; 86)27,9 (24,5; 29,8)107,1±8,45,53±1,114,05±0,481,17 (0,82; 1,77)6,70 (5,51; 7,90)145,9±28,773,2±12,072,7±24,7125,2±11,869,0±8,957,0 (50,0; 63,0)43,0 (36,0; 50)11,13±1,64

9 (17,3)83 (81; 86)29,0 (26,1; 33,6)109,6±12,75,33±1,343,21±0,791,55 (1,04; 2,26)6,10 (5,59; 6,87)132,2±20,274,7±11,158,8±17,5122,6±16,971,6±10,547,5 (41,8; 61,8)36,0 (24,0; 47,5)10,80±1,78

2 (25,0)83 (82; 86)27,3 (24,9; 28,7)114,9±16,84,65±1,483,19±0,891,45 (1,13; 2,08)7,13 (6,25; 10,98) 121,8±10,1 64,1±12,257,6±8,3122,9±10,265,0±6,753,3 (59,5; 63,8)42,0 (24,8; 56,8)11,63±1,30

0,3230,7410,357

0,3670,410<0,050,252

0,418

<0,050,064<0,050,8510,1970,148

0,240

0,430

Примечание: ИМТ – индекс массы тела, ОТ – окружность талии,ОХС – общий холестерин, ЛНП – липопротеиды низкой плотно-сти, ТГ – триглицериды, СРПВао – скорость распространенияпульсовой волны в аорте, ИА – индекс аугментации в аорте, при-веденный к ЧСС 75 в минуту




САД и ПД в плечевой артерии. Трактовка большейамплификации САД у пациентов с более высокимисходным САД при отсутствии различий по параметрамартериальной ригидности затруднительна. Представ -ляется возможным исключить медикаментозныйфактор, поскольку все пациенты получали b-адренобло-каторы, модифицирующий эффект которых на ампли-фикацию САД наиболее выражен [18]. Дляортостатической гипертонии не было выявлено значи-мых клинических ассоциаций.

Таким образом, величина разницы АД между рукамии тип ортостатической реакции потенциально имеютважное клиническое значение у людей пожилого воз-раста. Патофизиология этих состояний, их истинныйвклад в развитие заболеваний и референсные значенияоднозначно не определены, что требует дальнейшегоизучения проблемы. 1. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A et al. 2013 ESH/ESC

guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for theManagement of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension(ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013;34(28):2159-219.

2. Clark CE, Taylor RS, Shore AC, Ukoumunne OC, Campbell JL, et al.Association of a difference in systolic blood pressure between arms with vasculardisease and mortality: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2012;379(9819):905–16.

3. Bouhanick B, Meliani S, Doucet J, Bauduceau B, Verny C, Chamontin B, LeFloch JP, Gerodiab Study group. Orthostatic hypotension is associated with moresevere hypertension in elderly autonomous diabetic patients from the FrenchGerodiab study at inclusion. Ann Cardiol Angeiol (Paris) 2014;63(3):176-82.

4. Finucane C, O’Connell MD, Fan CW, Savva GM, Soraghan CJ, Nolan H,Cronin H, Kenny RA. Age-related normative changes in phasic orthostatic bloodpressure in a large population study: findings from the Irish Longitudinal Study onAgeing (TILDA). Circulation 2014;130(20):1780-9.

5. Fedorowski A, Stavenow L, Hedblad B, Berglund G, Nilsson PM, Melander O.Orthostatic hypotension predicts all-cause mortality and coronary events in mid-dle-aged individuals (The Malmo Preventive Project). Eur Heart J 2010;31:85–91.

6. Fagard RH, De Cort P. Orthostatic hypotension is a more robust predictor of car-diovascular events than night-time reverse dipping in elderly. Hypertension 2010;56:56–61

7. Verwoert GC, Mattace-Raso FU, Hofman A, Heeringa J, Stricker BH, BretelerMM, Witteman JC. Orthostatic hypotension and risk of cardiovascular disease inelderly people: the Rotterdam study. J Am Geriatr Soc 2008;56(10):1816-20.

8. Kario K. Orthostatic hypertension – a new haemodynamic cardiovascular riskfactor. Nat Rev Nephrol 2013;9(12):726-38.

9. English JA, Carell ES, Guidera SA, Tripp HF. Angiographic prevalence and clin-ical predictors of left subclavian stenosis in patients undergoing diagnostic cardiaccatheterization. Catheter Cardiovasc Interv 2001;54(1):8-11.

10. Agarwal R, Bunaye Z, Bekele DM. Prognostic significance of between-arm bloodpressure differences. Hypertension 2008;51:657-62.

11. Verberk WJ, Kessels AG, Thien T. Blood pressure measurement method andinter-arm differences: a meta-analysis. Am J Hypertens 2011;24(11):1201-8.

12. Canepa M, Milaneschi Y, Ameri P, AlGhatrif M, Leoncini G, Spallarossa P, etal. Relationship between inter-arm difference in systolic blood pressure and arter-ial stiffness in community-dwelling older adults. J Clin Hypertens (Greenwich)2013;15(12):880-7.

13. Kimura A, Hashimoto J, Watabe D, Takahashi H, Ohkubo T, Kikuya M, Imai Y.Patient characteristics and factors associated with inter-arm difference of bloodpressure measurements in a general population in Ohasama, Japan. J Hypertens2004;22(12):2277-83.

14. Хохлов Р.А., Гайдашев А.Э., Ахмеджанов Н.М. Предикторы атеросклероти-ческого поражения артерий конечностей по данным кардиоангиологиче-ского скрининга взрослого населения. Рациональная фармакотерапия в

кардиологии 2015;11(5):470-6. 15. Hu W, Li J, Su H, Wang J, Xu J, Liu Y, et al. The inter-arm diastolic blood pres -

sure difference induced by one arm ischemia: a new approach to assess vascularendothelia function. PLoS One 2014;13(9):e84765.

16. Jacobs JM, Stessman J, Ein-Mor E, Byrsztun M. Hypertension and 5-year mor-tality among 85-years-olds: the Jerusalem Longitudinal Study. J Am Med DirAssoc 2012;13(8):759.

17. Hoshide S, Parati G, Matsui Y, Shibazaki S, Eguchi K, Kario K. Orthostatichypertension: home blood pressure monitoring for detection and assessment oftreatment with doxazosin. Hypertens Res 2012;35(1):100-6.

18. Avolio AP, Van Bortel LM, Boutouyrie P, Cockcroft J, McEniery CM,Protogerou MJ, et al. Role of pulse pressure amplification in arterial hypertension.Experts opinion and review of the data. Hypertension 2009;54:375-83.

Blood pressure in the very elderly: inter-arm differenceand orthostatic reaction

Zh.D. Kovalava, Yu.V. Kotovskaya, Alam Ashraful, N.E. Ezhova

Aim. To evaluate inter-arm difference, orthostatic responseand their clinical associations in the very elderly hyperten-sives.

Material and methods. Sixty seven hypertensive subjectsolder than 80 years (mean age 84.1±3.1 years, 25.5% male,mean clinic brachial systolic BP 134.8±23.2 mm Hg) wereincluded in cross-sectional study. Simultaneous bilateralbrachial BP measurements were performed using validatedoscillometric cuff-based device in sitting postion and thenafter 2 minutes of standing. Central pulse waveform charac-teristics and arterial stiffness parameters were estimated byBPLab Vasotens system.

Results. The median of inter-arm difference in systolic BP(IADSBP) was 4.00 (2.50; 9.00) mm Hg. 25.4% participantshad IADSBP ≥10 mm Hg. These patients had significantlyhigher body mass index (31.39±5.73 vs 28.48±4.10 kg/m2,p<0.05), waist circumference (116.3±13.6 vs 107.7±11.2 см,p<0.05) and pulse wave velocity in aorta (11.65±1.46 vs10.75±1.71 м/с, p<0.05). Patients with asymptomatic ortho-static hypotension (22.4% of participants) had higher levelsof brachial SBP and pulse pressure while central BPs andmarkers of arterial stiffness did not differ from those withoutorthostatic hypotension.

Conclusion. Significant IADSBP is associated withincreased arterial stiffness and abdominal obesity in the veryelderly hypertensive patients, whereas there was no evidenceof interrelation between orthostatic response and arterialstiffness in such patients.

Key words. Arterial hypertension, inter-arm difference,orthostatic hypotension, very elderly.



Цель. Изучение эффективности и безопасности ингибито-ра протеазы NS3/4A симепревира у “сложных” больных сHCV-инфекцией.

Материал и методы. Десять пациентов с хроническойHCV-инфекцией, в том числе 8 мужчин (средний возраст –46,8±12,4 лет), получали симепревир в дозе 150 мг/сут втечение 12 недель в комбинации с пегилированным интер-фероном и рибавирином в течение 24 недель (у 8 пациен-тов) или 48 недель (у 2 пациентов, не ответивших напредыдущую противовирусную терапию [ПВТ]). Осно -ваниями для назначения трехкомпонентной ПВТ былиотсутствие ответа на предыдущую ПВТ и/или компенсиро-ванный цирроз печени.

Результаты. Устойчивый вирусологический ответ былдостигнут у 8 (80%) пациентов, в том числе у 7 (87%) из 8больных с генотипом 1b, 6 (75%) из 8 больных циррозомпечени и всех 6 (100%) пациентов с рецидивом HCV-инфек-ции после предыдущей двухкомпонентной терапии.Эрадикация HCV ассоциировалась с уменьшением плотно-сти печени на 9,33±6,3 кПа (p<0,005). Наиболее частыминежелательными явлениями были гриппоподобный син-дром, снижение массы тела и изменения крови.

Заключение. Симепревир в комбинации с пегинтерфе-роном и рибавирином достаточно эффективен и безопасену пациентов с циррозом печени или рецидивом HCV-инфек-ции после предыдущей ПВТ и сохраняет актуальность вэпоху безинтерфероновых схем.

Ключевые слова. Цирроз, гепатит С, симепревир,ингибиторы протеаз.


Хронический гепатит С занимает существенноеместо в структуре заболеваемости и смертностиво всем мире. Уже в 80-е годы прошлого века

ВОЗ включила вирусные гепатиты в перечень наиболееопасных инфекционных заболеваний, для борьбы скоторыми требуется объединение усилий служб здраво-охранения всего мирового сообщества. ХроническаяHCV-инфекция ассоциируется с высоким риском раз-вития цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной кар-циномы (ГЦК), которые характеризуются низкими(менее 5%) показателями 5-летней выживаемости [1-3].

Необходимость в проведении противовирусной тера-пии (ПВТ) у больных хроническим гепатитом С внастоящее время не вызывает сомнения. Основная цель

ПВТ – достижение устойчивого вирусологическогоответа (УВО), который позволяет прекратить прогрес-сирование заболевания печени, предупредить развитиеЦП и его осложнений, включая ГЦК, а также вызватьрегресс фиброза печени, даже на его продвинутых ста-диях, в том числе ЦП [4]. До недавнего времени стан-дартом лечения хронического гепатита С былакомбинация препаратов пегилированного интерферонаи рибавирина (двухкомпонентная схема). Данная схемапозволила вылечить огромное количество больных хро-ническим вирусным гепатитом С во всем мире, однакоона имела ряд серьезных недостатков. В первую оче-редь, это низкая эффективность при инфекции,вызванной HCV 1-го генотипа, и “продвинутых” ста-диях фиброза печени, высокая частота нежелательныхреакций (гриппоподобный синдром, гематологическиеизменения, депрессия, тиреоидит, снижение массытела, выпадение волос и др.), невозможность назначе-ния при ЦП класса В и С по Чайлду-Пью и ряде сопут-ствующих заболеваний. В последние годы постоянноидет разработка новых, более эффективных и безопас-ных противовирусных препаратов и режимов леченияхронического гепатита С. Более глубокое изучение био-логии вируса позволило выделить ряд специфическихбелков, принимающих непосредственное участие в егорепликации. Данные белки стали мишенью для новыхпрепаратов прямого противовирусного действия, в томчисле ингибиторов протеазы [5-9].

Целью исследования было изучение эффективностии безопасности ингибитора протеазы NS3/4A симепре-вира у “сложных” больных с HCV-инфекцией (ЦП,отсутствие ответа на двухкомпонентную схему ПВТ).

Материал и методыСреди 80 пациентов с хронической HCV-инфекцией, полу-чавших ПВТ на основе интерферона, были отобраны 10человек, в том числе 8 мужчин (средний возраст –46,8±12,4 лет), у которых применяли симепревир в дозе 150мг/сут в течение 12 недель в комбинации с пегилиро -ванным интерфероном α-2а в дозе 180 мкг/нед и рибавири-ном в дозе 1000-1200 мг/сут в зависимости от массы тела втечение 24 недель (у 8 пациентов) или 48 недель (у 2 паци-ентов, не ответивших на предыдущую ПВТ). Основаниямидля назначения трехкомпонентной схемы ПВТ были отсут-ствие ответа на предыдущую ПВТ и/или компенсирован-ный ЦП.

Средняя масса тела составила 87,0±17,4 кг; у 5 из 10пациентов имелись избыточная масса тела или ожирение(индекс массы тела – 27,2±3,55 кг/м2). Сопутствующиезаболевания включали в себя сахарный диабет 2 типа у 2



Препараты прямого противовирусного действия в лечении вирусного гепатита С

Т.В. Симанкова, О.С. Аришева, И.В. Гармаш, В.С. Моисеев

Российский университет дружбы народов



пациентов, артериальную гипертонию у 2 и желчнокамен-ную болезнь у 1 (холецистэктомия в анамнезе). Средняядлительность HCV-инфекции составила 19,0±9,9 лет. У 8пациентов определялся генотип 1b HCV, у 1 – одновремен-но генотип 1а, у 1 – только генотип 1а. У 7 пациентовоказалась неэффективной предыдущая терапия пегилиро-ванным интерфероном и рибавирином (у 6 из них развилсярецидив HCV-инфекции в течение 6 месяцев после завер-шения ПВТ, а у 1 – наблюдался “нулевой” ответ). Всемпациентам перед началом трехкомпонентной терапии ссимепревиром была проведена эластометрия печени спомощью аппарата Фиброскан®. Среднее значение плотно-сти печени составило 22,27±11,39 кПа. КомпенсированныйЦП (класс А по Чайлд-Пью) диагностировали у 8 пациен-тов с плотностью печени 12,5 кПа и более (24,03±10,10кПа) [10]. У двух пациентов степень фиброза печени соот-ветствовала F2 по METAVIR (8,1±1,2 кПа). У 5 пациентовпроведена биопсия печени. У 3 больных выявили формиро-вание ложных долек, у 1 – ступенчатые некрозы, у 2 – фиб-роз (F2 по METAVIR). Распределение по генетическомуполиморфизму гена ИЛ-28В rs12979860 было следующим:СС генотип – у 1, СТ – у 6, ТТ – у 3. У 4 больных опреде-лялась низкая вирусная нагрузка (менее 800000 МЕ/мл).Среднее число лейкоцитов составило 5,57±1,4×109/л, тром-боцитов – 192,4±42,8×109/л, содержание гемоглобина –151,5±17,2 г/л, альбумина – 39±3,09 г/л, АЛТ – 90,3±33,5Ед/л.


УВО был достигнут у 8 (80%) пациентов, в том числе у7 (87%) из 8 больных с генотипом 1b, 6 (75%) из 8 боль-ных ЦП и всех 6 (100%) пациентов с рецидивом HCV-инфекции после предыдущей двухкомпонентнойтерапии. Авиремия через 2 недели после начала ПВТ(нижний предел определения <25 МЕ/мл) наблюдаласьу 5 (50%) пациентов, ранний вирусологический ответбыл отмечен у всех больных (100%). У 2 (20%) пациен-тов с ЦП развился рецидив инфекции через 8 недельпосле завершения ПВТ. У обоих пациентов имелисьдругие неблагоприятные факторы, снижающие веро-ятность ответа на ПВТ, в том числе сахарный диабет у 1

и наличие двух субгенотипов вируса (1a и 1b). У пациентов с эрадикацией HCV во время лечения

отмечалось уменьшения плотности печени на 9,33±6,3кПа (p<0,005), в то время как при рецидиве инфекцииплотность печени не изменилась. У пациентов, ответив-ших на ПВТ, активность АЛТ снизилась с 90,3±33,5 до21,6±12,9 Ед/л (р<0,005).

Наиболее частыми нежелательными явлениями,наблюдавшимися у всех пациентов, были гриппоподоб-ный синдром, снижение массы тела (в среднем на6,7±4,3 кг) и гематологические изменения (табл. 1).Реакции в месте введения пегинтерферона отмечались у5 больных, снижение настроения – у 5, депрессия,потребовавшая специальной терапии, – у 1, кожныйзуд – у 1.


В данном исследовании УВО был достигнут у 80%пациентов, в том числе у 75% больных ЦП и всех паци-ентов с рецидивом HCV-инфекции, развившимся послепредыдущей двухкомпонентной ПВТ, что соответствуетданным крупных рандомизированных плацебоконтро-лируемых исследований. Эра препаратов прямого про-тивовирусного действия в лечении хроническогогепатита С началась в 2011 году, когда были разработа-ны два первых ингибитора протеазы HCV – телапревири боцепревир (табл. 2). Ингибиторы протеазы первогопоколения использовали только в комбинации с пегилированным интерфероном и рибавирином. Трех -компо нентная терапия позволила увеличить частотуУВО у некоторых категорий пациентов, инфицирован-ных HCV 1-го генотипа, до 86%, однако у пациентов с“нулевым” ответом на предыдущую терапию частотаего составляла лишь 41% [11,12]. Кроме того, включе-ние боцепревира и телапревира в схему ПВТ сопровож-далось дополнительными нежелательными явлениями,такими как сыпь, анальные симптомы, плохо контроли-руемая анемия, что в части случаев вынуждало прекра-



ТАБЛИЦА 1. Безопасность трехкомпонентной схемы с симепревиром и терапии пегилированным интерфероном и риба-вирином

Симепревир + ПР(n=10)

Симепревир + ПР(n=6; пациенты, неответившие на преды-дущую терапию)

ПР (n=6; на фонепредыдущего курсаПВТ)

Пациенты с ≥1 серьезным НЯ, n (%)*Снижение дозы из-за НЯ или лабораторных отклоненийЛабораторные отклонения, n (%)

НейтропенияНейтрофилы 0,5-0,75×109/л**ТромбоцитопенияТромбоциты 20-50×109/лАнемияГемоглобин ≤85 г/л***

Любая сыпь, n (%)#

ЗудФоточувствительностьПовышение билирубина

1 (10,0)2 (20,0)

7 (70,0)1 (10,0)8 (80,0)06 (60,0)3 (30,0)1 (10,0)1 (10,0)05 (50,0)

02 (33,3)

4 (66,6)04 (66,6)02 (33,3)00004 (66,6)

02 (33,3)

4 (66,6)04 (66,6)02 (33,3)00004 (66,6)

Примечание: П – пегилированный интерферон α-2а, Р – рибавирин, НЯ – нежелательное явление. *Госпитализация по поводу отслойкисетчатки через 5 месяцев после завершения тройной терапии с полным восстановлением зрения. **Нейтропения потребовала назначенияФилграстима. ***Потребовалось назначение препаратов эритропоэтина. #У одного пациента сыпь была связана с пищевой аллергией.


щать лечение. К недостаткам этих препаратов относятвзаимодействие с другими лекарственными средствами,высокий риск развития лекарственной резистентностии неудобство применения, снижающее приверженностьпациентов к ПВТ [13,14].

Применение симепревира, который относят к инги-биторам протеазы второго поколения, позволилоуменьшить частоту побочных эффектов и увеличитьчастоту достижения УВО. Симепревир назначают в дозе150 мг один раз в сутки на 12 недель. Он имеет преиму-щества перед телапревиром и боцепревиром не толькопо фармакокинетике, но и по эффективности и без-опасности [15]. Как и другие препараты этой группы,симепревир рекомендуют применять для лечения HCV-инфекции, вызванной вирусами 1-го и 4-го генотипа, упациентов с компенсированным заболеванием печени(включая ЦП). Частота УВО при трехкомпонентнойтерапии с симепревиром в разных группах больныхдостигает 80-91%, а у пациентов с ЦП – 60-80% [16-19].Нежелательные явления при лечении симепревиромвстречались редко и служили причиной прекращениялечения в среднем в 1,5% случаев.

При изучении эффективности и безопасности симе-превира в сочетании с пегинтерфероном и рибавири-ном у пациентов с рецидивом HCV-инфекции,развившимся после предыдущего курса ПВТ на основеинтерферона, УВО наблюдался в целом в 79,2% случаев(200/260). У пациентов с “продвинутой” стадией фиб-роза частота его была несколько ниже – 74,4% (29/39)[16]. В исследованиях QUEST-1 и QUEST-2 у первич-ных пациентов УВО был достигнут в 80% (210/264) и81% (209/257) случаев, соответственно. Однако у паци-ентов со стадией фиброза печени F4 частота УВО соста-вила всего 60% (29/48) [17,18].

Безопасность и переносимость трехкомпонентнойтерапии с симепревиром в большинстве случаев анало-гичны таковым двухкомпонентной схемы лечения [20].В нашем исследовании частота нежелательных явленийне отличалась на фоне предыдущей терапии пегилиро-ванным интерфероном и рибавирином и у тех жебольных на фоне трехкомпонентой терапии с симепре-виром, хотя число пациентов было небольшим, поэтомустатистический анализ не проводился. Однако по дан-ным крупных исследований, большинство нежелатель-ных эффектов трехкомпонентной схемы ПВТ связаны сдействием интерферона [16-18]. Следует отметить, чтодобавление симепревира к пегинтерферону и рибавири-ну позволяет сократить длительность ПВТ до 24 недель,

что улучшает переносимость терапии и повышает при-верженность больных.

В нашем исследовании плотность печени достоверноснизилась у больных, ответивших на ПВТ, что моглобыть связано не только с уменьшением фиброза, но исо снижением активности печеночного процесса. Послеустранения этиологического фактора заболевания пече-ни, в частности эрадикации HCV, возможен регрессфиброза печени, что было неоднократно показано спомощью не только эластометрии печени, но и парныхбиопсий печени при двухкомпонентной ПВТ [21,22].Мы не проводили повторную биопсию печени. Внастоящее время еще мало данных о влиянии препара-тов прямого противовирусного действия на динамикуфиброза печени. Однако можно ожидать, что фиброзпечени может уменьшиться после устранения повреж-дающего фактора, т.е. HCV, как это происходит придвухкомпонентной ПВТ с применением интерферона.

Таким образом, симепревир в комбинации с пегин-терфероном и рибавирином достаточно эффективен ибезопасен у сложной категории пациентов (с ЦП илирецидивом HCV-инфекции после предыдущей ПВТ) исохраняет актуальность в эпоху безинтерфероновыхсхем. Симепревир является единственным ингибиторомNS3/NS4A, который можно применять в составе схемПВТ на основе интерферона и без интерферона [23]. Вбезинтерфероновых схемах симепревир сочетают сингибитором белка NS5B софосбувиром. В исследова-нии II фазы COSMOS оценивали эффективность и без-опасность симепревира в комбинации с софосбувирому первичных пациентов с 1 генотипом HCV и распро-страненным фиброзом печени (F3-F4 по шкале МETA-VIR), а также у больных с различными стадиямифиброза печени (от F0 до F4 по шкале МETAVIR), неответивших на предыдущее лечение. Частота УВОсоставила в целом 93% [24].

Особенностью ингибиторов протеаз является рискразвития лекарственной резистентности, которая можетсформироваться во время ПВТ и быть причинойнеэффективности лечения. В нашем исследованиитолько у 2 пациентов наблюдался рецидив HCV-инфек-ции. У одного из них была выявлена мутация, ассоции-рующаяся с резистентностью к ингибиторам протеаз.

Пациентка Т., 70 лет. Диагноз: цирроз печени вируснойэтиологии (HCV), класс А по Чайлду-Пью (5 баллов), 1bгенотип, высокая вирусная нагрузка (1,1×106 МЕ/мл), ком-пенсированный сахарный диабет 2 типа. Впервые антителак HCV выявлены в 2014 г. Вероятный путь заражения –



ТАБЛИЦА 2. Препараты прямого противовирусного действия

Группа Препараты Механизм действия

Ингибиторы протеазы NS3/NS4AПервое поколение*Второе поколение

Ингибиторы NS5AИнгибиторы NS5B полимеразы

Нуклеотидные Ненуклеотидные

Боцепревир, телапревирАсунапревир, Симепревир, Паритапревир**Даклатасвир, Омбитасвир**, Ледипасвир

СофосбувирДасабувир**

Препятствуют сборке вируса

Препятствуют выходу вируса из клеткиБлокируют репликацию вируса

Примечание: *не рекомендованы к широкому применению (европейские рекомендации); **в составе препарата Викейра Пак


трансфузия крови во время родов около 40 лет назад. Поданным эластометрии печени до начала ПВТ стадия фибро-за печени соответствовала F4 (26,0 кПа) по шкалеMETAVIR. При анализе полиморфизма гена ИЛ-28В rs12979860 выявлен генотип СТ. До ПВТ активность АСТсоставляла 80 Ед/л (норма 0-31 Ед/л), АЛТ – 93 Ед/л(норма 0-31 Ед/л). В 2015 г. проведена ПВТ симепревиромв дозе 150 мг/сут в течение 12 недель, пегилированныминтерфероном-α2а в дозе 180 мкг подкожно один раз внеделю в течение 24 недель и рибавирином в дозе 1200мг/сут в течение 24 недель. Авиремия была достигнута ужена 2-й неделе лечения и сохранялась на протяжении всегокурса ПВТ. Активность АСТ и АЛТ нормализовалась напервой неделе лечения. Со 2-й недели терапии отмечалисьанемия (минимальная концентрация гемоглобина – 82 г/л),тромбоцитопения (минимальное число тромбоцитов –67×109/л), лейкопения (абсолютное число нейтрофилов –1488-897 в мм3), а также гриппоподобный синдром послекаждой инъекции пегинтерферона, гиперстезия кожныхпокровов, сухость слизистых оболочки, артралгии, миал-гии, выраженные слабость и утомляемость. Через месяцпосле завершения 24-недельной ПВТ все показатели кровинормализовались. Через 2 месяца развился рецидив HCV-инфекции (генотип 1b, вирусная нагрузка 11×103 МЕ/мл,повышение активности АСТ и АЛТ в 1,5 раза по сравнениюс верхней границей нормы). При генетическом анализевыявлена мутация D168V, сопровождающаяся резистент-ностью HCV 1b генотипа к ингибиторам протеазы NS3/4A.В настоящее время планируется проведение безинтерферо-новой ПВТ с использованием софосбувира и даклатасвира.

Даклатасвир – это ингибитор вирусного белка NS5A(табл. 2). Он блокирует HCV в клетках и препятствуетего размножению и выделению в кровь, что позволяетпредотвратить распространение вируса в организме.Препарат характеризуется высокой активностью в отно-шении всех генотипов вируса (пангенотипической),низкой частотой межлекарственных взаимодействий иудобством применения (один раз в день) [25].Европейская ассоциация по изучению печени (EASL)рекомендует применение комбинации даклатасвира исофосбувира в качестве терапии выбора у пациентов,нифицированных различными генотипами HCV. Дан -ная схема характеризуется высокими эффективностью ибезопасностью, хорошей переносимостью и низкимпотенциалом развития лекарственной резистентности[26,27]. Ее можно применять у пациентов с декомпен-сированным ЦП и после трансплантации печени [28].

Софосбувир – ингибитор белка NS5B (вируснойРНК-полимеразы), играющего ключевую роль в репли-кации HCV [29]. Основанием для внедрения препаратав широкую клиническую практику послужили результа-ты 4 клинических исследований III фазы. В трех рандо-мизированных исследованиях (FISSION, POSITRON иFUSION) изучали эффективность препарата у пациен-тов с генотипами 2 или 3 HCV, не получавших до этогодругой терапии, прекративших терапию интерферономиз-за тяжелых побочных реакций или не ответившихна нее. УВО оценивали через 12 недель после заверше-ния терапии. В исследовании NEUTRINO эффектив-ность софосбувира оценивали у пациентов сгенотипами 1, 4, 5 и 6 HCV [30].

В исследование FUSION были включены пациенты с

генотипами 2 и 3 HCV, не ответившие на предыдущуюПВТ на основе интерферона. Им назначали софосбувири рибавирин на 12 или 16 недель. Увеличение длитель-ности ПВТ привело к повышению частоты УВО с 86%до 94% у пациентов с генотипом 2 HCV и с 30% до 62%у больных с генотипом 3 вируса. Во время исследованиятолько 1 (0,5%) пациент прекратил терапию из-за нежелательных явлений [31]. Целью исследованияPOSITRON было сравнение эффективности терапиисофосбувиром и плацебо в комбинации с рибавириному пациентов с генотипами 2 и 3 HCV при непереноси-мости препаратов интерферона или при наличии про-тивопоказаний к их назначению. В группе плацебо ирибавирина УВО не был достигнут ни у одного пациен-та, в то время как в группе софосбувира и рибавириначастота его составила 93% у пациентов с генотипом 2HCV и 61% у больных с генотипом 3 [32]. В исследова-нии FISSION сравнивали эффективность 12-недельнойкомбинированной терапии софосбувиром и рибавири-ном и 24-недельной терапии пегинтерфероном α-2а ирибавирином у пациентов с генотипами 2 и 3 HCV. Восновной группе УВО был достигнут у 97% и 56% боль-ных с генотипами 2 и 3 HCV, соответственно, а в груп-пе сравнения – у 78% и 63%. При этом нежелательныеявления, потребовавшие прекращения приема любогоиз исследуемых препаратов, отмечались у 3 (1,2%)пациентов, получавших софосбувир и рибавирин, и 29(11,9%) больных, которым проводилась стандартнаятерапия [31]. В исследовании NEUTRINO пациенты сгенотипами 1, 4, 5 и 6 HCV получали терапию софосбу-виром, пегилированным интерфероном и рибавириномв течение 12 недель. В целом УВО был достигнут у 91%больных, в том числе у 89% – с генотипом 1 HCV, у 9%– с генотипом 4, у 2% – с генотипом 5 или 6. Во времяисследования лишь 8 (0,33%) пациентов были вынуж-дены прекратить терапию в связи с развитием нежела-тельных явлений [32].

Серьезные и тяжелые нежелательные реакции вовсех исследованиях софосбувира наблюдались оченьредко. К основным побочным эффектам препаратаотносят утомляемость, головную боль, тошноту и бес-сонницу. Гриппоподобные симптомы в исследованииFISSION были зарегистрированы у 18% пациентов,получавших пегинтерферон, и только 3% больных груп-пы софосбувира, депрессия – у 14% и 5%, соответ-ственно. При лечении софосбувиром и рибавириномгематологические побочные эффекты также встреча-лись реже. Снижение концентрации гемоглобина <100г/л наблюдалось у 9% и 14% больных в группах софос-бувира и пегинтерферона, соответственно, <85 г/л – у1% и 2%. Снижения числа нейтрофилов <750 в мм3 небыло отмечено ни у одного пациента из группы софос-бувира, в то время как в группе пегинтерферона оноотмечалось в 12% случаев, а у 2% пациентов число ней-трофилов снизилось <500 в мм3. У 1–7% больных, полу-чавших комбинированную терапию пегинтерфероном ирибавирином, снижалось число лимфоцитов и тромбо-цитов, в то время как при применении комбинации




софосбувира и рибавирина снижения числа этих фор-менных элементов крови не выявлено ни у одногобольного. В целом частота побочных эффектов прилечении софосбувиром составила 5%. На основаниирезультатов 4 исследований Американская администра-ция по контролю за пищевыми продуктами и лекарст-вами (FDA) одобрила применение софосбувира всоставе комбинированной терапии у пациентов с гено-типами 1–4 HCV [34].

Еще более обнадеживающие результаты были полу-чены при применении фиксированной комбинациисофосбувира (400 мг) и ингибитора NS5A ледипасвира(60 мг) с рибавирином. Двенадцатинедельная терапияоказалась эффективной у 100% пациентов с генотипом1 HCV, в том числе не ответивших на предыдущую ПВТи с выраженным фиброзом печени [35]. Исключениерибавирина из данной комбинации привело к сниже-нию частоты УВО в среднем до 97% (у больных с цир-розом печени – до 70%), но позволило значительноулучшить переносимость терапии – почти у половиныпациентов отсутствовали побочные эффекты.

В целом результаты клинических исследованийсофосбувира как в комбинации с интерфероном, так ибез интерферона свидетельствуют о низкой частотепобочных эффектов, в том числе за счет сокращениясроков лечения, возможности 12-недельного курса ПВТу значительной части больных, высокой частоте УВО упациентов с различными генотипами HCV, отсутствиивыраженного негативного влияния на качество жизнипациентов. Важным аспектом применения софосбувираявляется минимальный риск развития лекарственнойрезистентности вируса к этому препарату.

У второго пациента, не ответившего на трехкомпо-нентую ПВТ с симепревиром, генетическое тестирова-ние для исключения лекарственной резистентности непроводилось. У пациента опредялись два субгенотипаHCV – 1b и 1a, а во время ПВТ удалось добиться эра-дикации только вируса 1b генотипа.

Пациент С., 38 лет. Диагноз: цирроз печени вируснойэтиологии (HCV), класс А по Чайлду-Пью (6 баллов),1b+1a генотип, низкая вирусная нагрузка. Инфицирован 24года назад предположительно половым путем. До ПВТ ста-дия фиброза печени соответствовала F4 (29,1 кПа) пошкале METAVIR. Выявлен генотип СТ гена ИЛ-28Вrs 12979860. Учитывая длительность HCV-инфекции, нали-чие ЦП, сочетание двух субгенотипов HCV, в 2014-2015 гг.проведена ПВТ симепревиром в дозе 150 мг/сут в течение12 недель, пегилированным интерфероном α-2а в дозе 180мкг подкожно один раз в неделю в течение 48 недель, риба-вирином в суточной дозе 1000 мг в течение 48 недель.Авиремия была достигнута на 4-й неделе лечения и сохра-нялась на протяжении всего курса ПВТ. Во время леченияотмечалось повышение содержания общего билирубина до31 мкмоль/л (норма 3,4-21 мкмоль/л) и прямого билируби-на до 8,8 мкмоль/л (норма 0-3,4 мкмоль/л) в первые 8недель, сохранялась исходно повышенная активность АСТмаксимум до 121 ЕД/л (норма 0-37 Ед/л) и АЛТ максимумдо 106 Ед/мл (норма 0-41 Ед/л) на протяжении всего курсатерапии. С 16-й по 48-ю неделю определялись снижениеконцентрации гемоглобина до 85 г/л, незначительная тром-боцитопения (минимальное число тромбоцитов 56×109/л). С

4-й по 32-ю неделю снижение числа нейтрофилов до 1335-665 в мм3. На 32-й неделе терапии нейтропения достиглатяжелой степени (432 в мм3), что послужило основаниемдля дополнительного назначения препаратов, стимулирую-щих лейкопоэз. Другие побочные эффекты включали в себягриппоподобный синдром в первые недели лечения, сухойкашель, гиперстезию кожи и слизистых оболочек, утомляе-мость. Пациент продолжал работать в течение всего курсаПВТ. Общее качество жизни по субъективной оценке изме-нилось незначительно. Через 2 месяца после завершенияПВТ рецидив HCV-инфекции (генотип 1а, вируснаянагрузка – 21904 МЕ/мл, повышение активности АСТ, АЛТв 1,5 раза по сравнению с верхней границей нормы). Крометого, у пациента появились признаки печеночной энцефа-лопатии в виде нарастания заторможенности и инверсиисна, в связи с чем парентерально вводили L-орнитин-аспартат. В сентябре 2015 г. начата 24-недель ная безинтер-фероновая терапия препаратом Викейра Пак ирибавирином. Авиремия достигнута на 2-й неделе.Снижения концентрации гемоглобина и числа эритроцитови тромбоцитов не отмечается. На 3-й неделе терапиинаблюдалась небольшая гипербилирубинемия (общийбилирубин – 28 мкмоль/л), сопровождающаяся кожнымзудом. После добавления урсодезоксихолиевой кислотысодержание билирубина нормализовалось, зуд уменьшился.В остальном переносимость удовлетворительная.

Викейра Пак – это фиксированная комбинация 12,5мг омбитасвира (ингибитора NS5A), 75 мг паритапреви-ра (ингибитора NS3/4A протеазы), усиленного 50 мгритонавира, и 250 мг дасабувира (ненуклеозидногоингибитора NS5B полимеразы). Препарат был зареги-стрирован на основании 6 рандомизированных клини-ческих исследований III фазы, в которых частота УВОсоставила 95-100% у пациентов, инфицированных HCV1a и 1b генотипов, в том числе у получавших и не полу-чавших ранее ПВТ, и больных с компенсированнымЦП. Вирусологическая неэффективность отмечаласьменее чем у 2%, а более 98% больных, участвовавших вклинических исследованиях, завершили полный курстерапии. В клинических исследованиях II фазы излече-ние HCV-инфекции было достигнуто у 97% больных,перенесших трансплантацию печени, и 92% ВИЧ-инфицированных пациентов с HCV-коинфекцией [36].

Безопасность оценивали на основании объединен-ных данных клинических исследований II и III фазыболее чем у 2600 пациентов, получавших препаратВикейра Пак с рибавирином или без него. У пациентов,принимавших препарат Викейра Пак в сочетании срибавирином, наиболее частыми побочными реакция-ми (более чем у 20% пациентов) были усталость и тош-нота. Из-за побочных реакций лечение прекратили илипрервали 1,2% (25/2044) и 1,3% (27/2044) пациентов,соответственно. У 7,7% (158/2044) больных была сни-жена доза рибавирина. Профиль безопасности препара-та Викейра Пак и рибавирина у пациентов с ЦП и безЦП не отличался. В клиническом исследовании, вкотором препарат Викейра Пак применяли без рибави-рина, единственной побочной реакцией был зуд.Частота полного прекращения терапии или перерывов влечении из-за побочных реакций составила всего 0,3%(2/588) и 0,5% (3/588), соответственной [37].




В многоцентровом открытом исследованииTURQUOISE-III изучали эффективность и безопас-ность 12-недельной терапии препаратом Викейра Пакбез рибавирина у 60 взрослых пациентов с HCV 1bгенотипа и компенсированным циррозом печени, ранеене получавших ПВТ или не ответивших на предыдущуютерапию пегилированным интерфероном и рибавири-ном. УВО через 12 недель после завершения ПВТ былдостигнут у всех пациентов. Ни один из них не преры-вал лечение из-за нежелательных явлений. Наиболеечастыми побочными эффектами (>10%) были утомляе-мость (22%), диарея (20%) и головная боль (18%) [38].

Таким образом, препараты с прямым противовирус-ным действием характеризуются высокой эффектив-ностью и прекрасной безопасностью и могутприменяться в составе схем на основе интерферона ибез интерферона у широкого круга больных с хрониче-ской HCV-инфекцией. 1. Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA, Hutin YJ, Bell BP. The contributions of

hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver can-cer worldwide. J Hepatol 2006;45(4):529-38.

2. Лопаткина Т.Н. Хронический гепатит С: внепеченочные проявления, осо-бенности клинического течения, диагностика. Вирусные гепатиты 2000;2(3):5–6.

3. World Health Organization. Global Alert and Response: Hepatitis C.http:/www.who.int/csr/disease/hepatitis/whocdscsrlyo2003/en/index1.html

4. Deuffic-Burban S, Babany G, Lonjon-Domanec I, et al. Impact of pegylatedinterferon and ribavirin on morbidity and mortality in patients with chronichepatitis C and normal aminotransferases in France. Hepatology 2009;50:1351–59.

5. Drenth JPH. HCV Treatment — no more room for interferonologists? N Engl JMed 2013;368:1931-2.

6. Kuntzen T, Timm J, Berical A, et al. Naturally occurring dominant resistancemutations to hepatitis C virus protease and polymerase inhibitors in treatment-naпve patients. Hepatology 2008;48(6):1769-78.

7. McHutchison JG, Everson GT, Gordon SC, et al. Telaprevir with peginterferonand ribavirin for chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2009;360:1827–38.

8. Romano K, Ali A, Schiffer C. Avoiding drug resistance against HCV NS3/4A pro-tease inhibitors. [abstract 17]. Antiviral Therapy 2010;15(Suppl 2):A1-A189.

9. FDA Approves Incivek (telaprevir) for People with Hepatitis C. Vertex PressReleases 2011, May 23.

10. Ledinghen V, Vergniol J. Transient elastography (FibroScan). Gastroenterol ClinBio 2008;32:58-67.

11. Agherno A. 24th Conference of Asian Pacific Association for the Study of theLiver (APASL). Istanbul, Turkey, 2015, 12–15 March.

12. Heim MH. 25 years of interferon-based treatment of chronic hepatitis C: anepoch coming to an end. Nat Rev Immunol 2013;13:535-42.

13. Jacobson IM, McHutchision JG, Dusheiko G, et al. Telaprevir for previousiyuntreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2011; 364:2405-2416

14. Poordad F, McCone J, Bacon BR, et al. Boceprevir for untreated chronic HCVgenotip 1 infection. N Engl J Med 2011;364(13):1195-206.

15. You DM, Pockros PJ. Simeprevir for the treatment of chronic hepatitis C. ExpertOpin Pharmacother 2013;14(18):2581–9.

16. Forns X, Lawitz E, Zeuzem S, Gane E, Bronowicki JP, Andreone P, et al. Sime -previr with peginterferon and ribavirin leads to high rates of SVR in patients withHCV genotype 1 who relapsed after previous therapy: a phase 3 trial. Gastro -enterology 2014;146:1669–79.

17. Jacobson IM, Dore GJ, Foster GR, Fried MW, Radu M, Rafalsky VV, et al.Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin in treatment-naivepatients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-1): a phase3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2014;384:403–13.

18. Manns M, Marcellin P, Poordad F, de Araujo ES, Buti M, Horsmans Y, et al.Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatment-naivepatients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-2): a ran-domised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2014;384:414–26.

19. Reddy KR, Zeuzem S, Zoulim F, Weiland O, Horban A, Stanciu C, et al.Simeprevir versus telaprevir with peginterferon and ribavirin in previous null orpartial responders with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (ATTAIN):a randomised, double-blind, non-inferiority phase 3 trial. Lancet Infect Dis2015;15:27–35.

20. Sherman M, Yoshida EM, Deschenes M, Krajden M, Bain VG, Peltekian K, etal. Peginterferon alfa-2a (40KD) plus ribavirin in chronic hepatitis C patients whofailed previous interferon therapy. Gut 2006;55(11):1631-8.

21. D’Ambrosio R, Aghemo A, Fraquelli M, Rumi MG, Donato MF, Paradis V, etal. The diagnostic accuracy of Fibroscan for cirrhosis is influenced by liver mor-phometry in HCV patients with a sustained virological response. J Hepatol 2013;59:251–6.

22. Vergniol J, Foucher J, Terrebonne E, Bernard PH, Bail B, Merrouche W, et al.Noninvasive tests for fibrosis and liver stiffness predict 5-year outcomes of patients

with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2011;140:1970–9.23. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatology 2015;

63:199–236.24. Jacobson IM. SVR results of a once-daily regimen of simeprevir (TMC-438) plus

sofosbuvir (GS-7977) with or without ribavirin in cirrhotic and non-cirrhoticHCV genotype 1 treatment-naive and prior null responder patients: the COSMOSstudy. Program and abstracts of American Association for the Study of LiverDiseases The Liver Meeting. 2013, Abstract LB-3.

25. Gao M, Nettles RE, Belema M, et al. Chemical genetics strategy identifies anHCV NS5A inhibitor with a potent clinical effect. Nature 2010;465:96-100.

26. Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, et al. All-oral 12-week treatment withdaclatasvir (DCV) and sofosbuvir (SOF) in patients infected with hepatitis C virusgenotype 3 infection: ALLY-3 phase 3 study. Hepatology 2015;61:1127-35.

27. Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, Reddy KR, Hassanein T, etal. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCVinfection. N Engl J Med 2014;370:211–21.

28. Poordad F, Schiff ER, Vierling JM, Landis C, Fontana RJ, Yang R, et al. Dacla -ta svir, sofosbuvir and ribavirin combination for HCV patients with advanced cir-rhosis or posttransplant recurrence: phase 3 ALLY1 study. J Hepatol 2015;62:S261 [Abstract L08].

29. Asselah T. Sofosbuvir for the treatment of hepatitis C virus. Expert Opin Pharma -cother 2014;15(1):121–30.

30. http://www.gilead.com/news/press-releases.31. Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, Yoshida EM, Rodriguez-Torres M,

Sulkowski MS, et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients with-out treatment options. N Engl J Med 2013; 368(20):1867-77.

32. Zeuzem S, Dusheiko GM, Salupere R, Mangia A, Flisiak R, Hyland RH, et al.Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3. Gastroenterology 2014;370:1993–2001.

33. Lawitz E, Mangia A, Wyles D, Rodriguez-Torres M, Hassanein T, Gordon SC, etal. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl JMed 2013;368:1878–87.

34. U.S. Food and Drug Administration Approves Gilead’s Sovaldi™ (Sofosbuvir) forthe Treatment of Chronic Hepatitis C December 6, 2013. http://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-sovaldi-chronic-hepatitis-c-3986.html.

35. Gane EJ, Stedman CA, Hyland RH, et al. Once daily sofosbuvir/ledipasvir fixeddose combination with or without ribavirin: the ELECTRON study. Hepatology2013;58(Suppl):243A–4A.

36. http://www.medlinks.ru/article.php?sid=63597.37. http://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspxhttp://www.fda.gov/newsevents/news-

room/pressannouncements/ucm427530.htm/.38. Feld JJ, Moreno C, Trinh R, Tam E, Bourgeois S, Horsmans Y, et al. Sustained

virologic response of 100% in HCV genotype 1b patients with cirrhosis receivingombitasvir/paritaprevir/r and dasabuvir for 12 weeks. J Hepatol 2016;64(2):301-7.

Direct-acting antiviral agents in the treatment for chronic hepatitis C

T.V. Simankova, O.S. Arisheva, I.V. Garmash, V.S. Moiseev

Aim. To evaluate an efficacy and safety profile of simeprevir(NS3/4A protease inhibitor) in difficult-to-treat patientsinfected with hepatitis C virus (HCV).

Material and methods. Ten patients with chronic hepati-tis C (8 male, average age 46,8±12,4 years) were treated withsimeprevir (150 mg once daily, orally) and pegylated interfer-on (peg-INF) alfa 2a/ribavirin for 12 weeks followed by 12weeks (in 8 patients) or 36 weeks (in 2 patients) treatmentwith peg-INF alfa-2a and ribavirin. A triple therapy was pre-scribed because of inefficacy of previous antiviral therapycourse and/or compensated cirrhosis.

Results. Sustained virological response (SVR) wasachieved in 8 (80%) patients, including 7 (87%) patients withGT1b, 6 (75%) patients with cirrhosis and 6 (100%) patientswith relapse after previous treatment (peg-INF/ ribavirin).SVR was associated with decrease in liver stiffness by9.33±6.3 kPa (p<0.005). The most frequent adverse eventswere flu-like symptoms, weight loss and blood changes.

Conclusions. Simeprevir in combination with peg-INF andribavirin is effective and safe in patients with cirrhosis orrelapse after previous antiviral therapy, and remains relevantin the era of INF-free regimens.

Keywords. Cirrhosis, hepatitis C virus infection, simepre-vir, protease inhibitor.





Цель. Анализ влияния винпоцетина (Кавинтона Комфорте)на выраженность головокружения, а также уровень нейро-трофического фактора мозга (BDNF) в плазме крови упациентов с дисциркуляторной энцефалопатией.

Материал и методы. В 12-недельное открытое иссле-дование были включены 120 пациентов с дисциркулятор-ной энцефалопатией 2 стадии, которых рандомизировалина две группы. В 1-й группе (n=60) пациентам назначаливинпоцетин (Кавинтон Комфорте) и вестибулярную гимна-стику, во 2-й группе (n=60) – только вестибулярную гимна-стику. Эффективность лечения оценивали с помощьюспециальных клинических шкал (ВАШ-Г, DHI, DAI). Крометого, анализировали концентрацию BDNF в плазме кровидо и после лечения.

Результаты. Применение винпоцетина (КавинтонаКомфорте) привело к увеличению экспрессии BDNF, атакже уменьшению выраженности головокружения, улуч-шению двигательной активности больных и их отношения клечению.

Заключение. Полученные результаты позволяют реко-мендовать винпоцетин (Кавинтон Комфорте) для лечениязаболеваний, требующих стимуляции нейропластичности.

Ключевые слова. Дисциркуляторная энцефалопа-тия, головокружение, нейропластичность, BDNF, вин-поцетин.


Головокружение – один из наиболее трудно трак-туемых в клинической практике симптомов.Пациенты описывают его как ощущение падения,

иллюзорного вращения предметов перед глазами (т.н.системное головокружение, или вертиго), нарушениепространственной ориентации, неустойчивость,“туман” в голове (несистемное головокружение).Частота разных “масок” головокружения у пациентов ввозрасте до 60 лет составляет 30%, а старше 85 лет –около 80% [1]. При этом в группе больных, которыенаблюдаются с диагнозом “дисциркуляторная энцефа-лопатия” (ДЭ), жалобы на головокружение отмечаютсяв 90% случаев и, что немаловажно, являются предикто-

ром спонтанных падений, сопровождающихся увеличе-нием риска переломов бедренной кости и костейзапястья [1,2]. Кроме того, спровоцированный голово-кружением травматизм приводит к снижению двига-тельной активности пациентов и способности ксамообслуживанию, а также является ведущей причи-ной случайной смертности среди людей в возрасте стар-ше 65 лет, страдающих ДЭ [3].

В большинстве случаев головокружение у пациентовс ДЭ возникает вследствие прогрессирующих мульти-модальных сенсорных нарушений (вестибулярных, про-приоцептивных, зрительных) и пресбиостазиса –ассоциированного с возрастом угнетения центральнойинтеграции всех чувствительных стимулов, необходи-мых для поддержания равновесия. Патоморфологи -ческой составляющей вышеуказанных нарушенийявляются дегенеративные процессы, которые неизбеж-но затрагивают структуры, регулирующие процесс под-держания равновесия тела (мозжечок, подкорковыецентры, ответственные за зрительный и проприоцеп-тивный контроль движений, рецепторы вестибулярногоаппарата, нейроны вестибулярных ядер) и ассоцииро-ванные с ними “нейрональные ансамбли” в проекцион-ных зонах коры головного мозга.

Снижение количества волосковых клеток в лабирин-те сочетается с уменьшением числа волокон в вестибу-лярных нервах; при этом наиболее выраженныеизменения происходят в полукружных каналах, менеезначимые – в саккулусе и совсем незначительные – вутрикулусе [4]. Это подтверждается клиническими про-бами: у больных с ДЭ отмечают четкое асимметричноеснижение чувствительности к угловым ускорениям поданным теста импульсного движения головы, оцени-вающего вестибулоокулярный рефлекс; уменьшениединамической остроты зрения вследствие нарушениясогласованных движений глазных яблок и головы, чтоприводит к неустойчивости, неуверенности при ходьбе,в особенности при необходимости совершать резкиеповороты, и формирует пассивное поведение, направ-ленное на избегание двигательной активности в целом[5,6].

У пациентов с ДЭ значительно снижен нейропласти-



Оценка эффективности винпоцетина (Кавинтона Комфорте)в лечении головокружения у пациентов с дисциркуляторнойэнцефалопатией по уровню нейротрофического факторамозга (BDNF) в плазме крови

С.А. Живолупов1, И.Н. Самарцев1, Е.В. Яковлев2, Ю.С. Бутакова3, Т.В. Бодрова1

1Кафедра нервных болезней Военно-медицинской академии, Санкт-Петербург 2МЦ ОАО “Адмиралтейские верфи”, Санкт-Петербург3ГБУЗ “Новодвинская центральная городская больница”, г. Новодвинск

Адрес: 194044, г. Санкт-Петербург, ул. Боткинская, д. 17.




ческий потенциал, необходимый для реорганизациисистемы контроля равновесия тела после приступа доб-рокачественного пароксизмального позиционного голо-вокружения (ДППГ) или острого нарушения мозговогокровообращения, а также в ситуациях, требующих адап-тации к передвижению в сложных условиях (например,ходьба по скользкой дороге или в условиях плохойвидимости и др.). Ключевыми элементами данногофеномена являются снижение плотности нейронов вмедиальном вестибулярном ядре, играющем важнуюроль в компенсации вестибулярных нарушений за счетактивизации комиссуральных волокон; уменьшениеколичества клеток Пуркинье в мозжечке человека при-мерно на 2,5% каждые 10 лет в течение жизни; “старе-ние” системы визуального контроля – нарушениеаккомодации, стереоскопического зрения, способностиподавлять нистагм фиксацией взора на фоне увеличе-ния латентности саккад и снижения скорости следящихдвижений глазных яблок [7,8].

Маркерами и регуляторами нейропластичностиявляются нейротрофические ростовые факторы (НРФ),которые относятся к физиологически активным поли-пептидам, регулирующим рост и дифференцировкунейронов в процессе филогенеза, а также способствую-щим формированию новых синаптических связей впостнатальном периоде [9]. НРФ играют решающуюроль в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, атакже в восстановлении функций при сосудистых итравматических поражениях нервной системы [10].Нейротрофический фактор мозга (BDNF) занимаетособое положение среди НРФ, так как он участвует вдифференцировке нейронов и модулирует активностьразных типов клеток в центральной нервной системе,способствует функциональному созреванию нейронов,участвует в образовании новых синапсов и арборизациидендритов, поддерживает рост спинальных сенсорных имоторных нервных клеток, а также дофаминергическихнейронов черной субстанции, холинергических иГАМК-ергических нейронов коры головного мозга[11,12].

Экспрессия BDNF происходит либо конститутивно(увеличение содержания BDNF совпадает с периодом,когда лобная кора созревает структурно и функцио-нально), либо в ответ на внешние факторы (исключи-тельная особенность BDNF, поскольку высвобождениевсех других известных нейротрофинов, или ростовыхфакторов, прямо не зависит от внешних факторов). Всвязи с этим пик концентрации BDNF в головноммозге приходится на молодые годы, а относительнопостоянные его уровни определяются в зрелом и стар-ческом возрасте [13]. Важно отметить, что концентра-ция BDNF в периферической крови может отражатьэкспрессию BDNF в центральной нервной системе, какэто доказано для серотонина [14].

Установлено, что снижение экспрессии BDNFнаблюдается при болезни Альцгеймера и других формахдеменции, болезни Паркинсона, хорее Гентингтона иряде психиатрических заболеваний [10,15]. Кроме того,

BDNF участвует в регуляции энергетического гомеоста-за организма, поэтому нарушение его экспрессии игра-ет важную роль в развитии сахарного диабета 2 типа,ожирения и метаболического синдрома [16]. В то жевремя физические упражнения способствуют повыше-нию образования BDNF в головном мозге, а экзогенноевведение BDNF может предотвращать гибель нейронови снижать их чувствительность к глутаматной эксайто-токсичности [17]. В связи с этим изучение влияниелекарственных средств на экспрессию нейротрофинов,в частности BDNF, представляется весьма перспектив-ным направлением в оптимизации лечения больных сДЭ.

Винпоцетин – это синтетическое производное вин-камина, эффективность и безопасность которого прицереброваскулярных заболеваниях подтверждены вдвойных слепых, плацебо-контролируемых, рандомизи-рованных исследованиях [18,19]. Винпоцетин ингиби-рует Са/кальмодулинзависимую фосфодиэстеразу 1-готипа и потенциалзависимые Na+-каналы и оказываетнепосредственное действие на глутаматные рецепторы,подавляет перекисное окисление липидов, вызываетвазодилатацию, тормозит агрегацию тромбоцитов и уве-личивает деформируемость эритроцитов [20]. При этомон оказывает нормализующее действие на артерииголовного мозга как с повышенным, так и пониженнымтонусом, восстанавливая способность к ауторегуляциицеребрального кровообращения и предотвращая разви-тие вазоконстрикторных реакций. Кроме того, винпо-цетин препятствует нейрональной гибели в областигиппокампа, стимулирует норадренергическую системувосходящей ретикулярной формации [21] и оказываетмодулирующее влияние на нейропластичность(увеличивает рост дендритных шипиков) [22,23].Предпо ла гается, что новая форма выпуска препарата –диспергируемые таблетки Кавинтон Комфорте – будетболее удобной для пациентов, что позволит повыситьприверженность пациентов к лечению.

Целью исследования было изучение влияния винпо-цетина (Кавинтона Комфорте) на выраженность голо-вокружения и концентрацию BDNF в плазме крови упациентов с ДЭ.

Материалы и методы

В открытое клиническое исследование в параллельныхгруппах, проведенное на базе Центра головокружения приклинике нервных болезней Военно-медицинской академииим. С.М. Кирова, а также отделения неврологии филиала“Медицинский центр” АО “Адмиралтейские верфи”г. Санкт-Петербург, были включены 120 пациентов с диаг-нозом ДЭ 2 стадии, предъявлявших жалобы на длительносуществующее несистемное головокружение. Все пациентыдали информированное согласие на участие в исследова-нии. Критериями исключения были противопоказания кприему винпоцетина; невозможность вербального контактас пациентом, проведения балльной оценки эффективностилечения (вследствие деменции, психических заболеваний идр.); наличие соматических заболеваний, сопровождающих-ся несистемным головокружением (гемодинамическизначимые аритмии и пороки сердца, гипо-, гипергликеми-


ческие состояния и др.); подтвержденные неврологическиезаболевания кроме ДЭ, проявляющиеся несистемным голо-вокружением (полиневропатии, болезнь Паркинсона, опу-холи головного мозга или состояние после их удаления идр.); несистемное головокружения, связанное с побочнымдействием лекарственных препаратов; периферическиевестибулярные нарушения (в том числе ДППГ).

Пациенты были рандомизированы на две группы, сопо-ставимые по полу, возрасту, индексу массы тела и длитель-ности головокружения. Первую (основную) группусоставили 60 больных (22 мужчины, 38 женщин, среднийвоз раст 65,4±3,6 лет), которые получали КавинтонКомфорте по 10 мг три раза в день. Кроме того, всех паци-ентов обучали упражнениям вестибулярной гимнастики помодифицированной методике Сawthorne-Сooksey [24]. Вовторую (контрольную) группу вошли 60 пациентов (23 муж-чины и 37 женщин, средний возраст 67,3±4,2 года), кото-рые выполняли только упражнения вестибулярнойгимнастики по модифицированной методике Сawthorne-Сooksey. Пациенты обеих групп получали антигипертензив-ную, гипохолестеринемическую, ноотропную, гипогли-кеми ческую (при необходимости) терапию согласно совре-менным рекомендациям.

В период скрининга (до 1 суток) определяли соответ-ствие пациента критериям включения/исключения по дан-ным анамнеза и результатам объективного обследования.Перед началом исследования всем участникам предлагализаполнить опросник шкалы депрессии Бека (Beck's Dep res -sion Inventory, BDI) для исключения психогенного голово-кружения на фоне депрессии. Общая длительность периоданаблюдения и лечения у пациентов обеих групп составила 3месяца. Визиты пациентов осуществлялись с частотой 1 разв 2 недели в течение всего периода исследования.

Для объективной оценки эффективности лечения при-меняли следующие шкалы: (1) визуальная аналоговаяшкала головокружения (ВАШ-Г); (2) продолжительностьнесистемного головокружения (оценивали в днях за преды-дущий месяц); (3) шкала оценки влияния головокруженияна повседневную активность (Dizziness Handicap Inventory[DHI]); (4) шкала оценки отношения к лекарственномупрепарату (Drug Attitude Inventory [DAI], оценивали вконце исследования). Последняя шкала используется дляоценки возможной приверженности к лечению.

Концентрацию BDNF в плазме крови у пациентов упациентов обеих групп измеряли методом иммунофермент-ного анализа до начала и после лечения: 0-15 пг/мл – низ-кая продукция, 15-30 пг/мл – средняя, >30 пг/мл –высокая. Концентрацию BDNF в плазме крови сопоставля-ли с динамикой клинического состояния пациентов, тяже-сти головокружения и его влияния на повседневнуюактивность больных.

На протяжении всего периода лечения регистрировалинежелательные реакции.

Статистический анализ данных проводили с помощьюпрограммы SPSS Statistics в соответствие с рекомендациямипо обработке результатов медико-биологических исследова-ний [25]. Выбор соответствующих методик проводили сучетом общепринятых правил системного анализа и моде-лирования динамических исследований. Критерием стати-стической значимости было значение р<0,05.


Исходно у обследованных пациентов обеих группнаблюдались признаки легкой/умереннной дисфункциивсех систем, ответственных за статический контроль –зрительной, вестибулярной, проприоцептивной и моз-

жечка. При объективном неврологическом осмотре этопроявлялось в виде нистагма, интенционного тремора имимопопадания при выполнении координаторныхпроб, покачивания в позе Ромберга, неустойчивостипри выполнении теста Фукуда, снижения динамиче-ской остроты зрения, а также вибрационной чувстви-тельности в нижних конечностях.

При субъективной оценке степени тяжести голово-кружения по шкале ВАШ-Г пациенты обеих группотметили его как “умеренно выраженное” (6,6±1,5 и6,3±2,1 балла в основной и контрольной группах, соот-ветственно; р>0,05). При анализе результатов оценкипо шкале DHI у обследованных больных отмечалосьзначительное снижение повседневной активностивследствие головокружения (62,3±8,6 и 59,4±9,2 балла вдвух группах, соответственно; р>0,05). Оценка результа-тов подшкал опросника показала, что статические нару-шения оказывали отрицательное влияние как нафизическую активность, так и на эмоциональноесостояние больных. Значения суммарного балла пошкале DAI были отрицательными у пациентов обеихгрупп (-8,3±3,4 и -7,4±3,6 балла, соответственно;р>0,05), что свидетельствовало о негативном отноше-нии больных к лечению головокружения ввиду длитель-ности существующих жалоб, неэффективностипроводимой ранее терапии, а также сомнений в воз-можности улучшения состояния. Содержание BDNF вплазме крови было низким у всех больных с ДЭ идостоверно не отличалось между группами (табл. 1).

В первые 6 недель после начала лечения у пациентовобеих групп отмечалась тенденция к уменьшению выра-женности головокружения по данным шкалы ВАШ-Г.Кроме того, некоторое улучшение было зафиксированои при оценке влияния головокружения на повседнев-ную активность больных (шкала DHI). Однако досто-верного различия по сравнению с исходнымипараметрами, а также между группами больных выявле-но не было. Продолжительность головокружения упациентов 1-й группы в первый месяц наблюдениясоставила 25,1±2,3 дня, а у больных 2-й группы –26,3±3,1 дня (р>0,05). Значимых изменений отношениябольных к лечению также отмечено не было – в обеихгруппах через 6 недель средние значения суммарногобалла по шкале DAI оставались отрицательными (-6,6±2,4 и -6,3±2,1 балла, соответственно; р>0,05).

Через 8 недель у пациентов основной группы дли-тельность головокружения уменьшилась на 36% посравнению с таковой в течение первых 4 недель(16,0±3,1 дня; р<0,05), а интенсивность головокруже-ния по шкале ВАШ-Г достоверно снизилась до 4,4±1,4балла (р<0,05 по сравнению с исходными данными).Пациенты значительно расширили повседневную дви-гательную активность – показатели шкалы DHI снизи-лись до 40,2±5,2 балла (р<0,05, по сравнению сисходными данными). При этом средний балл по шкалеDAI стал положительным – 3,6±2,4 балла (р<0,05 посравнению с исходными данными). В контрольнойгруппе через 8 недель также отмечены уменьшение дли-




тельности головокружения (23,3±4,0 дня) и его интен-сивности (5,4±2,0 балла по шкале ВАШ-Г) и улучшениедвигательной активности (47,0±8,2 балла по шкалеDHI), однако эти изменения были недостоверными(р>0,05). Средний балл по шкале DAI оставался нега-тивным (-5,7±2,8 балла).

Через 12 недель в основной группе наблюдалосьдальнейшее улучшение самочувствия пациентов в видезначительного (p<0,05 по сравнению с исходными дан-ными и контрольной группой) снижения длительностиголовокружения (11,1±4,0 дня) и его выраженности(3,0±1,9 балла по шкале ВАШ-Г) и расширения двига-тельной активности в течение дня, снижение страхападений (27,5±6,6 балла по шкале DHI). При объектив-ном неврологическом осмотре отмечалось существен-ное уменьшение выраженности атактического синдромаи неустойчивости при выполнении теста Фукуда.Средний балл по шкале DAI достоверно увеличился(10,8±4,1 балла; р<0,05 по сравнению с исходными дан-ными и контрольной группой) (рис. 1). Среднее содер-жание BDNF в плазме крови у пациентов основнойгруппы к концу исследования увеличилось более чем в2 раза до 16,4±3,8 пг/мл (р<0,05 по сравнению с исход-ными данными и контрольной группой) (рис. 2). Упациентов контрольной группы через 12 недель сохра-нилась тенденция к улучшению статической функции.

Ряд показателей достоверно изменился по сравнению сисходными данными. Так, значительно улучшиласьповседневная двигательная активность больных –42,0±8,2 балла по шкале DHI (р<0,05) (рис. 1).Суммарный балл по шкале DAI увеличился более чем в6 раз, однако положительного значения так и не достиг(-1,2±3,6 балла; р<0,05), что, вероятно, свидетельствуето сомнениях больных в возможности улучшениясостояния посредством выполнения упражнений вести-булярной реабилитации. При этом выраженность голо-вокружения по шкале ВАШ-Г (5,2±2,0 балла) и егодлительность (21,7±2,9 дня за третий месяц) достоверноне изменились по сравнению с исходными параметрами(р>0,05). Среднее содержание BDNF в плазме крови упациентов этой группы незначительно увеличилось(10,4±4,1 пг/мл), однако осталось низким.

Два (3,3%) пациента из основной группы и 3 (5%)пациента из контрольной группы были исключены изисследования вследствие нарушения протокола иссле-дования (длительный пропуск приема препарата и/илиупражнений вестибулярной реабилитации). У 5 (8,3%)пациентов при приеме Кавинтона Комфорте отмеча-лись сухость во рту и дискомфорт в животе, которыеносили непродолжительный характер и не послужилиповодом к прекращению терапии. Каких-либо другихзначимых побочных эффектов не зарегистрировали.



ТАБЛИЦА 1. Эффективность лечения головокружения и изменения концентрации BDNF в двух группах0 нед. 2 нед. 4 нед. 6 нед. 8 нед. 10 нед. 12 нед.

1-я группаВАШ-Г, баллыDHI, баллыDAI, баллыДлительность головокружения, дниBDNF, пг/мл

2-я группаВАШ-Г, баллыDHI, баллыDAI, баллыДлительность головокружения, дниBDNF, пг/мл

6,6±1,562,3±8,6-8,3±3,4-7,6±2,4

6,3±2,159,4±9,2-7,4±3,6-8,3±2,9

6,3±2,160,2±8,8-7,3±3,4--

6,0±2,553,0±7,8-7,2±2,9--

5,9±2,554,5±7,0-7,1±4,125,1±2,3-

5,7±2,850,3±8,1-6,8±3,226,3±3,1-

5,8±1,948,2±6,6-6,6±2,4--

5,4±2,448,3±7,8-6,3±2,1--

4,4±1,4†

40,2±5,2†

3,6±2,4*†

16,3±3,1†

-

5,4±2,047,0±8,2-5,7±2,8 23,3±4,0 -

3,6±1,7†

34,5±8,3†

5,1±3,0*†

--

5,3±2,2 45,7±7,7†

-3,1±2,7†

--

3,0±1,9*†

27,5±6,6*†

10,8±4,1*†

11,1±4,0*†

16,4±3,8*†

5,2±2,0 42,0±8,2†

-1,2±3,6†

21,7±2,9 10,4±4,1

Примечание: *р<0,05 по сравнению с контрольной группой; †р<0,05 по сравнению с исходными данными

62,3 60,2 54,5

48,2

40,2†

34,5†

27,5†*

59,4 53,0

50,3 48,3 47,0 45,7 42,0†

0

20

40

60

80

0 2 4 6 8 10 12

1 группа 2 группа

Недели

Рис. 1. Динамика баллов по шкале DHI в течение 12 недель в двух группах. *р<0,05 между двумя группами; †р<0,05 по сравнению сисходными данными



Для осуществления эффективного контроля надравновесием тела головной мозг использует всю посту-пающую сенсорную информацию: зрительную, вестибу-лярную, проприоцептивную и даже слуховую.Полу ченные данные анализируются в нейрональныхцентрах различной подчиненности, что позволяет сфор-мировать адекватный двигательный ответ. В случаенеобходимости головной мозг способен осуществлятьбыструю “переключаемость внимания” с одного сен-сорного потока на другой: например, при переходе сосвещенной стороны улицы на более темную про -исходит мгновенная дополнительная активацияней рональных центров, ответственных за анализ про-приоцептивных стимулов от нижних конечностей, бла-годаря чему сохраняется четкий контроль надравновесием. У пациентов с ДЭ имеет место мозаичноепоражение всех систем, регулирующих координациюдвижений, которое развивается, с одной стороны, засчет возрастных дегенеративных изменений, а с другойстороны, вследствие микроциркуляторных нарушений,вызывающих снижение перфузии и ишемию в стратеги-чески важных зонах головного мозга. Опыт работынашего Центра головокружения свидетельствует о том,что статические нарушения у больных с ДЭ представле-ны неоднородными клиническими состояниями: посту-ральная неустойчивость, варианты мозжечковой,вестибулярной или сенситивной атаксии, нарушениеходьбы лобного типа (абазия) и др. При этом даженезначительные дополнительные нарушения в той илииной сенсорной системе (например, вследствие резкогоснижения остроты зрения и т.д.) могут достаточносильно отразиться на способности больных справлятьсяс теми или иными двигательными нагрузками.

Современные тенденции в лечении головокруженияу пациентов с ДЭ преимущественно сводятся к поискуновых лекарственных препаратов, позволяющих уси-лить церебральный кровоток или метаболические про-цессы в головном мозге. Однако такой подход оправдан

лишь отчасти. На наш взгляд, главной мишенью тера-певтического воздействия должна стать стимуляциянейропластичности, что позволит решительно изменитьфункционирование нервных клеток и нейрональныхсистем, ответственных за поддержание равновесия тела.Поэтому идеальная схема ведения пациентов с голово-кружением на фоне ДЭ должна состоять из комбинацииупражнений вестибулярной реабилитации, целью кото-рых является целенаправленная активизация нейропла-стических процессов в стратегически важных зонахголовного мозга, а также фармакологической коррек-ции гипогемоперфузии и стимуляции экспрессии ней-ротрофических факторов.

Упражнения вестибулярной реабилитации являютсямощным индуктором церебральной нейропластичностии позволяют формировать устойчивые функциональныесистемы, обеспечивающие максимально эффективнуюкомпенсацию статических нарушений на основе трехпринципов: адаптации (ремоделирование нейрональ-ных связей), замещения (усиление роли “невестибуляр-ных” сенсорных сигналов в сохранении статическогоконтроля) и привыкания (увеличение порога для сен-сорных раздражителей). Упражнения вестибулярнойреабилитации характеризуются высокой эффектив-ностью у пациентов с хроническим головокружением иприводят к увеличению способности к самообслужива-нию и улучшению качества жизни. Наиболее эффек-тивны индивидуальные программы вестибулярнойреабилитации, составленные на основе комплексногообследования. Например, если у пациента с головокру-жением присутствует слабость в мышцах нижнихконечностей, помимо выполнения “классических”упражнений вестибулярной реабилитации необходимоуделить внимание увеличению мышечной силы (ЛФК,магнитная стимуляция и др.). Кроме того, такие паци-енты перед началом терапии должны пройти обследова-ние у офтальмолога для коррекции возможныхнарушений зрения.

В настоящем исследовании мы оценивали эффектив-ность винпоцетина (Кавинтон Комфорте 30 мг/сут) всочетании с упражнениями вестибулярной реабилита-ции в лечении хронического головокружения у пациен-тов с ДЭ. Контрольную группу составили пациенты,которые выполняли только упражнения вестибулярнойреабилитации. После первых 6 недель лечения в обеихгруппах наметилась тенденция к уменьшению выражен-ности головокружения и расширению повседневнойактивности, что сопровождалось улучшением отноше-ния больных к проводимому лечению. К концу иссле-дования в контрольной группе эти изменения осталисьнедостоверными, в то время как у пациентов основнойгруппы статистически значимо улучшились все изучен-ные параметры, в том числе длительность и выра -женность головокружения (ВАШ-Г), двигательнаяактивность в течение дня (DHI), отношение к лечению(DAI). Концентрация BDNF в плазме крови у пациен-тов этой группы увеличилась более чем в 2 раза посравнению с исходной. Это свидетельствует о том, что в



7,6

16,4†*

8,3

10,4

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 12 недель

1 группа 2 группа

Рис. 2. Динамика концентрации BDNF в плазме крови(пг/мл) после 12 недель лечения у пациентов с ДЭ. *р<0,05между двумя группами;†р<0,05 по сравнению с исходными данными


основе терапевтической эффективности винпо це тиналежит модуляция нейропластичности головного мозга.BDNF является регулятором стимулозависмого синап-тогенеза и долговременной потенциации в различныхотделах головного мозга [13], индуцируя формированиеспецифической памяти [26], а увеличение концентра-ции BDNF в ответ на сложные двигательные упражне-ния четко коррелирует с улучшением когнитивныхфункций и качеством жизни больных; при этом, чемстарше пациенты, тем более выражен этот эффект [27].В связи с этим необходимо максимально ограничиватьиспользование препаратов, обладающих отрицательнымдействием на нейропластичность (например, бетагисти-на, дименгидрината) [28,29], в терапии пациентов сголовокружением при ДЭ, поскольку они значительнозамедляют развитие центральных компенсаторных про-цессов.


Сочетание медикаментозного лечения (КавинтонКомфорте) и упражнений вестибулярной реабилитацииу пациентов с ДЭ, которых беспокоят головокружения,способствует уменьшению выраженности статическихнарушений и снижению риска падений. Использованиеподобной комбинации позволяет добиться значимогоулучшения состояния пациентов в короткие сроки.Эффективность винпоцетина (Кавинтона Комфорте)реализуется посредством индукции нейропластическихпроцессов в головном мозге, в частности за счет стиму-ляции экспрессии BDNF. Измерение концентрацииBDNF в плазме крове – это удобный и надежный методоценки активности церебральных нейропластическихизменений, который может использоваться для контро-ля эффективности лечения пациентов с различнымизаболеваниями нервной системы. Полученные резуль-таты позволяют рекомендовать применение винпоцети-на (Кавинтон Комфорте 30 мг/сут) для лечения нетолько цереброваскулярных, но и других неврологиче-ских заболеваний, требующих стимуляции нейропла-стичности (нейродегенеративных и посттравматичес-ких). 1 Barin K, Dodson EE. Dizziness in the elderly. Otolaryngol Clin North Am 2011;

44:437–54.2 Ekvall Hansson E, Magnusson M. Vestibular asymmetry predicts falls among

elderly patients with multi-sensory dizziness. BMC Geriatr 2013;13:77-8.3 Mueller M, Strobl R, Jahn K, et al. Burden of disability attributable to vertigo and

dizziness in the aged: results from the KORA-Age study. Eur J Public Health2014;24:802–7.

4 Merchant SN, Velazquez-Villasenor L, Tsuji K, et al. Temporal bone studies ofthe human peripheral vestibular system. Normative vestibular hair cell data. AnnOtol Rhinol Laryngol Suppl 2000;181:3-13.

5 Li C, Layman AJ, Geary R, et al. Epidemiology of vestibulo-ocular reflex func-tion: data from the Baltimore longitudinal study of aging. Otol Neuroto 2015;36:267–72.

6 Ishigaki H, Miyao M. Implications for dynamic visual acuity with changes in agedand sex. Percept Mot Skills 1994;78:363-9.

7 Alvarez JC, Díaz C, Suárez C, et al. Neuronal loss in human medial vestibularnucleus. Anat Rec 1998;251:431–8.

8 Yesmin T, Ara S, Umar BU, et al. Numbers of Purkinje cell with increasing age -a post mortem study. Faridpur Med Coll J 2011;6:92-4.

9 Park H, Poo M. Neurotrophin regulation of neural circuit development and func-tion. Nat Rev Neurosci 2013;14:7-23.

10 Zuccato C, Cattaneo E. Brain-derived neurotrophic factor in neurodegenerativediseases. Nature Rev Neurology 2009;5(6):311-22.

11 Robinson RC, Radziejewski C, Stuart DL, Jones EY. Structure of the brain-deri -ved neurotrophic factor/neurotrophin 3 heterodimer. Biochemistry 1995;34:4139-46.

12 Kuipers SD, Bramham CR. Brain-derived neurotrophic factor mechanisms andfunction in adult synaptic plasticity: new insights and implications for therapy.Curr Opin Drug Discov Devel 2006;9:580-6.

13 Waterhouse EG, Xu B. New insights into the role of brain-derived neurotrophicfactor in synaptic plasticity. Mol Cell Neurosci 2009;42:81-9.

14 Lesch KP, Bengel D, Heils A, et al. Association of anxiety-related traits with apolymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Science 1996;274:1527–31.

15 Литвиненко И.В. Болезнь Паркинсона. М.: Миклош. 2006: 216.16 He M, Wang J. Decreased serum brain-derived neurotrophic factor in Chinese

patients with type 2 diabetes mellitus. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) 2014;46:426–7.

17 Smith MA, Makino S, Kvetnansky R, Post RM. Stress and glucocorticoids affectthe expression of brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 mRNAsin the hippocampus. J Neurosci 1995;15:1768-77.

18 Nagy Z, Vargha P, Kovacs L, et al. Meta-analysis of cavinton. Praxis 1998;7:63-8.

19 Bonoczk P, Gulyas B, Adam-Vizi К, et al. Role of sodium channel inhibition inneuroprotection: effect of vinpocetine. Brain Res Bull 2000;53:245-54.

20 Kiss B, Karpati E. Mechanism of action of vinpocetine. Acta Pharm Hung 1996;66(5):213-24.

21 Gulyás B, Tóth M, Schain M, et al. Evolution of microglial activation inischaemic core and peri-infarct regions after stroke: A PET study with the TSPOmolecular imaging biomarker [11C]vinpocetine. J Neurol Sci 2012;320:110-7.

22 Чуканова Е.И. Эффективность кавинтона в лечении пациентов с хрониче-ской недостаточностью мозгового кровообращения. Российская многоцент-ровая клинико-эпидемиологическая программа “КАЛИПСО”. Журналневрологии и психиатрии 2010;110(12):49-52.

23 Скоромец А.А, Алиев К.Т., Лалаян Т.В. и др. Когнитивные функции и лече-ние их нарушений при хронической недостаточности кровообращения ввертебрально-базилярной системе у пожилых. Журнал неврологии и психи-атрии 2013;113(4):18-24.

24 Bittar RS, Pedalini ME, et al. Treating vertigo with vestibular rehabilitation:results in 155 patients. Rev Laryngol Otol Rhinol (Bord) 2002;123(1):61-5.

25 Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка дан-ных медицинских исследований. СПб.: ВМедА. 2005: 292.

26 Canivet A, Albinet CT, André N, et al. Effects of BDNF polymorphism and phys-ical activity on episodic memory in the elderly: a cross sectional study. Eur RevAging Phys Act 2015;12:15-6.

27 Leckie L, Oberlin LE, Voss MW, et al. BDNF mediates improvements in execu-tive function following a 1-year exercise intervention. Front Hum Neurosci 2014;8:985-6.

28 Strupp M, Brandt T. Vestibular neuritis. Semin Neurol 2009;29:509-19.29 Lacour M, Sterkers O. Histamine and betahistine in the treatment of vertigo.

Eluci dation of mechanisms of action. Review Article. CNS Drugs 2001;15(11):855-70.

Effects of vinpocetine on dizziness and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) plasma level in patients with cerebrovascular disease

S.A. Zhivolupov, I.N. Samartsev, E.V. Jakovlev, J.S. Butakova, T.V. Bodrova

Aim. To evaluate the effects of vinpocetine on dizziness andbrain-derived neurotrophic factor (BDNF) plasma level inpatients with cerebrovascular disease.

Material and methods. In the open-label 12-week clinicalstudy 120 patients with cerebrovascular disease were ran-domized into two groups. Patients in the first group (n=60)were treated with vinpocetine 30 mg daily and vestibular reha-bilitation exercises, while patients in the second group (n=60)performed only vestibular rehabilitation exercises. The effec-tiveness of treatment was evaluated using clinical scales(VAS-V, DHI, DAI). BDNF plasma levels were measured beforeand after treatment.

Results. Vinpocetine reduced the severity of dizziness,improved physical activity and attitude to treatment andincreased the expression of BDNF.

Conclusion. Vinpocetine can be used for treatment of thediseases that require stimulation of neuroplasticity.

Key words. Cerebrovascular disease, dizziness, neuro-plasticity, BDNF, vinpocetine.





Цель. Оценить вклад пневмонии в исходы декомпенсациихронической сердечной недостаточности (ХСН) у пациен-тов с циррозом печени и хронической болезнью почек(ХБП) различной степени тяжести.

Материалы и методы. Анализировали базу данныхрегистра “ОРАКУЛ-РФ”, который проводился в 2010-2013гг. в 41 центре в 20 городах Российской Федерации. Врегистр включали мужчин и женщин в возрасте старше 18лет с декомпенсацией ХСН, потребовавшей госпитализа-ции, при наличии признаков перегрузки объемом. Послевыписки из стационара оценивали частоту повторных гос-питализаций и смертность, а также причины неблагопри-ятных исходов через 30, 90, 180 и 360 дней у пациентов сразличными фенотипами: (1) легкая пневмония + ХБП 3-4стадии + ХСН В и С классов по классификации Forrester;(2) ХБП 3-4 стадии + ХСН В и С классов; (3) легкая пневмо-ния + цирроз печени класса В по Чайлд-Пью + ХСН В и Склассов; (4) цирроз печени класса В + ХСН В и С классов.

Результаты. Смертность была высокой у пациентов совсеми 4 фенотипами. Наличие ХБП 1-2 стадии у пациентов сдекомпенсацией ХСН не оказывало существенного влия-ния на смертность больных, однако при наличии даже лег-кой пневмонии она прогрессивно увеличивалась с 30-го днянаблюдения. У пациентов с циррозом печени смертностьзависела от тяжести печеночной недостаточности. Начинаяс 30-го дня наблюдения, у больных с циррозом печеникласса В по Чайлд-Пью она была выше, чем у пациентов сциррозом печени класса А. При наличии пневмонии у паци-ентов с циррозом печени класса А было выявлено увеличе-ние смертности по сравнению с таковой у больных безпневмонии, однако оно не достигло статистической значи-мости из-за малого числа пациентов с сочетанием циррозапечени и пневмонии. В то же время у пациентов с циррозомпечени класса В по Чайлд-Пью и декомпенсацией ХСН В и Склассов присоединение пневмонии приводило к увеличе-нию риска смерти в 1,82 раза.

Заключение. Определение клинического фенотипаявляется простым и доступным клиническим методом оцен-ки риска смерти у больных с декомпенсацией ХСН.

Ключевые слова. Пневмония, хроническая сердечнаянедостаточность, ХБП, цирроз печени, смертность.


Современная медицина с каждым годом становитсявсе более узкоспециализированой. При этом про-блема коморбидности приобретает все большее

значение и создает проблемы для специалиста привыборе тактики лечения у пациента с сочетанием пато-логических состояний, относящихся к разным специ-альностям [1]. Хроническая сердечная недостаточность(ХСН) сочетается со многими заболеваниями и синдро-мами (фенотипы), которые оказывают влияние начастоту повторных госпитализаций и смертность.Выявление предиктора развития летального исхода поз-волило бы на ранних этапах декомпенсации кровообра-щения определить прогноз и подобрать адевакватнуютерапию [2]. В решении этой проблемы клиницистуможет помочь выделение основных фенотипов пациен-тов [3,4].

Целью исследования была оценка вклада пневмониив исходы декомпенсации ХСН у пациентов с циррозомпечени и хронической болезнью почек (ХБП) различ-ной степени тяжести.

Материал и методыАнализировали базу данных регистра “ОРАКУЛ-РФ”, кото-рый проводился в 2010-2013 гг. в 41 центре в 20 городахРоссийской Федерации. В регистр включали мужчин иженщин в возрасте старше 18 лет с декомпенсацией ХСН,потребовавшей госпитализации, при наличии признаковперегрузки объемом (одышка или положение ортопное,влажные хрипы в легких, периферические отеки, увеличе-ние пульсации яремных вен, рентгенологические признакизастоя крови по малому кругу кровообращения и/илисодержание BNP >150 пг/мл или NT-proBNP ≥450 пг/мл).Все пациенты дали письменное информированное согласиена участие в регистре. После выписки из стационара оце-нивали частоту повторных госпитализаций и смертность, атакже причины неблагоприятных исходов через 30, 90, 180и 360 дней (визиты в клинику или контакты по телефону).

У госпитализированных пациентов декомпенсация ХСНчаще всего сочеталась с пневмонией, ХБП и/или циррозомпечени. Тяжесть пневмонии оценивали по индексу PSI(Pneumonia Severity Index; ≤70 или >70 баллов), циррозапечени – по классификации Чайлд-Пью (классы А или В)[5,6]. Пациентов с ХБП разделяли на группы в зависимостиот ее стадии (1-2 или 3-4). Тяжесть ХСН определяли поклассификации Forrester (А и L или В и С). Пациентов,находившихся в крайне тяжелом состоянии (PSI>130 бал-лов, цирроз печени класса С по Чайлд-Пью, ХБП 5 ста-дии), из анализа исключали.

Исследование было одобрено Этическим комитетомРоссийского национального исследовательского медицин-



Вклад пневмонии в смертность коморбидного пациента с хронической сердечной недостаточностью

А.Г. Арутюнов, Д.О. Драгунов, Г.П. Арутюнов, А.В.Соколова

ГБОУ ВПО “Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова” Минздрава России, Москва

Адрес: 117997, ул. Островитянова, 1, РНИМУ


ского университета имени Н.И. Пирогова.Для статистического анализа использовали методы непа-

раметрической и параметрической статистики. Полученныеданные обрабатывали с помощью программы Statistica 10.Нормальность распределения определяли с помощью кри-терия Шапиро-Уилка. Количественные показатели пред-ставлены в виде среднего значения (M) и стандартногоотклонения (SD) или медианы и 25 и 75 процентиля.Проводили многофакторный анализ с помощью моделипропорциональных рисков Кокса. Выживаемость оценива-ли с помощью метода Каплана–Мейера. Статистическизначимыми считали значения р<0,05.


В регистр были включены 2498 пациентов. Связь с 94(3,8%) пациентами после выписки из стационара была

утеряна, поэтому анализировали 2404 пациентов в воз-расте в среднем 71,5 года, в том числе 1274 (53,0%) жен-щины (табл. 1). Среди обследованных было 1194(49,7%) пациента в возрасте старше 70 лет. Основнымипричинами ХСН были артериальная гипертония и ише-мическая болезнь сердца. У 300 пациентов систоличе-ское АД было ниже 110 мм рт. ст., а у 481 пациентавыявлена анемия (содержание гемоглобина ниже 110г/л). Практически все пациенты жаловались на выра-женную одышку и отеки нижних конечностей. Средняяфракция выброса левого желудочка составила 48%. У951 (39,6%) больного она была ниже 30%. У 552 (23%)больных диагностировали ХБП 3-4 стадии (снижениеСКФ<60 мл/мин/1,73 м2), у 274 (11%) – пневмонию, у159 (7%) – цирроз печени классов А и В по Чайлд-Пью.

Пациенты были распределены на группы в зависи-мости от тяжести сердечной недостаточности и наличияи тяжести пневмонии, ХБП и цирроза печени. По воз-расту, средним значениям АД и частоты сердечныхсокращений эти группы существенно не отличались(табл. 2). Имевшиеся различия в основном отражалихарактер сопутствующей патологии. Например, у боль-ных с ХБП были выше сывороточные концентрациикреатинина и мочевины, а у больных с пневмонией –содержание воспалительных маркеров, в частности С-реактивного белка (СРБ).

В группах больных с пневмонией, отличавшихся поиндексу PSI, статистические значимые различия общейсмертности у пациентов с декомпенсацией ХСН клас-сов A и L выявлены с 30-го по 180-й день наблюдения,однако в дальнейшем смертность в этих группах неотличалась (рис. 1). Наличие ХБП 1-2 стадии у пациен-тов с декомпенсацией ХСН не оказывало существенно-го влияния на смертность больных (рис. 2), однако приналичии даже легкой пневмонии она прогрессивно уве-личивалась с 30-го дня наблюдения (рис. 3).

У больных с ХБП 1-2 стадии, страдавших и не стра-давших пневмонией, средние число лейкоцитов, сыво-роточные концентрации креатинина и мочевины



ТАБЛИЦА 1. Клиническая характеристика пациентов

Показатели Значение

Возраст, годыИМТ, кг/м2

Систолическое АД, мм рт. ст.Диастолическое АД, мм рт. ст.ЧСС, в минутуЧДД, в минутуТемпература тела, oСФракция выброса левого желудочка, %Общий анализ крови

Лейкоциты, ×109/лЭритроциты, ×1012/лГемоглобин, г/л Тромбоциты, ×109/лСОЭ, мм/ч Гематокрит, %

Биохимический анализ крови Глюкоза, ммоль/л Креатинин, мкмоль/л СКФ (MDRD), мл/мин/1,73 м2

Мочевина, ммоль/лАСТ, ед/л АЛТ, ед/л КФК, ед/л СРБ, мг/л Общий холестерин, ммоль/л Общий билирубин, ммоль/л

71,5±4829,5±6,8140±2784±1491±1921±536,6±0,348±13

7,8±3,154,4±0,7132±22224±7219,4±12,041±6,5

5,3 [4,6; 6,6]97,0 [80,0; 102,0]84,5 [62,0; 116,5]7,0 [5,4; 9,6]25,0 [18,6; 38,0]22,0 [15,0; 35,0]84,3 [55,0; 133,0]6,0 [4,0; 16,0]4,7 [3,8; 5,6]14,7[11,0; 21,0]

ТАБЛИЦА 2. Клиническая характеристика пациентов с различными фенотипами

ХСН классов А и L по Forrester ХСН классов В и С по Forrester

ХБП 1-2 стадии Цирроз класса А по Чайлд-Пью

ХБП 3-4 стадии Цирроз класса В по Чайлд-Пью

ПневмонияPSI<70(n=117)

Нет (n=79)

ПневмонияPSI<70(n=23)

Нет(n=104)

ПневмонияPSI>70(n=114)

Нет (n=45)

ПневмонияPSI>70(n=14)

Нет(n=18)

Возраст, летСАД, мм рт. ст.ДАД, мм рт. ст.ЧСС в минутуЛейкоциты, ×109/лСОЭ, мм/чТемпература тела, оСКреатинин, мкмоль/лМочевина, мкмоль/лАСТ, ед/лАЛТ, ед/лСРБ, мг/л

77±6138±2480±1388±168,3±2,3*20±1036,6±0,36105±108,1±3,228 [20;45]23 [17;44]5,8±8,1

67±12140±2884±1384±207,3±2,716±1136,4±0,52101±116,1±5,825 [18;36]22 [14;34]1,5±2,6

83±14141±2286±8,978±117,4±2,420±1036,8±0,52119±269,5±2,223 [22;24]15 [16;17]12,2±8,9*

62±11150±3590±1791±156,2±2,117±1236,5±0,3993±424,8±4,0216 [11;28]14 [11;23]1,9±5,3

71 [61;68]134±3378±1877±188,4±3,6 25±1836,5±0,57 244±73*13,8±8,5*29 [20;44]23 [16;40]6,6±2,3

63 [59;75]137±2782±1587±227,8±4,317±1236,2±0,79142±249,7±6,0522 [18;43]17 [13;32]3,02±1,7

64±7129±2880±1892±247,1±2,415±836,4±0,47124±357,4±3,833 [17;34]20 [13;28]5 [1;6]

64±6121±2477±1291±325,5±1,9*16±936,6±0,17111±494,8±1,0520 [15;26]14 [12;18]3,9±1,0

Примечание: САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД, СРБ - С-реактивный белок. *р<0,05


достоверно не отличались, в то время как при наличиипневмонии были выше средние СОЭ (20,9±10,9 и16,3±11,3 мм/ч, соответственно; р=0,01), температуратела (36,6±0,36 и 36,4±0,5оС; р=0,02) и концентрацияСРБ (5,84±8,14 и 1,55±2,60 мг/л; р=0,0001). Тем неменее, с помощью модели Кокса было показано, чтопоследние показатели не имели достоверно прогности-ческого значения (температура тела: отношение рисков(ОР) 0,86; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,65-1,13;СОЭ: 1,00; 95% ДИ 0,99-1,01; СРБ: 1,03; 95% ДИ 0,98-1,07).

У пациентов с циррозом печени смертность зависелаот тяжести печеночной недостаточности. Начиная с30-го дня наблюдения, у больных с циррозом печеникласса В по Чайлд-Пью она была выше, чем у пациен-тов с циррозом печени класса А (рис. 4). При наличиипневмонии у пациентов с циррозом печени класса Абыло выявлено увеличение смертности по сравнению стаковой у больных без пневмонии (ОР 1,5; 95% ДИ 0,6-3,7), однако оно не достигло статистической значимо-

сти из-за малого числа пациентов с сочетании циррозапечени и пневмонии. Средние концентрации печеноч-ных аминотрансфераз, общего билирубина, температуратела и число лейкоцитов достоверно не отличались убольных циррозом печени класса А по Чайлд-Пью,страдавших и не страдавших пневмонией. Среднеесодержание СРБ у пациентов с легкой пневмониейбыло достоверно выше, чем у больных без пневмонии(12,26±8,99 и 1,92±5,37 мг/л, соответственно;р=0,0001), однако этот показатель не имел прогности-ческого значения (ОР 0,78; 95% ДИ 0,60-1,02).

Таким образом, пневмония оказывала неблагопри-ятное влияние на смертность больных с декомпенсаци-ей ХСН классов A и L, сочетавшейся с ХБП 1-2 стадиии циррозом печени класса А по Чайлд-Пью.

При анализе пациентов с более тяжелыми фенотипа-ми (ХБП 3-4 стадии и цирроз печени класса В поЧайлд-Пью в сочетании с декомпенсацией ХСН В и Склассов по Forrester) построить графики Каплана–Мейера не удалось из-за высокой смертности. Как



Рис. 1. Смертность пациентов с тяжелой и легкой пневмо-нией (здесь и на рис. 2-5 по оси ординат доля выживших)

Дни

Рис. 3. Смертность больных ХБП 1-2 стадии с легкой пнев-монией и без пневмонии

Дни

Рис. 2. Смертность пациентов с ХБП 1-2 стадии и без ХБП

Дни

Рис. 4. Смертность пациентов с циррозом печени классов Аи В по Чайлд-Пью

Дни


видно из табл. 3, смертность была высокой у пациентовсо всеми 4 фенотипами декомпенсации ХСН. У паци-ентов с ХБП 3-4 стадии и декомпенсацией ХСН В и Склассов смертность не зависела от наличия пневмонии,что, вероятно, было связано с непропорциональнымчислом больных, страдавших и не страдавших пневмо-нией (23 и 382, соответственно). В то же время у паци-ентов с циррозом печени класса В по Чайлд-Пью идекомпенсацией ХСН В и С классов присоединениепневмонии приводило к увеличению риска смерти в1,82 раза; при этом группы больных с пневмонией и безпневмонией были сопоставимыми по численности (14 и18, соответственно)


В настоящее время у пациентов с ХСН особый интересвызывает кардиоренальный синдром [7], особенно всвязи с тем, что поражение почек может долгое времяоставаться бессимптомным. В исследовании, проведен-ном в Израиле [8], нарушение функции почек быловыявлено у 2145 (57%) из 4102 больных с декомпенса-цией ХСН, однако только у 872 из них это было отра-жено в диагнозе. В исследовании ОРАКУЛ-РФ [9]поражение почек по мнению врачей имелось у 17%больных, в то время как фактически расчетная СКФбыла ниже 60 мл/мин/1,73 м2 у 23%. К сожалению,СКФ измеряли не во всех крупных регистрах, в кото-рые включали пациентов с декомпенсацией ХСН, одна-ко судить о наличии нарушений функции почек можнопо сывороточной концентрации креатинина. Напри -мер, в исследовании EURO HF она превышала 150ммоль/л и 200 ммоль/л у 16% и 7% больных, соответ-

ственно, а в исследовании OPTIMIZE-HF частота дис-функции почек составила 20-67%[10]. В Канадскомрегистре [10] было показано, что повышение сыворо-точного содержания креатинина >177 мкмоль/л и моче-вины ассоциируется с увеличением смертности больныхс декомпенсацией ХСН: значения ОР составили 2,90(95% ДИ 2,33-3,63) и 1,37 (95% ДИ 1,30-1,44), соответ-ственно. В исследовании ОРАКУЛ-РФ наличие ХБПтакже сопровождалось достоверным увеличениемсмертности больных (ОР 3,82; 95% ДИ 3,37-4,33).Сходные данные получены и в других исследованиях. Вкрупном исследовании на базе регистра DIG, прово-дившегося в Канаде и США, было выявлено увеличе-ние риска смерти больных с систолической идиастолической ХСН при наличии ХБП (ОР 1,22; 95%ДИ 1,09-1,36, р <0,0001) [11]. В исследовании ADHEREувеличение сывороточной концентрации креатининаболее 2 мг/дл также ассоциировалось с увеличениемриска смерти больных с систолической (ОР 2,72; 95%ДИ 2,36-3,14; р<0,0001) и диастолической (ОР 2,45; 95%ДИ 2,07-2,92; р<0,0001) ХСН.

Еще одним фактором, увеличивающим смертностьпациентов с декомпенсацией ХСН, является пневмония[12]. В регистре ОРАКУЛ-РФ риск смерти пациентов спневмонией, развившейся на фоне декомпенсацииХСН, увеличился на 45,7% (ОР 1,4; 95% ДИ 1,2-1,5). Врегистре OPTIMIZE-HF наличие пневмонии приводи-ло к увеличению риска смерти на 10,6% [13]. В одномиз самых крупных мета-анализов исследований, в кото-рых изучалось влияние пневмонии на смертность паци-ентов с сердечной недостаточностью (n=4215), быловыявлено увеличение риска смерти на 23,9% (95% ДИ16,9-32,6) [14]. В нашем исследовании неблагопри-ятный эффект пневмонии на смертность больных сдекомпенсацией ХСН не зависел от сопутствующейпатологии и проявлялся у больных как с ХБП, так ициррозом печени. При этом все изученные лаборатор-ные показатели не имели существенного прогностиче-ского значения.

Результаты исследования свидетельствуют о том, чтооценка клинического фенотипа – это простой и доступ-ный клинический метод оценки риска смерти у боль-ных с декомпенсацией ХСН.1. Streuli RA. Generalists are needed more tran ever. EJIM. 2014;01(02):122-6.2. Арутюнов А.Г., Рылова А.К., Арутюнов Г.П. Регистр госпитализированных

пациентов с декомпенсацией кровообращения (Павловский регистр).Сообщение 1. Современная клиническая характеристика пациента с деком-пенсацией кровообращения. Клинические фенотипы пациентов. Журналсердечная недостаточность 2014;15(1):23-32.

3. Арутюнов А.Г., Рылова А.К., Арутюнов Г.П. Регистр госпитализированныхпациентов с декомпенсацией кровообращения (регистр Павловской боль-ницы). Сообщение 2. Клиническое значение и прогностическая роль неко-торых параметров, определяемых при физикальном и инструментальномобследовании пациентов с декомпенсацией кровообращения. Журнал сер-дечная недостаточность 2014;15(2):67-75.



Рис. 5. Смертность пациентов с циррозом печени класса Апо Чайлд-Пью с пневмонией и без пневмонии

Дни

ТАБЛИЦА 3. Смертность пациентов с наиболее тяжелыми фенотипами

Фенотип Смертность, % ОР (95% ДИ) р

Пневмония (PSI<70)+ХБП 3-4 стадии + ХСН классов В и СХБП 3-4 стадии + ХСН классов В и СПневмония (PSI<70) + цирроз класса В + ХСН классов В и СЦирроз класса В + ХСН классов В и С

45,343,078,327,7

1,06 (0,69; 1,64)0,93 (0,60; 1,44)9,50 (4,10; 22,04)0,10 (0,04; 0,24)

>0,05>0,05<0,001<0,001


4. Child CG, Turcotte JG. Surgery and portal hypertension. The liver and portalhypertension. Philadelphia: W.B.Saunders Co., 1964.

5. Pugh RNН, Murray-Lyon IM, Danson JL, et al. Transection of the oesophagusfor bleeding oesophageal varices. Brit J Surg 1973;60(8):646-8.

6. Amsalem Y, Garty M, Schwartz R, et al. Prevalence and significance of unrecog-nized renal insufficiency in patients with heart failure. Europ Heart J2008;29:1029–36.

7. Арутюнов А.Г., Костюкевич О.И., Звонова Е.В., Топильская Н.В. Иссле до -вание распространенности и клинической значимости гипотрофии у тера-певтических больных (САТУРН). Журнал сердечная недостаточность 2007;8(3):144-9.

8. Ahmed A, Michael M, Rich W, et al. Chronic kidney disease associated mortali-ty in diastolic versus systolic heart failure: a propensity matched study. Am JCardiol 2007;99(3):393–8.

9. Арутюнов А.Г., Драгунов Д.О., Арутюнов Г.П., и соавт. Первое открытоеисследование синдрома острой декомпенсации сердечной недостаточностии сопутствующих заболеваний в Российской Федерации. Независимыйрегистр ОРАКУЛ-РФ. Кардиология 2015;5:12-21.

10. Cuffe MS. Outcomes of a Prospective Trial of Intravenous Milrinone forExacerbations of Chronic Heart Failure (OPTIME-CHF) Investigators: Short-term intravenous milrinone for acute exacerbation of chronic heart failure: A ran-domized controlled trial. JAMA 2002;287:154147.

11. Ahmed A, Michael M, Rich W, et al. Chronic kidney disease associated mortali-ty in diastolic versus systolic heart failure: a propensity matched study. Am JCardiol 2007;99(3):393–8.

12. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Коротеев А.В., Ревишвили А.Ш.Национальные рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечениюХСН (третий пересмотр). Журнал сердечная недостаточность 2009;10(2):64-106.

13. Fonarow GC, Abraham WT, Albert NM, et al. Factors identified as precipitatinghospital admissions for heart failure and clinical outcomes findings from OPTI-MIZE-HF. Arch Intern Med 2008;168(8):847-54.

14. Corrales-Medina VF, Suh KN, Rose G, et al. Cardiac complications in patientswith community-acquired pneumonia: A systematic review and meta-analysis ofobservational studies. PLoS Med 2011;8(6):e1001048.

The clinical significance of pneumonia in comorbidpatient with heart failure

A.G. Arutyunov, D.O. Dragunov, G.P. Arutyunov, A.V. Sokolova

Aim. To evaluate the impact of pneumonia on outcomes ofdecompensated chronic heart failure (CHF) in patients with

liver cirrhosis and chronic kidney disease (CKD) of differentseverity.

Material and methods. We analyzed the database of‘ORAKUL-RF’ registry that included males and females withdecompensated CHF and volume overload who were admittedin 2010-2013 to 41 Russian clinics in 20 cities. At 30, 90, 180and 360 days after discharge from the hospital we studied therate of readmissions and mortality in patients with 4 clinicalphenotypes: (1) mild pneumonia + CKD 3 to 4 stage + CHFForrester class B or C; (2) CKD 3 to 4 stage + CHF Forresterclass B or C; (3) mild pneumonia + liver cirrhosis Child Pughclass B or C + CHF Forrester class B or C; (4) liver cirrhosisChild-Pugh class B + CHF Forrester class B or C.

Results. Mortality was high in patients with all four clinicalphenotypes. CKD 1 to 2 stage had no impact on mortality inpatients with decompensated CHF while even mild pneumoniasignificantly increased a risk of death after day 30 of follow-up. Mortality in patients with cirrhosis Child-Pugh class B washigher than in patients with Child-Pugh class A after day 30 offollow-up. Pneumonia in patients with Child-Pugh class A cir-rhosis was associated with higher risk of death though the dif-ferences did not reach statistical significancy due to lownumber of patients with cirrhosis and pneumonia.Development of pneumonia in patients with Child-Pugh classB cirrhosis and decompensated CHF Forrester class B or Csignicantly increased a risk of death (OR 1.82).

Conclusion. Clinical phenotypes may be used to predictmortality in decompensated CHF patients.

Key words. Pneumonia, chronic heart failure, CKD, livercirrhosis, mortality.








Фармакокинетика, безопасность и переносимость серелаксина у пациентов с печеночной недостаточностью

Ж.Д. Кобалава, С.В. Виллевальде, В.В. Толкачева, А.Е. Соловьева

Российский университет дружбы народов

Серелаксин – это рекомбинантный человеческий пептид-ный гормон релаксин-2, зарегистрированный в РФ длялечения острой сердечной недостаточности (ОСН).

Цель. Оценка фармакокинетики (ФК) серелаксина припеченочной недостаточности.

Материал и методы. В открытом исследовании в парал-лельных группах у пациентов с легкой (n=9), умеренной(n=8) и тяжелой (n=8) печеночной недостаточностью (клас-сы А, В и С по Чайлд-Пью) и у соответствующих им лиц снормальной функцией печени (n=24) определяли неком-партментные параметры ФК и стандартные показатели без-опасности после однократной 24-часовой внутривеннойинфузии серелаксина 30 мкг/кг/сут.

Результаты. Во всех группах сывороточные концентра-ции серелаксина быстро возрастали в первые несколькочасов после начала инфузии, а устойчивая концентрацияпрепарата в крови достигалась постепенно (через 12-24 ч).Поcле завершения инфузии сывороточные концентрациисерелаксина быстро снижались со средним периодомполувыведения 7-8 ч. Все оцененные параметры ФК былисопоставимы у пациентов с различной степенью печеноч-ной недостаточности и здоровых людей. Серьезных неже-лательных явлений или прерываний инфузии препаратавследствие нежелательных явлений не зарегистрировали.

Заключение. Печеночная недостаточность не влияет наФК и профиль безопасности серелаксина. У пациентов снарушением функции печени при стандартном 48-часовом

режиме внутривенной инфузии коррекции дозы серелакси-на не требуется.

Ключевые слова. Серелаксин, фармакокинетика,безопасность, печеночная недостаточность.


Сердечная недостаточность (СН) – это одна изсамых серьезных проблем общественного здраво-охранения [1,2]. В мире СН страдают более 25

млн человек [3], в Российской Федерации – 5,1 млн [1].Несмотря на неблагоприятный прогноз, ассоциирован-ный с острой сердечной недостаточностью (ОСН) [1-4],в течение последних нескольких десятилетий не достиг-нуто значимого прогресса в лечении пациентов сданной патологией [5]. Применение средств, рекомен-дуемых для уменьшения симптомов ОСН (диуретиков,вазодилататоров, инотропов), основывается на личномклиническом опыте и мнении экспертов, в то время какбольшинство новых препаратов в крупных рандомизи-рованных клинических исследованиях у пациентов сОСН не снижали смертность и частоту повторных гос-питализаций или были небезопасными [5].

Инновационным препаратом, с которым связываютнадежды в лечении пациентов с ОСН, является сере-лаксин – рекомбинантный человеческий пептидныйгормон релаксин-2 [6-11]. Естественный релаксин-2связывается со специфическими рецепторами RXFP1,сопряженными с G-белком. Рецепторы RXFP1 экс-прессируются на эндотелиальных и гладкомышечныхклетках артерий и вен, кардиомиоцитах, клеткахАдрес: 117292, Москва, ул. Вавилова, д. 61, ГКБ №64

kinetics1_Layout 1 08.03.16 13:16 Page 60

канальцев почек, в легких, печени, головном мозге.Стимуляция рецепторов сопровождается активациейNO-синтазы и эндотелина В-типа, экспрессией сосуди-стых факторов роста и матриксных металлопротеиназ,снижением отложения коллагена и антифибротиче-ским, антиапоптотическим и противовоспалительнымэффектами и приводит к системной вазодилатации,увеличению почечного плазмотока, натрийуреза,неоангиогенеза, снижению фиброза и воспаления [7].

В 2009 г. в исследовании I фазы были продемонстри-рованы благоприятные гемодинамические эффектысерелаксина при СН в виде уменьшения давления вправом предсердии и давления заклинивания капилля-ров легких и снижения концентрации N-терминальногофрагмента предшественника мозгового натрийуретиче-ского пептида (NT-proBNP) [8]. В пилотном исследова-нии IIb фазы Pre-RELAX-AHF (Relaxin for the treatmentof patients with acute heart failure) [9] и клиническомисследовании III фазы RELAX-AHF (Efficacy and Safetyof Relaxin for the Treatment of Acute Heart Failure) [10,11]у пациентов с ОСН, получавших серелаксин в дозе 30мкг/кг/сут в сочетании со стандартной терапией, суще-ственно уменьшилась одышка (оценивали с использо-ванием визуальной аналоговой шкалы с анализомплощади под кривой) и значительно реже наблюдалосьухудшение ОСН в течение первых 5 дней госпитализа-ции. Терапия серелаксином обладала рядом органопро-тективных свойств и ассоциировалась со снижениемсердечно-сосудистой смертности и смертности от всехпричин в течение 180 дней на 37% (p=0,02) [9]. Внастоящее время проводится исследование III фазыRELAX-AHF2 (ClinicalTrial.gov идентификатор,NCT01870778) примерно у 6000 пациентов с ОСН, укоторых оценивают влияние препарата на сердечно-сосудистую смертность в качестве первичной конечнойточки. Серелаксин зарегистрирован в РоссийскойФедерации для лечения ОСН у пациентов с нормаль-ным или повышенным АД в сочетании со стандартнойтерапией ОСН, в том числе петлевыми диуретиками[12].

Неотъемлемой частью программы исследованийлекарственных веществ является изучение влиянияпеченочной недостаточности на параметры их фарма-кокинетики (ФК) с целью разработки рекомендаций порежиму дозирования у пациентов с нарушением функ-ции печени. Нарушение функции печени нередконаблюдается при СН и ассоциируется с неблагопри-ятным прогнозом [13,14,15]. Целью исследования былаоценка ФК серелаксина у пациентов с печеночнойнедостаточностью.

Материал и методыУчастники исследования. В исследование включали мужчини женщин в возрасте 18-70 лет с массой тела ≥50 кг, индек-сом массы тела 18-35 кг/м2 и легкой, умеренной или тяже-лой печеночной недостаточностью (классы по Чайлд-ПьюА [5-6 баллов], В [7-9 баллов], С [10-15 баллов], соответ-ственно). Контрольную группу составили здоровые добро-вольцы с нормальной функцией печени, подобранные к

каждому пациенту с печеночной недостаточностью по расе,полу, возрасту (±5 лет) и массе тела (±15%). Критериямивключения у пациентов с печеночной недостаточностьюбыли систолическое АД 100-159 мм рт. ст., диастолическоеАД 60-109 мм рт. ст. и частота сердечных сокращений(ЧСС) 45-100 в минуту, у здоровых добровольцев – 100-139мм рт. ст., 60-94 мм рт. ст. и 45-100 в минуту.

Критериями исключения у всех участников исследова-ния служили поражение печени вследствие внепеченочныхзаболеваний, гиперчувствительность к исследуемому препа-рату, значимые изменения на ЭКГ, любое хирургическоеили медицинское состояние, которое могло оказать суще-ственное влияние на распределение и выведение препарата.У участников исследования не было анамнеза СН.Большинство пациентов с циррозом печени продолжалипринимать постоянную терапию, включающую пропрано-лол, спиронолактон, урсодезоксихолевую кислоту, орнити-на аспартат, торасемид, лактулозу, витамин В1 и витаминК. Предполагалось, что данная терапия не повлияет нарезультаты исследования.

Протокол клинического исследования, информация дляпациента и форма информированного согласия были одоб-рены Комитетом по этике при Федеральной службе по над-зору в сфере здравоохранения и социального развития РФ илокальным этическим комитетом при Центре по изучениюновых лекарственных и диагностических препаратов РУДН.Всеми участниками исследования была подписана формаинформированного согласия до визита скрининга.

Дизайн исследования. Проведено открытое фармакокине-тическое исследование в параллельных группах. Послескринингового этапа длительностью от 2 до 21 дня лиц,удовлетворяющих критериям включения, госпитализирова-ли в исследовательский центр для исходной оценки (день-1) и проведения инфузии. Все участники исследованияполучили однократную 24-часовую внутривенную инфузиюсерелаксина в дозе 30 мкг/кг/сут. Участников выписывалииз клиники на третий день. Последующие плановые визитывыполняли на четвертый и пятнадцатый день (периодзавершения исследования). Между двумя последними визи-тами участники исследования могли находиться дома, еслиотсутствовали опасения по поводу безопасности и перено-симости препарата.

Расчет размера выборки. Расчет размера выборки осно-вывался на сравнении площади под кривой (АUC) от нуле-вой до последней измеряемой концентрации препарата всыворотке (AUC0-tlast) и AUC от нуля до бесконечности(AUC0-∞) в группах пациентов с печеночной недостаточ-ностью и в контрольной группе. В предыдущих исследова-ниях у пациентов с СН коэффициент вариации AUCсерелаксина в дозе 30 мкг/кг/сут составил 21%. Если в каж-дую группу включить не менее 8 участников, то при уве-личении экспозиции препарата на 40%, 90% доверительныйинтервал (ДИ) отношения параметров ФК при коэффици-енте вариации 21% будет находиться в интервале 1,18-1,66.При увеличении коэффициента вариации до 30%, 90% ДИбудет находиться в интервале 1,10-1,78, что считалосьдостаточным для целей исследования.

Оценка ФК. Для оценки параметров ФК серелаксина увсех участников исследования брали образцы крови доприема исследуемого препарата и через 15 мин, 1, 3, 6, 12,24 ч после начала инфузии и через 48 ч после окончанияинфузии. Кровь центрифугировали с охлаждением (+4°С), асыворотку хранили в криопробирках при температуре -70°Сдо проведения анализа. Концентрацию серелаксина в сыво-ротке определяли с помощью валидированного “сэндвич”-метода иммуноферментного анализа в лаборатории ClinicalReference Laboratory, Великобритания. Пределы количе-ственного определения серелаксина составили от 15,6 до500 мкг/мл. Концентрации препарата ниже количественно-






го предела определения считали равными нулю. Анализбыл специфичен по отношению к человеческому релакси-ну-2. Перекрестной реактивности с человеческим релакси-ном-1 или релаксином-3 в концентрациях выше 50 и 500нг/мл, соответственно, не было.

Первичными некомпартментными параметрами ФКбыли AUC0-48h, AUC0-∞ и концентрация препарата в сыво-ротке крови через 24 ч после начала инфузии (C24h) споправкой на фактическую дозу. Дополнительными неком-партментными параметрами ФК были среднее время удер-жания препарата в плазме крови, период полувыведения(Т1/2), системный клиренс из сыворотки крови и объем рас-пределения в равновесном состоянии (Vss). Параметры ФКрассчитывали с помощью программы WinNonlin. ЗначенияAUC0-48h, AUC0-∞ и С24h серелаксина сравнивали между груп-пами пациентов с различной степенью печеночной недо-статочности (легкой, средней и тяжелой) и между группамипациентов с печеночной недостаточностью и здоровымидобровольцами.

Оценка безопасности. У всех участников исследованияпроводили стандартную оценку безопасности, включаю-щую физический осмотр, АД и ЧСС, ЭКГ в 12 отведениях,общий и биохимический анализы крови, показатели коагу-ляции и общий анализ мочи. У всех участников оценивалиналичие нежелательных явлений (НЯ).

Статистическая обработка результатов. Логарифми -рованные параметры ФК определяли отдельно с использо-ванием линейной смешанной модели влияния. Каждуюгруппу пациентов с нарушением функции печени (легким,средним и тяжелым) рассматривали в качестве фиксиро-ванного эффекта, каждую подобранную по демографиче-ским характеристикам пару контрольной группы – вкачестве случайного эффекта. Наименьшие площадиотмечали для каждой группы, различия между группамипациентов с различной степенью печеночной недостаточ-ности и контрольной группой оценивали по логарифмиче-ской шкале с соответствующими 90% ДИ. Вычисленыобратно-трансформируемые коэффициенты и 90% ДИ. Длявсех паци ентов с печеночной недостаточностью выполнялирегрессионный анализ первичных параметров ФК и балловпо шкале Чайлд-Пью, который продемонстрирован диа-граммами рассеяния.


Исследуемая выборка. В открытое исследование в парал-лельных группах включено 49 участников европеоидной

расы, в том числе 25 пациентов с печеночной недоста-точностью различной степени (легкая у 9, умеренная у 8и тяжелая у 8) и 24 здоровых добровольца, которыесоставили контрольную группу. Все участники быливключены в анализ безопасности, а 48 участников,завершивших исследование, – в фармакокинетическийанализ. Один пациент с умеренным нарушением функ-ции печени отозвал информированное согласие после4-часовой инфузии. Впоследствии он был заменен.Демографические показатели были относительно сопо-ставимыми внутри группы пациентов с печеночнойнедостаточностью и между группами пациентов с пече-ночной недостаточностью и контрольной группой(табл. 1).

Влияние печеночной недостаточности на ФК серелак-сина. Серелаксин назначали всем участникам в видеоднократной внутривенной 24-часовой инфузии в дозе30 мкг/кг/сут. В первые несколько часов после началаинфузии сывороточные концентрации серелаксинабыстро возрастали, а устойчивая концентрация препа-рата в крови достигалась постепенно (через 12-24 ч).Поcле завершения инфузии сывороточные концентра-ции серелаксина быстро снижались со средним перио-дом полувыведения 7-8 ч (рис. 1).

Фармакокинетические параметры серелаксина былисопоставимы между группами пациентов с различнойстепенью печеночной недостаточностью и здоровымидобровольцами (табл. 2). Кроме того, при статистиче-ском анализе первичных некомпартментных парамет-ров ФК (кроме объема распределения) не выявленоразличий между группами пациентов с различной сте-пенью печеночной недостаточности, а также междупациентами с заболеваниями печени и здоровыми доб-ровольцами (табл. 3). При регрессионном анализенаблюдалось небольшое повышение средних значенийAUC0-∞ и C24h при ухудшении функции печени, котороене достигло статистической значимости (рис. 2).

Незапланированное прерывание инфузии (макси-мально на 5-10 мин) для гигиенических процедуротмечалось у 29 из 49 участников, перерывов во введе-

ТАБЛИЦА 1. Исходная характеристики групп

Печеночная недостаточность Группа контроля(n=24)Легкая (n=9) Умеренная (n=8) Тяжелая (n=8) Все пациенты (n=25)

Возраст, летМужчины, n (%)ИМТ, кг/м2

53,8±5,66 (66,7)28,3±4,1

51,4±6,45 (62,5)27,9±5,1

50,3±12,25 (62,5)29,1±4,4

51,9±8,316 (64,0)28,4±4,4

52,2±9,515 (62,5)27,1±4,1

ТАБЛИЦА 2. Первичные и вторичные некомпартментные фармакокинетические параметрыФК параметр Печеночная недостаточность Группа контроля

(n=24)Легкая (n=9) Умеренная (n=8) Тяжелая (n=8)

AUC0-48h, ч×кг×нг/мл/мкгAUC0-∞, ч×кг×нг/мл/мкгC24h, кг×нг/мл/мкгCреднее время удержания, чТ1/2, чКлиренс, мл/кг×чVss, мл/кг

10,1 (15,7)10,2 (15,7)0,383 (21,8)3,55 (12,3)7,64 (8,5)98,1 (15,7)348 (20,7)

10,5 (34,3)10,6 (33,9)0,347 (70,1)3,77 (29,5)7,74 (12,5)94,4 (33,9)355 (49,2)

9,9 (27,9)10,0 (28,2)0,410 (27,0)4,25 (24,3)6,87 (24,1)99,6 (28,2)422 (29,5)

10,2 (23,1)10,3 (23,4)0,394 (25,2)3,29 (38,2)7,82 (22,0)97,5 (23,4)320 (41,1)

Примечание: представлены средние геометрические значения (коэффициент вариации, %)


нии препарата в первые 3 ч не было. Влияние прерыва-ния инфузии на ФК препарата проанализировалиотдельно. Средние профили ФК и итоговые статистиче-ские параметры ФК в общей группе были сходнымипри включении и исключении пациентов с короткимиперерывами в инфузии препарата. Таким образом, вре-менное прерывание введения препарата оказало мини-мальное влияние на конечные результаты и выводисследования.

Безопасность и переносимость серелаксина. НЯ от ме -чены у 5 участников, в том числе у 2 пациентов с уме-ренной печеночной недостаточностью и у 3 здоровыхдобровольцев. Одно НЯ (головная боль у здоровогодобровольца) было предположительно, по мнениюисследователя, связано с исследуемым препаратом. Два

НЯ (диспепсия и головная боль) были умеренно выра-женными, все остальные – незначительно выраженны-ми. Серьезных НЯ не было, а все зарегистрированныеНЯ завершились без последствий.

В целом систолическое и диастолическое АД вовремя инфузии серелаксина снижалось, однако у участ-ников исследования не наблюдалось признаков гипото-нии или снижения АД менее 90/50 мм рт. ст., которыебы потребовали прекращения введения препарата всоответствии с протоколом. У одного участника иссле-дования наблюдалось транзиторное бессимптомноеснижение систолического АД с 95 до 86 мм рт. ст. идиастолического АД с 60 до 51 мм рт. ст. Инфузия былапродолжена, НЯ не регистрировалось. После инфузиипрепарата отмечались небольшие изменения ЧСС (уве-



Рис. 1. Профили зависимости концентрации серелаксина от времени. Приведены средние арифметические значения состандартным отклонением в линейном и полулогарифмическом виде для групп пациентов с легкой (А, B), умеренной (C,D) и тяжелой (Е, F) печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми лицами. Кружки - легкая печеночная недостаточность(n=8); квадратики - умеренная печеночная недостаточность (n=8); ромбы - тяжелая печеночная недостаточность (n=8); треугольники - здоровые (n=24)


личение или снижение), однако клинически значимоготренда не установлено.

Стандартное клинико-лабораторное обследованиепроводилось на скрининге, непосредственно перед, вовремя и после инфузии препарата, а также на завер-шающем визите. У большинства участников имелсяхотя бы один результат лабораторных исследований(общий и биохимический анализы крови, коагуляция и

анализ мочи), выходящий за пределы нормальныхзначений. У двух участников зарегистрированы НЯнезначительной выраженности в виде снижения кон-центрации гемоглобина и гипербилирубинемии, кото-рые были бессимптомными и не были расценены каксвязанные с исследуемым препаратом. В целом устой-чивых и значимых изменений лабораторных параметровбезопасности не выявлено.



Рис. 2. Регрессионный анализ первичных фармакокинетических параметров в зависимости от степени печеночной недо-статочности. (А) Доза-нормированный показатель AUC0-∞ серелаксина и (Б) доза-нормированный показатель С24h серелак-сина нанесены в зависимости от количества баллов по шкале Чайлд-Пью у всех пациентов с печеночнойнедостаточностью по сравнению со здоровыми лицами. Кружки - легкая печеночная недостаточность (n=8); квадратики - умеренная печеночная

недостаточность (n=8); ромбы - тяжелая печеночная недостаточность (n=8); треугольники - здоровые (n=24)

ТАБЛИЦА 3. Статистический анализ первичных некомпартментных параметров

ФК параметр Степень печеночной недостаточ-ности

Средние геометрические Печеночная недостаточность/здоровые (90% ДИ)

Печеночная недо-статочность (n=8)

Контроль (n=8)

AUC0-48h, ч×кг×нг/мл/мкг

AUC0-∞, ч×кг×нг/мл/мкг

C24h, кг×нг/мл/мкг

ЛегкаяУмереннаяТяжелаяЛегкаяУмереннаяТяжелаяЛегкаяУмереннаяТяжелая

10,110,59,910,210,610,00,3830,3470,410

10,48,911,310,59,011,50,410,340,43

0,973 (0,821-1,154)1,169 (0,942-1,452)0,878 (0,667-1,155)0,975 (0,822-1,157)1,175 (0,948-1,457)0,877 (0,666-1,154)0,924 (0,689-1,238)1,006 (0,665-1,520)0,955 (0,753-1,211)





Серелаксин – инновационный препарат, зарегистри -рованный в Российской Федерации для лечения ОСН вдополнение кстандартной терапии. У пациентов с ОСНчасто наблюдаются нарушения функции печени, кото-рые ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. Дляоценки возможности использования серелаксина вширокой популяции пациентов с ОСН и определениярежима дозирования в особых ситуациях, как неотъем-лемая часть программы клинического изучения препа-рата, были изучены эффекты печеночнойнедостаточности на ФК, безопасность и переносимостьсерелаксина.

По данным предыдущих фармакокинетическихисследований у здоровых добровольцев и пациентов сСН, получавших серелаксин в виде внутривеннойинфузии, максимальная концентрация в сывороткекрови достигалась через 4-6 ч после начала инфузии,площадь под кривой и общий клиренс серелаксина вравновесном состоянии были примерно одинаковыми.Предполагается, что in vivo серелаксин распадается собразованием небольших пептидов и аминокислот иутилизируется тем же путем, что и эндогенный релак-син-2 человека [16]. Серелаксин быстро выводится,основным путем его выведения является катаболизмпептидазами и протеазами в разных тканях организма,включая печень и почки [17,18]. Период полувыведенияпосле завершения внутривенного введения составляетот 7 до 15,9 ч, а клиренс серелаксина из сывороткикрови – от 82 до 229 мл/кг/ч [12]. Отсутствуют доказа-тельства взаимодействия препарата с системой цитохро-ма P450.

В настоящем исследовании ФК серелаксина у паци-ентов с различной степенью печеночной недостаточно-сти и у здоровых добровольцев показано сопоставимоераспределение параметров ФК у всех участников.Установлено отсутствие очевидных различий междупараметрами ФК в группах в зависимости от пола, воз-раста и массы тела. Не выявлено различий некомпарт-ментных параметров ФК (кроме объема распределения)между группами пациентов с различной степенью пече-ночной недостаточности, а также между пациентами спеченочной недостаточностью и здоровыми доброволь-цами.

Серелаксин хорошо переносился. Клинически зна -чи мых эпизодов гипотонии не было отмечено ни упациентов с печеночной недостаточностью, ни у здоро-вых добровольцев.

Возможным ограничением данного исследованияявляется длительность инфузии. Участники получили24-часовую инфузию серелаксина, в то время как реко-мендуемая длительность введения препарата у больныхОСН составляет 48 ч [9,12]. Однако в данном исследо-вании серелаксин вводили в терапевтической дозе (30мкг/кг/сут), а благодаря быстрому клиренсу препаратаравновесная концентрация, соответствовавшая терапев-

тической, была достигнута уже через 12-24 ч посленачала инфузии.


Печеночная недостаточность не влияет на ФК и про-филь безопасности серелаксина. У пациентов с наруше-нием функции печени при стандартном режимевнутривенной 48-часовой инфузии серелаксина 30мкг/кг/сут коррекция дозы не требуется.

1. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П. и др. Национальные рекоменда-ции ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертыи пересмотр). Журнал Сердечная Недостаточность 2013;14(7):380-2.

2. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al. ESC Guidelines for the diagno-sis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. Europ Heart J2012;33:1787–1847.

3. Ambrosy AP, Fonarow GC, Butler J, et al. The global health and economic bur-den of hospitalizations for heart failure: lessons learned from hospitalized heartfailure registries. J Am Coll Cardiol 2014;63:1123–33.

4. Yancy CW, Jessup М, Bozkurt B, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the man-agement of heart failure: a report of the American College of CardiologyFoundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JAm Coll Cardiol 2013;62:e147–e239.

5. Mebazaa A, Yilmaz MB, Levy P, et al. Recommendations on pre-hospital andearly hospital management of acute heart failure: a consensus paper from theHeart Failure Association of the European Society of Cardiology, the EuropeanSociety of Emergency Medicine and the Society of Academic EmergencyMedicine – short version. Eur Heart J 2015;36:1958–66.

6. Cotter G, Milo O, Davison BA. Increased mortality after an acute heart failureepisode: new pathophysiological insights from the RELAX-AHF study andbeyond. Curr Heart Fail Rep 2014;11(1):19-30.

7. Teichman SL, Unemori E, Dschietzig T, et al. Relaxin, a pleiotropic vasodilatorfor the treatment of heart failure. Heart Fail Rev 2009;14:321–9.

8. Dschietzig T, Teichman S, Unemori E, et al. Intravenous recombinant humanrelaxin in compensated heart failure: a safety, tolerability, and pharmacodynamictrial. J Card Fail 2009;15:182–90.

9. Teerlink JR, Metra M, Felker GM, et al. Relaxin for the treatment of patientswith acute heart failure (Pre-RELAX-AHF): a multicentre, randomised, placebo-controlled, parallel-group, dose-finding phase IIb study. Lancet 2009;373(9673):1429–39.

10. Teichman SL, Unemori E, Teerlink JR, et al. Relaxin: review of biology andpotential role in treating heart failure. Curr Heart Fail Rep 2010;7:75–82.

11. Teerlink JR, Cotter G, Davison BA, et al. Serelaxin, recombinant human relaxin-2, for treatment of acute heart failure (RELAX-AHF): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2013;381:29–39.

12. Серелаксин (Serelaxin): инструкция, применение и формула. http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_6516.htm.

13. Samsky MD, Patel CB, DeWald TA, et al. Cardiohepatic interactions in heartfailure: An overview and clinical implications. J Am Coll Cardiol 2013;61(24):2397-405.

14. Nikolau M, Parissis J, Yilmaz MB, et al. Liver function abnormalities, clinicalprofile, and outcome in acute decompensated heart failure. Eur Heart J 2013;34:742-9.

15. Poelzl G, Ess M, Mussner-Seeber C, et al. Liver dysfunction in chronic heart fail-ure: prevalence, characteristics and prognostic significance. Eur J Clin Invest2012;42:53–163.

16. Metra M, Cotter G, Davison BA, et al. Effect of serelaxin on cardiac, renal, andhepatic biomarkers in the Relaxin in Acute Heart Failure (RELAX-AHF) devel-opment program: correlation with outcomes. J Am Coll Cardiol 2013;61(2):196–206.

17. Bennett RG, Heimann DG, Hamel FG. Degradation of relaxin family peptides byinsulin-degrading enzyme. Ann N Y Acad Sci 2009;1160:38–41.

18. Cossum PA, Dwyer KA, Roth M, et al. The disposition of a human relaxin (hRlx-2) in pregnant and nonpregnant rats. Pharm Res 1992;9:419–24.

Pharmacokinetics, safety and tolerability of serelaxinin patients with hepatic impairment

Zh.D. Kobalava, S.V. Villevalde, V.V. Tolkacheva,A.E. Solovyeva

Serelaxin is a recombinant human relaxin-2 that is approved inRussia for the treatment of acute heart failure.

Aim. To evaluate the pharmacokinetics (PK) of serelaxin inpatients with hepatic impairment.


Material and methods. In this open-label, parallel groupstudy non-compartmental PK parameters of serelaxin andstandard safety assessments following a single 24 h intra-venous infusion 30 μg/kg/day were compared betweenpatients with mild, moderate or severe hepatic impairment(cirrhosis Child-Pugh class A, B or C) and healthy matchedcontrols.

Results. In all groups the serum concentration of serelaxinincreased within the first few hours of infusion, reachedsteady-state at 12-24 h and then declined following comple-tion of infusion, with a mean terminal half-life of 7-8 h. All PK

parameters were comparable between each group of patientswith hepatic impairment and healthy controls. No seriousadverse events or discontinuations due to adverse eventswere reported.

Conclusion. The PK and safety profile of serelaxin werenot affected by hepatic impairment. No dose adjustment isneeded for serelaxin treatment of 48 h infusion in patientswith hepatic impairment.

Key words. Serelaxin, pharmacokinetics, safety, hepaticimpairment.








Фармакотерапия ревматоидного артрита: российские и международные рекомендации

Е.Л. Насонов

ФГБНУ “НИИР им. В.А. Насоновой”

В обзорной статье рассматриваются актуальные проблемылечения ревматоидного артрита на основе российских,европейских и американских рекомендаций.

Ключевые слова. Ревматоидный артрит, лечение,рандомизированные контролируемые исследования,рекомендации.


Ревматоидный артрит (РА) – иммуновоспалитель-ное (аутоиммунное) ревматическое заболеваниенеизвестной этиологии, характеризующееся хро-

ническим эрозивным артритом (синовитом) и систем-ным поражением внутренних органов [1,2]. Впоследние годы для лечения РА разработан широкийспектр инновационных генно-инженерных биологиче-ских препаратов (ГИБП) – моноклональных антител ирекомбинантных белков, блокирующих активность“провоспалительных” цитокинов и/или патологиче-скую активацию Т- и В-лимфоцитов, участвующих вразвитии иммуновоспалительного процесса при этомзаболевании (табл. 1) [3-5]. Применение ГИБП не толь-ко позволило существенно улучшить результаты лече-ния, но и расширить представления о механизмах,лежащих в основе развития и прогрессирования РА.Однако кардинальное улучшение прогноза зависит нетолько от внедрения инновационных лекарственныхсредств, но и от совершенствования стратегии фарма-котерапии РА с использованием стандартных базисныхпротивовоспалительных препаратов (БПВП), в первуюочередь метотрексата (МТ) [6,7].

В обобщенном виде современная стратегия ведения

пациентов с РА сформулирована в рамках концепции“Лечение до достижения цели” и конкретизирована впервой (2010 г.) [8] и второй (2015 г.) [9] версиях реко-мендаций по лечения РА, подготовленных группой экс-пертов EULAR [10-14]. Эти подходы легли в основурекомендаций многих национальных ревматологиче-ских ассоциаций, в том числе Американской коллегииревматологов (ACR) [15] и Общероссийской обще-ственной организации “Ассоциация ревматологовРоссии (табл. 2) [16].

Напомним, что общие принципы стратегии“Лечение до достижения цели” при РА включают сле-дующие основные положения [8,9]: • лечение следует проводить на основании совместно-

го решения пациента и врача-ревматолога; • основная цель лечения – достижение ремиссии; • важнейший путь для достижения этой цели – подав-

ление воспаления; • оценка эффективности лечения с помощью стандар-

тизованных индексов активности заболевания исоответствующий подбор терапии способствуютповышению эффективности терапии РА. Следует обратить внимание на определенные разли-

чия в концепции подготовки материалов экспертами-ревматологами EULAR и России, с одной стороны, иСША, с другой. Если эксперты EULAR и России пред-ставили рекомендации (recommendation) по ведениюпациентов с РА, то Американские ревматологи обозна-чили свои предложения как “руководящие указания,или директивы” (guideline). В результате ими были раз-работаны 32 рекомендации, разделенные на 3 группы:лечение раннего РА (7 рекомендаций), лечение развер-нутого (established) РА (15 рекомендаций) и лечениеАдрес: 115522 Москва, Каширское шоссе д. 34А.

rheum1_Layout 1 08.03.16 13:22 Page 67

пациентов с высоким риском коморбидных заболева-ний (10 рекомендаций). Выделены 2 уровня рекоменда-ций: “строгие” (strong), которые подразумеваютцелесообразность назначения соответствующего лече-ния подавляющему большинству пациентов, и “услов-ные” (conditional), которые подчеркивают возможностьназначения соответствующей терапии большинству(>50%) пациентам. Следует обратить внимание на мето-дологические аспекты подготовки материалов, связан-ные с использованием системы GRADE (Grading ofRecommendations, Assessment, Development andEvaluation) [17], которая основана на формулированиивопросов, организованных согласно системы PICO(Population, intervention, comparator and outcomes).Ключевые принципы рекомендаций ACR (2015) сле-дующие:1. Фокус на наиболее распространенные и типичные

клинические ситуации.2. Лечение РА должны проводить ревматологи.3. В подавляющем большинстве случаев лечение следу-

ет начинать с монотерапии МТ.4. Лечение следует проводить оптимальными дозами

препаратов не менее 3-х месяцев.5. Следует принимать во внимание стоимость лечения

(детальный анализ соотношения эффективность/сто и мость не проводился).

6. Обязательна оценка активности болезни и функцио-нального статуса с использованием стандартизован-ных, валидированных индексов.

7. Если у пациентов достигаются низкая активностьили ремиссия, смена терапии остается на усмотре-нии лечащего врача с учетом мнения пациента.

8. Предпочтение одного препарата перед другим подра-зумевает, что этот лекарственный препарат следуетназначать в первую очередь. Однако это не значит,что другой препарат противопоказан, а его можноиспользовать в определенных ситуациях.

Новые рекомендации EULAR, ACR и АРР укрепилипозиции МТ в качестве “золотого стандарта” фармако-терапии РА и ключевого компонента стратегии“Лечение до достижения цели” [18]. Важным достоин-ством лечения МТ является не только высокая эффек-тивность, но и снижение риска сердечно-сосудистыхосложнений и общей смертности [19-24], низкая часто-та инфекционных осложнений [25], поражения легких[26,27] и печени [28], отсутствие (или низкая частота)нежелательных лекарственных взаимодействий МТ идругих препаратов, применяемых для лечения РА [29].МТ потенцирует эффективность ГИБП за счет различ-ных механизмов, в том числе снижая их иммуноген-ность и улучшая фармакокинетические параметры[30,31]. Более чем у трети пациентов на фоне монотера-пии МТ наблюдается стойкое клиническое улучшение,и они не нуждаются в интенсификации терапии [32-36].Современная тактика применения МТ (быстрая эска -лация дозы, прием фолиевой кислоты) и особенноприменение подкожного МТ позволяют повыситьэффективность терапии на всех стадиях болезни.Лечение МТ следует проводить всем пациентам с ран-ним РА и, вероятно, пациентам с недифференцирован-ным артритом при высоком риске трансформацииболезни в РА. Монотерапия МТ – перспективный под-ход в отношении поддержания ремиссии, индуцирован-ной комбинированной терапией МТ и ингибиторамиФНО-α и, вероятно, другими ГИБП,

Эти положения получили подтверждение в сериинедавних широкомасштабных эпидемиологическихисследований и в международных и национальныхрегистрах. Так, данные Клиники раннего артрита(Лейден) свидетельствуют о том, что наиболее важнымфактором достижения стойкой немедикаментознойремиссии у пациентов с РА являются раннее назначе-ние МТ и строго контролируемая терапия эти препара-том [37]. По данным регистра NOR-DMARD, у



ТАБЛИЦА 1. Общая характеристика ГИБП, применяемых для лечения РА

Препарат Характеристика Механизм действия Путь введения

Другие зарегистрированные показания

Ингибиторы ФНО-α

Инфликсимаб (ИНФ)

Адалимумаб (АДА)

Голимумаб (ГЛМ)Цертолизумаб (ЦЗТ)

Этанерцепт (ЭТЦ)

Другие ГИБП Абатацепт (АБЦ)

Тоцилизумаб (ТЦЗ)Ритуксимаб (РТМ

Химерные мАТ к ФНО-α

Человеческие мАТ к ФНО-α

Человеческие мАТ к ФНО-α

Пегилированный Fab` фрагментгуманизированных мАТ к ФНО-α

Гибридный человеческий ФНОрецептор типа 2, соединенный с Fc фрагментом IgG человека

Гибридный внеклеточный доменCTLA-4 человека, соединенный сCH2 и CH3 доменами IgG1Гуманизированные мАТ к ИЛ-6РХимерные мАТ к CD20 антигену В клеток

Ингибирование связыванияФНО с рецептором

Ингибирование ко-стимуляции Т клеток

Блокада сигнализации ИЛ-6Истощение В клеток

в/в

п/к

п/кп/к

п/к

в/в, п/к

в/в, п/кв/в

Болезнь Крона, ЯК, АС, ПсА, бляшечный псориазБолезнь Крона, ЯК, АС, ПсА, ЮИА,бляшечный псориазАС, ПсАБолезнь Крона

ЮИА, ПсА

ЮИА

Полиартикулярный и сист. ЮИААНЦА-ассоциированный васкулит

Примечание: мАТ - моноклональные антитела, ЮИА - ювенильный идиопатический артрит, ПсА - псориатический артрит, ЯК - язвенныйколит, АС - анкилозирующий спондилит, ИЛ - интерлейкин, в/в - внутривенно, п/к - подкожно




пациентов, получавших как монотерапию МТ, так икомбинированную терапию МТ и ГИБП, наблюдаютсядостоверное снижение активности РА и нарастаниедоли пациентов, находящихся в стадии ремиссии [38].Данные многоцентрового регистра (Япония) свидетель-ствуют о снижении потребности в протезированиикрупных суставов у пациентов, получавших комбиниро-ванную терапию МТ и ГИБП, по сравнению с таковойу пациентов, не получавших МТ [39]. Еще в одномисследовании было показано, что у пациентов, полу-чавших комбинированную терапию МТ и адалимума-бом (АДА), развитие стойкой ремиссии наблюдалосьчаще, а прекращение лечения из-за недостаточнойэффективности – реже, чем у больных, получавшихмонотерапию АДА [40]. Отменять этанерцепт (ЭТЦ) упациентов, не получавших МТ, также приходилосьчаще, чем у больных, получавших комбинированнуютерапию МТ и ЭТЦ. В рамках программы Medicare(федеральная программа медицинского страхования длянаселения старше 65 лет в США) установлено, что упациентов, которым была начата монотерапия ГИБП,вероятность прекращения лечения выше, чем у пациен-тов, получавших комбинированную терапию МТ иГИБП [41].

Следует обратить внимание, что согласно Россий -ским рекомендациям (АРР) “при недостаточнойэф фек тивности (или плохой переносимости) таблетиро-ванной формы МТ до смены терапии стандартнымиБПВП и назначения ГИБП следует перевести пациен-тов на парентеральную (подкожную) форму препарата;у пациентов РА с высокой активностью, которым пока-зано назначение высокой дозы МТ (≥15 мг), рекомен-дуется начинать лечение с подкожной формыпрепарата” [16]. Установлено, что назначение подкож-ной формы МТ в качестве препарата первого рядаимеет очевидные преимущества перед применениемпероральной формы препарата как в отношенииэффективности (снижение потребности в интенсифика-ции терапии, более частое достижение ремиссии и низ-кой активности болезни), так и безопасности (сходнаячастота нежелательных реакций несмотря на приемболее высокой дозы МТ) и позволяет снизить потреб-ность в назначении дорогостоящих ГИБП [42-45].Фармакологическим обоснованием более высокогоклинического эффекта подкожной формы МТ являетсяее более высокая биодоступность по сравнению с таб-летками, особенно при назначении рекомендуемыхвысоких доз МТ и их быстрой эскалации [46,47]. Поданным многоцентрового исследования, в котороебыли включены пациенты с ранним РА, через год сменатерапии потребовалась у 77% пациентов, получавшихпероральный МТ, и только у 49% пациентов, которымпрепарат вводили подкожно. Подкожное применениеМТ ассоциировалось с более низким риском неэффек-тивности лечения, снижением индекса DAS28 и тенден-цией к нарастанию частоты ремиссии [48]. В другомисследовании более половины пациентов, у которыхлечение РА было начато с подкожного введения МТ,

продолжали терапию и не нуждались в назначенииГИБП. Частота достижения ремиссии (и низкой актив-ности) при комбинированной терапии МТ и ГИБПбыла такой же, как при монотерапии подкожной фор-мой МТ [49]. Материалы Первого российского страте-гического исследования фармакотерапии РА(РЕМАРКА – Российское исслЕдование МетотрексАтаи генно-инженерных биологических препаратов приРаннем аКтивном Артрите) подтверждают обоснован-ность назначения подкожной формы МТ (“Мето -джект”, МедакГмбХ, Германия) и быстрой эскалациидозы (без предварительного лечения пероральной фор-мой МТ) у пациентов с ранним РА с высокой актив-ностью болезни. Такая терапия позволяла добитьсяремиссии (или низкой активности заболевания) почти уполовины больных без применения глюкокортикосте-роидов и ГИБП [50,51].

В целом, рекомендации АРР, касающиеся подкож-ной формы МТ, находятся в русле современных тен-денций в лечении РА, хотя пока не вошли врекомендации ACR (2015 г.), но рассматриваются врекомендациях EULAR (2013 г.) и Канадской ассоциа-ции ревматологов [52]. Примечательно, что при оценкеситуации с лечением РА в рамках программы Medicareв США [53] оказалось, что только треть пациентовполучают адекватную дозу МТ (>20 мг/нед), а средипациентов, которым была начата терапия ГИБП, толь-ко половина получала эффективную дозу МТ (>20мг/нед) и только 5% – подкожную форму МТ. Эти дан-ные имеют принципиальное значение в свете материа-лов американского регистра CORRONA (Consortium ofRheumatology Researchers of North America), в которомпродемонстрирована высокая частота прерывания лече-ния ГИБП (ингибиторы ФНО-α и ГИБП с другиммеханизмом действия) при РА из-за снижения эффек-тивности терапии [54]. По мнению авторов, это в опре-деленной степени может быть связано с применениемнеадекватных доз МТ и недостаточно эффективнойпероральной, а не подкожной формы МТ. Следуетособо подчеркнуть, что по данным Российского реги-стра ОРЕЛ (РОссийский РЕгистр боЛьных артритом), кдостоинствам российской клинической практики следу-ет отнести более частое применение подкожной формыМТ (Методжект), чем в других странах мира [55].

Эффективность монотерапии МТ можно повыситьпутем проведения короткого курса лечения глюкокор-тикостероидами (ГК) в низких дозах [56]. Положение овозможности кратковременного применения ГК прираннем РА вошло в рекомендации EULAR и АРР, в товремя как эксперты ACR считают обоснованнымназначение ГК только пациентам с развернутым РА, укоторых недостаточно эффективна комбинированнаятерапия МТ и ГИБП или наблюдается обострение забо-левания. Во всех рекомендациях подчеркиваетсянеобходимость назначение минимальной эффективнойдозы ГК – ≤7,5 мг/сут в рекомендациях EULAR и АРРи ≤10 мг/сут в рекомендациях ACR. Тем не менее, дан-ные, касающиеся применения ГК при раннем РА, про-


тиворечивы [14]. Нежелательные эффекты препаратовэтой группы, а также мнение о том, что применение ГКможет ухудшить прогноз у пациентов с РА и дажеявляется причиной увеличения смертности, являютсяосновной причиной отрицательного отношения многихавторитетных ревматологов к терапии ГК [57,58].Следует однако подчеркнуть, что “токсичность” ГК приРА может быть преувеличена. Недостаточно контроли-руемое “ревматоидное” воспаление само по себеассоциируется с прогрессированием остеопороза, рези-стентности к инсулину, риском инфекционных ослож-нений и сердечно-сосудистых катастроф [59], которыесчитают класс-специфическими нежелательнымиэффектами ГК. Поскольку применение ГИБП (даже наранней стадии РА) не решает всех проблем фармакоте-рапии этого заболевания, с точки зрения как эффектив-ности [60], так и безопасности [61], можно полагать,что более широкое применение комбинированной тера-пии МТ и ГК на ранней стадии позволит улучшить про-гноз по крайней мере у некоторых пациентов с РА идобиться существенного снижения “стоимости” болез-ни за счет уменьшения риска инвалидизации и потреб-ности в назначении дорогостоящих ГИБП ипротезировании суставов.

Лечение ГИБП следует начинать в случае невозмож-ности достигнуть ремиссии (через 6 месяцев) или приотсутствии эффекта (через 3 месяца) на фоне леченияМТ или другими стандартными БПВП. Очевидно, чтослишком раннее назначение ГИБП неоправданно,поскольку может привести к “перелечиванию” многихпациентов, тем самым способствуя увеличению рисканежелательных явлений и стоимости лечения.Доказано, что пошаговая интенсификация терапии(step-up), предполагающая монотерапию МТ (или ком-бинированную терапию МТ и другими стандартнымиБПВП) и назначение ГИБП только при недостаточнойэффективности монотерапии МТ, столь же эффектив-на, как и комбинированная терапия МТ и ГИБП, начи-ная с дебюта болезни [13]. Данные о возможностиулучшения отдаленного прогноза и поддержанияремиссии без применения ГИБП при раннем назначе-нии комбинированной терапии МТ и ГИБП (так назы-ваемая “индукционная” терапия) противоречивы [13,60].

Отсутствие ограничений для применения всехГИБП, зарегистрированных для лечения РА, мотивиру-ется данными о сходной эффективности и безопасностиингибиторов ФНО-α и ГИБП с другими механизмамидействия (табл. 1) [5]. Лечение ГИБП целесообразнопроводить в комбинации с МТ. Это положение соответ-ствует рекомендациям EULAR и АРР, но расходится срекомендациями ACR, которые допускают более широ-кое применение большинства ГИБП в виде монотера-пии. Тем не менее, результаты мета-анализа [62]показали, что терапия ГИБП, за исключением тоцили-зумаба (ТЗЦ), в комбинации с МТ по эффективностипревосходила монотерапию ГИБП. По данным другогомета-анализа [63], все ГИБП, включая ТЦЗ, были более

эффективными в комбинации с МТ. При этом рискпрерывания комбинированной терапии МТ и ГИБПиз-за нежелательных явлений был таким же, как имонотерапии ГИБП. Следует особо подчеркнуть, что поданным исследования FUNCTION у пациентов с ран-ним РА комбинированная терапия МТ и ТЦЗ (8 мг/кг)была более эффективной, чем монотерапия МТ, в отно-шении всего спектра клинических, структурных ифункциональных нарушений, в то время как другиесхемы терапии ТЦЗ по эффективности по крайней мерене уступали монотерапии МТ [64]. Таким образом, приневозможности проводить лечение МТ препаратом“выбора” для монотерапии, является ТЦЗ, но не другиеГИБП.

В новых рекомендациях АРР ритуксимаб (РТМ) рас-сматривается как ГИБП “первой линии”, хотя офици-ально этот препарат зарегистрирован только длялечения пациентов, резистентных к терапии ингибито-рами ФНО-α. Имеются многочисленные данные, в томчисле полученные в России [5], которые свидетель-ствуют о сходной эффективности РТМ и других ГИБПу пациентов с ранним и развернутым РА. ПрименениеРТМ может быть особенно оправданным у пациентов,имеющих ограничения для назначения ингибиторовФНО-α, например, при наличии лимфомы и другихзлокачественных новообразований и демиелинизирую-щих заболеваний ЦНС в анамнезе или повышенногориска реактивации латентной туберкулезной инфекции.Кроме того, РТМ – это самый недорогой из применяе-мых в ревматологии ГИБП, особенно при использова-нии низкой дозы препарата, которая не уступает поэффективности стандартной дозе [65].

Согласно рекомендациям EULAR, АРР и ACR, принеэффективности БПВП и ГИБП следует рассмотретьвозможность назначения ингибитора JAK-киназы тофа-цитиниба (ТОФА) – первого “таргетного” синтетиче-ского препарата для перорального приема, специальноразработанного для лечения РА [66,67]. В настоящеевремя ТОФА зарегистрирован в США, Японии,Швейцарии и России, но пока не получил одобренияЕвропейского агентства по лекарствам. Основнымипроблемами являются безопасность, стоимость инебольшой опыт длительного применения ТОФА вреальной клинической практике. Хотя по данным мета-анализа рандомизированных контролируемых исследо-ваний, частота нежелательных реакций на фонелечения ТОФА была такой же, как при лечении ГИБП[67], обращало на себя внимание увеличение рискатяжелых инфекций (включая туберкулез и оппортуни-стические инфекции), а герпетическая инфекциявстречалась чаще, чем при применении ингибиторовФНО-α [68,69]. Учитывая доступность широкого спек-тра ГИБП с доказанными эффективностью и безопас-ностью, а также высокую стоимость терапии, внастоящее время рекомендуетcя применять ТОФА какпрепарат “третьей” линии при недостаточной эффек-тивности стандартных БПВП и ГИБП.

Следует напомнить, что согласно рекомендациям




EULAR, АРР и ACR в случае достижения стойкойремиссии возможны постепенное тщательно контроли-руемое снижение дозы или отмена ГИБП. Оптимизациятерапии при достижении ремиссии РА рассматриваетсякак одно из важнейших направлений лечения заболева-ния [60]. Данные недавно опубликованных обзоров имета-анализов свидетельствуют о возможности сохране-ния ремиссии на фоне монотерапии МТ или комбини-рованной терапии МТ и ГИБП в более низких посравнению с рекомендуемыми дозах [70-80].

Анализ результатов клинических исследований поз-воляет представить модифицированный алгоритм веде-ния пациентов с РА [60], наиболее важным положениемкоторого является возможность монотерапии подкож-ной формой МТ для поддержания ремиссии (рис. 1).

Несомненное клиническое значение имеют рекомен-дации ACR, касающиеся ведения пациентов с некото-рыми сопутствующими заболеваниями (инфекции,вызванные вирусами гепатита В и С, сердечная недо-статочность, злокачественные новообразования).Однако уровень их доказательности не высок, а многиепроблемы безопасного лечения пациентов с коморбид-ными заболеваниями, в первую очередь с сердечно-сосудистыми, требуют дальнейшего изучения [81-83].

В заключение необходимо выделить основные нере-шенные проблемы фармакотерапии РА, которые долж-ны привлечь внимание ревматологического сообщества: • роль ГК (с учетом механизмов действия, длительно-

сти терапии, “циркадных” ритмов и др.) в комплекс-

ном лечении РА;• перспективы “индукционной” терапии с использова-

нием не только ингибиторов ФНО-α, но и ГИБП сдругим механизмом действия;

• место ТОФА в комплексном лечении РА в рамкахстратегии “Лечение до достижения цели”, эффектив-ность ГИБП при резистентности к ТОФА и эффек-тивность ТОФА при резистентности к абатацепту,РТМ и ТЦЗ;

• тактика снижения дозы ГИБП и предикторы стой-кой ремиссии после отмены ГИБП и стандартныхБПВП;

• значение лабораторных биомаркеров и инструмен-тальных методов исследования (ультразвуковоеисследование, магнитно-резонансная томография) впрогнозировании эффективности МТ и ГИБП;

• роль иммуногенности ГИБП и значение фармакоки-нетических и фармакодинамических исследованийГИБП с целью повышения эффективности и без-опасности терапии.

1. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Балабанова Р.М. Ревматоидный артрит. Вкниге “Ревматология. Национальное руководство” под ред. Е.Л.Насо нова,В.А. Насоновой. “ГЭОТАР-Медиа” Москва, 2008, 290-331.

2. McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med2012;365:2205-19.

3. Smolen JS, Aletaha D, Koeller M, Weisman MH, Emery P. New therapies fortreat ment of rheumatoid arthritis. Lancet 2007;370:1861-71.

4. Furst DE, Keystone EC, Braun J, et al. Update consensus statement on biologicalagents for the treatment of rheumatic disease, 2011. Ann Rheum Dis 2012;71(Suppl. II):i2-i45.

5. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидногоартрита. Под ред. Е.Л. Насонова. Москва, ИМА-ПРЕСС, 2013.

6. Sokka T, Pincus T. Rheumatoid arthritis: strategy more important than agent.



Рис. 1. Лечение ревматоидного артрита [60 в модификации]




ТАБЛИЦА 2. Российские и международные рекомендации по лечению РААссоциация ревматологов России, 2014 [16]

Рекомендация 1. Основная цель фармакотерапии РА – достижение ремиссии (или низкой активности) заболевания (A), снижение рискакоморбидных заболеваний, ухудшающих качество жизни пациентов и прогноз заболевания (С)

Рекомендация 2. Лечение пациентов должно проводиться врачами-ревматологами (в виде исключения врачами общей практики, но приконсультативной поддержке врача-ревматолога) с привлечением специалистов других специальностей (ортопеды, физиотерапевты, кар-диологи, невропатологи, психологи и др.) и основываться на тесном взаимодействии врача и пациента (С)

Рекомендация 3. Следует рекомендовать пациентам избегать факторов, которые могут провоцировать обострение (интеркуррентныеинфекции, стресс и др.), физические упражнения, отказ от курения, поддержание нормальной массы тела, гигиену полости рта (С)

Рекомендация 4. Лечение РА основано на рациональном применении медикаментозной терапии, включающей нестероидные противовос-палительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды (ГК), БПВП и ГИБП (А)

Рекомендация 5. Для уменьшения болей в суставах применяют НПВП, которые дают удовлетворительный анальгетический эффект (А)

Рекомендация 6. Терапия БПВП должна проводиться всем пациентам с РА (включая пациентов с высокой вероятностью РА) и назначать-ся как можно раньше, не позднее чем через 3-6 мес от момента появления симптомов поражения суставов (В)

Рекомендация 7. Следует тщательно контролировать эффективность терапии (каждые 1-3 мес) и модифицировать план лечения в зависи-мости от активности РА (А); оценка эффективности терапии должна основываться на стандартизованных индексах, включающих клини-ко-лабораторные признаки воспаления суставов, функциональное состояние и трудоспособность пациентов; прогрессированиедеструкции следует оценивать каждые 6-12 мес при раннем РА и каждые 12 мес при развернутом РА и принимать во внимание при выбо-ре терапии независимо от ее клинической эффективности (B/С)

Рекомендация 8. МТ – это препарат первой линии, который следует назначать всем пациентам с диагнозом РА (A) и недифференциро-ванным артритом при высокой вероятности развития РА (С)

Рекомендация 9. Перед назначением МТ следует оценить факторы риска нежелательных явлений (прием алкоголя, ожирение, нарушениефункции почек), определить лабораторные параметры (АСТ, АЛТ, альбумин, общий анализ крови, креатинин, глюкоза, липиды, тест набеременность), маркеры вирусных инфекций (ВИЧ, гепатит В/С), провести рентгенографию грудной клетки (C); следует информироватьпациентов о достоинствах терапии и возможных нежелательных реакциях (B)

Рекомендация 10. Назначение МТ должно быть индивидуализированным. При отсутствии противопоказаний (пожилой возраст, наруше-ние функции почек, печени, гематологические нарушения и др.) лечение МТ следует начинать с дозы 10-15 мг/нед с быстрым ее уве-личением (по 2,5-5 мг каждые 2-4 недели) до 25-30 мг/нед в зависимости от эффективности и переносимости (В)

Рекомендация 11. На фоне лечения МТ обязателен прием не менее 5-10 мг фолиевой кислоты в неделю (не ранее чем через 24 ч послеприема МТ) (A)

Рекомендация 12. В начале лечения или при увеличении дозы МТ определение АЛТ/АСТ, креатинина, общий анализ крови необходимопроводить каждые 1-1,5 мес до достижения стабильной дозы МТ, затем – каждые 3 мес; клиническую оценку нежелательных реакцийследует проводить во время каждого визита пациентов (С)

Рекомендации 13. При недостаточной эффективности (или плохой переносимости) таблетированной формы МТ, до смены терапии БПВПи назначения ГИБП, следует перевести пациентов на парентеральную (подкожную) форму препарата (B); у пациентов с РА с высокойактивностью, которым показано назначение высокой дозы МТ (≥15 мг/нед), рекомендуется начинать лечение с подкожной формы препарата (С).

Рекомендация 14. При наличии противопоказаний для назначения МТ или плохой переносимости препарата следует назначить лефлуно-мид (ЛЕФ) или сульфасалазин (В); применение гидроксихлорохина рекомендуется только как компонента комбинированной терапии сМТ (В)

Рекомендация 15. ГК при РА должны назначаться ревматологами. Лечение ГК (низкие/средние дозы) в комбинации с МТ и другимиБПВП рекомендуется продолжать в течение времени, необходимого для развития эффекта БПВП (bridge-терапия), при обострении забо-левания или, как исключение, в виде монотерапии при невозможности назначения БПВП и ГИБП. Прием ГК сопровождается развитиемнежелательных реакции, требующих тщательного мониторинга (А); ГК следует отменить как можно быстрее (желательно не позже, чемчерез 6 мес от начала терапии)

Рекомендация 16. У пациентов c ранним активным РА, имеющих факторы риска неблагоприятного прогноза и резистентности к моноте-рапии МТ, целесообразно назначение комбинированной терапии МТ и другими стандартными БПВП (±ГК) (А)

Рекомендация 17. При недостаточной эффективности или плохой переносимости МТ (включая подкожную форму препарата) или комби-нированной терапии МТ и стандартными БПВП следует назначить ГИБП (А); до назначения ГИБП стандартные БПВП (включая под-кожную форму МТ) должны применяться в адекватных дозах в течение ≥3 мес; лечение ГИБП следует начинать с ингибиторов ФНО-α

при отсутствии особых показаний для назначения ГИБП с другим механизмом действия (D)

Рекомендация 18. Для увеличения эффективности терапии лечение ГИБП целесообразно проводить в комбинации с МТ (А)

Рекомендация 19. При плохой переносимости стандартных БПВП (включая МТ в подкожной форме) возможны монотерапия ГИБП иликомбинированная терапия ГИБП и другими стандартными БПВП (В); препаратом выбора при монотерапии ГИБП является ТЦЗ (В)

Рекомендация 20. При недостаточной эффективности первого ингибитора ФНО-α следует назначить ГИБП с другим механизмом действия(АБЦ, РТМ, ТЦЗ) (А), другой ингибитор ФНО-α (В) или ТОФА (В); пациентам, не получавшим МТ, следует назначить оптимальнуюдозу этого препарата (С)

Рекомендация 21. РТМ целесообразно назначать в качестве первого ГИБП пациентам с РА, серопозитивным по РФ и/или АЦБ, имеющимдругие клинические (ревматоидный васкулит, синдром Шегрена и др.) и/или лабораторные (антинуклеарный фактор) проявления ауто-иммунной патологии или противопоказания для назначения ингибиторов ФНО-α (злокачественные новообразования, риск реактивациилатентной туберкулезной инфекции, демиелинизирующие заболевания ЦНС и др.); для поддержания эффекта необходимо проведениеповторных курсов РТМ (возможно в низких дозах) не ранее чем через 6 месяцев после предыдущего курса (В)

Рекомендация 22. В случае стойкой ремиссии возможны постепенное контролируемое снижение дозы или отмена ГИБП (B/С).

Рекомендация 23. При достижении длительной стойкой ремиссии (не менее 12 мес) после прекращения лечения ГК и ГИБП целесообразно обсудить возможность снижения дозы или отмены стандартных БПВП (D).

Рекомендация 24. При выборе терапии необходимо учитывать характер сопутствующих (коморбидных) заболеваний и безопасность терапии (D)




ТАБЛИЦА 2. Российские и международные рекомендации по лечению РА (продолжение)EULAR, 2013 [11]

Рекомендация 1. После постановки диагноза РА лечение с использованием БПВП следует начинать как можно раньше (А)

Рекомендация 2. Во всех случаях лечение должно быть направлено на достижение ремиссии или низкой активности (А)

Рекомендация 3. У пациентов с активным РА мониторинг эффективности терапии следует проводить часто (каждые 1-3 мес); если через 3 мес не наблюдается улучшения или через 6 мес не достигнута цель лечения (ремиссия/низкая активность), терапию следует модифицировать (B)

Рекомендация 4. МТ следует рассматривать как основной компонент стратегии первой линии лечения активного РА (А)

Рекомендация 5. При наличии противопоказаний для применения МТ (или ранней непереносимости) в качестве компонента стратегии первой линии следует рассматривать лефлуномид (ЛЕФ) или сульфасалазин (А).

Рекомендация 6. У пациентов, не получавших БПВП, независимо от назначения ГК следует проводить монотерапию или комбинированную терапию стандартными БПВП (А)

Рекомендация 7. В качестве компонента лечения в течение первых 6 мес болезни возможно применение низких доз ГК (в комбинации с одним или несколькими БПВП) (А)

Рекомендация 8. Если при применении стратегии первой линии цель лечения не достигнута, при отсутствии факторов неблагоприятногопрогноза следует использовать другую стратегию лечения стандартными БПВП, а при наличии факторов неблагоприятного прогноза следует рассмотреть возможность назначения ГИБП (D)

Рекомендация 9. При недостаточной эффективности МТ и/или других БПВП (±ГК) следует рассмотреть возможность назначения ГИБП(ингибиторы ФНО-α , АБЦ, ТЦЗ, и, при особых показаниях, РТМ) (А)

Рекомендация 10. При недостаточной эффективности первого ГИБП следует назначить другой ГИБП; в случае неэффективности первогоингибитора ФНО-α можно назначить другой ингибитор ФНО-α или ГИБП с другим механизмом действия (А)

Рекомендация 11. При неэффективности ГИБП следует рассмотреть возможность назначения ТОФА (А/D).

Рекомендация 12. У пациентов, находящихся в состоянии ремиссии после отмены ГК, следует рассмотреть прекращение лечения ГИБП,особенно если они применялись в комбинации с БПВП (B)

Рекомендация 13. В случае достижения длительной стойкой ремиссии целесообразно снижение дозы стандартных БПВП на основе согласованного решения пациента и врача (C)

Рекомендация 14. При подборе терапии необходимо учитывать не только активность заболевания, но и прогрессирование деструкции суставов, наличие сопутствующих заболеваний и безопасность терапии (C)

ACR, 2015 [15]

Ранний РА

Рекомендация 1. Независимо от активности заболевания, следует использовать стратегию “Лечение до достижения цели” (уровень доказательности – низкий; сила рекомендации – строгая)

Рекомендация 2. Если активность заболевания низкая, а пациент не принимал БПВП:

• Монотерапия БПВП (в первую очередь МТ), а не комбинированная терапия с другим БПВП (уровень доказательности – низкий; сила рекомендации – строгая)

• Монотерапия БПВП (в первую очередь МТ), а не комбинированная терапия тремя БПВП (уровень доказательности – низкий; сила рекомендации – строгая)

Рекомендация 3. Если активность заболевания умеренная или высокая, а пациент не принимал БПВП:

• Монотерапия БПВП (в первую очередь МТ), а не комбинированная терапия двумя БПВП (уровень доказательности – умеренный; сила рекомендации – условная)

• Монотерапия БПВП (в первую очередь МТ), а не комбинированная терапия тремя БПВП (уровень доказательности – высокий; сила рекомендации – условная)

Рекомендация 4. Если активность заболевания остается умеренной или высокой несмотря на монотерапию БПВП (±ГК), назначить комбинированную терапию БПВП или комбинированную терапию БПВП и ингибитором ФНО-α или ГИБП с другим механизмом действия, а не продолжать монотерапию БПВП (уровень доказательности – низкий; сила рекомендации – строгая)

Рекомендация 5. Если активность заболевания остается умеренной или высокой несмотря на монотерапию БПВП:

• Предпочтительно назначить монотерапию ингибиторами ФНО-α, а не ТОФА (уровень доказательности – низкий; сила рекомендации – условная)

• Проводить комбинированную терапию МТ и ингибиторами ФНО-α, а не комбинированную терапию МТ и ТОФА (уровень доказательности – высокий; сила рекомендации – условная)

Рекомендация 6. Если активность остается умеренной или высокой несмотря на применение БПВП или ГИБП, добавить низкие дозы ГК (уровень доказательности – низкий/умеренный; сила рекомендации – условная)

Рекомендация 7. Если развивается обострение заболевания, добавить низкие дозы ГК в максимально возможно низкой дозе и в течениемаксимально возможно короткого времени (уровень доказательности – очень низкий; сила рекомендации – условная)

Развернутый РА

Рекомендация 8 (1). Независимо от активности заболевания следует использовать стратегию “Лечение до достижения цели” (уровень доказательности – умеренный; сила рекомендации – строгая)

Рекомендация 9 (2). Если активность заболевания низкая, а пациент не принимал БПВП, рекомендуется монотерапия БПВП (в первую очередь МТ), а не ингибиторами ФНО-α (уровень доказательности – низкий; сила рекомендации – строгая)

Рекомендация 10 (3). Если активность умеренная или высокая, а пациент не принимал БПВП:

• Предпочтительней использовать монотерапию МТ, а не ТОФА (уровень доказательности – низкий; сила рекомендации – условная)

• Предпочтительней использовать монотерапию МТ, а не комбинированную терапию БПВП (уровень доказательности – умеренный;сила рекомендации – условная)




ТАБЛИЦА 2. Российские и международные рекомендации по лечению РА (продолжение)

Рекомендация 11 (4). Если активность остается умеренной или высокой несмотря на монотерапию МТ, назначить комбинированнуютерапию БПВП или добавить ингибитор ФНО-α или ГИБП с другим механизмом действия или ТОФА, а не продолжать монотерапиюМТ (уровень доказательности – очень низкий/низкая/умеренный; сила рекомендации – строгая)

Рекомендация 12 (5). Если активность остается умеренной или высокой несмотря на применение ингибиторов ФНО-α, а пациент неполучает БПВП, назначить один БПВП (МТ) или комбинированную терапию двумя БПВП (МТ+сульфасалазин), а не продолжать монотерапию ингибиторами ФНО-α (уровень доказательности – высокий; сила рекомендации – строгая)

Рекомендация 13 (6). Если активность остается умеренной или высокой несмотря на монотерапию ингибиторами ФНО-α:

• Использовать ГИБП с другим механизмом действия (±МТ), а не другой ингибитор ФНО-α

(уровень доказательности – очень низкий/низкий; сила рекомендации – условная)

• Использовать ГИБП с другим механизмом действия (±МТ), а не ТОФА (уровень доказательности – очень низкий; сила рекомендации – условная)

Рекомендация 14 (7). Если активность остается умеренной или высокой несмотря на монотерапию ингибиторами ФНО-α, использоватьГИБП с другим механизмом действия (±МТ), а не ТОФА (уровень доказательности – очень низкий; сила рекомендации – условная)

Рекомендация 15 (8). Если активность остается умеренной или высокой несмотря на применение двух и более ингибиторов ФНО-α,использовать ГИБП с другим механизмом действия (уровень доказательности – очень низкий; сила рекомендации – условная)

Рекомендация 16 (9) Если активность остается умеренной или высокой несмотря на применение двух и более ингибиторов ФНО-α,использовать ТОФА, если применение ГИБП с другим механизмом действия по тем или иным причинам невозможно (уровень доказательности – низкий; сила рекомендации – условная)

Рекомендация 17 (10). Если активность остается умеренной или высокой несмотря на применение по крайней мере одного ингибитораФНО-α и одного ГИБП с другим механизмом действия, вначале назначить ГИБП с другими механизмом действия, а не ТОФА (уровеньдоказательности – очень низкий; сила рекомендации – условная). Если активность остается умеренной или высокой, назначить ТОФА, а не другой ингибитор ФНО-α (уровень доказательности – очень низкий; сила рекомендации – условная)

Рекомендация 18 (11). Если активность остается умеренной или высокой несмотря на применение БПВП, ингибиторов ФНО-α и ГИБП с другим механизмом действия, назначить низкие дозы ГК (уровень доказательности – умеренный/высокий; сила рекомендации – условная)

Рекомендация 19 (12). При развитии обострения на фоне приема БПВП, ингибиторов ФНО-α и ГИБП с другими механизмом действия добавить к лечению ГК в максимально возможной низкой дозе и в течение максимально возможногокороткого времени (уровень доказательности – очень низкий; сила рекомендации – условная)

Рекомендация 20 (13). Если у пациента достигнута ремиссия:

• Постепенно снизить дозу БПВП (уровень доказательности – низкий; сила рекомендации – условная)

• Постепенно снизить дозу ГИБП и ТОФА (уровень доказательности – низкий/умеренный; сила рекомендации – условная)

Рекомендация 21 (14). Если сохраняется низкая активность:

• Продолжить лечение БПВП (уровень доказательности – умеренный; сила рекомендации – строгая)

• Продолжить лечения ингибиторами ФНО-α, ГИБП с другими механизмами действия или ТОФА, а не прерывать лечение (уровень доказательности – очень низкий/умеренный/высокий/очень высокий; сила рекомендации – строгая)

Рекомендация 22 (15). Если пациент находится в ремиссии, не отменять сразу все препараты (уровень доказательности – очень низкий; сила рекомендации – строгая)

Застойная сердечная недостаточность

Рекомендация 23 (16). У пациентов с застойной сердечной недостаточностью (ЗСН) предпочтительней использовать комбинированнуютерапию БПВП или ГИБП с другим механизмом действия или ТОФА, а не ингибиторы ФНО-α (уровень доказательности – очень низ-кий/низкий/умеренный; сила рекомендации – условная). При декомпенсации ЗСН у пациентов, получавших ингибиторы ФНО-α, пред-почтительней использовать комбинированную терапию БПВП или ГИБП с другим механизмом действия или ТОФА, а не другойингибитор ФНО-α (уровень доказательности – очень низкий; сила рекомендации – условная)

Вирусный гепатит

Рекомендация 24 (17). У пациентов с HBV-инфекцией, получавших противовирусную терапию, те же рекомендации, что и у пациентов без вирусной инфекции (уровень доказательности – очень низкий; сила рекомендации – строгая)

Рекомендация 25 (18). У пациентов с HCV-инфекцией, получавших противовирусную терапию, те же рекомендации, что и у пациентовбез вирусной инфекции (уровень доказательности – очень низкий; сила рекомендации – условная). У пациентов с HCV-инфекцией, не получавших противовирусную терапию, рекомендуется использовать БПВП, а не ингибиторы ФНО-α

(уровень доказательности – очень низкий; сила рекомендации – условная)

Злокачественные опухоли

Рекомендация 26 (19). У пациентов с нелеченным раком кожи (меланома и др.) следует использовать БПВП, а не ГИБП или ТОФА (уровень доказательности – очень низкий; сила рекомендации – условная).

Рекомендация 27 (20). У пациентов, получавших ранее фармакотерапию по поводу лимфопролиферативных заболеваний, следует использовать РТМ, а не ингибиторы ФНО-α (уровень доказательности – очень низкий; сила рекомендации – строгая).

Рекомендация 28 (21). У пациентов, получавших ранее фармакотерапию по поводу лимфопролиферативных заболеваний, следует использовать комбинированную терапию БПВП или АБЦ или ТЦЗ, а не ингибиторы ФНО-α

(уровень доказательности – очень низкий; сила рекомендации – условная).

Рекомендация 29 (22). У пациентов, получавших ранее фармакотерапию по поводу солидных опухолей, те же рекомендации, что и у пациентов без этой патологии в прошлом (уровень доказательности – очень низкий; сила рекомендации – условная).

Тяжелые инфекции в анамнезе

Рекомендация 30 (22). У пациентов с тяжелыми инфекциями в анамнезе рекомендуется использовать БПВП или АБЦ, а не ингибиторыФНО-α (уровень доказательности – очень низкий; сила рекомендации – условная).


Lancet 2009;374:430-2. 7. Pincus T, Kathryn A, Gibson MD, Castrejon I. Update on methotrexate as the

anchor drug for rheumatoid arthritis. Bull Hosp Joint Dis 2013;71(Suppl. 1):S9-19.

8. Smolen JS, Aletaha D, Bijsma JWJ et al. For the T2T Expert Committee. Treatingrheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force.Ann Rheum. Dis 2010;69:631-7.

9. Smolen JS, Breedveld FC, Burmester GR, et al. Treating rheumatoid arthritis totarget: 2014 update the recommendations of an international task force. AnnRheum Dis 2016;75:305.

10. Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for themanagement of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modify-ing antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2010;69:964-75.

11. Smolen JS, Landewe R., Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for themanagement of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modify-ing antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2014;73:492-509.

12. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Чичасова Н.В. Рекомендации EULAR полечению ревматоидного артрита – 2013: общая характеристика и дискус-сионные проблемы. Научно-практическая ревматология 2013;51:609-22.

13. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Чичасова Н.В. Новые рекомендации по лече-нию ревматоидного артрита (EULAR, 2013): место метотрексата. Научно-практическая ревматология 2014;52:8-26.

14. Насонов Е.Л. Новые рекомендации по лечению ревматоидного артрита(EULAR, 2013) – место глюкокортикоидов. Научно-практическая ревмато-логия 2025;53:238-50.

15. Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr, et al. 2015 American College of Rheumatologyguideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2016;68:1-26.

16. Насонов Е.Л., Мазуров В.И., Каратеев Д.Е. и др. Проект рекомендаций полечению ревматоидного артрита Общероссийской общественной организа-ции “Ассоциация ревматологов России” – 2014 (часть 1). Научно-практиче-ская ревматология 2014;52:477-94.

17. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, et al. GRADE guidelines: 2 Framing the ques-tion and deciding on important outcome. J Clin Epidemiol 2011;64:395-400.

18. Насонов Е.Л. Метотрексат при ревматоидном артрите – 2015: новые фактыи идеи. Научно-практическая ревматология 2015;53:421-33.

19. Попкова Т.В., Герасимова Е.В., Новикова Д.С., Насонов Е.Л. Метотрексати риск сердечно-сосудистых осложнений при ревматоидном артрите. Науч -но-практическая ревматология 2012;6:70-9.

20. Popkova TV, Novikova DS, Gasparyan AY, Nasonov EL. Cardiovascular effectsof methotrexate in rheumatoid arthritis. Curr Med Chem 2015;22:1903-10.

21. Wasco MCM, Dasgupta A, Hubert H, Fries JF, Ward MM. Propensity-adjustedassoсiation of methotrexate with overall survival in rheumatoid arthritis. ArthritisRheum 2013;65:334-42.

22. Micha R, Imamura F, von Ballmoos MV, et al. Systemic review and meta-analy-sis of methotrexate use and risk of cardiovascular disease. Am J Cardiol 2011;108:1362-70.

23. Westlake SL, Colebatch AN, Baird J, et al. The effects of methotrexate on cardio -vascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a systemic literature review.Rheumatology 2010;49:295-307.

24. Roubille C, Richer V, Startino T, et al. The effect of tumor necrosis factor inhi -bitors, methotrexate, non-steroidal antiinflammatory drugs and corticosteroids oncardiovascular events in rheumatoid arthritis, psoriasis and psoriatic arthritis: asystematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis 2015;74:480-9.

25. McLean-Tooke A, Aldridge C, Waugh A, et al. Methotrexate, rheumatoid arthri-tis and infection risk – what is the evidence? Rheumatology 2009;48:867-71.

26. Conway R, Low C, Coughlan RJ, et al. Methotrexate and lung disease in rheuma-toid arthritis – a meta-analysis of randomized controlled trials. Arthritis Rheum2014;66:803-12.

27. Conway R, Low C, Coughlan RJ, et al. Methotrexate use and risk of lung diseasein psoriasis, psoriatic arthritis, and inflammatory bowel disease: systemic literaturereview and mata-analysis of randomized controlled trials. BMJ 2015;350:h1269.

28. Conway R, Low C, Coughlan RJ et al. Risk of liver injury among methotrexateusers: a meta-analysis of randomized controlled trials. Semin Arthritis Rheum2015, on line.

29. Bourre-Tessier J, Haraou B. Methotrexate drug interactions in the treatment ofrheumatoid arthritis: a systemic review. J Rheumatology 2010;37:1416-21.

30. Jani M, Barton A, Warren RB, et al. The role of DMARDs in reducing theimmunogenicity of TNF inhibitors in chronic inflammatory diseases. Rheuma -tology (Oxford) 2014;53:213–22.

31. Garces S, Demengeot J, Elizabeth Benito-Garcia E. Extended report: Theimmuno genicity of anti-TNF therapy in immune-mediated inflammatory diseases:a systematic review of the literature with a meta-analysis. Ann Rheum Dis 2013;72:1947-55.

32. Moreland LW, O`Dell JR, Paulus H, et al. TEAR: treatment of early aggressiveRA; A randomized, double-blind, 2-year trial comparing immediate tripleDMARD versus MTX plus etanercept to step-up from initial MTX monotherapy.Arthritis Rheum 2012;64:2824-35.

33. O`Dell JR, Curtis JR, Mikuls TR, Cofield SS, Bridges SL, Ranganath VK,Moreland LW, for the TEAR trial investigators. Validation of the methotrexate-first strategy in patients with early, poor-prognosis rheumatoid arthritis. Resultsfrom a two-year randomized, double-blind trial. Arthritis Rheum 2013;65:1985-94.

34. O`Dell, JR, Mikuls TR, Taylor TH, et al, for the CSP 551 RACAT investigators.Therapies for active rheumatoid arthritis after methotrexate failure. New Engl JMed 2013;369:307-18.

35. van Vollenhoven RF, Geborek P, Forslind K, et al. Conventional combinationtreatment versus biological treatment in methotrexate-refractory early rheumatoidarthritis: 2 year follow-up of the randomized, non-blinded, parallel-group Swefottrial. Lancet 2012;379:1712–20.

36. Rezaei H, Saevarsdottir S, Forslind K, et al. The early rheumatoid arthritispatients with a good initial response to methotrexate have excellent 2-year clinical

outcomes, but radiological progression is not fully prevented: data from themethotrexate responder’s population in the SWEFOT trial. Ann Rheum Dis2012;71:186-91.

37. Agenova S, Steenberg HW, van Nies JAB, et al. Disease-modifying antirheumaticdrug-free sustained remission in rheumatoid arthritis: an increasingly achievableoutcome with subsidence of disease symptoms. Ann Rheum Dis 2015doi:10.1136/annrheumdis-2014-207080.

38. Aga A-B, Lie E, Uhling T, et al. Time trends in disease activity, response andremission reates in rheumatoid arthritis during the past decade: results from theNOR-DMARD study 2000-2010. Ann Rheum Dis 2015;74:381-8.

39. Asai S, Kojima T, Oguchi T, et al. Effects of concomitant methotrexate on largejoint replacement in patients with rheumatoid arthritis treated with tumor necrosisfactor inhibitors: a multicenter retrospective cohort study in Japan. Arthritis CareRes 2015; DOI:10.1002/acr.22596.

40. L`Ami M, Kneepkens E, Krieckaert C, et al. The effect of methotrexate in treat-ment with adalimumab and etanercept in patients with rheumatoid arthritis. AnnRheum Dis 2015;74 (suppl2):708.

41. Zhang J, Xie F, Delzell E, et al. Impact of biologic agents with and without con-comitant methotrexate and at reduced doses in older rheumatoid arthritis patients.Arthritis Care Res 2015;67:624-32.

42. Насонов Е.Л. Лечение ревматоидного артрита 2012: место метотрексата.Научно-практическая ревматология 2012;51(приложение):1-24.

43. Yazici Y, Bata Y. Parenteral methotrexate for the treatment of rheumatoid arthri-tis. Bull Hosp Joint Dis, 2013;71(Supp. 1):S46-8.

44. Cipriani P, Ruscitti P, Carubbi F, et al. Methotrexate in rheumatoid arthritis:optimizing therapy among different formulations. Current and emerging para-digms. Clin Ther 2014;36:427-35.

45. Li D, Yang Z, Kang P, Xie X. Subcutaneous administration of methotrexate athigh doses makes a better performance in the treatment of rheumatoid arthritiscompared with oral administration of methotrexate: A systematic review andmeta-analysis. Semin Arthritis Rheum 2015:S0049-0172(15)00282-6.

46. Stamp LK, Barclay ML, O'Donnell JL, Zhang M, Drake J, Frampton C, Chap -man PT. Effects of changing from oral to subcutaneous methotrexate on red bloodcell methotrexate polyglutamate concentrations and disease activity in patientswith rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2011;38:2540-7.

47. Schiff MH, Jaffe JS, Freundlich B. Head-to-head, randomized, crossover study oforal versus subcutaneous methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: drug-exposure limitations of oral methotrexate at dose ≥15 mg may be overcome withsubcutaneous administration. Ann Rheum Dis 2014;73:1549-51.

48. Hazlewood GS, Thprne JC, Pope JE, et al. The comparative effectiveness of oralversus subcutaneous methotrexate for the treatment of early rheumatoid arthritis.Ann Rheum Dis 2015;DOI:10.1136/annrheumdis-2014-206504.

49. Muller RB, von Kempis J, Haile ER, Schiff MH. Effectiveness, tolerability, andsafety of subcutaneous methotrexate in early rheumatoid arthritis: a retrospectiveanalysis of real-word data from the St. Gallen cohort. Semin Arthritis Rheum2015;45(1):28-34.

50. Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л., Муравьев Ю.В. и др. Первое российскиестратегическое исследование фармакотерапии ревматоидного артрита(РЕМАРКА). Научно-практическая ревматология 2013;51:117-25.

51. Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л., Демидова Н.В. и др. Первое российскиестратегическое исследование фармакотерапии ревматоидного артрита(РЕМАРКА): результаты лечения 130 больных в течение 12 месяцев.Научно-практическая ревматология 2014;52:607-14.

52. Bykerk VP, Akhavan P, Hazlewood GS, et al. Canadian Rheumatology Asso cia -tion recommendations for pharmacological management of rheumatoid arthritiswith traditional and biologic disease-modifying antirheumatic drugs. J Rheumatol2012;39:1559-82.

53. Curtis JR, Zhang J, Xie F, et al. Use of oral and subcutaneous methotrexate inrheu matoid arthritis patients in the United States. Arthritis Care Res (Hoboken)2014;66(11):1604-11.

54. Strand V, Williams S, Miller PSJ, et al. Discontinuation of biologic therapy inrheumatoid arthritis (RA): analysis from the Consortium of RheumatologyResearchers of North America (CORRONA) database. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppl3):71(P0064).

55. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Сатыбалдыев А.М. и др. Ревматоидный артритв Российской Федерации по данным Российского регистра больных артри-том (сообщение I). Научно-практическая ревматология 2015;53:472-84.

56. Gaujoux-Viala C, Mitrovic S, Barnetche T, Schaeverbeke T, Gossec L. Efficacyof glucocorticoids for early rheumatoid arthritis (RA): a meta-analysis of random-ized controlled trials. Ann Rheum Dis 2014;73(suppl 2).

57. Caplan L, Wolfe F, Russel AS et al. Corticosteroids use in rheumatoid arthritis:pre va lence, predictors, correlates, and outcome. J Rheumatology 2007;34:696-706.

58. Чичасова Н.В. Рекомендации EULAR по лечению ревматоидного артрита(2013): использование глюкокортикоидов. Современная ревматология 2014;2:28-34.

59. Skeoch S, Bruce IN. Atherosclerosis in rheumatoid arthritis: is it all about inflam-mation? Nat Rev Rheumatol 2015;11(7):390-400.

60. Smolen JS, Aletaha D. Rheumatoid arthritis therapy reappraisal: straregies, oppor-tunities and challenges. Nat Rev Rheumatol 2015;11(5):276-89.

61. Boyman O, Comte D, Spertini F. Adverse reactions to biologic agents and theirmedical management. Nar Rev Rheumatol 2014;10:612-27.

62. Buckley F, Finckh A, Huizinga TWJ, et al. Comparative efficacy of novelDMARDs as monotherapy and in combination with methotrexate in rheumatoidarthritis patients with inadequate response to conventional DMARDs: a networkmeta-analysis J Man Care Spec Pharm 2015;21:409-23.

63. Jorgensen TS, Tarp S, Furst DE, et al. Added-value of combining methotrexatewith a biological agent compared to biological monotherapy in patients withrheumatoid arthritis: a systemic review and meta-analysis of randomized trials.Ann Rheum Dis 2015;74(Suppl 2):239.

64. Burmester GR, Rigby W, van Vollenhoven R, et al. Tocilizumab in early progres-




sive rheumatoid arthritis: FUNCTION, a randomised controlled trial. AnnRheum Dis 2015 Oct 28. pii: annrheumdis-2015-207628.

65. Bredermeier M, de Oliveira FK, Rocha CM. Low-versus high-dose rituximab forrheumatoid arthritis: a systemic review and meta-analysis. Arthritis Care Res2014;66:228-35.

66. Насонов Е.Л. Новые подходы к фармакотерапии ревматоидного артрита:тофацитиниб. Научно-практическая ревматология 2014;52(20):209-21.

67. Charles-Schoeman C, Burmester G, Nash P, et al. Extended report: Efficacy andsafety of tofacitinib following inadequate response to conventional synthetic orbiological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2015,doi:10.1136/annrheumdis-2014-207178.

68. Winthrop KL, Park S-H, Gul A, et al. Tuberculosis and other opportunistic infec-tions in tofacitinib-treated patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis2015, doi:10.1136/annrheumdis-2015-207319

69. Winthrop KL, Yamanaka H, Valdez H, et al. Herpes zoster and tofacitinib thera-py in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2014;66:2675-84.

70. Tanaka Y, Hirata S. Is it possible to withdraw biologics from therapy in rheuma-toid arthritis? Clin Ther 2013, October 24. doi.org./10/1016/j.clinther.2013.10.008.

71. Navaro-Millan I, Sattui SE, Curtis JR. Systemic review of tumor necrosis factorinhibitor discontinuation studies in rheumatoid arthritis. Clin Ther 2013;35:1850-61.

72. Yoshida K, Sung Y-K, Kavanauhg A, et al. Biologic discontinuation studies: a sys-temic review of methods. Ann Rheum Dis 2013, doi:10.1136/annrheumdis-2013-203302.

73. Kavanaugh A, Fleischmann RM, Emery P, et al. Clinical, functional and radio -graphic consequences of achieving stable low disease activity and remission withadalimumab plus methotrexate or methotrexate alone in early rheumatoid arthri-tis: 26-week results from the randomised, controlled OPTIMA study. Ann RheumDis 2013;72:64–71.

74. Smolen JS, Emery P, Fleischman R, van Vollenhoven R, Pavelka K, Durez P, etal. Adjustment of therapy in rheumatoid arthritis on the basic of achievement ofstable low disease activity with adalimumab plus methotrexate or methotrexatealone: the randomized controlled OPTIMA trial. Lancet 2014;383:321–32.

75. Kavanaugh A, Emery P, Fleischmann R, et al. Withdrawal of adalimumab in earlyrheumatoid arthritis patients who attained stable low disease activity with adali-mumab plus methotrexate: results of a phase 4, double-blind, placebo-controlledtrial. Rheumatology 2012;51(Suppl. 3):iii29-30.

76. Detert J, Bastian H, Listing J, et al. Induction therapy with adalimumab plusmethotrexate for 24 weeks followed by methotrexate monotherapy up to week 48versus methotrexate therapy alone for DMARD-naïve patients with early rheuma-toid arthritis: HIT-HARD, an investigator-initiated study. Ann Rheum Dis2013;72:844–50.

77. Horslev-Petersen K, Hertland ML, Junker P, et al. Adalimumab added to a treat-to-target strategy with methotrexate and intra-articular triamcinolone in earlyrheumatoid arthritis increased remission rates, function and quality of life. TheOPERA study; an investigator-initiated, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2014;73:654–61.

78. Hørslev-Petersen K, Hetland ML, Оrnbjerg LM et al. Clinical and radiographicoutcome of a treat-to-target strategy using methotrexate and intra-articular gluco-corticoids with or without adalimumab induction: a 2-year investigator-initiated,double-blinded, randomised, controlled trial (OPERA). Ann Rheum Dis 2015,doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208166.

79. Emery P, Hammoudeh M, FitzGerald O et al. Sustained remission with etaner-cept tapering in early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2014;371:1781–92.

80. Smolen JS, Nash P, Durez P, et al. Maintenance, reduction, or withdrawal ofetanercept after treatment with etanercept and methotrexate in patients with mod-erate rheumatoid arthritis (PRESERVE): a randomised controlled trial. Lancet2013;381:918–29.

81. Richards JS, Dowell SM, Quinones ME, Kerr GS. How to use biologic agents inpatients with rheumatoid arthritis who have comorbid disease. BMJ 2015 Aug17;351:h3658.

82. Nurmohamed MT, Heslinga M, Kitas GD. Cardiovascular comorbidity in rheu -matic diseases.Nat Rev Rheumatol 2015;11:693-704.

83. Roubille C, Richer V, Starnino T, et al. Evidence-based Recommendations forthe Management of Comorbidities in Rheumatoid Arthritis, Psoriasis, andPsoriatic Arthritis: Expert Opinion of the Canadian Dermatology-RheumatologyComorbidity Initiative. J Rheumatol 2015;42:1767-80.

Pharmacotherapy for rheumatoid arthritis in the Russian and international recommendations

E.L. Nasonov

A review article summarizes the current approaches to treat-ment for rheumatoid arthritis in the Russian, European andAmerican guidelines.

Key words. Rheumatoid arthritis, randomised controlledclinical trials, recommendations.






ЛЕКЦИЯ


Кровесбережение в периоперационном периоде

О.В. Рогачевский1, Ю.Г. Паяниди2, С.В. Моисеев3

1Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова2Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина2Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, МГУ им. М.В. Ломоносова

Предоперационная анемия часто встречается в клиниче-ской практике и ухудшает исходы оперативного лечения. Встатье рассматриваются современные подходы к кровесбе-режению в периоперационном периоде на основе послед-них рекомендаций Европейского и Американскогообществ анестезиологов.

Ключевые слова. Предоперационная анемия, препа-раты железа, гемотрансфузии, кровесбережение.


Анемия часто встречается в предоперационномпериоде и ассоциируется с ухудшением исходовоперативных вмешательств, в том числе c уве-

личением послеоперационной летальности [1,2].Высокая частота анемии у больных, нуждающихся вплановом или неотложном оперативном лечении, отра-жает распространенность этого состояния в общейпопуляции и зависит от пола, возраста, показания коперации, наличия сопутствующих заболеваний, крите-риев диагноза анемии и других факторов [3]. По дан-ным эпидемиологических исследований, частотаанемии достигала 76% у больных колоректальнымраком [4], 24-44% перед протезированием тазобедрен-ного и коленного суставов [5], 22-30% перед операция-ми на сердце [6] и 13% у онкологических больных [7]. Уженщин частота анемии в целом по крайней мере в 2,5раза выше, чем у мужчин [8], что связано с высокойраспространенностью железодефицита на фоне регу-лярной потери крови при менструациях, а также крово-течений при гинекологических заболеваниях (миоме

матки, эндометриозе и др). Соответственно, предопера-ционная анемия особенно часто встречается в гинеко-логической практике (20-60% женщин) [9]. Послеоперации частота и тяжесть анемии обычно увеличи-ваются вследствие кровопотери в периоперационномпериоде, а также воспалительного ответа, сопровож-дающегося увеличением концентрации гепцидина –гормона, подавляющего всасывание железа в кишечни-ке и его высвобождение из депо и макрофагов и спо-собствующего развитию дефицита железа [10].Например, по данным многоцентрового исследованияPREPARE, проводившегося в Европейских странах,частота анемии после ортопедических операций возрас-тала с 14,1 до 85,8% [11].

Эффективный метод лечения анемии, развивающей-ся в периоперационном периоде, – трансфузии донор-ской крови или ее компонентов, однако они даюткратковременный эффект и могут сопровождаться серь-езными осложнениями, поэтому проводить гемотранс-фузию следует только в том случае, если она на самомделе необходима [12]. Важное значение имеет внедре-ние кровесберегающих технологий, которые позволяютпредупредить развитие или нарастание анемии в перио-перационном периоде и, соответственно, избежатьнеобходимости в трансфузиях крови или ее компонен-тов.

Анемия – предиктор неблагоприятных исходовоперативного вмешательства

Результаты многочисленных исследований свидетель-ствуют о том, что анемия в периоперационном периодеспособствует развитию ишемии миокарда и ассоцииру-ется с увеличением риска смерти и других осложнений,

Адрес: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, Науч -ный центр акушерства, гинекологии и перинатологии

lecture1_Layout 1 08.03.16 13:24 Page 78

прежде всего сердечно-сосудистых, после любых опера-тивных вмешательств, особенно у людей пожилого воз-раста [3]. В крупном ретроспективном исследованиибыли проанализированы исходы некардиохирургиче-ских вмешательств в зависимости от наличия предопе-рационной анемии у 227425 пациентов в возрасте всреднем 56,4 года (от 16 до 90) [13]. Анемия былавыявлена у 30,4% из них. Скорректированный рисксмерти в течение 30 дней после операции у пациентов санемией значительно увеличился (1,42, 95% довери-тельный интервал [ДИ] 1,31-1,54) по сравнению с тако-вым у больных с нормальной концентрациейгемоглобина. Более того, предоперационная анемияассоциировалась с увеличением суммарного рискадругих послеоперационных осложнений (со сторонысердца, легких, ЦНС и других органов). При многофак-торном анализе предоперационная анемия оставаласьнезависимым предиктором смерти и других осложне-ний. Необходимо подчеркнуть, что значительное уве-личение риска неблагоприятных исходов, включаясмерть, отмечалось у пациентов не только с умерен-ной/тяжелой, но и легкой анемией, а влияние ее натечение послеоперационного периода не зависело отвозраста, пола больных или типа хирургического вме-шательства, но было более выраженным при наличиидругих факторов риска (таких как пожилой возраст,ожирение, сопутствующие заболевания).

В ретроспективном исследовании, проводившемся в28 европейских странах у 39309 больных, частота ане-мии перед некардиохирургическими вмешательствами,также была высокой как у женщин (26,5%), так и муж-чин (31,1%) [14]. C помощью многофакторного анализабыло показано, что тяжелая и умеренная предопера-ционная анемия сопровождалась увеличением рискагоспитальной смерти (отношение шансов 2,82; 95% ДИ2,06-3,85; и 1,99; 95% ДИ 1,67-2,37, соответственно) посравнению с таковым у пациентов с нормальным содер-жанием гемоглобина.

Сходные данные были получены и в других исследо-ваниях. T.Richards и соавт. [15] оценивали влияниепредоперационной анемии на риск осложнений и смер-ти в течение 30 дней после гинекологических операцийу 12836 женщин. Частота анемии перед вмешательства-ми составила 24%. Наличие ее ассоцировалось с уве-личением риска смерти (отношение рисков 2,40; 95%ДИ 1,06-5,44) и суммарного риска осложнений (отно-шение рисков 1,80; 95% ДИ 1,45-2,24). У женщин с ане-мией авторы выявили увеличение риска развитияпрактически всех изученных послеоперационныхосложнений, в том числе со стороны системы дыхания,ЦНС, почек, раны, а также сепсиса и венозных тромбо-зов. При этом периоперационные гемотрансфузии неустраняли риск неблагоприятных исходов, ассоцииро-вавшихся с анемией.

А. Fowler и соавт. [16] провели мета-анализ 24 иссле-дований, в которых изучалось клиническое значениепредоперационной анемии у 949445 больных. Анемияимелась у 39,1% из них и ассоциировалась с увеличени-

ем риска смерти (отношение рисков 2,90; 95% ДИ 2,30-3,68), острого повреждения почек (3,75; 95% ДИ 2,95-4,76) и инфекций (1,93; 95% ДИ 1,17-3,18), а такжечастоты гемотрансфузий (5,04; 95% ДИ 4,12-6,17).

Таким образом, в клинических исследованиях пред-операционная анемия вызывала увеличение рискасмерти и других послеоперационных осложнений вближайшие сроки после различных хирургических вме-шательств. Неблагоприятные эффекты анемии на тече-ние послеоперационного периода, вероятно, связаны снарастанием ишемии органов и тканей, хотя точныймеханизм ее эффекта не установлен.

Осложнения гемотрансфузий после операций

Одна из основных целей кровесбережения в периопера-ционном периоде – снижение потребности в гемо-трансфузиях, которые могут привести к серьезнымосложнениям, в том числе острым иммунным (гемоли-тические, фебрильные негемолитические, аллергиче-ские реакции и гемотрансфузионное острое поражениелегких) и неиммунным (бактериальные и вирусныеинфекции, циркуляторная перегрузка, физическийи/или химический гемолиз, эмболия, цитратная инток-сикация, гиперкальциемия), отсроченным иммунным(гемолитические, болезнь “трансплантат против хозяи-на”, посттрансфузионная пурпура) и неиммунным(гемосидероз) [17,18]. Гемотрансфузии могут вызватьаллергические реакции, которые в большинстве случаевлегкие (зуд, крапивница), хотя возможно развитие итяжелых анафилактических реакций. R. Domen иG. Hoeltge [19] проанализировали 1613 нежелательныхреакций, развившихся на фоне трансфузий в крупнойуниверситетской больнице. Доля аллергических реак-ций составила 17%. Тяжелые аллергические реакциинаблюдались у 21 пациента (7,7% аллергических реак-ций и 1,3% всех реакций), однако случаев смерти,непосредственно связанных с трансфузией, не зареги-стрировали. В США в 2010-2012 гг. среди 5136 осложне-ний, развившихся после трансфузии компонентовкрови в 77 лечебных учреждениях, преобладали аллер-гические (46,8%) и фебрильные негемолитические(36,1%) реакции [20]. 7,2% из них были тяжелыми илиугрожающими жизни, а 0,1% – закончились летальнымисходом. Самой высокой частота нежелательных реак-ций была после трансфузий тромбоцитной массы. Пригемотрансфузиях возможно заражение вирусами гепа-тита В и С и иммунодефицита человека и некоторымидругими микроорганизмами, хотя сегодня риск инфи-цирования очень низкий благодаря внедрению чувстви-тельных методов скрининга доноров [21]. Принарушении правил асептики гемотрансфузия можетосложниться бактериальными инфекциями, хотя онитакже встречаются редко [22]. Тяжелые осложнениятрансфузий включают в себя циркуляторную перегрузку(TACO – transfusion-associated circulatory overload) игемотрансфузионное острое повреждение легких(TRALI – transfusion-related acute lung injury), которые

ЛЕКЦИЯ



ЛЕКЦИЯ


характеризуются развитием острой дыхательной недо-статочности, гипоксии и отека легких [23]. Цирку -ляторная перегрузка – это гидростатический феномен,который чаще развивается у пожилых людей и пациен-тов с нарушениями функции сердца и/или почек, в товремя как гемотрансфузионное острое повреждениелегких представляет собой иммунное осложнение,обусловленное накоплением и активацией нейтрофиловв легких, триггером которых могут быть антитела кантигенам лейкоцитам [24]. Активированные лейкоци-ты выделяют оксидазы и другие биологически активныевещества, которые вызывают повреждение эндотелия,увеличение проницаемости капилляров и транссудациюжидкости [25]. Летальность при гемотрансфузионномостром повреждении легких достигает 5-25% [26,27].Результаты крупного американского ретроспективногоисследования показали, что трансфузия даже однойединицы эритроцитной массы в день операции или наследующие сутки ассоциируется с увеличением рискаразвития периоперационного инсульта/инфаркта мио-карда (скорректированное отношение рисков 2,33; 95%ДИ 1,90-2,86), которое было более выраженным в слу-чае трансфузии 4 единиц и более [28].

Возможные осложнения трансфузий компонентовкрови, конечно, не могут служить основанием для отка-за от этого метода лечения в случае необходимости, ноопределяют важность разработки и внедрения другихметодов коррекции анемии в периоперационном пе -риоде.

Обследование пациента перед операцией

Данные медицинского анамнеза и результаты лабора-торных тестов перед операцией позволяют предсказатьпотерю крови в периоперационном периоде и нежела-тельные эффекты трансфузий компонентов крови. Вруководстве Американского общества анестезиологовпо кровесбережению в периоперационном периодесодержатся следующие рекомендации по обследованиюпациентов перед оперативным вмешательством [29]:• Анализ медицинского и семейного анамнеза (гемо-

трансфузии в анамнезе, нарушения свертываниякрови, вызванные лекарствами, в том числе варфа-рином, другими антикоагулянтами, антиагрегантами,врожденные коагулопатии, тромботические осложне-ния, факторы риска ишемии органов, которые могутповлиять на выбор пороговой концентрации гемо-глобина, являющейся показанием к трансфузииэритроцитной массы).

• Результаты лабораторных тестов, включая содержа-ние гемоглобина, гематокрит и профиль коагуляции,а также другие показатели в зависимости от основно-го заболевания.

• Физическое обследование (например, экхимозы, пе -те хии, бледность).

• По возможности обследовать пациента следует зара-нее (за несколько дней или недель), чтобы иметьвремя для его подготовки к операции.

Отмена антитромботических средств

В настоящее время значительная часть людей среднегои пожилого возраста постоянно принимают антитром-ботические средства для профилактики атеротромботи-ческих (аспирин, клопидогрел и другие антиагреганты)и тромбоэмболических (антикоагулянты) осложнений.Лечение подобными препаратами способствует уве-личению операционной кровопотери и риска геморра-гических осложнений после вмешательства, поэтому ихцелесообразно отменить за несколько дней до операции[29], хотя эксперты Европейского общества анестезио-логов полагают, что терапия аспирином в большинствеслучаев может быть продолжена в периоперационномпериоде [12]. При выборе срока отмены и возобновле-ния антитромботической терапии следует учитыватьриск не только кровотечений, но и тромботическихосложнений. Например, антикоагулянты нет необходи-мости отменять перед операциями на коже и полостирта, гастроскопией и колоноскопией (даже если плани-руется биопсия, но не полипэктомия), удалением ката-ракты [29]. В других случаях антикоагулянтную терапиюследует прервать за 5 дней до операции. При высокойугрозе тромботических осложнений показано подкож-ное введение нефракционированного или низкомо -лекулярного гепарина в течение трех дней дохирургического вмешательства [12]. Более подробнаяинформация содержится в инструкциях по применениюсоответствующих антитромботических препаратов ирекомендациях профессиональных обществ по анти-тромботической терапии.

Лечение предоперационной анемии

Как указано выше, анемия встречается в среднем у каж-дого третьего пациента, нуждающегося в оперативномлечении, и сопровождается увеличением риска разви-тия послеоперационных осложнений, в том числесмерти. В связи с этим перед хирургическими вмеша-тельствами необходимо измерить концентрацию гемо-глобина и по возможности скорректировать анемию,если это позволяет время [12,29]. Эксперты Евро -пейского общества анестезиологов рекомендуют оцени-вать наличие анемии за 4-8 недель до плановойоперации [12], так как это срок является достаточнымдля эффективного ее лечения. В клинической практикечаще всего встречается железодефицитная анемия,которая может быть связана с хронической кровопоте-рей, например, обильными менструациями, недостаточ-ным поступлением железа с пищей или нарушением еговсасывания в кишечнике. При нормальном или дажеповышенном содержании железа в организме можетнаблюдаться его функциональный дефицит, обуслов-ленный увеличением потребности костного мозга пристимуляции эритропоэза. Надежным показателем желе-зодефицита является снижение сывороточной концент-рации ферритина менее 30 мкг/л [30]. Если этотпоказатель превышает 100 мкг/л, то анемия связана сдругими причинами (хронические заболевания, воспа-


ление и т.д.), в то время как концентрации сывороточ-ного ферритина от 30 до 100 мкг/л не исключают нали-чие железодефицита и могут служить основанием дляпробного назначения препаратов железа. В рекоменда-циях Американского и Европейского обществ анесте-зиологов указано, что пациентам с предоперационнойжелезодефицитной анемией показано пероральное иливнутривенное введение препаратов железа [12,29].Пероральные препараты железа являются удобными иэффективными средствами лечения анемии, особенно влегких случаях, однако необходимо учитывать, что длявосстановления запасов железа может потребоватьсядостаточно длительный их прием (по крайней мере 2-3месяца), что создает определенные неудобства даже приплановых хирургических вмешательствах. Кроме того,пероральные препараты железа часто вызывают желу-дочно-кишечные нарушения и мало эффективны илинеэффективны при синдроме мальабсорбции, хрониче-ской потере железа, превышающей скорость его вос-полнения, лечении стимуляторами эритропоэза убольных с хронической болезнью почек (ХБП), воспа-лительными заболеваниями кишечника, злокачествен-ными опухолями [31]. В указанных случаях пациентам спредоперационной анемией показано внутривенноевведение препаратов железа.

E.Litton и соавт. [32] провели мета-анализ 72 иссле-дований у 10605 больных анемией различного про-исхождения (хроническая болезнь почек, акушерскиесостояния, оперативные вмешательства, онкологиче-ские заболевания, заболевания сердечно-сосудистойсистемы и желудочно-кишечного тракта и др.) с цельюизучения влияния внутривенных препаратов железа начастоту гемотрансфузий. В мета-анализ включалиисследования, в которых внутривенные препараты(чаще всего применяли сахарат, глюконат или карбок-симальтозат железа) сравнивали с пероральными препа-ратами железа или отсутствием железозаместительнойтерапии. В целом внутривенное введение препаратовжелеза привело к достоверному увеличению стандарти-зированной средней концентрации гемоглобина посравнению с таковой при пероральном приеме препара-тов железа. Частоту трансфузий аллогенной эритроцит-ной массы оценивали в 22 исследованиях у 3321пациента. Внутривенное введение препаратов железаассоциировалось с достоверным снижением рискагемотрансфузий на 26% (отношение рисков 0,74; 95%доверительный интервал 0,62-0,88). Внутривенная тера-пия имела наибольшие преимущества перед отсутстви-ем лечения. В таких исследованиях снижение рискагемотрансфузий достигло 36% (отношение рисков 0,64;95% доверительный интервал 0,49-0,85). Однако в кли-нических исследованиях, в которых сравнивали внутри-венные и пероральные препараты железа, на фоневнутривенной терапии также было отмечено снижениепотребности в гемотрансфузиях на 18% (отношениерисков 0,82; 95% доверительный интервал 0,67-1,00).

Эффективность препаратов железа в лечении пред-операционной анемии и их влияние на потребность в

гемотрансфузиях в периоперационном периоде изуча -лись в немногочисленных и относительно небольшихрандомизированных контролируемых исследованиях.Y. Kim и соавт. [33] сравнивали эффективность и без-опасность внутривенного введения сахарата железа иперорального препарата железа у 76 женщин с анемией,которым планировалось хирургическое вмешательство.Внутривенное введение препарата железа привело кболее значительному увеличению концентрации гемо-глобина (30 и 8 г/л, соответственно; p<0,0001) и ферри-тина (170,1 и 4,1 мкг/л; p<0,0001) и позволяло чащедостичь целевого содержания гемоглобина (76,7% и11,5%; p<0,0001). В недавно опубликованном рандоми-зированном исследовании сравнивали частоту гемо-трансфузий после обширных операций на органахбрюшной полости у 72 больных предоперационной ане-мией, которым вводили препараты железа внутривенноили проводили стандартное лечение [34]. В основнойгруппе частота трансфузий аллогенной эритоцитноймассы снизилась на 60% по сравнению с контролем.Кроме того, внутривенное введение препаратов железапривело к более значительному увеличению концентра-ции гемоглобина (р=0,01), а также сокращению дли-тельности госпитализации (р=0,026). В крупномнаблюдательном исследовании у 2547 пациентов, кото-рым проводились ортопедические операции, кратковре-менное периоперационное внутривенное введениепрепарата железа (200-600 мг) ± эритропоэтина сопро-вождалось достоверным снижением частоты гемотранс-фузий (p=0,001) по сравнению со стандартнойтерапией. У пациентов с переломом шейки бедра, полу-чавших внутривенные препараты железа, было такжевыявлено снижение частоты послеоперационныхинфекций, 30-дневной летальности и длительности гос-питализаций [35].

E.Bisbe и соавт. [36] изучали эффективность внутри-венного введения карбоксимальтозата железа и сахаратажелеза у 160 больных с предоперационной анемией.Введение карбоксимальтозата железа позволяло чащевосстановить запасы железа (82% и 62% больных, соот-ветственно; р=0,007), а для коррекции железодефицитатребовалось меньшее число инфузий препарата (2 и 5;p<0,001). Кроме того, введение карбоксимальтозатажелеза привело к недостоверному увеличению частотыкоррекции уровня гемоглобина и достоверному сниже-нию потребности в гемотрансфузиях, а также сокраще-нию затрат на лечение по сравнению с сахаратомжелеза. Ограничением этого исследования былоиспользование “исторического” контроля (пациенты,получавшие сахарат железа в предыдущем исследова-нии). В рандомизированном исследовании карбокси-мальтозат железа (700-1000 мг однократно внутривеннона второй день после операции) превосходил глицин-сульфат железа (100 мг/сут внутрь, начиная с 7-го дняпосле вмешательства) у 122 больных послеоперацион-ной анемией, развившейся после протезированияколенного сустава [37]. Частота нормализации концент-рации гемоглобина через 30 дней составила 42,3% и

ЛЕКЦИЯ



23,5% в двух группах, соответственно (р=0,04).Внутривенное введение карбоксимальтозата железаимело наибольшие преимущества перед пероральнымприемом препарата железа у пациентов с предопера-ционным дефицитом железа и/или тяжелой послеопе-рационной анемией. Особенностью карбоксимальтозатажелеза (Феринжект) является возможность однократно-го введения большой дозы железа (до 1000 мг) за корот-кий срок (в течение 15 минут) [38], что позволяетсократить необходимое число инфузий (требуемую дозужелеза в большинстве случаев можно ввести за 1-2инфузии) и быстрее восстановить запасы железы.Препарат хорошо переносится и практически не вызы-вает реакции гиперчувствительности, наблюдающиесяпри применении препаратов, содержащих декстран[38,39]. По данным недавно опубликованного сетевогомета-анализа рандомизированных контролируемыхисследований [40], карбоксимальтозат железа поэффективности превосходил не только плацебо, но ипероральные препараты железа и обеспечивал болеебыстрое и значительное увеличение сывороточной кон-центрации ферритина и содержания гемоглобина (сред-няя разница этих показателей составила 172,8 мкг/л[95% ДИ 66,7-234,4] и 8 г/л [95% ДИ 6-9]). В России насегодняшний день карбоксимальтозат железа приме-няется, согласно утвержденной инструкции, только прижелезодефицитной анемии.

У части пациентов, например, с нефрогенной ане -мией или анемией хронических заболеваний, дляснижения потребности в гемотрансфузиях в периопера-ционном периоде может быть использован эритропоэ-тин. Кроме того, этот препарат применяют дляпрофилактики анемии при заготовке аутологичнойкрови перед хирургическими вмешательствами. По дан-ным мета-анализа 26 исследований у 3560 пациентов,которым проводились ортопедические операции, пред-операционное применение стимуляторов эритропоэзапривело к снижению потребности в гемотрансфузияхна 52% (относительный риск 0,48; 95% ДИ 0,38-0,60;p<0,00001) по сравнению с контролем, а средняя разни-ца концентрации гемоглобина между группами состави-ла 7,16 г/л (р=0,00001) [41]. При этом увеличения рискаразвития тромбоэмболических осложнений при стиму-ляции эритропоэза отмечено не было. Значительноеснижение частоты гемотрансфузий в результате пред-операционного введения эритропоэтина было выявленои при мета-анализе 11 рандомизированных исследова-ний у 708 больных, которым проводились операции насердце (относительный риск 0,53; 95% ДИ 0,32-0,88;p<0,01) [42]. В инструкции по применению эпоэтина-a,зарегистрированной в Российской Федерации, этотпрепарат рекомендуется вводить подкожно в дозе 600МЕ/кг в неделю на протяжении 3 недель, предшествую-щих операции, и в день операции. Если необходимосократить длительность предоперационного периода,эпоэтин-a можно вводить ежедневно в дозе 300 МЕ/кгв течение 10 дней до операции, в день операции и втечение 4 дней после операции [43].

Аутогемотрансфузии

Аутогемотрансфузия представляет собой переливаниебольному собственной крови, взятой у него заблаговре-менно до операции, непосредственно перед или вовремя операции [44]. По данным систематизированногообзора Cochrane [45], предоперационная заготовкааутологичной крови приводит к снижению риска транс-фузии аллогенной крови на 63% (относительный риск0,37; 95% ДИ 0,26-0,54), но ассоциируется с увеличени-ем риска любой трансфузии (аллогенной и/или аутоло-гичной) на 29% (относительный риск 1,29; 95% ДИ1,12-1,48). По мнению экспертов Американского обще-ства анестезиологов, взятие аутологичной крови передоперациями, сопровождающимися значительной крово-потерей, возможно только в том случае, если имеетсядостаточно времени для восстановления состава крови[29]. При заготовке собственной крови следует учиты-вать возможность развития предоперационной анемии,увеличения общей потребности в гемотрансфузиях изатрат.

Острая нормоволемическая гемодилюция предпола-гает взятие собственной крови на операционном столепод контролем показателей сердечно-сосудистой систе-мы, гематокрита и концентрации гемоглобина с вос-полнением объема циркулирующей крови солевымиили коллоидными растворами. При этом операционнаякровопотеря сопровождается меньшей потерей эритро-цитов за счет гемодилюции. Заготовленная аутокровьвозвращается во время или после операции. X. Zhou исоавт. [46] провели мета-анализ 63 исследований(n=3819), в которых изучалась эффективность остройнормоволемической гемодилюции с аутогемотрансфу-зией. В целом применение этого метода привело к сни-жению потребности в трансфузиях аллогенной крови на26% (относительный риск 0,74, 95% ДИ 0,64-0,88,р=0,0006), а также ее объема (на 0,94 единицы;p<0,0001), хотя проанализированные исследованиябыли неоднородными, что снижало надежность сделан-ных выводов.

Еще один один метод аутогемотрансфузии – реин-фузия собственной крови, теряемой во время операции,которую собирают и обрабатывают с помощью специ-альных аппаратов. Результаты мета-анализа 75 исследо-ваний показали, что интраоперационная реинфузиякрови снижает частоту трансфузии аллогенной эритро-цитной массы при плановых операциях на сердце иортопедических операциях на 38% (относительныйриск 0,62; 95% ДИ 0,55-0,70) и не ухудшает клиниче-ские исходы [47].

Показания к гемотрансфузии

При определении показаний к трансфузии аллогеннойэритроцитной массы следует учитывать не только кон-центрацию гемоглобина, но и симптомы анемии (тахи-кардия, снижение АД, одышка, признаки ишемиимиокарда на ЭКГ и т.п.), а также возраст пациента,наличие сопутствующих заболеваний, прежде всего сер-

ЛЕКЦИЯ



ЛЕКЦИЯ


дечно-сосудистой системы, скорость снижения уровнягемоглобина и т.д. [48]. Трансфузия эритроцитноймассы редко требуется, если уровень гемоглобина пре-вышает 100 г/л. Сложнее определить пороговую кон-центрацию гемоглобина, при которой всегда илипрактически всегда обоснована гемотрансфузия. Взависимости от этого порогового содержания выделяютдве стратегии назначения гемотрансфузии – рестрик-тивную и либеральную [49]. В первом случае гемотранс-фузию считают необходимой, если уровень гемоглобинаснижается менее 70 г/л, в то время как во втором транс-фузию эритроцитной массы проводят при сниженииконцентрации гемоглобина менее 100 г/л. Много -центровое рандомизированное исследование TRICC у838 пациентов, находившихся в критическом состоя-ния, не подтвердило преимущества либеральной стра-тегии назначения аллогенных гемотрансфузий [50].Более того, при рестриктивной стратегии было отмече-но недостоверное снижение 30-дневной летальности(18,7% против 23,3%), а также достоверное снижениериска развития инфаркта миокарда и отека легких(р=0,02).

Эксперты ААВВ (Американской ассоциации банковкрови) в рекомендациях 2012 года провели мета-анализ19 исследований (n=6264), в которых сравнивали двестратегии определения показаний к гемотрансфузии[51]. Рестриктивная стратегия ассоциировалась со сни-жением общего числа трансфузий на 39% и среднегочисла перелитых единиц эритроцитной массы на 1,19 ипривела к снижению 30-дневной летальности на 15%,хотя разница между группами не достигла статистиче-ской значимости. Таким образом, полученные данныеподтвердили, что либеральная стратегия по эффектив-ности в профилактике смерти и других неблагопри-ятных исходов не имеет каких-либо преимуществ передрестриктивной, хотя при быстром ухудшении состояниябольного гемотрансфузия может потребоваться и приболее высоких концентрациях гемоглобина [52]. Врекомендациях Американского и Европейского об -ществ анестезиологов в периоперационном периодепредложено придерживаться рестриктивной стратегииопределения показаний к гемотрансфузии [12,29].

Применение антифибринолитиков для профилактики избыточной кровопотери

Введение антифибринолитиков (транексамовой кисло-ты, e-аминокапроновой кислоты, апротинина) передобширными операциями, сопровождающимися значи-тельной кровопотерей (например, операции на сердце,печени, ортопедические вмешательства), позволяетснизить объем кровопотери и потребность в гемотранс-фузиях. В систематизированном обзоре CochraneCollaboration были обобщены 252 рандомизированныхконтролируемых исследования, в которых изучалиантифибринолитики более чем у 25000 хирургическихпациентов [53]. Результаты прямых сравнительныхисследований показали, что апротинин имел преиму-щество перед транексамовой кислотой и e-аминокапро-

новой кислотой по эффективности в профилактикеоперационной кровопотери, хотя разница между нимибыла небольшой. В целом введение апротинина, тра-нексамой кислоты или e-аминокапроновой кислотыпривело к снижению вероятности гемотрансфузии на34%, 39% и 19%, соответственно. При примененииапротинина было выявлено снижение риска трансфу-зии эритроцитной массы на 10% по сравнению с тако-вым при введении двух аналогов лизина. Введение трехпрепаратов сопровождалось также снижением частотыповторных операций по поводу кровотечения, хотя приприменении транексамовой кислотой этот эффект недостиг статистической значимости.

Эффективность и безопасность трех препаратовбыли сопоставлены в исследовании BART у пациентовгруппы высокого риска (n=2331), которым проводилиоперации на сердце [54]. Это исследование было пре-кращено досрочно в связи с более высокой леталь-ностью в группе апротинина. Через 30 днейотносительный риск смерти в этой группе составил 1,55и 1,52 по сравнению с таковым в группах транексамо-вой и e-аминокапроновой кислоты, соответственно(6,0%, 3,9% и 4,0%). На основании этих и некоторыхдругих данных о возможных неблагоприятных послед-ствиях предоперационного применения апротининамаркетинг его был прекращен по решению Аме ри -канской администрации по контролю за пищевымипродуктами и лекарствами (FDA). Соответственно, врекомендациях Американского общества анестезиоло-гов среди антифибринолитиков, которые можновводить в предоперационном периоде, указаны транек-самовая и e-аминокапроновая кислоты [29], а в руко-водстве Европейского общества анестезиологов –только транексамовая кислота (20-25 мг/кг) [12].


Анемия встречается в среднем у трети больных, кото-рым проводятся различные хирургические вмешатель-ства, и приводит к увеличению риска смерти и другихпослеоперационных осложнений. Основной методлечения предоперационной железодефицитной анемии– применение препаратов железа, которые назначаютвнутрь или вводят внутривенно. Внутривенные препа-раты железа по эффективности превосходят перораль-ные препараты и снижают потребность вгемотрансфузиях в периоперационном периоде. Приотсутствии недостаточности железа может быть исполь-зован эритропоэтин. Альтернатива трансфузиям алло-генной крови – введение собственной крови или еекомпонентов, заготовленных в предоперационномпериоде, в том числе непосредственно перед вмеша-тельством (острая нормоволемическая гемодилюция),или реинфузия крови, теряемой во время операции.Перед хирургическими вмешательствами, сопровож-дающимися значительной кровопотерей, например,ортопедическими, могут применяться антифибриноли-тические средства (транексамовая и e-аминокапроноваякислоты).


ЛЕКЦИЯ


1. Carson JL, Duff A, Poses RM, et al. Effect of anaemia and cardiovascular diseaseon surgical mortality and morbidity. Lancet 1996;348:1055–60.

2. Gruson KI, Aharonoff GB, Egol KA, et al. The relationship between admissionhemoglobin level and outcome after hip fracture. J Orthop Trauma 2002;16:39–44.

3. Рогачевский О.В., Моисеев С.В. Клиническое значение и лечение анемии впредоперационном периоде. Клин фармакол тер 2014;23(2):55-60.

4. Shander A, Knight K, Thurer R, Adamson J, Spence R. Prevalence and outcomesof anemia in surgery: a systematic review of the literature. Am J Med 2004;116Suppl 7A:58S-69S.

5. Spahn DR. Anemia and patient blood management in hip and knee surgery: a sys-tematic review of the literature. Anesthesiology 2010;113: 482–95.

6. Karkouti K, Wijeysundera DN, Beattie WS. Risk associated with preoperativeanemia in cardiac surgery: a multicenter cohort study. Circulation 2008;117:478–84.

7. Durаn L, Moral V, Basora M, Josе Colomina M, Vicente Llau J, Andrеs SаnchezC, et al. [Epidemiological study of preoperative anaemia in surgical oncologypatients in Spain. RECIRON Study]. Cir Esp 2009;85(1):45-52.

8. Worldwide prevalence of anaemia 1993–2005.WHO global database of anaemia.Ed. de Benoist B et al. World Health Organisation; 2008.

9. Сухих Г.Т., Адамян Л.В., Серов В.Н., Баев О.Р., Башмакова Н.В., БакуридзеЭ.М. и др. Кровесберегающие технологии у гинекологических больных.Клинические рекомендации (протокол лечения). М., 2015, 29 с.

10. Coyne D. Hepcidin: clinical utility as a diagnostic tool and therapeutic target.Kidney Int 2011;80(3):240-4.

11. Lasocki S, Krauspe R, von Heymann C, Mezzacasa A, Chainey S, Spahn DR.PREPARE: the prevalence of perioperative anaemia and need for patient bloodmanagement in elective orthopaedic surgery: a multicentre, observational study.Eur J Anaesthesiol. 2015;32(3):160-7.

12. Kozek-Langenecker SA, Afshari A, Albaladejo P, Santullano CA, De Robertis E,Filipescu DC, et al. Management of severe perioperative bleeding: guidelines fromthe European Society of Anaesthesiology. Eur J Anaesthesiol 2013;30(6):270-382.

13. Musallam KM, Tamim HM, Richards T, Spahn DR, Rosendaal FR, Habbal A, etal. Preoperative anaemia and postoperative outcomes in non-cardiac surgery: aretrospective cohort study. Lancet 2011;378:1396–407.

14. Baron DM, Hochrieser H, Posch M, Metnitz B, Rhodes A, Moreno RP, et al.;European Surgical Outcomes Study (EuSOS) group for Trials Groups ofEuropean Society of Intensive Care Medicine; European Society ofAnaesthesiology. Preoperative anaemia is associated with poor clinical outcome innon-cardiac surgery patients. Br J Anaesth. 2014;113(3):416-23.

15. Richards T, Musallam KM, Nassif J, Ghazeeri G, Seoud M, Gurusamy KS,Jamali FR. Impact of preoperative anaemia and blood transfusion on postopera-tive outcomes in gynaecological surgery. PLoS One 2015;10(7):e0130861.

16. Fowler AJ, Ahmad T, Phull MK, Allard S, Gillies MA, Pearse RM. Meta-analy-sis of the association between preoperative anaemia and mortality after surgery. BrJ Surg 2015;102(11):1314-24.

17. Новик А.В. Анемия и метаболические расстройства у онкологических боль-ных. Практическая онкология 2009;10(3):131-40.

18. Dasararaju R, Marques MB Adverse effects of transfusion. Cancer Control2015;22(1):16-25.

19. Domen R, Hoeltge G. Allergic transfusion reactions: an evaluation of 273 consec-utive reactions. Arch Pathol Lab Med 2003;127:316-20.

20. Harvey AR, Basavaraju SV, Chung KW, Kuehnert MJ.Transfusion-related adversereactions reported to the National Healthcare Safety Network HemovigilanceModule, United States, 2010 to 2012. Transfusion 2015;55(4):709-18.

21. Zou S, Dorsey K, Notari E, et al. Prevalence, incidence, and residual risk ofhuman immunodeficiency virus and hepatitis C virus infections among UnitedStates blood donors since the introduction of nucleic acid testing. Transfusion2010;50:1495-504.

22. Bolton-Maggs Р, Cohen Н. Serious Hazards of Transfusion (SHOT) haemovigi-lance and progress is improving transfusion safety. Br J Haematol 2013;163(3):303–14.

23. Skeate R, Eastlund T. Distinguishing between transfusion related acute lung injuryand transfusion associated circulatory overload. Curr Opin Hematol 2007;14:682-7.

24. Sachs U, Hattar K, Weissmann N, et al. Antibody-induced neutrophil activationas a trigger for transfusion-related acute lung injury in an ex vivo rat lung model.Blood 2006;107:1217-9.

25. Triulzi D. Transfusion-related acute lung injury: current concepts for the clinician.Anesth Analg 2009;108(3):770-6.

26. Silliman C, McLaughlin N. Transfusion-related acute lung injury. Blood Rev2006;20:139-59.

27. Sheppard C, Logdberg L, Zimring J, Hillyer C. Transfusion-related acute lunginjury. Hematol Oncol Clin North Am 2007;21:163-76.

28. Whitlock EL, Kim H, Auerbach AD. Harms associated with single unit perioper-ative transfusion: retrospective population based analysis. BMJ 2015;350:h3037.

29. American Society of Anesthesiologists Task Force on Perioperative BloodManagement. Practice guidelines for perioperative blood management: an updat-ed report by the American Society of Anesthesiologists Task Force onPerioperative Blood Management. Anesthesiology 2015;122(2):241-75.

30. Goodnough LT, Maniatis A, Earnshaw P, et al. Detection, evaluation, and man-agement of preoperative anaemia in the elective orthopaedic surgical patient:NATA guidelines. Br J Anaesth 2011;106:13–22.

31. Huch R, Schaefer R. Iron deficiency and iron deficiency anaemia. New York:Thieme Medical Publishers; 2006.

32. Litton E., Xiao J., Jo K. Safety and efficacy of intravenous iron therapy in reduc-ing requirement for allogeneic blood transfusion: systematic review and meta-analysis of randomised clinical trials. BMJ 2013;347:f4822.

33. Kim YH, Chung HH, Kang SB, Kim SC, Kim YT. Safety and usefulness of intra-venous iron sucrose in the management of preoperative anemia in patients withmenorrhagia: a phase IV, open-label, prospective, randomized study. ActaHaematol 2009;121(1):37-41.

34. Froessler B, Palm P, Weber I, Hodyl NA, Singh R, Murphy EM. The importantrole for intravenous iron in perioperative patient blood management in majorabdominal surgery: A randomized controlled trial. Ann Surg 2016 Jan 27. [Epubahead of print].

35. Muñoz M, Gómez-Ramírez S, Cuenca J, García-Erce JA, Iglesias-Aparicio D,Haman-Alcober S, et al. Very-short-term perioperative intravenous iron adminis-tration and postoperative outcome in major orthopedic surgery: a pooled analysisof observational data from 2547 patients. Transfusion 2014;54(2):289-99.

36. Bisbe E, Garcıa-Erce JA, Dıez-Lobo AI, Munioz M. A multicentre comparativestudy on the efficacy of intravenous ferric carboxymaltose and iron sucrose forcorrecting preoperative anaemia in patients undergoing major elective surgery. BritJ Anaesth 2011;107(3):477-8.

37. Bisbe E, Moltó L, Arroyo R, Muniesa JM, Tejero M. Randomized trial compar-ing ferric carboxymaltose vs oral ferrous glycine sulphate for postoperativeanaemia after total knee arthroplasty. Br J Anaesth 2014;113(3):402-9.

38. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинскогоприменения Феринжект® (Ferinject®).

39. Моисеев С.В. Железа карбоксимальтозат (Феринжект) – новый внутривен-ный препарат для лечения железодефицитной анемии. Клин фармакол тер2012;21(2):48-53.

40. Rognoni C, Venturini S, Meregaglia M, Marmifero M, Tarricone R. Efficacy andsafety of ferric carboxymaltose and other formulations in iron-deficient patients: Asystematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. ClinDrug Investig 2015 Dec 21. [Epub ahead of print].

41. Alsaleh K, Alotaibi GS, Almodaimegh HS, Aleem AA, Kouroukis CT. The use ofpreoperative erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) in patients who underwentknee or hip arthroplasty: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Arthro -plasty 2013;28(9):1463-72.

42. Alghamdi AA, Albanna MJ, Guru V, Brister SJ. Does the use of erythropoietinreduce the risk of exposure to allogeneic blood transfusion in cardiac surgery? Asystematic review and meta-analysis. J Card Surg 2006;21(3):320-6.

43. Инструкция по медицинскому применению препарата Эпрекс®.44. Константинов Б.А., Рагимов А.А., Дадвани С.А. Трансфузиология в хирур-

гии, М., 2000.45. Henry DA, Carless PA, Moxey AJ, O'Connell D, Forgie MA, Wells PS,

Fergusson D. Pre-operative autologous donation for minimising perioperativeallogeneic blood transfusion. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(2):CD003602.

46. Zhou X, Zhang C, Wang Y, Yu L, Yan M. Preoperative acute normovolemichemodilution for minimizing allogeneic blood transfusion: A meta-analysis.Anesth Analg 2015;121(6):1443-55.

47. Carless PA, Henry DA, Moxey AJ, O'Connell D, Brown T, Fergusson DA. Cellsalvage for minimising perioperative allogeneic blood transfusion. CochraneDatabase Syst Rev. 2010 Apr 14;(4):CD001888.

48. Shander A, Gross I, Hill S. et al. A new perspective on best transfusion practices.Blood Transfus 2013;11:193-202.

49. Жибурт Е.Б., Шестаков Е.А. Доказательная трансфузиология. Часть 1. Оправилах назначения компонентов крови. Здравоохранение 2007;11:31-7.

50. Hebert P, Wells G, Blajchman M, et al. A multicenter, randomized, controlledclinical trial of transfusion requirements in critical care. Transfusion Requirementsin Critical Care Investigators, Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med1999;340:409-17.

51. Carson J, Grossman B, Kleinman S, et al. Red blood cell transfusion: a clinicalpractice guideline of the AABB. Ann Intern Med 2012;157:49-58.

52. Моисеев С.В. Влияние внутривенных препаратов железа на потребность вгемотрансфузиях при анемии. Клин фармакол тер 2013;22(5):65-70.

53. Henry DA, Carless PA, Moxey AJ, O'Connell D, Stokes BJ, Fergusson DA, KerK. Anti-fibrinolytic use for minimising perioperative allogeneic blood transfusion.Cochrane Database Syst Rev 2011 Mar 16;(3):CD001886.

54. Fergusson DA, Hébert PC, Mazer CD, Fremes S, MacAdams C, Murkin JM, etal. A comparison of aprotinin and lysine analogues in high-risk cardiac surgery. NEngl J Med 2008;358(22):2319-31.

Perioperative blood saving strategies

O.V. Rogachevsky, Yu.G. Payanidi, S.V. Moiseev

Preoperative anemia is a common finding in clinical practiceand is a risk factor for mortality and morbidity following sur -gery. The current perioperative blood saving strategies aresummarized according to the latest guidelines of theEuropean and American societies of anesthesiologists.

Key words. Preoperative anemia, iron preparations,transfusion, blood saving strategies.






Мукополисахаридоз VI типа (синдром Марото-Лами)

С.В. Моисеев1,2, П.И. Новиков1, А.Д. Мешков1, В.В. Фомин1

1Кафедра внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, 2МГУ им. М.В. Ломоносова

Мукополисахаридоз VI типа (МПС VI) – это очень редкоеаутосомно-рецессивное заболевание, которое развиваетсявследствие мутаций гена ARSB, приводящих к снижениюактивности лизосомального фермента арилсульфатазы В.Дефицит фермента вызывает нарушение деградации гли-козаминогликанов (дерматансульфата) и их накопление вразличных органах и тканях. Симптомы МПС VI (задержкароста, дисплазия костей, дисморфизм лица, ограничениеподвижности в суставах, увеличение печени и селезенки,пороки клапанов сердца, обструктивная и рестриктивнаядыхательная недостаточность, помутнение роговицы и др.)нередко появляются в раннем детском возрасте и быстронарастают, однако возможно и медленное прогрессирова-ние заболевания. В последнем случае диагноз обычно уста-навливают только в зрелом возрасте. Первый этапдиагностики – количественный и качественный анализ гли-козаминогликанов в моче. Для подтверждения диагнозаопределяют активность арилсульфатазы В в лейкоцитахили культивированных фибробластах, а также проводятмолекулярно-генетический анализ. Эффек тивный и без-опасный метод лечения МПС VI – заместительная терапиярекомбинантной формой арилсульфатазы В (галсульфа-за), которая улучшает рост, толерантность к физическойнагрузке и функцию легких. Ферментозаместительнаятерапия не влияет на необратимые изменения органов итканей, поэтому ее желательно начинать сразу после уста-новления диагноза.

Ключевые слова. Мукополисахаридоз VI типа, фер-ментозаместительная терапия, галсульфаза.


Мукополисахаридоз VI типа (МПС VI), или син-дром Марото-Лами, – это редкая аутосомно-рецессивная лизосомная болезнь накопления,

описанная в 1963 году Пьером Марото и МорисомЛами [1]. Причиной МПС VI являются патогенныемутации гена ARSB, кодирующего арилсульфатазу В(N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазу) и расположенно-го на 5-й хромосоме (5q13-5q14) [2]. Снижение илиотсутствие активности этого фермента вызывает нару-шение деградации гликозаминогликанов (ГАГ; дер -матансульфата) в лизосомах и накопление их исульфатированных олигосахаридов в клетках, приводя-щее к поражению различных органов и тканей.

Точных данных о распространенности МПС VI впопуляции нет, так как скрининг патогенных мутаций уноворожденных не проводится. В опубликованныхисследованиях распространенность МПС VI варьи -ровалась в очень широких пределах – от 1 на 43261новорожденного у турецких иммигрантов, живущих вГермании, до 1 на 1505160 новорожденных в Швеции[3,4], а доля среди других МПС – от 2-4% вскандинавских странах до 16% в Португалии и 18,5% вБразилии [5]. Пациенты с быстро прогрессирующимМПС VI обычно умирают в возрасте 20-30 лет, однаковозможно и относительно легкое течение заболевания сболее благоприятным прогнозом для жизни, когдапациенты доживают до зрелого возраста. В последнемслучае заподозрить МПС VI значительно сложнее всвязи с отсутствием характерных изменений внешностии менее тяжелым поражением скелета. Важностьсвоевременной диагностики МПС VI определяется тем,что сегодня стала возможной заместительная терапиярекомбинантным ферментом галсульфазой (Наглазим,BioMarin), которая позволяет задержать прогрессиро -вание заболевания.

Адрес: Москва, 119435, Россолимо, 11/5. Клиника нефро -логии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева

review1_Layout 1 08.03.16 13:26 Page 85

Клиническая картина

Возраст, в котором появляются первые симптомы МПСVI, и скорость его прогрессирования вариабельные,что, возможно, отражает степень остаточной активно-сти фермента [6], хотя роль этого фактора не была подтверждена некоторыми авторами [7]. Важное про-гностическое значение имеет экскреция ГАГ с мочой.По данным обследования 121 нелеченного пациента сМПС VI [8], экскреция ГАГ с мочой >200 мкг/мг креа-тинина ассоциировалась с более тяжелым течениемзаболевания. У пациентов в возрасте старше 20 лет экс-креция ГАГ с мочой редко превышала 100 мкг/мг креа-тинина, поэтому более низкие ее значения, вероятно,позволяют предсказать более длительную выживаемостьи медленное прогрессирования заболевания.

У пациентов с быстро прогрессирующим МПС VIпервые симптомы обычно появляются в возрасте 2-3лет. У ребенка отмечаются специфичные внешние при-знаки (Гурлер-подобный фенотип), резкая задержкароста, быcтро развиваются тяжелое поражение опорно-двигательного аппарата и клапанов сердца, компрессияспинного мозга, дыхательная недостаточность. Примедленно прогрессирующем МПС VI симптомыпоявляются в подростковом или старшем возрасте инарастают более постепенно, хотя в конечном итогетакже развиваются серьезные осложнения. Выделениедвух форм МПС VI весьма условно, так как у некото-рых подростков и взрослых с “медленно” прогресси-

рующим заболеванием наблюдается тяжелое поражениеотдельных органов, которое может быстро нарастать ипотребовать оперативного вмешательства (например,декомпрессия спинного мозга, протезирование тазобед-ренного сустава, имплантация искусственного клапанасердца) [5].

Внешний вид. При осмотре пациентов с МПС VIобращают на себя внимание низкий рост, который уподростков и взрослых с тяжелым течением заболева-ния не превышает 95-100 см, однако при медленном егоразвитии может достигать 140-150 см [9]. В самом круп-ном исследовании, проводившегося методом попереч-ного среза, среди 121 пациента с МПС VI из 15 странпреобладали дети в возрасте от 4 до 12 лет (57,9%). Темне менее, доля пациентов в возрасте 19-24 лет составля-ла 12,4%, а в возрасте 25-56 лет – 11,6% [8]. Среднийрост в последних двух группах равнялся 142,7±20,1 и157,0±8,5 см, соответственно. Внешние признаки МПСVI включают в себя также непропорциональное строе-ние скелета (короткие туловище и шея, длинные конеч-ности), грубые черты лица, толстые губы, гипертрофиюдесен, макроцефалию, увеличение языка, запавшеепереносье, увеличение расстояния между глазами(гипертелоризм) и гирсутизм (рис. 1). Часто отмечаютсяпупочные и паховые грыжи, а также растяжение животавследствие увеличения печени и селезенки.

Аномалии скелета. При МПС VI развивается тяжелоепоражение опорно-двигательного аппарата (множе-ственный дизостоз): тугоподвижность и контрактуры



Рис. 1. Слева - 14-летний мальчик с быстро прогрессирующим МПС VI. Справа - 11-летняя девочка с медленно прогресси-рующей формой заболевания [17]




суставов, деформация кистей (“когтистая лапа”) ипозвоночника (кифоз, сколиоз), воронкообразная груд-ная клетка. Наблюдаются недоразвитие таза, дисплазияголовок бедренных костей и вальгусное положениешейки бедренной кости. При рентгенографии опреде-ляются утолщение всех костей и неоднородная оссифи-кация эпифизов суставов кистей, плечевых и локтевыхсуставов. Эти изменения приводят к значительномуограничению подвижности и инвалидизации больных.При тяжелом поражении опорнодвигательного аппара-та они могут передвигаться только в инвалидной коляс-ке.

Поражение ЛОР-органов. У пациентов с МПС VIчасто наблюдаются обструкция глотки и верхних дыха-тельных путей, связанная с увеличением языка и мин-далин, сужением трахеи, утолщением надгортанника иголосовых связок [10]. Обструкция дыхательных путейсопровождается затрудненным дыханием и громкимхрапом с эпизодами апноэ во время сна. Увеличениепродукции слизи приводит к развитию ринореи,инфекций синусов и рецидивирующего среднего отита,вызывающего прогрессирующую тухоугость, котораяобусловлена как кондуктивными, так и нейросенсорны-ми механизмами.

Поражение легких. При МПС VI развивается о б -струк тивное и рестриктивное поражение системы дыха-ния. Причинами бронхиальной обструкции являютсясужение дыхательных путей, связанное с отложениемГАГ в слизистой оболочке, и трахеобронхомаляция(слабость стенок трахеи и бронхов), которая может при-вести к острой обструкции или коллапсу дыхательныхпутей. Рестриктивная дыхательная недостаточность свя-зана с небольшими размерами и малоподвижностьюгрудной клетки, растяжением живота в сочетании скифозом, сколиозом и значительным поясничным лор-дозом, а также рецидивирующими инфекциями нижнихдыхательных путей [11].

Поражение сердца. У пациентов с МПС VI частонаблюдается прогрессирующее поражение клапановсердца (недостаточность и реже стеноз), котороеявляется одной из основных причин смертности [12,13].По данным обследования 28 больных МПС VI, частота

поражения митрального клапана составила 96%, три-куспидального – 71% и аортального – 43% [14]. В связис этим всем больным следует регулярно проводить эхо-кардиографию. Могут наблюдаться также нарушенияритма и проводимости, однако тяжелое поражение мио-карда нехарактерно для этого заболевания.

Поражение органа зрения. У большинства больныхМПС VI (до 95%) развивается помутнение роговицы(рис. 2), а примерно у половины – глаукома [15].Резкое утолщение роговицы иногда не позволяет изме-рить внутриглазное давление и осмотреть сетчатку.Причинами повышения внутриглазного давления могутбыть сужение угла передней камеры иридоцилиарнымикистами (закрытоугольная глаукома) или отложениеГАГ в трабекулярных клетках и блокада реабсорбциивнутриглазной жидкости (открытоугольная глаукома).Часто отмечаются изменения зрительного нерва (лег-кий или умеренный отек диска – у 50%, атрофия – у15%), которые могут быть следствием накопления ГАГв ганглионарных клетках, сдавления нерва утолщеннойтвердой мозговой оболочкой или повышенного внутри-глазного давления. Ретинопатия встречается редко, хотяслучаи ее также описаны. Указанные изменения могутпривести к ухудшению или полной потере зрения.

Поражение центральной и периферической нервнойсистемы. В отличии от МПС I и тяжелого МПС II (син-дрома Хантера) [16], у большинства пациентов с МПСVI сохраняется нормальный интеллект, так как дерма-тансульфат не откладывается в клетках головного мозга.Следует учитывать, что тугоухость в сочетании с ухуд-шением зрения могут создавать видимость нарушенияинтеллекта, которое на самом деле отсутствует. МПСVI может привести к развитию синдрома запястногоканала, проявляющегося стойкой болью и онемениемпальцев кисти в результате сдавления срединного нервамежду костями и сухожилиями мышц запястья.Возможно также сдавление спинного мозга вследствиесужения спинно-мозгового канала и нестабильностиатлантоаксиального канала. Компрес сионная миелопа-тия может осложниться слабостью в нижних конечно-стях и спастической параплегией или квадриплегией[9].

Диагноз и дифференциальный диагноз

Заподозрить диагноз МПС VI у ребенка или подросткаобычно позволяют характерные изменения внешнеговида и карликовый рост, хотя, как указано выше, примедленном прогрессировании заболевания типичныеизменения внешности могут отсутствовать, а задержкароста не столь значительная. В последнем случае важ-ное диагностическое значение имеет поражение опор-нодвигательного аппарата, развивающееся в молодомвозрасте и сочетающееся с описанными выше симпто-мами, в частности недостаточностью клапанов сердца,апноэ во время сна и т.п.

Первый этап диагностики МПС – определение экс-креции ГАГ с мочой [9]. Рекомендуется проводить каккачественный, так и количественный анализ ГАГ в

Рис. 2. Помутнение роговицы у 30-летнего мужчины с МПСVI [5]


моче [17]. Определение типа ГАГ в моче (дерматансуль-фат, гепарансульфат, хондороитинсульфат и кератан-сульфат) с помощью тонкослойной хроматографии илиэлектрофореза имеет определенное значение для диф-ференциальной диагностики МПС (для МПС VI харак-терно увеличение экскреции дерматансульфата), в товремя как величина экскреции ГАГ при МПС VI позво-ляет предсказать течение заболевания и используетсядля оценки ответа на лечение. Необходимо подчерк-нуть, что качественный и количественный анализ ГАГ вмоче не дает возможность установить окончательныйдиагноз, в частности дерматансульфат может опреде-ляться в моче и у пациентов с другими типами МПС, аэкскреция ГАГ с мочой у некоторых пациентов можетбыть нормальной [18]. Соответственно, следует осто-рожно интерпретировать результаты этих тестов ипродолжать обследование, если диагноз МПС представ-ляется вероятным на основании клинических данных.

Следующий этап диагностики – определение актив-ности арилсульфатазы В в высушенных пятнах крови,лейкоцитах или фибробластах. Высушенные пятнакрови могут храниться в течение достаточно длительно-го времени, поэтому их анализ проводят в тех случаях,когда образец необходимо отправить в лабораторию,находящуюся в другом городе или стране. Однако этотметод считают скрининговым, а более надежнымявляется исследование лейкоцитов, выделенных изцельной крови, или культивированных фибробластов.Снижение активности фермента менее 10% от нормы вэтих клетках подтверждает диагноз МПС VI [9]. В тойже пробе целесообразно определить активность другоголизосомального фермента (например, идуронат-2-суль-фатазы), чтобы исключить множественную сульфатаз-ную недостаточность.

Молекулярно-генетический анализ обычно прово-дят в сомнительных случаях, а также для выявленияносителей и пренатальной диагностики [5]. В настоя-щее время описано более 160 мутаций гена ARSB, в томчисле миссенс и нонсенс мутации, делеции, инсерции,мутации сайтов сплайсинга [19]. В России чаще всеговстречалась мутация p.R152W [20]. Хотя тип мутацииимеет определенное значение для прогнозирования воз-можного течения заболевания, тем не менее, четкаякорреляция между генотипом и фенотипом МПС VIотсутствует [5].

Ферментозаместительная терапия

Для патогенетической терапии МПС VI применяютрекомбинантную форму арилсульфатазы В, которуюполучают с помощью клеток яичников китайских хомя-ков. Галсульфаза (Наглазим) была зарегистрирована вСША и Евросоюзе в 2005-2006 гг., в России – в 2009году. Препарат вводится внутривенно в дозе 1 мг/кгодин раз в неделю. Эффективность и безопасность гал-сульфазы были установлены в нескольких исследова-ниях, в том числе рандомизированном, двойномслепом, плацебо-контролируемом, 24-недельном иссле-довании 3 фазы, в которое были включены 39 больных

МПС VI [21]. Критериями эффективности были толе-рантность к физической нагрузке и экскреция ГАГ смочой. Лечение галсульфазой в течение 24 недель посравнению с плацебо привело к значительному уве-личению пройденной за 12 минут дистанции (р=0,025)и скорости подъема по лестнице (р=0,053) и достовер-ному снижению экскреции ГАГ с мочой (p<0,001).

P. Harmatz и соавт. опубликовали результаты дли-тельной терапии галсульфазой (97-260 недель) у 56пациентов (средний возраст 12 лет; от 5 до 29 лет) сМПС VI, которые принимали участие в трех клиниче-ских исследования [22]. Исходная экскреция ГАГ смочой была сопоставимой во всех исследованиях идостоверно снизилась после начала лечения галсульфа-зой, а достигнутый эффект сохранялся в отдаленномпериоде. Через 96-240 недель средняя степень сниже-ния экскреции ГАГ составляла от 71% до 79%. У подав-ляющего большинства пациентов (84-89%) наблюдалосьстойкое увеличение толерантности к физическойнагрузке, которую оценивали на основании пройденнойза 6 или 12 минут дистанции и скорости подъема полестнице. Например, у пациентов, принимавших уча-стие в исследовании 2 фазы, пройденная за 12 минутдистанция через 96 недель увеличилась в среднем на246±163 м, а через 144 недель – на 255±191 м (р=0,004)(рис. 3). В исследовании 3 фазы через 96 недель этотпоказатель увеличился на 183±26 м (p<0,001), а у паци-ентов, которые первоначально получали плацебо, азатем были переведены на галсульфазу, – на 117±25 м.Переносимость ферментозаместительной терапии былахорошей. Доля завершенных инфузий галсульфазысоставила 98%. Лечение было прекращено только у 3пациентов (один из группы плацебо). Нежелательныеявлениями отмечались у всех пациентов, однако оничаще всего были легкими или умеренно выраженнымии не связанными с исследуемым препаратом. При вве-дении галсульфазы, как и любых белков, могут наблю-даться инфузионные реакции, для купированиякоторых целесообразно замедлить или прекратитьинфузию. За 30-60 минут до инфузии рекомендуетсяпремедикация антигистаминными средствами ± анти-пиретическими препаратами.

Те же авторы недавно проанализировали динамикуфункции легких у больных, принимавших участие втрех клинических исследованиях [23]. Объем форсиро-ванного выдоха за 1 с (ОФВ1) и форсированная жизнен-ная емкость легких (ФЖЕЛ) существенно неизменились в течение первых 24 недель лечения, одна-ко после 96 недель они увеличились на 11% и 17% посравнению с исходными, соответственно. Увеличениеминутной вентиляции легких было отмечено уже в пер-вые 24 недель ферментозаместительной терапии (на15%).

R. Giugliani и соавт. проанализировали результаты10-летнего наблюдения 117 пациентов с МПС VI, кото-рые были первоначально обследованы в 2001-2002 гг.[24]. У 55 больных оценивали эффективность фермен-тозаместительной терапии галсульфазой, длительность




которой составила в среднем 6,8±2,2 года. Через 10 летэкскреция ГАГ с мочой снизилась в среднем на 87,9% ибыла ниже 100 мкг/мг креатинина у всех больных, в томчисле у 33 пациентов, у которых исходно она превыша-ла 200 мкг/мг креатинина. Средний рост увеличился со117,2±25,1 до 129,9±1,4 см, в том числе на 20,4±12,4 и16,8±6,3 см у пациентов, которые начали лечение в воз-расте 4-7 лет и 8-12 лет, соответственно. В конценаблюдения рост во всех группах, выделенных с учетомисходного возраста, составлял 142-158 см у пациентов сисходной экскрецией ГАГ ≤200 мкг/мг креатинина, и113-119 см у пациентов с исходной экскрецией ГАГ>200 мкг/кг креатинина, что подтверждало неблагопри-ятное прогностическое значение высокой экскрецииГАГ с мочой. У пациентов, которые завершили 6-минутную пробу, пройденная дистанцияувеличилась на 65,7±100,6 м. Более выраженное уве-личение толерантности к физической нагрузке былоотмечено у пациентов с исходно низкой экскрециейГАГ с мочой (<100 мкг/мг креатинина). ФЖЕЛ и ОФВ1

увеличились на 29% и 18%, соответственно, в течение10 лет. Наиболее выраженное увеличение обоих показа-телей (на 68% и 55%, соответственно) отмечалось упациентов, которые начали лечение в возрасте до 13лет, что частично объяснялось их ростом. У пациентов,начавших ферментозаместительную терапию в возрасте13 лет и старше, ФЖЕЛ увеличилась на 12,8%, в товремя как ОФВ1 существенно не изменился.

Выжи ваемость анализировали у 117 из 121 пациента,включенного в первичное исследование; 103 из нихполучали галсульфазу. Во время периода наблюденияумерли 24 пациента. У больных, получавших и не полу-чавших ферментозаместительную терапию, смертностьсоставила 16,5% (17/103) и 50% (7/14), соответственно.С помощью метода Каплана-Мейера было показано,что лечение галсульфазой приводит к значительномуувеличению выживаемости больных МПС VI. Сходные

данные были получены с помощью модели пропорцио-нального риска Кокса. Относительный риск смерти споправкой на исходные возраст и экскрецию ГАГ смочой у пациентов, получавших ферментозаместитель-ную терапию, составил 0,11 (95% доверительный интер-вал 0,04-0,29). Это значение соответствует снижениюриска смерти на 89%. Таким образом, результаты иссле-дования показали, что длительная терапия галсульфа-зой не только улучшает рост, толерантность кфизической нагрузке и показатели функции легких, нои увеличивает выживаемость больных МПС VI.

Улучшить результаты ферментозаместительной тера-пии, вероятно, можно путем более раннего ее примене-ния. Опубликован положительный опыт лечениягалсульфазой, начатого в возрасте до 5 лет, у 34 детей сМПС VI [25]. P. Harmatz и соавт. применяли галсульфа-зу в дозах 1,0 или 2,0 мг/кг в течение 52 недель у 4 детейв возрасте от 3,3 до 12,7 мес [26]. Средняя экскрецияГАГ с мочой снизилась примерно на 70% (с 870 до 220мкг/мг креатинина) несмотря на образование антител кпрепарату. По эффективности и безопасности две дозыпрепарата не отмечались. Были отмечены стабилизацияили улучшение некоторых показателей (рост, функциясердца, гепатоспленомегалия, дисморфизм лица), однако аномалии скелета и помутнение роговицы про-должали нарастать. Благоприятный эффект ферменто-заместительной терапии был также отмечен в другомнебольшом исследовании у 8 больных МПС VI, кото-рым лечение назначали в возрасте от 10 дней до 6,5 меси продолжали его в течение от 6 недель до 5,5 лет [27].

В Российской Федерации Наглазим был зарегистри-рован позднее, чем в США и Европе, поэтому опытприменения препарата пока небольшой. А.С. Писарюки соавт. описали 19-летнюю пациентку с МПС VI, укоторой на фоне терапии галсульфазой через 24 месяцаэкскреция гликозаминогликанов достигла нормальногоуровня, уменьшились размеры печени и селезенки.Рост увеличился на 7 см, масса тела – на 5 кг, наблюда-лось улучшение подвижности суставов, увеличиласьтолерантность к физической нагрузке, улучшилисьпоказатели суточного мониторирования АД, полисом-нографии, прекратились головные боли и головокруже-ние [28].

При наличии необратимых изменений органов итканей пациентам с МПС VI приходится выполнятьразличные хирургические вмешательства, в том числетонзиллэктомию, аденоидэктомию, наложение трахе-остомы, протезирование тазобедренного сустава и кла-панов сердца, декомпрессию при сдавлении спинногомозга или синдроме запястного канала. Важное значе-ние имеет адекватное лечение рецидивирующих инфек-ций верхних и нижних дыхательных путей, применениемуколитических средств для улучшения отхожденияреспираторных секретов и профилактики нарастающейобструкции дыхательных путей. Обоснована иммуниза-ция гриппозной и пневмококковой вакциной. Паци -енты с МПС VI должны находиться под наблюдением вкрупных мультидисциплинарных лечебных учрежде-



Рис. 3. Средние изменения пройденной за 12 минут дистан-ции (м) у пациентов, принимавших участие в исследова-ниях 2 и 3 фазы

Недели исследования

Изм

енен

ие

12-м

инут

ной

дист

анции

по

срав

нен

ию

с и

сход

ной

(м

)

Фаза 2Фаза 3, ФЗТ/ФЗТФаза 3, плацебо/ФЗТ, прием плацебоФаза 3, плацебо/ФЗТ, акт. препарат


ниях, способных обеспечить консультативную помощьразличных специалистов.


Заподозрить МПС VI у ребенка и подростка с тяжелойформой заболевания обычно несложно благодаря нали-чию характерных внешних признаков (карликовыйрост, типичный дисморфизм лица, непропорциональ-ное строение скелета и др.). Однако при медленномпрогрессировании МПС VI подобные симптомы менеевыражены, что затрудняет диагностику заболевания.Следует отметить, что выделение легкой формы МПСVI представляется спорным, так как в конечном итоге увсех больных развиваются те или иные серьезныеосложнения. Кроме того, у подростков и взрослых с“медленно” прогрессирующим заболеванием можетнаблюдаться тяжелое поражение отдельных органов,которое быстро нарастает и требует оперативного вме-шательства (например, протезирование тазобедренногосустава, имплантация искусственного клапана сердца,декомпрессия спинного мозга). Пациенты с МПС VIнуждаются в заместительной терапии галсульфазой,которая вызывает снижение или нормализацию экскре-ции ГАГ с мочой и оказывает благоприятное влияниена некоторые проявления заболевания.

1. Maroteaux P, Leveque B, Marie J, Lamy M. A new dysostosis with urinary elim-ination of chondroitin sulfate B. Presse Med 1963,71:1849-52.

2. Litjens T, Baker EG, Beckmann KR, Morris CP, Hopwood JJ, Callen DF.Chromosomal localization of ARSB, the gene for human N-acetylgalactosamine-4-sulphatase. Hum Genet 1989;82:67-8.

3. Baehner F, Schmiedeskamp C, Krummenauer F, Miebach E, Bajbouj M, WhybraC, et al. Cumulative incidence rates of the mucopolysaccharidoses in Germany. JInherit Metab Dis 2005;28:1011-7.

4. Malm G, Lund AM, Mansson JE, Heiberg A. Mucopolysaccharidoses in theScandinavian countries: incidence and prevalence. Acta Paediatr 2008;97:1577-81.

5. Valayannopoulos V, Nicely H, Harmatz P, Turbeville S. MucopolysaccharidosisVI. Orphanet J Rare Dis 2010;5:5.

6. Litjens T, Hopwood JJ. Mucopolysaccharidosis type VI: Structural and clinicalimplications of mutations in N-acetylgalactosamine-4-sulfatase. Hum Mutat2001;18(4):282–95.

7. Azevedo AC, Schwartz IV, Kalakun L, et al. Clinical and biochemical study of 28patients with mucopolysaccharidosis type VI. Clin Genet 2004;66(3):208–13.

8. Swiedler SJ, Beck M, Bajbouj M, Giugliani R, Schwartz I, Harmatz P, et al.Threshold effect of urinary glycosaminoglycans and the walk test as indicators ofdisease progression in a survey of subjects with Mucopolysaccharidosis VI(Maroteaux-Lamy syndrome). Am J Med Genet 2005;134A:144-50.

9. Новиков П.В., Семякина А.Н., Воинова В.Ю., Захарова Е.Ю., ВоскобоеваЕ.Ю. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечениюмукополисахаридоза VI типа. 2013.

10. Shih SL, Lee YJ, Lin SP, Sheu CY, Blickman JG: Airway changes in childrenwith mucopolysaccharidoses 6. Acta Radiol 2002;43:0-43.

11. Semenza GL, Pyeritz RE: Respiratory complications of mucopolysaccharide stor-age disorders. Medicine (Baltimore) 1988; 67:209-19.

12. Wippermann CF, Beck M, Schranz D, Huth R, Michel-Behnke I, Jungst BK.Mitral and aortic regurgitation in 84 patients with mucopolysaccharidoses. Eur JPediatr 1995;154:98-101.

13. Chen MR, Lin SP, Hwang HK, Yu CH. Cardiovascular changes in mucopolysac-charidoses in Taiwan. Acta Cardiol 2005;60:51-3.

14. Azevedo AC, Schwartz IV, Kalakun L, Brustolin S, Burin MG, Beheregaray AP,et al. Clinical and biochemical study of 28 patients with mucopolysaccharidosistype VI. Clin Genet 2004;66:208-13.

15. Ashworth JL, Biswas S, Wraith E, Lloyd IC. Mucopolysaccharidoses and the eye.Surv Ophthalmol 2006;51:1-17.

16. Моисеев С.В., Новиков П.И., Рогова И.В., Фомин В.В. МукополисахаридозII типа (синдром Хантера): диагностика и современные подходы к лечению.Клин фармакол тер 2014;23(4):85-90.

17. Vairo F, Federhen A, Baldo G, Riegel M, Burin M, Leistner-Segal S, Giugliani

R. Diagnostic and treatment strategies in mucopolysaccharidosis VI. Appl ClinGenetics 2015;8:245–55.

18. Wood T, Bodamer OA, Burin MG, et al. Expert recommendations for the labora-tory diagnosis of MPS VI. Mol Genet Metab 2012;106(1):73–82.

19. hgmd.cf.ac.uk [homepage on the Internet]. The Human Gene Mutation Database.Available from: http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php. Accessed September 20,2015.

20. Jurecka A, Zakharova E, Cimbalistiene L, et al. Mucopolysaccharidosis type VI inRussia, Kazakhstan, and Central and Eastern Europe. Pediatr Int 2014;56:520-5.

21. Harmatz P, Giugliani R, Schwartz I, Guffon N, Teles EL, Miranda MC, et al;MPS VI Phase 3 Study Group. Enzyme replacement therapy for mucopolysac-charidosis VI: a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled, multina-tional study of recombinant human N-acetylgalactosamine 4-sulfatase(recombinant human arylsulfatase B or rhASB) and follow-on, open-label exten-sion study. J Pediatr 2006;148(4):533-9.

22. Harmatz P, Giugliani R, Schwartz IV, Guffon N, Teles EL, Miranda MC, et al;MPS VI Study Group. Long-term follow-up of endurance and safety outcomesduring enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis VI: Final results ofthree clinical studies of recombinant human N-acetylgalactosamine 4-sulfatase.Mol Genet Metab 2008;94(4):469-75.

23. Harmatz P, Yu ZF, Giugliani R, Schwartz IV, Guffon N, Teles EL, et al. Enzymereplacement therapy for mucopolysaccharidosis VI: evaluation of long-term pul-monary function in patients treated with recombinant human N-acetylgalac-tosamine 4-sulfatase. J Inherit Metab Dis 2010;33(1):51-60.

24. Giugliani R, Lampe C, Guffon N, Ketteridge, Teles E, Wraith J, et al. Naturalhistory and galsulfase treatment in mucopolysaccharidosis VI (MPS VI,Maroteaux-Lamy syndrome) — 10 year follow-up of patients who previously par-ticipated in an MPS VI survey study. Am J Med Genet 2014;164(8):1953–64.

25. Horovitz DD, Magalhaes TS, Acosta A, et al. Enzyme replacement therapy withgalsulfase in 34 children younger than five years of age with MPS VI. Mol GenetMetab 2013;109(1):62–9.

26. Harmatz PR, Garcia P, Guffon N, Randolph LM, Shediac R, Braunlin E, et al.Galsulfase (Naglazyme®) therapy in infants with mucopolysaccharidosis VI. JInherit Metab Dis 2014;37(2):277-87.

27. Lampe C, Atherton A, Burton BK, Descartes M, Giugliani R, Horovitz DD, etal. Enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis II patients under 1Yyear of age. JIMD Rep 2014;14:99-113.

28. Писарюк А.С., Лазарев П.В., Лобжанидзе Т.В., Шаваров А.А. Мукополи -саха ридоз VI типа: множественные висцеральные поражения и лечениеНаглазимом. Клин фармакол тер 2014;23(3):76-81.

Mucopolysaccharidosis type VI (Maroteaux-Lamy syndrome)

S.V. Moiseev, P.I. Novikov, A.D. Meshkov, V.V. Fomin

Mucopolysaccharidosis type VI (MPS VI) - is a very rare auto-somal recessive disorder caused by mutations in the ARSBgene, which lead to deficient activity of the lysosomal enzymearylsulphatase B and accumulation of glycosaminoglycan(GAG) dermatan sulfate in different tissues and organs. Signsand symptoms of MPS VI (bone dysplasia, typical facial fea-tures, joints restriction, hepatosplenomegaly, valve disease,obstructive and restrictive lung failure, corneal opacificationetc) frequently develop at young age and deteriorate rapidlythough slow progression of disease is also possible in a pro-portion of patients and may lead to a delayed diagnosis.Although the analysis of urinary GAGs is a useful method, thediagnosis is based оn the demonstration of the enzyme defi-ciency in leucocytes or fibroblasts, and/or оn the identifica-tion of pathogenic mutations in the ARSB gene. Enzymereplacement treatment with Galsulfase is safe and effective inMPS VI. It improves growth, exercise tolerance and lung func-tion. Early initiation of therapy may lead to a better outcome.

Key words. Mucopolysaccharidosis type VI, Enzymereplacement.








Клинико-фармакологические и фармакоэкономические аспекты применения севеламера при хронической болезни почек

Г.В. Волгина1, А.С. Колбин2, О.Н. Котенко3

1Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, 2Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, 3ГБУЗ “Городская Клиническая Больница 52 ДЗМ”, Москва

Цель. Оценка медицинской технологии коррекции гипер-фосфатемии у больных с терминальной стадией хрониче-ской болезни почек (ТХБП), находящихся на гемодиализе.

Материал и методы. Анализ проводили на основемоделирования клинических результатов применения севе-ламера и препаратов кальция.

Результаты. Утилитарная стоимость стратегии с исполь-зованием севеламера выше, что обусловлено большей про-должительностью жизни в ожидании трансплантата ибольшим количеством добавленных лет качественнойжизни. Однако, вследствие большей эффективности иуменьшения частоты сосудистых осложнений, связанных скальцификацией сосудов (острый инфаркт миокарда,инсульт, нестабильная стенокардия, аритмия), севеламерпо сравнению с солями кальция не увеличивает расходы налечение ТХБП. Стоимость терапии севеламером выше посравнению с солями кальция на 64% (150 710,31 и91 824,02 руб./пациент/год, соответственно), однакостоимость терапии осложнений ТХБП при применениисевеламера на 86% ниже, чем при лечении солями кальция(60 286,76 и 172 190,76 руб./пациент/год, соответствен-но). Поэтому ежегодные суммарные прямые затраты наодного пациента в группе солей кальция на 8% выше, чем вгруппе севеламера (1 128 094,80 и 1 046 961,07 руб., соот-ветственно). Необходимые дополнительные затраты припереходе от солей кальция на стратегию фосфатсвязываю-щей терапии севеламером не превышают порога готовно-сти общества платить в отечественных условиях.

Заключение. Севеламер может быть рекомендован квозмещению в государственных (страховых) программахкомплексного лечения больных с ТХБП, находящихся нагемодиализе.

Ключевые слова. Севеламер, кальций, хроническаяпочечная недостаточность, анализ медицинских тех-нологий.


Распространенность хронической болезни почек(ХБП) составляет около 7% среди людей в возрас-те ≥30 лет и достигает 23-36% в возрасте ≥64 лет

[1,2]. Основные причины ХБП – различные заболева-ния почек и сахарный диабет, при котором ее распро-страненность выше, чем в общей популяции, инапрямую связана с длительностью диабета [3].Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются при-чиной смерти 40-50% пациентов с терминальной стади-ей ХБП, а ежегодная смертность диализных больныхсоставляет 7-9,5% и в 30 раз превышает сердечно-сосу-дистую смертность в общей популяции [4,5]. Результатымногочисленных эпидемиологических, эксперимен-тальных и клинических исследований показали, чтосистемные нарушения минерально-костного обменапри ХБП (ХБП-МКН) тесно связаны с сердечно-сосу-дистой патологией (кардиоренальный синдром), пора-жением костной ткани и сосудистыми нарушениями(костно-сосудистая ось).

Ключевую роль в развитии ХБП-МКН играет гипер-Адрес: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д.20, стр.1

econom1_Layout 1 08.03.16 13:32 Page 91

фосфатемия, стимулирующая секрецию остеоцитамифосфатрегулирующего гормона – фактора роста фибро-бластов (FGF-23), который ингибирует реабсорбциюфосфора, снижая в проксимальном канальцевом эпите-лии активность белков Na-Рi котранспортеров (Na-Pi2a и Na-Pi 2c) и синтез 1,25(OH)2D, увеличивает уровнипаратиреоидного гормона. Гиперфосфатемия представ-ляет собой один из наиболее важных факторов рискасерьезных клинических осложнений и общей и сердеч-но-сосудистой смертности [6-8]. В 2004 г. G. Block исоавт. [6] в когортном исследовании у 40538 диализныхпациентов установили, что гиперфосфатемия являетсянезависимым предиктором смертности. Даже незначи-тельное повышение содержания фосфора в сыворотке упациентов с умеренно сниженной функцией почексопряжено с увеличением риска смерти [9].Установлена взаимосвязь между уровнями сывороточ-ного фосфора, сердечно-сосудистыми событиями ириском смерти в общей популяции, а также у пациен-тов с ИБС без ХБП и у здоровых людей в возрасте от 18до 30 лет [10]. Взаимосвязь между фосфором и ССЗможет быть объяснена ускоренной сосудистой кальци-фикацией, связанной с гиперфосфатемией, а также сприменением чрезмерных доз кальцийсодержащих фос-фатсвязывающих препаратов (ФСП) и витамина D[11,12].

Коррекция гиперфосфатемии путем сниженияпотребления фосфора с пищей, увеличения элимина-ции при диализе и уменьшения абсорбции в кишечнике– это одна из основных целей профилактики ХБП-МКН [13]. Для уменьшения всасывания фосфора вкишечнике применяют ФСП, которые эффективноснижают сывороточную концентрацию фосфора и ока-зывают благоприятное влияние на исходы кальцифика-ции. В проспективном когортном исследовании болеечем у 10000 диализных пациентов лечение ФСП, нача-тое в первые 3 месяца диализа, ассоциировалось с уве-личение выживаемости в течение 1 года по сравнению стаковой у пациентов, не получавших ФСП [14].

Севеламер – это ФСП, который не содержит каль-ций и оказывает выраженное и стабильное действие насывороточную концентрацию фосфора [15]. Севеламерв Российской Федерации отнесен к жизненно необхо-димым и важнейшим лекарственным препаратам [16],что обусловлено как его эффективностью, так и соци-альной значимостью. Эффективность севеламераизучена в многочисленных исследованиях и подтвер-ждена мета-анализами, в которых его чаще всегосравнивали с кальцийсодержащими ФСП.

В проспективном рандомизированном исследованииTTG (Treat-to-Goal) сравнивали влияние севеламера икарбоната кальция на содержание фосфора в сывороткекрови, прогрессирование кальцификации коронарныхартерий и аорты и параметры костного метаболизма. Упациентов, получавших карбонат кальция, была вышечастота эпизодов гиперкальциемии (16 и 5%, соответ-ственно; р=0,04) и чаще отмечалось прогрессированиекальцификации коронарных артерий (25 и 6%; р=0,02)

и аорты (28 и 5%; р=0,02) [17]. В проспективном рандо-мизированном исследовании DCOR (Dialysis ClinicalOutcomes Revisited) у 2103 пациентов, находившихся нагемодиализе в течение 2 лет, частота госпитализаций исмертность среди пациентов старше 65 лет при лечениикальцийсодержащими ФСП были достоверно выше,чем в группе севеламера [18].

Севеламер в десять раз снижает риск смерти от сер-дечно-сосудистых причин по сравнению с кальцийсо-держащими ФСП (отношение шансов [ОШ] 0,09; 95%доверительный интервал (ДИ) 0,04-0,19; p<0,001).Общая смертность (но не смертность от причин, несвязанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями)также снизилась в группе севеламера (ОШ 0,20, 95%ДИ 0,13-0,31; р<0,001; и ОШ 0,63, 95% ДИ 0,31-1,25;р=0,2, соответственно). Полученные данные свидетель-ствовали о том, что улучшение выживаемости было свя-зано с влиянием препаратов на сердечно-сосудистуюсистему [19]. Косвенно о справедливости такого выводаможно судить по результатам мета-анализа 31 крупногоисследования (4395 пациентов), в котором установлено,что севеламер замедляет процесс образования кальци-нированных атеросклеротических бляшек в аорте икоронарных артериях [20]. При этом подтверждены ста-тистически значимые различия между сывороточнымиконцентрациями кальция и фосфора при применениисевеламера и кальцийсодержащих ФСП.

Важно отметить, что сопоставимые по степени влия-ния на содержание фосфора в крови дозы севеламера икальция практически совпадают. Однако кальцийсодер-жащие ФСП назначают в дозах, превышающих макси-мально рекомендуемое суточное потребление кальция вобщей популяции, – 2 г элементарного кальция [21].Для воздействия на гиперфосфатемию больному, нахо-дящемуся на гемодиализе, требуется в среднем 6,5 гкальция карбоната или 5,7 г кальция ацетата в сутки[22]. Доля элементарного кальция в составе карбоната иацетата кальция составляет 40% и 25%, соответственно,поэтому с этими препаратами в организм может посту-пать 2,6 г и 1,4 г элементарного кальция, что представ-ляется весьма опасным вследствие процессов,описанных выше. С учетом данных о неблагоприятнойроли избыточного кальция в организме при ХБП впоследнее время все чаще рекомендуют не превышатьобщее суточное его потребление, как с пищей, так и ввиде лекарственных препаратов, более 1 г (в пересчетена элементарный кальций), однако низкие дозы солейкальция не обеспечивают требуемое связывание фосфо-ра в организме [23].

ФСП, содержащие и не содержащие кальций, оказы-вают сходное влияние на гиперфосфатемию, но по-раз-ному действуют на артериальные сосуды: первыеповышают риск кальцификации сосудов и связанную сней сердечно-сосудистую и общую смертность, в товремя как севеламер замедляет кальцификацию иуменьшает риск смерти от ССЗ у больных с ХБП.

Описанные выше эффекты севеламера приводят кснижению расходов на лечение больных с ХБП по






сравнению с препаратами кальция [24]. Несмотря наболее высокую стоимость севеламера в конечном итогеобщие медицинские затраты на лечение больных сХБП, получающих лечение гемодиализом, ниже, чемпри применении солей кальция. Экономия в будущемсвязана с меньшими затратами на лечение сердечно-сосудистых осложнений, прямая связь которых спотреблением кальция у таких больных давно установ-лена [25].

Несмотря на статус “жизненно важного препарата” внашей стране, севеламер еще недоступен всем в немнуждающимся, главным образом, потому, что большин-ство больных с терминальной стадией ХБП являютсяинвалидами с невысоким доходом. Препарат закупаетсядля нужд стационаров в незначительных количествах,поскольку требуется длительный, а, следовательно,амбулаторный его прием. Отсутствие севеламера в про-грамме государственного возмещения (ОНЛС) не поз-воляет надеяться на увеличение продолжительностижизни больных ХБП, получающих лечение гемодиали-зом, поскольку один из основных факторов риска смер-ти – кальцификация сосудов – не устраняется. Крометого, кальцификация сосудистого ложа почки можетсделать невозможным адекватное выполнение транс-плантации почки и привести к отторжению трансплан-тата.

Целью настоящего экономического анализа былоопределение целесообразности государственного (стра-хового) возмещения затрат на севеламер в рамках меди-цинской технологии коррекции гиперфосфатемии убольных с ТХБП с учетом предупреждения сердечно-сосудистых событий.

Материал и методыКлинико-экономический анализ проводили с помощьюобщепринятых подходов [26,27]. Для фармакоэкономиче-ской оценки использовали анализ эффективности затрат(cost-effectiveness analysis – CEA) с определением показате-ля “затраты-эффект” (cost-effectiveness ratio – CER) по сле-дующей формуле: CER = DC : Ef, где DC – прямые затраты(direct costs), Ef – эффект (effectiveness).

Прямые затраты (DC) включали в себя (1) стоимостьлечения основного заболевания (ТХБП) – затраты на гемо-диализ, периодические госпитализации; (2) стоимостькурса лекарственной терапии, направленной на коррекциюгиперфосфатемии; (3) стоимость терапии осложненийТХБП. Под эффективностью понимали (1) количество летобщей выживаемости (ОВ) и (2) количество выполненныхопераций по трансплантации почки. Данные о затратах иэффективности были получены в результате Марковскогомоделирования.

Также рассчитывали инкрементальный показатель“стоимость-эффект” (ICER – incremental cost-effectivenessratio) по следующей формуле: ICER = (DC1 метода – DC2метода) : (Ef1 метода – Ef2 метода). Данный анализ отража-ет дополнительные затраты на предотвращение одного слу-чая смерти и/или сохранение одного года жизни. Еслирасчетный показатель меньше “порога готовности обществаплатить”, то стратегия признается приемлемой для госу-дарственного (страхового) возмещения. Согласно рекомен-дациям ВОЗ, “порог готовности общества платить”рассчитывают как трехкратный внутренний валовой про-

дукт на душу населения [28]. Затраты на препараты оцени-вали на основании данных официального cайта информа-ции о размещении госзаказов в Российской Федерации [29]и других источников [30,31].

Использовали модель “анализа принятия решений” всоответствии с рекомендациями международного обществафармакоэкономических исследований (ISPOR, 2002) [26].Модель строили на основании рандомизированных много-центровых клинических исследований севеламера и солейкальция у диализных пациентов с ТХБП. Учитывали воз-раст и пол пациентов, длительность диализа и сопутствую-щую патологию. ОВ оценивали с помощью методаКаплана-Мейера [32]. В каждой из ветвей модели былипроанализированы затраты и эффективность в группе из1000 пациентов. Затем для каждой группы рассчитывалистоимость лечения одного пациента. В модели использова-ли севеламер в дозе 4,8 г/сут и кальция карбонат в дозе 4,9г/сут.

Считалось, что терапия продолжается до момента транс-плантации почки или летального исхода. Далее пациенты“входили” в цикл Маркова. Было также сделано допуще-ние, что после трансплантации почки любую терапию пре-кращали; при этом прямые затраты, связанные симмуносупрессией и поддерживающей терапией послетрансплантации, не учитывали. Длительность цикла – 4месяца, горизонт моделирования – 15 лет. Данные исследо-ваний показывают, что трансплантация почки существенноповышает продолжительность и качество жизни пациентов[33]. Таким образом, в настоящем исследовании при оцен-ке QALY исходили из того, что время от трансплантациипочки до конца горизонта моделирования признается какколичество лет жизни с улучшением ее качества.

Стоимость болезни оценивали для каждой стратегиилечения пациента целевой группы. Если менее дорогостоя-щая стратегия была также более эффективной, то ее счита-ли доминирующей альтернативой. Все затраты и результаты

ТАБЛИЦА 1. Исходные данные для фармакоэкономиче-ского анализа

Параметр Севеламер Карбонаткальция

Суточная доза (г)Стоимость упаковки (руб.)

Стационарная помощьСредняя частота госпитализаций (на пациент в год) [34]Средняя длительность госпитализаций (дней) [34]

Стоимость 1 койко-дня [35]Амбулаторная помощь

Частота визитов в месяц [32] Стоимость визита (руб.) [35]

Гемодиализ Частота гемодиализа Стоимость сеанса (руб.) [35]

Нестабильная стенокардияЧастота в годСтоимость (руб./случай) [36]

Острый инфаркт миокарда Частота в годСтоимость (руб./случай) [36]

ИнсультЧастота в годСтоимость (руб./случай) [36]

АритмияЧастота в год Стоимость (руб./случай) [36]

4,8800 мг №1809 660,0

2,1

16,6

1 293,8

1 218,1

Через день4 138,48

0,0533177 572,12

0,0213230 613,18

0,0213230 613,18

0,01079 526,0

4,9500 мг №10256,0

2,9

21,8

1 293,8

1218,1

Через день4 138,48

0,08177 572,12

0,032230 613,18

0,032230 613,18

0,0169 526,0


дисконтировали на 5% в год.Были проведены многократные односторонние исследо-

вания чувствительности для проверки устойчивости полу-ченных результатов моделирования к изменениямлетальности и затрат (изменения параметров последова-тельно от 75 до 125%).

Оценочная модель определяет стоимость болезни, веро-ятность развития тех или иных событий в различных моде-лях – частоту эффективного лечения, а также частотуосложнений. Исходные экономические данные представле-ны в табл. 1. В перечень прямых затрат были включенытакже затраты на стационарное лечение сердечно-сосуди-стых осложнений – острого инфаркта миокарда, мозговогоинсульта, аритмии (табл. 1). Частоту сердечно-сосудистыхосложнений брали из клинических исследований [37-39].


Расчетные прямые затраты включали в себя затраты нагемодиализ и госпитализации, стоимость ФСП и фар-макотерапии сердечно-сосудистых осложнений ТХБП(рис. 1). В структуре прямых затратпри применении обеих стратегийдоминировала стоимость леченияТХБП. Стоимость терапии севеламе-ром на одного пациента в год была на64% выше, чем солями кальция(150 710,31 и 91 824,02 руб., соответ-ственно), однако стоимость терапииосложнений ТХБП при применениисевеламера была на 86% ниже, чем приназначении солей кальция (60 286,76 и172 190,76 руб. на пациента в год,соответственно). Поэтому ежегодныесуммарные прямые затраты на одногопациента были выше в группе солейкальция на 8% – 1 128 094,80 и1 046 961,07 руб., соответственно.Меньшая стоимость терапии осложне-

ний ХБП при применении севеламера связана с болеенизкой частотой событий в этой группе (рис. 2).

Параметры CER и ICER (рис. 3, табл. 2) свидетель-ствуют о том, что суммарные затраты и эффективность(по общей выживаемости и ее длительности) выше приприменении севеламера. При переходе от стратегииприменения солей кальция к технологии с использова-нием севеламера для получения одного дополнительно-го года жизни необходимо дополнительно затратить998 774 руб. на одного пациента, что ниже порогаготовности общества платить (возмещать стоимостьпрепарата с помощью государственного или страховогосубсидирования).

В группе севеламера расчетное количество возмож-ных трансплантаций было на 123% выше, чем в группепрепарата кальция (рис. 4). Поскольку трансплантацияпочки существенно продлевает жизнь и улучшает еекачество у таких пациентов, крайне важным представ-ляется оценка времени ожидания трансплантации. Вгруппе применения севеламера расчетное максимальноечисло лет до трансплантации составило 15 лет, в группесолей кальция – только 5 лет.


Таким образом, применение севеламера более затратно,чем применение солей кальция, исключительно за счеттого, что пациенты при лечении севеламером живутдольше и дольше получают терапию. Однако затраты наодного пациента в год при применении севеламераниже, при этом разница в суммарных затратах на одно-го пациента в год составляет 8%. Анализ чувствительно-сти показал, что прямые затраты на одного пациента втечение года при терапии севеламером и солями каль-ция не различаются. Это означает, что с точки зрениябюджетных затрат обе стратегии терапии эквивалентныи взаимная их смена не приведет к необходимостидополнительного бюджетного финансирования. Приэтом эффективность севеламера существенно выше посравнению с препаратами кальция, а при лечении севе-



835964,01 864080,02

60286,76 172190,76 150710,31

91824,02

0

200000

400000

600000

800000

1000000

1200000

Севеламер Кальций

Стоимость лекарств

Стоимость терапии осложнений

Стоимость лечения ТХБП

1 046 961,07 1 128 094,80

Сум

мар

ны

е за

трат

ы (

руб.

)на

одног

о пац

иен

та в

год

Рис. 1. Структура суммарных прямых затрат на лечениеодного пациента в год

0,758

0,441

0,267

0,072 0,023

0,529

0,343

0,226

0,076 0,028

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1 2 3 4 5

Кальций

Севеламер

Годы

Час

тота

осл

ожнен

ий

Рис. 2. Частота осложнений ХБП по годам при коррекции гиперфосфатемиисевеламером и кальцием (на 1000 пациентов)


ламером вероятность сердечно-сосудистых катастроф впериод ожидания трансплантата намного ниже.


Применение севеламера с целью коррекции гиперфос-фатемии у пациентов с ТХБП приводит к увеличениюсредней продолжительности жизни и достоверномуснижению риска смертельного исхода в результате сер-дечно-сосудистых событий (по данным мета-анализа на22%) [7]. Необходимые дополнительные затраты припереходе от солей кальция на стратегию фосфатсвязы-вающей терапии севеламером не превышают порогаготовности общества платить в отечественных условиях.В пределах планового годового периода затраты натерапию севеламером и солями кальция не различают-ся, а применение севеламера является экономическиоправданным, поскольку дополнительная выгода в видебольшей эффективности и лучшей безопасности несопряжена с необходимостью дополнительного бюд -жетного финансирования. С учетом экономическойвыгоды применения севеламера он может быть реко-мендован к возмещению по линии государственныхпрограмм.1. Brück K, Jager KJ, Dounousi E, et. al. Methodology used in studies reporting

chronic kidney disease prevalence: a systematic literature review. Nephrol DialTransplant 2015;30 Suppl 4:iv6-16.

2. Taal MW. Chronic kidney disease in older people - diagnosis, aetiology and con-sequences. Curr Opin Nephrol Hypertens 2015;24(6):475-9.

3. Hobeika L, Hunt KJ, Neely BA, Arthur JM. Comparison of the rate of renalfunction decline in nonproteinuric patients with and without diabetes. Am J MedSci 2015;350(6):447-52.

4. Denker M, Boyle S, Anderson AH, et al. Chronic renal insufficiency cohort study(CRIC): overview and summary of selected findings. Clin J Am Soc Nephrol2015;10(11):2073-83.

5. Couzer WG, Remuzzi G, Mendis S, et al. The contribution of chronic kidney dis-ease to the global burden of major noncommunicable diseases. Kidney Int

2011;80:1258-70.6. Block G, Klassen P, Lazarus J, et al. Mineral metabolism, mortality, and morbid-

ity in maintenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2004;15:2208–18.7. Jamal SA, Vandermeer B, Raggi P, et al. Effect of calcium-based versus non-cal-

cium-based phosphate binders on mortality in patients with chronic kidney dis-ease: an updated systematic review and meta-analysis. Lancet 2013;382(9900):1268-74.

8. Palmer SC, Hayen A, Macaskill P, et al. Serum levels of phosphorus, parathyroidhormone, and calcium and risks of death and cardiovascular disease in individualswith chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA2011;305(11):1119–27.

9. Felsenfeld AJ, Levine BS, Rodriguez M. Pathophysiology of calcium, phosphorus,and magnesium dysregulation in chronic kidney disease. Semin Dial2015;28(6):564-77.

10. Dhingra R, Sullivan L, Fox C, et al. Relations of serum phosphorus and calciumlevels to the incidence of cardiovascular disease in the community. Arch InternMed 2007;167:879–85.

11. Cozzolino M, Missaglia E, Ortiz A, et al. Vascular calcification in chronic kidneydisease. Recenti Prog Med 2010;101(11):442-52.

12. Shroff R. Phosphate is a vascular toxin. Pediatr Nephrol 2013;28(4):583-93.13. Manghat P, Sodi R, Swaminathan R. Phosphate homeostasis and disorders. Ann

Clin Biochem 2014;51(Pt. 6):631-56.14. Isakova T, Gutierrez OM, Chan E, et al. Phosphorus binders and survival on

hemodialysis J Am Soc Nephrol 2009;20(2):388-96.15. Rodríguez-Osorio L, Zambrano DP, Gracia-Iguacel C, et al. Use of sevelamer in

chronic kidney disease: beyond phosphorus control. Nefrologia 2015;35(2):207-17.

16. Распоряжение Правительства Российской Федерации №2782-р от30.12.2014.

17. Chertow GM, Burke SK, Raggi P. Treat to Goal Working Group Sevelamerattenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysispatients. Kidney Int 2002;62(1):245-52.

18. St Peter WL, Liu J, Weinhandl E, Fan Q. A comparison of sevelamer and calci-um-based phosphate binders on mortality, hospitalization, and morbidity inhemodialysis: a secondary analysis of the Dialysis Clinical Outcomes Revisited(DCOR) randomized trial using claims data. Am J Kidney Dis 2008;51(3):445–54.

19. Di Iorio B, Molony D, Bell C, et al. Sevelamer versus calcium carbonate in inci-dent hemodialysis patients: results of an open-label 24-month randomized clinicaltrial. Am J Kidney Dis 2013;62(4):771-8.

20. Wang C, Liu X, Zhou Y, et al. New conclusions regarding comparison of seve-lamer and calcium-based phosphate binders in coronary-artery calcification fordialysis patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One2015;10(7):e0133938.

21. Dietary reference intakes for calcium and vitamin D. Institute of Medicine.National Academic Press, Washington, DC; 2011.

22. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronickidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis2002;39(2 Suppl 1):S1-266.

23. Taksande SR, Worcester EM. Calcium supplementation in chronic kidney disease.



ТАБЛИЦА 2. Коэффициент ICER: соотношение суммарных затрат и общей выживаемости (из расчета на 1 пациента)

Прямые затраты(руб.)

Прирост (руб.) Продолжительностьжизни (лет)

Изменение (лет) ICER (руб.)

СевеламерСоли кальция

4 873 9931 956 858

2 917 135-

4,661,73

2,93-

998 774-

0

1 000 000

2 000 000

3 000 000

4 000 000

5 000 000

6 000 000

0 1 2 3 4 5

Севеламер

Кальций

1 128 094,80

1 046 961,07

Сум

мар

ны

е за

трат

ы (

руб.

)на

одног

о пац

иен

та

Общая выживаемость (лет)

Рис. 3. Соотношение затрат и общей выживаемости в расче-те на одного пациента (коэффициент СЕR). Размер кружка -коэффициент CER (руб. на пациента в год)

0

10

20

30

40

50

60

0 1 2 3 4 5 6 7

Севеламер

Кальция карбонат

Кол

иче

ство

тра

нсп

ланта

ций

Годы

Рис. 4. Расчетная динамика количества трансплантаций погодам (на 100 больных ТХБП)


Expert Opin Drug Saf 2014;13(9):1175-85.24. Ruggeri M, Bellasi A, Cipriani F, et al. Sevelamer is cost effective versus calcium

carbonate for the first-line treatment of hyperphosphatemia in new patients tohemodialysis: a patient-level economic evaluation of the INDEPENDENT-HDstudy. J Nephrol 2015;28(5):593-602.

25. Ossareh S. Clinical and economic aspects of sevelamer therapy in end-stage renaldisease patients. Int J Nephrol Renovasc Dis 2014;7:161-8.

26. Weinstein MC, O'Brien B, Hornberger J, et al. Principles of good practice fordecision analytic modeling in health-care evaluation: report of the ISPOR TaskForce on Good Research Practices - Modeling Studies. Value Health 2003;6(1):9-17.

27. Фармакоэкономика и фармакоэпидемиология – практика приемлемыхрешений. Ред. В.Б.Герасимов, А.Л.Хохлов, О.И.Карпов. М.:Медицина,2005, 352 с.

28. McIntosh E, Donaldson C, Ryan M. Recent advances in the methods of cost-benefit analysis in healthcare. Matching the art to the science.Pharmacoeconomics 1999;15(4):357-67.

29. http:www.zakupki.gov.ru (обращение к ресурсу 1 декабря 2015 г.).30. http:www.pharmindex.ru (обращение к ресурсу 1 декабря 2015 г.).31. http:grls.rosminzdrav.ru (обращение к ресурсу 1 декабря 2015 г.).32. Kaplan EL, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J

Am Stat Assoc 1958;53:457-81.33. Molnar-Varga M, Molnar MZ, Szeifert L, et al. Health-related quality of life and

clinical outcomes in kidney transplant recipients. Amer J Kidney Dis 2011;58(3):444-52.

34. Suki WN. Effects of sevelamer and calcium-based phosphate binders on mortalityin hemodialysis patients: results of a randomized clinical trial. J Ren Nutr 2008;18(1):91-8.

35. Постановление Правительства Российской Федерации от 18 октября 2013 г.N 932 "О программе государственных гарантий бесплатного оказания граж-данам медицинской помощи на 2014 год и на плановый период 2015 и 2016годов".

36. Колбин А.С., Бисерова И.Н., Балыкина Ю.Е. и соавт. Социально-экономи-ческое бремя мерцательной аритмии в Российской Федерации. Клин фар-макол тер 2010;19(4):17-22.

37. Suki WN, Zabaneh R, Cangiano JL, et al. Effects of sevelamer and calcium-basedphosphate binders on mortality in hemodialysis patients. Kidney Int 2007;72(9):1130-7.

38. Ammirati AL, Dalboni MA, Cendoroglo M, et al. The progression and impact ofvascular calcification in peritoneal dialysis patients. Perit Dial Int 2007;27(3):340-6.

39. Jamal SA, Fitchett D, Lok C, et al. The effects of calcium-based versus non-cal-cium-based phosphate binders on mortality among patients with chronic kidneydisease: a meta-analysis. Nephrol Dial Transplant 2009;24(10):3168-74.

Clinical pharmacology and pharmacoeconomic of sevelamer in chronic kidney disease

G. Volgina, A. Kolbin, O. Kotenko

Aim. Health technology appraisal of sevelamer and calciumphosphate binders in hemodialysis patient with end stagerenal disease (ESRD).

Material and methods. Modelling of published clinicaloutcomes was used for pharmacoeconomic evaluation of twostrategies of treatment.

Results. Sevelamer is more expensive than calcium car-bonate but it reduces a risk of cardiovascular events (acutemyocardial infarction, stroke, angina pectoris, arrhythmia)compared with calcium salts. Sevelamer strategy was associ-ated with the higher annual costs for the drug treatment by64% (150 710,31 and 91 824,02 RUR/patient, respectively)but the lower annual costs for the treatment of cardiovascularcomplications by 86% (60 286,76 and 172 190,76 RUR/patient, respectively) compared with calcium phosphatebinders. Therefore, total annual costs for one patient in thecalcium salt group were 8% higher vs sevelamer group(1 128 094,80 vs 1 046 961,07 RUR). Additional costs for sub-stitution of calcium for sevelamer did not exceed a willingnessto pay from the Russian society point of view.

Conclusion. Sevelamer can be recommended for reim-bursement in hemodialysis patients.

Key words. Sevelamer, calcium-phosphate binders,chronic kidney disease, health technology appraisal.





title1.qxd title1.qxd 08.03.16 12:48 page 1 КЛИНИЧЕСКАЯ ... · 2018-03-29 ·...

Documents