09h00 - neoadjuvant piergabis · 2014. 11. 25. · neosphere:designdel’étude thp(n=107)...
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Acquis et perspectives des traitements systémiques et thérapies ciblées néoadjuvants
17 Octobre 2014
Jean-‐Yves Pierga Département d’Oncologie médicale
Institut Curie
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Définition d’un traitement néoadjuvant (NCI)
• Traitement donné en première intention pour réduire le volume d’une tumeur avant le traitement principal qui est habituellement la chirurgie !
• Chimiothérapie, radiothérapie, hormonothérapie • Traitement d’induction
National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms. Available at: http://www.cancer.gov/dictionary?CdrID=45800. Accessed April 25, 2014
http://www.uvp5.univ-paris5.fr/CAMPUS-GYNECO-OBST/cycle2/poly/2968ico.asp
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Traitement néoadjuvant
• Historique • Conservation d’organe • Réponse histologique • Evaluation de nouvelles molécules • Hétérogénéité tumorale • Impact sur la maladie micrométastatique
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Objectifs du traitement néoadjuvant
➢Réduire le volume de la Tumeur !
➢Commencer plus tôt le traitement systémique : impact sur la survie à long terme? !
➢Contrôler l’efficacité du protocole de chimiothérapie
Chir conserv.
Chirurgie
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Premières Indications!.$,'$&3(%0+2"&-@)'3(( ( A(/-01'&3()+1-)','04(-*-01"3(( (
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Historique• In 1956, neoadjuvant therapy was used to treat choriocarcinoma.6,7
• In 1968, the concept of perioperative chemotherapy for breast cancer was introduced.8
• Neoadjuvant therapy for rectal cancer was presented in 1986 and for pancreatic cancer in 1990.9,10 6.Hertz R, Li MC, Spencer DB. Effect of methotrexate therapy upon choriocarcinoma and chorioadenoma. Proc Soc Exp
Biol Med. 1956;93(2):361-‐366. 7.Li MC, Hertz R, Bergenstal DM. Therapy of choriocarcinoma and related trophoblastic tumors with folic acid and purine antagonists. N Engl J Med. 1958;259(2):66-‐74. 8. Fisher B, Ravdin RG, Ausman RK, Slack NH, Moore GE, Noer RJ. Surgical adjuvant chemotherapy in cancer of the breast: Results of a decade of cooperative investigation. Ann Surg. 1968;168(3):337-‐56. 9. Smith DE, Muff NS, Shetabi H. Combined preoperative neoadjuvant radiotherapy and chemotherapy for anal and rectal cancer. Am J Surg. 1986;151(5):577-‐580. 10. Weese JL, Nussbaum ML, Paul AR, Engstrom PF, Solin LJ, Kawalynshyn MJ, Hoffman JP. Increased resectability of locally advanced pancreatic and periampullary carcinoma with neoadjuvant chemoradiotherapy. Int J Pancreatol. 1990;7(1-‐3):177-‐185
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Rationnel pour le traitement néoadjuvant
• Réduire la taille tumorale avant chirurgie • Faciliter la procédure chirurgicale • Réduire le volume de tissue devant être retiré • Réduire ainsi la morbidité du geste chirurgical • Effet sur les ganglions loco-‐régionaux (stérilisation de certains ganglions)
Bailey L Bulletin of American College of Surgeons, JUN 2014
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Conservation d ’organe
La réponse clinique permet-‐elle d’améliorer le taux de conservation?
!
Utilisation dans les cancers opérables
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Sarcome d ’Ewing opéré
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Osteosarcoma Changing pattern of surgery with time (by year of diagnosis).
Dark shading represents amputation/disarticulation; grey, rotation plasty; and white, (limb-‐saving) resection. 1,702 patients Treated on Neoadjuvant Cooperative Osteosarcoma Study Group Protocols
Stefan S. Bielack,
Journal of Clinical Oncology, Vol 20, 2002: 776-‐790
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Mastectomie
http://www.ncbi.nlm.nih.gov.gate2.inist.fr/pubmed?term=NSCLC%20Meta-analysis%20Collaborative%20Group%5BCorporate%20Author%5D
-
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-
Tumorectomie
-
C40601 (1)Schéma de l'étude
Stade II-‐III HER2+
wT+L x 16 sem.
R wT+H x 16 sem.
wT+H+L x 16 sem. Recommandé : Chimiothérapie AC
dose dense ➔ H x 34 sem.
ASCO® 2013 -‐ D'après Ollila DW et al., abstr. 501 actualisé
C H I R U R G I E
Prélèvement tissulaire
*wT = paclitaxel hebdomadaire, H = trastuzumab, L = lapatinib
• Critère principal : réponse complète histologique sein (*ASCO 2013) • Critères secondaires :
– Cliniques : RC histologique sein et ganglions*, tolérance*, survie sans récidive, survie globale
– Recherche translationnelle*
Prélèvement tissulaire
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Pré-‐traitement
C40601 (2)Eligibilité à la chirurgie conservatrice mammaire (CCM)
305 patientes, 292 évaluables pour TC (traitement conservateur)
ASCO® 2013 -‐ D'après Ollila DW et al., abstr. 501 actualisé
Décision du chirurgien pour TC ?
Traitement néoadjuvant
Non 169 (58 %)
Oui 116 (94 %)
Non 7 (6 %)
Oui 72 (43 %)
Non 97 (57 %)
TC?
Oui 123 (42 %)
TC?
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Chimiothérapie néo-‐adjuvante• Cancer du sein: maladie loco-‐régionale ou systémique? !
⬥Principes de Halsted !
⬥Dissémination précoce (B. Fisher) •En dehors de la voie lymphatique •Action sur la Maladie Micrométastatique
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-
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Impact sur la survie globale
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Davide Mauri et al, Journal of the National Cancer Institute, Vol. 97, 2005
Neoadjuvant Versus Adjuvant Systemic Treatment in Breast Cancer:
A Meta-Analysis 3946 patients Comparison of neoadjuvant therapy with adjuvant therapy no statistically or clinically significant difference with death, disease progression or distant disease recurrence
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Presurgical Chemotherapy Compared With Immediate Surgery and Adjuvant Chemotherapy for Nonmetastatic Osteosarcoma: Pediatric Oncology Group Study
POG-‐8651
Allen M. Goorin, JCO, 2003, 21, 1574 N=106
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-
Réponse histologique
Quelle échelle d’évaluation ? -‐ Evaluation de la réponse histologique ?
-‐ Relation avec la survie globale ?
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EFS selon le volume et la réponse Histologique
EFS selon le volume de la tumeur et la réponse histologique à la chimiothérapie pour les patients traités par chimiothérapie seule avant chirurgie (données regroupées de la SFOP et du GPOH)
0%
20%
40%
60%
80%
100%
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Years
< 200 ml - < 10%, n = 168
>= 200 ml - < 10%, n = 73
< 200 ml - >= 10%, n = 66
>= 200 ml - >= 10%, n = 39
Volume - Cellules résiduelles
p < 10-5
Sarcome d’EwingSarcome d’Ewing
-
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P. Cortazar Lancet 2014
-
P. Cortazar Lancet 2014 on line Feb
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Méta-‐analyse des essais randomisés néo-‐adjuvants
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,00 50 100 150 200
pCR (n = 2 131)Sans pCR (n = 9 824)
HR = 0,48 ; p < 0,001
Mois
Survie sans événement
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,00 50 100 150 200
pCR (n = 2 131)Sans pCR (n = 9 824)
HR = 0,36 ; p < 0,001
Mois
Survie globale
Survie en fonction de la pCR
P. Cortazar Lancet 2014 on line Feb
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• The FDA may grant accelerated approval • on the basis of a surrogate end point that is • “reasonably likely to predict clinical benefit.” • For neoadjuvant breast-‐cancer treatment, • we propose that the rate of pathological • complete response be used as this surrogate.
Pathological Complete Response and Accelerated Drug Approval in Early Breast Cancer !Tatiana M. Prowell, M.D., and Richard Pazdur, M.D.
n engl j med 366;26 june 28, 2012
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20
30
40
50
60
70
80
90
100
Nb à risque402 371 318 268 226 104 28 1Ptz + T + D
Temps (mois)
HR = 0,68 IC 95 % 0,56 – 0,84
p = 0,0002
Ptz + T + D Pla + T + D
Survie globale (%
)
D, docetaxel; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab
406 350 289 230 179 91 23 0Pla + T + D
ITT population, Stratified by geographic region and neo/adjuvant chemotherapy
Analyse final de la survie globale Median follow-‐up 50 months (range 0-‐70 months)
S. Swain et al., PPS, ESMO® 2014
40.8 mois
56.5 mois
Δ 15.7 mois
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NeoSphere: design de l’étude
THP (n=107) docetaxel + trastuzumab + pertuzumab
HP (n=107) trastuzumab + pertuzumab
TP (n=96) docetaxel + pertuzumab
!S
U
R
G
E
R
Y
docetaxel q3w x 4→FEC q3w x 3 trastuzumab q3w cycles 5–17
FEC q3w x 3 trastuzumab q3w cycles 5–17
FEC q3w x 3 trastuzumab q3w cycles 5–17
FEC q3w x 3 trastuzumab q3w cycles 5–21
Study dosing: q3w x 4
TH (n=107) docetaxel + trastuzumab
Patients with operable or locally advanced /inflammatory* HER2-‐positive BC Chemo-‐naïve & primary tumors >2cm (N=417)
BC, breast cancer; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide *Locally advanced=T2–3, N2–3, M0 or T4a–c, any N, M0; operable=T2–3, N0–1, M0; inflammatory = T4d, any N, M0 H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel
3
-
H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel p values from Cochran-‐Mantel-‐Haenszel test and adjusted for multiplicity
p=0.0198
TH THP HP TP
p=0.014150
40
30
20
10
0
pCR, % ±
95%
CI
p=0.003
29.0
45.8
16.824.0
Gianni L, et al. Lancet Oncol 2011 DOI:10.1016/S1470-‐2045(11)70336-‐9
L’association du pertuzumab au docetaxel donne des résultats équivalents au docetaxel traztuzumab
Le bras sans chimiothérapie avec les deux anticorps montre une activité biologique nette
La combinaison du pertuzumab au trastuzumab avec le docetaxel augmente de façon considérable le taux de pCR
Réponse histologique
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• FDA NEWS RELEASE • For Immediate Release: Sept. 30, 2013
FDA approves Perjeta for neoadjuvant breast cancer treatment First drug approved for use in preoperative breast cancer
• The U.S. Food and Drug Administration today granted accelerated approval to Perjeta (pertuzumab) as part of a complete treatment regimen for patients with early stage breast cancer before surgery (neoadjuvant setting). Perjeta is the first FDA-‐approved drug for the neoadjuvant treatment of breast cancer.
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Rationale for drug development in the neoadjuvant setting
• Rapid assessment of efficacy • Smaller sample size • Biomarker development and validation • Discovery of mechanisms of resistance to therapy
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O-4%'04('0(1+$&3(#
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Impact sur la maladie micrométastatique
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Klein, C. Science 2008Endométriose?
-
RECIRCULATION !Is cancer a disease of self-seeding?!
Larry Norton & Joan Massagué Nature Medicine, 12, 2006
Kim & Massagué, Cell Dec 2009
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Self-‐Seeding: auto-‐ensemencement?
! Comen, E. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 8, 369–377 (2011)
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K$/6+'&(5G'&((-%0B
Kim & Massagué, Cell Dec 2009
K$/6+'&(5G'&((-%0B
Tumor-derived cytokines IL-6 and IL-8!act as CTC attractants !whereas MMP1/collagenase-1!and the actin cytoskeleton component fascin-1 are mediators of CTC infiltration into mammary tumors
-
Méthodes de détection des DTC au niveau médullaire
Adapted from Pantel K, Nature Cancer Reviews, 2004, 4, 448
1x10 6 CMN/cytospot X 3 slides
on EDTA
!Preoperative bilateral bone marrow aspirations from both anterior iliac crests (3 to 5 ml per sample) Or one bone marrow aspiration under local anesthesia from posterior iliac crest or sternum (3 to 5 ml per sample)
Same number of control slides
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YN'_+.$0M'IX>^';
-
Pooled Analysis of Bone Marrow Aspirations during Recurrence-free Follow-up (n=676)
Overall Survival by Bone Marrow Status
Janni W et al, Clin Cancer Res 17(9); 2967–76 2011
-
A+6B06&)%"'Y%B0%G%".0"('6G'C%&&(/%0.)(-'K$/6+'F(55&'%0')3('_60('^.++6Q'6G'A+6&).)('F.0"(+'A.)%(0)&'K+(.)(-'g%)3'I(6.-7$,.0)'V6+/60('K+(.)/(0)!
A8C4)XY5582T0CC;)89)05)A&')"**Z
-
!Models, mechanisms and clinical evidence for cancer dormancy"
Julio A. Aguirre-Ghiso, Nature Cancer Reviews, 2007
Dissémination métastatique!La dormance
-
56
Les cellules souches tumorales
Caractéristiques des cellules souches
1/ Auto-‐renouvellement
2/ Potentiel multiple
3/ Potentiel de prolifération
!
C.T. Jordan, NEJM sept 2006
-
Cellules souches du cancer du sein (Breast cancer initiating cells BrCA-‐IC)
•(Phénotype CD44+,CD24- /low, ESA+)
M. Wicha, Michigan, Ann Arbor
-
Change in CTC count during therapy, by patient
Pierga et al, Lancet Oncol 2012
Non correlation with other parameters including pCR
BEVERLY 2 Inflammatory Breast cancer HER2+ N=52
-
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Pierga ESMO 2014
-
EFG'#**+/.($%'-+'3#?&=($&'!)!?'*#-&%+/1'#$.'0!7'?-#-,?
Pierga ESMO 2014
-
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-
N/*"(-&*-,/&'OH$+>(P,&'.&?'-,>&,/? !'N/3+/&?*&$*&'Q-/+$*2'3/#$*"&?R
Shared!primary
Shared!metastasis
Private
Metastatic mutations (and allelic imbalances) are:!!• shared between 1° and 2° tumours!• different between 1° and 2° tumours
Ubiquitous
Derived from Gerlinger et al., 2012 NEJM
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-
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-
Klein CA, Cell Cycle 3:29-‐31, 2004
-
T(O-1)%4-C')(YH(,:r,I
T(O-1)%4-C')(YH(,:r,I
T(O-1)%4-C')(YH(,:r,I
B&+SN8))T'Q4;O'KSJUR• BCLDD2'@57:A'Q=+*#=R2'V':'*>
W(**#/-SO&3"#/-'&-'05:2'GN4!G':JKX2'GKSJK
* Réduction posologie à 750 mg/jour avec le paclitaxel (amendement oct 2008)
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-
B&+N8))T'Y'0!7
Baselga J Lancet 2012
-
!"#$%&'()*&+&,-&./00123+4567123&53&18-9&16:32-&;
Toutes les patientes : radiothérapie si indiquée (concomitante avec les thérapies ciblées). Patientes RH+ : hormonothérapie pour au moins 5 ans. Shéma 2 A : w-P : paclitaxel hebdomadaire ; 3-w D: docétaxel toutes les 3 sem. Shéma 2B: 3-w D : docétaxel/3 sem. ; carbo : carboplatine !
Lapatinib
34 weeks6 wks12 weeks
Trastuzumab/3 sem
Toutes les patientes : radiothérapie si indiquée (concomitante avec les thérapies ciblées). Patientes RH+ : hormonothérapie pour au moins 5 ans. Shéma 2 A : w-P : paclitaxel hebdomadaire ; 3-w D: docétaxel toutes les 3 sem.Shéma 2B: 3-w D : docétaxel/3 sem. ; carbo : carboplatine
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34 weeks6 wks12 weeks Lapatinib + trastuzumab/3 sem.
LapatinibTrastuzumab hebdomadairewash!out
52 sem.
34 sem.6 sem.12 sem.
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Suivi médian = 4,5 ans
* 97.5% CI
ASCO® 2014 -‐ M. Piccart-‐Gebhart et al., abstr. LBA4 actualisé
Étude ALTTO (3) Survie sans rechute (SSR)
Survivan
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Années
Bras Nb patients Nb EvtsTaux de SSR à 4
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cf Tras* p
**
**p < 0,025 requis pour significativité
-
ADN tumoral circulant
! H. Schwarzenbach, D S. B. Hoon K. Pantel Nature Reviews Cancer 2011
-
C Bettegowda et al ScienceTranslationalMedicine 19 February 2014 Vol 6 Issue 224 224ra24
-
MX
[/$%5$#7'(F%(&1$"$#7'(.3/5#Z#01%(F%($1&%1!(F"'.(2G@[\($1&7!"2(5#!512"'$(8@[\5$>A(3!/F#5$#7'(F%(2"(!/5#F#Q%("3!4.(56#$6/!"3#%(3!%!%(
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Conclusions
• Réponse de la tumeur primitive est un indicateur partiel d’impact du traitement systémique sur la maladie micrométastatique !
• Cette dissociation peut être plus grande dans le cadre d’une association radio-‐chimiothérapie
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Conclusions• Corrélation entre pCR et survie mais Différence de valeur de la pCR selon le
sous-‐type histologique • pCR marqueur intermédiaire d’efficacité d’un traitement (Validation FDA) o Indications « larges » de chimiothérapie néo-‐adjuvante dans les cancer du
sein HER2+ ou triple négatif o L’utilisation en préopératoire permet une évaluation in vivo de l’efficacité du traitement
(évaluation de la pCR) o Indication de chimiothérapie adjuvante à partir du T1bN0
o Indication dans les tumeurs luminales B o En fonction de la prolifération o Développement d’outils prédictifs (DLD30, ….) o Objectifs de conservation mammaire o Hétérogénéité tumorale et problème de fiabilité de la biopsie
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Chimiothérapie néo adjuvante! ,/F1#!%(2%(Q721&%(F%(2"(C1&%1!(
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Adjuvant trial:
Neoadjuvant trial:Weeks
Years
BCS, breast-conserving surgery; pCR, pathological complete response.!1. Fisher B, et al. J Clin Oncol 1997; 15:2483–2493; 2. Wolmark N, et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2001; (30):96–102;"3. Kaufmann M, et al. Ann Surg Oncol 2012; 19:1508–1516; 4. Kaufmann M, et al. J Clin Oncol 2006; 24:1940#1949;!5. Amos KD, et al. Int J Breast Cancer 2012; 2012:385978; 6. Buzdar AU. Cancer 2007; 110:2394–2407.
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Conclusions
• Double blocage dans les cancers du sein HER2+ • Enregistrement du pertuzumab? Programme d’accès
• Pas de bénéfice clairement démontré du bevacizumab
• Place des sels de platine dans les cancers triple négatifs ?
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INSTITUT CURIE