1. beùerİ tibbİ ÜrÜnÜn adi mİdolam 15 mg/3 ml im/iv/rektal · mİdolam 15 mg/3 ml...
TRANSCRIPT
1
KISA UumlRUumlN BİLGİSİ
1 BEŞERİ TIBBİ UumlRUumlNUumlN ADI
MİDOLAM 15 mg3 ml IMIVrektal ccediloumlzelti iccedileren ampul
2 KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde
3 ml ccediloumlzelti 150 mg midazolam iccedilerir
Yardımcı maddeler
Sodyum kloruumlr 2412 mg
Yardımcı maddeler iccedilin 61rsquoe bakınız
3 FARMASOumlTİK FORM
Ccediloumlzelti
Berrak ve renksiz ccediloumlzelti
4 KLİNİK OumlZELLİKLER
41 Terapoumltik endikasyonlar
MİDOLAM kısa suumlrede etki eden sedatif bir ilaccedil olarak aşağıdaki endikasyonlara sahiptir
Yetişkinlerde
Diagnostik veya cerrahi girişimler oumlncesinde ve suumlresince lokal anestezi ile birlikte
ya da tek başına bilinccedilli sedasyon oluşturmak
Anestezi
-Anestezi induumlksiyonu oumlncesi premedikasyon
-Anestezi induumlksiyonu
-Kombine anestezide sedatif olarak
Yoğun bakım uumlnitelerinde sedasyon oluşturmak
Ccedilocuklarda
Diagnostik veya cerrahi girişimler oumlncesinde ve suumlresince lokal anestezi ile birlikte ya
da tek başına bilinccedilli sedasyon oluşturmak
Anestezi
-Anestezi induumlksiyonu oumlncesi premedikasyon
Yoğun bakım uumlnitelerinde sedasyon oluşturmak
amacı ile kullanılabilir
2
42 Pozoloji ve uygulama şekli
KLİNİK KULLANIMA MAHSUSTUR
Standart doz
Midazolam yavaş uygulamayı ve her hastada ayrı dozlamayı gerektiren potent bir sedatif
ajandır
Doz her bireyde ayrı ayarlanmalı ve hastanın klinik gereksinimi fiziksel durumu yaşı ve
kullanmakta olduğu ilaccedillara bakılarak istenen sedasyon duumlzeyine guumlvenli bir şekilde
erişilmesi iccedilin doz titrasyonu şiddetle tavsiye edilmektedir
60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde kritik hastalarda yuumlksek risk grubundaki hastalarda ve
ccedilocuk hastalarda doz dikkatle belirlenmeli ve her bir hastayla ilgili risk faktoumlrleri dikkate
alınmalıdır
İntravenoumlz enjeksiyondan sonra ilaccedil 2 dakika iccedilinde etkisini goumlsterir Maksimum etki 5 ila 10
dakika sonra elde edilir
Standart dozlar aşağıdaki tabloda verilmiştir Detaylar tablodan sonraki metinde yer
almaktadır
Tablo 1 Standart dozlar
Endikasyon 60 yaşın altındaki
yetişkinler
60 yaşın uumlstuumlndeki
yetişkinler kritik
hastalar yuumlksek risk
grubundaki hastalar
Ccedilocuk hastalar
Bilinccedilli sedasyon iv Başlangıccedil dozu 2-25 mg
Titrasyon dozları 1 mg
Toplam doz 35-75 mg
iv Başlangıccedil dozu 05-1 mg
Titrasyon dozları 05-1 mg
Toplam doz lt35 mg
iv 6 aylık-5 yaş Başlangıccedil dozu
005-01 mgkg
Toplam doz lt6
mg
iv 6-12 yaş
Başlangıccedil dozu
0025-005 mgkg
Toplam doz lt10
mg
13-16 yaş Yetişkinlerdeki
gibi
Rektal 6 aydan
buumlyuumlk
03-05 mgkg
im 1-15 yaş 005-015 mgkg
Anestezi
premedikasyonu
iv Tekrarlanabilir 1-2 mg
im 007-01 mgkg
iv Başlangıccedil dozu 05 mg
Yavaş titrasyon gerekli
im
0025-005 mgkg
Rektal 6 aydan
buumlyuumlk 03-05 mgkg
im 1-15 yaş 008-02 mgkg
3
Anestezi
induumlksiyonu
iv 015-02 mgkg (03-035
mgkg premedikasyonsuz)
iv 005-015 mgkg (015-03
mgkg premedikasyonsuz)
Ccedilocuk hastalarda
endike değildir
Kombine
anestezide sedatif
olarak
iv 003-01 mgkg aralıklı
dozlarda veya 003-01
mgkgsaat suumlrekli
infuumlzyon
iv 60 yaşdan buumlyuumlkler iccedilin
tavsiye edilen dozdan daha
az
Ccedilocuk hastalarda
endike değildir
Yoğun bakım
uumlnitelerinde
sedasyon
oluşturmak
iv Yuumlkleme dozu 1-25 mglık artışlarla 003-03 mgkg
İdame doz 003-02 mgkgsaat
iv 32 haftadan
kuumlccediluumlk doğmuş
yeni doğanda 003 mgkgsaat
iv 32 haftadan
buumlyuumlk doğmuş
yeni doğanda
(6 aya kadar)
006 mgkgsaat
iv 6 aydan buumlyuumlk Yuumlkleme dozu
005-02 mgkg
İdame doz 006-
012 mgkgsaat
Bilinccedilli sedasyon
Tanısal veya cerrahi muumldahaleden oumlnce bazal (bilinccedilli) sedasyon iccedilin MİDOLAM iv yolla
uygulanır Doz her hastada ayrı ayarlanmalı titre edilmeli ve hızlı veya tek bolus enjeksiyonla
uygulanmamalıdır Sedasyonun başlangıcı hastanın fiziksel durumuna ve dozlamanın
ayrıntılarına (uygulama hızı doz miktarı) goumlre her hastada farklı olabilir Gerekirse bireyin
ihtiyacına goumlre sonraki dozlar uygulanabilir Solunum fonksiyonlarında bozukluk olan
hastalarda bilinccedilli sedasyon belirtilerine oumlzellik dikkat gerekmektedir (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel
kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Yetişkinler
MİDOLAMrsquoın iv enjeksiyon hızı yaklaşık 1 mg30 saniye olacak şekilde yavaş
uygulanmalıdır
60 yaşın altındaki yetişkinlerde ilk doz işleme başlanmadan 5-10 dakika oumlnce uygulanan 2-25
mgdır Gerektiğinde 1 mglık dozlarla devam edilebilir Toplam dozların ortalama 35-75 mg
arasında değiştiği saptanmıştır 50 mgın uumlzerinde doz uygulanması genelde gerekmez
60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde kritik hastalarda ve yuumlksek risk grubundaki hastalarda ilk
doz işleme başlanmadan 5-10 dakika oumlnce uygulanmalı ve 05-10 mg civarına
duumlşuumlruumllmelidir Gerektiğinde 05-10 mglık dozlarla devam edilebilir Bu hastalarda
maksimum etkiye daha yavaş ulaşıldığından fazladan verilecek MİDOLAM dozu ccedilok yavaş
ve dikkatli biccedilimde titre edilmelidir Genel olarak toplamda 35 mgın uumlzerindeki dozlara
gerek duyulmaz
4
Ccedilocuk hastalar
IV uygulama
MİDOLAM istenen klinik etkiye ulaşılana kadar yavaş titre edilmelidir İlk MİDOLAM dozu
2-3 dakika iccedilinde uygulanmalıdır Doz uygulandıktan sonra işleme başlamadan veya dozu
tekrarlamadan oumlnce sedatif etkinin tam anlamıyla değerlendirilmesi iccedilin 2-5 dakika
beklenmesi tavsiye edilmektedir Daha ileri duumlzeyde sedasyon gerekirse istenen sedasyon
duumlzeyine erişinceye kadar kuumlccediluumlk artışlarla titrasyona devam ediniz Bebeklerde ve 5 yaşın
altındaki ccedilocuklarda buumlyuumlk ccedilocuklara ve adolesanlara kıyasla anlamlı olarak daha yuumlksek
dozlara gerek duyulabilir
1 Altı aydan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastalar Altı aydan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastalar solunum yolu
tıkanmasına ve hipoventilasyona daha duyarlıdır bu nedenle altı aydan kuumlccediluumlk
ccedilocuklarda bilinccedilli sedasyon kullanılması oumlnerilmemektedir Bu gibi durumlarda
klinik etki sağlanana kadar kuumlccediluumlk artışlarla titrasyon yapılması ve dikkatli izleme
şarttır
2 Altı aylık ile 5 yaş arasındaki ccedilocuk hastalar İlk doz 005-01 mgkgdır İstenen son-
noktaya ulaşılması iccedilin toplam 06 mgkglık doza gerek duyulabilir ancak toplam doz
6 mgın uumlzerine ccedilıkmamalıdır Uzun suumlreli sedasyon ve hipoventilasyon riski yuumlksek
dozlarla ilişkilendirilebilir (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
3 6-12 yaş arasındaki ccedilocuk hastalar İlk doz 0025-005 mgkgdır Maksimum doz 10
mg olmak uumlzere 04 mgkg toplam doz kullanılabilir Uzun suumlreli sedasyon ve
hipoventilasyon riski yuumlksek dozlarla ilişkilendirilebilir (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel
kullanım uyarılar)
4 13-16 yaş arasındaki ccedilocuk hastalar Yetişkinlerle aynı doz uygulanır
Rektal uygulama (Altı aydan buumlyuumlk ccedilocuk hastalar)
Toplam MİDOLAM dozu 03-05 mgkg arasında olmalıdır Toplam doz bir kerede
uygulanmalı ve tekrarlanan rektal uygulamadan kaccedilınılmalıdır Bu popuumllasyonda mevcut
veriler sınırlı olduğundan altı aydan kuumlccediluumlk ccedilocuklarda kullanımı tavsiye edilmemektedir
(Bkz Oumlzel Doz Talimatları)
IM uygulama (1-16 yaş ccedilocuk hastalar)
Tavsiye edilen doz aralığı işleme başlanmadan 5-10 dakika oumlnce 005-015 mgkgdır
Genelde toplam 100 mgın uumlzerindeki dozlara gerek duyulmaz Yalnızca istisnai durumlarda
im uygulama yapılmalıdır İm enjeksiyon ağrılı olabileceğinden rektal uygulama tercih
edilmelidir 15 kg vuumlcut ağırlığının altındaki ccedilocuklarda 1 mgmlnin uumlzerindeki midazolam
konsantrasyonları oumlnerilmemektedir Yuumlksek konsantrasyonlar 1 mgmlye seyreltilmelidir
Anestezi-Premedikasyon
İşlemden hemen oumlnce uygulanan MİDOLAM premedikasyonu sedasyon sağlar (uykunun
veya uyuklamanın induumlksiyonu ve kavrayışta azalma) ve ameliyat oumlncesinde belleği zayıflatır
5
MİDOLAM antikolinerjik maddelerle beraber de uygulanabilir Bu endikasyonda MİDOLAM
iv veya im yolla (anestezi induumlksiyonundan 20-60 dakika oumlnce buumlyuumlk bir kas kitlesinin
derinlerine) veya tercihen ccedilocuklarda rektal yolla uygulanmalıdır Hastalar arası hassasiyet
ccedileşitlilik goumlsterdiğinden ve aşırı doz semptomları oluşabileceğinden uygulamadan sonra
hastanın yeterli bir suumlre goumlzlenmesi gerekmektedir
Yetişkinler
Ameliyat oumlncesi sedasyonun sağlanması ve ameliyat oumlncesinde belleği zayıflatmak iccedilin ASA
Fiziksel Durum I ve II olan ve 60 yaşın altındaki yetişkinler iccedilin oumlnerilen doz gerektikccedile
tekrarlanarak 1-2 mg iv veya 007-01 mgkg imdir
MİDOLAM 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlere kritik hastalara yuumlksek risk grubundaki hastalara
uygulanacağı zaman doz azaltılmalı ve her hastada ayrı ayarlanmalıdır Tavsiye edilen
başlangıccedil iv dozu 05 mg olup gerektikccedile yavaş yavaş titrasyonla doz artırımı yapılmalıdır
Dozlar arasındaki etkiyi tam olarak değerlendirebilmek iccedilin 2-3 dakika beklenmelidir Aynı
anda narkotik kullanılmıyorsa 0025-005 mgkglık im doz uygulanması oumlnerilir Klasik doz
2-3 mgdır
Ccedilocuk hastalar
Rektal uygulama (Altı aydan buumlyuumlk)
Genelde 04 mgkglık toplam MİDOLAM dozu (03-05 mgkg arasında değişir) anestezi
induumlksiyonundan 20-30 dakika oumlnce uygulanmalıdır Mevcut veriler sınırlı olduğundan altı
aylıktan kuumlccediluumlk ccedilocuklarda kullanımı tavsiye edilmemektedir
IM uygulama (1-15 yaş)
Im enjeksiyon ağrılı olabileceğinden yalnızca istisnai durumlarda bu yol kullanılmalıdır
Rektal uygulama tercih edilmelidir Bununla birlikte 008-02 mgkglık doz sınırlarında
verilen im midazolamın etkili ve guumlvenli olduğu goumlsterilmiştir 1-15 yaşındaki ccedilocuklarda
vuumlcut ağırlığıyla ilişkili olarak yetişkinlerdekinden oransal olarak daha yuumlksek dozların
uygulanması gerekir MİDOLAMrsquoın anestezi induumlksiyonundan 30-60 dakika oumlnce buumlyuumlk bir
kas kitlesinin derinlerine uygulanması oumlnerilir 15 kg vuumlcut ağırlığının altındaki ccedilocuklarda 1
mgmlnin uumlzerindeki midazolam konsantrasyonları oumlnerilmemektedir Yuumlksek
konsantrasyonlar 1 mgmlye seyreltilmelidir
Anestezi induumlksiyonu
Yetişkinler
Başka anestetik ajanlar uygulanmadan oumlnce anestezi induumlksiyonu iccedilin MİDOLAM
kullanıldığında hastaların verdikleri yanıtlar değişebilir Doz hastanın yaşına ve klinik
durumuna bakılarak istenen etkiye ulaşılıncaya kadar titre edilmelidir Başka iv veya
inhalasyon ajanları uygulanmadan oumlnce veya kombine olarak anestezi induumlksiyonu iccedilin
6
MİDOLAM kullanıldığında her bir ajanın ilk dozu anlamlı derecede azaltılabilir (genel
başlangıccedil dozunun 25ine kadar) İstenen anestezi duumlzeyine aşamalı titrasyonla ulaşılır
MİDOLAMrsquoin iv induumlksiyon dozu kuumlccediluumlk artışlarla yavaş uygulanmalıdır Birbirini izleyen
her artış arasında 2 dakika bırakacak biccedilimde her artış 20-30 saniye iccedilinde 5 mgı geccedilmeyen
dozda verilmelidir
60 yaşın altındaki yetişkinlerde
20-30 saniye iccedilinde iv yolla uygulanan ve etki sağlaması iccedilin 2 dakika beklenen 02
mgkglık doz yeterli olur Premedikasyon uygulanmamış hastalarda doz daha yuumlksek olabilir
(03-035 mgkg) bu doz 20-30 saniye iccedilinde iv yolla uygulanır ve etki goumlruumllmesi iccedilin 2
dakika beklenir İnduumlksiyon tamamlanmak isteniyorsa hastanın başlangıccedil dozunun yaklaşık
25i kadar artışlar yapılabilir İnduumlksiyon inhalasyonla alınan uccedilucu sıvı anestetik maddelerle
de tamamlanabilir Direnccedilli vakalarda induumlksiyon iccedilin toplam 06 mgkglık doz kullanılabilir
ancak bu tip buumlyuumlk dozlar iyileşme doumlnemini uzatabilir
60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde(kritik hastalar ve yuumlksek risk grubundaki hastalar)
1 Premedikasyon uygulanmamış hastalarda en duumlşuumlk başlangıccedil dozu 015-02 mgkg olarak
oumlnerilmektedir
2 Premedikasyon uygulanmış hastalarda 20-30 saniye iccedilinde iv yolla uygulanan ve etki
sağlaması iccedilin 2 dakika beklenen 005-015 mgkglık doz yeterli olur
Ccedilocuk hastalar
Ccedilocuklardaki deneyimleri ccedilok sınırlı olduğu iccedilin anestezi induumlksiyonu iccedilin MİDOLAMrsquoın
kullanımı sadece yetişkinlerle sınırlıdır
Kombine anestezide sedatif bileşen
Yetişkinler
MİDOLAM kombine anestezide sedasyon iccedilin ya aralıklı olarak kuumlccediluumlk iv dozları şeklinde
(003-01 mgkg arasında değişir) veya suumlrekli iv infuumlzyonu şeklinde (saatte 003-01 mgkg
arasında değişir) tipik olarak analjeziklerle beraber uygulanır Doz ve doz aralıkları hastanın
bireysel yanıtına goumlre değişir 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde kritik hastalarda veveya
yuumlksek risk grubundaki hastalarda daha duumlşuumlk idame dozlar gerekecektir
Ccedilocuk hastalar
Ccedilocuklardaki deneyimleri ccedilok sınırlı olduğu iccedilin kombine anestezide sedatif olarak
MİDOLAMrsquoın kullanımı sadece yetişkinlerle sınırlıdır
7
Yoğun bakım uumlnitelerinde sedasyon
İstenen sedasyon duumlzeyine erişmek iccedilin MİDOLAM dozu hastanın klinik gereksinimine
fiziksel durumuna yaşına ve kullanmakta olduğu ilaccedillara bakılarak suumlrekli infuumlzyondan veya
aralıklı bolustan sonra aşamalı olarak titre edilmelidir (Bkz Boumlluumlm 45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile
etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
Yetişkinler
Iv yuumlkleme dozu 003-03 mgkg artışlarla yavaş uygulanmalıdır 1-25 mglık artışlar
birbirini izleyen artışlar arasında 2 dakika beklenerek 20-30 saniye iccedilinde enjekte edilmelidir
Hipovolemik vazokonstriksiyonlu veya hipotermik hastalarda yuumlkleme dozu azaltılmalı veya
atlanmalıdır MİDOLAM potent analjeziklerle beraber verilecekse analjezikten kaynaklanan
sedasyondan sonra MİDOLAMrsquoın etkilerinin guumlvenle titre edilebilmesi iccedilin analjezik ajan
daha oumlnce verilmelidir
Iv idame dozu 003-02 mgkgsaat arasında değişir Hipovolemik vazokonstriksiyonlu
veya hipotermik hastalarda idame dozu azaltılmalıdır Sedasyon duumlzeyi hastanın durumu izin
veriyorsa duumlzenli olarak izlenmelidir Uzun suumlreli sedasyonda tolerans gelişebilir ve doz
artırılmak zorunda kalınabilir
Ccedilocuk hastalar
Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler ve yenidoğanlarda veya 15 kg vuumlcut ağırlığının
altındaki ccedilocuk hastalarda 1 mgmlrsquonin uumlzerindeki midazolam konsantrasyonları
oumlnerilmemektedir Yuumlksek konsantrasyonlar 1 mgmlye seyreltilmelidir
Altı aya kadar olan ccedilocuk hastalar
MİDOLAM suumlrekli iv infuumlzyon şeklinde verilmelidir
32 haftadan kuumlccediluumlk yenidoğanlarda Başlangıccedil dozu 003 mgkgs (05 microgkgdk)
32 haftadan buumlyuumlk yenidoğanlardan altı aylığa kadar olan ccedilocuklarda Başlangıccedil dozu
006 mgkgs (1 microgkgdk)
İntravenoumlz yuumlkleme dozları yenidoğanlarda uygulanmamalıdır onun yerine terapoumltik plazma
duumlzeylerine ulaşılması iccedilin ilk birkaccedil saatte infuumlzyon daha hızlı yapılabilir Etkili olası en
duumlşuumlk dozu uygulamak ve ilacın birikme potansiyelini azaltmak iccedilin oumlzellikle ilk 24 saatten
sonra infuumlzyon hızı dikkatle ve sık sık izlenmelidir Hastalar solunum hızı ve oksijen
satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmelidirler
Altı aydan buumlyuumlk ccedilocuk hastalar
Entuumlbe ve ventile edilen hastalarda istenen klinik etkinin sağlanması iccedilin 005-02 mgkglık
yuumlkleme iv MİDOLAM dozu en azından 2-3 dakika suumlreyle yavaşccedila uygulanmalıdır
MİDOLAM hızlı intravenoumlz doz biccediliminde verilmemelidir Yuumlkleme dozunu saatte 006-012
8
mgkglık (1-2 microgkgdk) suumlrekli iv infuumlzyon izler İnfuumlzyon hızı gerekirse artırılabilir veya
azaltılabilir (genelde ilk veya sonraki infuumlzyon hızının 25i oranında) veya istenen etkinin
artırılması ya da korunması iccedilin destekleyici iv MİDOLAM dozları uygulanabilir
Hemodinamik dengesi bozulmuş hastalarda MİDOLAM infuumlzyonuna başlanırken klasik
yuumlkleme dozu kuumlccediluumlk artışlarla titre edilmelidir ve hasta hemodinamik dengesizlikler accedilısından
(oumlrn hipotansiyon) izlenmelidir Bu hastalar MİDOLAMrsquoın solunum depresan etkisine karşı
da duyarlıdır ve solunum hızı ve oksijen satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmelidirler
Oumlzel popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler
Boumlbrek yetmezliği
Boumlbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensilt10 mldk) bağlanmamış midazolamın
farmakokinetiği sağlıklı goumlnuumllluumllerle rapor edilenler ile benzerdir Kronik boumlbrek hastalığı
olanlarda α-hidroksimidazolam birikimi ve midazolamın klinik etkilerine uzun suumlreli
sedasyon ile sonuccedillanan bir katkıda bulunabileceği goumlsterilmiştir
Tablo 2 Midazolam infuumlzyonunun kesilmesini takiben ayılma suumlresi
Ayılma suumlresi (dk)
Hasta sayısı Ortalama plusmn SD Aralık
Tuumlm hastalar 37 278 plusmn 372 0-140
Boumlbrek veya
karaciğer yetmezliği
olmayan hastalar
24
136 plusmn 164
0-58
Karaciğer yetmezliği
olmayan fakat
boumlbrek yetmezliği
olan hastalar
9
446 plusmn 425
2-120
Boumlbrek ve karaciğer
yetmezliği olan
hastalar
2
-
124-140
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliği iv midazolam klerensini azaltarak atılım yarı-oumlmruumlnuuml arttırır Bu
nedenle klinik etkiler daha kuvvetli ve uzun suumlreli olabilir İhtiyaccedil duyulan midazolam dozu
azaltılabilir ve hayati belirtilerin duumlzenli izlenmesi sağlanmalıdır (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve
uygulama şekli ve Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Ccedilocuk hastalar
Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler ve yenidoğanlarda veya 15 kg vuumlcut
ağırlığının altındaki ccedilocuk hastalarda 1 mgmlnin uumlzerindeki midazolam
konsantrasyonları oumlnerilmemektedir Yuumlksek konsantrasyonlar 1 mgmlye
seyreltilmelidir
6 aylıktan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastalarda solunum yolu tıkanmasına ve hipoventilasyona
daha duyarlı olmalarından dolayı yoğun bakım uumlnitelerinin haricinde iv ve rektal
uygulama oumlnerilmemektedir
9
MİDOLAM veriler sınırlı olduğundan ccedilocuklarda anestezi induumlksiyonunda ve
kombine anestezide sedatif olarak endike değildir
Geriyatrik popuumllasyon
60 yaşın uumlstuumlndeki geriyatrik hastalar iccedilin gerekli dozlar daha duumlşuumlktuumlr ve hayati fonksiyon
değişikliklerinin erken belirtileri iccedilin suumlrekli olarak izlenmelidirler (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji
ve uygulama şekli ve Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Oumlzel doz talimatları
İnfuumlzyon ccediloumlzeltileri ile birlikte kullanımı MİDOLAM 09 sodyum kloruumlr 5 ve 10
dekstroz ve Ringer laktat soluumlsyonları ile 100-1000 ml infuumlzyon soluumlsyonu iccedilinde 15 mg
midazolam oranında seyreltilebilir Bu soluumlsyonlar oda sıcaklığında 24 saat veya 2deg-8ordmCde
72 saat guumln fiziksel ve kimyasal olarak stabil kalır
Diğer ccediloumlzeltilerle yaşanabilecek potansiyel geccedilimsizlikleri engellemek iccedilin MİDOLAM
yukarıda bahsedilenlerin dışındaki ccediloumlzeltilerle karıştırılmamalıdır Uumlruumln mikrobiyolojik
accedilıdan hemen kullanılmalıdır Eğer hemen kullanılmazsa uygun saklama suumlresinde ve
koşullarında saklanması kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme kontrolluuml ve valide
edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı suumlrece normalde bu suumlre 2-8ordmCde 24 saatten fazla
olmamalıdır MİDOLAM tek kullanımlıktır Kullanılmamış ccediloumlzelti atılmalıdır Kullanmadan
oumlnce ccediloumlzelti goumlrsel olarak incelenmelidir Sadece partikuumllsuumlz berrak ccediloumlzeltiler kullanılmalıdır
Rektal uygulama Ampul ccediloumlzeltisinin rektal uygulaması enjektoumlruumln sonuna takılan plastik bir
aplikatoumlr ile yapılır Eğer uygulanacak hacim ccedilok kuumlccediluumlkse toplam hacim 10 ml olana kadar su
eklenebilir
43 Kontrendikasyonlar
Benzodiazepinler veya ilacın iccedilerdiği diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı
duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda MİDOLAM kullanımı kontrendikedir
Ağır solunum yetersizliği olan veya akut solunum depresyonlu hastalarda bilinccedilli sedasyon
iccedilin kullanımı kontrendikedir
44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri
Midazolam tecruumlbeli hekim tarafından ve tam teşekkuumllluuml solunum ve kardiyovaskuumller
desteğin ve izlemenin gerccedilekleştirilebileceği yerde ve solunum ve kardiyak advers olayları
tanıma ve giderebilme uumlzerine eğitim almış kişilerce yalnızca yaşa ve buumlyuumlkluumlğe uygun
resuumlsitasyon yapılabilen yerlerde uygulanmalıdır Ccediluumlnkuuml midazolamın iv uygulaması
miyokard kasılmasını deprese edebilir ve apneye yol accedilabilir Ender durumlarda ciddi
kardiyorespiratuvar advers olaylar goumlzlenmiştir Bunlar solunum depresyonu apne solunum
durması veveya kalbin durmasıdır Bu tip yaşamı tehdit eden olaylar enjeksiyon ccedilok hızlı
10
yapıldığında veya yuumlksek doz uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 48 İstenmeyen
etkiler) Solunum fonksiyonu bozuk hastalarda bilinccedilli sedasyonda kullanımında oumlzel dikkat
gerektirir
Premedikasyon
Midazolam premedikasyon iccedilin kullanıldığında hastalar arasında duyarlılık farklılık
goumlsterdiğinden ve aşırı doz semptomları oluşabileceğinden uygulamadan sonra hastanın
yeterli bir suumlre goumlzlenmesi gerekmektedir
Yuumlksek risk grubunda yer alan hastalar
Yuumlksek risk grubunda yer alan hastalara midazolam uygulanırken oumlzel dikkat goumlsterilmelidir
- 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinler
- Organ fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Solunum fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Boumlbrek fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Karaciğer fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Kalp fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Oumlzellikle kardiyovaskuumller durumu instabil olan pediyatrik hastalar
Bu yuumlksek riskli hastalara daha duumlşuumlk doz uygulanması gerekir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve
uygulama şekli) ve hayati fonksiyonlardaki değişikliklerin erken belirtileri accedilısından suumlrekli
izlenmelidirler Alkol ve ilaccedil bağımlılığı olan hastalarda benzodiazepinler dikkatli bir şekilde
kullanılmalıdır
Myastenia gravisli bir hastaya midazolam ile birlikte MSS depresanı veveya kas gevşetici
oumlzellikteki bir madde verilirken oumlzel oumlnlem alınmalıdır
Taburcu etme kriterleri
MİDOLAM aldıktan sonra tedavi eden hekim tarafından oumlnerildiği ve refakatccedilileri yanlarında
olduğu zaman hastalar hastaneden taburcu edilebilirler Uygulama sonrasında eve giderken
hastaya refakat edilmesi oumlnerilmektedir
Tolerans
MİDOLAM yoğun bakım uumlnitelerinde (YBUuml) uzun suumlreli sedasyon amacıyla kullanıldığında
etkinlik kaybı olduğu bildirilmiştir
Yoksunluk semptomları
İlacın yoksunluk semptomlarının goumlruumllme riski tedavinin aniden kesilmesinden sonra
artacağından oumlzellikle uzun suumlreli sedasyon (oumlrn ge2-3 guumln) sonrası dozun yavaş yavaş
azaltılması oumlnerilir Aşağıdaki yoksunluk semptomları ortaya ccedilıkabilir baş ağrısı kas ağrısı
anksiyete gerginlik huzursuzluk konfuumlzyon kolayca uyarılabilme (irritabilite) rebound
insomnia ruh hali değişiklikleri haluumlsinasyonlar ve konvuumllsiyonlar
11
Amnezi
Midazolam anterograd amneziye yol accedilar Uzun suumlreli amnezi muumldahaleden sonra taburcu
edilen ve hastane dışında izlenen hastalarda sorun yaratabilir
Paradoksal reaksiyonlar
Midazolam uygulamasından sonra ajitasyon istemsiz hareketler (tonikklonik konvuumllsiyonlar
ve kas tremoru dahil) hiperaktivite duumlşmanlık oumlfke reaksiyonu saldırganlık paroksismal
heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar bildirilmiştir Bu reaksiyonlar
enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya yuumlksek doz uygulandığında oluşabilir Bu tip
reaksiyonlara karşı eğilim insidansı nadir olarak ccedilocuklarda ve yuumlksek doz iv uygulama
yapılan yaşlılarda bildirilmiştir
Midazolamın değişen eliminasyonu
CYP3A4uuml inhibe eden veya uyaran bileşikleri kullanan hastalarda midazolam eliminasyonu
değişkenlik goumlsterebilir ve midazolam dozunun duruma goumlre ayarlanması gerekebilir (Bkz
Boumlluumlm 45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) Karaciğer
yetmezliği olan hastalarda duumlşuumlk kardiyak verimi olanlarda ve yenidoğanlarda midazolam
eliminasyonu gecikebillir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve uygulama şekli Oumlzel popuumllasyonlara
ilişkin ek bilgiler)
Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler
Trakeaları entuumlbe edilmemiş 36 gebelik haftasından oumlnce doğan preterm bebeklere sedasyon
yapılırken apne riskinde artış nedeniyle aşırı dikkatli olunması oumlnerilir 36 gebelikten
haftasından oumlnce doğan preterm bebeklerde hızlı enjeksiyondan kaccedilınılmalıdır Hastalar
solunum hızı ve oksijen satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmelidirler
Altı aydan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastalar
Altı aydan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastaların solunum yolu tıkanmasına ve hipoventilasyona daha
duyarlı olmalarından dolayı klinik etki sağlanana kadar kuumlccediluumlk artışlarla titrasyon yapılması
ve solunum hızı ve oksijen satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmesi gerekmektedir (Bkz
Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler)
Alkol ve MSS depresanlarının birlikte kullanımı
MİDOLAMrsquoın alkol veveya MSS depresanlarla birlikte kullanımından kaccedilınılmalıdır Bu
gibi birlikte kullanım MİDOLAMrsquoın ağır sedasyon klinikle ilişkili solunum veveya
kardiovaskuumller depresyon gibi muhtemel klinik etkilerini artırma potansiyeline sahiptir (Bkz
Boumlluumlm 45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
Alkol veya ilaccedil bağımlılığına dair medikal geccedilmiş
Alkol veya ilaccedil bağımlılığına dair medikal geccedilmişi olan hastalarda MİDOLAM kullanımından
kaccedilınılmalıdır
12
Diğerleri
MSS depresanı veveya kas gevşetici oumlzelliklere sahip diğer maddelerde olduğu gibi
myastenia gravis hastalarına midazolam verilirken oumlzel olarak dikkat edilmelidir
Bağımlılık
Midazolamın uzun suumlreli sedasyonu sonucunda fiziksel bağımlılık gelişebilir Bağımlılık riski
doza ve tedavi suumlresine bağlı olarak artabilir ayrıca alkol veya ilaccedil bağımlılığına dair medikal
geccedilmişi olan hastalarda daha fazladır
Sodyum kloruumlr
MİDOLAM 15 mg3 mllik dozunda 23 mgdan daha az sodyum ihtiva eder Sodyuma bağlı
herhangi bir yan etki beklenmemektedir
45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Farmakokinetik İlaccedil-İlaccedil Etkileşmeleri
Midazolam ccediloğunlukla sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından metabolize edilir CYP3A4
inhibitoumlr ve uyarıcılarının plazma konsantrasyonlarını ve buna bağlı olarak midazolamın
farmakodinamik oumlzelliklerini arttırma ve azaltma potansiyelleri vardır CYP3A aktivitesinin
moduumllasyonundan başka hiccedilbir mekanizma midazolam ile klinik olarak ilişkili
farmakokinetik ilaccedil-ilaccedil etkileşimi iccedilin kaynak olarak goumlsterilmemiştir Bununla birlikte
albuumlminden akut protein yer değişimi hep varsayıldığı gibi (oumlrneğin valproik asit iccedilin)
tercihen yuumlksek terapoumltik serum konsantrasyonları olan ilaccedillarla ilaccedil etkileşiminin teorik
olasılığıdır Midazolamın diğer ilaccedilların farmakokinetiklerini değiştirdiği bilinmemektedir
CYP3A inhibe edici ilaccedillarla birlikte uygulanmasından sonra midazolamın klinik etkisinde
artma ve uzun suumlrme olasılığı goumlz oumlnuumlnde bulundurularak midazolam kullanımı sırasında
klinik etkilerin ve hayati bulguların izlenmesi tavsiye edilmektedir CYP3A inhibisyonunun
buumlyuumlkluumlğuumlne bağlı olarak midazolam dozu azaltılabilir Tam aksine CYP3A uyarıcı ilaccedil
uygulanmış olması da istenilen etkiyi elde etmek iccedilin yuumlksek dozlarda midazolam
gereksinimine sebep olabilir
CYP3A uyarılması ve ireversibl inhibisyonu durumunda (mekanizma bazlı inhibisyon)
midazolam farmakokinetiği uumlzerindeki etki CYP3A inhibitoumlruuml uygulanmasından sonraki
birkaccedil guumln ila birkaccedil hafta boyunca suumlrebilir Mekanizma bazlı CYP3A inhibitoumlr oumlrnekleri
Antibakteriyeller (oumlrn klaritromisin eritromisin izoniyazid) anti HIV ajanları (oumlrn HIV
proteaz inhibitoumlrleri delavirdin) antihipertansifler (oumlrn verapamil diltiazem) seks steroidleri
ve onların reseptoumlr moduumllatoumlrleri (oumlrn gestoden raloksifen) ve birkaccedil bitkisel oumlğe (oumlrn
bergamut (greyfurt)) Diğer mekanizma bazlı inhibitoumlrlere kıyasla oral kontrasepsiyon iccedilin
kullanılan etinilestradiolnorgestrel ve greyfurt suyu (200 mL) iv midazolamın plazma
konsantrasyonlarını değiştirmemektedir
İlaccedilların inhibe etmeuyarma etkilerinin aralığı geniştir Ccedilok etkili bir CYP3A inhibitoumlruuml olan
antifungal ketokonazol iv midazolamın plazma konsantrasyonunu 5 kat kadar arttırmıştır
13
En guumlccedilluuml CYP3A uyarıcılarından tuumlberkuumllostatik ilaccedil rifampisin ile birlikte uygulanması
intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonunda 60 azalmayla sonuccedillanmıştır
Midazolamın kullanım şekli CYP3A moduumllasyonunda farmakokinetik değişikliklerin
buumlyuumlkluumlğuumlnuuml belirler
a İntravenoumlz kullanımının plazma konsantrasyonunda yarattığı değişikliğin az olması
beklenir
b CYP3A moduumllasyonunun rektal ve intramuumlskuumller uygulamadan sonra midazolam
farmakokinetiği uumlzerindeki etkinliğini goumlsteren bir ccedilalışma mevcut değildir Rektal
uygulamadan sonra ilacın bir kısmı karaciğerden geccediler ve kolonda gastrointestinal
kanalın uumlst kısmına kıyasla daha az miktarda CYP3A eksprese edilir ve CYP3A
moduumllasyonundan kaynaklanan midazolamın plazma konsantrasyonundaki değişikliğin
rektal uygulamada az olması beklenir Im uygulamadan sonra ilaccedil doğrudan sistemik
dolaşıma girer etki suumlresi uzayabilse de CYP3A moduumllasyon etkisinin intravenoumlz
midazolam ile benzer olması beklenir
c Farmakokinetik kurallara paralel olarak klinik ccedilalışmalar tek doz iv midazolam
uygulamasının ardından etki suumlresi uzayabilse de CYP3A moduumllasyonuna klinik etkinin
minoumlr olacağını goumlstermektedir Bununla birlikte uzun suumlreli midazolam uygulamasından
sonra CYP3A inhibisyonu varlığında etkinin hem buumlyuumlkluumlğuuml hem de suumlrekliliği
artacaktır
Aşağıdaki liste midazolamın iv uygulanmasından sonraki klinik farmakokinetik ilaccedil
etkileşimlerini goumlstermektedir İn-vivo ve in-vitro olarak CYP3A moduumlle edici etki goumlsteren
herhangi bir ilacın midazolam plazma konsantrasyonlarını ve bağlantılı olarak etkilerini de
değiştirme potansiyeli vardır Bununla birlikte yukarıda belirtildiği gibi iv midazolamın
plazma konsantrasyonlarındaki değişikliğin az olması beklenir
CYP3A inhibe edici ilaccedillar
Azole antifungaller Ketokonazol iv midazolamın plazma konsantrasyonlarını 5 kat
arttırırken atılım yarı-oumlmruumlnuuml de 3 kat arttırır Eğer parenteral midazolam guumlccedilluuml CYP3A
inhibitoumlruuml ketokonazol ile beraber uygulanacaksa solunum depresyonu veveya uzamış
sedasyon durumuna karşı bir yoğun bakım uumlnitesinde veya klinik goumlzlem ve gerekirse uygun
medikal girişimin yapılabileceği bir ortamda uygulanmalıdır Midazolamın oumlzellikle birden
fazla iv dozu uygulanacaksa ilacın aralıklarla verilmesi ve doz ayarlaması yapılmasına
dikkat edilmesi gerekir
Flukonazol itrakonazol ve vorikonazol intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını
2-3 kat arttırırken atılım yarı-oumlmruumlnuuml itrakonazol 24 kat ve flukonazol 15 kat arttırır
Posakonazol intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 2 kat arttırır
Makrolid antibiyotikler Eritromisin midazolamın atılım yarı-oumlmruumlnuumln 15-18 kat arttırarak
intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 16-2 kat arttırmıştır Klaritromisin
14
atılım yarı-oumlmruumlnuumln 15-2 kat arttırarak midazolamın plazma konsantrasyonlarını 25 kat
arttırmıştır
HIV proteaz inhibitoumlrleri Sakinavir ve diğer HIV proteaz inhibitoumlrleri Lopinavir ve ritonavir
ile birlikte kullanımı uumlzerine atılım yarı-oumlmruumlnuumln artmasına bağlı olarak intravenoumlz
midazolamın plazma konsantrasyonları 54 kat artmıştır Eğer parenteral midazolam HIV
proteaz inhibitoumlrleri ile birlikte kullanılacaksa tedavi koşulları azol antifungallarden
ketakonazol ile beraber kullanımı boumlluumlmuumlnde anlatılan gibi olmalıdır
Histamin reseptoumlr 2 antagonisti Simetidin midazolamın sabit plazma konsantrasyonunu
26 oranında arttırmıştır
Kalsiyum kanal blokoumlrleri Diltiazem Diltiazemin tek dozu iv midazolamın plazma
konsantrasyonunu 25 oranında arttırmış ve atılım yarı-oumlmruumlnuuml yaklaşık 43 oranında
uzatmıştır
Ccedileşitli ilaccedillarBitkiler Atorvastatin kontrol grubuna kıyasla iv midazolamın plazma
konsantrasyonlarında yaklaşık 14 katlık bir artış goumlstermiştir
CYP3A uyarıcı ilaccedillar Rifampisin intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 7
guumlnluumlk 600 mg rifampisin kullanımı sonunda yaklaşık 60 oranında azaltmıştır Atılım yarı-
oumlmruuml ise 50-60 oranında kısalmıştır
Bitkiler ve yiyecekler Echinacea purpurea koumlkuumlnuumln ekstraktı yarı-oumlmuumlr zamanını yaklaşık
42 oranında kısaltarak iv midazolam plazma konsantrasyonunu 20 oranında azaltmıştır
St Johns wort atılım yarı-oumlmruumlnuuml yaklaşık 15-17 oranında kısaltarak midazolamın plazma
konsantrasyonlarını yaklaşık 20-40 oranında azaltmıştır
Akut protein yer değişimi Valproik asit Bir ccedilalışmada midazolamın valproik asit tarafından
yapılan protein potansiyel ilaccedil etkileşim mekanizması olarak soumlz edilmiştir Metodolojik
kaygılardan dolayı bu ccedilalışmanın klinik ilişkisinden ccedilok az soumlz edilmiştir Bununla birlikte
valproik asitin yuumlksek terapoumltik plazma konsantrasyonlarına bağlı olarak midazolamın goumlze
ccedilarpan klinik etkisiyle sonuccedillanan akut doz ayarlamalarında midazolamın protein yer
değişimi goumlzardı edilemez
Farmakodinamik İlaccedil-İlaccedil Etkileşmeleri
Midazolamın diğer sedatifhipnotik ajanlarla alkol dahil birlikte uygulanmasının artmış
sedatifhipnotik etkiller ile sonuccedillanması muhtemeldir Oumlrnekler şunlardır Opiyatlaropioidler
(analjezik antituumlssif veya ilave tedaviler olarak kullanıldıklarında) antipsikotikler
anksiyolitik veya hipnotik olarak kullanılan diğer benzodiazepinler barbituumlratlar propofol
ketamin etomidat sedatif antidepresanlar antihistaminikler ve merkezi etkili antihipertansif
ilaccedillar
Midazolam inhalasyon anesteziklerinin minimum alveolar konsantrasyonunu (MAK)
duumlşuumlruumlr Midazolam alkol dahil herhangi bir merkezi etkili depresan ile birlikte
uygulandığında sedasyon solunum ve hemodinamik parametrelerde artan miktarda etkiler
oluşabilir bu nedenle hayati belirtilerin takip edilmesi gerekmektedir Midazolam kullanan
15
hastalar alkolden kaccedilınmalıdır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri alkol
dahil diğer merkezi sinir sistemi depresanlarının doz aşımı ile ilgili uyarı)
Spinal anestezinin iv midazolamın sedatif etkilerini arttırabileceği goumlsterilmiştir Bu nedenle
midazolam dozu azaltılabilir Ayrıca lidokain ve bupivakain im olarak uygulandığında
sedasyon iccedilin gerekli iv midazolam dozu azalmıştır AchE inhibitoumlruuml fizostigmin gibi
uyanıklığıhafızayı arttıran ilaccedillar midazolamın hipnotik etkilerini tersine ccedilevirir Benzer
olarak 250 mg kafein midazolamın sedatif etkilerini kısmen tersine ccedilevirir
46 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi D
Ccedilocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarDoğum kontroluuml (Kontrasepsiyon)
Herhangi bir uyarı bulunmamaktadır
Gebelik doumlnemi
Midazolamın gebelik sırasındaki guumlvenliğiyle ilgilli yeterli bilgi yoktur Benzodiazepinler
daha guumlvenli bir alternatif olmadığı suumlrece gebelik sırasında kullanılmamalıdır
Gebeliğin son 3 ayında midazolam alımı ya da doğum sırasında yuumlksek dozlarda uygulanması
ile fetal kalp atımında duumlzensizlik hipotoni emmenin azalması hipotermi ve yenidoğanda
orta derecede solunum depresyonu oluştuğu bildirilmiştir Ayrıca gebeliğinin son
doumlnemlerinde uzun suumlre benzodiazepin kullanan annelerin bebeklerinde fiziksel bağımlılık
gelişebilir ve doğum-sonrası doumlnemde ilacın kesilmesine bağlı semptom riski artabilir
Midazolam gebelik doumlneminde kesinlikle gerekli goumlruumllmedikccedile kullanılmamalıdır Sezeryan
iccedilin kullanımından kaccedilınılması tercih edilir
Laktasyon doumlnemi
Midazolam anne suumltuumlne duumlşuumlk miktarlarda geccedilmektedir Emziren anneler midazolam
uygulandıktan sonra 24 saat suumlreyle emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır
Uumlreme yeteneği Fertilite
Uumlreme yeteneği uumlzerine herhangi bir etkisi bulunmamaktadır
47 Araccedil ve makine kullanımı uumlzerindeki etkiler
Sedasyon amnezi konsantrasyon bozukluğu ve kas fonksiyonlarında bozukluklar araccedil ve
diğer makineleri kullanma becerilerini bozar MİDOLAM uygulanmadan oumlnce hastaya tam
iyileşene kadar araccedil veya makine kullanmaması konusunda uyarıda bulunulmalıdır Bu
aktivitelere ne zaman yeniden başlanacağına hekim karar vermelidir
48 İstenmeyen etkiler
Midazolam kullanımına bağlı istenmeyen etkilerin sıklığı aşağıdaki gibi sıralanmıştır
16
Ccedilok yaygın (ge110) yaygın (ge1100 veya lt110) yaygın olmayan (ge11000 veya lt1100)
seyrek (ge110000 veya lt11000) ccedilok seyrek (lt110000) bilinmiyor (eldeki verilerden
hareketle tahmin edilemiyor)
Pazarlama sonrası deneyim
MİDOLAM enjeksiyonundan sonra şu istenmeyen etkilerin oluştuğu bildirilmiştir
Bağışıklık sistemi bozuklukları
Bilinmiyor Genel aşırı duyarlılık reaksiyonları (deri reaksiyonları kardiyovaskuumller
reaksiyonlar bronkospazm) anafilaktik şok
Psikiyatrik bozukluklar Konfuumlzyon oumlfori haluumlsinasyonlar ajitasyon istemsiz hareketler
(tonikklonik hareketler ve kas titremeleri) hiperaktivite duumlşmanlık oumlfke reaksiyonu
saldırganlık paroksismal heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar oumlzellikle
ccedilocuklarda ve yaşlılarda bildirilmiştir
Bağımlılık Terapoumltik dozlarda olsa bile MİDOLAM kullanımı fiziksel bağımlılık
oluşturabilir Uzun suumlreli iv uygulamadan sonra ilacın kesilmesi oumlzellikle de ilacın aniden
kesilmesi yoksunluk konvuumllsiyonlarını da iccedileren yoksunluk semptomlarına neden olabilir
Sinir sistemi bozuklukları
Bilinmiyor Uzamış sedasyon dikkat azalması baş ağrısı baş doumlnmesi ataksi ameliyat
sonrası sedasyon uygulanan dozla doğru orantılı anterograd amnezi Anterograd amnezi
işlemin sonunda goumlruumllmeye devam edebilir ve izole olgularda uzun suumlreli amnezi
bildirilmiştir
Prematuumlre bebeklerde ve yenidoğanlarda konvuumllsiyonlar bildirilmiştir
Kardiyak bozukluklar
Bilinmiyor Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuvar yan etkiler goumlruumllmuumlştuumlr Bunlar
kalp durması hipotansiyon bradikardi vazodilatatif etkilerdir Yaşamı tehdit eden olaylar 60
yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde oumlnceden solunum yetmezliği olanlarda veya kardiyak işlevleri
bozulmuş hastalarda oumlzellikle de enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya yuumlksek doz
uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Solunum bozuklukları Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuvar yan etkiler
goumlruumllmuumlştuumlr Bunlar solunum durması apne dispne laringospazmdır Yaşamı tehdit eden
olaylar 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde daha oumlnceden solunum yetmezliği olanlarda veya
kardiyak işlevleri bozulmuş hastalarda oumlzellikle de enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya
yuumlksek doz uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri) Hıccedilkırık goumlruumllebilir
Gastrointestinal sistem bozuklukları
Bilinmiyor Bulantı kusma konstipasyon ağız kuruması
Deri ve diğer boumllgeler Deri doumlkuumlntuumlsuuml uumlrtiker pruritus
17
Tuumlm vuumlcutta ve uygulama boumllgesinde goumlruumllen bozukluklar Enjeksiyon boumllgesinde eritem
ve ağrı tromboflebit tromboz
Yaralanma zehirlenme ve proseduumlrsel komplikasyonlar Yaşlı benzodiazepin
kullanıcılarında duumlşme ve kırık riskinde artış kaydedilmiştir
49 Doz aşımı ve tedavisi
Semptomlar
Benzodiazepinler genel olarak uyuklama ataksi konuşma bozukluğu ve nistagmusa neden
olur Eğer MİDOLAM tek başına kullanıldıysa doz aşımı nadiren hayatı tehdit edicidir fakat
arefleksi apne hipotansiyon kardiyorespiratuvar depresyon ve nadir durumlarda komaya yol
accedilabilir Koma eğer ortaya ccedilıkarsa genellikle bir kaccedil saat iccedilinde sona erer ama oumlzellikle
yaşlı hastalarda devam edebilir ve yineleyebilir Benzodiazepinlerin solunum depresyonu
etkileri solunum rahatsızlığı olan hastalarda daha ciddidir Benzodiazepinler alkol dahil MSS
depresanlarının etkilerini artırır
Tedavi
Hastanın hayati belirtileri izlenmeli ve hastanın klinik durumunun gerektirdiği gibi
destekleyici oumllccediluumlmleri başlatılmalıdır Oumlzel durumlarda kardiyorespiratuvar etkiler ve merkezi
sinir sistemi etkileri iccedilin hastalar semptomatik tedaviye ihtiyaccedil duyabilir
Eğer ağızdan alınmışsa ileri absorbsiyon uygun bir metot kullanılarak engellenmeli oumlrneğin
1-2 saat iccedilerisinde aktif koumlmuumlr ile tedavi edilmelidir Eğer aktif koumlmuumlr kullanıldıysa uykuya
meyilli hastalarda hava yolu koruması zorunludur Rutin bir youmlntem olmamasına rağmen
karma beslenme durumlarında gastrik lavaj duumlşuumlnuumllebilir
MSS depresyonunun ciddi olduğu durumlarda benzodiazepin antagonisti olan flumazenil
kullanımı duumlşuumlnuumllebilir Bu uumlruumln sadece sıkı izleme koşulları altında uygulanmalıdır Ccedilok kısa
bir yarılanma oumlmruumlne (yaklaşık 1 saat) sahip olduğundan flumazenil uygulanan hastalar
etkileri geccedilmiş olsa bile en az 1 saat goumlzlemlenmelidir Noumlbet eşiğini duumlşuumlren ilaccedilların (oumlrn
trisiklik antidepresanlar) varlığında flumazenil olağanuumlstuuml dikkatle uygulanmalıdır Bu ilacın
doğru kullanımıyla ilgili daha fazla bilgi iccedilin flumazenil iccedileren uumlruumlnuumln kullanma talimatına
bakınız
5 FARMAKOLOJİK OumlZELLİKLER
51 Farmakodinamik oumlzellikler
Farmakoterapoumltik grubu Sedatif ve hipnotikler benzodiazepin tuumlrevleri
ATC kodu N05CD08
Etki mekanizması MİDOLAMrsquoın etken maddesi olan midazolam bir imidazobenzodiazepin
grubu tuumlrevidir Serbest bazdır ve suda ccediloumlzuumlnuumlrluumlğuuml duumlşuumlk olan lipofilik bir maddedir
İmidazobenzodiazepin halkasının 2 konumunda bulunan bazik oumlzellikteki azot atomu
18
midazolamın asitlerle suda ccediloumlzuumlnebilen tuz oluşturmasını sağlar Midazolamın farmakolojik
etkisi hızlı başlar ve hızlı metabolize olduğu iccedilin kısa suumlrer Midazolam duumlşuumlk toksisitesinden
dolayı geniş bir tedavi alanına sahiptir Midazolam ccedilok hızlı bir sedatiftir ve belirgin
yoğunlukta sedasyon oumlzelliğine sahiptir Anksiyolitik antikonvuumllsan ve kas gevşetici etkileri
de bulunmaktadır İm ve iv uygulamadan sonra kısa suumlreli anterograd amneziye sebep olur
(Hasta ilacın etkisinin en guumlccedilluuml olduğu doumlnemdeki olayları hatırlayamaz)
52 Farmakokinetik oumlzellikler
Emilim
Im enjeksiyondan sonra emilim Midazolamın kas dokusundan emilimi hızlı ve tamdır
Maksimum plazma konsantrasyonlarına 30 dakika iccedilinde ulaşılır İm enjeksiyon sonrası
mutlak biyoyararlanım 90ın uumlzerindedir
Rektal uygulamadan sonra emilim Rektal uygulamadan sonra midazolam hızla emilir ve
yaklaşık 30 dakika sonra maksimum plazma konsantrasyonuna erişilir Mutlak
biyoyararlanım yaklaşık 50dir
Dağılım
Midazolam iv enjekte edildiğinde plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinde bir veya iki ayrı
dağılım fazı goumlruumlluumlr Sabit durumda dağılım hacmi 07-12 Lkgdır Midazolamın proteinlere
bağlanma oranı 96-98 arasındadır Plazma protein bağlanmasının majoumlr fraksiyonu
albuumlmindir Serebrospinal sıvı iccediline yavaş ve oumlnemsiz bir midazolam geccedilişi vardır İnsanlarda
midazolamın plasentadan yavaşccedila geccediltiği ve fetal dolaşıma girdiği goumlsterilmiştir Midazolam
az miktarda anne suumltuumlnde bulunmuştur
Biyotransformasyon
Midazolam hemen hemen tuumlmuumlyle biyotransformasyona uğradıktan sonra atılır Midazolam
sitokrom P450 3A4 izozimi tarafından hidroksillenir ve major idrar ve plazma metaboliti α-
hidroksimidazolamrsquodır α-hidroksimidazolamrsquoın plazma konsantrasyonu ana bileşiğin 12si
oranındadır α-hidroksimidazolam farmakolojik olarak aktiftir fakat intravenoumlz midazolamın
etkilerine katkısı sadece minimal (yaklaşık 10) duumlzeydedir Midazolamın oksidatif
metabolizmasında genetik bir polimorfizme rastlandığına dair kanıt yoktur
Eliminasyon
Sağlıklı goumlnuumllluumllerde eliminasyon yarı-oumlmruuml 15-25 saat plazma klerensi ise 300-500 mldk
arasında değişmektedir Midazolam genel olarak boumlbrek yoluyla vuumlcuttan atılır dozun 60-
80 kadarı idrardan glukurokonjuge α-hidroksimidazolam olarak atılır Dozun 1inden azı
değişmemiş halde idrardan geri alınır Metabolitin eliminasyon yarı-oumlmruuml 1 saatten kısadır
Midazolamın eliminasyon kinetiği iv infuumlzyon veya bolus enjeksiyon şeklinde
uygulandığında farklılık goumlstermez
19
Hastalardaki karakteristik oumlzellikler
Boumlbrek yetmezliği Kronik boumlbrek yetmezliği olan hastalardaki atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
goumlnuumllluumllere yakındır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Boumlluumlm 42
Pozoloji ve uygulama şekli Oumlzel popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Boumlbrek yetmezliği)
Karaciğer yetmezliği Siroz hastalarındaki eliminasyon yarı-oumlmruuml daha uzun ve klerensi
sağlıklı goumlnuumllluumller ile kıyaslandığında daha duumlşuumlktuumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları
ve oumlnlemleri)
Yaşlılar İlacın eliminasyon yarı-oumlmruuml 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkin hastalarda doumlrt katına
kadar uzayabilir (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Oumlzel
popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Geriyatrik kullanım)
Ccedilocuklar Ccedilocuklardaki rektal absorpsiyon oranı yetişkinlerdekine yakındır fakat
biyoyararlanımı daha duumlşuumlktuumlr ( 5-18) Bununla beraber 3-10 yaşlarındaki ccedilocuklarda iv
ve rektal uygulamadan sonraki eliminasyon yarı-oumlmruuml (t12) yetişkinlerdekine kıyasla daha
kısadır (1-15 saat) Bu farklılık ccedilocuklarda yuumlksek metabolik klerens ile uyumludur (Bkz
Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Yenidoğanlar Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler ve termde yenidoğanlarda buumlyuumlk
olasılıkla karaciğerin yeterince gelişmemesine bağlı olarak eliminasyon yarı-oumlmruuml ortalama 6-
12 saattir ve klerens azalmıştır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Obezler Obezlerde ortalama yarı-oumlmuumlr obez olmayan hastalara kıyasla daha fazladır (84-27
saat) Bu toplam vuumlcut ağırlığına ayrılmış dağılım hacmindeki 50 artıştan dolayıdır Obez
ve obez olmayan hastalarda klerenste kayda değer bir farklılık yoktur
Kritik hastalar Kritik hastalarda midazolam eliminasyon yarı-oumlmruuml uzamıştır (Bkz Boumlluumlm
44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Kalp yetmezliği Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
oumlrneklerle karşılaştırıldığında daha uzundur (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri)
53 Klinik oumlncesi guumlvenlilik verileri
Geccedilerli değildir
6 FARMASOumlTİK OumlZELLİKLER
61 Yardımcı maddelerin listesi
Sodyum kloruumlr
Hidroklorik asit ccediloumlzeltisi
Enjeksiyonluk su
20
62 Geccedilimsizlikler
Bu tıbbi uumlruumln oumlzel doz talimatlarında belirtilen parenteral ccediloumlzeltiler dışında diğer ccediloumlzeltilerle
seyreltilmemelidir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve uygulama şekli)
Diğer ilaccedillarla karıştırılarak uygulanacaksa uygulamadan oumlnce geccedilimsizlik olup olmadığı
kontrol edilmelidir
Midazolam bikarbonat iccedileren ccediloumlzeltilerde ccediloumlker Teorik olarak midazolamın enjeksiyonluk
ccediloumlzeltisi noumltr veya alkali pHrsquolarda stabil olmayabilir Midazolam albuumlmin amoksisilin
sodyum ampisilin sodyum bumetanit deksametazon sodyum fosfat dimenhidrinat
floksasilin sodyum furosemid hidrokortizon sodyum suumlksinat pentobarbital sodyum
perfenazin proklorperazin edisilat ranitidin tiyopental sodyum ve trimetoprim-
sulfametoksazol ile karıştırılırsa hemen beyaz bir ccediloumlkelti oluşur
Metotreksat sodyum ile birlikte sarı bir ccediloumlkelti oluşur Klonidin hidrokloruumlr ile birlikte
turuncu bir renk değişikliği meydana gelir Omeprazol sodyum ile kahverengi bir değişikliğini
takiben kahverengi bir ccediloumlkelti oluşur Foskarnet sodyum ile bir gaz ccedilıkışı olur
Midazolam ayrıca asiklovirin albuumlmin alteplaz asetazolam disodyum diazepam
enoksimon flekainid asetat fluorourasil imipenem mezlosilin sodyum fenobarbital sodyum
fenitoin sodyum potasyum kanrenoat sulbaktam sodyum teofilin trometamol ve uumlrokinaz
ile karıştırılmamalıdır
63 Raf oumlmruuml
36 ay
64 Saklamaya youmlnelik oumlzel uyarılar
25ordmCrsquonin altındaki oda sıcaklığında ışıktan korunarak saklanmalıdır
MİDOLAM ampuller patlama olasılığı nedeniyle dondurulmamalıdır
Oda sıcaklığında ccedilalkalama ile ccediloumlzuumlnen bir ccediloumlkelme goumlruumllebilir
Preparat aşağıdaki ccediloumlzuumlcuumllerle seyreltildikten sonra 2deg-8degC saklama koşulunda 72 saat ve
25degC saklama koşulunda 24 saat stabildir
Ringer laktat ccediloumlzeltisi
5 dekstroz ccediloumlzeltisi
10 dekstroz ccediloumlzeltisi
09 sodyum kloruumlr ccediloumlzeltisi
Mikrobiyolojik accedilıdan seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır Seyreltme kontrolluuml ve
valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı suumlrece 2deg-8degCrsquode 24 saat stabildir
65 Ambalajın niteliği ve iccedileriği
MİDOLAM 15 mg ampul 3 mllik 5 adet Tip 1 cam ampul iccedileren ambalajlardadır
21
66 Beşeri tıbbi uumlruumlnden arta kalan maddelerin imhası ve diğer oumlzel oumlnlemler
Kullanılmamış olan uumlruumlnler ya da atık materyaller ldquoTıbbi Atıkların Kontroluuml Youmlnetmeliğirdquo ve
ldquoAmbalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrol Youmlnetmeliğirdquone uygun olarak imha edilmelidir
Ccedilevreyi korumak amacıyla kullanılmayan MİDOLAM şehir suyuna veya ccediloumlpe atılmamalıdır
Herhangi bir kullanılmamış uumlruumln veya atık materyal lokal gereksinimler doğrultusunda imha
edilmelidir
7 RUHSAT SAHİBİ
Pharmada İlaccedil San ve Tic AŞ
Dem Plaza İnoumlnuuml Mah Kayışdağı Cad No172
34755 Ataşehir İSTANBUL
Tel 0 216 4284029
Faks 0 216 4284069
8 RUHSAT NUMARASI
24761
9 İLK RUHSAT TARİHİRUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi 17012013
Ruhsat yenileme tarihi
10 KUumlBrsquoUumlN YENİLENME TARİHİ
2
42 Pozoloji ve uygulama şekli
KLİNİK KULLANIMA MAHSUSTUR
Standart doz
Midazolam yavaş uygulamayı ve her hastada ayrı dozlamayı gerektiren potent bir sedatif
ajandır
Doz her bireyde ayrı ayarlanmalı ve hastanın klinik gereksinimi fiziksel durumu yaşı ve
kullanmakta olduğu ilaccedillara bakılarak istenen sedasyon duumlzeyine guumlvenli bir şekilde
erişilmesi iccedilin doz titrasyonu şiddetle tavsiye edilmektedir
60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde kritik hastalarda yuumlksek risk grubundaki hastalarda ve
ccedilocuk hastalarda doz dikkatle belirlenmeli ve her bir hastayla ilgili risk faktoumlrleri dikkate
alınmalıdır
İntravenoumlz enjeksiyondan sonra ilaccedil 2 dakika iccedilinde etkisini goumlsterir Maksimum etki 5 ila 10
dakika sonra elde edilir
Standart dozlar aşağıdaki tabloda verilmiştir Detaylar tablodan sonraki metinde yer
almaktadır
Tablo 1 Standart dozlar
Endikasyon 60 yaşın altındaki
yetişkinler
60 yaşın uumlstuumlndeki
yetişkinler kritik
hastalar yuumlksek risk
grubundaki hastalar
Ccedilocuk hastalar
Bilinccedilli sedasyon iv Başlangıccedil dozu 2-25 mg
Titrasyon dozları 1 mg
Toplam doz 35-75 mg
iv Başlangıccedil dozu 05-1 mg
Titrasyon dozları 05-1 mg
Toplam doz lt35 mg
iv 6 aylık-5 yaş Başlangıccedil dozu
005-01 mgkg
Toplam doz lt6
mg
iv 6-12 yaş
Başlangıccedil dozu
0025-005 mgkg
Toplam doz lt10
mg
13-16 yaş Yetişkinlerdeki
gibi
Rektal 6 aydan
buumlyuumlk
03-05 mgkg
im 1-15 yaş 005-015 mgkg
Anestezi
premedikasyonu
iv Tekrarlanabilir 1-2 mg
im 007-01 mgkg
iv Başlangıccedil dozu 05 mg
Yavaş titrasyon gerekli
im
0025-005 mgkg
Rektal 6 aydan
buumlyuumlk 03-05 mgkg
im 1-15 yaş 008-02 mgkg
3
Anestezi
induumlksiyonu
iv 015-02 mgkg (03-035
mgkg premedikasyonsuz)
iv 005-015 mgkg (015-03
mgkg premedikasyonsuz)
Ccedilocuk hastalarda
endike değildir
Kombine
anestezide sedatif
olarak
iv 003-01 mgkg aralıklı
dozlarda veya 003-01
mgkgsaat suumlrekli
infuumlzyon
iv 60 yaşdan buumlyuumlkler iccedilin
tavsiye edilen dozdan daha
az
Ccedilocuk hastalarda
endike değildir
Yoğun bakım
uumlnitelerinde
sedasyon
oluşturmak
iv Yuumlkleme dozu 1-25 mglık artışlarla 003-03 mgkg
İdame doz 003-02 mgkgsaat
iv 32 haftadan
kuumlccediluumlk doğmuş
yeni doğanda 003 mgkgsaat
iv 32 haftadan
buumlyuumlk doğmuş
yeni doğanda
(6 aya kadar)
006 mgkgsaat
iv 6 aydan buumlyuumlk Yuumlkleme dozu
005-02 mgkg
İdame doz 006-
012 mgkgsaat
Bilinccedilli sedasyon
Tanısal veya cerrahi muumldahaleden oumlnce bazal (bilinccedilli) sedasyon iccedilin MİDOLAM iv yolla
uygulanır Doz her hastada ayrı ayarlanmalı titre edilmeli ve hızlı veya tek bolus enjeksiyonla
uygulanmamalıdır Sedasyonun başlangıcı hastanın fiziksel durumuna ve dozlamanın
ayrıntılarına (uygulama hızı doz miktarı) goumlre her hastada farklı olabilir Gerekirse bireyin
ihtiyacına goumlre sonraki dozlar uygulanabilir Solunum fonksiyonlarında bozukluk olan
hastalarda bilinccedilli sedasyon belirtilerine oumlzellik dikkat gerekmektedir (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel
kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Yetişkinler
MİDOLAMrsquoın iv enjeksiyon hızı yaklaşık 1 mg30 saniye olacak şekilde yavaş
uygulanmalıdır
60 yaşın altındaki yetişkinlerde ilk doz işleme başlanmadan 5-10 dakika oumlnce uygulanan 2-25
mgdır Gerektiğinde 1 mglık dozlarla devam edilebilir Toplam dozların ortalama 35-75 mg
arasında değiştiği saptanmıştır 50 mgın uumlzerinde doz uygulanması genelde gerekmez
60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde kritik hastalarda ve yuumlksek risk grubundaki hastalarda ilk
doz işleme başlanmadan 5-10 dakika oumlnce uygulanmalı ve 05-10 mg civarına
duumlşuumlruumllmelidir Gerektiğinde 05-10 mglık dozlarla devam edilebilir Bu hastalarda
maksimum etkiye daha yavaş ulaşıldığından fazladan verilecek MİDOLAM dozu ccedilok yavaş
ve dikkatli biccedilimde titre edilmelidir Genel olarak toplamda 35 mgın uumlzerindeki dozlara
gerek duyulmaz
4
Ccedilocuk hastalar
IV uygulama
MİDOLAM istenen klinik etkiye ulaşılana kadar yavaş titre edilmelidir İlk MİDOLAM dozu
2-3 dakika iccedilinde uygulanmalıdır Doz uygulandıktan sonra işleme başlamadan veya dozu
tekrarlamadan oumlnce sedatif etkinin tam anlamıyla değerlendirilmesi iccedilin 2-5 dakika
beklenmesi tavsiye edilmektedir Daha ileri duumlzeyde sedasyon gerekirse istenen sedasyon
duumlzeyine erişinceye kadar kuumlccediluumlk artışlarla titrasyona devam ediniz Bebeklerde ve 5 yaşın
altındaki ccedilocuklarda buumlyuumlk ccedilocuklara ve adolesanlara kıyasla anlamlı olarak daha yuumlksek
dozlara gerek duyulabilir
1 Altı aydan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastalar Altı aydan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastalar solunum yolu
tıkanmasına ve hipoventilasyona daha duyarlıdır bu nedenle altı aydan kuumlccediluumlk
ccedilocuklarda bilinccedilli sedasyon kullanılması oumlnerilmemektedir Bu gibi durumlarda
klinik etki sağlanana kadar kuumlccediluumlk artışlarla titrasyon yapılması ve dikkatli izleme
şarttır
2 Altı aylık ile 5 yaş arasındaki ccedilocuk hastalar İlk doz 005-01 mgkgdır İstenen son-
noktaya ulaşılması iccedilin toplam 06 mgkglık doza gerek duyulabilir ancak toplam doz
6 mgın uumlzerine ccedilıkmamalıdır Uzun suumlreli sedasyon ve hipoventilasyon riski yuumlksek
dozlarla ilişkilendirilebilir (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
3 6-12 yaş arasındaki ccedilocuk hastalar İlk doz 0025-005 mgkgdır Maksimum doz 10
mg olmak uumlzere 04 mgkg toplam doz kullanılabilir Uzun suumlreli sedasyon ve
hipoventilasyon riski yuumlksek dozlarla ilişkilendirilebilir (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel
kullanım uyarılar)
4 13-16 yaş arasındaki ccedilocuk hastalar Yetişkinlerle aynı doz uygulanır
Rektal uygulama (Altı aydan buumlyuumlk ccedilocuk hastalar)
Toplam MİDOLAM dozu 03-05 mgkg arasında olmalıdır Toplam doz bir kerede
uygulanmalı ve tekrarlanan rektal uygulamadan kaccedilınılmalıdır Bu popuumllasyonda mevcut
veriler sınırlı olduğundan altı aydan kuumlccediluumlk ccedilocuklarda kullanımı tavsiye edilmemektedir
(Bkz Oumlzel Doz Talimatları)
IM uygulama (1-16 yaş ccedilocuk hastalar)
Tavsiye edilen doz aralığı işleme başlanmadan 5-10 dakika oumlnce 005-015 mgkgdır
Genelde toplam 100 mgın uumlzerindeki dozlara gerek duyulmaz Yalnızca istisnai durumlarda
im uygulama yapılmalıdır İm enjeksiyon ağrılı olabileceğinden rektal uygulama tercih
edilmelidir 15 kg vuumlcut ağırlığının altındaki ccedilocuklarda 1 mgmlnin uumlzerindeki midazolam
konsantrasyonları oumlnerilmemektedir Yuumlksek konsantrasyonlar 1 mgmlye seyreltilmelidir
Anestezi-Premedikasyon
İşlemden hemen oumlnce uygulanan MİDOLAM premedikasyonu sedasyon sağlar (uykunun
veya uyuklamanın induumlksiyonu ve kavrayışta azalma) ve ameliyat oumlncesinde belleği zayıflatır
5
MİDOLAM antikolinerjik maddelerle beraber de uygulanabilir Bu endikasyonda MİDOLAM
iv veya im yolla (anestezi induumlksiyonundan 20-60 dakika oumlnce buumlyuumlk bir kas kitlesinin
derinlerine) veya tercihen ccedilocuklarda rektal yolla uygulanmalıdır Hastalar arası hassasiyet
ccedileşitlilik goumlsterdiğinden ve aşırı doz semptomları oluşabileceğinden uygulamadan sonra
hastanın yeterli bir suumlre goumlzlenmesi gerekmektedir
Yetişkinler
Ameliyat oumlncesi sedasyonun sağlanması ve ameliyat oumlncesinde belleği zayıflatmak iccedilin ASA
Fiziksel Durum I ve II olan ve 60 yaşın altındaki yetişkinler iccedilin oumlnerilen doz gerektikccedile
tekrarlanarak 1-2 mg iv veya 007-01 mgkg imdir
MİDOLAM 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlere kritik hastalara yuumlksek risk grubundaki hastalara
uygulanacağı zaman doz azaltılmalı ve her hastada ayrı ayarlanmalıdır Tavsiye edilen
başlangıccedil iv dozu 05 mg olup gerektikccedile yavaş yavaş titrasyonla doz artırımı yapılmalıdır
Dozlar arasındaki etkiyi tam olarak değerlendirebilmek iccedilin 2-3 dakika beklenmelidir Aynı
anda narkotik kullanılmıyorsa 0025-005 mgkglık im doz uygulanması oumlnerilir Klasik doz
2-3 mgdır
Ccedilocuk hastalar
Rektal uygulama (Altı aydan buumlyuumlk)
Genelde 04 mgkglık toplam MİDOLAM dozu (03-05 mgkg arasında değişir) anestezi
induumlksiyonundan 20-30 dakika oumlnce uygulanmalıdır Mevcut veriler sınırlı olduğundan altı
aylıktan kuumlccediluumlk ccedilocuklarda kullanımı tavsiye edilmemektedir
IM uygulama (1-15 yaş)
Im enjeksiyon ağrılı olabileceğinden yalnızca istisnai durumlarda bu yol kullanılmalıdır
Rektal uygulama tercih edilmelidir Bununla birlikte 008-02 mgkglık doz sınırlarında
verilen im midazolamın etkili ve guumlvenli olduğu goumlsterilmiştir 1-15 yaşındaki ccedilocuklarda
vuumlcut ağırlığıyla ilişkili olarak yetişkinlerdekinden oransal olarak daha yuumlksek dozların
uygulanması gerekir MİDOLAMrsquoın anestezi induumlksiyonundan 30-60 dakika oumlnce buumlyuumlk bir
kas kitlesinin derinlerine uygulanması oumlnerilir 15 kg vuumlcut ağırlığının altındaki ccedilocuklarda 1
mgmlnin uumlzerindeki midazolam konsantrasyonları oumlnerilmemektedir Yuumlksek
konsantrasyonlar 1 mgmlye seyreltilmelidir
Anestezi induumlksiyonu
Yetişkinler
Başka anestetik ajanlar uygulanmadan oumlnce anestezi induumlksiyonu iccedilin MİDOLAM
kullanıldığında hastaların verdikleri yanıtlar değişebilir Doz hastanın yaşına ve klinik
durumuna bakılarak istenen etkiye ulaşılıncaya kadar titre edilmelidir Başka iv veya
inhalasyon ajanları uygulanmadan oumlnce veya kombine olarak anestezi induumlksiyonu iccedilin
6
MİDOLAM kullanıldığında her bir ajanın ilk dozu anlamlı derecede azaltılabilir (genel
başlangıccedil dozunun 25ine kadar) İstenen anestezi duumlzeyine aşamalı titrasyonla ulaşılır
MİDOLAMrsquoin iv induumlksiyon dozu kuumlccediluumlk artışlarla yavaş uygulanmalıdır Birbirini izleyen
her artış arasında 2 dakika bırakacak biccedilimde her artış 20-30 saniye iccedilinde 5 mgı geccedilmeyen
dozda verilmelidir
60 yaşın altındaki yetişkinlerde
20-30 saniye iccedilinde iv yolla uygulanan ve etki sağlaması iccedilin 2 dakika beklenen 02
mgkglık doz yeterli olur Premedikasyon uygulanmamış hastalarda doz daha yuumlksek olabilir
(03-035 mgkg) bu doz 20-30 saniye iccedilinde iv yolla uygulanır ve etki goumlruumllmesi iccedilin 2
dakika beklenir İnduumlksiyon tamamlanmak isteniyorsa hastanın başlangıccedil dozunun yaklaşık
25i kadar artışlar yapılabilir İnduumlksiyon inhalasyonla alınan uccedilucu sıvı anestetik maddelerle
de tamamlanabilir Direnccedilli vakalarda induumlksiyon iccedilin toplam 06 mgkglık doz kullanılabilir
ancak bu tip buumlyuumlk dozlar iyileşme doumlnemini uzatabilir
60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde(kritik hastalar ve yuumlksek risk grubundaki hastalar)
1 Premedikasyon uygulanmamış hastalarda en duumlşuumlk başlangıccedil dozu 015-02 mgkg olarak
oumlnerilmektedir
2 Premedikasyon uygulanmış hastalarda 20-30 saniye iccedilinde iv yolla uygulanan ve etki
sağlaması iccedilin 2 dakika beklenen 005-015 mgkglık doz yeterli olur
Ccedilocuk hastalar
Ccedilocuklardaki deneyimleri ccedilok sınırlı olduğu iccedilin anestezi induumlksiyonu iccedilin MİDOLAMrsquoın
kullanımı sadece yetişkinlerle sınırlıdır
Kombine anestezide sedatif bileşen
Yetişkinler
MİDOLAM kombine anestezide sedasyon iccedilin ya aralıklı olarak kuumlccediluumlk iv dozları şeklinde
(003-01 mgkg arasında değişir) veya suumlrekli iv infuumlzyonu şeklinde (saatte 003-01 mgkg
arasında değişir) tipik olarak analjeziklerle beraber uygulanır Doz ve doz aralıkları hastanın
bireysel yanıtına goumlre değişir 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde kritik hastalarda veveya
yuumlksek risk grubundaki hastalarda daha duumlşuumlk idame dozlar gerekecektir
Ccedilocuk hastalar
Ccedilocuklardaki deneyimleri ccedilok sınırlı olduğu iccedilin kombine anestezide sedatif olarak
MİDOLAMrsquoın kullanımı sadece yetişkinlerle sınırlıdır
7
Yoğun bakım uumlnitelerinde sedasyon
İstenen sedasyon duumlzeyine erişmek iccedilin MİDOLAM dozu hastanın klinik gereksinimine
fiziksel durumuna yaşına ve kullanmakta olduğu ilaccedillara bakılarak suumlrekli infuumlzyondan veya
aralıklı bolustan sonra aşamalı olarak titre edilmelidir (Bkz Boumlluumlm 45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile
etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
Yetişkinler
Iv yuumlkleme dozu 003-03 mgkg artışlarla yavaş uygulanmalıdır 1-25 mglık artışlar
birbirini izleyen artışlar arasında 2 dakika beklenerek 20-30 saniye iccedilinde enjekte edilmelidir
Hipovolemik vazokonstriksiyonlu veya hipotermik hastalarda yuumlkleme dozu azaltılmalı veya
atlanmalıdır MİDOLAM potent analjeziklerle beraber verilecekse analjezikten kaynaklanan
sedasyondan sonra MİDOLAMrsquoın etkilerinin guumlvenle titre edilebilmesi iccedilin analjezik ajan
daha oumlnce verilmelidir
Iv idame dozu 003-02 mgkgsaat arasında değişir Hipovolemik vazokonstriksiyonlu
veya hipotermik hastalarda idame dozu azaltılmalıdır Sedasyon duumlzeyi hastanın durumu izin
veriyorsa duumlzenli olarak izlenmelidir Uzun suumlreli sedasyonda tolerans gelişebilir ve doz
artırılmak zorunda kalınabilir
Ccedilocuk hastalar
Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler ve yenidoğanlarda veya 15 kg vuumlcut ağırlığının
altındaki ccedilocuk hastalarda 1 mgmlrsquonin uumlzerindeki midazolam konsantrasyonları
oumlnerilmemektedir Yuumlksek konsantrasyonlar 1 mgmlye seyreltilmelidir
Altı aya kadar olan ccedilocuk hastalar
MİDOLAM suumlrekli iv infuumlzyon şeklinde verilmelidir
32 haftadan kuumlccediluumlk yenidoğanlarda Başlangıccedil dozu 003 mgkgs (05 microgkgdk)
32 haftadan buumlyuumlk yenidoğanlardan altı aylığa kadar olan ccedilocuklarda Başlangıccedil dozu
006 mgkgs (1 microgkgdk)
İntravenoumlz yuumlkleme dozları yenidoğanlarda uygulanmamalıdır onun yerine terapoumltik plazma
duumlzeylerine ulaşılması iccedilin ilk birkaccedil saatte infuumlzyon daha hızlı yapılabilir Etkili olası en
duumlşuumlk dozu uygulamak ve ilacın birikme potansiyelini azaltmak iccedilin oumlzellikle ilk 24 saatten
sonra infuumlzyon hızı dikkatle ve sık sık izlenmelidir Hastalar solunum hızı ve oksijen
satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmelidirler
Altı aydan buumlyuumlk ccedilocuk hastalar
Entuumlbe ve ventile edilen hastalarda istenen klinik etkinin sağlanması iccedilin 005-02 mgkglık
yuumlkleme iv MİDOLAM dozu en azından 2-3 dakika suumlreyle yavaşccedila uygulanmalıdır
MİDOLAM hızlı intravenoumlz doz biccediliminde verilmemelidir Yuumlkleme dozunu saatte 006-012
8
mgkglık (1-2 microgkgdk) suumlrekli iv infuumlzyon izler İnfuumlzyon hızı gerekirse artırılabilir veya
azaltılabilir (genelde ilk veya sonraki infuumlzyon hızının 25i oranında) veya istenen etkinin
artırılması ya da korunması iccedilin destekleyici iv MİDOLAM dozları uygulanabilir
Hemodinamik dengesi bozulmuş hastalarda MİDOLAM infuumlzyonuna başlanırken klasik
yuumlkleme dozu kuumlccediluumlk artışlarla titre edilmelidir ve hasta hemodinamik dengesizlikler accedilısından
(oumlrn hipotansiyon) izlenmelidir Bu hastalar MİDOLAMrsquoın solunum depresan etkisine karşı
da duyarlıdır ve solunum hızı ve oksijen satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmelidirler
Oumlzel popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler
Boumlbrek yetmezliği
Boumlbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensilt10 mldk) bağlanmamış midazolamın
farmakokinetiği sağlıklı goumlnuumllluumllerle rapor edilenler ile benzerdir Kronik boumlbrek hastalığı
olanlarda α-hidroksimidazolam birikimi ve midazolamın klinik etkilerine uzun suumlreli
sedasyon ile sonuccedillanan bir katkıda bulunabileceği goumlsterilmiştir
Tablo 2 Midazolam infuumlzyonunun kesilmesini takiben ayılma suumlresi
Ayılma suumlresi (dk)
Hasta sayısı Ortalama plusmn SD Aralık
Tuumlm hastalar 37 278 plusmn 372 0-140
Boumlbrek veya
karaciğer yetmezliği
olmayan hastalar
24
136 plusmn 164
0-58
Karaciğer yetmezliği
olmayan fakat
boumlbrek yetmezliği
olan hastalar
9
446 plusmn 425
2-120
Boumlbrek ve karaciğer
yetmezliği olan
hastalar
2
-
124-140
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliği iv midazolam klerensini azaltarak atılım yarı-oumlmruumlnuuml arttırır Bu
nedenle klinik etkiler daha kuvvetli ve uzun suumlreli olabilir İhtiyaccedil duyulan midazolam dozu
azaltılabilir ve hayati belirtilerin duumlzenli izlenmesi sağlanmalıdır (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve
uygulama şekli ve Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Ccedilocuk hastalar
Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler ve yenidoğanlarda veya 15 kg vuumlcut
ağırlığının altındaki ccedilocuk hastalarda 1 mgmlnin uumlzerindeki midazolam
konsantrasyonları oumlnerilmemektedir Yuumlksek konsantrasyonlar 1 mgmlye
seyreltilmelidir
6 aylıktan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastalarda solunum yolu tıkanmasına ve hipoventilasyona
daha duyarlı olmalarından dolayı yoğun bakım uumlnitelerinin haricinde iv ve rektal
uygulama oumlnerilmemektedir
9
MİDOLAM veriler sınırlı olduğundan ccedilocuklarda anestezi induumlksiyonunda ve
kombine anestezide sedatif olarak endike değildir
Geriyatrik popuumllasyon
60 yaşın uumlstuumlndeki geriyatrik hastalar iccedilin gerekli dozlar daha duumlşuumlktuumlr ve hayati fonksiyon
değişikliklerinin erken belirtileri iccedilin suumlrekli olarak izlenmelidirler (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji
ve uygulama şekli ve Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Oumlzel doz talimatları
İnfuumlzyon ccediloumlzeltileri ile birlikte kullanımı MİDOLAM 09 sodyum kloruumlr 5 ve 10
dekstroz ve Ringer laktat soluumlsyonları ile 100-1000 ml infuumlzyon soluumlsyonu iccedilinde 15 mg
midazolam oranında seyreltilebilir Bu soluumlsyonlar oda sıcaklığında 24 saat veya 2deg-8ordmCde
72 saat guumln fiziksel ve kimyasal olarak stabil kalır
Diğer ccediloumlzeltilerle yaşanabilecek potansiyel geccedilimsizlikleri engellemek iccedilin MİDOLAM
yukarıda bahsedilenlerin dışındaki ccediloumlzeltilerle karıştırılmamalıdır Uumlruumln mikrobiyolojik
accedilıdan hemen kullanılmalıdır Eğer hemen kullanılmazsa uygun saklama suumlresinde ve
koşullarında saklanması kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme kontrolluuml ve valide
edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı suumlrece normalde bu suumlre 2-8ordmCde 24 saatten fazla
olmamalıdır MİDOLAM tek kullanımlıktır Kullanılmamış ccediloumlzelti atılmalıdır Kullanmadan
oumlnce ccediloumlzelti goumlrsel olarak incelenmelidir Sadece partikuumllsuumlz berrak ccediloumlzeltiler kullanılmalıdır
Rektal uygulama Ampul ccediloumlzeltisinin rektal uygulaması enjektoumlruumln sonuna takılan plastik bir
aplikatoumlr ile yapılır Eğer uygulanacak hacim ccedilok kuumlccediluumlkse toplam hacim 10 ml olana kadar su
eklenebilir
43 Kontrendikasyonlar
Benzodiazepinler veya ilacın iccedilerdiği diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı
duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda MİDOLAM kullanımı kontrendikedir
Ağır solunum yetersizliği olan veya akut solunum depresyonlu hastalarda bilinccedilli sedasyon
iccedilin kullanımı kontrendikedir
44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri
Midazolam tecruumlbeli hekim tarafından ve tam teşekkuumllluuml solunum ve kardiyovaskuumller
desteğin ve izlemenin gerccedilekleştirilebileceği yerde ve solunum ve kardiyak advers olayları
tanıma ve giderebilme uumlzerine eğitim almış kişilerce yalnızca yaşa ve buumlyuumlkluumlğe uygun
resuumlsitasyon yapılabilen yerlerde uygulanmalıdır Ccediluumlnkuuml midazolamın iv uygulaması
miyokard kasılmasını deprese edebilir ve apneye yol accedilabilir Ender durumlarda ciddi
kardiyorespiratuvar advers olaylar goumlzlenmiştir Bunlar solunum depresyonu apne solunum
durması veveya kalbin durmasıdır Bu tip yaşamı tehdit eden olaylar enjeksiyon ccedilok hızlı
10
yapıldığında veya yuumlksek doz uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 48 İstenmeyen
etkiler) Solunum fonksiyonu bozuk hastalarda bilinccedilli sedasyonda kullanımında oumlzel dikkat
gerektirir
Premedikasyon
Midazolam premedikasyon iccedilin kullanıldığında hastalar arasında duyarlılık farklılık
goumlsterdiğinden ve aşırı doz semptomları oluşabileceğinden uygulamadan sonra hastanın
yeterli bir suumlre goumlzlenmesi gerekmektedir
Yuumlksek risk grubunda yer alan hastalar
Yuumlksek risk grubunda yer alan hastalara midazolam uygulanırken oumlzel dikkat goumlsterilmelidir
- 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinler
- Organ fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Solunum fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Boumlbrek fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Karaciğer fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Kalp fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Oumlzellikle kardiyovaskuumller durumu instabil olan pediyatrik hastalar
Bu yuumlksek riskli hastalara daha duumlşuumlk doz uygulanması gerekir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve
uygulama şekli) ve hayati fonksiyonlardaki değişikliklerin erken belirtileri accedilısından suumlrekli
izlenmelidirler Alkol ve ilaccedil bağımlılığı olan hastalarda benzodiazepinler dikkatli bir şekilde
kullanılmalıdır
Myastenia gravisli bir hastaya midazolam ile birlikte MSS depresanı veveya kas gevşetici
oumlzellikteki bir madde verilirken oumlzel oumlnlem alınmalıdır
Taburcu etme kriterleri
MİDOLAM aldıktan sonra tedavi eden hekim tarafından oumlnerildiği ve refakatccedilileri yanlarında
olduğu zaman hastalar hastaneden taburcu edilebilirler Uygulama sonrasında eve giderken
hastaya refakat edilmesi oumlnerilmektedir
Tolerans
MİDOLAM yoğun bakım uumlnitelerinde (YBUuml) uzun suumlreli sedasyon amacıyla kullanıldığında
etkinlik kaybı olduğu bildirilmiştir
Yoksunluk semptomları
İlacın yoksunluk semptomlarının goumlruumllme riski tedavinin aniden kesilmesinden sonra
artacağından oumlzellikle uzun suumlreli sedasyon (oumlrn ge2-3 guumln) sonrası dozun yavaş yavaş
azaltılması oumlnerilir Aşağıdaki yoksunluk semptomları ortaya ccedilıkabilir baş ağrısı kas ağrısı
anksiyete gerginlik huzursuzluk konfuumlzyon kolayca uyarılabilme (irritabilite) rebound
insomnia ruh hali değişiklikleri haluumlsinasyonlar ve konvuumllsiyonlar
11
Amnezi
Midazolam anterograd amneziye yol accedilar Uzun suumlreli amnezi muumldahaleden sonra taburcu
edilen ve hastane dışında izlenen hastalarda sorun yaratabilir
Paradoksal reaksiyonlar
Midazolam uygulamasından sonra ajitasyon istemsiz hareketler (tonikklonik konvuumllsiyonlar
ve kas tremoru dahil) hiperaktivite duumlşmanlık oumlfke reaksiyonu saldırganlık paroksismal
heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar bildirilmiştir Bu reaksiyonlar
enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya yuumlksek doz uygulandığında oluşabilir Bu tip
reaksiyonlara karşı eğilim insidansı nadir olarak ccedilocuklarda ve yuumlksek doz iv uygulama
yapılan yaşlılarda bildirilmiştir
Midazolamın değişen eliminasyonu
CYP3A4uuml inhibe eden veya uyaran bileşikleri kullanan hastalarda midazolam eliminasyonu
değişkenlik goumlsterebilir ve midazolam dozunun duruma goumlre ayarlanması gerekebilir (Bkz
Boumlluumlm 45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) Karaciğer
yetmezliği olan hastalarda duumlşuumlk kardiyak verimi olanlarda ve yenidoğanlarda midazolam
eliminasyonu gecikebillir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve uygulama şekli Oumlzel popuumllasyonlara
ilişkin ek bilgiler)
Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler
Trakeaları entuumlbe edilmemiş 36 gebelik haftasından oumlnce doğan preterm bebeklere sedasyon
yapılırken apne riskinde artış nedeniyle aşırı dikkatli olunması oumlnerilir 36 gebelikten
haftasından oumlnce doğan preterm bebeklerde hızlı enjeksiyondan kaccedilınılmalıdır Hastalar
solunum hızı ve oksijen satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmelidirler
Altı aydan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastalar
Altı aydan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastaların solunum yolu tıkanmasına ve hipoventilasyona daha
duyarlı olmalarından dolayı klinik etki sağlanana kadar kuumlccediluumlk artışlarla titrasyon yapılması
ve solunum hızı ve oksijen satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmesi gerekmektedir (Bkz
Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler)
Alkol ve MSS depresanlarının birlikte kullanımı
MİDOLAMrsquoın alkol veveya MSS depresanlarla birlikte kullanımından kaccedilınılmalıdır Bu
gibi birlikte kullanım MİDOLAMrsquoın ağır sedasyon klinikle ilişkili solunum veveya
kardiovaskuumller depresyon gibi muhtemel klinik etkilerini artırma potansiyeline sahiptir (Bkz
Boumlluumlm 45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
Alkol veya ilaccedil bağımlılığına dair medikal geccedilmiş
Alkol veya ilaccedil bağımlılığına dair medikal geccedilmişi olan hastalarda MİDOLAM kullanımından
kaccedilınılmalıdır
12
Diğerleri
MSS depresanı veveya kas gevşetici oumlzelliklere sahip diğer maddelerde olduğu gibi
myastenia gravis hastalarına midazolam verilirken oumlzel olarak dikkat edilmelidir
Bağımlılık
Midazolamın uzun suumlreli sedasyonu sonucunda fiziksel bağımlılık gelişebilir Bağımlılık riski
doza ve tedavi suumlresine bağlı olarak artabilir ayrıca alkol veya ilaccedil bağımlılığına dair medikal
geccedilmişi olan hastalarda daha fazladır
Sodyum kloruumlr
MİDOLAM 15 mg3 mllik dozunda 23 mgdan daha az sodyum ihtiva eder Sodyuma bağlı
herhangi bir yan etki beklenmemektedir
45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Farmakokinetik İlaccedil-İlaccedil Etkileşmeleri
Midazolam ccediloğunlukla sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından metabolize edilir CYP3A4
inhibitoumlr ve uyarıcılarının plazma konsantrasyonlarını ve buna bağlı olarak midazolamın
farmakodinamik oumlzelliklerini arttırma ve azaltma potansiyelleri vardır CYP3A aktivitesinin
moduumllasyonundan başka hiccedilbir mekanizma midazolam ile klinik olarak ilişkili
farmakokinetik ilaccedil-ilaccedil etkileşimi iccedilin kaynak olarak goumlsterilmemiştir Bununla birlikte
albuumlminden akut protein yer değişimi hep varsayıldığı gibi (oumlrneğin valproik asit iccedilin)
tercihen yuumlksek terapoumltik serum konsantrasyonları olan ilaccedillarla ilaccedil etkileşiminin teorik
olasılığıdır Midazolamın diğer ilaccedilların farmakokinetiklerini değiştirdiği bilinmemektedir
CYP3A inhibe edici ilaccedillarla birlikte uygulanmasından sonra midazolamın klinik etkisinde
artma ve uzun suumlrme olasılığı goumlz oumlnuumlnde bulundurularak midazolam kullanımı sırasında
klinik etkilerin ve hayati bulguların izlenmesi tavsiye edilmektedir CYP3A inhibisyonunun
buumlyuumlkluumlğuumlne bağlı olarak midazolam dozu azaltılabilir Tam aksine CYP3A uyarıcı ilaccedil
uygulanmış olması da istenilen etkiyi elde etmek iccedilin yuumlksek dozlarda midazolam
gereksinimine sebep olabilir
CYP3A uyarılması ve ireversibl inhibisyonu durumunda (mekanizma bazlı inhibisyon)
midazolam farmakokinetiği uumlzerindeki etki CYP3A inhibitoumlruuml uygulanmasından sonraki
birkaccedil guumln ila birkaccedil hafta boyunca suumlrebilir Mekanizma bazlı CYP3A inhibitoumlr oumlrnekleri
Antibakteriyeller (oumlrn klaritromisin eritromisin izoniyazid) anti HIV ajanları (oumlrn HIV
proteaz inhibitoumlrleri delavirdin) antihipertansifler (oumlrn verapamil diltiazem) seks steroidleri
ve onların reseptoumlr moduumllatoumlrleri (oumlrn gestoden raloksifen) ve birkaccedil bitkisel oumlğe (oumlrn
bergamut (greyfurt)) Diğer mekanizma bazlı inhibitoumlrlere kıyasla oral kontrasepsiyon iccedilin
kullanılan etinilestradiolnorgestrel ve greyfurt suyu (200 mL) iv midazolamın plazma
konsantrasyonlarını değiştirmemektedir
İlaccedilların inhibe etmeuyarma etkilerinin aralığı geniştir Ccedilok etkili bir CYP3A inhibitoumlruuml olan
antifungal ketokonazol iv midazolamın plazma konsantrasyonunu 5 kat kadar arttırmıştır
13
En guumlccedilluuml CYP3A uyarıcılarından tuumlberkuumllostatik ilaccedil rifampisin ile birlikte uygulanması
intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonunda 60 azalmayla sonuccedillanmıştır
Midazolamın kullanım şekli CYP3A moduumllasyonunda farmakokinetik değişikliklerin
buumlyuumlkluumlğuumlnuuml belirler
a İntravenoumlz kullanımının plazma konsantrasyonunda yarattığı değişikliğin az olması
beklenir
b CYP3A moduumllasyonunun rektal ve intramuumlskuumller uygulamadan sonra midazolam
farmakokinetiği uumlzerindeki etkinliğini goumlsteren bir ccedilalışma mevcut değildir Rektal
uygulamadan sonra ilacın bir kısmı karaciğerden geccediler ve kolonda gastrointestinal
kanalın uumlst kısmına kıyasla daha az miktarda CYP3A eksprese edilir ve CYP3A
moduumllasyonundan kaynaklanan midazolamın plazma konsantrasyonundaki değişikliğin
rektal uygulamada az olması beklenir Im uygulamadan sonra ilaccedil doğrudan sistemik
dolaşıma girer etki suumlresi uzayabilse de CYP3A moduumllasyon etkisinin intravenoumlz
midazolam ile benzer olması beklenir
c Farmakokinetik kurallara paralel olarak klinik ccedilalışmalar tek doz iv midazolam
uygulamasının ardından etki suumlresi uzayabilse de CYP3A moduumllasyonuna klinik etkinin
minoumlr olacağını goumlstermektedir Bununla birlikte uzun suumlreli midazolam uygulamasından
sonra CYP3A inhibisyonu varlığında etkinin hem buumlyuumlkluumlğuuml hem de suumlrekliliği
artacaktır
Aşağıdaki liste midazolamın iv uygulanmasından sonraki klinik farmakokinetik ilaccedil
etkileşimlerini goumlstermektedir İn-vivo ve in-vitro olarak CYP3A moduumlle edici etki goumlsteren
herhangi bir ilacın midazolam plazma konsantrasyonlarını ve bağlantılı olarak etkilerini de
değiştirme potansiyeli vardır Bununla birlikte yukarıda belirtildiği gibi iv midazolamın
plazma konsantrasyonlarındaki değişikliğin az olması beklenir
CYP3A inhibe edici ilaccedillar
Azole antifungaller Ketokonazol iv midazolamın plazma konsantrasyonlarını 5 kat
arttırırken atılım yarı-oumlmruumlnuuml de 3 kat arttırır Eğer parenteral midazolam guumlccedilluuml CYP3A
inhibitoumlruuml ketokonazol ile beraber uygulanacaksa solunum depresyonu veveya uzamış
sedasyon durumuna karşı bir yoğun bakım uumlnitesinde veya klinik goumlzlem ve gerekirse uygun
medikal girişimin yapılabileceği bir ortamda uygulanmalıdır Midazolamın oumlzellikle birden
fazla iv dozu uygulanacaksa ilacın aralıklarla verilmesi ve doz ayarlaması yapılmasına
dikkat edilmesi gerekir
Flukonazol itrakonazol ve vorikonazol intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını
2-3 kat arttırırken atılım yarı-oumlmruumlnuuml itrakonazol 24 kat ve flukonazol 15 kat arttırır
Posakonazol intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 2 kat arttırır
Makrolid antibiyotikler Eritromisin midazolamın atılım yarı-oumlmruumlnuumln 15-18 kat arttırarak
intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 16-2 kat arttırmıştır Klaritromisin
14
atılım yarı-oumlmruumlnuumln 15-2 kat arttırarak midazolamın plazma konsantrasyonlarını 25 kat
arttırmıştır
HIV proteaz inhibitoumlrleri Sakinavir ve diğer HIV proteaz inhibitoumlrleri Lopinavir ve ritonavir
ile birlikte kullanımı uumlzerine atılım yarı-oumlmruumlnuumln artmasına bağlı olarak intravenoumlz
midazolamın plazma konsantrasyonları 54 kat artmıştır Eğer parenteral midazolam HIV
proteaz inhibitoumlrleri ile birlikte kullanılacaksa tedavi koşulları azol antifungallarden
ketakonazol ile beraber kullanımı boumlluumlmuumlnde anlatılan gibi olmalıdır
Histamin reseptoumlr 2 antagonisti Simetidin midazolamın sabit plazma konsantrasyonunu
26 oranında arttırmıştır
Kalsiyum kanal blokoumlrleri Diltiazem Diltiazemin tek dozu iv midazolamın plazma
konsantrasyonunu 25 oranında arttırmış ve atılım yarı-oumlmruumlnuuml yaklaşık 43 oranında
uzatmıştır
Ccedileşitli ilaccedillarBitkiler Atorvastatin kontrol grubuna kıyasla iv midazolamın plazma
konsantrasyonlarında yaklaşık 14 katlık bir artış goumlstermiştir
CYP3A uyarıcı ilaccedillar Rifampisin intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 7
guumlnluumlk 600 mg rifampisin kullanımı sonunda yaklaşık 60 oranında azaltmıştır Atılım yarı-
oumlmruuml ise 50-60 oranında kısalmıştır
Bitkiler ve yiyecekler Echinacea purpurea koumlkuumlnuumln ekstraktı yarı-oumlmuumlr zamanını yaklaşık
42 oranında kısaltarak iv midazolam plazma konsantrasyonunu 20 oranında azaltmıştır
St Johns wort atılım yarı-oumlmruumlnuuml yaklaşık 15-17 oranında kısaltarak midazolamın plazma
konsantrasyonlarını yaklaşık 20-40 oranında azaltmıştır
Akut protein yer değişimi Valproik asit Bir ccedilalışmada midazolamın valproik asit tarafından
yapılan protein potansiyel ilaccedil etkileşim mekanizması olarak soumlz edilmiştir Metodolojik
kaygılardan dolayı bu ccedilalışmanın klinik ilişkisinden ccedilok az soumlz edilmiştir Bununla birlikte
valproik asitin yuumlksek terapoumltik plazma konsantrasyonlarına bağlı olarak midazolamın goumlze
ccedilarpan klinik etkisiyle sonuccedillanan akut doz ayarlamalarında midazolamın protein yer
değişimi goumlzardı edilemez
Farmakodinamik İlaccedil-İlaccedil Etkileşmeleri
Midazolamın diğer sedatifhipnotik ajanlarla alkol dahil birlikte uygulanmasının artmış
sedatifhipnotik etkiller ile sonuccedillanması muhtemeldir Oumlrnekler şunlardır Opiyatlaropioidler
(analjezik antituumlssif veya ilave tedaviler olarak kullanıldıklarında) antipsikotikler
anksiyolitik veya hipnotik olarak kullanılan diğer benzodiazepinler barbituumlratlar propofol
ketamin etomidat sedatif antidepresanlar antihistaminikler ve merkezi etkili antihipertansif
ilaccedillar
Midazolam inhalasyon anesteziklerinin minimum alveolar konsantrasyonunu (MAK)
duumlşuumlruumlr Midazolam alkol dahil herhangi bir merkezi etkili depresan ile birlikte
uygulandığında sedasyon solunum ve hemodinamik parametrelerde artan miktarda etkiler
oluşabilir bu nedenle hayati belirtilerin takip edilmesi gerekmektedir Midazolam kullanan
15
hastalar alkolden kaccedilınmalıdır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri alkol
dahil diğer merkezi sinir sistemi depresanlarının doz aşımı ile ilgili uyarı)
Spinal anestezinin iv midazolamın sedatif etkilerini arttırabileceği goumlsterilmiştir Bu nedenle
midazolam dozu azaltılabilir Ayrıca lidokain ve bupivakain im olarak uygulandığında
sedasyon iccedilin gerekli iv midazolam dozu azalmıştır AchE inhibitoumlruuml fizostigmin gibi
uyanıklığıhafızayı arttıran ilaccedillar midazolamın hipnotik etkilerini tersine ccedilevirir Benzer
olarak 250 mg kafein midazolamın sedatif etkilerini kısmen tersine ccedilevirir
46 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi D
Ccedilocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarDoğum kontroluuml (Kontrasepsiyon)
Herhangi bir uyarı bulunmamaktadır
Gebelik doumlnemi
Midazolamın gebelik sırasındaki guumlvenliğiyle ilgilli yeterli bilgi yoktur Benzodiazepinler
daha guumlvenli bir alternatif olmadığı suumlrece gebelik sırasında kullanılmamalıdır
Gebeliğin son 3 ayında midazolam alımı ya da doğum sırasında yuumlksek dozlarda uygulanması
ile fetal kalp atımında duumlzensizlik hipotoni emmenin azalması hipotermi ve yenidoğanda
orta derecede solunum depresyonu oluştuğu bildirilmiştir Ayrıca gebeliğinin son
doumlnemlerinde uzun suumlre benzodiazepin kullanan annelerin bebeklerinde fiziksel bağımlılık
gelişebilir ve doğum-sonrası doumlnemde ilacın kesilmesine bağlı semptom riski artabilir
Midazolam gebelik doumlneminde kesinlikle gerekli goumlruumllmedikccedile kullanılmamalıdır Sezeryan
iccedilin kullanımından kaccedilınılması tercih edilir
Laktasyon doumlnemi
Midazolam anne suumltuumlne duumlşuumlk miktarlarda geccedilmektedir Emziren anneler midazolam
uygulandıktan sonra 24 saat suumlreyle emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır
Uumlreme yeteneği Fertilite
Uumlreme yeteneği uumlzerine herhangi bir etkisi bulunmamaktadır
47 Araccedil ve makine kullanımı uumlzerindeki etkiler
Sedasyon amnezi konsantrasyon bozukluğu ve kas fonksiyonlarında bozukluklar araccedil ve
diğer makineleri kullanma becerilerini bozar MİDOLAM uygulanmadan oumlnce hastaya tam
iyileşene kadar araccedil veya makine kullanmaması konusunda uyarıda bulunulmalıdır Bu
aktivitelere ne zaman yeniden başlanacağına hekim karar vermelidir
48 İstenmeyen etkiler
Midazolam kullanımına bağlı istenmeyen etkilerin sıklığı aşağıdaki gibi sıralanmıştır
16
Ccedilok yaygın (ge110) yaygın (ge1100 veya lt110) yaygın olmayan (ge11000 veya lt1100)
seyrek (ge110000 veya lt11000) ccedilok seyrek (lt110000) bilinmiyor (eldeki verilerden
hareketle tahmin edilemiyor)
Pazarlama sonrası deneyim
MİDOLAM enjeksiyonundan sonra şu istenmeyen etkilerin oluştuğu bildirilmiştir
Bağışıklık sistemi bozuklukları
Bilinmiyor Genel aşırı duyarlılık reaksiyonları (deri reaksiyonları kardiyovaskuumller
reaksiyonlar bronkospazm) anafilaktik şok
Psikiyatrik bozukluklar Konfuumlzyon oumlfori haluumlsinasyonlar ajitasyon istemsiz hareketler
(tonikklonik hareketler ve kas titremeleri) hiperaktivite duumlşmanlık oumlfke reaksiyonu
saldırganlık paroksismal heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar oumlzellikle
ccedilocuklarda ve yaşlılarda bildirilmiştir
Bağımlılık Terapoumltik dozlarda olsa bile MİDOLAM kullanımı fiziksel bağımlılık
oluşturabilir Uzun suumlreli iv uygulamadan sonra ilacın kesilmesi oumlzellikle de ilacın aniden
kesilmesi yoksunluk konvuumllsiyonlarını da iccedileren yoksunluk semptomlarına neden olabilir
Sinir sistemi bozuklukları
Bilinmiyor Uzamış sedasyon dikkat azalması baş ağrısı baş doumlnmesi ataksi ameliyat
sonrası sedasyon uygulanan dozla doğru orantılı anterograd amnezi Anterograd amnezi
işlemin sonunda goumlruumllmeye devam edebilir ve izole olgularda uzun suumlreli amnezi
bildirilmiştir
Prematuumlre bebeklerde ve yenidoğanlarda konvuumllsiyonlar bildirilmiştir
Kardiyak bozukluklar
Bilinmiyor Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuvar yan etkiler goumlruumllmuumlştuumlr Bunlar
kalp durması hipotansiyon bradikardi vazodilatatif etkilerdir Yaşamı tehdit eden olaylar 60
yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde oumlnceden solunum yetmezliği olanlarda veya kardiyak işlevleri
bozulmuş hastalarda oumlzellikle de enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya yuumlksek doz
uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Solunum bozuklukları Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuvar yan etkiler
goumlruumllmuumlştuumlr Bunlar solunum durması apne dispne laringospazmdır Yaşamı tehdit eden
olaylar 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde daha oumlnceden solunum yetmezliği olanlarda veya
kardiyak işlevleri bozulmuş hastalarda oumlzellikle de enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya
yuumlksek doz uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri) Hıccedilkırık goumlruumllebilir
Gastrointestinal sistem bozuklukları
Bilinmiyor Bulantı kusma konstipasyon ağız kuruması
Deri ve diğer boumllgeler Deri doumlkuumlntuumlsuuml uumlrtiker pruritus
17
Tuumlm vuumlcutta ve uygulama boumllgesinde goumlruumllen bozukluklar Enjeksiyon boumllgesinde eritem
ve ağrı tromboflebit tromboz
Yaralanma zehirlenme ve proseduumlrsel komplikasyonlar Yaşlı benzodiazepin
kullanıcılarında duumlşme ve kırık riskinde artış kaydedilmiştir
49 Doz aşımı ve tedavisi
Semptomlar
Benzodiazepinler genel olarak uyuklama ataksi konuşma bozukluğu ve nistagmusa neden
olur Eğer MİDOLAM tek başına kullanıldıysa doz aşımı nadiren hayatı tehdit edicidir fakat
arefleksi apne hipotansiyon kardiyorespiratuvar depresyon ve nadir durumlarda komaya yol
accedilabilir Koma eğer ortaya ccedilıkarsa genellikle bir kaccedil saat iccedilinde sona erer ama oumlzellikle
yaşlı hastalarda devam edebilir ve yineleyebilir Benzodiazepinlerin solunum depresyonu
etkileri solunum rahatsızlığı olan hastalarda daha ciddidir Benzodiazepinler alkol dahil MSS
depresanlarının etkilerini artırır
Tedavi
Hastanın hayati belirtileri izlenmeli ve hastanın klinik durumunun gerektirdiği gibi
destekleyici oumllccediluumlmleri başlatılmalıdır Oumlzel durumlarda kardiyorespiratuvar etkiler ve merkezi
sinir sistemi etkileri iccedilin hastalar semptomatik tedaviye ihtiyaccedil duyabilir
Eğer ağızdan alınmışsa ileri absorbsiyon uygun bir metot kullanılarak engellenmeli oumlrneğin
1-2 saat iccedilerisinde aktif koumlmuumlr ile tedavi edilmelidir Eğer aktif koumlmuumlr kullanıldıysa uykuya
meyilli hastalarda hava yolu koruması zorunludur Rutin bir youmlntem olmamasına rağmen
karma beslenme durumlarında gastrik lavaj duumlşuumlnuumllebilir
MSS depresyonunun ciddi olduğu durumlarda benzodiazepin antagonisti olan flumazenil
kullanımı duumlşuumlnuumllebilir Bu uumlruumln sadece sıkı izleme koşulları altında uygulanmalıdır Ccedilok kısa
bir yarılanma oumlmruumlne (yaklaşık 1 saat) sahip olduğundan flumazenil uygulanan hastalar
etkileri geccedilmiş olsa bile en az 1 saat goumlzlemlenmelidir Noumlbet eşiğini duumlşuumlren ilaccedilların (oumlrn
trisiklik antidepresanlar) varlığında flumazenil olağanuumlstuuml dikkatle uygulanmalıdır Bu ilacın
doğru kullanımıyla ilgili daha fazla bilgi iccedilin flumazenil iccedileren uumlruumlnuumln kullanma talimatına
bakınız
5 FARMAKOLOJİK OumlZELLİKLER
51 Farmakodinamik oumlzellikler
Farmakoterapoumltik grubu Sedatif ve hipnotikler benzodiazepin tuumlrevleri
ATC kodu N05CD08
Etki mekanizması MİDOLAMrsquoın etken maddesi olan midazolam bir imidazobenzodiazepin
grubu tuumlrevidir Serbest bazdır ve suda ccediloumlzuumlnuumlrluumlğuuml duumlşuumlk olan lipofilik bir maddedir
İmidazobenzodiazepin halkasının 2 konumunda bulunan bazik oumlzellikteki azot atomu
18
midazolamın asitlerle suda ccediloumlzuumlnebilen tuz oluşturmasını sağlar Midazolamın farmakolojik
etkisi hızlı başlar ve hızlı metabolize olduğu iccedilin kısa suumlrer Midazolam duumlşuumlk toksisitesinden
dolayı geniş bir tedavi alanına sahiptir Midazolam ccedilok hızlı bir sedatiftir ve belirgin
yoğunlukta sedasyon oumlzelliğine sahiptir Anksiyolitik antikonvuumllsan ve kas gevşetici etkileri
de bulunmaktadır İm ve iv uygulamadan sonra kısa suumlreli anterograd amneziye sebep olur
(Hasta ilacın etkisinin en guumlccedilluuml olduğu doumlnemdeki olayları hatırlayamaz)
52 Farmakokinetik oumlzellikler
Emilim
Im enjeksiyondan sonra emilim Midazolamın kas dokusundan emilimi hızlı ve tamdır
Maksimum plazma konsantrasyonlarına 30 dakika iccedilinde ulaşılır İm enjeksiyon sonrası
mutlak biyoyararlanım 90ın uumlzerindedir
Rektal uygulamadan sonra emilim Rektal uygulamadan sonra midazolam hızla emilir ve
yaklaşık 30 dakika sonra maksimum plazma konsantrasyonuna erişilir Mutlak
biyoyararlanım yaklaşık 50dir
Dağılım
Midazolam iv enjekte edildiğinde plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinde bir veya iki ayrı
dağılım fazı goumlruumlluumlr Sabit durumda dağılım hacmi 07-12 Lkgdır Midazolamın proteinlere
bağlanma oranı 96-98 arasındadır Plazma protein bağlanmasının majoumlr fraksiyonu
albuumlmindir Serebrospinal sıvı iccediline yavaş ve oumlnemsiz bir midazolam geccedilişi vardır İnsanlarda
midazolamın plasentadan yavaşccedila geccediltiği ve fetal dolaşıma girdiği goumlsterilmiştir Midazolam
az miktarda anne suumltuumlnde bulunmuştur
Biyotransformasyon
Midazolam hemen hemen tuumlmuumlyle biyotransformasyona uğradıktan sonra atılır Midazolam
sitokrom P450 3A4 izozimi tarafından hidroksillenir ve major idrar ve plazma metaboliti α-
hidroksimidazolamrsquodır α-hidroksimidazolamrsquoın plazma konsantrasyonu ana bileşiğin 12si
oranındadır α-hidroksimidazolam farmakolojik olarak aktiftir fakat intravenoumlz midazolamın
etkilerine katkısı sadece minimal (yaklaşık 10) duumlzeydedir Midazolamın oksidatif
metabolizmasında genetik bir polimorfizme rastlandığına dair kanıt yoktur
Eliminasyon
Sağlıklı goumlnuumllluumllerde eliminasyon yarı-oumlmruuml 15-25 saat plazma klerensi ise 300-500 mldk
arasında değişmektedir Midazolam genel olarak boumlbrek yoluyla vuumlcuttan atılır dozun 60-
80 kadarı idrardan glukurokonjuge α-hidroksimidazolam olarak atılır Dozun 1inden azı
değişmemiş halde idrardan geri alınır Metabolitin eliminasyon yarı-oumlmruuml 1 saatten kısadır
Midazolamın eliminasyon kinetiği iv infuumlzyon veya bolus enjeksiyon şeklinde
uygulandığında farklılık goumlstermez
19
Hastalardaki karakteristik oumlzellikler
Boumlbrek yetmezliği Kronik boumlbrek yetmezliği olan hastalardaki atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
goumlnuumllluumllere yakındır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Boumlluumlm 42
Pozoloji ve uygulama şekli Oumlzel popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Boumlbrek yetmezliği)
Karaciğer yetmezliği Siroz hastalarındaki eliminasyon yarı-oumlmruuml daha uzun ve klerensi
sağlıklı goumlnuumllluumller ile kıyaslandığında daha duumlşuumlktuumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları
ve oumlnlemleri)
Yaşlılar İlacın eliminasyon yarı-oumlmruuml 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkin hastalarda doumlrt katına
kadar uzayabilir (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Oumlzel
popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Geriyatrik kullanım)
Ccedilocuklar Ccedilocuklardaki rektal absorpsiyon oranı yetişkinlerdekine yakındır fakat
biyoyararlanımı daha duumlşuumlktuumlr ( 5-18) Bununla beraber 3-10 yaşlarındaki ccedilocuklarda iv
ve rektal uygulamadan sonraki eliminasyon yarı-oumlmruuml (t12) yetişkinlerdekine kıyasla daha
kısadır (1-15 saat) Bu farklılık ccedilocuklarda yuumlksek metabolik klerens ile uyumludur (Bkz
Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Yenidoğanlar Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler ve termde yenidoğanlarda buumlyuumlk
olasılıkla karaciğerin yeterince gelişmemesine bağlı olarak eliminasyon yarı-oumlmruuml ortalama 6-
12 saattir ve klerens azalmıştır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Obezler Obezlerde ortalama yarı-oumlmuumlr obez olmayan hastalara kıyasla daha fazladır (84-27
saat) Bu toplam vuumlcut ağırlığına ayrılmış dağılım hacmindeki 50 artıştan dolayıdır Obez
ve obez olmayan hastalarda klerenste kayda değer bir farklılık yoktur
Kritik hastalar Kritik hastalarda midazolam eliminasyon yarı-oumlmruuml uzamıştır (Bkz Boumlluumlm
44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Kalp yetmezliği Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
oumlrneklerle karşılaştırıldığında daha uzundur (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri)
53 Klinik oumlncesi guumlvenlilik verileri
Geccedilerli değildir
6 FARMASOumlTİK OumlZELLİKLER
61 Yardımcı maddelerin listesi
Sodyum kloruumlr
Hidroklorik asit ccediloumlzeltisi
Enjeksiyonluk su
20
62 Geccedilimsizlikler
Bu tıbbi uumlruumln oumlzel doz talimatlarında belirtilen parenteral ccediloumlzeltiler dışında diğer ccediloumlzeltilerle
seyreltilmemelidir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve uygulama şekli)
Diğer ilaccedillarla karıştırılarak uygulanacaksa uygulamadan oumlnce geccedilimsizlik olup olmadığı
kontrol edilmelidir
Midazolam bikarbonat iccedileren ccediloumlzeltilerde ccediloumlker Teorik olarak midazolamın enjeksiyonluk
ccediloumlzeltisi noumltr veya alkali pHrsquolarda stabil olmayabilir Midazolam albuumlmin amoksisilin
sodyum ampisilin sodyum bumetanit deksametazon sodyum fosfat dimenhidrinat
floksasilin sodyum furosemid hidrokortizon sodyum suumlksinat pentobarbital sodyum
perfenazin proklorperazin edisilat ranitidin tiyopental sodyum ve trimetoprim-
sulfametoksazol ile karıştırılırsa hemen beyaz bir ccediloumlkelti oluşur
Metotreksat sodyum ile birlikte sarı bir ccediloumlkelti oluşur Klonidin hidrokloruumlr ile birlikte
turuncu bir renk değişikliği meydana gelir Omeprazol sodyum ile kahverengi bir değişikliğini
takiben kahverengi bir ccediloumlkelti oluşur Foskarnet sodyum ile bir gaz ccedilıkışı olur
Midazolam ayrıca asiklovirin albuumlmin alteplaz asetazolam disodyum diazepam
enoksimon flekainid asetat fluorourasil imipenem mezlosilin sodyum fenobarbital sodyum
fenitoin sodyum potasyum kanrenoat sulbaktam sodyum teofilin trometamol ve uumlrokinaz
ile karıştırılmamalıdır
63 Raf oumlmruuml
36 ay
64 Saklamaya youmlnelik oumlzel uyarılar
25ordmCrsquonin altındaki oda sıcaklığında ışıktan korunarak saklanmalıdır
MİDOLAM ampuller patlama olasılığı nedeniyle dondurulmamalıdır
Oda sıcaklığında ccedilalkalama ile ccediloumlzuumlnen bir ccediloumlkelme goumlruumllebilir
Preparat aşağıdaki ccediloumlzuumlcuumllerle seyreltildikten sonra 2deg-8degC saklama koşulunda 72 saat ve
25degC saklama koşulunda 24 saat stabildir
Ringer laktat ccediloumlzeltisi
5 dekstroz ccediloumlzeltisi
10 dekstroz ccediloumlzeltisi
09 sodyum kloruumlr ccediloumlzeltisi
Mikrobiyolojik accedilıdan seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır Seyreltme kontrolluuml ve
valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı suumlrece 2deg-8degCrsquode 24 saat stabildir
65 Ambalajın niteliği ve iccedileriği
MİDOLAM 15 mg ampul 3 mllik 5 adet Tip 1 cam ampul iccedileren ambalajlardadır
21
66 Beşeri tıbbi uumlruumlnden arta kalan maddelerin imhası ve diğer oumlzel oumlnlemler
Kullanılmamış olan uumlruumlnler ya da atık materyaller ldquoTıbbi Atıkların Kontroluuml Youmlnetmeliğirdquo ve
ldquoAmbalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrol Youmlnetmeliğirdquone uygun olarak imha edilmelidir
Ccedilevreyi korumak amacıyla kullanılmayan MİDOLAM şehir suyuna veya ccediloumlpe atılmamalıdır
Herhangi bir kullanılmamış uumlruumln veya atık materyal lokal gereksinimler doğrultusunda imha
edilmelidir
7 RUHSAT SAHİBİ
Pharmada İlaccedil San ve Tic AŞ
Dem Plaza İnoumlnuuml Mah Kayışdağı Cad No172
34755 Ataşehir İSTANBUL
Tel 0 216 4284029
Faks 0 216 4284069
8 RUHSAT NUMARASI
24761
9 İLK RUHSAT TARİHİRUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi 17012013
Ruhsat yenileme tarihi
10 KUumlBrsquoUumlN YENİLENME TARİHİ
3
Anestezi
induumlksiyonu
iv 015-02 mgkg (03-035
mgkg premedikasyonsuz)
iv 005-015 mgkg (015-03
mgkg premedikasyonsuz)
Ccedilocuk hastalarda
endike değildir
Kombine
anestezide sedatif
olarak
iv 003-01 mgkg aralıklı
dozlarda veya 003-01
mgkgsaat suumlrekli
infuumlzyon
iv 60 yaşdan buumlyuumlkler iccedilin
tavsiye edilen dozdan daha
az
Ccedilocuk hastalarda
endike değildir
Yoğun bakım
uumlnitelerinde
sedasyon
oluşturmak
iv Yuumlkleme dozu 1-25 mglık artışlarla 003-03 mgkg
İdame doz 003-02 mgkgsaat
iv 32 haftadan
kuumlccediluumlk doğmuş
yeni doğanda 003 mgkgsaat
iv 32 haftadan
buumlyuumlk doğmuş
yeni doğanda
(6 aya kadar)
006 mgkgsaat
iv 6 aydan buumlyuumlk Yuumlkleme dozu
005-02 mgkg
İdame doz 006-
012 mgkgsaat
Bilinccedilli sedasyon
Tanısal veya cerrahi muumldahaleden oumlnce bazal (bilinccedilli) sedasyon iccedilin MİDOLAM iv yolla
uygulanır Doz her hastada ayrı ayarlanmalı titre edilmeli ve hızlı veya tek bolus enjeksiyonla
uygulanmamalıdır Sedasyonun başlangıcı hastanın fiziksel durumuna ve dozlamanın
ayrıntılarına (uygulama hızı doz miktarı) goumlre her hastada farklı olabilir Gerekirse bireyin
ihtiyacına goumlre sonraki dozlar uygulanabilir Solunum fonksiyonlarında bozukluk olan
hastalarda bilinccedilli sedasyon belirtilerine oumlzellik dikkat gerekmektedir (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel
kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Yetişkinler
MİDOLAMrsquoın iv enjeksiyon hızı yaklaşık 1 mg30 saniye olacak şekilde yavaş
uygulanmalıdır
60 yaşın altındaki yetişkinlerde ilk doz işleme başlanmadan 5-10 dakika oumlnce uygulanan 2-25
mgdır Gerektiğinde 1 mglık dozlarla devam edilebilir Toplam dozların ortalama 35-75 mg
arasında değiştiği saptanmıştır 50 mgın uumlzerinde doz uygulanması genelde gerekmez
60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde kritik hastalarda ve yuumlksek risk grubundaki hastalarda ilk
doz işleme başlanmadan 5-10 dakika oumlnce uygulanmalı ve 05-10 mg civarına
duumlşuumlruumllmelidir Gerektiğinde 05-10 mglık dozlarla devam edilebilir Bu hastalarda
maksimum etkiye daha yavaş ulaşıldığından fazladan verilecek MİDOLAM dozu ccedilok yavaş
ve dikkatli biccedilimde titre edilmelidir Genel olarak toplamda 35 mgın uumlzerindeki dozlara
gerek duyulmaz
4
Ccedilocuk hastalar
IV uygulama
MİDOLAM istenen klinik etkiye ulaşılana kadar yavaş titre edilmelidir İlk MİDOLAM dozu
2-3 dakika iccedilinde uygulanmalıdır Doz uygulandıktan sonra işleme başlamadan veya dozu
tekrarlamadan oumlnce sedatif etkinin tam anlamıyla değerlendirilmesi iccedilin 2-5 dakika
beklenmesi tavsiye edilmektedir Daha ileri duumlzeyde sedasyon gerekirse istenen sedasyon
duumlzeyine erişinceye kadar kuumlccediluumlk artışlarla titrasyona devam ediniz Bebeklerde ve 5 yaşın
altındaki ccedilocuklarda buumlyuumlk ccedilocuklara ve adolesanlara kıyasla anlamlı olarak daha yuumlksek
dozlara gerek duyulabilir
1 Altı aydan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastalar Altı aydan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastalar solunum yolu
tıkanmasına ve hipoventilasyona daha duyarlıdır bu nedenle altı aydan kuumlccediluumlk
ccedilocuklarda bilinccedilli sedasyon kullanılması oumlnerilmemektedir Bu gibi durumlarda
klinik etki sağlanana kadar kuumlccediluumlk artışlarla titrasyon yapılması ve dikkatli izleme
şarttır
2 Altı aylık ile 5 yaş arasındaki ccedilocuk hastalar İlk doz 005-01 mgkgdır İstenen son-
noktaya ulaşılması iccedilin toplam 06 mgkglık doza gerek duyulabilir ancak toplam doz
6 mgın uumlzerine ccedilıkmamalıdır Uzun suumlreli sedasyon ve hipoventilasyon riski yuumlksek
dozlarla ilişkilendirilebilir (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
3 6-12 yaş arasındaki ccedilocuk hastalar İlk doz 0025-005 mgkgdır Maksimum doz 10
mg olmak uumlzere 04 mgkg toplam doz kullanılabilir Uzun suumlreli sedasyon ve
hipoventilasyon riski yuumlksek dozlarla ilişkilendirilebilir (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel
kullanım uyarılar)
4 13-16 yaş arasındaki ccedilocuk hastalar Yetişkinlerle aynı doz uygulanır
Rektal uygulama (Altı aydan buumlyuumlk ccedilocuk hastalar)
Toplam MİDOLAM dozu 03-05 mgkg arasında olmalıdır Toplam doz bir kerede
uygulanmalı ve tekrarlanan rektal uygulamadan kaccedilınılmalıdır Bu popuumllasyonda mevcut
veriler sınırlı olduğundan altı aydan kuumlccediluumlk ccedilocuklarda kullanımı tavsiye edilmemektedir
(Bkz Oumlzel Doz Talimatları)
IM uygulama (1-16 yaş ccedilocuk hastalar)
Tavsiye edilen doz aralığı işleme başlanmadan 5-10 dakika oumlnce 005-015 mgkgdır
Genelde toplam 100 mgın uumlzerindeki dozlara gerek duyulmaz Yalnızca istisnai durumlarda
im uygulama yapılmalıdır İm enjeksiyon ağrılı olabileceğinden rektal uygulama tercih
edilmelidir 15 kg vuumlcut ağırlığının altındaki ccedilocuklarda 1 mgmlnin uumlzerindeki midazolam
konsantrasyonları oumlnerilmemektedir Yuumlksek konsantrasyonlar 1 mgmlye seyreltilmelidir
Anestezi-Premedikasyon
İşlemden hemen oumlnce uygulanan MİDOLAM premedikasyonu sedasyon sağlar (uykunun
veya uyuklamanın induumlksiyonu ve kavrayışta azalma) ve ameliyat oumlncesinde belleği zayıflatır
5
MİDOLAM antikolinerjik maddelerle beraber de uygulanabilir Bu endikasyonda MİDOLAM
iv veya im yolla (anestezi induumlksiyonundan 20-60 dakika oumlnce buumlyuumlk bir kas kitlesinin
derinlerine) veya tercihen ccedilocuklarda rektal yolla uygulanmalıdır Hastalar arası hassasiyet
ccedileşitlilik goumlsterdiğinden ve aşırı doz semptomları oluşabileceğinden uygulamadan sonra
hastanın yeterli bir suumlre goumlzlenmesi gerekmektedir
Yetişkinler
Ameliyat oumlncesi sedasyonun sağlanması ve ameliyat oumlncesinde belleği zayıflatmak iccedilin ASA
Fiziksel Durum I ve II olan ve 60 yaşın altındaki yetişkinler iccedilin oumlnerilen doz gerektikccedile
tekrarlanarak 1-2 mg iv veya 007-01 mgkg imdir
MİDOLAM 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlere kritik hastalara yuumlksek risk grubundaki hastalara
uygulanacağı zaman doz azaltılmalı ve her hastada ayrı ayarlanmalıdır Tavsiye edilen
başlangıccedil iv dozu 05 mg olup gerektikccedile yavaş yavaş titrasyonla doz artırımı yapılmalıdır
Dozlar arasındaki etkiyi tam olarak değerlendirebilmek iccedilin 2-3 dakika beklenmelidir Aynı
anda narkotik kullanılmıyorsa 0025-005 mgkglık im doz uygulanması oumlnerilir Klasik doz
2-3 mgdır
Ccedilocuk hastalar
Rektal uygulama (Altı aydan buumlyuumlk)
Genelde 04 mgkglık toplam MİDOLAM dozu (03-05 mgkg arasında değişir) anestezi
induumlksiyonundan 20-30 dakika oumlnce uygulanmalıdır Mevcut veriler sınırlı olduğundan altı
aylıktan kuumlccediluumlk ccedilocuklarda kullanımı tavsiye edilmemektedir
IM uygulama (1-15 yaş)
Im enjeksiyon ağrılı olabileceğinden yalnızca istisnai durumlarda bu yol kullanılmalıdır
Rektal uygulama tercih edilmelidir Bununla birlikte 008-02 mgkglık doz sınırlarında
verilen im midazolamın etkili ve guumlvenli olduğu goumlsterilmiştir 1-15 yaşındaki ccedilocuklarda
vuumlcut ağırlığıyla ilişkili olarak yetişkinlerdekinden oransal olarak daha yuumlksek dozların
uygulanması gerekir MİDOLAMrsquoın anestezi induumlksiyonundan 30-60 dakika oumlnce buumlyuumlk bir
kas kitlesinin derinlerine uygulanması oumlnerilir 15 kg vuumlcut ağırlığının altındaki ccedilocuklarda 1
mgmlnin uumlzerindeki midazolam konsantrasyonları oumlnerilmemektedir Yuumlksek
konsantrasyonlar 1 mgmlye seyreltilmelidir
Anestezi induumlksiyonu
Yetişkinler
Başka anestetik ajanlar uygulanmadan oumlnce anestezi induumlksiyonu iccedilin MİDOLAM
kullanıldığında hastaların verdikleri yanıtlar değişebilir Doz hastanın yaşına ve klinik
durumuna bakılarak istenen etkiye ulaşılıncaya kadar titre edilmelidir Başka iv veya
inhalasyon ajanları uygulanmadan oumlnce veya kombine olarak anestezi induumlksiyonu iccedilin
6
MİDOLAM kullanıldığında her bir ajanın ilk dozu anlamlı derecede azaltılabilir (genel
başlangıccedil dozunun 25ine kadar) İstenen anestezi duumlzeyine aşamalı titrasyonla ulaşılır
MİDOLAMrsquoin iv induumlksiyon dozu kuumlccediluumlk artışlarla yavaş uygulanmalıdır Birbirini izleyen
her artış arasında 2 dakika bırakacak biccedilimde her artış 20-30 saniye iccedilinde 5 mgı geccedilmeyen
dozda verilmelidir
60 yaşın altındaki yetişkinlerde
20-30 saniye iccedilinde iv yolla uygulanan ve etki sağlaması iccedilin 2 dakika beklenen 02
mgkglık doz yeterli olur Premedikasyon uygulanmamış hastalarda doz daha yuumlksek olabilir
(03-035 mgkg) bu doz 20-30 saniye iccedilinde iv yolla uygulanır ve etki goumlruumllmesi iccedilin 2
dakika beklenir İnduumlksiyon tamamlanmak isteniyorsa hastanın başlangıccedil dozunun yaklaşık
25i kadar artışlar yapılabilir İnduumlksiyon inhalasyonla alınan uccedilucu sıvı anestetik maddelerle
de tamamlanabilir Direnccedilli vakalarda induumlksiyon iccedilin toplam 06 mgkglık doz kullanılabilir
ancak bu tip buumlyuumlk dozlar iyileşme doumlnemini uzatabilir
60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde(kritik hastalar ve yuumlksek risk grubundaki hastalar)
1 Premedikasyon uygulanmamış hastalarda en duumlşuumlk başlangıccedil dozu 015-02 mgkg olarak
oumlnerilmektedir
2 Premedikasyon uygulanmış hastalarda 20-30 saniye iccedilinde iv yolla uygulanan ve etki
sağlaması iccedilin 2 dakika beklenen 005-015 mgkglık doz yeterli olur
Ccedilocuk hastalar
Ccedilocuklardaki deneyimleri ccedilok sınırlı olduğu iccedilin anestezi induumlksiyonu iccedilin MİDOLAMrsquoın
kullanımı sadece yetişkinlerle sınırlıdır
Kombine anestezide sedatif bileşen
Yetişkinler
MİDOLAM kombine anestezide sedasyon iccedilin ya aralıklı olarak kuumlccediluumlk iv dozları şeklinde
(003-01 mgkg arasında değişir) veya suumlrekli iv infuumlzyonu şeklinde (saatte 003-01 mgkg
arasında değişir) tipik olarak analjeziklerle beraber uygulanır Doz ve doz aralıkları hastanın
bireysel yanıtına goumlre değişir 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde kritik hastalarda veveya
yuumlksek risk grubundaki hastalarda daha duumlşuumlk idame dozlar gerekecektir
Ccedilocuk hastalar
Ccedilocuklardaki deneyimleri ccedilok sınırlı olduğu iccedilin kombine anestezide sedatif olarak
MİDOLAMrsquoın kullanımı sadece yetişkinlerle sınırlıdır
7
Yoğun bakım uumlnitelerinde sedasyon
İstenen sedasyon duumlzeyine erişmek iccedilin MİDOLAM dozu hastanın klinik gereksinimine
fiziksel durumuna yaşına ve kullanmakta olduğu ilaccedillara bakılarak suumlrekli infuumlzyondan veya
aralıklı bolustan sonra aşamalı olarak titre edilmelidir (Bkz Boumlluumlm 45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile
etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
Yetişkinler
Iv yuumlkleme dozu 003-03 mgkg artışlarla yavaş uygulanmalıdır 1-25 mglık artışlar
birbirini izleyen artışlar arasında 2 dakika beklenerek 20-30 saniye iccedilinde enjekte edilmelidir
Hipovolemik vazokonstriksiyonlu veya hipotermik hastalarda yuumlkleme dozu azaltılmalı veya
atlanmalıdır MİDOLAM potent analjeziklerle beraber verilecekse analjezikten kaynaklanan
sedasyondan sonra MİDOLAMrsquoın etkilerinin guumlvenle titre edilebilmesi iccedilin analjezik ajan
daha oumlnce verilmelidir
Iv idame dozu 003-02 mgkgsaat arasında değişir Hipovolemik vazokonstriksiyonlu
veya hipotermik hastalarda idame dozu azaltılmalıdır Sedasyon duumlzeyi hastanın durumu izin
veriyorsa duumlzenli olarak izlenmelidir Uzun suumlreli sedasyonda tolerans gelişebilir ve doz
artırılmak zorunda kalınabilir
Ccedilocuk hastalar
Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler ve yenidoğanlarda veya 15 kg vuumlcut ağırlığının
altındaki ccedilocuk hastalarda 1 mgmlrsquonin uumlzerindeki midazolam konsantrasyonları
oumlnerilmemektedir Yuumlksek konsantrasyonlar 1 mgmlye seyreltilmelidir
Altı aya kadar olan ccedilocuk hastalar
MİDOLAM suumlrekli iv infuumlzyon şeklinde verilmelidir
32 haftadan kuumlccediluumlk yenidoğanlarda Başlangıccedil dozu 003 mgkgs (05 microgkgdk)
32 haftadan buumlyuumlk yenidoğanlardan altı aylığa kadar olan ccedilocuklarda Başlangıccedil dozu
006 mgkgs (1 microgkgdk)
İntravenoumlz yuumlkleme dozları yenidoğanlarda uygulanmamalıdır onun yerine terapoumltik plazma
duumlzeylerine ulaşılması iccedilin ilk birkaccedil saatte infuumlzyon daha hızlı yapılabilir Etkili olası en
duumlşuumlk dozu uygulamak ve ilacın birikme potansiyelini azaltmak iccedilin oumlzellikle ilk 24 saatten
sonra infuumlzyon hızı dikkatle ve sık sık izlenmelidir Hastalar solunum hızı ve oksijen
satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmelidirler
Altı aydan buumlyuumlk ccedilocuk hastalar
Entuumlbe ve ventile edilen hastalarda istenen klinik etkinin sağlanması iccedilin 005-02 mgkglık
yuumlkleme iv MİDOLAM dozu en azından 2-3 dakika suumlreyle yavaşccedila uygulanmalıdır
MİDOLAM hızlı intravenoumlz doz biccediliminde verilmemelidir Yuumlkleme dozunu saatte 006-012
8
mgkglık (1-2 microgkgdk) suumlrekli iv infuumlzyon izler İnfuumlzyon hızı gerekirse artırılabilir veya
azaltılabilir (genelde ilk veya sonraki infuumlzyon hızının 25i oranında) veya istenen etkinin
artırılması ya da korunması iccedilin destekleyici iv MİDOLAM dozları uygulanabilir
Hemodinamik dengesi bozulmuş hastalarda MİDOLAM infuumlzyonuna başlanırken klasik
yuumlkleme dozu kuumlccediluumlk artışlarla titre edilmelidir ve hasta hemodinamik dengesizlikler accedilısından
(oumlrn hipotansiyon) izlenmelidir Bu hastalar MİDOLAMrsquoın solunum depresan etkisine karşı
da duyarlıdır ve solunum hızı ve oksijen satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmelidirler
Oumlzel popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler
Boumlbrek yetmezliği
Boumlbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensilt10 mldk) bağlanmamış midazolamın
farmakokinetiği sağlıklı goumlnuumllluumllerle rapor edilenler ile benzerdir Kronik boumlbrek hastalığı
olanlarda α-hidroksimidazolam birikimi ve midazolamın klinik etkilerine uzun suumlreli
sedasyon ile sonuccedillanan bir katkıda bulunabileceği goumlsterilmiştir
Tablo 2 Midazolam infuumlzyonunun kesilmesini takiben ayılma suumlresi
Ayılma suumlresi (dk)
Hasta sayısı Ortalama plusmn SD Aralık
Tuumlm hastalar 37 278 plusmn 372 0-140
Boumlbrek veya
karaciğer yetmezliği
olmayan hastalar
24
136 plusmn 164
0-58
Karaciğer yetmezliği
olmayan fakat
boumlbrek yetmezliği
olan hastalar
9
446 plusmn 425
2-120
Boumlbrek ve karaciğer
yetmezliği olan
hastalar
2
-
124-140
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliği iv midazolam klerensini azaltarak atılım yarı-oumlmruumlnuuml arttırır Bu
nedenle klinik etkiler daha kuvvetli ve uzun suumlreli olabilir İhtiyaccedil duyulan midazolam dozu
azaltılabilir ve hayati belirtilerin duumlzenli izlenmesi sağlanmalıdır (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve
uygulama şekli ve Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Ccedilocuk hastalar
Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler ve yenidoğanlarda veya 15 kg vuumlcut
ağırlığının altındaki ccedilocuk hastalarda 1 mgmlnin uumlzerindeki midazolam
konsantrasyonları oumlnerilmemektedir Yuumlksek konsantrasyonlar 1 mgmlye
seyreltilmelidir
6 aylıktan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastalarda solunum yolu tıkanmasına ve hipoventilasyona
daha duyarlı olmalarından dolayı yoğun bakım uumlnitelerinin haricinde iv ve rektal
uygulama oumlnerilmemektedir
9
MİDOLAM veriler sınırlı olduğundan ccedilocuklarda anestezi induumlksiyonunda ve
kombine anestezide sedatif olarak endike değildir
Geriyatrik popuumllasyon
60 yaşın uumlstuumlndeki geriyatrik hastalar iccedilin gerekli dozlar daha duumlşuumlktuumlr ve hayati fonksiyon
değişikliklerinin erken belirtileri iccedilin suumlrekli olarak izlenmelidirler (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji
ve uygulama şekli ve Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Oumlzel doz talimatları
İnfuumlzyon ccediloumlzeltileri ile birlikte kullanımı MİDOLAM 09 sodyum kloruumlr 5 ve 10
dekstroz ve Ringer laktat soluumlsyonları ile 100-1000 ml infuumlzyon soluumlsyonu iccedilinde 15 mg
midazolam oranında seyreltilebilir Bu soluumlsyonlar oda sıcaklığında 24 saat veya 2deg-8ordmCde
72 saat guumln fiziksel ve kimyasal olarak stabil kalır
Diğer ccediloumlzeltilerle yaşanabilecek potansiyel geccedilimsizlikleri engellemek iccedilin MİDOLAM
yukarıda bahsedilenlerin dışındaki ccediloumlzeltilerle karıştırılmamalıdır Uumlruumln mikrobiyolojik
accedilıdan hemen kullanılmalıdır Eğer hemen kullanılmazsa uygun saklama suumlresinde ve
koşullarında saklanması kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme kontrolluuml ve valide
edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı suumlrece normalde bu suumlre 2-8ordmCde 24 saatten fazla
olmamalıdır MİDOLAM tek kullanımlıktır Kullanılmamış ccediloumlzelti atılmalıdır Kullanmadan
oumlnce ccediloumlzelti goumlrsel olarak incelenmelidir Sadece partikuumllsuumlz berrak ccediloumlzeltiler kullanılmalıdır
Rektal uygulama Ampul ccediloumlzeltisinin rektal uygulaması enjektoumlruumln sonuna takılan plastik bir
aplikatoumlr ile yapılır Eğer uygulanacak hacim ccedilok kuumlccediluumlkse toplam hacim 10 ml olana kadar su
eklenebilir
43 Kontrendikasyonlar
Benzodiazepinler veya ilacın iccedilerdiği diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı
duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda MİDOLAM kullanımı kontrendikedir
Ağır solunum yetersizliği olan veya akut solunum depresyonlu hastalarda bilinccedilli sedasyon
iccedilin kullanımı kontrendikedir
44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri
Midazolam tecruumlbeli hekim tarafından ve tam teşekkuumllluuml solunum ve kardiyovaskuumller
desteğin ve izlemenin gerccedilekleştirilebileceği yerde ve solunum ve kardiyak advers olayları
tanıma ve giderebilme uumlzerine eğitim almış kişilerce yalnızca yaşa ve buumlyuumlkluumlğe uygun
resuumlsitasyon yapılabilen yerlerde uygulanmalıdır Ccediluumlnkuuml midazolamın iv uygulaması
miyokard kasılmasını deprese edebilir ve apneye yol accedilabilir Ender durumlarda ciddi
kardiyorespiratuvar advers olaylar goumlzlenmiştir Bunlar solunum depresyonu apne solunum
durması veveya kalbin durmasıdır Bu tip yaşamı tehdit eden olaylar enjeksiyon ccedilok hızlı
10
yapıldığında veya yuumlksek doz uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 48 İstenmeyen
etkiler) Solunum fonksiyonu bozuk hastalarda bilinccedilli sedasyonda kullanımında oumlzel dikkat
gerektirir
Premedikasyon
Midazolam premedikasyon iccedilin kullanıldığında hastalar arasında duyarlılık farklılık
goumlsterdiğinden ve aşırı doz semptomları oluşabileceğinden uygulamadan sonra hastanın
yeterli bir suumlre goumlzlenmesi gerekmektedir
Yuumlksek risk grubunda yer alan hastalar
Yuumlksek risk grubunda yer alan hastalara midazolam uygulanırken oumlzel dikkat goumlsterilmelidir
- 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinler
- Organ fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Solunum fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Boumlbrek fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Karaciğer fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Kalp fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Oumlzellikle kardiyovaskuumller durumu instabil olan pediyatrik hastalar
Bu yuumlksek riskli hastalara daha duumlşuumlk doz uygulanması gerekir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve
uygulama şekli) ve hayati fonksiyonlardaki değişikliklerin erken belirtileri accedilısından suumlrekli
izlenmelidirler Alkol ve ilaccedil bağımlılığı olan hastalarda benzodiazepinler dikkatli bir şekilde
kullanılmalıdır
Myastenia gravisli bir hastaya midazolam ile birlikte MSS depresanı veveya kas gevşetici
oumlzellikteki bir madde verilirken oumlzel oumlnlem alınmalıdır
Taburcu etme kriterleri
MİDOLAM aldıktan sonra tedavi eden hekim tarafından oumlnerildiği ve refakatccedilileri yanlarında
olduğu zaman hastalar hastaneden taburcu edilebilirler Uygulama sonrasında eve giderken
hastaya refakat edilmesi oumlnerilmektedir
Tolerans
MİDOLAM yoğun bakım uumlnitelerinde (YBUuml) uzun suumlreli sedasyon amacıyla kullanıldığında
etkinlik kaybı olduğu bildirilmiştir
Yoksunluk semptomları
İlacın yoksunluk semptomlarının goumlruumllme riski tedavinin aniden kesilmesinden sonra
artacağından oumlzellikle uzun suumlreli sedasyon (oumlrn ge2-3 guumln) sonrası dozun yavaş yavaş
azaltılması oumlnerilir Aşağıdaki yoksunluk semptomları ortaya ccedilıkabilir baş ağrısı kas ağrısı
anksiyete gerginlik huzursuzluk konfuumlzyon kolayca uyarılabilme (irritabilite) rebound
insomnia ruh hali değişiklikleri haluumlsinasyonlar ve konvuumllsiyonlar
11
Amnezi
Midazolam anterograd amneziye yol accedilar Uzun suumlreli amnezi muumldahaleden sonra taburcu
edilen ve hastane dışında izlenen hastalarda sorun yaratabilir
Paradoksal reaksiyonlar
Midazolam uygulamasından sonra ajitasyon istemsiz hareketler (tonikklonik konvuumllsiyonlar
ve kas tremoru dahil) hiperaktivite duumlşmanlık oumlfke reaksiyonu saldırganlık paroksismal
heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar bildirilmiştir Bu reaksiyonlar
enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya yuumlksek doz uygulandığında oluşabilir Bu tip
reaksiyonlara karşı eğilim insidansı nadir olarak ccedilocuklarda ve yuumlksek doz iv uygulama
yapılan yaşlılarda bildirilmiştir
Midazolamın değişen eliminasyonu
CYP3A4uuml inhibe eden veya uyaran bileşikleri kullanan hastalarda midazolam eliminasyonu
değişkenlik goumlsterebilir ve midazolam dozunun duruma goumlre ayarlanması gerekebilir (Bkz
Boumlluumlm 45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) Karaciğer
yetmezliği olan hastalarda duumlşuumlk kardiyak verimi olanlarda ve yenidoğanlarda midazolam
eliminasyonu gecikebillir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve uygulama şekli Oumlzel popuumllasyonlara
ilişkin ek bilgiler)
Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler
Trakeaları entuumlbe edilmemiş 36 gebelik haftasından oumlnce doğan preterm bebeklere sedasyon
yapılırken apne riskinde artış nedeniyle aşırı dikkatli olunması oumlnerilir 36 gebelikten
haftasından oumlnce doğan preterm bebeklerde hızlı enjeksiyondan kaccedilınılmalıdır Hastalar
solunum hızı ve oksijen satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmelidirler
Altı aydan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastalar
Altı aydan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastaların solunum yolu tıkanmasına ve hipoventilasyona daha
duyarlı olmalarından dolayı klinik etki sağlanana kadar kuumlccediluumlk artışlarla titrasyon yapılması
ve solunum hızı ve oksijen satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmesi gerekmektedir (Bkz
Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler)
Alkol ve MSS depresanlarının birlikte kullanımı
MİDOLAMrsquoın alkol veveya MSS depresanlarla birlikte kullanımından kaccedilınılmalıdır Bu
gibi birlikte kullanım MİDOLAMrsquoın ağır sedasyon klinikle ilişkili solunum veveya
kardiovaskuumller depresyon gibi muhtemel klinik etkilerini artırma potansiyeline sahiptir (Bkz
Boumlluumlm 45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
Alkol veya ilaccedil bağımlılığına dair medikal geccedilmiş
Alkol veya ilaccedil bağımlılığına dair medikal geccedilmişi olan hastalarda MİDOLAM kullanımından
kaccedilınılmalıdır
12
Diğerleri
MSS depresanı veveya kas gevşetici oumlzelliklere sahip diğer maddelerde olduğu gibi
myastenia gravis hastalarına midazolam verilirken oumlzel olarak dikkat edilmelidir
Bağımlılık
Midazolamın uzun suumlreli sedasyonu sonucunda fiziksel bağımlılık gelişebilir Bağımlılık riski
doza ve tedavi suumlresine bağlı olarak artabilir ayrıca alkol veya ilaccedil bağımlılığına dair medikal
geccedilmişi olan hastalarda daha fazladır
Sodyum kloruumlr
MİDOLAM 15 mg3 mllik dozunda 23 mgdan daha az sodyum ihtiva eder Sodyuma bağlı
herhangi bir yan etki beklenmemektedir
45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Farmakokinetik İlaccedil-İlaccedil Etkileşmeleri
Midazolam ccediloğunlukla sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından metabolize edilir CYP3A4
inhibitoumlr ve uyarıcılarının plazma konsantrasyonlarını ve buna bağlı olarak midazolamın
farmakodinamik oumlzelliklerini arttırma ve azaltma potansiyelleri vardır CYP3A aktivitesinin
moduumllasyonundan başka hiccedilbir mekanizma midazolam ile klinik olarak ilişkili
farmakokinetik ilaccedil-ilaccedil etkileşimi iccedilin kaynak olarak goumlsterilmemiştir Bununla birlikte
albuumlminden akut protein yer değişimi hep varsayıldığı gibi (oumlrneğin valproik asit iccedilin)
tercihen yuumlksek terapoumltik serum konsantrasyonları olan ilaccedillarla ilaccedil etkileşiminin teorik
olasılığıdır Midazolamın diğer ilaccedilların farmakokinetiklerini değiştirdiği bilinmemektedir
CYP3A inhibe edici ilaccedillarla birlikte uygulanmasından sonra midazolamın klinik etkisinde
artma ve uzun suumlrme olasılığı goumlz oumlnuumlnde bulundurularak midazolam kullanımı sırasında
klinik etkilerin ve hayati bulguların izlenmesi tavsiye edilmektedir CYP3A inhibisyonunun
buumlyuumlkluumlğuumlne bağlı olarak midazolam dozu azaltılabilir Tam aksine CYP3A uyarıcı ilaccedil
uygulanmış olması da istenilen etkiyi elde etmek iccedilin yuumlksek dozlarda midazolam
gereksinimine sebep olabilir
CYP3A uyarılması ve ireversibl inhibisyonu durumunda (mekanizma bazlı inhibisyon)
midazolam farmakokinetiği uumlzerindeki etki CYP3A inhibitoumlruuml uygulanmasından sonraki
birkaccedil guumln ila birkaccedil hafta boyunca suumlrebilir Mekanizma bazlı CYP3A inhibitoumlr oumlrnekleri
Antibakteriyeller (oumlrn klaritromisin eritromisin izoniyazid) anti HIV ajanları (oumlrn HIV
proteaz inhibitoumlrleri delavirdin) antihipertansifler (oumlrn verapamil diltiazem) seks steroidleri
ve onların reseptoumlr moduumllatoumlrleri (oumlrn gestoden raloksifen) ve birkaccedil bitkisel oumlğe (oumlrn
bergamut (greyfurt)) Diğer mekanizma bazlı inhibitoumlrlere kıyasla oral kontrasepsiyon iccedilin
kullanılan etinilestradiolnorgestrel ve greyfurt suyu (200 mL) iv midazolamın plazma
konsantrasyonlarını değiştirmemektedir
İlaccedilların inhibe etmeuyarma etkilerinin aralığı geniştir Ccedilok etkili bir CYP3A inhibitoumlruuml olan
antifungal ketokonazol iv midazolamın plazma konsantrasyonunu 5 kat kadar arttırmıştır
13
En guumlccedilluuml CYP3A uyarıcılarından tuumlberkuumllostatik ilaccedil rifampisin ile birlikte uygulanması
intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonunda 60 azalmayla sonuccedillanmıştır
Midazolamın kullanım şekli CYP3A moduumllasyonunda farmakokinetik değişikliklerin
buumlyuumlkluumlğuumlnuuml belirler
a İntravenoumlz kullanımının plazma konsantrasyonunda yarattığı değişikliğin az olması
beklenir
b CYP3A moduumllasyonunun rektal ve intramuumlskuumller uygulamadan sonra midazolam
farmakokinetiği uumlzerindeki etkinliğini goumlsteren bir ccedilalışma mevcut değildir Rektal
uygulamadan sonra ilacın bir kısmı karaciğerden geccediler ve kolonda gastrointestinal
kanalın uumlst kısmına kıyasla daha az miktarda CYP3A eksprese edilir ve CYP3A
moduumllasyonundan kaynaklanan midazolamın plazma konsantrasyonundaki değişikliğin
rektal uygulamada az olması beklenir Im uygulamadan sonra ilaccedil doğrudan sistemik
dolaşıma girer etki suumlresi uzayabilse de CYP3A moduumllasyon etkisinin intravenoumlz
midazolam ile benzer olması beklenir
c Farmakokinetik kurallara paralel olarak klinik ccedilalışmalar tek doz iv midazolam
uygulamasının ardından etki suumlresi uzayabilse de CYP3A moduumllasyonuna klinik etkinin
minoumlr olacağını goumlstermektedir Bununla birlikte uzun suumlreli midazolam uygulamasından
sonra CYP3A inhibisyonu varlığında etkinin hem buumlyuumlkluumlğuuml hem de suumlrekliliği
artacaktır
Aşağıdaki liste midazolamın iv uygulanmasından sonraki klinik farmakokinetik ilaccedil
etkileşimlerini goumlstermektedir İn-vivo ve in-vitro olarak CYP3A moduumlle edici etki goumlsteren
herhangi bir ilacın midazolam plazma konsantrasyonlarını ve bağlantılı olarak etkilerini de
değiştirme potansiyeli vardır Bununla birlikte yukarıda belirtildiği gibi iv midazolamın
plazma konsantrasyonlarındaki değişikliğin az olması beklenir
CYP3A inhibe edici ilaccedillar
Azole antifungaller Ketokonazol iv midazolamın plazma konsantrasyonlarını 5 kat
arttırırken atılım yarı-oumlmruumlnuuml de 3 kat arttırır Eğer parenteral midazolam guumlccedilluuml CYP3A
inhibitoumlruuml ketokonazol ile beraber uygulanacaksa solunum depresyonu veveya uzamış
sedasyon durumuna karşı bir yoğun bakım uumlnitesinde veya klinik goumlzlem ve gerekirse uygun
medikal girişimin yapılabileceği bir ortamda uygulanmalıdır Midazolamın oumlzellikle birden
fazla iv dozu uygulanacaksa ilacın aralıklarla verilmesi ve doz ayarlaması yapılmasına
dikkat edilmesi gerekir
Flukonazol itrakonazol ve vorikonazol intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını
2-3 kat arttırırken atılım yarı-oumlmruumlnuuml itrakonazol 24 kat ve flukonazol 15 kat arttırır
Posakonazol intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 2 kat arttırır
Makrolid antibiyotikler Eritromisin midazolamın atılım yarı-oumlmruumlnuumln 15-18 kat arttırarak
intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 16-2 kat arttırmıştır Klaritromisin
14
atılım yarı-oumlmruumlnuumln 15-2 kat arttırarak midazolamın plazma konsantrasyonlarını 25 kat
arttırmıştır
HIV proteaz inhibitoumlrleri Sakinavir ve diğer HIV proteaz inhibitoumlrleri Lopinavir ve ritonavir
ile birlikte kullanımı uumlzerine atılım yarı-oumlmruumlnuumln artmasına bağlı olarak intravenoumlz
midazolamın plazma konsantrasyonları 54 kat artmıştır Eğer parenteral midazolam HIV
proteaz inhibitoumlrleri ile birlikte kullanılacaksa tedavi koşulları azol antifungallarden
ketakonazol ile beraber kullanımı boumlluumlmuumlnde anlatılan gibi olmalıdır
Histamin reseptoumlr 2 antagonisti Simetidin midazolamın sabit plazma konsantrasyonunu
26 oranında arttırmıştır
Kalsiyum kanal blokoumlrleri Diltiazem Diltiazemin tek dozu iv midazolamın plazma
konsantrasyonunu 25 oranında arttırmış ve atılım yarı-oumlmruumlnuuml yaklaşık 43 oranında
uzatmıştır
Ccedileşitli ilaccedillarBitkiler Atorvastatin kontrol grubuna kıyasla iv midazolamın plazma
konsantrasyonlarında yaklaşık 14 katlık bir artış goumlstermiştir
CYP3A uyarıcı ilaccedillar Rifampisin intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 7
guumlnluumlk 600 mg rifampisin kullanımı sonunda yaklaşık 60 oranında azaltmıştır Atılım yarı-
oumlmruuml ise 50-60 oranında kısalmıştır
Bitkiler ve yiyecekler Echinacea purpurea koumlkuumlnuumln ekstraktı yarı-oumlmuumlr zamanını yaklaşık
42 oranında kısaltarak iv midazolam plazma konsantrasyonunu 20 oranında azaltmıştır
St Johns wort atılım yarı-oumlmruumlnuuml yaklaşık 15-17 oranında kısaltarak midazolamın plazma
konsantrasyonlarını yaklaşık 20-40 oranında azaltmıştır
Akut protein yer değişimi Valproik asit Bir ccedilalışmada midazolamın valproik asit tarafından
yapılan protein potansiyel ilaccedil etkileşim mekanizması olarak soumlz edilmiştir Metodolojik
kaygılardan dolayı bu ccedilalışmanın klinik ilişkisinden ccedilok az soumlz edilmiştir Bununla birlikte
valproik asitin yuumlksek terapoumltik plazma konsantrasyonlarına bağlı olarak midazolamın goumlze
ccedilarpan klinik etkisiyle sonuccedillanan akut doz ayarlamalarında midazolamın protein yer
değişimi goumlzardı edilemez
Farmakodinamik İlaccedil-İlaccedil Etkileşmeleri
Midazolamın diğer sedatifhipnotik ajanlarla alkol dahil birlikte uygulanmasının artmış
sedatifhipnotik etkiller ile sonuccedillanması muhtemeldir Oumlrnekler şunlardır Opiyatlaropioidler
(analjezik antituumlssif veya ilave tedaviler olarak kullanıldıklarında) antipsikotikler
anksiyolitik veya hipnotik olarak kullanılan diğer benzodiazepinler barbituumlratlar propofol
ketamin etomidat sedatif antidepresanlar antihistaminikler ve merkezi etkili antihipertansif
ilaccedillar
Midazolam inhalasyon anesteziklerinin minimum alveolar konsantrasyonunu (MAK)
duumlşuumlruumlr Midazolam alkol dahil herhangi bir merkezi etkili depresan ile birlikte
uygulandığında sedasyon solunum ve hemodinamik parametrelerde artan miktarda etkiler
oluşabilir bu nedenle hayati belirtilerin takip edilmesi gerekmektedir Midazolam kullanan
15
hastalar alkolden kaccedilınmalıdır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri alkol
dahil diğer merkezi sinir sistemi depresanlarının doz aşımı ile ilgili uyarı)
Spinal anestezinin iv midazolamın sedatif etkilerini arttırabileceği goumlsterilmiştir Bu nedenle
midazolam dozu azaltılabilir Ayrıca lidokain ve bupivakain im olarak uygulandığında
sedasyon iccedilin gerekli iv midazolam dozu azalmıştır AchE inhibitoumlruuml fizostigmin gibi
uyanıklığıhafızayı arttıran ilaccedillar midazolamın hipnotik etkilerini tersine ccedilevirir Benzer
olarak 250 mg kafein midazolamın sedatif etkilerini kısmen tersine ccedilevirir
46 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi D
Ccedilocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarDoğum kontroluuml (Kontrasepsiyon)
Herhangi bir uyarı bulunmamaktadır
Gebelik doumlnemi
Midazolamın gebelik sırasındaki guumlvenliğiyle ilgilli yeterli bilgi yoktur Benzodiazepinler
daha guumlvenli bir alternatif olmadığı suumlrece gebelik sırasında kullanılmamalıdır
Gebeliğin son 3 ayında midazolam alımı ya da doğum sırasında yuumlksek dozlarda uygulanması
ile fetal kalp atımında duumlzensizlik hipotoni emmenin azalması hipotermi ve yenidoğanda
orta derecede solunum depresyonu oluştuğu bildirilmiştir Ayrıca gebeliğinin son
doumlnemlerinde uzun suumlre benzodiazepin kullanan annelerin bebeklerinde fiziksel bağımlılık
gelişebilir ve doğum-sonrası doumlnemde ilacın kesilmesine bağlı semptom riski artabilir
Midazolam gebelik doumlneminde kesinlikle gerekli goumlruumllmedikccedile kullanılmamalıdır Sezeryan
iccedilin kullanımından kaccedilınılması tercih edilir
Laktasyon doumlnemi
Midazolam anne suumltuumlne duumlşuumlk miktarlarda geccedilmektedir Emziren anneler midazolam
uygulandıktan sonra 24 saat suumlreyle emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır
Uumlreme yeteneği Fertilite
Uumlreme yeteneği uumlzerine herhangi bir etkisi bulunmamaktadır
47 Araccedil ve makine kullanımı uumlzerindeki etkiler
Sedasyon amnezi konsantrasyon bozukluğu ve kas fonksiyonlarında bozukluklar araccedil ve
diğer makineleri kullanma becerilerini bozar MİDOLAM uygulanmadan oumlnce hastaya tam
iyileşene kadar araccedil veya makine kullanmaması konusunda uyarıda bulunulmalıdır Bu
aktivitelere ne zaman yeniden başlanacağına hekim karar vermelidir
48 İstenmeyen etkiler
Midazolam kullanımına bağlı istenmeyen etkilerin sıklığı aşağıdaki gibi sıralanmıştır
16
Ccedilok yaygın (ge110) yaygın (ge1100 veya lt110) yaygın olmayan (ge11000 veya lt1100)
seyrek (ge110000 veya lt11000) ccedilok seyrek (lt110000) bilinmiyor (eldeki verilerden
hareketle tahmin edilemiyor)
Pazarlama sonrası deneyim
MİDOLAM enjeksiyonundan sonra şu istenmeyen etkilerin oluştuğu bildirilmiştir
Bağışıklık sistemi bozuklukları
Bilinmiyor Genel aşırı duyarlılık reaksiyonları (deri reaksiyonları kardiyovaskuumller
reaksiyonlar bronkospazm) anafilaktik şok
Psikiyatrik bozukluklar Konfuumlzyon oumlfori haluumlsinasyonlar ajitasyon istemsiz hareketler
(tonikklonik hareketler ve kas titremeleri) hiperaktivite duumlşmanlık oumlfke reaksiyonu
saldırganlık paroksismal heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar oumlzellikle
ccedilocuklarda ve yaşlılarda bildirilmiştir
Bağımlılık Terapoumltik dozlarda olsa bile MİDOLAM kullanımı fiziksel bağımlılık
oluşturabilir Uzun suumlreli iv uygulamadan sonra ilacın kesilmesi oumlzellikle de ilacın aniden
kesilmesi yoksunluk konvuumllsiyonlarını da iccedileren yoksunluk semptomlarına neden olabilir
Sinir sistemi bozuklukları
Bilinmiyor Uzamış sedasyon dikkat azalması baş ağrısı baş doumlnmesi ataksi ameliyat
sonrası sedasyon uygulanan dozla doğru orantılı anterograd amnezi Anterograd amnezi
işlemin sonunda goumlruumllmeye devam edebilir ve izole olgularda uzun suumlreli amnezi
bildirilmiştir
Prematuumlre bebeklerde ve yenidoğanlarda konvuumllsiyonlar bildirilmiştir
Kardiyak bozukluklar
Bilinmiyor Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuvar yan etkiler goumlruumllmuumlştuumlr Bunlar
kalp durması hipotansiyon bradikardi vazodilatatif etkilerdir Yaşamı tehdit eden olaylar 60
yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde oumlnceden solunum yetmezliği olanlarda veya kardiyak işlevleri
bozulmuş hastalarda oumlzellikle de enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya yuumlksek doz
uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Solunum bozuklukları Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuvar yan etkiler
goumlruumllmuumlştuumlr Bunlar solunum durması apne dispne laringospazmdır Yaşamı tehdit eden
olaylar 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde daha oumlnceden solunum yetmezliği olanlarda veya
kardiyak işlevleri bozulmuş hastalarda oumlzellikle de enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya
yuumlksek doz uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri) Hıccedilkırık goumlruumllebilir
Gastrointestinal sistem bozuklukları
Bilinmiyor Bulantı kusma konstipasyon ağız kuruması
Deri ve diğer boumllgeler Deri doumlkuumlntuumlsuuml uumlrtiker pruritus
17
Tuumlm vuumlcutta ve uygulama boumllgesinde goumlruumllen bozukluklar Enjeksiyon boumllgesinde eritem
ve ağrı tromboflebit tromboz
Yaralanma zehirlenme ve proseduumlrsel komplikasyonlar Yaşlı benzodiazepin
kullanıcılarında duumlşme ve kırık riskinde artış kaydedilmiştir
49 Doz aşımı ve tedavisi
Semptomlar
Benzodiazepinler genel olarak uyuklama ataksi konuşma bozukluğu ve nistagmusa neden
olur Eğer MİDOLAM tek başına kullanıldıysa doz aşımı nadiren hayatı tehdit edicidir fakat
arefleksi apne hipotansiyon kardiyorespiratuvar depresyon ve nadir durumlarda komaya yol
accedilabilir Koma eğer ortaya ccedilıkarsa genellikle bir kaccedil saat iccedilinde sona erer ama oumlzellikle
yaşlı hastalarda devam edebilir ve yineleyebilir Benzodiazepinlerin solunum depresyonu
etkileri solunum rahatsızlığı olan hastalarda daha ciddidir Benzodiazepinler alkol dahil MSS
depresanlarının etkilerini artırır
Tedavi
Hastanın hayati belirtileri izlenmeli ve hastanın klinik durumunun gerektirdiği gibi
destekleyici oumllccediluumlmleri başlatılmalıdır Oumlzel durumlarda kardiyorespiratuvar etkiler ve merkezi
sinir sistemi etkileri iccedilin hastalar semptomatik tedaviye ihtiyaccedil duyabilir
Eğer ağızdan alınmışsa ileri absorbsiyon uygun bir metot kullanılarak engellenmeli oumlrneğin
1-2 saat iccedilerisinde aktif koumlmuumlr ile tedavi edilmelidir Eğer aktif koumlmuumlr kullanıldıysa uykuya
meyilli hastalarda hava yolu koruması zorunludur Rutin bir youmlntem olmamasına rağmen
karma beslenme durumlarında gastrik lavaj duumlşuumlnuumllebilir
MSS depresyonunun ciddi olduğu durumlarda benzodiazepin antagonisti olan flumazenil
kullanımı duumlşuumlnuumllebilir Bu uumlruumln sadece sıkı izleme koşulları altında uygulanmalıdır Ccedilok kısa
bir yarılanma oumlmruumlne (yaklaşık 1 saat) sahip olduğundan flumazenil uygulanan hastalar
etkileri geccedilmiş olsa bile en az 1 saat goumlzlemlenmelidir Noumlbet eşiğini duumlşuumlren ilaccedilların (oumlrn
trisiklik antidepresanlar) varlığında flumazenil olağanuumlstuuml dikkatle uygulanmalıdır Bu ilacın
doğru kullanımıyla ilgili daha fazla bilgi iccedilin flumazenil iccedileren uumlruumlnuumln kullanma talimatına
bakınız
5 FARMAKOLOJİK OumlZELLİKLER
51 Farmakodinamik oumlzellikler
Farmakoterapoumltik grubu Sedatif ve hipnotikler benzodiazepin tuumlrevleri
ATC kodu N05CD08
Etki mekanizması MİDOLAMrsquoın etken maddesi olan midazolam bir imidazobenzodiazepin
grubu tuumlrevidir Serbest bazdır ve suda ccediloumlzuumlnuumlrluumlğuuml duumlşuumlk olan lipofilik bir maddedir
İmidazobenzodiazepin halkasının 2 konumunda bulunan bazik oumlzellikteki azot atomu
18
midazolamın asitlerle suda ccediloumlzuumlnebilen tuz oluşturmasını sağlar Midazolamın farmakolojik
etkisi hızlı başlar ve hızlı metabolize olduğu iccedilin kısa suumlrer Midazolam duumlşuumlk toksisitesinden
dolayı geniş bir tedavi alanına sahiptir Midazolam ccedilok hızlı bir sedatiftir ve belirgin
yoğunlukta sedasyon oumlzelliğine sahiptir Anksiyolitik antikonvuumllsan ve kas gevşetici etkileri
de bulunmaktadır İm ve iv uygulamadan sonra kısa suumlreli anterograd amneziye sebep olur
(Hasta ilacın etkisinin en guumlccedilluuml olduğu doumlnemdeki olayları hatırlayamaz)
52 Farmakokinetik oumlzellikler
Emilim
Im enjeksiyondan sonra emilim Midazolamın kas dokusundan emilimi hızlı ve tamdır
Maksimum plazma konsantrasyonlarına 30 dakika iccedilinde ulaşılır İm enjeksiyon sonrası
mutlak biyoyararlanım 90ın uumlzerindedir
Rektal uygulamadan sonra emilim Rektal uygulamadan sonra midazolam hızla emilir ve
yaklaşık 30 dakika sonra maksimum plazma konsantrasyonuna erişilir Mutlak
biyoyararlanım yaklaşık 50dir
Dağılım
Midazolam iv enjekte edildiğinde plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinde bir veya iki ayrı
dağılım fazı goumlruumlluumlr Sabit durumda dağılım hacmi 07-12 Lkgdır Midazolamın proteinlere
bağlanma oranı 96-98 arasındadır Plazma protein bağlanmasının majoumlr fraksiyonu
albuumlmindir Serebrospinal sıvı iccediline yavaş ve oumlnemsiz bir midazolam geccedilişi vardır İnsanlarda
midazolamın plasentadan yavaşccedila geccediltiği ve fetal dolaşıma girdiği goumlsterilmiştir Midazolam
az miktarda anne suumltuumlnde bulunmuştur
Biyotransformasyon
Midazolam hemen hemen tuumlmuumlyle biyotransformasyona uğradıktan sonra atılır Midazolam
sitokrom P450 3A4 izozimi tarafından hidroksillenir ve major idrar ve plazma metaboliti α-
hidroksimidazolamrsquodır α-hidroksimidazolamrsquoın plazma konsantrasyonu ana bileşiğin 12si
oranındadır α-hidroksimidazolam farmakolojik olarak aktiftir fakat intravenoumlz midazolamın
etkilerine katkısı sadece minimal (yaklaşık 10) duumlzeydedir Midazolamın oksidatif
metabolizmasında genetik bir polimorfizme rastlandığına dair kanıt yoktur
Eliminasyon
Sağlıklı goumlnuumllluumllerde eliminasyon yarı-oumlmruuml 15-25 saat plazma klerensi ise 300-500 mldk
arasında değişmektedir Midazolam genel olarak boumlbrek yoluyla vuumlcuttan atılır dozun 60-
80 kadarı idrardan glukurokonjuge α-hidroksimidazolam olarak atılır Dozun 1inden azı
değişmemiş halde idrardan geri alınır Metabolitin eliminasyon yarı-oumlmruuml 1 saatten kısadır
Midazolamın eliminasyon kinetiği iv infuumlzyon veya bolus enjeksiyon şeklinde
uygulandığında farklılık goumlstermez
19
Hastalardaki karakteristik oumlzellikler
Boumlbrek yetmezliği Kronik boumlbrek yetmezliği olan hastalardaki atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
goumlnuumllluumllere yakındır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Boumlluumlm 42
Pozoloji ve uygulama şekli Oumlzel popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Boumlbrek yetmezliği)
Karaciğer yetmezliği Siroz hastalarındaki eliminasyon yarı-oumlmruuml daha uzun ve klerensi
sağlıklı goumlnuumllluumller ile kıyaslandığında daha duumlşuumlktuumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları
ve oumlnlemleri)
Yaşlılar İlacın eliminasyon yarı-oumlmruuml 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkin hastalarda doumlrt katına
kadar uzayabilir (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Oumlzel
popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Geriyatrik kullanım)
Ccedilocuklar Ccedilocuklardaki rektal absorpsiyon oranı yetişkinlerdekine yakındır fakat
biyoyararlanımı daha duumlşuumlktuumlr ( 5-18) Bununla beraber 3-10 yaşlarındaki ccedilocuklarda iv
ve rektal uygulamadan sonraki eliminasyon yarı-oumlmruuml (t12) yetişkinlerdekine kıyasla daha
kısadır (1-15 saat) Bu farklılık ccedilocuklarda yuumlksek metabolik klerens ile uyumludur (Bkz
Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Yenidoğanlar Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler ve termde yenidoğanlarda buumlyuumlk
olasılıkla karaciğerin yeterince gelişmemesine bağlı olarak eliminasyon yarı-oumlmruuml ortalama 6-
12 saattir ve klerens azalmıştır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Obezler Obezlerde ortalama yarı-oumlmuumlr obez olmayan hastalara kıyasla daha fazladır (84-27
saat) Bu toplam vuumlcut ağırlığına ayrılmış dağılım hacmindeki 50 artıştan dolayıdır Obez
ve obez olmayan hastalarda klerenste kayda değer bir farklılık yoktur
Kritik hastalar Kritik hastalarda midazolam eliminasyon yarı-oumlmruuml uzamıştır (Bkz Boumlluumlm
44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Kalp yetmezliği Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
oumlrneklerle karşılaştırıldığında daha uzundur (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri)
53 Klinik oumlncesi guumlvenlilik verileri
Geccedilerli değildir
6 FARMASOumlTİK OumlZELLİKLER
61 Yardımcı maddelerin listesi
Sodyum kloruumlr
Hidroklorik asit ccediloumlzeltisi
Enjeksiyonluk su
20
62 Geccedilimsizlikler
Bu tıbbi uumlruumln oumlzel doz talimatlarında belirtilen parenteral ccediloumlzeltiler dışında diğer ccediloumlzeltilerle
seyreltilmemelidir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve uygulama şekli)
Diğer ilaccedillarla karıştırılarak uygulanacaksa uygulamadan oumlnce geccedilimsizlik olup olmadığı
kontrol edilmelidir
Midazolam bikarbonat iccedileren ccediloumlzeltilerde ccediloumlker Teorik olarak midazolamın enjeksiyonluk
ccediloumlzeltisi noumltr veya alkali pHrsquolarda stabil olmayabilir Midazolam albuumlmin amoksisilin
sodyum ampisilin sodyum bumetanit deksametazon sodyum fosfat dimenhidrinat
floksasilin sodyum furosemid hidrokortizon sodyum suumlksinat pentobarbital sodyum
perfenazin proklorperazin edisilat ranitidin tiyopental sodyum ve trimetoprim-
sulfametoksazol ile karıştırılırsa hemen beyaz bir ccediloumlkelti oluşur
Metotreksat sodyum ile birlikte sarı bir ccediloumlkelti oluşur Klonidin hidrokloruumlr ile birlikte
turuncu bir renk değişikliği meydana gelir Omeprazol sodyum ile kahverengi bir değişikliğini
takiben kahverengi bir ccediloumlkelti oluşur Foskarnet sodyum ile bir gaz ccedilıkışı olur
Midazolam ayrıca asiklovirin albuumlmin alteplaz asetazolam disodyum diazepam
enoksimon flekainid asetat fluorourasil imipenem mezlosilin sodyum fenobarbital sodyum
fenitoin sodyum potasyum kanrenoat sulbaktam sodyum teofilin trometamol ve uumlrokinaz
ile karıştırılmamalıdır
63 Raf oumlmruuml
36 ay
64 Saklamaya youmlnelik oumlzel uyarılar
25ordmCrsquonin altındaki oda sıcaklığında ışıktan korunarak saklanmalıdır
MİDOLAM ampuller patlama olasılığı nedeniyle dondurulmamalıdır
Oda sıcaklığında ccedilalkalama ile ccediloumlzuumlnen bir ccediloumlkelme goumlruumllebilir
Preparat aşağıdaki ccediloumlzuumlcuumllerle seyreltildikten sonra 2deg-8degC saklama koşulunda 72 saat ve
25degC saklama koşulunda 24 saat stabildir
Ringer laktat ccediloumlzeltisi
5 dekstroz ccediloumlzeltisi
10 dekstroz ccediloumlzeltisi
09 sodyum kloruumlr ccediloumlzeltisi
Mikrobiyolojik accedilıdan seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır Seyreltme kontrolluuml ve
valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı suumlrece 2deg-8degCrsquode 24 saat stabildir
65 Ambalajın niteliği ve iccedileriği
MİDOLAM 15 mg ampul 3 mllik 5 adet Tip 1 cam ampul iccedileren ambalajlardadır
21
66 Beşeri tıbbi uumlruumlnden arta kalan maddelerin imhası ve diğer oumlzel oumlnlemler
Kullanılmamış olan uumlruumlnler ya da atık materyaller ldquoTıbbi Atıkların Kontroluuml Youmlnetmeliğirdquo ve
ldquoAmbalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrol Youmlnetmeliğirdquone uygun olarak imha edilmelidir
Ccedilevreyi korumak amacıyla kullanılmayan MİDOLAM şehir suyuna veya ccediloumlpe atılmamalıdır
Herhangi bir kullanılmamış uumlruumln veya atık materyal lokal gereksinimler doğrultusunda imha
edilmelidir
7 RUHSAT SAHİBİ
Pharmada İlaccedil San ve Tic AŞ
Dem Plaza İnoumlnuuml Mah Kayışdağı Cad No172
34755 Ataşehir İSTANBUL
Tel 0 216 4284029
Faks 0 216 4284069
8 RUHSAT NUMARASI
24761
9 İLK RUHSAT TARİHİRUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi 17012013
Ruhsat yenileme tarihi
10 KUumlBrsquoUumlN YENİLENME TARİHİ
4
Ccedilocuk hastalar
IV uygulama
MİDOLAM istenen klinik etkiye ulaşılana kadar yavaş titre edilmelidir İlk MİDOLAM dozu
2-3 dakika iccedilinde uygulanmalıdır Doz uygulandıktan sonra işleme başlamadan veya dozu
tekrarlamadan oumlnce sedatif etkinin tam anlamıyla değerlendirilmesi iccedilin 2-5 dakika
beklenmesi tavsiye edilmektedir Daha ileri duumlzeyde sedasyon gerekirse istenen sedasyon
duumlzeyine erişinceye kadar kuumlccediluumlk artışlarla titrasyona devam ediniz Bebeklerde ve 5 yaşın
altındaki ccedilocuklarda buumlyuumlk ccedilocuklara ve adolesanlara kıyasla anlamlı olarak daha yuumlksek
dozlara gerek duyulabilir
1 Altı aydan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastalar Altı aydan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastalar solunum yolu
tıkanmasına ve hipoventilasyona daha duyarlıdır bu nedenle altı aydan kuumlccediluumlk
ccedilocuklarda bilinccedilli sedasyon kullanılması oumlnerilmemektedir Bu gibi durumlarda
klinik etki sağlanana kadar kuumlccediluumlk artışlarla titrasyon yapılması ve dikkatli izleme
şarttır
2 Altı aylık ile 5 yaş arasındaki ccedilocuk hastalar İlk doz 005-01 mgkgdır İstenen son-
noktaya ulaşılması iccedilin toplam 06 mgkglık doza gerek duyulabilir ancak toplam doz
6 mgın uumlzerine ccedilıkmamalıdır Uzun suumlreli sedasyon ve hipoventilasyon riski yuumlksek
dozlarla ilişkilendirilebilir (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
3 6-12 yaş arasındaki ccedilocuk hastalar İlk doz 0025-005 mgkgdır Maksimum doz 10
mg olmak uumlzere 04 mgkg toplam doz kullanılabilir Uzun suumlreli sedasyon ve
hipoventilasyon riski yuumlksek dozlarla ilişkilendirilebilir (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel
kullanım uyarılar)
4 13-16 yaş arasındaki ccedilocuk hastalar Yetişkinlerle aynı doz uygulanır
Rektal uygulama (Altı aydan buumlyuumlk ccedilocuk hastalar)
Toplam MİDOLAM dozu 03-05 mgkg arasında olmalıdır Toplam doz bir kerede
uygulanmalı ve tekrarlanan rektal uygulamadan kaccedilınılmalıdır Bu popuumllasyonda mevcut
veriler sınırlı olduğundan altı aydan kuumlccediluumlk ccedilocuklarda kullanımı tavsiye edilmemektedir
(Bkz Oumlzel Doz Talimatları)
IM uygulama (1-16 yaş ccedilocuk hastalar)
Tavsiye edilen doz aralığı işleme başlanmadan 5-10 dakika oumlnce 005-015 mgkgdır
Genelde toplam 100 mgın uumlzerindeki dozlara gerek duyulmaz Yalnızca istisnai durumlarda
im uygulama yapılmalıdır İm enjeksiyon ağrılı olabileceğinden rektal uygulama tercih
edilmelidir 15 kg vuumlcut ağırlığının altındaki ccedilocuklarda 1 mgmlnin uumlzerindeki midazolam
konsantrasyonları oumlnerilmemektedir Yuumlksek konsantrasyonlar 1 mgmlye seyreltilmelidir
Anestezi-Premedikasyon
İşlemden hemen oumlnce uygulanan MİDOLAM premedikasyonu sedasyon sağlar (uykunun
veya uyuklamanın induumlksiyonu ve kavrayışta azalma) ve ameliyat oumlncesinde belleği zayıflatır
5
MİDOLAM antikolinerjik maddelerle beraber de uygulanabilir Bu endikasyonda MİDOLAM
iv veya im yolla (anestezi induumlksiyonundan 20-60 dakika oumlnce buumlyuumlk bir kas kitlesinin
derinlerine) veya tercihen ccedilocuklarda rektal yolla uygulanmalıdır Hastalar arası hassasiyet
ccedileşitlilik goumlsterdiğinden ve aşırı doz semptomları oluşabileceğinden uygulamadan sonra
hastanın yeterli bir suumlre goumlzlenmesi gerekmektedir
Yetişkinler
Ameliyat oumlncesi sedasyonun sağlanması ve ameliyat oumlncesinde belleği zayıflatmak iccedilin ASA
Fiziksel Durum I ve II olan ve 60 yaşın altındaki yetişkinler iccedilin oumlnerilen doz gerektikccedile
tekrarlanarak 1-2 mg iv veya 007-01 mgkg imdir
MİDOLAM 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlere kritik hastalara yuumlksek risk grubundaki hastalara
uygulanacağı zaman doz azaltılmalı ve her hastada ayrı ayarlanmalıdır Tavsiye edilen
başlangıccedil iv dozu 05 mg olup gerektikccedile yavaş yavaş titrasyonla doz artırımı yapılmalıdır
Dozlar arasındaki etkiyi tam olarak değerlendirebilmek iccedilin 2-3 dakika beklenmelidir Aynı
anda narkotik kullanılmıyorsa 0025-005 mgkglık im doz uygulanması oumlnerilir Klasik doz
2-3 mgdır
Ccedilocuk hastalar
Rektal uygulama (Altı aydan buumlyuumlk)
Genelde 04 mgkglık toplam MİDOLAM dozu (03-05 mgkg arasında değişir) anestezi
induumlksiyonundan 20-30 dakika oumlnce uygulanmalıdır Mevcut veriler sınırlı olduğundan altı
aylıktan kuumlccediluumlk ccedilocuklarda kullanımı tavsiye edilmemektedir
IM uygulama (1-15 yaş)
Im enjeksiyon ağrılı olabileceğinden yalnızca istisnai durumlarda bu yol kullanılmalıdır
Rektal uygulama tercih edilmelidir Bununla birlikte 008-02 mgkglık doz sınırlarında
verilen im midazolamın etkili ve guumlvenli olduğu goumlsterilmiştir 1-15 yaşındaki ccedilocuklarda
vuumlcut ağırlığıyla ilişkili olarak yetişkinlerdekinden oransal olarak daha yuumlksek dozların
uygulanması gerekir MİDOLAMrsquoın anestezi induumlksiyonundan 30-60 dakika oumlnce buumlyuumlk bir
kas kitlesinin derinlerine uygulanması oumlnerilir 15 kg vuumlcut ağırlığının altındaki ccedilocuklarda 1
mgmlnin uumlzerindeki midazolam konsantrasyonları oumlnerilmemektedir Yuumlksek
konsantrasyonlar 1 mgmlye seyreltilmelidir
Anestezi induumlksiyonu
Yetişkinler
Başka anestetik ajanlar uygulanmadan oumlnce anestezi induumlksiyonu iccedilin MİDOLAM
kullanıldığında hastaların verdikleri yanıtlar değişebilir Doz hastanın yaşına ve klinik
durumuna bakılarak istenen etkiye ulaşılıncaya kadar titre edilmelidir Başka iv veya
inhalasyon ajanları uygulanmadan oumlnce veya kombine olarak anestezi induumlksiyonu iccedilin
6
MİDOLAM kullanıldığında her bir ajanın ilk dozu anlamlı derecede azaltılabilir (genel
başlangıccedil dozunun 25ine kadar) İstenen anestezi duumlzeyine aşamalı titrasyonla ulaşılır
MİDOLAMrsquoin iv induumlksiyon dozu kuumlccediluumlk artışlarla yavaş uygulanmalıdır Birbirini izleyen
her artış arasında 2 dakika bırakacak biccedilimde her artış 20-30 saniye iccedilinde 5 mgı geccedilmeyen
dozda verilmelidir
60 yaşın altındaki yetişkinlerde
20-30 saniye iccedilinde iv yolla uygulanan ve etki sağlaması iccedilin 2 dakika beklenen 02
mgkglık doz yeterli olur Premedikasyon uygulanmamış hastalarda doz daha yuumlksek olabilir
(03-035 mgkg) bu doz 20-30 saniye iccedilinde iv yolla uygulanır ve etki goumlruumllmesi iccedilin 2
dakika beklenir İnduumlksiyon tamamlanmak isteniyorsa hastanın başlangıccedil dozunun yaklaşık
25i kadar artışlar yapılabilir İnduumlksiyon inhalasyonla alınan uccedilucu sıvı anestetik maddelerle
de tamamlanabilir Direnccedilli vakalarda induumlksiyon iccedilin toplam 06 mgkglık doz kullanılabilir
ancak bu tip buumlyuumlk dozlar iyileşme doumlnemini uzatabilir
60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde(kritik hastalar ve yuumlksek risk grubundaki hastalar)
1 Premedikasyon uygulanmamış hastalarda en duumlşuumlk başlangıccedil dozu 015-02 mgkg olarak
oumlnerilmektedir
2 Premedikasyon uygulanmış hastalarda 20-30 saniye iccedilinde iv yolla uygulanan ve etki
sağlaması iccedilin 2 dakika beklenen 005-015 mgkglık doz yeterli olur
Ccedilocuk hastalar
Ccedilocuklardaki deneyimleri ccedilok sınırlı olduğu iccedilin anestezi induumlksiyonu iccedilin MİDOLAMrsquoın
kullanımı sadece yetişkinlerle sınırlıdır
Kombine anestezide sedatif bileşen
Yetişkinler
MİDOLAM kombine anestezide sedasyon iccedilin ya aralıklı olarak kuumlccediluumlk iv dozları şeklinde
(003-01 mgkg arasında değişir) veya suumlrekli iv infuumlzyonu şeklinde (saatte 003-01 mgkg
arasında değişir) tipik olarak analjeziklerle beraber uygulanır Doz ve doz aralıkları hastanın
bireysel yanıtına goumlre değişir 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde kritik hastalarda veveya
yuumlksek risk grubundaki hastalarda daha duumlşuumlk idame dozlar gerekecektir
Ccedilocuk hastalar
Ccedilocuklardaki deneyimleri ccedilok sınırlı olduğu iccedilin kombine anestezide sedatif olarak
MİDOLAMrsquoın kullanımı sadece yetişkinlerle sınırlıdır
7
Yoğun bakım uumlnitelerinde sedasyon
İstenen sedasyon duumlzeyine erişmek iccedilin MİDOLAM dozu hastanın klinik gereksinimine
fiziksel durumuna yaşına ve kullanmakta olduğu ilaccedillara bakılarak suumlrekli infuumlzyondan veya
aralıklı bolustan sonra aşamalı olarak titre edilmelidir (Bkz Boumlluumlm 45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile
etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
Yetişkinler
Iv yuumlkleme dozu 003-03 mgkg artışlarla yavaş uygulanmalıdır 1-25 mglık artışlar
birbirini izleyen artışlar arasında 2 dakika beklenerek 20-30 saniye iccedilinde enjekte edilmelidir
Hipovolemik vazokonstriksiyonlu veya hipotermik hastalarda yuumlkleme dozu azaltılmalı veya
atlanmalıdır MİDOLAM potent analjeziklerle beraber verilecekse analjezikten kaynaklanan
sedasyondan sonra MİDOLAMrsquoın etkilerinin guumlvenle titre edilebilmesi iccedilin analjezik ajan
daha oumlnce verilmelidir
Iv idame dozu 003-02 mgkgsaat arasında değişir Hipovolemik vazokonstriksiyonlu
veya hipotermik hastalarda idame dozu azaltılmalıdır Sedasyon duumlzeyi hastanın durumu izin
veriyorsa duumlzenli olarak izlenmelidir Uzun suumlreli sedasyonda tolerans gelişebilir ve doz
artırılmak zorunda kalınabilir
Ccedilocuk hastalar
Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler ve yenidoğanlarda veya 15 kg vuumlcut ağırlığının
altındaki ccedilocuk hastalarda 1 mgmlrsquonin uumlzerindeki midazolam konsantrasyonları
oumlnerilmemektedir Yuumlksek konsantrasyonlar 1 mgmlye seyreltilmelidir
Altı aya kadar olan ccedilocuk hastalar
MİDOLAM suumlrekli iv infuumlzyon şeklinde verilmelidir
32 haftadan kuumlccediluumlk yenidoğanlarda Başlangıccedil dozu 003 mgkgs (05 microgkgdk)
32 haftadan buumlyuumlk yenidoğanlardan altı aylığa kadar olan ccedilocuklarda Başlangıccedil dozu
006 mgkgs (1 microgkgdk)
İntravenoumlz yuumlkleme dozları yenidoğanlarda uygulanmamalıdır onun yerine terapoumltik plazma
duumlzeylerine ulaşılması iccedilin ilk birkaccedil saatte infuumlzyon daha hızlı yapılabilir Etkili olası en
duumlşuumlk dozu uygulamak ve ilacın birikme potansiyelini azaltmak iccedilin oumlzellikle ilk 24 saatten
sonra infuumlzyon hızı dikkatle ve sık sık izlenmelidir Hastalar solunum hızı ve oksijen
satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmelidirler
Altı aydan buumlyuumlk ccedilocuk hastalar
Entuumlbe ve ventile edilen hastalarda istenen klinik etkinin sağlanması iccedilin 005-02 mgkglık
yuumlkleme iv MİDOLAM dozu en azından 2-3 dakika suumlreyle yavaşccedila uygulanmalıdır
MİDOLAM hızlı intravenoumlz doz biccediliminde verilmemelidir Yuumlkleme dozunu saatte 006-012
8
mgkglık (1-2 microgkgdk) suumlrekli iv infuumlzyon izler İnfuumlzyon hızı gerekirse artırılabilir veya
azaltılabilir (genelde ilk veya sonraki infuumlzyon hızının 25i oranında) veya istenen etkinin
artırılması ya da korunması iccedilin destekleyici iv MİDOLAM dozları uygulanabilir
Hemodinamik dengesi bozulmuş hastalarda MİDOLAM infuumlzyonuna başlanırken klasik
yuumlkleme dozu kuumlccediluumlk artışlarla titre edilmelidir ve hasta hemodinamik dengesizlikler accedilısından
(oumlrn hipotansiyon) izlenmelidir Bu hastalar MİDOLAMrsquoın solunum depresan etkisine karşı
da duyarlıdır ve solunum hızı ve oksijen satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmelidirler
Oumlzel popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler
Boumlbrek yetmezliği
Boumlbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensilt10 mldk) bağlanmamış midazolamın
farmakokinetiği sağlıklı goumlnuumllluumllerle rapor edilenler ile benzerdir Kronik boumlbrek hastalığı
olanlarda α-hidroksimidazolam birikimi ve midazolamın klinik etkilerine uzun suumlreli
sedasyon ile sonuccedillanan bir katkıda bulunabileceği goumlsterilmiştir
Tablo 2 Midazolam infuumlzyonunun kesilmesini takiben ayılma suumlresi
Ayılma suumlresi (dk)
Hasta sayısı Ortalama plusmn SD Aralık
Tuumlm hastalar 37 278 plusmn 372 0-140
Boumlbrek veya
karaciğer yetmezliği
olmayan hastalar
24
136 plusmn 164
0-58
Karaciğer yetmezliği
olmayan fakat
boumlbrek yetmezliği
olan hastalar
9
446 plusmn 425
2-120
Boumlbrek ve karaciğer
yetmezliği olan
hastalar
2
-
124-140
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliği iv midazolam klerensini azaltarak atılım yarı-oumlmruumlnuuml arttırır Bu
nedenle klinik etkiler daha kuvvetli ve uzun suumlreli olabilir İhtiyaccedil duyulan midazolam dozu
azaltılabilir ve hayati belirtilerin duumlzenli izlenmesi sağlanmalıdır (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve
uygulama şekli ve Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Ccedilocuk hastalar
Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler ve yenidoğanlarda veya 15 kg vuumlcut
ağırlığının altındaki ccedilocuk hastalarda 1 mgmlnin uumlzerindeki midazolam
konsantrasyonları oumlnerilmemektedir Yuumlksek konsantrasyonlar 1 mgmlye
seyreltilmelidir
6 aylıktan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastalarda solunum yolu tıkanmasına ve hipoventilasyona
daha duyarlı olmalarından dolayı yoğun bakım uumlnitelerinin haricinde iv ve rektal
uygulama oumlnerilmemektedir
9
MİDOLAM veriler sınırlı olduğundan ccedilocuklarda anestezi induumlksiyonunda ve
kombine anestezide sedatif olarak endike değildir
Geriyatrik popuumllasyon
60 yaşın uumlstuumlndeki geriyatrik hastalar iccedilin gerekli dozlar daha duumlşuumlktuumlr ve hayati fonksiyon
değişikliklerinin erken belirtileri iccedilin suumlrekli olarak izlenmelidirler (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji
ve uygulama şekli ve Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Oumlzel doz talimatları
İnfuumlzyon ccediloumlzeltileri ile birlikte kullanımı MİDOLAM 09 sodyum kloruumlr 5 ve 10
dekstroz ve Ringer laktat soluumlsyonları ile 100-1000 ml infuumlzyon soluumlsyonu iccedilinde 15 mg
midazolam oranında seyreltilebilir Bu soluumlsyonlar oda sıcaklığında 24 saat veya 2deg-8ordmCde
72 saat guumln fiziksel ve kimyasal olarak stabil kalır
Diğer ccediloumlzeltilerle yaşanabilecek potansiyel geccedilimsizlikleri engellemek iccedilin MİDOLAM
yukarıda bahsedilenlerin dışındaki ccediloumlzeltilerle karıştırılmamalıdır Uumlruumln mikrobiyolojik
accedilıdan hemen kullanılmalıdır Eğer hemen kullanılmazsa uygun saklama suumlresinde ve
koşullarında saklanması kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme kontrolluuml ve valide
edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı suumlrece normalde bu suumlre 2-8ordmCde 24 saatten fazla
olmamalıdır MİDOLAM tek kullanımlıktır Kullanılmamış ccediloumlzelti atılmalıdır Kullanmadan
oumlnce ccediloumlzelti goumlrsel olarak incelenmelidir Sadece partikuumllsuumlz berrak ccediloumlzeltiler kullanılmalıdır
Rektal uygulama Ampul ccediloumlzeltisinin rektal uygulaması enjektoumlruumln sonuna takılan plastik bir
aplikatoumlr ile yapılır Eğer uygulanacak hacim ccedilok kuumlccediluumlkse toplam hacim 10 ml olana kadar su
eklenebilir
43 Kontrendikasyonlar
Benzodiazepinler veya ilacın iccedilerdiği diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı
duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda MİDOLAM kullanımı kontrendikedir
Ağır solunum yetersizliği olan veya akut solunum depresyonlu hastalarda bilinccedilli sedasyon
iccedilin kullanımı kontrendikedir
44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri
Midazolam tecruumlbeli hekim tarafından ve tam teşekkuumllluuml solunum ve kardiyovaskuumller
desteğin ve izlemenin gerccedilekleştirilebileceği yerde ve solunum ve kardiyak advers olayları
tanıma ve giderebilme uumlzerine eğitim almış kişilerce yalnızca yaşa ve buumlyuumlkluumlğe uygun
resuumlsitasyon yapılabilen yerlerde uygulanmalıdır Ccediluumlnkuuml midazolamın iv uygulaması
miyokard kasılmasını deprese edebilir ve apneye yol accedilabilir Ender durumlarda ciddi
kardiyorespiratuvar advers olaylar goumlzlenmiştir Bunlar solunum depresyonu apne solunum
durması veveya kalbin durmasıdır Bu tip yaşamı tehdit eden olaylar enjeksiyon ccedilok hızlı
10
yapıldığında veya yuumlksek doz uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 48 İstenmeyen
etkiler) Solunum fonksiyonu bozuk hastalarda bilinccedilli sedasyonda kullanımında oumlzel dikkat
gerektirir
Premedikasyon
Midazolam premedikasyon iccedilin kullanıldığında hastalar arasında duyarlılık farklılık
goumlsterdiğinden ve aşırı doz semptomları oluşabileceğinden uygulamadan sonra hastanın
yeterli bir suumlre goumlzlenmesi gerekmektedir
Yuumlksek risk grubunda yer alan hastalar
Yuumlksek risk grubunda yer alan hastalara midazolam uygulanırken oumlzel dikkat goumlsterilmelidir
- 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinler
- Organ fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Solunum fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Boumlbrek fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Karaciğer fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Kalp fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Oumlzellikle kardiyovaskuumller durumu instabil olan pediyatrik hastalar
Bu yuumlksek riskli hastalara daha duumlşuumlk doz uygulanması gerekir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve
uygulama şekli) ve hayati fonksiyonlardaki değişikliklerin erken belirtileri accedilısından suumlrekli
izlenmelidirler Alkol ve ilaccedil bağımlılığı olan hastalarda benzodiazepinler dikkatli bir şekilde
kullanılmalıdır
Myastenia gravisli bir hastaya midazolam ile birlikte MSS depresanı veveya kas gevşetici
oumlzellikteki bir madde verilirken oumlzel oumlnlem alınmalıdır
Taburcu etme kriterleri
MİDOLAM aldıktan sonra tedavi eden hekim tarafından oumlnerildiği ve refakatccedilileri yanlarında
olduğu zaman hastalar hastaneden taburcu edilebilirler Uygulama sonrasında eve giderken
hastaya refakat edilmesi oumlnerilmektedir
Tolerans
MİDOLAM yoğun bakım uumlnitelerinde (YBUuml) uzun suumlreli sedasyon amacıyla kullanıldığında
etkinlik kaybı olduğu bildirilmiştir
Yoksunluk semptomları
İlacın yoksunluk semptomlarının goumlruumllme riski tedavinin aniden kesilmesinden sonra
artacağından oumlzellikle uzun suumlreli sedasyon (oumlrn ge2-3 guumln) sonrası dozun yavaş yavaş
azaltılması oumlnerilir Aşağıdaki yoksunluk semptomları ortaya ccedilıkabilir baş ağrısı kas ağrısı
anksiyete gerginlik huzursuzluk konfuumlzyon kolayca uyarılabilme (irritabilite) rebound
insomnia ruh hali değişiklikleri haluumlsinasyonlar ve konvuumllsiyonlar
11
Amnezi
Midazolam anterograd amneziye yol accedilar Uzun suumlreli amnezi muumldahaleden sonra taburcu
edilen ve hastane dışında izlenen hastalarda sorun yaratabilir
Paradoksal reaksiyonlar
Midazolam uygulamasından sonra ajitasyon istemsiz hareketler (tonikklonik konvuumllsiyonlar
ve kas tremoru dahil) hiperaktivite duumlşmanlık oumlfke reaksiyonu saldırganlık paroksismal
heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar bildirilmiştir Bu reaksiyonlar
enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya yuumlksek doz uygulandığında oluşabilir Bu tip
reaksiyonlara karşı eğilim insidansı nadir olarak ccedilocuklarda ve yuumlksek doz iv uygulama
yapılan yaşlılarda bildirilmiştir
Midazolamın değişen eliminasyonu
CYP3A4uuml inhibe eden veya uyaran bileşikleri kullanan hastalarda midazolam eliminasyonu
değişkenlik goumlsterebilir ve midazolam dozunun duruma goumlre ayarlanması gerekebilir (Bkz
Boumlluumlm 45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) Karaciğer
yetmezliği olan hastalarda duumlşuumlk kardiyak verimi olanlarda ve yenidoğanlarda midazolam
eliminasyonu gecikebillir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve uygulama şekli Oumlzel popuumllasyonlara
ilişkin ek bilgiler)
Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler
Trakeaları entuumlbe edilmemiş 36 gebelik haftasından oumlnce doğan preterm bebeklere sedasyon
yapılırken apne riskinde artış nedeniyle aşırı dikkatli olunması oumlnerilir 36 gebelikten
haftasından oumlnce doğan preterm bebeklerde hızlı enjeksiyondan kaccedilınılmalıdır Hastalar
solunum hızı ve oksijen satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmelidirler
Altı aydan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastalar
Altı aydan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastaların solunum yolu tıkanmasına ve hipoventilasyona daha
duyarlı olmalarından dolayı klinik etki sağlanana kadar kuumlccediluumlk artışlarla titrasyon yapılması
ve solunum hızı ve oksijen satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmesi gerekmektedir (Bkz
Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler)
Alkol ve MSS depresanlarının birlikte kullanımı
MİDOLAMrsquoın alkol veveya MSS depresanlarla birlikte kullanımından kaccedilınılmalıdır Bu
gibi birlikte kullanım MİDOLAMrsquoın ağır sedasyon klinikle ilişkili solunum veveya
kardiovaskuumller depresyon gibi muhtemel klinik etkilerini artırma potansiyeline sahiptir (Bkz
Boumlluumlm 45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
Alkol veya ilaccedil bağımlılığına dair medikal geccedilmiş
Alkol veya ilaccedil bağımlılığına dair medikal geccedilmişi olan hastalarda MİDOLAM kullanımından
kaccedilınılmalıdır
12
Diğerleri
MSS depresanı veveya kas gevşetici oumlzelliklere sahip diğer maddelerde olduğu gibi
myastenia gravis hastalarına midazolam verilirken oumlzel olarak dikkat edilmelidir
Bağımlılık
Midazolamın uzun suumlreli sedasyonu sonucunda fiziksel bağımlılık gelişebilir Bağımlılık riski
doza ve tedavi suumlresine bağlı olarak artabilir ayrıca alkol veya ilaccedil bağımlılığına dair medikal
geccedilmişi olan hastalarda daha fazladır
Sodyum kloruumlr
MİDOLAM 15 mg3 mllik dozunda 23 mgdan daha az sodyum ihtiva eder Sodyuma bağlı
herhangi bir yan etki beklenmemektedir
45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Farmakokinetik İlaccedil-İlaccedil Etkileşmeleri
Midazolam ccediloğunlukla sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından metabolize edilir CYP3A4
inhibitoumlr ve uyarıcılarının plazma konsantrasyonlarını ve buna bağlı olarak midazolamın
farmakodinamik oumlzelliklerini arttırma ve azaltma potansiyelleri vardır CYP3A aktivitesinin
moduumllasyonundan başka hiccedilbir mekanizma midazolam ile klinik olarak ilişkili
farmakokinetik ilaccedil-ilaccedil etkileşimi iccedilin kaynak olarak goumlsterilmemiştir Bununla birlikte
albuumlminden akut protein yer değişimi hep varsayıldığı gibi (oumlrneğin valproik asit iccedilin)
tercihen yuumlksek terapoumltik serum konsantrasyonları olan ilaccedillarla ilaccedil etkileşiminin teorik
olasılığıdır Midazolamın diğer ilaccedilların farmakokinetiklerini değiştirdiği bilinmemektedir
CYP3A inhibe edici ilaccedillarla birlikte uygulanmasından sonra midazolamın klinik etkisinde
artma ve uzun suumlrme olasılığı goumlz oumlnuumlnde bulundurularak midazolam kullanımı sırasında
klinik etkilerin ve hayati bulguların izlenmesi tavsiye edilmektedir CYP3A inhibisyonunun
buumlyuumlkluumlğuumlne bağlı olarak midazolam dozu azaltılabilir Tam aksine CYP3A uyarıcı ilaccedil
uygulanmış olması da istenilen etkiyi elde etmek iccedilin yuumlksek dozlarda midazolam
gereksinimine sebep olabilir
CYP3A uyarılması ve ireversibl inhibisyonu durumunda (mekanizma bazlı inhibisyon)
midazolam farmakokinetiği uumlzerindeki etki CYP3A inhibitoumlruuml uygulanmasından sonraki
birkaccedil guumln ila birkaccedil hafta boyunca suumlrebilir Mekanizma bazlı CYP3A inhibitoumlr oumlrnekleri
Antibakteriyeller (oumlrn klaritromisin eritromisin izoniyazid) anti HIV ajanları (oumlrn HIV
proteaz inhibitoumlrleri delavirdin) antihipertansifler (oumlrn verapamil diltiazem) seks steroidleri
ve onların reseptoumlr moduumllatoumlrleri (oumlrn gestoden raloksifen) ve birkaccedil bitkisel oumlğe (oumlrn
bergamut (greyfurt)) Diğer mekanizma bazlı inhibitoumlrlere kıyasla oral kontrasepsiyon iccedilin
kullanılan etinilestradiolnorgestrel ve greyfurt suyu (200 mL) iv midazolamın plazma
konsantrasyonlarını değiştirmemektedir
İlaccedilların inhibe etmeuyarma etkilerinin aralığı geniştir Ccedilok etkili bir CYP3A inhibitoumlruuml olan
antifungal ketokonazol iv midazolamın plazma konsantrasyonunu 5 kat kadar arttırmıştır
13
En guumlccedilluuml CYP3A uyarıcılarından tuumlberkuumllostatik ilaccedil rifampisin ile birlikte uygulanması
intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonunda 60 azalmayla sonuccedillanmıştır
Midazolamın kullanım şekli CYP3A moduumllasyonunda farmakokinetik değişikliklerin
buumlyuumlkluumlğuumlnuuml belirler
a İntravenoumlz kullanımının plazma konsantrasyonunda yarattığı değişikliğin az olması
beklenir
b CYP3A moduumllasyonunun rektal ve intramuumlskuumller uygulamadan sonra midazolam
farmakokinetiği uumlzerindeki etkinliğini goumlsteren bir ccedilalışma mevcut değildir Rektal
uygulamadan sonra ilacın bir kısmı karaciğerden geccediler ve kolonda gastrointestinal
kanalın uumlst kısmına kıyasla daha az miktarda CYP3A eksprese edilir ve CYP3A
moduumllasyonundan kaynaklanan midazolamın plazma konsantrasyonundaki değişikliğin
rektal uygulamada az olması beklenir Im uygulamadan sonra ilaccedil doğrudan sistemik
dolaşıma girer etki suumlresi uzayabilse de CYP3A moduumllasyon etkisinin intravenoumlz
midazolam ile benzer olması beklenir
c Farmakokinetik kurallara paralel olarak klinik ccedilalışmalar tek doz iv midazolam
uygulamasının ardından etki suumlresi uzayabilse de CYP3A moduumllasyonuna klinik etkinin
minoumlr olacağını goumlstermektedir Bununla birlikte uzun suumlreli midazolam uygulamasından
sonra CYP3A inhibisyonu varlığında etkinin hem buumlyuumlkluumlğuuml hem de suumlrekliliği
artacaktır
Aşağıdaki liste midazolamın iv uygulanmasından sonraki klinik farmakokinetik ilaccedil
etkileşimlerini goumlstermektedir İn-vivo ve in-vitro olarak CYP3A moduumlle edici etki goumlsteren
herhangi bir ilacın midazolam plazma konsantrasyonlarını ve bağlantılı olarak etkilerini de
değiştirme potansiyeli vardır Bununla birlikte yukarıda belirtildiği gibi iv midazolamın
plazma konsantrasyonlarındaki değişikliğin az olması beklenir
CYP3A inhibe edici ilaccedillar
Azole antifungaller Ketokonazol iv midazolamın plazma konsantrasyonlarını 5 kat
arttırırken atılım yarı-oumlmruumlnuuml de 3 kat arttırır Eğer parenteral midazolam guumlccedilluuml CYP3A
inhibitoumlruuml ketokonazol ile beraber uygulanacaksa solunum depresyonu veveya uzamış
sedasyon durumuna karşı bir yoğun bakım uumlnitesinde veya klinik goumlzlem ve gerekirse uygun
medikal girişimin yapılabileceği bir ortamda uygulanmalıdır Midazolamın oumlzellikle birden
fazla iv dozu uygulanacaksa ilacın aralıklarla verilmesi ve doz ayarlaması yapılmasına
dikkat edilmesi gerekir
Flukonazol itrakonazol ve vorikonazol intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını
2-3 kat arttırırken atılım yarı-oumlmruumlnuuml itrakonazol 24 kat ve flukonazol 15 kat arttırır
Posakonazol intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 2 kat arttırır
Makrolid antibiyotikler Eritromisin midazolamın atılım yarı-oumlmruumlnuumln 15-18 kat arttırarak
intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 16-2 kat arttırmıştır Klaritromisin
14
atılım yarı-oumlmruumlnuumln 15-2 kat arttırarak midazolamın plazma konsantrasyonlarını 25 kat
arttırmıştır
HIV proteaz inhibitoumlrleri Sakinavir ve diğer HIV proteaz inhibitoumlrleri Lopinavir ve ritonavir
ile birlikte kullanımı uumlzerine atılım yarı-oumlmruumlnuumln artmasına bağlı olarak intravenoumlz
midazolamın plazma konsantrasyonları 54 kat artmıştır Eğer parenteral midazolam HIV
proteaz inhibitoumlrleri ile birlikte kullanılacaksa tedavi koşulları azol antifungallarden
ketakonazol ile beraber kullanımı boumlluumlmuumlnde anlatılan gibi olmalıdır
Histamin reseptoumlr 2 antagonisti Simetidin midazolamın sabit plazma konsantrasyonunu
26 oranında arttırmıştır
Kalsiyum kanal blokoumlrleri Diltiazem Diltiazemin tek dozu iv midazolamın plazma
konsantrasyonunu 25 oranında arttırmış ve atılım yarı-oumlmruumlnuuml yaklaşık 43 oranında
uzatmıştır
Ccedileşitli ilaccedillarBitkiler Atorvastatin kontrol grubuna kıyasla iv midazolamın plazma
konsantrasyonlarında yaklaşık 14 katlık bir artış goumlstermiştir
CYP3A uyarıcı ilaccedillar Rifampisin intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 7
guumlnluumlk 600 mg rifampisin kullanımı sonunda yaklaşık 60 oranında azaltmıştır Atılım yarı-
oumlmruuml ise 50-60 oranında kısalmıştır
Bitkiler ve yiyecekler Echinacea purpurea koumlkuumlnuumln ekstraktı yarı-oumlmuumlr zamanını yaklaşık
42 oranında kısaltarak iv midazolam plazma konsantrasyonunu 20 oranında azaltmıştır
St Johns wort atılım yarı-oumlmruumlnuuml yaklaşık 15-17 oranında kısaltarak midazolamın plazma
konsantrasyonlarını yaklaşık 20-40 oranında azaltmıştır
Akut protein yer değişimi Valproik asit Bir ccedilalışmada midazolamın valproik asit tarafından
yapılan protein potansiyel ilaccedil etkileşim mekanizması olarak soumlz edilmiştir Metodolojik
kaygılardan dolayı bu ccedilalışmanın klinik ilişkisinden ccedilok az soumlz edilmiştir Bununla birlikte
valproik asitin yuumlksek terapoumltik plazma konsantrasyonlarına bağlı olarak midazolamın goumlze
ccedilarpan klinik etkisiyle sonuccedillanan akut doz ayarlamalarında midazolamın protein yer
değişimi goumlzardı edilemez
Farmakodinamik İlaccedil-İlaccedil Etkileşmeleri
Midazolamın diğer sedatifhipnotik ajanlarla alkol dahil birlikte uygulanmasının artmış
sedatifhipnotik etkiller ile sonuccedillanması muhtemeldir Oumlrnekler şunlardır Opiyatlaropioidler
(analjezik antituumlssif veya ilave tedaviler olarak kullanıldıklarında) antipsikotikler
anksiyolitik veya hipnotik olarak kullanılan diğer benzodiazepinler barbituumlratlar propofol
ketamin etomidat sedatif antidepresanlar antihistaminikler ve merkezi etkili antihipertansif
ilaccedillar
Midazolam inhalasyon anesteziklerinin minimum alveolar konsantrasyonunu (MAK)
duumlşuumlruumlr Midazolam alkol dahil herhangi bir merkezi etkili depresan ile birlikte
uygulandığında sedasyon solunum ve hemodinamik parametrelerde artan miktarda etkiler
oluşabilir bu nedenle hayati belirtilerin takip edilmesi gerekmektedir Midazolam kullanan
15
hastalar alkolden kaccedilınmalıdır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri alkol
dahil diğer merkezi sinir sistemi depresanlarının doz aşımı ile ilgili uyarı)
Spinal anestezinin iv midazolamın sedatif etkilerini arttırabileceği goumlsterilmiştir Bu nedenle
midazolam dozu azaltılabilir Ayrıca lidokain ve bupivakain im olarak uygulandığında
sedasyon iccedilin gerekli iv midazolam dozu azalmıştır AchE inhibitoumlruuml fizostigmin gibi
uyanıklığıhafızayı arttıran ilaccedillar midazolamın hipnotik etkilerini tersine ccedilevirir Benzer
olarak 250 mg kafein midazolamın sedatif etkilerini kısmen tersine ccedilevirir
46 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi D
Ccedilocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarDoğum kontroluuml (Kontrasepsiyon)
Herhangi bir uyarı bulunmamaktadır
Gebelik doumlnemi
Midazolamın gebelik sırasındaki guumlvenliğiyle ilgilli yeterli bilgi yoktur Benzodiazepinler
daha guumlvenli bir alternatif olmadığı suumlrece gebelik sırasında kullanılmamalıdır
Gebeliğin son 3 ayında midazolam alımı ya da doğum sırasında yuumlksek dozlarda uygulanması
ile fetal kalp atımında duumlzensizlik hipotoni emmenin azalması hipotermi ve yenidoğanda
orta derecede solunum depresyonu oluştuğu bildirilmiştir Ayrıca gebeliğinin son
doumlnemlerinde uzun suumlre benzodiazepin kullanan annelerin bebeklerinde fiziksel bağımlılık
gelişebilir ve doğum-sonrası doumlnemde ilacın kesilmesine bağlı semptom riski artabilir
Midazolam gebelik doumlneminde kesinlikle gerekli goumlruumllmedikccedile kullanılmamalıdır Sezeryan
iccedilin kullanımından kaccedilınılması tercih edilir
Laktasyon doumlnemi
Midazolam anne suumltuumlne duumlşuumlk miktarlarda geccedilmektedir Emziren anneler midazolam
uygulandıktan sonra 24 saat suumlreyle emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır
Uumlreme yeteneği Fertilite
Uumlreme yeteneği uumlzerine herhangi bir etkisi bulunmamaktadır
47 Araccedil ve makine kullanımı uumlzerindeki etkiler
Sedasyon amnezi konsantrasyon bozukluğu ve kas fonksiyonlarında bozukluklar araccedil ve
diğer makineleri kullanma becerilerini bozar MİDOLAM uygulanmadan oumlnce hastaya tam
iyileşene kadar araccedil veya makine kullanmaması konusunda uyarıda bulunulmalıdır Bu
aktivitelere ne zaman yeniden başlanacağına hekim karar vermelidir
48 İstenmeyen etkiler
Midazolam kullanımına bağlı istenmeyen etkilerin sıklığı aşağıdaki gibi sıralanmıştır
16
Ccedilok yaygın (ge110) yaygın (ge1100 veya lt110) yaygın olmayan (ge11000 veya lt1100)
seyrek (ge110000 veya lt11000) ccedilok seyrek (lt110000) bilinmiyor (eldeki verilerden
hareketle tahmin edilemiyor)
Pazarlama sonrası deneyim
MİDOLAM enjeksiyonundan sonra şu istenmeyen etkilerin oluştuğu bildirilmiştir
Bağışıklık sistemi bozuklukları
Bilinmiyor Genel aşırı duyarlılık reaksiyonları (deri reaksiyonları kardiyovaskuumller
reaksiyonlar bronkospazm) anafilaktik şok
Psikiyatrik bozukluklar Konfuumlzyon oumlfori haluumlsinasyonlar ajitasyon istemsiz hareketler
(tonikklonik hareketler ve kas titremeleri) hiperaktivite duumlşmanlık oumlfke reaksiyonu
saldırganlık paroksismal heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar oumlzellikle
ccedilocuklarda ve yaşlılarda bildirilmiştir
Bağımlılık Terapoumltik dozlarda olsa bile MİDOLAM kullanımı fiziksel bağımlılık
oluşturabilir Uzun suumlreli iv uygulamadan sonra ilacın kesilmesi oumlzellikle de ilacın aniden
kesilmesi yoksunluk konvuumllsiyonlarını da iccedileren yoksunluk semptomlarına neden olabilir
Sinir sistemi bozuklukları
Bilinmiyor Uzamış sedasyon dikkat azalması baş ağrısı baş doumlnmesi ataksi ameliyat
sonrası sedasyon uygulanan dozla doğru orantılı anterograd amnezi Anterograd amnezi
işlemin sonunda goumlruumllmeye devam edebilir ve izole olgularda uzun suumlreli amnezi
bildirilmiştir
Prematuumlre bebeklerde ve yenidoğanlarda konvuumllsiyonlar bildirilmiştir
Kardiyak bozukluklar
Bilinmiyor Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuvar yan etkiler goumlruumllmuumlştuumlr Bunlar
kalp durması hipotansiyon bradikardi vazodilatatif etkilerdir Yaşamı tehdit eden olaylar 60
yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde oumlnceden solunum yetmezliği olanlarda veya kardiyak işlevleri
bozulmuş hastalarda oumlzellikle de enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya yuumlksek doz
uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Solunum bozuklukları Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuvar yan etkiler
goumlruumllmuumlştuumlr Bunlar solunum durması apne dispne laringospazmdır Yaşamı tehdit eden
olaylar 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde daha oumlnceden solunum yetmezliği olanlarda veya
kardiyak işlevleri bozulmuş hastalarda oumlzellikle de enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya
yuumlksek doz uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri) Hıccedilkırık goumlruumllebilir
Gastrointestinal sistem bozuklukları
Bilinmiyor Bulantı kusma konstipasyon ağız kuruması
Deri ve diğer boumllgeler Deri doumlkuumlntuumlsuuml uumlrtiker pruritus
17
Tuumlm vuumlcutta ve uygulama boumllgesinde goumlruumllen bozukluklar Enjeksiyon boumllgesinde eritem
ve ağrı tromboflebit tromboz
Yaralanma zehirlenme ve proseduumlrsel komplikasyonlar Yaşlı benzodiazepin
kullanıcılarında duumlşme ve kırık riskinde artış kaydedilmiştir
49 Doz aşımı ve tedavisi
Semptomlar
Benzodiazepinler genel olarak uyuklama ataksi konuşma bozukluğu ve nistagmusa neden
olur Eğer MİDOLAM tek başına kullanıldıysa doz aşımı nadiren hayatı tehdit edicidir fakat
arefleksi apne hipotansiyon kardiyorespiratuvar depresyon ve nadir durumlarda komaya yol
accedilabilir Koma eğer ortaya ccedilıkarsa genellikle bir kaccedil saat iccedilinde sona erer ama oumlzellikle
yaşlı hastalarda devam edebilir ve yineleyebilir Benzodiazepinlerin solunum depresyonu
etkileri solunum rahatsızlığı olan hastalarda daha ciddidir Benzodiazepinler alkol dahil MSS
depresanlarının etkilerini artırır
Tedavi
Hastanın hayati belirtileri izlenmeli ve hastanın klinik durumunun gerektirdiği gibi
destekleyici oumllccediluumlmleri başlatılmalıdır Oumlzel durumlarda kardiyorespiratuvar etkiler ve merkezi
sinir sistemi etkileri iccedilin hastalar semptomatik tedaviye ihtiyaccedil duyabilir
Eğer ağızdan alınmışsa ileri absorbsiyon uygun bir metot kullanılarak engellenmeli oumlrneğin
1-2 saat iccedilerisinde aktif koumlmuumlr ile tedavi edilmelidir Eğer aktif koumlmuumlr kullanıldıysa uykuya
meyilli hastalarda hava yolu koruması zorunludur Rutin bir youmlntem olmamasına rağmen
karma beslenme durumlarında gastrik lavaj duumlşuumlnuumllebilir
MSS depresyonunun ciddi olduğu durumlarda benzodiazepin antagonisti olan flumazenil
kullanımı duumlşuumlnuumllebilir Bu uumlruumln sadece sıkı izleme koşulları altında uygulanmalıdır Ccedilok kısa
bir yarılanma oumlmruumlne (yaklaşık 1 saat) sahip olduğundan flumazenil uygulanan hastalar
etkileri geccedilmiş olsa bile en az 1 saat goumlzlemlenmelidir Noumlbet eşiğini duumlşuumlren ilaccedilların (oumlrn
trisiklik antidepresanlar) varlığında flumazenil olağanuumlstuuml dikkatle uygulanmalıdır Bu ilacın
doğru kullanımıyla ilgili daha fazla bilgi iccedilin flumazenil iccedileren uumlruumlnuumln kullanma talimatına
bakınız
5 FARMAKOLOJİK OumlZELLİKLER
51 Farmakodinamik oumlzellikler
Farmakoterapoumltik grubu Sedatif ve hipnotikler benzodiazepin tuumlrevleri
ATC kodu N05CD08
Etki mekanizması MİDOLAMrsquoın etken maddesi olan midazolam bir imidazobenzodiazepin
grubu tuumlrevidir Serbest bazdır ve suda ccediloumlzuumlnuumlrluumlğuuml duumlşuumlk olan lipofilik bir maddedir
İmidazobenzodiazepin halkasının 2 konumunda bulunan bazik oumlzellikteki azot atomu
18
midazolamın asitlerle suda ccediloumlzuumlnebilen tuz oluşturmasını sağlar Midazolamın farmakolojik
etkisi hızlı başlar ve hızlı metabolize olduğu iccedilin kısa suumlrer Midazolam duumlşuumlk toksisitesinden
dolayı geniş bir tedavi alanına sahiptir Midazolam ccedilok hızlı bir sedatiftir ve belirgin
yoğunlukta sedasyon oumlzelliğine sahiptir Anksiyolitik antikonvuumllsan ve kas gevşetici etkileri
de bulunmaktadır İm ve iv uygulamadan sonra kısa suumlreli anterograd amneziye sebep olur
(Hasta ilacın etkisinin en guumlccedilluuml olduğu doumlnemdeki olayları hatırlayamaz)
52 Farmakokinetik oumlzellikler
Emilim
Im enjeksiyondan sonra emilim Midazolamın kas dokusundan emilimi hızlı ve tamdır
Maksimum plazma konsantrasyonlarına 30 dakika iccedilinde ulaşılır İm enjeksiyon sonrası
mutlak biyoyararlanım 90ın uumlzerindedir
Rektal uygulamadan sonra emilim Rektal uygulamadan sonra midazolam hızla emilir ve
yaklaşık 30 dakika sonra maksimum plazma konsantrasyonuna erişilir Mutlak
biyoyararlanım yaklaşık 50dir
Dağılım
Midazolam iv enjekte edildiğinde plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinde bir veya iki ayrı
dağılım fazı goumlruumlluumlr Sabit durumda dağılım hacmi 07-12 Lkgdır Midazolamın proteinlere
bağlanma oranı 96-98 arasındadır Plazma protein bağlanmasının majoumlr fraksiyonu
albuumlmindir Serebrospinal sıvı iccediline yavaş ve oumlnemsiz bir midazolam geccedilişi vardır İnsanlarda
midazolamın plasentadan yavaşccedila geccediltiği ve fetal dolaşıma girdiği goumlsterilmiştir Midazolam
az miktarda anne suumltuumlnde bulunmuştur
Biyotransformasyon
Midazolam hemen hemen tuumlmuumlyle biyotransformasyona uğradıktan sonra atılır Midazolam
sitokrom P450 3A4 izozimi tarafından hidroksillenir ve major idrar ve plazma metaboliti α-
hidroksimidazolamrsquodır α-hidroksimidazolamrsquoın plazma konsantrasyonu ana bileşiğin 12si
oranındadır α-hidroksimidazolam farmakolojik olarak aktiftir fakat intravenoumlz midazolamın
etkilerine katkısı sadece minimal (yaklaşık 10) duumlzeydedir Midazolamın oksidatif
metabolizmasında genetik bir polimorfizme rastlandığına dair kanıt yoktur
Eliminasyon
Sağlıklı goumlnuumllluumllerde eliminasyon yarı-oumlmruuml 15-25 saat plazma klerensi ise 300-500 mldk
arasında değişmektedir Midazolam genel olarak boumlbrek yoluyla vuumlcuttan atılır dozun 60-
80 kadarı idrardan glukurokonjuge α-hidroksimidazolam olarak atılır Dozun 1inden azı
değişmemiş halde idrardan geri alınır Metabolitin eliminasyon yarı-oumlmruuml 1 saatten kısadır
Midazolamın eliminasyon kinetiği iv infuumlzyon veya bolus enjeksiyon şeklinde
uygulandığında farklılık goumlstermez
19
Hastalardaki karakteristik oumlzellikler
Boumlbrek yetmezliği Kronik boumlbrek yetmezliği olan hastalardaki atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
goumlnuumllluumllere yakındır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Boumlluumlm 42
Pozoloji ve uygulama şekli Oumlzel popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Boumlbrek yetmezliği)
Karaciğer yetmezliği Siroz hastalarındaki eliminasyon yarı-oumlmruuml daha uzun ve klerensi
sağlıklı goumlnuumllluumller ile kıyaslandığında daha duumlşuumlktuumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları
ve oumlnlemleri)
Yaşlılar İlacın eliminasyon yarı-oumlmruuml 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkin hastalarda doumlrt katına
kadar uzayabilir (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Oumlzel
popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Geriyatrik kullanım)
Ccedilocuklar Ccedilocuklardaki rektal absorpsiyon oranı yetişkinlerdekine yakındır fakat
biyoyararlanımı daha duumlşuumlktuumlr ( 5-18) Bununla beraber 3-10 yaşlarındaki ccedilocuklarda iv
ve rektal uygulamadan sonraki eliminasyon yarı-oumlmruuml (t12) yetişkinlerdekine kıyasla daha
kısadır (1-15 saat) Bu farklılık ccedilocuklarda yuumlksek metabolik klerens ile uyumludur (Bkz
Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Yenidoğanlar Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler ve termde yenidoğanlarda buumlyuumlk
olasılıkla karaciğerin yeterince gelişmemesine bağlı olarak eliminasyon yarı-oumlmruuml ortalama 6-
12 saattir ve klerens azalmıştır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Obezler Obezlerde ortalama yarı-oumlmuumlr obez olmayan hastalara kıyasla daha fazladır (84-27
saat) Bu toplam vuumlcut ağırlığına ayrılmış dağılım hacmindeki 50 artıştan dolayıdır Obez
ve obez olmayan hastalarda klerenste kayda değer bir farklılık yoktur
Kritik hastalar Kritik hastalarda midazolam eliminasyon yarı-oumlmruuml uzamıştır (Bkz Boumlluumlm
44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Kalp yetmezliği Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
oumlrneklerle karşılaştırıldığında daha uzundur (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri)
53 Klinik oumlncesi guumlvenlilik verileri
Geccedilerli değildir
6 FARMASOumlTİK OumlZELLİKLER
61 Yardımcı maddelerin listesi
Sodyum kloruumlr
Hidroklorik asit ccediloumlzeltisi
Enjeksiyonluk su
20
62 Geccedilimsizlikler
Bu tıbbi uumlruumln oumlzel doz talimatlarında belirtilen parenteral ccediloumlzeltiler dışında diğer ccediloumlzeltilerle
seyreltilmemelidir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve uygulama şekli)
Diğer ilaccedillarla karıştırılarak uygulanacaksa uygulamadan oumlnce geccedilimsizlik olup olmadığı
kontrol edilmelidir
Midazolam bikarbonat iccedileren ccediloumlzeltilerde ccediloumlker Teorik olarak midazolamın enjeksiyonluk
ccediloumlzeltisi noumltr veya alkali pHrsquolarda stabil olmayabilir Midazolam albuumlmin amoksisilin
sodyum ampisilin sodyum bumetanit deksametazon sodyum fosfat dimenhidrinat
floksasilin sodyum furosemid hidrokortizon sodyum suumlksinat pentobarbital sodyum
perfenazin proklorperazin edisilat ranitidin tiyopental sodyum ve trimetoprim-
sulfametoksazol ile karıştırılırsa hemen beyaz bir ccediloumlkelti oluşur
Metotreksat sodyum ile birlikte sarı bir ccediloumlkelti oluşur Klonidin hidrokloruumlr ile birlikte
turuncu bir renk değişikliği meydana gelir Omeprazol sodyum ile kahverengi bir değişikliğini
takiben kahverengi bir ccediloumlkelti oluşur Foskarnet sodyum ile bir gaz ccedilıkışı olur
Midazolam ayrıca asiklovirin albuumlmin alteplaz asetazolam disodyum diazepam
enoksimon flekainid asetat fluorourasil imipenem mezlosilin sodyum fenobarbital sodyum
fenitoin sodyum potasyum kanrenoat sulbaktam sodyum teofilin trometamol ve uumlrokinaz
ile karıştırılmamalıdır
63 Raf oumlmruuml
36 ay
64 Saklamaya youmlnelik oumlzel uyarılar
25ordmCrsquonin altındaki oda sıcaklığında ışıktan korunarak saklanmalıdır
MİDOLAM ampuller patlama olasılığı nedeniyle dondurulmamalıdır
Oda sıcaklığında ccedilalkalama ile ccediloumlzuumlnen bir ccediloumlkelme goumlruumllebilir
Preparat aşağıdaki ccediloumlzuumlcuumllerle seyreltildikten sonra 2deg-8degC saklama koşulunda 72 saat ve
25degC saklama koşulunda 24 saat stabildir
Ringer laktat ccediloumlzeltisi
5 dekstroz ccediloumlzeltisi
10 dekstroz ccediloumlzeltisi
09 sodyum kloruumlr ccediloumlzeltisi
Mikrobiyolojik accedilıdan seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır Seyreltme kontrolluuml ve
valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı suumlrece 2deg-8degCrsquode 24 saat stabildir
65 Ambalajın niteliği ve iccedileriği
MİDOLAM 15 mg ampul 3 mllik 5 adet Tip 1 cam ampul iccedileren ambalajlardadır
21
66 Beşeri tıbbi uumlruumlnden arta kalan maddelerin imhası ve diğer oumlzel oumlnlemler
Kullanılmamış olan uumlruumlnler ya da atık materyaller ldquoTıbbi Atıkların Kontroluuml Youmlnetmeliğirdquo ve
ldquoAmbalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrol Youmlnetmeliğirdquone uygun olarak imha edilmelidir
Ccedilevreyi korumak amacıyla kullanılmayan MİDOLAM şehir suyuna veya ccediloumlpe atılmamalıdır
Herhangi bir kullanılmamış uumlruumln veya atık materyal lokal gereksinimler doğrultusunda imha
edilmelidir
7 RUHSAT SAHİBİ
Pharmada İlaccedil San ve Tic AŞ
Dem Plaza İnoumlnuuml Mah Kayışdağı Cad No172
34755 Ataşehir İSTANBUL
Tel 0 216 4284029
Faks 0 216 4284069
8 RUHSAT NUMARASI
24761
9 İLK RUHSAT TARİHİRUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi 17012013
Ruhsat yenileme tarihi
10 KUumlBrsquoUumlN YENİLENME TARİHİ
5
MİDOLAM antikolinerjik maddelerle beraber de uygulanabilir Bu endikasyonda MİDOLAM
iv veya im yolla (anestezi induumlksiyonundan 20-60 dakika oumlnce buumlyuumlk bir kas kitlesinin
derinlerine) veya tercihen ccedilocuklarda rektal yolla uygulanmalıdır Hastalar arası hassasiyet
ccedileşitlilik goumlsterdiğinden ve aşırı doz semptomları oluşabileceğinden uygulamadan sonra
hastanın yeterli bir suumlre goumlzlenmesi gerekmektedir
Yetişkinler
Ameliyat oumlncesi sedasyonun sağlanması ve ameliyat oumlncesinde belleği zayıflatmak iccedilin ASA
Fiziksel Durum I ve II olan ve 60 yaşın altındaki yetişkinler iccedilin oumlnerilen doz gerektikccedile
tekrarlanarak 1-2 mg iv veya 007-01 mgkg imdir
MİDOLAM 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlere kritik hastalara yuumlksek risk grubundaki hastalara
uygulanacağı zaman doz azaltılmalı ve her hastada ayrı ayarlanmalıdır Tavsiye edilen
başlangıccedil iv dozu 05 mg olup gerektikccedile yavaş yavaş titrasyonla doz artırımı yapılmalıdır
Dozlar arasındaki etkiyi tam olarak değerlendirebilmek iccedilin 2-3 dakika beklenmelidir Aynı
anda narkotik kullanılmıyorsa 0025-005 mgkglık im doz uygulanması oumlnerilir Klasik doz
2-3 mgdır
Ccedilocuk hastalar
Rektal uygulama (Altı aydan buumlyuumlk)
Genelde 04 mgkglık toplam MİDOLAM dozu (03-05 mgkg arasında değişir) anestezi
induumlksiyonundan 20-30 dakika oumlnce uygulanmalıdır Mevcut veriler sınırlı olduğundan altı
aylıktan kuumlccediluumlk ccedilocuklarda kullanımı tavsiye edilmemektedir
IM uygulama (1-15 yaş)
Im enjeksiyon ağrılı olabileceğinden yalnızca istisnai durumlarda bu yol kullanılmalıdır
Rektal uygulama tercih edilmelidir Bununla birlikte 008-02 mgkglık doz sınırlarında
verilen im midazolamın etkili ve guumlvenli olduğu goumlsterilmiştir 1-15 yaşındaki ccedilocuklarda
vuumlcut ağırlığıyla ilişkili olarak yetişkinlerdekinden oransal olarak daha yuumlksek dozların
uygulanması gerekir MİDOLAMrsquoın anestezi induumlksiyonundan 30-60 dakika oumlnce buumlyuumlk bir
kas kitlesinin derinlerine uygulanması oumlnerilir 15 kg vuumlcut ağırlığının altındaki ccedilocuklarda 1
mgmlnin uumlzerindeki midazolam konsantrasyonları oumlnerilmemektedir Yuumlksek
konsantrasyonlar 1 mgmlye seyreltilmelidir
Anestezi induumlksiyonu
Yetişkinler
Başka anestetik ajanlar uygulanmadan oumlnce anestezi induumlksiyonu iccedilin MİDOLAM
kullanıldığında hastaların verdikleri yanıtlar değişebilir Doz hastanın yaşına ve klinik
durumuna bakılarak istenen etkiye ulaşılıncaya kadar titre edilmelidir Başka iv veya
inhalasyon ajanları uygulanmadan oumlnce veya kombine olarak anestezi induumlksiyonu iccedilin
6
MİDOLAM kullanıldığında her bir ajanın ilk dozu anlamlı derecede azaltılabilir (genel
başlangıccedil dozunun 25ine kadar) İstenen anestezi duumlzeyine aşamalı titrasyonla ulaşılır
MİDOLAMrsquoin iv induumlksiyon dozu kuumlccediluumlk artışlarla yavaş uygulanmalıdır Birbirini izleyen
her artış arasında 2 dakika bırakacak biccedilimde her artış 20-30 saniye iccedilinde 5 mgı geccedilmeyen
dozda verilmelidir
60 yaşın altındaki yetişkinlerde
20-30 saniye iccedilinde iv yolla uygulanan ve etki sağlaması iccedilin 2 dakika beklenen 02
mgkglık doz yeterli olur Premedikasyon uygulanmamış hastalarda doz daha yuumlksek olabilir
(03-035 mgkg) bu doz 20-30 saniye iccedilinde iv yolla uygulanır ve etki goumlruumllmesi iccedilin 2
dakika beklenir İnduumlksiyon tamamlanmak isteniyorsa hastanın başlangıccedil dozunun yaklaşık
25i kadar artışlar yapılabilir İnduumlksiyon inhalasyonla alınan uccedilucu sıvı anestetik maddelerle
de tamamlanabilir Direnccedilli vakalarda induumlksiyon iccedilin toplam 06 mgkglık doz kullanılabilir
ancak bu tip buumlyuumlk dozlar iyileşme doumlnemini uzatabilir
60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde(kritik hastalar ve yuumlksek risk grubundaki hastalar)
1 Premedikasyon uygulanmamış hastalarda en duumlşuumlk başlangıccedil dozu 015-02 mgkg olarak
oumlnerilmektedir
2 Premedikasyon uygulanmış hastalarda 20-30 saniye iccedilinde iv yolla uygulanan ve etki
sağlaması iccedilin 2 dakika beklenen 005-015 mgkglık doz yeterli olur
Ccedilocuk hastalar
Ccedilocuklardaki deneyimleri ccedilok sınırlı olduğu iccedilin anestezi induumlksiyonu iccedilin MİDOLAMrsquoın
kullanımı sadece yetişkinlerle sınırlıdır
Kombine anestezide sedatif bileşen
Yetişkinler
MİDOLAM kombine anestezide sedasyon iccedilin ya aralıklı olarak kuumlccediluumlk iv dozları şeklinde
(003-01 mgkg arasında değişir) veya suumlrekli iv infuumlzyonu şeklinde (saatte 003-01 mgkg
arasında değişir) tipik olarak analjeziklerle beraber uygulanır Doz ve doz aralıkları hastanın
bireysel yanıtına goumlre değişir 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde kritik hastalarda veveya
yuumlksek risk grubundaki hastalarda daha duumlşuumlk idame dozlar gerekecektir
Ccedilocuk hastalar
Ccedilocuklardaki deneyimleri ccedilok sınırlı olduğu iccedilin kombine anestezide sedatif olarak
MİDOLAMrsquoın kullanımı sadece yetişkinlerle sınırlıdır
7
Yoğun bakım uumlnitelerinde sedasyon
İstenen sedasyon duumlzeyine erişmek iccedilin MİDOLAM dozu hastanın klinik gereksinimine
fiziksel durumuna yaşına ve kullanmakta olduğu ilaccedillara bakılarak suumlrekli infuumlzyondan veya
aralıklı bolustan sonra aşamalı olarak titre edilmelidir (Bkz Boumlluumlm 45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile
etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
Yetişkinler
Iv yuumlkleme dozu 003-03 mgkg artışlarla yavaş uygulanmalıdır 1-25 mglık artışlar
birbirini izleyen artışlar arasında 2 dakika beklenerek 20-30 saniye iccedilinde enjekte edilmelidir
Hipovolemik vazokonstriksiyonlu veya hipotermik hastalarda yuumlkleme dozu azaltılmalı veya
atlanmalıdır MİDOLAM potent analjeziklerle beraber verilecekse analjezikten kaynaklanan
sedasyondan sonra MİDOLAMrsquoın etkilerinin guumlvenle titre edilebilmesi iccedilin analjezik ajan
daha oumlnce verilmelidir
Iv idame dozu 003-02 mgkgsaat arasında değişir Hipovolemik vazokonstriksiyonlu
veya hipotermik hastalarda idame dozu azaltılmalıdır Sedasyon duumlzeyi hastanın durumu izin
veriyorsa duumlzenli olarak izlenmelidir Uzun suumlreli sedasyonda tolerans gelişebilir ve doz
artırılmak zorunda kalınabilir
Ccedilocuk hastalar
Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler ve yenidoğanlarda veya 15 kg vuumlcut ağırlığının
altındaki ccedilocuk hastalarda 1 mgmlrsquonin uumlzerindeki midazolam konsantrasyonları
oumlnerilmemektedir Yuumlksek konsantrasyonlar 1 mgmlye seyreltilmelidir
Altı aya kadar olan ccedilocuk hastalar
MİDOLAM suumlrekli iv infuumlzyon şeklinde verilmelidir
32 haftadan kuumlccediluumlk yenidoğanlarda Başlangıccedil dozu 003 mgkgs (05 microgkgdk)
32 haftadan buumlyuumlk yenidoğanlardan altı aylığa kadar olan ccedilocuklarda Başlangıccedil dozu
006 mgkgs (1 microgkgdk)
İntravenoumlz yuumlkleme dozları yenidoğanlarda uygulanmamalıdır onun yerine terapoumltik plazma
duumlzeylerine ulaşılması iccedilin ilk birkaccedil saatte infuumlzyon daha hızlı yapılabilir Etkili olası en
duumlşuumlk dozu uygulamak ve ilacın birikme potansiyelini azaltmak iccedilin oumlzellikle ilk 24 saatten
sonra infuumlzyon hızı dikkatle ve sık sık izlenmelidir Hastalar solunum hızı ve oksijen
satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmelidirler
Altı aydan buumlyuumlk ccedilocuk hastalar
Entuumlbe ve ventile edilen hastalarda istenen klinik etkinin sağlanması iccedilin 005-02 mgkglık
yuumlkleme iv MİDOLAM dozu en azından 2-3 dakika suumlreyle yavaşccedila uygulanmalıdır
MİDOLAM hızlı intravenoumlz doz biccediliminde verilmemelidir Yuumlkleme dozunu saatte 006-012
8
mgkglık (1-2 microgkgdk) suumlrekli iv infuumlzyon izler İnfuumlzyon hızı gerekirse artırılabilir veya
azaltılabilir (genelde ilk veya sonraki infuumlzyon hızının 25i oranında) veya istenen etkinin
artırılması ya da korunması iccedilin destekleyici iv MİDOLAM dozları uygulanabilir
Hemodinamik dengesi bozulmuş hastalarda MİDOLAM infuumlzyonuna başlanırken klasik
yuumlkleme dozu kuumlccediluumlk artışlarla titre edilmelidir ve hasta hemodinamik dengesizlikler accedilısından
(oumlrn hipotansiyon) izlenmelidir Bu hastalar MİDOLAMrsquoın solunum depresan etkisine karşı
da duyarlıdır ve solunum hızı ve oksijen satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmelidirler
Oumlzel popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler
Boumlbrek yetmezliği
Boumlbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensilt10 mldk) bağlanmamış midazolamın
farmakokinetiği sağlıklı goumlnuumllluumllerle rapor edilenler ile benzerdir Kronik boumlbrek hastalığı
olanlarda α-hidroksimidazolam birikimi ve midazolamın klinik etkilerine uzun suumlreli
sedasyon ile sonuccedillanan bir katkıda bulunabileceği goumlsterilmiştir
Tablo 2 Midazolam infuumlzyonunun kesilmesini takiben ayılma suumlresi
Ayılma suumlresi (dk)
Hasta sayısı Ortalama plusmn SD Aralık
Tuumlm hastalar 37 278 plusmn 372 0-140
Boumlbrek veya
karaciğer yetmezliği
olmayan hastalar
24
136 plusmn 164
0-58
Karaciğer yetmezliği
olmayan fakat
boumlbrek yetmezliği
olan hastalar
9
446 plusmn 425
2-120
Boumlbrek ve karaciğer
yetmezliği olan
hastalar
2
-
124-140
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliği iv midazolam klerensini azaltarak atılım yarı-oumlmruumlnuuml arttırır Bu
nedenle klinik etkiler daha kuvvetli ve uzun suumlreli olabilir İhtiyaccedil duyulan midazolam dozu
azaltılabilir ve hayati belirtilerin duumlzenli izlenmesi sağlanmalıdır (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve
uygulama şekli ve Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Ccedilocuk hastalar
Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler ve yenidoğanlarda veya 15 kg vuumlcut
ağırlığının altındaki ccedilocuk hastalarda 1 mgmlnin uumlzerindeki midazolam
konsantrasyonları oumlnerilmemektedir Yuumlksek konsantrasyonlar 1 mgmlye
seyreltilmelidir
6 aylıktan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastalarda solunum yolu tıkanmasına ve hipoventilasyona
daha duyarlı olmalarından dolayı yoğun bakım uumlnitelerinin haricinde iv ve rektal
uygulama oumlnerilmemektedir
9
MİDOLAM veriler sınırlı olduğundan ccedilocuklarda anestezi induumlksiyonunda ve
kombine anestezide sedatif olarak endike değildir
Geriyatrik popuumllasyon
60 yaşın uumlstuumlndeki geriyatrik hastalar iccedilin gerekli dozlar daha duumlşuumlktuumlr ve hayati fonksiyon
değişikliklerinin erken belirtileri iccedilin suumlrekli olarak izlenmelidirler (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji
ve uygulama şekli ve Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Oumlzel doz talimatları
İnfuumlzyon ccediloumlzeltileri ile birlikte kullanımı MİDOLAM 09 sodyum kloruumlr 5 ve 10
dekstroz ve Ringer laktat soluumlsyonları ile 100-1000 ml infuumlzyon soluumlsyonu iccedilinde 15 mg
midazolam oranında seyreltilebilir Bu soluumlsyonlar oda sıcaklığında 24 saat veya 2deg-8ordmCde
72 saat guumln fiziksel ve kimyasal olarak stabil kalır
Diğer ccediloumlzeltilerle yaşanabilecek potansiyel geccedilimsizlikleri engellemek iccedilin MİDOLAM
yukarıda bahsedilenlerin dışındaki ccediloumlzeltilerle karıştırılmamalıdır Uumlruumln mikrobiyolojik
accedilıdan hemen kullanılmalıdır Eğer hemen kullanılmazsa uygun saklama suumlresinde ve
koşullarında saklanması kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme kontrolluuml ve valide
edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı suumlrece normalde bu suumlre 2-8ordmCde 24 saatten fazla
olmamalıdır MİDOLAM tek kullanımlıktır Kullanılmamış ccediloumlzelti atılmalıdır Kullanmadan
oumlnce ccediloumlzelti goumlrsel olarak incelenmelidir Sadece partikuumllsuumlz berrak ccediloumlzeltiler kullanılmalıdır
Rektal uygulama Ampul ccediloumlzeltisinin rektal uygulaması enjektoumlruumln sonuna takılan plastik bir
aplikatoumlr ile yapılır Eğer uygulanacak hacim ccedilok kuumlccediluumlkse toplam hacim 10 ml olana kadar su
eklenebilir
43 Kontrendikasyonlar
Benzodiazepinler veya ilacın iccedilerdiği diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı
duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda MİDOLAM kullanımı kontrendikedir
Ağır solunum yetersizliği olan veya akut solunum depresyonlu hastalarda bilinccedilli sedasyon
iccedilin kullanımı kontrendikedir
44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri
Midazolam tecruumlbeli hekim tarafından ve tam teşekkuumllluuml solunum ve kardiyovaskuumller
desteğin ve izlemenin gerccedilekleştirilebileceği yerde ve solunum ve kardiyak advers olayları
tanıma ve giderebilme uumlzerine eğitim almış kişilerce yalnızca yaşa ve buumlyuumlkluumlğe uygun
resuumlsitasyon yapılabilen yerlerde uygulanmalıdır Ccediluumlnkuuml midazolamın iv uygulaması
miyokard kasılmasını deprese edebilir ve apneye yol accedilabilir Ender durumlarda ciddi
kardiyorespiratuvar advers olaylar goumlzlenmiştir Bunlar solunum depresyonu apne solunum
durması veveya kalbin durmasıdır Bu tip yaşamı tehdit eden olaylar enjeksiyon ccedilok hızlı
10
yapıldığında veya yuumlksek doz uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 48 İstenmeyen
etkiler) Solunum fonksiyonu bozuk hastalarda bilinccedilli sedasyonda kullanımında oumlzel dikkat
gerektirir
Premedikasyon
Midazolam premedikasyon iccedilin kullanıldığında hastalar arasında duyarlılık farklılık
goumlsterdiğinden ve aşırı doz semptomları oluşabileceğinden uygulamadan sonra hastanın
yeterli bir suumlre goumlzlenmesi gerekmektedir
Yuumlksek risk grubunda yer alan hastalar
Yuumlksek risk grubunda yer alan hastalara midazolam uygulanırken oumlzel dikkat goumlsterilmelidir
- 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinler
- Organ fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Solunum fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Boumlbrek fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Karaciğer fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Kalp fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Oumlzellikle kardiyovaskuumller durumu instabil olan pediyatrik hastalar
Bu yuumlksek riskli hastalara daha duumlşuumlk doz uygulanması gerekir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve
uygulama şekli) ve hayati fonksiyonlardaki değişikliklerin erken belirtileri accedilısından suumlrekli
izlenmelidirler Alkol ve ilaccedil bağımlılığı olan hastalarda benzodiazepinler dikkatli bir şekilde
kullanılmalıdır
Myastenia gravisli bir hastaya midazolam ile birlikte MSS depresanı veveya kas gevşetici
oumlzellikteki bir madde verilirken oumlzel oumlnlem alınmalıdır
Taburcu etme kriterleri
MİDOLAM aldıktan sonra tedavi eden hekim tarafından oumlnerildiği ve refakatccedilileri yanlarında
olduğu zaman hastalar hastaneden taburcu edilebilirler Uygulama sonrasında eve giderken
hastaya refakat edilmesi oumlnerilmektedir
Tolerans
MİDOLAM yoğun bakım uumlnitelerinde (YBUuml) uzun suumlreli sedasyon amacıyla kullanıldığında
etkinlik kaybı olduğu bildirilmiştir
Yoksunluk semptomları
İlacın yoksunluk semptomlarının goumlruumllme riski tedavinin aniden kesilmesinden sonra
artacağından oumlzellikle uzun suumlreli sedasyon (oumlrn ge2-3 guumln) sonrası dozun yavaş yavaş
azaltılması oumlnerilir Aşağıdaki yoksunluk semptomları ortaya ccedilıkabilir baş ağrısı kas ağrısı
anksiyete gerginlik huzursuzluk konfuumlzyon kolayca uyarılabilme (irritabilite) rebound
insomnia ruh hali değişiklikleri haluumlsinasyonlar ve konvuumllsiyonlar
11
Amnezi
Midazolam anterograd amneziye yol accedilar Uzun suumlreli amnezi muumldahaleden sonra taburcu
edilen ve hastane dışında izlenen hastalarda sorun yaratabilir
Paradoksal reaksiyonlar
Midazolam uygulamasından sonra ajitasyon istemsiz hareketler (tonikklonik konvuumllsiyonlar
ve kas tremoru dahil) hiperaktivite duumlşmanlık oumlfke reaksiyonu saldırganlık paroksismal
heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar bildirilmiştir Bu reaksiyonlar
enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya yuumlksek doz uygulandığında oluşabilir Bu tip
reaksiyonlara karşı eğilim insidansı nadir olarak ccedilocuklarda ve yuumlksek doz iv uygulama
yapılan yaşlılarda bildirilmiştir
Midazolamın değişen eliminasyonu
CYP3A4uuml inhibe eden veya uyaran bileşikleri kullanan hastalarda midazolam eliminasyonu
değişkenlik goumlsterebilir ve midazolam dozunun duruma goumlre ayarlanması gerekebilir (Bkz
Boumlluumlm 45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) Karaciğer
yetmezliği olan hastalarda duumlşuumlk kardiyak verimi olanlarda ve yenidoğanlarda midazolam
eliminasyonu gecikebillir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve uygulama şekli Oumlzel popuumllasyonlara
ilişkin ek bilgiler)
Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler
Trakeaları entuumlbe edilmemiş 36 gebelik haftasından oumlnce doğan preterm bebeklere sedasyon
yapılırken apne riskinde artış nedeniyle aşırı dikkatli olunması oumlnerilir 36 gebelikten
haftasından oumlnce doğan preterm bebeklerde hızlı enjeksiyondan kaccedilınılmalıdır Hastalar
solunum hızı ve oksijen satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmelidirler
Altı aydan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastalar
Altı aydan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastaların solunum yolu tıkanmasına ve hipoventilasyona daha
duyarlı olmalarından dolayı klinik etki sağlanana kadar kuumlccediluumlk artışlarla titrasyon yapılması
ve solunum hızı ve oksijen satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmesi gerekmektedir (Bkz
Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler)
Alkol ve MSS depresanlarının birlikte kullanımı
MİDOLAMrsquoın alkol veveya MSS depresanlarla birlikte kullanımından kaccedilınılmalıdır Bu
gibi birlikte kullanım MİDOLAMrsquoın ağır sedasyon klinikle ilişkili solunum veveya
kardiovaskuumller depresyon gibi muhtemel klinik etkilerini artırma potansiyeline sahiptir (Bkz
Boumlluumlm 45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
Alkol veya ilaccedil bağımlılığına dair medikal geccedilmiş
Alkol veya ilaccedil bağımlılığına dair medikal geccedilmişi olan hastalarda MİDOLAM kullanımından
kaccedilınılmalıdır
12
Diğerleri
MSS depresanı veveya kas gevşetici oumlzelliklere sahip diğer maddelerde olduğu gibi
myastenia gravis hastalarına midazolam verilirken oumlzel olarak dikkat edilmelidir
Bağımlılık
Midazolamın uzun suumlreli sedasyonu sonucunda fiziksel bağımlılık gelişebilir Bağımlılık riski
doza ve tedavi suumlresine bağlı olarak artabilir ayrıca alkol veya ilaccedil bağımlılığına dair medikal
geccedilmişi olan hastalarda daha fazladır
Sodyum kloruumlr
MİDOLAM 15 mg3 mllik dozunda 23 mgdan daha az sodyum ihtiva eder Sodyuma bağlı
herhangi bir yan etki beklenmemektedir
45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Farmakokinetik İlaccedil-İlaccedil Etkileşmeleri
Midazolam ccediloğunlukla sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından metabolize edilir CYP3A4
inhibitoumlr ve uyarıcılarının plazma konsantrasyonlarını ve buna bağlı olarak midazolamın
farmakodinamik oumlzelliklerini arttırma ve azaltma potansiyelleri vardır CYP3A aktivitesinin
moduumllasyonundan başka hiccedilbir mekanizma midazolam ile klinik olarak ilişkili
farmakokinetik ilaccedil-ilaccedil etkileşimi iccedilin kaynak olarak goumlsterilmemiştir Bununla birlikte
albuumlminden akut protein yer değişimi hep varsayıldığı gibi (oumlrneğin valproik asit iccedilin)
tercihen yuumlksek terapoumltik serum konsantrasyonları olan ilaccedillarla ilaccedil etkileşiminin teorik
olasılığıdır Midazolamın diğer ilaccedilların farmakokinetiklerini değiştirdiği bilinmemektedir
CYP3A inhibe edici ilaccedillarla birlikte uygulanmasından sonra midazolamın klinik etkisinde
artma ve uzun suumlrme olasılığı goumlz oumlnuumlnde bulundurularak midazolam kullanımı sırasında
klinik etkilerin ve hayati bulguların izlenmesi tavsiye edilmektedir CYP3A inhibisyonunun
buumlyuumlkluumlğuumlne bağlı olarak midazolam dozu azaltılabilir Tam aksine CYP3A uyarıcı ilaccedil
uygulanmış olması da istenilen etkiyi elde etmek iccedilin yuumlksek dozlarda midazolam
gereksinimine sebep olabilir
CYP3A uyarılması ve ireversibl inhibisyonu durumunda (mekanizma bazlı inhibisyon)
midazolam farmakokinetiği uumlzerindeki etki CYP3A inhibitoumlruuml uygulanmasından sonraki
birkaccedil guumln ila birkaccedil hafta boyunca suumlrebilir Mekanizma bazlı CYP3A inhibitoumlr oumlrnekleri
Antibakteriyeller (oumlrn klaritromisin eritromisin izoniyazid) anti HIV ajanları (oumlrn HIV
proteaz inhibitoumlrleri delavirdin) antihipertansifler (oumlrn verapamil diltiazem) seks steroidleri
ve onların reseptoumlr moduumllatoumlrleri (oumlrn gestoden raloksifen) ve birkaccedil bitkisel oumlğe (oumlrn
bergamut (greyfurt)) Diğer mekanizma bazlı inhibitoumlrlere kıyasla oral kontrasepsiyon iccedilin
kullanılan etinilestradiolnorgestrel ve greyfurt suyu (200 mL) iv midazolamın plazma
konsantrasyonlarını değiştirmemektedir
İlaccedilların inhibe etmeuyarma etkilerinin aralığı geniştir Ccedilok etkili bir CYP3A inhibitoumlruuml olan
antifungal ketokonazol iv midazolamın plazma konsantrasyonunu 5 kat kadar arttırmıştır
13
En guumlccedilluuml CYP3A uyarıcılarından tuumlberkuumllostatik ilaccedil rifampisin ile birlikte uygulanması
intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonunda 60 azalmayla sonuccedillanmıştır
Midazolamın kullanım şekli CYP3A moduumllasyonunda farmakokinetik değişikliklerin
buumlyuumlkluumlğuumlnuuml belirler
a İntravenoumlz kullanımının plazma konsantrasyonunda yarattığı değişikliğin az olması
beklenir
b CYP3A moduumllasyonunun rektal ve intramuumlskuumller uygulamadan sonra midazolam
farmakokinetiği uumlzerindeki etkinliğini goumlsteren bir ccedilalışma mevcut değildir Rektal
uygulamadan sonra ilacın bir kısmı karaciğerden geccediler ve kolonda gastrointestinal
kanalın uumlst kısmına kıyasla daha az miktarda CYP3A eksprese edilir ve CYP3A
moduumllasyonundan kaynaklanan midazolamın plazma konsantrasyonundaki değişikliğin
rektal uygulamada az olması beklenir Im uygulamadan sonra ilaccedil doğrudan sistemik
dolaşıma girer etki suumlresi uzayabilse de CYP3A moduumllasyon etkisinin intravenoumlz
midazolam ile benzer olması beklenir
c Farmakokinetik kurallara paralel olarak klinik ccedilalışmalar tek doz iv midazolam
uygulamasının ardından etki suumlresi uzayabilse de CYP3A moduumllasyonuna klinik etkinin
minoumlr olacağını goumlstermektedir Bununla birlikte uzun suumlreli midazolam uygulamasından
sonra CYP3A inhibisyonu varlığında etkinin hem buumlyuumlkluumlğuuml hem de suumlrekliliği
artacaktır
Aşağıdaki liste midazolamın iv uygulanmasından sonraki klinik farmakokinetik ilaccedil
etkileşimlerini goumlstermektedir İn-vivo ve in-vitro olarak CYP3A moduumlle edici etki goumlsteren
herhangi bir ilacın midazolam plazma konsantrasyonlarını ve bağlantılı olarak etkilerini de
değiştirme potansiyeli vardır Bununla birlikte yukarıda belirtildiği gibi iv midazolamın
plazma konsantrasyonlarındaki değişikliğin az olması beklenir
CYP3A inhibe edici ilaccedillar
Azole antifungaller Ketokonazol iv midazolamın plazma konsantrasyonlarını 5 kat
arttırırken atılım yarı-oumlmruumlnuuml de 3 kat arttırır Eğer parenteral midazolam guumlccedilluuml CYP3A
inhibitoumlruuml ketokonazol ile beraber uygulanacaksa solunum depresyonu veveya uzamış
sedasyon durumuna karşı bir yoğun bakım uumlnitesinde veya klinik goumlzlem ve gerekirse uygun
medikal girişimin yapılabileceği bir ortamda uygulanmalıdır Midazolamın oumlzellikle birden
fazla iv dozu uygulanacaksa ilacın aralıklarla verilmesi ve doz ayarlaması yapılmasına
dikkat edilmesi gerekir
Flukonazol itrakonazol ve vorikonazol intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını
2-3 kat arttırırken atılım yarı-oumlmruumlnuuml itrakonazol 24 kat ve flukonazol 15 kat arttırır
Posakonazol intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 2 kat arttırır
Makrolid antibiyotikler Eritromisin midazolamın atılım yarı-oumlmruumlnuumln 15-18 kat arttırarak
intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 16-2 kat arttırmıştır Klaritromisin
14
atılım yarı-oumlmruumlnuumln 15-2 kat arttırarak midazolamın plazma konsantrasyonlarını 25 kat
arttırmıştır
HIV proteaz inhibitoumlrleri Sakinavir ve diğer HIV proteaz inhibitoumlrleri Lopinavir ve ritonavir
ile birlikte kullanımı uumlzerine atılım yarı-oumlmruumlnuumln artmasına bağlı olarak intravenoumlz
midazolamın plazma konsantrasyonları 54 kat artmıştır Eğer parenteral midazolam HIV
proteaz inhibitoumlrleri ile birlikte kullanılacaksa tedavi koşulları azol antifungallarden
ketakonazol ile beraber kullanımı boumlluumlmuumlnde anlatılan gibi olmalıdır
Histamin reseptoumlr 2 antagonisti Simetidin midazolamın sabit plazma konsantrasyonunu
26 oranında arttırmıştır
Kalsiyum kanal blokoumlrleri Diltiazem Diltiazemin tek dozu iv midazolamın plazma
konsantrasyonunu 25 oranında arttırmış ve atılım yarı-oumlmruumlnuuml yaklaşık 43 oranında
uzatmıştır
Ccedileşitli ilaccedillarBitkiler Atorvastatin kontrol grubuna kıyasla iv midazolamın plazma
konsantrasyonlarında yaklaşık 14 katlık bir artış goumlstermiştir
CYP3A uyarıcı ilaccedillar Rifampisin intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 7
guumlnluumlk 600 mg rifampisin kullanımı sonunda yaklaşık 60 oranında azaltmıştır Atılım yarı-
oumlmruuml ise 50-60 oranında kısalmıştır
Bitkiler ve yiyecekler Echinacea purpurea koumlkuumlnuumln ekstraktı yarı-oumlmuumlr zamanını yaklaşık
42 oranında kısaltarak iv midazolam plazma konsantrasyonunu 20 oranında azaltmıştır
St Johns wort atılım yarı-oumlmruumlnuuml yaklaşık 15-17 oranında kısaltarak midazolamın plazma
konsantrasyonlarını yaklaşık 20-40 oranında azaltmıştır
Akut protein yer değişimi Valproik asit Bir ccedilalışmada midazolamın valproik asit tarafından
yapılan protein potansiyel ilaccedil etkileşim mekanizması olarak soumlz edilmiştir Metodolojik
kaygılardan dolayı bu ccedilalışmanın klinik ilişkisinden ccedilok az soumlz edilmiştir Bununla birlikte
valproik asitin yuumlksek terapoumltik plazma konsantrasyonlarına bağlı olarak midazolamın goumlze
ccedilarpan klinik etkisiyle sonuccedillanan akut doz ayarlamalarında midazolamın protein yer
değişimi goumlzardı edilemez
Farmakodinamik İlaccedil-İlaccedil Etkileşmeleri
Midazolamın diğer sedatifhipnotik ajanlarla alkol dahil birlikte uygulanmasının artmış
sedatifhipnotik etkiller ile sonuccedillanması muhtemeldir Oumlrnekler şunlardır Opiyatlaropioidler
(analjezik antituumlssif veya ilave tedaviler olarak kullanıldıklarında) antipsikotikler
anksiyolitik veya hipnotik olarak kullanılan diğer benzodiazepinler barbituumlratlar propofol
ketamin etomidat sedatif antidepresanlar antihistaminikler ve merkezi etkili antihipertansif
ilaccedillar
Midazolam inhalasyon anesteziklerinin minimum alveolar konsantrasyonunu (MAK)
duumlşuumlruumlr Midazolam alkol dahil herhangi bir merkezi etkili depresan ile birlikte
uygulandığında sedasyon solunum ve hemodinamik parametrelerde artan miktarda etkiler
oluşabilir bu nedenle hayati belirtilerin takip edilmesi gerekmektedir Midazolam kullanan
15
hastalar alkolden kaccedilınmalıdır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri alkol
dahil diğer merkezi sinir sistemi depresanlarının doz aşımı ile ilgili uyarı)
Spinal anestezinin iv midazolamın sedatif etkilerini arttırabileceği goumlsterilmiştir Bu nedenle
midazolam dozu azaltılabilir Ayrıca lidokain ve bupivakain im olarak uygulandığında
sedasyon iccedilin gerekli iv midazolam dozu azalmıştır AchE inhibitoumlruuml fizostigmin gibi
uyanıklığıhafızayı arttıran ilaccedillar midazolamın hipnotik etkilerini tersine ccedilevirir Benzer
olarak 250 mg kafein midazolamın sedatif etkilerini kısmen tersine ccedilevirir
46 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi D
Ccedilocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarDoğum kontroluuml (Kontrasepsiyon)
Herhangi bir uyarı bulunmamaktadır
Gebelik doumlnemi
Midazolamın gebelik sırasındaki guumlvenliğiyle ilgilli yeterli bilgi yoktur Benzodiazepinler
daha guumlvenli bir alternatif olmadığı suumlrece gebelik sırasında kullanılmamalıdır
Gebeliğin son 3 ayında midazolam alımı ya da doğum sırasında yuumlksek dozlarda uygulanması
ile fetal kalp atımında duumlzensizlik hipotoni emmenin azalması hipotermi ve yenidoğanda
orta derecede solunum depresyonu oluştuğu bildirilmiştir Ayrıca gebeliğinin son
doumlnemlerinde uzun suumlre benzodiazepin kullanan annelerin bebeklerinde fiziksel bağımlılık
gelişebilir ve doğum-sonrası doumlnemde ilacın kesilmesine bağlı semptom riski artabilir
Midazolam gebelik doumlneminde kesinlikle gerekli goumlruumllmedikccedile kullanılmamalıdır Sezeryan
iccedilin kullanımından kaccedilınılması tercih edilir
Laktasyon doumlnemi
Midazolam anne suumltuumlne duumlşuumlk miktarlarda geccedilmektedir Emziren anneler midazolam
uygulandıktan sonra 24 saat suumlreyle emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır
Uumlreme yeteneği Fertilite
Uumlreme yeteneği uumlzerine herhangi bir etkisi bulunmamaktadır
47 Araccedil ve makine kullanımı uumlzerindeki etkiler
Sedasyon amnezi konsantrasyon bozukluğu ve kas fonksiyonlarında bozukluklar araccedil ve
diğer makineleri kullanma becerilerini bozar MİDOLAM uygulanmadan oumlnce hastaya tam
iyileşene kadar araccedil veya makine kullanmaması konusunda uyarıda bulunulmalıdır Bu
aktivitelere ne zaman yeniden başlanacağına hekim karar vermelidir
48 İstenmeyen etkiler
Midazolam kullanımına bağlı istenmeyen etkilerin sıklığı aşağıdaki gibi sıralanmıştır
16
Ccedilok yaygın (ge110) yaygın (ge1100 veya lt110) yaygın olmayan (ge11000 veya lt1100)
seyrek (ge110000 veya lt11000) ccedilok seyrek (lt110000) bilinmiyor (eldeki verilerden
hareketle tahmin edilemiyor)
Pazarlama sonrası deneyim
MİDOLAM enjeksiyonundan sonra şu istenmeyen etkilerin oluştuğu bildirilmiştir
Bağışıklık sistemi bozuklukları
Bilinmiyor Genel aşırı duyarlılık reaksiyonları (deri reaksiyonları kardiyovaskuumller
reaksiyonlar bronkospazm) anafilaktik şok
Psikiyatrik bozukluklar Konfuumlzyon oumlfori haluumlsinasyonlar ajitasyon istemsiz hareketler
(tonikklonik hareketler ve kas titremeleri) hiperaktivite duumlşmanlık oumlfke reaksiyonu
saldırganlık paroksismal heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar oumlzellikle
ccedilocuklarda ve yaşlılarda bildirilmiştir
Bağımlılık Terapoumltik dozlarda olsa bile MİDOLAM kullanımı fiziksel bağımlılık
oluşturabilir Uzun suumlreli iv uygulamadan sonra ilacın kesilmesi oumlzellikle de ilacın aniden
kesilmesi yoksunluk konvuumllsiyonlarını da iccedileren yoksunluk semptomlarına neden olabilir
Sinir sistemi bozuklukları
Bilinmiyor Uzamış sedasyon dikkat azalması baş ağrısı baş doumlnmesi ataksi ameliyat
sonrası sedasyon uygulanan dozla doğru orantılı anterograd amnezi Anterograd amnezi
işlemin sonunda goumlruumllmeye devam edebilir ve izole olgularda uzun suumlreli amnezi
bildirilmiştir
Prematuumlre bebeklerde ve yenidoğanlarda konvuumllsiyonlar bildirilmiştir
Kardiyak bozukluklar
Bilinmiyor Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuvar yan etkiler goumlruumllmuumlştuumlr Bunlar
kalp durması hipotansiyon bradikardi vazodilatatif etkilerdir Yaşamı tehdit eden olaylar 60
yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde oumlnceden solunum yetmezliği olanlarda veya kardiyak işlevleri
bozulmuş hastalarda oumlzellikle de enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya yuumlksek doz
uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Solunum bozuklukları Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuvar yan etkiler
goumlruumllmuumlştuumlr Bunlar solunum durması apne dispne laringospazmdır Yaşamı tehdit eden
olaylar 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde daha oumlnceden solunum yetmezliği olanlarda veya
kardiyak işlevleri bozulmuş hastalarda oumlzellikle de enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya
yuumlksek doz uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri) Hıccedilkırık goumlruumllebilir
Gastrointestinal sistem bozuklukları
Bilinmiyor Bulantı kusma konstipasyon ağız kuruması
Deri ve diğer boumllgeler Deri doumlkuumlntuumlsuuml uumlrtiker pruritus
17
Tuumlm vuumlcutta ve uygulama boumllgesinde goumlruumllen bozukluklar Enjeksiyon boumllgesinde eritem
ve ağrı tromboflebit tromboz
Yaralanma zehirlenme ve proseduumlrsel komplikasyonlar Yaşlı benzodiazepin
kullanıcılarında duumlşme ve kırık riskinde artış kaydedilmiştir
49 Doz aşımı ve tedavisi
Semptomlar
Benzodiazepinler genel olarak uyuklama ataksi konuşma bozukluğu ve nistagmusa neden
olur Eğer MİDOLAM tek başına kullanıldıysa doz aşımı nadiren hayatı tehdit edicidir fakat
arefleksi apne hipotansiyon kardiyorespiratuvar depresyon ve nadir durumlarda komaya yol
accedilabilir Koma eğer ortaya ccedilıkarsa genellikle bir kaccedil saat iccedilinde sona erer ama oumlzellikle
yaşlı hastalarda devam edebilir ve yineleyebilir Benzodiazepinlerin solunum depresyonu
etkileri solunum rahatsızlığı olan hastalarda daha ciddidir Benzodiazepinler alkol dahil MSS
depresanlarının etkilerini artırır
Tedavi
Hastanın hayati belirtileri izlenmeli ve hastanın klinik durumunun gerektirdiği gibi
destekleyici oumllccediluumlmleri başlatılmalıdır Oumlzel durumlarda kardiyorespiratuvar etkiler ve merkezi
sinir sistemi etkileri iccedilin hastalar semptomatik tedaviye ihtiyaccedil duyabilir
Eğer ağızdan alınmışsa ileri absorbsiyon uygun bir metot kullanılarak engellenmeli oumlrneğin
1-2 saat iccedilerisinde aktif koumlmuumlr ile tedavi edilmelidir Eğer aktif koumlmuumlr kullanıldıysa uykuya
meyilli hastalarda hava yolu koruması zorunludur Rutin bir youmlntem olmamasına rağmen
karma beslenme durumlarında gastrik lavaj duumlşuumlnuumllebilir
MSS depresyonunun ciddi olduğu durumlarda benzodiazepin antagonisti olan flumazenil
kullanımı duumlşuumlnuumllebilir Bu uumlruumln sadece sıkı izleme koşulları altında uygulanmalıdır Ccedilok kısa
bir yarılanma oumlmruumlne (yaklaşık 1 saat) sahip olduğundan flumazenil uygulanan hastalar
etkileri geccedilmiş olsa bile en az 1 saat goumlzlemlenmelidir Noumlbet eşiğini duumlşuumlren ilaccedilların (oumlrn
trisiklik antidepresanlar) varlığında flumazenil olağanuumlstuuml dikkatle uygulanmalıdır Bu ilacın
doğru kullanımıyla ilgili daha fazla bilgi iccedilin flumazenil iccedileren uumlruumlnuumln kullanma talimatına
bakınız
5 FARMAKOLOJİK OumlZELLİKLER
51 Farmakodinamik oumlzellikler
Farmakoterapoumltik grubu Sedatif ve hipnotikler benzodiazepin tuumlrevleri
ATC kodu N05CD08
Etki mekanizması MİDOLAMrsquoın etken maddesi olan midazolam bir imidazobenzodiazepin
grubu tuumlrevidir Serbest bazdır ve suda ccediloumlzuumlnuumlrluumlğuuml duumlşuumlk olan lipofilik bir maddedir
İmidazobenzodiazepin halkasının 2 konumunda bulunan bazik oumlzellikteki azot atomu
18
midazolamın asitlerle suda ccediloumlzuumlnebilen tuz oluşturmasını sağlar Midazolamın farmakolojik
etkisi hızlı başlar ve hızlı metabolize olduğu iccedilin kısa suumlrer Midazolam duumlşuumlk toksisitesinden
dolayı geniş bir tedavi alanına sahiptir Midazolam ccedilok hızlı bir sedatiftir ve belirgin
yoğunlukta sedasyon oumlzelliğine sahiptir Anksiyolitik antikonvuumllsan ve kas gevşetici etkileri
de bulunmaktadır İm ve iv uygulamadan sonra kısa suumlreli anterograd amneziye sebep olur
(Hasta ilacın etkisinin en guumlccedilluuml olduğu doumlnemdeki olayları hatırlayamaz)
52 Farmakokinetik oumlzellikler
Emilim
Im enjeksiyondan sonra emilim Midazolamın kas dokusundan emilimi hızlı ve tamdır
Maksimum plazma konsantrasyonlarına 30 dakika iccedilinde ulaşılır İm enjeksiyon sonrası
mutlak biyoyararlanım 90ın uumlzerindedir
Rektal uygulamadan sonra emilim Rektal uygulamadan sonra midazolam hızla emilir ve
yaklaşık 30 dakika sonra maksimum plazma konsantrasyonuna erişilir Mutlak
biyoyararlanım yaklaşık 50dir
Dağılım
Midazolam iv enjekte edildiğinde plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinde bir veya iki ayrı
dağılım fazı goumlruumlluumlr Sabit durumda dağılım hacmi 07-12 Lkgdır Midazolamın proteinlere
bağlanma oranı 96-98 arasındadır Plazma protein bağlanmasının majoumlr fraksiyonu
albuumlmindir Serebrospinal sıvı iccediline yavaş ve oumlnemsiz bir midazolam geccedilişi vardır İnsanlarda
midazolamın plasentadan yavaşccedila geccediltiği ve fetal dolaşıma girdiği goumlsterilmiştir Midazolam
az miktarda anne suumltuumlnde bulunmuştur
Biyotransformasyon
Midazolam hemen hemen tuumlmuumlyle biyotransformasyona uğradıktan sonra atılır Midazolam
sitokrom P450 3A4 izozimi tarafından hidroksillenir ve major idrar ve plazma metaboliti α-
hidroksimidazolamrsquodır α-hidroksimidazolamrsquoın plazma konsantrasyonu ana bileşiğin 12si
oranındadır α-hidroksimidazolam farmakolojik olarak aktiftir fakat intravenoumlz midazolamın
etkilerine katkısı sadece minimal (yaklaşık 10) duumlzeydedir Midazolamın oksidatif
metabolizmasında genetik bir polimorfizme rastlandığına dair kanıt yoktur
Eliminasyon
Sağlıklı goumlnuumllluumllerde eliminasyon yarı-oumlmruuml 15-25 saat plazma klerensi ise 300-500 mldk
arasında değişmektedir Midazolam genel olarak boumlbrek yoluyla vuumlcuttan atılır dozun 60-
80 kadarı idrardan glukurokonjuge α-hidroksimidazolam olarak atılır Dozun 1inden azı
değişmemiş halde idrardan geri alınır Metabolitin eliminasyon yarı-oumlmruuml 1 saatten kısadır
Midazolamın eliminasyon kinetiği iv infuumlzyon veya bolus enjeksiyon şeklinde
uygulandığında farklılık goumlstermez
19
Hastalardaki karakteristik oumlzellikler
Boumlbrek yetmezliği Kronik boumlbrek yetmezliği olan hastalardaki atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
goumlnuumllluumllere yakındır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Boumlluumlm 42
Pozoloji ve uygulama şekli Oumlzel popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Boumlbrek yetmezliği)
Karaciğer yetmezliği Siroz hastalarındaki eliminasyon yarı-oumlmruuml daha uzun ve klerensi
sağlıklı goumlnuumllluumller ile kıyaslandığında daha duumlşuumlktuumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları
ve oumlnlemleri)
Yaşlılar İlacın eliminasyon yarı-oumlmruuml 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkin hastalarda doumlrt katına
kadar uzayabilir (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Oumlzel
popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Geriyatrik kullanım)
Ccedilocuklar Ccedilocuklardaki rektal absorpsiyon oranı yetişkinlerdekine yakındır fakat
biyoyararlanımı daha duumlşuumlktuumlr ( 5-18) Bununla beraber 3-10 yaşlarındaki ccedilocuklarda iv
ve rektal uygulamadan sonraki eliminasyon yarı-oumlmruuml (t12) yetişkinlerdekine kıyasla daha
kısadır (1-15 saat) Bu farklılık ccedilocuklarda yuumlksek metabolik klerens ile uyumludur (Bkz
Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Yenidoğanlar Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler ve termde yenidoğanlarda buumlyuumlk
olasılıkla karaciğerin yeterince gelişmemesine bağlı olarak eliminasyon yarı-oumlmruuml ortalama 6-
12 saattir ve klerens azalmıştır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Obezler Obezlerde ortalama yarı-oumlmuumlr obez olmayan hastalara kıyasla daha fazladır (84-27
saat) Bu toplam vuumlcut ağırlığına ayrılmış dağılım hacmindeki 50 artıştan dolayıdır Obez
ve obez olmayan hastalarda klerenste kayda değer bir farklılık yoktur
Kritik hastalar Kritik hastalarda midazolam eliminasyon yarı-oumlmruuml uzamıştır (Bkz Boumlluumlm
44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Kalp yetmezliği Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
oumlrneklerle karşılaştırıldığında daha uzundur (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri)
53 Klinik oumlncesi guumlvenlilik verileri
Geccedilerli değildir
6 FARMASOumlTİK OumlZELLİKLER
61 Yardımcı maddelerin listesi
Sodyum kloruumlr
Hidroklorik asit ccediloumlzeltisi
Enjeksiyonluk su
20
62 Geccedilimsizlikler
Bu tıbbi uumlruumln oumlzel doz talimatlarında belirtilen parenteral ccediloumlzeltiler dışında diğer ccediloumlzeltilerle
seyreltilmemelidir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve uygulama şekli)
Diğer ilaccedillarla karıştırılarak uygulanacaksa uygulamadan oumlnce geccedilimsizlik olup olmadığı
kontrol edilmelidir
Midazolam bikarbonat iccedileren ccediloumlzeltilerde ccediloumlker Teorik olarak midazolamın enjeksiyonluk
ccediloumlzeltisi noumltr veya alkali pHrsquolarda stabil olmayabilir Midazolam albuumlmin amoksisilin
sodyum ampisilin sodyum bumetanit deksametazon sodyum fosfat dimenhidrinat
floksasilin sodyum furosemid hidrokortizon sodyum suumlksinat pentobarbital sodyum
perfenazin proklorperazin edisilat ranitidin tiyopental sodyum ve trimetoprim-
sulfametoksazol ile karıştırılırsa hemen beyaz bir ccediloumlkelti oluşur
Metotreksat sodyum ile birlikte sarı bir ccediloumlkelti oluşur Klonidin hidrokloruumlr ile birlikte
turuncu bir renk değişikliği meydana gelir Omeprazol sodyum ile kahverengi bir değişikliğini
takiben kahverengi bir ccediloumlkelti oluşur Foskarnet sodyum ile bir gaz ccedilıkışı olur
Midazolam ayrıca asiklovirin albuumlmin alteplaz asetazolam disodyum diazepam
enoksimon flekainid asetat fluorourasil imipenem mezlosilin sodyum fenobarbital sodyum
fenitoin sodyum potasyum kanrenoat sulbaktam sodyum teofilin trometamol ve uumlrokinaz
ile karıştırılmamalıdır
63 Raf oumlmruuml
36 ay
64 Saklamaya youmlnelik oumlzel uyarılar
25ordmCrsquonin altındaki oda sıcaklığında ışıktan korunarak saklanmalıdır
MİDOLAM ampuller patlama olasılığı nedeniyle dondurulmamalıdır
Oda sıcaklığında ccedilalkalama ile ccediloumlzuumlnen bir ccediloumlkelme goumlruumllebilir
Preparat aşağıdaki ccediloumlzuumlcuumllerle seyreltildikten sonra 2deg-8degC saklama koşulunda 72 saat ve
25degC saklama koşulunda 24 saat stabildir
Ringer laktat ccediloumlzeltisi
5 dekstroz ccediloumlzeltisi
10 dekstroz ccediloumlzeltisi
09 sodyum kloruumlr ccediloumlzeltisi
Mikrobiyolojik accedilıdan seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır Seyreltme kontrolluuml ve
valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı suumlrece 2deg-8degCrsquode 24 saat stabildir
65 Ambalajın niteliği ve iccedileriği
MİDOLAM 15 mg ampul 3 mllik 5 adet Tip 1 cam ampul iccedileren ambalajlardadır
21
66 Beşeri tıbbi uumlruumlnden arta kalan maddelerin imhası ve diğer oumlzel oumlnlemler
Kullanılmamış olan uumlruumlnler ya da atık materyaller ldquoTıbbi Atıkların Kontroluuml Youmlnetmeliğirdquo ve
ldquoAmbalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrol Youmlnetmeliğirdquone uygun olarak imha edilmelidir
Ccedilevreyi korumak amacıyla kullanılmayan MİDOLAM şehir suyuna veya ccediloumlpe atılmamalıdır
Herhangi bir kullanılmamış uumlruumln veya atık materyal lokal gereksinimler doğrultusunda imha
edilmelidir
7 RUHSAT SAHİBİ
Pharmada İlaccedil San ve Tic AŞ
Dem Plaza İnoumlnuuml Mah Kayışdağı Cad No172
34755 Ataşehir İSTANBUL
Tel 0 216 4284029
Faks 0 216 4284069
8 RUHSAT NUMARASI
24761
9 İLK RUHSAT TARİHİRUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi 17012013
Ruhsat yenileme tarihi
10 KUumlBrsquoUumlN YENİLENME TARİHİ
6
MİDOLAM kullanıldığında her bir ajanın ilk dozu anlamlı derecede azaltılabilir (genel
başlangıccedil dozunun 25ine kadar) İstenen anestezi duumlzeyine aşamalı titrasyonla ulaşılır
MİDOLAMrsquoin iv induumlksiyon dozu kuumlccediluumlk artışlarla yavaş uygulanmalıdır Birbirini izleyen
her artış arasında 2 dakika bırakacak biccedilimde her artış 20-30 saniye iccedilinde 5 mgı geccedilmeyen
dozda verilmelidir
60 yaşın altındaki yetişkinlerde
20-30 saniye iccedilinde iv yolla uygulanan ve etki sağlaması iccedilin 2 dakika beklenen 02
mgkglık doz yeterli olur Premedikasyon uygulanmamış hastalarda doz daha yuumlksek olabilir
(03-035 mgkg) bu doz 20-30 saniye iccedilinde iv yolla uygulanır ve etki goumlruumllmesi iccedilin 2
dakika beklenir İnduumlksiyon tamamlanmak isteniyorsa hastanın başlangıccedil dozunun yaklaşık
25i kadar artışlar yapılabilir İnduumlksiyon inhalasyonla alınan uccedilucu sıvı anestetik maddelerle
de tamamlanabilir Direnccedilli vakalarda induumlksiyon iccedilin toplam 06 mgkglık doz kullanılabilir
ancak bu tip buumlyuumlk dozlar iyileşme doumlnemini uzatabilir
60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde(kritik hastalar ve yuumlksek risk grubundaki hastalar)
1 Premedikasyon uygulanmamış hastalarda en duumlşuumlk başlangıccedil dozu 015-02 mgkg olarak
oumlnerilmektedir
2 Premedikasyon uygulanmış hastalarda 20-30 saniye iccedilinde iv yolla uygulanan ve etki
sağlaması iccedilin 2 dakika beklenen 005-015 mgkglık doz yeterli olur
Ccedilocuk hastalar
Ccedilocuklardaki deneyimleri ccedilok sınırlı olduğu iccedilin anestezi induumlksiyonu iccedilin MİDOLAMrsquoın
kullanımı sadece yetişkinlerle sınırlıdır
Kombine anestezide sedatif bileşen
Yetişkinler
MİDOLAM kombine anestezide sedasyon iccedilin ya aralıklı olarak kuumlccediluumlk iv dozları şeklinde
(003-01 mgkg arasında değişir) veya suumlrekli iv infuumlzyonu şeklinde (saatte 003-01 mgkg
arasında değişir) tipik olarak analjeziklerle beraber uygulanır Doz ve doz aralıkları hastanın
bireysel yanıtına goumlre değişir 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde kritik hastalarda veveya
yuumlksek risk grubundaki hastalarda daha duumlşuumlk idame dozlar gerekecektir
Ccedilocuk hastalar
Ccedilocuklardaki deneyimleri ccedilok sınırlı olduğu iccedilin kombine anestezide sedatif olarak
MİDOLAMrsquoın kullanımı sadece yetişkinlerle sınırlıdır
7
Yoğun bakım uumlnitelerinde sedasyon
İstenen sedasyon duumlzeyine erişmek iccedilin MİDOLAM dozu hastanın klinik gereksinimine
fiziksel durumuna yaşına ve kullanmakta olduğu ilaccedillara bakılarak suumlrekli infuumlzyondan veya
aralıklı bolustan sonra aşamalı olarak titre edilmelidir (Bkz Boumlluumlm 45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile
etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
Yetişkinler
Iv yuumlkleme dozu 003-03 mgkg artışlarla yavaş uygulanmalıdır 1-25 mglık artışlar
birbirini izleyen artışlar arasında 2 dakika beklenerek 20-30 saniye iccedilinde enjekte edilmelidir
Hipovolemik vazokonstriksiyonlu veya hipotermik hastalarda yuumlkleme dozu azaltılmalı veya
atlanmalıdır MİDOLAM potent analjeziklerle beraber verilecekse analjezikten kaynaklanan
sedasyondan sonra MİDOLAMrsquoın etkilerinin guumlvenle titre edilebilmesi iccedilin analjezik ajan
daha oumlnce verilmelidir
Iv idame dozu 003-02 mgkgsaat arasında değişir Hipovolemik vazokonstriksiyonlu
veya hipotermik hastalarda idame dozu azaltılmalıdır Sedasyon duumlzeyi hastanın durumu izin
veriyorsa duumlzenli olarak izlenmelidir Uzun suumlreli sedasyonda tolerans gelişebilir ve doz
artırılmak zorunda kalınabilir
Ccedilocuk hastalar
Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler ve yenidoğanlarda veya 15 kg vuumlcut ağırlığının
altındaki ccedilocuk hastalarda 1 mgmlrsquonin uumlzerindeki midazolam konsantrasyonları
oumlnerilmemektedir Yuumlksek konsantrasyonlar 1 mgmlye seyreltilmelidir
Altı aya kadar olan ccedilocuk hastalar
MİDOLAM suumlrekli iv infuumlzyon şeklinde verilmelidir
32 haftadan kuumlccediluumlk yenidoğanlarda Başlangıccedil dozu 003 mgkgs (05 microgkgdk)
32 haftadan buumlyuumlk yenidoğanlardan altı aylığa kadar olan ccedilocuklarda Başlangıccedil dozu
006 mgkgs (1 microgkgdk)
İntravenoumlz yuumlkleme dozları yenidoğanlarda uygulanmamalıdır onun yerine terapoumltik plazma
duumlzeylerine ulaşılması iccedilin ilk birkaccedil saatte infuumlzyon daha hızlı yapılabilir Etkili olası en
duumlşuumlk dozu uygulamak ve ilacın birikme potansiyelini azaltmak iccedilin oumlzellikle ilk 24 saatten
sonra infuumlzyon hızı dikkatle ve sık sık izlenmelidir Hastalar solunum hızı ve oksijen
satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmelidirler
Altı aydan buumlyuumlk ccedilocuk hastalar
Entuumlbe ve ventile edilen hastalarda istenen klinik etkinin sağlanması iccedilin 005-02 mgkglık
yuumlkleme iv MİDOLAM dozu en azından 2-3 dakika suumlreyle yavaşccedila uygulanmalıdır
MİDOLAM hızlı intravenoumlz doz biccediliminde verilmemelidir Yuumlkleme dozunu saatte 006-012
8
mgkglık (1-2 microgkgdk) suumlrekli iv infuumlzyon izler İnfuumlzyon hızı gerekirse artırılabilir veya
azaltılabilir (genelde ilk veya sonraki infuumlzyon hızının 25i oranında) veya istenen etkinin
artırılması ya da korunması iccedilin destekleyici iv MİDOLAM dozları uygulanabilir
Hemodinamik dengesi bozulmuş hastalarda MİDOLAM infuumlzyonuna başlanırken klasik
yuumlkleme dozu kuumlccediluumlk artışlarla titre edilmelidir ve hasta hemodinamik dengesizlikler accedilısından
(oumlrn hipotansiyon) izlenmelidir Bu hastalar MİDOLAMrsquoın solunum depresan etkisine karşı
da duyarlıdır ve solunum hızı ve oksijen satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmelidirler
Oumlzel popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler
Boumlbrek yetmezliği
Boumlbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensilt10 mldk) bağlanmamış midazolamın
farmakokinetiği sağlıklı goumlnuumllluumllerle rapor edilenler ile benzerdir Kronik boumlbrek hastalığı
olanlarda α-hidroksimidazolam birikimi ve midazolamın klinik etkilerine uzun suumlreli
sedasyon ile sonuccedillanan bir katkıda bulunabileceği goumlsterilmiştir
Tablo 2 Midazolam infuumlzyonunun kesilmesini takiben ayılma suumlresi
Ayılma suumlresi (dk)
Hasta sayısı Ortalama plusmn SD Aralık
Tuumlm hastalar 37 278 plusmn 372 0-140
Boumlbrek veya
karaciğer yetmezliği
olmayan hastalar
24
136 plusmn 164
0-58
Karaciğer yetmezliği
olmayan fakat
boumlbrek yetmezliği
olan hastalar
9
446 plusmn 425
2-120
Boumlbrek ve karaciğer
yetmezliği olan
hastalar
2
-
124-140
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliği iv midazolam klerensini azaltarak atılım yarı-oumlmruumlnuuml arttırır Bu
nedenle klinik etkiler daha kuvvetli ve uzun suumlreli olabilir İhtiyaccedil duyulan midazolam dozu
azaltılabilir ve hayati belirtilerin duumlzenli izlenmesi sağlanmalıdır (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve
uygulama şekli ve Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Ccedilocuk hastalar
Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler ve yenidoğanlarda veya 15 kg vuumlcut
ağırlığının altındaki ccedilocuk hastalarda 1 mgmlnin uumlzerindeki midazolam
konsantrasyonları oumlnerilmemektedir Yuumlksek konsantrasyonlar 1 mgmlye
seyreltilmelidir
6 aylıktan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastalarda solunum yolu tıkanmasına ve hipoventilasyona
daha duyarlı olmalarından dolayı yoğun bakım uumlnitelerinin haricinde iv ve rektal
uygulama oumlnerilmemektedir
9
MİDOLAM veriler sınırlı olduğundan ccedilocuklarda anestezi induumlksiyonunda ve
kombine anestezide sedatif olarak endike değildir
Geriyatrik popuumllasyon
60 yaşın uumlstuumlndeki geriyatrik hastalar iccedilin gerekli dozlar daha duumlşuumlktuumlr ve hayati fonksiyon
değişikliklerinin erken belirtileri iccedilin suumlrekli olarak izlenmelidirler (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji
ve uygulama şekli ve Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Oumlzel doz talimatları
İnfuumlzyon ccediloumlzeltileri ile birlikte kullanımı MİDOLAM 09 sodyum kloruumlr 5 ve 10
dekstroz ve Ringer laktat soluumlsyonları ile 100-1000 ml infuumlzyon soluumlsyonu iccedilinde 15 mg
midazolam oranında seyreltilebilir Bu soluumlsyonlar oda sıcaklığında 24 saat veya 2deg-8ordmCde
72 saat guumln fiziksel ve kimyasal olarak stabil kalır
Diğer ccediloumlzeltilerle yaşanabilecek potansiyel geccedilimsizlikleri engellemek iccedilin MİDOLAM
yukarıda bahsedilenlerin dışındaki ccediloumlzeltilerle karıştırılmamalıdır Uumlruumln mikrobiyolojik
accedilıdan hemen kullanılmalıdır Eğer hemen kullanılmazsa uygun saklama suumlresinde ve
koşullarında saklanması kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme kontrolluuml ve valide
edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı suumlrece normalde bu suumlre 2-8ordmCde 24 saatten fazla
olmamalıdır MİDOLAM tek kullanımlıktır Kullanılmamış ccediloumlzelti atılmalıdır Kullanmadan
oumlnce ccediloumlzelti goumlrsel olarak incelenmelidir Sadece partikuumllsuumlz berrak ccediloumlzeltiler kullanılmalıdır
Rektal uygulama Ampul ccediloumlzeltisinin rektal uygulaması enjektoumlruumln sonuna takılan plastik bir
aplikatoumlr ile yapılır Eğer uygulanacak hacim ccedilok kuumlccediluumlkse toplam hacim 10 ml olana kadar su
eklenebilir
43 Kontrendikasyonlar
Benzodiazepinler veya ilacın iccedilerdiği diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı
duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda MİDOLAM kullanımı kontrendikedir
Ağır solunum yetersizliği olan veya akut solunum depresyonlu hastalarda bilinccedilli sedasyon
iccedilin kullanımı kontrendikedir
44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri
Midazolam tecruumlbeli hekim tarafından ve tam teşekkuumllluuml solunum ve kardiyovaskuumller
desteğin ve izlemenin gerccedilekleştirilebileceği yerde ve solunum ve kardiyak advers olayları
tanıma ve giderebilme uumlzerine eğitim almış kişilerce yalnızca yaşa ve buumlyuumlkluumlğe uygun
resuumlsitasyon yapılabilen yerlerde uygulanmalıdır Ccediluumlnkuuml midazolamın iv uygulaması
miyokard kasılmasını deprese edebilir ve apneye yol accedilabilir Ender durumlarda ciddi
kardiyorespiratuvar advers olaylar goumlzlenmiştir Bunlar solunum depresyonu apne solunum
durması veveya kalbin durmasıdır Bu tip yaşamı tehdit eden olaylar enjeksiyon ccedilok hızlı
10
yapıldığında veya yuumlksek doz uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 48 İstenmeyen
etkiler) Solunum fonksiyonu bozuk hastalarda bilinccedilli sedasyonda kullanımında oumlzel dikkat
gerektirir
Premedikasyon
Midazolam premedikasyon iccedilin kullanıldığında hastalar arasında duyarlılık farklılık
goumlsterdiğinden ve aşırı doz semptomları oluşabileceğinden uygulamadan sonra hastanın
yeterli bir suumlre goumlzlenmesi gerekmektedir
Yuumlksek risk grubunda yer alan hastalar
Yuumlksek risk grubunda yer alan hastalara midazolam uygulanırken oumlzel dikkat goumlsterilmelidir
- 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinler
- Organ fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Solunum fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Boumlbrek fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Karaciğer fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Kalp fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Oumlzellikle kardiyovaskuumller durumu instabil olan pediyatrik hastalar
Bu yuumlksek riskli hastalara daha duumlşuumlk doz uygulanması gerekir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve
uygulama şekli) ve hayati fonksiyonlardaki değişikliklerin erken belirtileri accedilısından suumlrekli
izlenmelidirler Alkol ve ilaccedil bağımlılığı olan hastalarda benzodiazepinler dikkatli bir şekilde
kullanılmalıdır
Myastenia gravisli bir hastaya midazolam ile birlikte MSS depresanı veveya kas gevşetici
oumlzellikteki bir madde verilirken oumlzel oumlnlem alınmalıdır
Taburcu etme kriterleri
MİDOLAM aldıktan sonra tedavi eden hekim tarafından oumlnerildiği ve refakatccedilileri yanlarında
olduğu zaman hastalar hastaneden taburcu edilebilirler Uygulama sonrasında eve giderken
hastaya refakat edilmesi oumlnerilmektedir
Tolerans
MİDOLAM yoğun bakım uumlnitelerinde (YBUuml) uzun suumlreli sedasyon amacıyla kullanıldığında
etkinlik kaybı olduğu bildirilmiştir
Yoksunluk semptomları
İlacın yoksunluk semptomlarının goumlruumllme riski tedavinin aniden kesilmesinden sonra
artacağından oumlzellikle uzun suumlreli sedasyon (oumlrn ge2-3 guumln) sonrası dozun yavaş yavaş
azaltılması oumlnerilir Aşağıdaki yoksunluk semptomları ortaya ccedilıkabilir baş ağrısı kas ağrısı
anksiyete gerginlik huzursuzluk konfuumlzyon kolayca uyarılabilme (irritabilite) rebound
insomnia ruh hali değişiklikleri haluumlsinasyonlar ve konvuumllsiyonlar
11
Amnezi
Midazolam anterograd amneziye yol accedilar Uzun suumlreli amnezi muumldahaleden sonra taburcu
edilen ve hastane dışında izlenen hastalarda sorun yaratabilir
Paradoksal reaksiyonlar
Midazolam uygulamasından sonra ajitasyon istemsiz hareketler (tonikklonik konvuumllsiyonlar
ve kas tremoru dahil) hiperaktivite duumlşmanlık oumlfke reaksiyonu saldırganlık paroksismal
heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar bildirilmiştir Bu reaksiyonlar
enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya yuumlksek doz uygulandığında oluşabilir Bu tip
reaksiyonlara karşı eğilim insidansı nadir olarak ccedilocuklarda ve yuumlksek doz iv uygulama
yapılan yaşlılarda bildirilmiştir
Midazolamın değişen eliminasyonu
CYP3A4uuml inhibe eden veya uyaran bileşikleri kullanan hastalarda midazolam eliminasyonu
değişkenlik goumlsterebilir ve midazolam dozunun duruma goumlre ayarlanması gerekebilir (Bkz
Boumlluumlm 45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) Karaciğer
yetmezliği olan hastalarda duumlşuumlk kardiyak verimi olanlarda ve yenidoğanlarda midazolam
eliminasyonu gecikebillir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve uygulama şekli Oumlzel popuumllasyonlara
ilişkin ek bilgiler)
Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler
Trakeaları entuumlbe edilmemiş 36 gebelik haftasından oumlnce doğan preterm bebeklere sedasyon
yapılırken apne riskinde artış nedeniyle aşırı dikkatli olunması oumlnerilir 36 gebelikten
haftasından oumlnce doğan preterm bebeklerde hızlı enjeksiyondan kaccedilınılmalıdır Hastalar
solunum hızı ve oksijen satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmelidirler
Altı aydan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastalar
Altı aydan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastaların solunum yolu tıkanmasına ve hipoventilasyona daha
duyarlı olmalarından dolayı klinik etki sağlanana kadar kuumlccediluumlk artışlarla titrasyon yapılması
ve solunum hızı ve oksijen satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmesi gerekmektedir (Bkz
Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler)
Alkol ve MSS depresanlarının birlikte kullanımı
MİDOLAMrsquoın alkol veveya MSS depresanlarla birlikte kullanımından kaccedilınılmalıdır Bu
gibi birlikte kullanım MİDOLAMrsquoın ağır sedasyon klinikle ilişkili solunum veveya
kardiovaskuumller depresyon gibi muhtemel klinik etkilerini artırma potansiyeline sahiptir (Bkz
Boumlluumlm 45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
Alkol veya ilaccedil bağımlılığına dair medikal geccedilmiş
Alkol veya ilaccedil bağımlılığına dair medikal geccedilmişi olan hastalarda MİDOLAM kullanımından
kaccedilınılmalıdır
12
Diğerleri
MSS depresanı veveya kas gevşetici oumlzelliklere sahip diğer maddelerde olduğu gibi
myastenia gravis hastalarına midazolam verilirken oumlzel olarak dikkat edilmelidir
Bağımlılık
Midazolamın uzun suumlreli sedasyonu sonucunda fiziksel bağımlılık gelişebilir Bağımlılık riski
doza ve tedavi suumlresine bağlı olarak artabilir ayrıca alkol veya ilaccedil bağımlılığına dair medikal
geccedilmişi olan hastalarda daha fazladır
Sodyum kloruumlr
MİDOLAM 15 mg3 mllik dozunda 23 mgdan daha az sodyum ihtiva eder Sodyuma bağlı
herhangi bir yan etki beklenmemektedir
45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Farmakokinetik İlaccedil-İlaccedil Etkileşmeleri
Midazolam ccediloğunlukla sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından metabolize edilir CYP3A4
inhibitoumlr ve uyarıcılarının plazma konsantrasyonlarını ve buna bağlı olarak midazolamın
farmakodinamik oumlzelliklerini arttırma ve azaltma potansiyelleri vardır CYP3A aktivitesinin
moduumllasyonundan başka hiccedilbir mekanizma midazolam ile klinik olarak ilişkili
farmakokinetik ilaccedil-ilaccedil etkileşimi iccedilin kaynak olarak goumlsterilmemiştir Bununla birlikte
albuumlminden akut protein yer değişimi hep varsayıldığı gibi (oumlrneğin valproik asit iccedilin)
tercihen yuumlksek terapoumltik serum konsantrasyonları olan ilaccedillarla ilaccedil etkileşiminin teorik
olasılığıdır Midazolamın diğer ilaccedilların farmakokinetiklerini değiştirdiği bilinmemektedir
CYP3A inhibe edici ilaccedillarla birlikte uygulanmasından sonra midazolamın klinik etkisinde
artma ve uzun suumlrme olasılığı goumlz oumlnuumlnde bulundurularak midazolam kullanımı sırasında
klinik etkilerin ve hayati bulguların izlenmesi tavsiye edilmektedir CYP3A inhibisyonunun
buumlyuumlkluumlğuumlne bağlı olarak midazolam dozu azaltılabilir Tam aksine CYP3A uyarıcı ilaccedil
uygulanmış olması da istenilen etkiyi elde etmek iccedilin yuumlksek dozlarda midazolam
gereksinimine sebep olabilir
CYP3A uyarılması ve ireversibl inhibisyonu durumunda (mekanizma bazlı inhibisyon)
midazolam farmakokinetiği uumlzerindeki etki CYP3A inhibitoumlruuml uygulanmasından sonraki
birkaccedil guumln ila birkaccedil hafta boyunca suumlrebilir Mekanizma bazlı CYP3A inhibitoumlr oumlrnekleri
Antibakteriyeller (oumlrn klaritromisin eritromisin izoniyazid) anti HIV ajanları (oumlrn HIV
proteaz inhibitoumlrleri delavirdin) antihipertansifler (oumlrn verapamil diltiazem) seks steroidleri
ve onların reseptoumlr moduumllatoumlrleri (oumlrn gestoden raloksifen) ve birkaccedil bitkisel oumlğe (oumlrn
bergamut (greyfurt)) Diğer mekanizma bazlı inhibitoumlrlere kıyasla oral kontrasepsiyon iccedilin
kullanılan etinilestradiolnorgestrel ve greyfurt suyu (200 mL) iv midazolamın plazma
konsantrasyonlarını değiştirmemektedir
İlaccedilların inhibe etmeuyarma etkilerinin aralığı geniştir Ccedilok etkili bir CYP3A inhibitoumlruuml olan
antifungal ketokonazol iv midazolamın plazma konsantrasyonunu 5 kat kadar arttırmıştır
13
En guumlccedilluuml CYP3A uyarıcılarından tuumlberkuumllostatik ilaccedil rifampisin ile birlikte uygulanması
intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonunda 60 azalmayla sonuccedillanmıştır
Midazolamın kullanım şekli CYP3A moduumllasyonunda farmakokinetik değişikliklerin
buumlyuumlkluumlğuumlnuuml belirler
a İntravenoumlz kullanımının plazma konsantrasyonunda yarattığı değişikliğin az olması
beklenir
b CYP3A moduumllasyonunun rektal ve intramuumlskuumller uygulamadan sonra midazolam
farmakokinetiği uumlzerindeki etkinliğini goumlsteren bir ccedilalışma mevcut değildir Rektal
uygulamadan sonra ilacın bir kısmı karaciğerden geccediler ve kolonda gastrointestinal
kanalın uumlst kısmına kıyasla daha az miktarda CYP3A eksprese edilir ve CYP3A
moduumllasyonundan kaynaklanan midazolamın plazma konsantrasyonundaki değişikliğin
rektal uygulamada az olması beklenir Im uygulamadan sonra ilaccedil doğrudan sistemik
dolaşıma girer etki suumlresi uzayabilse de CYP3A moduumllasyon etkisinin intravenoumlz
midazolam ile benzer olması beklenir
c Farmakokinetik kurallara paralel olarak klinik ccedilalışmalar tek doz iv midazolam
uygulamasının ardından etki suumlresi uzayabilse de CYP3A moduumllasyonuna klinik etkinin
minoumlr olacağını goumlstermektedir Bununla birlikte uzun suumlreli midazolam uygulamasından
sonra CYP3A inhibisyonu varlığında etkinin hem buumlyuumlkluumlğuuml hem de suumlrekliliği
artacaktır
Aşağıdaki liste midazolamın iv uygulanmasından sonraki klinik farmakokinetik ilaccedil
etkileşimlerini goumlstermektedir İn-vivo ve in-vitro olarak CYP3A moduumlle edici etki goumlsteren
herhangi bir ilacın midazolam plazma konsantrasyonlarını ve bağlantılı olarak etkilerini de
değiştirme potansiyeli vardır Bununla birlikte yukarıda belirtildiği gibi iv midazolamın
plazma konsantrasyonlarındaki değişikliğin az olması beklenir
CYP3A inhibe edici ilaccedillar
Azole antifungaller Ketokonazol iv midazolamın plazma konsantrasyonlarını 5 kat
arttırırken atılım yarı-oumlmruumlnuuml de 3 kat arttırır Eğer parenteral midazolam guumlccedilluuml CYP3A
inhibitoumlruuml ketokonazol ile beraber uygulanacaksa solunum depresyonu veveya uzamış
sedasyon durumuna karşı bir yoğun bakım uumlnitesinde veya klinik goumlzlem ve gerekirse uygun
medikal girişimin yapılabileceği bir ortamda uygulanmalıdır Midazolamın oumlzellikle birden
fazla iv dozu uygulanacaksa ilacın aralıklarla verilmesi ve doz ayarlaması yapılmasına
dikkat edilmesi gerekir
Flukonazol itrakonazol ve vorikonazol intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını
2-3 kat arttırırken atılım yarı-oumlmruumlnuuml itrakonazol 24 kat ve flukonazol 15 kat arttırır
Posakonazol intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 2 kat arttırır
Makrolid antibiyotikler Eritromisin midazolamın atılım yarı-oumlmruumlnuumln 15-18 kat arttırarak
intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 16-2 kat arttırmıştır Klaritromisin
14
atılım yarı-oumlmruumlnuumln 15-2 kat arttırarak midazolamın plazma konsantrasyonlarını 25 kat
arttırmıştır
HIV proteaz inhibitoumlrleri Sakinavir ve diğer HIV proteaz inhibitoumlrleri Lopinavir ve ritonavir
ile birlikte kullanımı uumlzerine atılım yarı-oumlmruumlnuumln artmasına bağlı olarak intravenoumlz
midazolamın plazma konsantrasyonları 54 kat artmıştır Eğer parenteral midazolam HIV
proteaz inhibitoumlrleri ile birlikte kullanılacaksa tedavi koşulları azol antifungallarden
ketakonazol ile beraber kullanımı boumlluumlmuumlnde anlatılan gibi olmalıdır
Histamin reseptoumlr 2 antagonisti Simetidin midazolamın sabit plazma konsantrasyonunu
26 oranında arttırmıştır
Kalsiyum kanal blokoumlrleri Diltiazem Diltiazemin tek dozu iv midazolamın plazma
konsantrasyonunu 25 oranında arttırmış ve atılım yarı-oumlmruumlnuuml yaklaşık 43 oranında
uzatmıştır
Ccedileşitli ilaccedillarBitkiler Atorvastatin kontrol grubuna kıyasla iv midazolamın plazma
konsantrasyonlarında yaklaşık 14 katlık bir artış goumlstermiştir
CYP3A uyarıcı ilaccedillar Rifampisin intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 7
guumlnluumlk 600 mg rifampisin kullanımı sonunda yaklaşık 60 oranında azaltmıştır Atılım yarı-
oumlmruuml ise 50-60 oranında kısalmıştır
Bitkiler ve yiyecekler Echinacea purpurea koumlkuumlnuumln ekstraktı yarı-oumlmuumlr zamanını yaklaşık
42 oranında kısaltarak iv midazolam plazma konsantrasyonunu 20 oranında azaltmıştır
St Johns wort atılım yarı-oumlmruumlnuuml yaklaşık 15-17 oranında kısaltarak midazolamın plazma
konsantrasyonlarını yaklaşık 20-40 oranında azaltmıştır
Akut protein yer değişimi Valproik asit Bir ccedilalışmada midazolamın valproik asit tarafından
yapılan protein potansiyel ilaccedil etkileşim mekanizması olarak soumlz edilmiştir Metodolojik
kaygılardan dolayı bu ccedilalışmanın klinik ilişkisinden ccedilok az soumlz edilmiştir Bununla birlikte
valproik asitin yuumlksek terapoumltik plazma konsantrasyonlarına bağlı olarak midazolamın goumlze
ccedilarpan klinik etkisiyle sonuccedillanan akut doz ayarlamalarında midazolamın protein yer
değişimi goumlzardı edilemez
Farmakodinamik İlaccedil-İlaccedil Etkileşmeleri
Midazolamın diğer sedatifhipnotik ajanlarla alkol dahil birlikte uygulanmasının artmış
sedatifhipnotik etkiller ile sonuccedillanması muhtemeldir Oumlrnekler şunlardır Opiyatlaropioidler
(analjezik antituumlssif veya ilave tedaviler olarak kullanıldıklarında) antipsikotikler
anksiyolitik veya hipnotik olarak kullanılan diğer benzodiazepinler barbituumlratlar propofol
ketamin etomidat sedatif antidepresanlar antihistaminikler ve merkezi etkili antihipertansif
ilaccedillar
Midazolam inhalasyon anesteziklerinin minimum alveolar konsantrasyonunu (MAK)
duumlşuumlruumlr Midazolam alkol dahil herhangi bir merkezi etkili depresan ile birlikte
uygulandığında sedasyon solunum ve hemodinamik parametrelerde artan miktarda etkiler
oluşabilir bu nedenle hayati belirtilerin takip edilmesi gerekmektedir Midazolam kullanan
15
hastalar alkolden kaccedilınmalıdır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri alkol
dahil diğer merkezi sinir sistemi depresanlarının doz aşımı ile ilgili uyarı)
Spinal anestezinin iv midazolamın sedatif etkilerini arttırabileceği goumlsterilmiştir Bu nedenle
midazolam dozu azaltılabilir Ayrıca lidokain ve bupivakain im olarak uygulandığında
sedasyon iccedilin gerekli iv midazolam dozu azalmıştır AchE inhibitoumlruuml fizostigmin gibi
uyanıklığıhafızayı arttıran ilaccedillar midazolamın hipnotik etkilerini tersine ccedilevirir Benzer
olarak 250 mg kafein midazolamın sedatif etkilerini kısmen tersine ccedilevirir
46 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi D
Ccedilocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarDoğum kontroluuml (Kontrasepsiyon)
Herhangi bir uyarı bulunmamaktadır
Gebelik doumlnemi
Midazolamın gebelik sırasındaki guumlvenliğiyle ilgilli yeterli bilgi yoktur Benzodiazepinler
daha guumlvenli bir alternatif olmadığı suumlrece gebelik sırasında kullanılmamalıdır
Gebeliğin son 3 ayında midazolam alımı ya da doğum sırasında yuumlksek dozlarda uygulanması
ile fetal kalp atımında duumlzensizlik hipotoni emmenin azalması hipotermi ve yenidoğanda
orta derecede solunum depresyonu oluştuğu bildirilmiştir Ayrıca gebeliğinin son
doumlnemlerinde uzun suumlre benzodiazepin kullanan annelerin bebeklerinde fiziksel bağımlılık
gelişebilir ve doğum-sonrası doumlnemde ilacın kesilmesine bağlı semptom riski artabilir
Midazolam gebelik doumlneminde kesinlikle gerekli goumlruumllmedikccedile kullanılmamalıdır Sezeryan
iccedilin kullanımından kaccedilınılması tercih edilir
Laktasyon doumlnemi
Midazolam anne suumltuumlne duumlşuumlk miktarlarda geccedilmektedir Emziren anneler midazolam
uygulandıktan sonra 24 saat suumlreyle emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır
Uumlreme yeteneği Fertilite
Uumlreme yeteneği uumlzerine herhangi bir etkisi bulunmamaktadır
47 Araccedil ve makine kullanımı uumlzerindeki etkiler
Sedasyon amnezi konsantrasyon bozukluğu ve kas fonksiyonlarında bozukluklar araccedil ve
diğer makineleri kullanma becerilerini bozar MİDOLAM uygulanmadan oumlnce hastaya tam
iyileşene kadar araccedil veya makine kullanmaması konusunda uyarıda bulunulmalıdır Bu
aktivitelere ne zaman yeniden başlanacağına hekim karar vermelidir
48 İstenmeyen etkiler
Midazolam kullanımına bağlı istenmeyen etkilerin sıklığı aşağıdaki gibi sıralanmıştır
16
Ccedilok yaygın (ge110) yaygın (ge1100 veya lt110) yaygın olmayan (ge11000 veya lt1100)
seyrek (ge110000 veya lt11000) ccedilok seyrek (lt110000) bilinmiyor (eldeki verilerden
hareketle tahmin edilemiyor)
Pazarlama sonrası deneyim
MİDOLAM enjeksiyonundan sonra şu istenmeyen etkilerin oluştuğu bildirilmiştir
Bağışıklık sistemi bozuklukları
Bilinmiyor Genel aşırı duyarlılık reaksiyonları (deri reaksiyonları kardiyovaskuumller
reaksiyonlar bronkospazm) anafilaktik şok
Psikiyatrik bozukluklar Konfuumlzyon oumlfori haluumlsinasyonlar ajitasyon istemsiz hareketler
(tonikklonik hareketler ve kas titremeleri) hiperaktivite duumlşmanlık oumlfke reaksiyonu
saldırganlık paroksismal heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar oumlzellikle
ccedilocuklarda ve yaşlılarda bildirilmiştir
Bağımlılık Terapoumltik dozlarda olsa bile MİDOLAM kullanımı fiziksel bağımlılık
oluşturabilir Uzun suumlreli iv uygulamadan sonra ilacın kesilmesi oumlzellikle de ilacın aniden
kesilmesi yoksunluk konvuumllsiyonlarını da iccedileren yoksunluk semptomlarına neden olabilir
Sinir sistemi bozuklukları
Bilinmiyor Uzamış sedasyon dikkat azalması baş ağrısı baş doumlnmesi ataksi ameliyat
sonrası sedasyon uygulanan dozla doğru orantılı anterograd amnezi Anterograd amnezi
işlemin sonunda goumlruumllmeye devam edebilir ve izole olgularda uzun suumlreli amnezi
bildirilmiştir
Prematuumlre bebeklerde ve yenidoğanlarda konvuumllsiyonlar bildirilmiştir
Kardiyak bozukluklar
Bilinmiyor Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuvar yan etkiler goumlruumllmuumlştuumlr Bunlar
kalp durması hipotansiyon bradikardi vazodilatatif etkilerdir Yaşamı tehdit eden olaylar 60
yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde oumlnceden solunum yetmezliği olanlarda veya kardiyak işlevleri
bozulmuş hastalarda oumlzellikle de enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya yuumlksek doz
uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Solunum bozuklukları Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuvar yan etkiler
goumlruumllmuumlştuumlr Bunlar solunum durması apne dispne laringospazmdır Yaşamı tehdit eden
olaylar 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde daha oumlnceden solunum yetmezliği olanlarda veya
kardiyak işlevleri bozulmuş hastalarda oumlzellikle de enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya
yuumlksek doz uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri) Hıccedilkırık goumlruumllebilir
Gastrointestinal sistem bozuklukları
Bilinmiyor Bulantı kusma konstipasyon ağız kuruması
Deri ve diğer boumllgeler Deri doumlkuumlntuumlsuuml uumlrtiker pruritus
17
Tuumlm vuumlcutta ve uygulama boumllgesinde goumlruumllen bozukluklar Enjeksiyon boumllgesinde eritem
ve ağrı tromboflebit tromboz
Yaralanma zehirlenme ve proseduumlrsel komplikasyonlar Yaşlı benzodiazepin
kullanıcılarında duumlşme ve kırık riskinde artış kaydedilmiştir
49 Doz aşımı ve tedavisi
Semptomlar
Benzodiazepinler genel olarak uyuklama ataksi konuşma bozukluğu ve nistagmusa neden
olur Eğer MİDOLAM tek başına kullanıldıysa doz aşımı nadiren hayatı tehdit edicidir fakat
arefleksi apne hipotansiyon kardiyorespiratuvar depresyon ve nadir durumlarda komaya yol
accedilabilir Koma eğer ortaya ccedilıkarsa genellikle bir kaccedil saat iccedilinde sona erer ama oumlzellikle
yaşlı hastalarda devam edebilir ve yineleyebilir Benzodiazepinlerin solunum depresyonu
etkileri solunum rahatsızlığı olan hastalarda daha ciddidir Benzodiazepinler alkol dahil MSS
depresanlarının etkilerini artırır
Tedavi
Hastanın hayati belirtileri izlenmeli ve hastanın klinik durumunun gerektirdiği gibi
destekleyici oumllccediluumlmleri başlatılmalıdır Oumlzel durumlarda kardiyorespiratuvar etkiler ve merkezi
sinir sistemi etkileri iccedilin hastalar semptomatik tedaviye ihtiyaccedil duyabilir
Eğer ağızdan alınmışsa ileri absorbsiyon uygun bir metot kullanılarak engellenmeli oumlrneğin
1-2 saat iccedilerisinde aktif koumlmuumlr ile tedavi edilmelidir Eğer aktif koumlmuumlr kullanıldıysa uykuya
meyilli hastalarda hava yolu koruması zorunludur Rutin bir youmlntem olmamasına rağmen
karma beslenme durumlarında gastrik lavaj duumlşuumlnuumllebilir
MSS depresyonunun ciddi olduğu durumlarda benzodiazepin antagonisti olan flumazenil
kullanımı duumlşuumlnuumllebilir Bu uumlruumln sadece sıkı izleme koşulları altında uygulanmalıdır Ccedilok kısa
bir yarılanma oumlmruumlne (yaklaşık 1 saat) sahip olduğundan flumazenil uygulanan hastalar
etkileri geccedilmiş olsa bile en az 1 saat goumlzlemlenmelidir Noumlbet eşiğini duumlşuumlren ilaccedilların (oumlrn
trisiklik antidepresanlar) varlığında flumazenil olağanuumlstuuml dikkatle uygulanmalıdır Bu ilacın
doğru kullanımıyla ilgili daha fazla bilgi iccedilin flumazenil iccedileren uumlruumlnuumln kullanma talimatına
bakınız
5 FARMAKOLOJİK OumlZELLİKLER
51 Farmakodinamik oumlzellikler
Farmakoterapoumltik grubu Sedatif ve hipnotikler benzodiazepin tuumlrevleri
ATC kodu N05CD08
Etki mekanizması MİDOLAMrsquoın etken maddesi olan midazolam bir imidazobenzodiazepin
grubu tuumlrevidir Serbest bazdır ve suda ccediloumlzuumlnuumlrluumlğuuml duumlşuumlk olan lipofilik bir maddedir
İmidazobenzodiazepin halkasının 2 konumunda bulunan bazik oumlzellikteki azot atomu
18
midazolamın asitlerle suda ccediloumlzuumlnebilen tuz oluşturmasını sağlar Midazolamın farmakolojik
etkisi hızlı başlar ve hızlı metabolize olduğu iccedilin kısa suumlrer Midazolam duumlşuumlk toksisitesinden
dolayı geniş bir tedavi alanına sahiptir Midazolam ccedilok hızlı bir sedatiftir ve belirgin
yoğunlukta sedasyon oumlzelliğine sahiptir Anksiyolitik antikonvuumllsan ve kas gevşetici etkileri
de bulunmaktadır İm ve iv uygulamadan sonra kısa suumlreli anterograd amneziye sebep olur
(Hasta ilacın etkisinin en guumlccedilluuml olduğu doumlnemdeki olayları hatırlayamaz)
52 Farmakokinetik oumlzellikler
Emilim
Im enjeksiyondan sonra emilim Midazolamın kas dokusundan emilimi hızlı ve tamdır
Maksimum plazma konsantrasyonlarına 30 dakika iccedilinde ulaşılır İm enjeksiyon sonrası
mutlak biyoyararlanım 90ın uumlzerindedir
Rektal uygulamadan sonra emilim Rektal uygulamadan sonra midazolam hızla emilir ve
yaklaşık 30 dakika sonra maksimum plazma konsantrasyonuna erişilir Mutlak
biyoyararlanım yaklaşık 50dir
Dağılım
Midazolam iv enjekte edildiğinde plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinde bir veya iki ayrı
dağılım fazı goumlruumlluumlr Sabit durumda dağılım hacmi 07-12 Lkgdır Midazolamın proteinlere
bağlanma oranı 96-98 arasındadır Plazma protein bağlanmasının majoumlr fraksiyonu
albuumlmindir Serebrospinal sıvı iccediline yavaş ve oumlnemsiz bir midazolam geccedilişi vardır İnsanlarda
midazolamın plasentadan yavaşccedila geccediltiği ve fetal dolaşıma girdiği goumlsterilmiştir Midazolam
az miktarda anne suumltuumlnde bulunmuştur
Biyotransformasyon
Midazolam hemen hemen tuumlmuumlyle biyotransformasyona uğradıktan sonra atılır Midazolam
sitokrom P450 3A4 izozimi tarafından hidroksillenir ve major idrar ve plazma metaboliti α-
hidroksimidazolamrsquodır α-hidroksimidazolamrsquoın plazma konsantrasyonu ana bileşiğin 12si
oranındadır α-hidroksimidazolam farmakolojik olarak aktiftir fakat intravenoumlz midazolamın
etkilerine katkısı sadece minimal (yaklaşık 10) duumlzeydedir Midazolamın oksidatif
metabolizmasında genetik bir polimorfizme rastlandığına dair kanıt yoktur
Eliminasyon
Sağlıklı goumlnuumllluumllerde eliminasyon yarı-oumlmruuml 15-25 saat plazma klerensi ise 300-500 mldk
arasında değişmektedir Midazolam genel olarak boumlbrek yoluyla vuumlcuttan atılır dozun 60-
80 kadarı idrardan glukurokonjuge α-hidroksimidazolam olarak atılır Dozun 1inden azı
değişmemiş halde idrardan geri alınır Metabolitin eliminasyon yarı-oumlmruuml 1 saatten kısadır
Midazolamın eliminasyon kinetiği iv infuumlzyon veya bolus enjeksiyon şeklinde
uygulandığında farklılık goumlstermez
19
Hastalardaki karakteristik oumlzellikler
Boumlbrek yetmezliği Kronik boumlbrek yetmezliği olan hastalardaki atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
goumlnuumllluumllere yakındır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Boumlluumlm 42
Pozoloji ve uygulama şekli Oumlzel popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Boumlbrek yetmezliği)
Karaciğer yetmezliği Siroz hastalarındaki eliminasyon yarı-oumlmruuml daha uzun ve klerensi
sağlıklı goumlnuumllluumller ile kıyaslandığında daha duumlşuumlktuumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları
ve oumlnlemleri)
Yaşlılar İlacın eliminasyon yarı-oumlmruuml 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkin hastalarda doumlrt katına
kadar uzayabilir (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Oumlzel
popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Geriyatrik kullanım)
Ccedilocuklar Ccedilocuklardaki rektal absorpsiyon oranı yetişkinlerdekine yakındır fakat
biyoyararlanımı daha duumlşuumlktuumlr ( 5-18) Bununla beraber 3-10 yaşlarındaki ccedilocuklarda iv
ve rektal uygulamadan sonraki eliminasyon yarı-oumlmruuml (t12) yetişkinlerdekine kıyasla daha
kısadır (1-15 saat) Bu farklılık ccedilocuklarda yuumlksek metabolik klerens ile uyumludur (Bkz
Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Yenidoğanlar Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler ve termde yenidoğanlarda buumlyuumlk
olasılıkla karaciğerin yeterince gelişmemesine bağlı olarak eliminasyon yarı-oumlmruuml ortalama 6-
12 saattir ve klerens azalmıştır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Obezler Obezlerde ortalama yarı-oumlmuumlr obez olmayan hastalara kıyasla daha fazladır (84-27
saat) Bu toplam vuumlcut ağırlığına ayrılmış dağılım hacmindeki 50 artıştan dolayıdır Obez
ve obez olmayan hastalarda klerenste kayda değer bir farklılık yoktur
Kritik hastalar Kritik hastalarda midazolam eliminasyon yarı-oumlmruuml uzamıştır (Bkz Boumlluumlm
44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Kalp yetmezliği Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
oumlrneklerle karşılaştırıldığında daha uzundur (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri)
53 Klinik oumlncesi guumlvenlilik verileri
Geccedilerli değildir
6 FARMASOumlTİK OumlZELLİKLER
61 Yardımcı maddelerin listesi
Sodyum kloruumlr
Hidroklorik asit ccediloumlzeltisi
Enjeksiyonluk su
20
62 Geccedilimsizlikler
Bu tıbbi uumlruumln oumlzel doz talimatlarında belirtilen parenteral ccediloumlzeltiler dışında diğer ccediloumlzeltilerle
seyreltilmemelidir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve uygulama şekli)
Diğer ilaccedillarla karıştırılarak uygulanacaksa uygulamadan oumlnce geccedilimsizlik olup olmadığı
kontrol edilmelidir
Midazolam bikarbonat iccedileren ccediloumlzeltilerde ccediloumlker Teorik olarak midazolamın enjeksiyonluk
ccediloumlzeltisi noumltr veya alkali pHrsquolarda stabil olmayabilir Midazolam albuumlmin amoksisilin
sodyum ampisilin sodyum bumetanit deksametazon sodyum fosfat dimenhidrinat
floksasilin sodyum furosemid hidrokortizon sodyum suumlksinat pentobarbital sodyum
perfenazin proklorperazin edisilat ranitidin tiyopental sodyum ve trimetoprim-
sulfametoksazol ile karıştırılırsa hemen beyaz bir ccediloumlkelti oluşur
Metotreksat sodyum ile birlikte sarı bir ccediloumlkelti oluşur Klonidin hidrokloruumlr ile birlikte
turuncu bir renk değişikliği meydana gelir Omeprazol sodyum ile kahverengi bir değişikliğini
takiben kahverengi bir ccediloumlkelti oluşur Foskarnet sodyum ile bir gaz ccedilıkışı olur
Midazolam ayrıca asiklovirin albuumlmin alteplaz asetazolam disodyum diazepam
enoksimon flekainid asetat fluorourasil imipenem mezlosilin sodyum fenobarbital sodyum
fenitoin sodyum potasyum kanrenoat sulbaktam sodyum teofilin trometamol ve uumlrokinaz
ile karıştırılmamalıdır
63 Raf oumlmruuml
36 ay
64 Saklamaya youmlnelik oumlzel uyarılar
25ordmCrsquonin altındaki oda sıcaklığında ışıktan korunarak saklanmalıdır
MİDOLAM ampuller patlama olasılığı nedeniyle dondurulmamalıdır
Oda sıcaklığında ccedilalkalama ile ccediloumlzuumlnen bir ccediloumlkelme goumlruumllebilir
Preparat aşağıdaki ccediloumlzuumlcuumllerle seyreltildikten sonra 2deg-8degC saklama koşulunda 72 saat ve
25degC saklama koşulunda 24 saat stabildir
Ringer laktat ccediloumlzeltisi
5 dekstroz ccediloumlzeltisi
10 dekstroz ccediloumlzeltisi
09 sodyum kloruumlr ccediloumlzeltisi
Mikrobiyolojik accedilıdan seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır Seyreltme kontrolluuml ve
valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı suumlrece 2deg-8degCrsquode 24 saat stabildir
65 Ambalajın niteliği ve iccedileriği
MİDOLAM 15 mg ampul 3 mllik 5 adet Tip 1 cam ampul iccedileren ambalajlardadır
21
66 Beşeri tıbbi uumlruumlnden arta kalan maddelerin imhası ve diğer oumlzel oumlnlemler
Kullanılmamış olan uumlruumlnler ya da atık materyaller ldquoTıbbi Atıkların Kontroluuml Youmlnetmeliğirdquo ve
ldquoAmbalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrol Youmlnetmeliğirdquone uygun olarak imha edilmelidir
Ccedilevreyi korumak amacıyla kullanılmayan MİDOLAM şehir suyuna veya ccediloumlpe atılmamalıdır
Herhangi bir kullanılmamış uumlruumln veya atık materyal lokal gereksinimler doğrultusunda imha
edilmelidir
7 RUHSAT SAHİBİ
Pharmada İlaccedil San ve Tic AŞ
Dem Plaza İnoumlnuuml Mah Kayışdağı Cad No172
34755 Ataşehir İSTANBUL
Tel 0 216 4284029
Faks 0 216 4284069
8 RUHSAT NUMARASI
24761
9 İLK RUHSAT TARİHİRUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi 17012013
Ruhsat yenileme tarihi
10 KUumlBrsquoUumlN YENİLENME TARİHİ
7
Yoğun bakım uumlnitelerinde sedasyon
İstenen sedasyon duumlzeyine erişmek iccedilin MİDOLAM dozu hastanın klinik gereksinimine
fiziksel durumuna yaşına ve kullanmakta olduğu ilaccedillara bakılarak suumlrekli infuumlzyondan veya
aralıklı bolustan sonra aşamalı olarak titre edilmelidir (Bkz Boumlluumlm 45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile
etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
Yetişkinler
Iv yuumlkleme dozu 003-03 mgkg artışlarla yavaş uygulanmalıdır 1-25 mglık artışlar
birbirini izleyen artışlar arasında 2 dakika beklenerek 20-30 saniye iccedilinde enjekte edilmelidir
Hipovolemik vazokonstriksiyonlu veya hipotermik hastalarda yuumlkleme dozu azaltılmalı veya
atlanmalıdır MİDOLAM potent analjeziklerle beraber verilecekse analjezikten kaynaklanan
sedasyondan sonra MİDOLAMrsquoın etkilerinin guumlvenle titre edilebilmesi iccedilin analjezik ajan
daha oumlnce verilmelidir
Iv idame dozu 003-02 mgkgsaat arasında değişir Hipovolemik vazokonstriksiyonlu
veya hipotermik hastalarda idame dozu azaltılmalıdır Sedasyon duumlzeyi hastanın durumu izin
veriyorsa duumlzenli olarak izlenmelidir Uzun suumlreli sedasyonda tolerans gelişebilir ve doz
artırılmak zorunda kalınabilir
Ccedilocuk hastalar
Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler ve yenidoğanlarda veya 15 kg vuumlcut ağırlığının
altındaki ccedilocuk hastalarda 1 mgmlrsquonin uumlzerindeki midazolam konsantrasyonları
oumlnerilmemektedir Yuumlksek konsantrasyonlar 1 mgmlye seyreltilmelidir
Altı aya kadar olan ccedilocuk hastalar
MİDOLAM suumlrekli iv infuumlzyon şeklinde verilmelidir
32 haftadan kuumlccediluumlk yenidoğanlarda Başlangıccedil dozu 003 mgkgs (05 microgkgdk)
32 haftadan buumlyuumlk yenidoğanlardan altı aylığa kadar olan ccedilocuklarda Başlangıccedil dozu
006 mgkgs (1 microgkgdk)
İntravenoumlz yuumlkleme dozları yenidoğanlarda uygulanmamalıdır onun yerine terapoumltik plazma
duumlzeylerine ulaşılması iccedilin ilk birkaccedil saatte infuumlzyon daha hızlı yapılabilir Etkili olası en
duumlşuumlk dozu uygulamak ve ilacın birikme potansiyelini azaltmak iccedilin oumlzellikle ilk 24 saatten
sonra infuumlzyon hızı dikkatle ve sık sık izlenmelidir Hastalar solunum hızı ve oksijen
satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmelidirler
Altı aydan buumlyuumlk ccedilocuk hastalar
Entuumlbe ve ventile edilen hastalarda istenen klinik etkinin sağlanması iccedilin 005-02 mgkglık
yuumlkleme iv MİDOLAM dozu en azından 2-3 dakika suumlreyle yavaşccedila uygulanmalıdır
MİDOLAM hızlı intravenoumlz doz biccediliminde verilmemelidir Yuumlkleme dozunu saatte 006-012
8
mgkglık (1-2 microgkgdk) suumlrekli iv infuumlzyon izler İnfuumlzyon hızı gerekirse artırılabilir veya
azaltılabilir (genelde ilk veya sonraki infuumlzyon hızının 25i oranında) veya istenen etkinin
artırılması ya da korunması iccedilin destekleyici iv MİDOLAM dozları uygulanabilir
Hemodinamik dengesi bozulmuş hastalarda MİDOLAM infuumlzyonuna başlanırken klasik
yuumlkleme dozu kuumlccediluumlk artışlarla titre edilmelidir ve hasta hemodinamik dengesizlikler accedilısından
(oumlrn hipotansiyon) izlenmelidir Bu hastalar MİDOLAMrsquoın solunum depresan etkisine karşı
da duyarlıdır ve solunum hızı ve oksijen satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmelidirler
Oumlzel popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler
Boumlbrek yetmezliği
Boumlbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensilt10 mldk) bağlanmamış midazolamın
farmakokinetiği sağlıklı goumlnuumllluumllerle rapor edilenler ile benzerdir Kronik boumlbrek hastalığı
olanlarda α-hidroksimidazolam birikimi ve midazolamın klinik etkilerine uzun suumlreli
sedasyon ile sonuccedillanan bir katkıda bulunabileceği goumlsterilmiştir
Tablo 2 Midazolam infuumlzyonunun kesilmesini takiben ayılma suumlresi
Ayılma suumlresi (dk)
Hasta sayısı Ortalama plusmn SD Aralık
Tuumlm hastalar 37 278 plusmn 372 0-140
Boumlbrek veya
karaciğer yetmezliği
olmayan hastalar
24
136 plusmn 164
0-58
Karaciğer yetmezliği
olmayan fakat
boumlbrek yetmezliği
olan hastalar
9
446 plusmn 425
2-120
Boumlbrek ve karaciğer
yetmezliği olan
hastalar
2
-
124-140
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliği iv midazolam klerensini azaltarak atılım yarı-oumlmruumlnuuml arttırır Bu
nedenle klinik etkiler daha kuvvetli ve uzun suumlreli olabilir İhtiyaccedil duyulan midazolam dozu
azaltılabilir ve hayati belirtilerin duumlzenli izlenmesi sağlanmalıdır (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve
uygulama şekli ve Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Ccedilocuk hastalar
Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler ve yenidoğanlarda veya 15 kg vuumlcut
ağırlığının altındaki ccedilocuk hastalarda 1 mgmlnin uumlzerindeki midazolam
konsantrasyonları oumlnerilmemektedir Yuumlksek konsantrasyonlar 1 mgmlye
seyreltilmelidir
6 aylıktan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastalarda solunum yolu tıkanmasına ve hipoventilasyona
daha duyarlı olmalarından dolayı yoğun bakım uumlnitelerinin haricinde iv ve rektal
uygulama oumlnerilmemektedir
9
MİDOLAM veriler sınırlı olduğundan ccedilocuklarda anestezi induumlksiyonunda ve
kombine anestezide sedatif olarak endike değildir
Geriyatrik popuumllasyon
60 yaşın uumlstuumlndeki geriyatrik hastalar iccedilin gerekli dozlar daha duumlşuumlktuumlr ve hayati fonksiyon
değişikliklerinin erken belirtileri iccedilin suumlrekli olarak izlenmelidirler (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji
ve uygulama şekli ve Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Oumlzel doz talimatları
İnfuumlzyon ccediloumlzeltileri ile birlikte kullanımı MİDOLAM 09 sodyum kloruumlr 5 ve 10
dekstroz ve Ringer laktat soluumlsyonları ile 100-1000 ml infuumlzyon soluumlsyonu iccedilinde 15 mg
midazolam oranında seyreltilebilir Bu soluumlsyonlar oda sıcaklığında 24 saat veya 2deg-8ordmCde
72 saat guumln fiziksel ve kimyasal olarak stabil kalır
Diğer ccediloumlzeltilerle yaşanabilecek potansiyel geccedilimsizlikleri engellemek iccedilin MİDOLAM
yukarıda bahsedilenlerin dışındaki ccediloumlzeltilerle karıştırılmamalıdır Uumlruumln mikrobiyolojik
accedilıdan hemen kullanılmalıdır Eğer hemen kullanılmazsa uygun saklama suumlresinde ve
koşullarında saklanması kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme kontrolluuml ve valide
edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı suumlrece normalde bu suumlre 2-8ordmCde 24 saatten fazla
olmamalıdır MİDOLAM tek kullanımlıktır Kullanılmamış ccediloumlzelti atılmalıdır Kullanmadan
oumlnce ccediloumlzelti goumlrsel olarak incelenmelidir Sadece partikuumllsuumlz berrak ccediloumlzeltiler kullanılmalıdır
Rektal uygulama Ampul ccediloumlzeltisinin rektal uygulaması enjektoumlruumln sonuna takılan plastik bir
aplikatoumlr ile yapılır Eğer uygulanacak hacim ccedilok kuumlccediluumlkse toplam hacim 10 ml olana kadar su
eklenebilir
43 Kontrendikasyonlar
Benzodiazepinler veya ilacın iccedilerdiği diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı
duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda MİDOLAM kullanımı kontrendikedir
Ağır solunum yetersizliği olan veya akut solunum depresyonlu hastalarda bilinccedilli sedasyon
iccedilin kullanımı kontrendikedir
44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri
Midazolam tecruumlbeli hekim tarafından ve tam teşekkuumllluuml solunum ve kardiyovaskuumller
desteğin ve izlemenin gerccedilekleştirilebileceği yerde ve solunum ve kardiyak advers olayları
tanıma ve giderebilme uumlzerine eğitim almış kişilerce yalnızca yaşa ve buumlyuumlkluumlğe uygun
resuumlsitasyon yapılabilen yerlerde uygulanmalıdır Ccediluumlnkuuml midazolamın iv uygulaması
miyokard kasılmasını deprese edebilir ve apneye yol accedilabilir Ender durumlarda ciddi
kardiyorespiratuvar advers olaylar goumlzlenmiştir Bunlar solunum depresyonu apne solunum
durması veveya kalbin durmasıdır Bu tip yaşamı tehdit eden olaylar enjeksiyon ccedilok hızlı
10
yapıldığında veya yuumlksek doz uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 48 İstenmeyen
etkiler) Solunum fonksiyonu bozuk hastalarda bilinccedilli sedasyonda kullanımında oumlzel dikkat
gerektirir
Premedikasyon
Midazolam premedikasyon iccedilin kullanıldığında hastalar arasında duyarlılık farklılık
goumlsterdiğinden ve aşırı doz semptomları oluşabileceğinden uygulamadan sonra hastanın
yeterli bir suumlre goumlzlenmesi gerekmektedir
Yuumlksek risk grubunda yer alan hastalar
Yuumlksek risk grubunda yer alan hastalara midazolam uygulanırken oumlzel dikkat goumlsterilmelidir
- 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinler
- Organ fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Solunum fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Boumlbrek fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Karaciğer fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Kalp fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Oumlzellikle kardiyovaskuumller durumu instabil olan pediyatrik hastalar
Bu yuumlksek riskli hastalara daha duumlşuumlk doz uygulanması gerekir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve
uygulama şekli) ve hayati fonksiyonlardaki değişikliklerin erken belirtileri accedilısından suumlrekli
izlenmelidirler Alkol ve ilaccedil bağımlılığı olan hastalarda benzodiazepinler dikkatli bir şekilde
kullanılmalıdır
Myastenia gravisli bir hastaya midazolam ile birlikte MSS depresanı veveya kas gevşetici
oumlzellikteki bir madde verilirken oumlzel oumlnlem alınmalıdır
Taburcu etme kriterleri
MİDOLAM aldıktan sonra tedavi eden hekim tarafından oumlnerildiği ve refakatccedilileri yanlarında
olduğu zaman hastalar hastaneden taburcu edilebilirler Uygulama sonrasında eve giderken
hastaya refakat edilmesi oumlnerilmektedir
Tolerans
MİDOLAM yoğun bakım uumlnitelerinde (YBUuml) uzun suumlreli sedasyon amacıyla kullanıldığında
etkinlik kaybı olduğu bildirilmiştir
Yoksunluk semptomları
İlacın yoksunluk semptomlarının goumlruumllme riski tedavinin aniden kesilmesinden sonra
artacağından oumlzellikle uzun suumlreli sedasyon (oumlrn ge2-3 guumln) sonrası dozun yavaş yavaş
azaltılması oumlnerilir Aşağıdaki yoksunluk semptomları ortaya ccedilıkabilir baş ağrısı kas ağrısı
anksiyete gerginlik huzursuzluk konfuumlzyon kolayca uyarılabilme (irritabilite) rebound
insomnia ruh hali değişiklikleri haluumlsinasyonlar ve konvuumllsiyonlar
11
Amnezi
Midazolam anterograd amneziye yol accedilar Uzun suumlreli amnezi muumldahaleden sonra taburcu
edilen ve hastane dışında izlenen hastalarda sorun yaratabilir
Paradoksal reaksiyonlar
Midazolam uygulamasından sonra ajitasyon istemsiz hareketler (tonikklonik konvuumllsiyonlar
ve kas tremoru dahil) hiperaktivite duumlşmanlık oumlfke reaksiyonu saldırganlık paroksismal
heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar bildirilmiştir Bu reaksiyonlar
enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya yuumlksek doz uygulandığında oluşabilir Bu tip
reaksiyonlara karşı eğilim insidansı nadir olarak ccedilocuklarda ve yuumlksek doz iv uygulama
yapılan yaşlılarda bildirilmiştir
Midazolamın değişen eliminasyonu
CYP3A4uuml inhibe eden veya uyaran bileşikleri kullanan hastalarda midazolam eliminasyonu
değişkenlik goumlsterebilir ve midazolam dozunun duruma goumlre ayarlanması gerekebilir (Bkz
Boumlluumlm 45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) Karaciğer
yetmezliği olan hastalarda duumlşuumlk kardiyak verimi olanlarda ve yenidoğanlarda midazolam
eliminasyonu gecikebillir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve uygulama şekli Oumlzel popuumllasyonlara
ilişkin ek bilgiler)
Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler
Trakeaları entuumlbe edilmemiş 36 gebelik haftasından oumlnce doğan preterm bebeklere sedasyon
yapılırken apne riskinde artış nedeniyle aşırı dikkatli olunması oumlnerilir 36 gebelikten
haftasından oumlnce doğan preterm bebeklerde hızlı enjeksiyondan kaccedilınılmalıdır Hastalar
solunum hızı ve oksijen satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmelidirler
Altı aydan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastalar
Altı aydan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastaların solunum yolu tıkanmasına ve hipoventilasyona daha
duyarlı olmalarından dolayı klinik etki sağlanana kadar kuumlccediluumlk artışlarla titrasyon yapılması
ve solunum hızı ve oksijen satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmesi gerekmektedir (Bkz
Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler)
Alkol ve MSS depresanlarının birlikte kullanımı
MİDOLAMrsquoın alkol veveya MSS depresanlarla birlikte kullanımından kaccedilınılmalıdır Bu
gibi birlikte kullanım MİDOLAMrsquoın ağır sedasyon klinikle ilişkili solunum veveya
kardiovaskuumller depresyon gibi muhtemel klinik etkilerini artırma potansiyeline sahiptir (Bkz
Boumlluumlm 45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
Alkol veya ilaccedil bağımlılığına dair medikal geccedilmiş
Alkol veya ilaccedil bağımlılığına dair medikal geccedilmişi olan hastalarda MİDOLAM kullanımından
kaccedilınılmalıdır
12
Diğerleri
MSS depresanı veveya kas gevşetici oumlzelliklere sahip diğer maddelerde olduğu gibi
myastenia gravis hastalarına midazolam verilirken oumlzel olarak dikkat edilmelidir
Bağımlılık
Midazolamın uzun suumlreli sedasyonu sonucunda fiziksel bağımlılık gelişebilir Bağımlılık riski
doza ve tedavi suumlresine bağlı olarak artabilir ayrıca alkol veya ilaccedil bağımlılığına dair medikal
geccedilmişi olan hastalarda daha fazladır
Sodyum kloruumlr
MİDOLAM 15 mg3 mllik dozunda 23 mgdan daha az sodyum ihtiva eder Sodyuma bağlı
herhangi bir yan etki beklenmemektedir
45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Farmakokinetik İlaccedil-İlaccedil Etkileşmeleri
Midazolam ccediloğunlukla sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından metabolize edilir CYP3A4
inhibitoumlr ve uyarıcılarının plazma konsantrasyonlarını ve buna bağlı olarak midazolamın
farmakodinamik oumlzelliklerini arttırma ve azaltma potansiyelleri vardır CYP3A aktivitesinin
moduumllasyonundan başka hiccedilbir mekanizma midazolam ile klinik olarak ilişkili
farmakokinetik ilaccedil-ilaccedil etkileşimi iccedilin kaynak olarak goumlsterilmemiştir Bununla birlikte
albuumlminden akut protein yer değişimi hep varsayıldığı gibi (oumlrneğin valproik asit iccedilin)
tercihen yuumlksek terapoumltik serum konsantrasyonları olan ilaccedillarla ilaccedil etkileşiminin teorik
olasılığıdır Midazolamın diğer ilaccedilların farmakokinetiklerini değiştirdiği bilinmemektedir
CYP3A inhibe edici ilaccedillarla birlikte uygulanmasından sonra midazolamın klinik etkisinde
artma ve uzun suumlrme olasılığı goumlz oumlnuumlnde bulundurularak midazolam kullanımı sırasında
klinik etkilerin ve hayati bulguların izlenmesi tavsiye edilmektedir CYP3A inhibisyonunun
buumlyuumlkluumlğuumlne bağlı olarak midazolam dozu azaltılabilir Tam aksine CYP3A uyarıcı ilaccedil
uygulanmış olması da istenilen etkiyi elde etmek iccedilin yuumlksek dozlarda midazolam
gereksinimine sebep olabilir
CYP3A uyarılması ve ireversibl inhibisyonu durumunda (mekanizma bazlı inhibisyon)
midazolam farmakokinetiği uumlzerindeki etki CYP3A inhibitoumlruuml uygulanmasından sonraki
birkaccedil guumln ila birkaccedil hafta boyunca suumlrebilir Mekanizma bazlı CYP3A inhibitoumlr oumlrnekleri
Antibakteriyeller (oumlrn klaritromisin eritromisin izoniyazid) anti HIV ajanları (oumlrn HIV
proteaz inhibitoumlrleri delavirdin) antihipertansifler (oumlrn verapamil diltiazem) seks steroidleri
ve onların reseptoumlr moduumllatoumlrleri (oumlrn gestoden raloksifen) ve birkaccedil bitkisel oumlğe (oumlrn
bergamut (greyfurt)) Diğer mekanizma bazlı inhibitoumlrlere kıyasla oral kontrasepsiyon iccedilin
kullanılan etinilestradiolnorgestrel ve greyfurt suyu (200 mL) iv midazolamın plazma
konsantrasyonlarını değiştirmemektedir
İlaccedilların inhibe etmeuyarma etkilerinin aralığı geniştir Ccedilok etkili bir CYP3A inhibitoumlruuml olan
antifungal ketokonazol iv midazolamın plazma konsantrasyonunu 5 kat kadar arttırmıştır
13
En guumlccedilluuml CYP3A uyarıcılarından tuumlberkuumllostatik ilaccedil rifampisin ile birlikte uygulanması
intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonunda 60 azalmayla sonuccedillanmıştır
Midazolamın kullanım şekli CYP3A moduumllasyonunda farmakokinetik değişikliklerin
buumlyuumlkluumlğuumlnuuml belirler
a İntravenoumlz kullanımının plazma konsantrasyonunda yarattığı değişikliğin az olması
beklenir
b CYP3A moduumllasyonunun rektal ve intramuumlskuumller uygulamadan sonra midazolam
farmakokinetiği uumlzerindeki etkinliğini goumlsteren bir ccedilalışma mevcut değildir Rektal
uygulamadan sonra ilacın bir kısmı karaciğerden geccediler ve kolonda gastrointestinal
kanalın uumlst kısmına kıyasla daha az miktarda CYP3A eksprese edilir ve CYP3A
moduumllasyonundan kaynaklanan midazolamın plazma konsantrasyonundaki değişikliğin
rektal uygulamada az olması beklenir Im uygulamadan sonra ilaccedil doğrudan sistemik
dolaşıma girer etki suumlresi uzayabilse de CYP3A moduumllasyon etkisinin intravenoumlz
midazolam ile benzer olması beklenir
c Farmakokinetik kurallara paralel olarak klinik ccedilalışmalar tek doz iv midazolam
uygulamasının ardından etki suumlresi uzayabilse de CYP3A moduumllasyonuna klinik etkinin
minoumlr olacağını goumlstermektedir Bununla birlikte uzun suumlreli midazolam uygulamasından
sonra CYP3A inhibisyonu varlığında etkinin hem buumlyuumlkluumlğuuml hem de suumlrekliliği
artacaktır
Aşağıdaki liste midazolamın iv uygulanmasından sonraki klinik farmakokinetik ilaccedil
etkileşimlerini goumlstermektedir İn-vivo ve in-vitro olarak CYP3A moduumlle edici etki goumlsteren
herhangi bir ilacın midazolam plazma konsantrasyonlarını ve bağlantılı olarak etkilerini de
değiştirme potansiyeli vardır Bununla birlikte yukarıda belirtildiği gibi iv midazolamın
plazma konsantrasyonlarındaki değişikliğin az olması beklenir
CYP3A inhibe edici ilaccedillar
Azole antifungaller Ketokonazol iv midazolamın plazma konsantrasyonlarını 5 kat
arttırırken atılım yarı-oumlmruumlnuuml de 3 kat arttırır Eğer parenteral midazolam guumlccedilluuml CYP3A
inhibitoumlruuml ketokonazol ile beraber uygulanacaksa solunum depresyonu veveya uzamış
sedasyon durumuna karşı bir yoğun bakım uumlnitesinde veya klinik goumlzlem ve gerekirse uygun
medikal girişimin yapılabileceği bir ortamda uygulanmalıdır Midazolamın oumlzellikle birden
fazla iv dozu uygulanacaksa ilacın aralıklarla verilmesi ve doz ayarlaması yapılmasına
dikkat edilmesi gerekir
Flukonazol itrakonazol ve vorikonazol intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını
2-3 kat arttırırken atılım yarı-oumlmruumlnuuml itrakonazol 24 kat ve flukonazol 15 kat arttırır
Posakonazol intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 2 kat arttırır
Makrolid antibiyotikler Eritromisin midazolamın atılım yarı-oumlmruumlnuumln 15-18 kat arttırarak
intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 16-2 kat arttırmıştır Klaritromisin
14
atılım yarı-oumlmruumlnuumln 15-2 kat arttırarak midazolamın plazma konsantrasyonlarını 25 kat
arttırmıştır
HIV proteaz inhibitoumlrleri Sakinavir ve diğer HIV proteaz inhibitoumlrleri Lopinavir ve ritonavir
ile birlikte kullanımı uumlzerine atılım yarı-oumlmruumlnuumln artmasına bağlı olarak intravenoumlz
midazolamın plazma konsantrasyonları 54 kat artmıştır Eğer parenteral midazolam HIV
proteaz inhibitoumlrleri ile birlikte kullanılacaksa tedavi koşulları azol antifungallarden
ketakonazol ile beraber kullanımı boumlluumlmuumlnde anlatılan gibi olmalıdır
Histamin reseptoumlr 2 antagonisti Simetidin midazolamın sabit plazma konsantrasyonunu
26 oranında arttırmıştır
Kalsiyum kanal blokoumlrleri Diltiazem Diltiazemin tek dozu iv midazolamın plazma
konsantrasyonunu 25 oranında arttırmış ve atılım yarı-oumlmruumlnuuml yaklaşık 43 oranında
uzatmıştır
Ccedileşitli ilaccedillarBitkiler Atorvastatin kontrol grubuna kıyasla iv midazolamın plazma
konsantrasyonlarında yaklaşık 14 katlık bir artış goumlstermiştir
CYP3A uyarıcı ilaccedillar Rifampisin intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 7
guumlnluumlk 600 mg rifampisin kullanımı sonunda yaklaşık 60 oranında azaltmıştır Atılım yarı-
oumlmruuml ise 50-60 oranında kısalmıştır
Bitkiler ve yiyecekler Echinacea purpurea koumlkuumlnuumln ekstraktı yarı-oumlmuumlr zamanını yaklaşık
42 oranında kısaltarak iv midazolam plazma konsantrasyonunu 20 oranında azaltmıştır
St Johns wort atılım yarı-oumlmruumlnuuml yaklaşık 15-17 oranında kısaltarak midazolamın plazma
konsantrasyonlarını yaklaşık 20-40 oranında azaltmıştır
Akut protein yer değişimi Valproik asit Bir ccedilalışmada midazolamın valproik asit tarafından
yapılan protein potansiyel ilaccedil etkileşim mekanizması olarak soumlz edilmiştir Metodolojik
kaygılardan dolayı bu ccedilalışmanın klinik ilişkisinden ccedilok az soumlz edilmiştir Bununla birlikte
valproik asitin yuumlksek terapoumltik plazma konsantrasyonlarına bağlı olarak midazolamın goumlze
ccedilarpan klinik etkisiyle sonuccedillanan akut doz ayarlamalarında midazolamın protein yer
değişimi goumlzardı edilemez
Farmakodinamik İlaccedil-İlaccedil Etkileşmeleri
Midazolamın diğer sedatifhipnotik ajanlarla alkol dahil birlikte uygulanmasının artmış
sedatifhipnotik etkiller ile sonuccedillanması muhtemeldir Oumlrnekler şunlardır Opiyatlaropioidler
(analjezik antituumlssif veya ilave tedaviler olarak kullanıldıklarında) antipsikotikler
anksiyolitik veya hipnotik olarak kullanılan diğer benzodiazepinler barbituumlratlar propofol
ketamin etomidat sedatif antidepresanlar antihistaminikler ve merkezi etkili antihipertansif
ilaccedillar
Midazolam inhalasyon anesteziklerinin minimum alveolar konsantrasyonunu (MAK)
duumlşuumlruumlr Midazolam alkol dahil herhangi bir merkezi etkili depresan ile birlikte
uygulandığında sedasyon solunum ve hemodinamik parametrelerde artan miktarda etkiler
oluşabilir bu nedenle hayati belirtilerin takip edilmesi gerekmektedir Midazolam kullanan
15
hastalar alkolden kaccedilınmalıdır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri alkol
dahil diğer merkezi sinir sistemi depresanlarının doz aşımı ile ilgili uyarı)
Spinal anestezinin iv midazolamın sedatif etkilerini arttırabileceği goumlsterilmiştir Bu nedenle
midazolam dozu azaltılabilir Ayrıca lidokain ve bupivakain im olarak uygulandığında
sedasyon iccedilin gerekli iv midazolam dozu azalmıştır AchE inhibitoumlruuml fizostigmin gibi
uyanıklığıhafızayı arttıran ilaccedillar midazolamın hipnotik etkilerini tersine ccedilevirir Benzer
olarak 250 mg kafein midazolamın sedatif etkilerini kısmen tersine ccedilevirir
46 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi D
Ccedilocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarDoğum kontroluuml (Kontrasepsiyon)
Herhangi bir uyarı bulunmamaktadır
Gebelik doumlnemi
Midazolamın gebelik sırasındaki guumlvenliğiyle ilgilli yeterli bilgi yoktur Benzodiazepinler
daha guumlvenli bir alternatif olmadığı suumlrece gebelik sırasında kullanılmamalıdır
Gebeliğin son 3 ayında midazolam alımı ya da doğum sırasında yuumlksek dozlarda uygulanması
ile fetal kalp atımında duumlzensizlik hipotoni emmenin azalması hipotermi ve yenidoğanda
orta derecede solunum depresyonu oluştuğu bildirilmiştir Ayrıca gebeliğinin son
doumlnemlerinde uzun suumlre benzodiazepin kullanan annelerin bebeklerinde fiziksel bağımlılık
gelişebilir ve doğum-sonrası doumlnemde ilacın kesilmesine bağlı semptom riski artabilir
Midazolam gebelik doumlneminde kesinlikle gerekli goumlruumllmedikccedile kullanılmamalıdır Sezeryan
iccedilin kullanımından kaccedilınılması tercih edilir
Laktasyon doumlnemi
Midazolam anne suumltuumlne duumlşuumlk miktarlarda geccedilmektedir Emziren anneler midazolam
uygulandıktan sonra 24 saat suumlreyle emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır
Uumlreme yeteneği Fertilite
Uumlreme yeteneği uumlzerine herhangi bir etkisi bulunmamaktadır
47 Araccedil ve makine kullanımı uumlzerindeki etkiler
Sedasyon amnezi konsantrasyon bozukluğu ve kas fonksiyonlarında bozukluklar araccedil ve
diğer makineleri kullanma becerilerini bozar MİDOLAM uygulanmadan oumlnce hastaya tam
iyileşene kadar araccedil veya makine kullanmaması konusunda uyarıda bulunulmalıdır Bu
aktivitelere ne zaman yeniden başlanacağına hekim karar vermelidir
48 İstenmeyen etkiler
Midazolam kullanımına bağlı istenmeyen etkilerin sıklığı aşağıdaki gibi sıralanmıştır
16
Ccedilok yaygın (ge110) yaygın (ge1100 veya lt110) yaygın olmayan (ge11000 veya lt1100)
seyrek (ge110000 veya lt11000) ccedilok seyrek (lt110000) bilinmiyor (eldeki verilerden
hareketle tahmin edilemiyor)
Pazarlama sonrası deneyim
MİDOLAM enjeksiyonundan sonra şu istenmeyen etkilerin oluştuğu bildirilmiştir
Bağışıklık sistemi bozuklukları
Bilinmiyor Genel aşırı duyarlılık reaksiyonları (deri reaksiyonları kardiyovaskuumller
reaksiyonlar bronkospazm) anafilaktik şok
Psikiyatrik bozukluklar Konfuumlzyon oumlfori haluumlsinasyonlar ajitasyon istemsiz hareketler
(tonikklonik hareketler ve kas titremeleri) hiperaktivite duumlşmanlık oumlfke reaksiyonu
saldırganlık paroksismal heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar oumlzellikle
ccedilocuklarda ve yaşlılarda bildirilmiştir
Bağımlılık Terapoumltik dozlarda olsa bile MİDOLAM kullanımı fiziksel bağımlılık
oluşturabilir Uzun suumlreli iv uygulamadan sonra ilacın kesilmesi oumlzellikle de ilacın aniden
kesilmesi yoksunluk konvuumllsiyonlarını da iccedileren yoksunluk semptomlarına neden olabilir
Sinir sistemi bozuklukları
Bilinmiyor Uzamış sedasyon dikkat azalması baş ağrısı baş doumlnmesi ataksi ameliyat
sonrası sedasyon uygulanan dozla doğru orantılı anterograd amnezi Anterograd amnezi
işlemin sonunda goumlruumllmeye devam edebilir ve izole olgularda uzun suumlreli amnezi
bildirilmiştir
Prematuumlre bebeklerde ve yenidoğanlarda konvuumllsiyonlar bildirilmiştir
Kardiyak bozukluklar
Bilinmiyor Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuvar yan etkiler goumlruumllmuumlştuumlr Bunlar
kalp durması hipotansiyon bradikardi vazodilatatif etkilerdir Yaşamı tehdit eden olaylar 60
yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde oumlnceden solunum yetmezliği olanlarda veya kardiyak işlevleri
bozulmuş hastalarda oumlzellikle de enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya yuumlksek doz
uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Solunum bozuklukları Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuvar yan etkiler
goumlruumllmuumlştuumlr Bunlar solunum durması apne dispne laringospazmdır Yaşamı tehdit eden
olaylar 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde daha oumlnceden solunum yetmezliği olanlarda veya
kardiyak işlevleri bozulmuş hastalarda oumlzellikle de enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya
yuumlksek doz uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri) Hıccedilkırık goumlruumllebilir
Gastrointestinal sistem bozuklukları
Bilinmiyor Bulantı kusma konstipasyon ağız kuruması
Deri ve diğer boumllgeler Deri doumlkuumlntuumlsuuml uumlrtiker pruritus
17
Tuumlm vuumlcutta ve uygulama boumllgesinde goumlruumllen bozukluklar Enjeksiyon boumllgesinde eritem
ve ağrı tromboflebit tromboz
Yaralanma zehirlenme ve proseduumlrsel komplikasyonlar Yaşlı benzodiazepin
kullanıcılarında duumlşme ve kırık riskinde artış kaydedilmiştir
49 Doz aşımı ve tedavisi
Semptomlar
Benzodiazepinler genel olarak uyuklama ataksi konuşma bozukluğu ve nistagmusa neden
olur Eğer MİDOLAM tek başına kullanıldıysa doz aşımı nadiren hayatı tehdit edicidir fakat
arefleksi apne hipotansiyon kardiyorespiratuvar depresyon ve nadir durumlarda komaya yol
accedilabilir Koma eğer ortaya ccedilıkarsa genellikle bir kaccedil saat iccedilinde sona erer ama oumlzellikle
yaşlı hastalarda devam edebilir ve yineleyebilir Benzodiazepinlerin solunum depresyonu
etkileri solunum rahatsızlığı olan hastalarda daha ciddidir Benzodiazepinler alkol dahil MSS
depresanlarının etkilerini artırır
Tedavi
Hastanın hayati belirtileri izlenmeli ve hastanın klinik durumunun gerektirdiği gibi
destekleyici oumllccediluumlmleri başlatılmalıdır Oumlzel durumlarda kardiyorespiratuvar etkiler ve merkezi
sinir sistemi etkileri iccedilin hastalar semptomatik tedaviye ihtiyaccedil duyabilir
Eğer ağızdan alınmışsa ileri absorbsiyon uygun bir metot kullanılarak engellenmeli oumlrneğin
1-2 saat iccedilerisinde aktif koumlmuumlr ile tedavi edilmelidir Eğer aktif koumlmuumlr kullanıldıysa uykuya
meyilli hastalarda hava yolu koruması zorunludur Rutin bir youmlntem olmamasına rağmen
karma beslenme durumlarında gastrik lavaj duumlşuumlnuumllebilir
MSS depresyonunun ciddi olduğu durumlarda benzodiazepin antagonisti olan flumazenil
kullanımı duumlşuumlnuumllebilir Bu uumlruumln sadece sıkı izleme koşulları altında uygulanmalıdır Ccedilok kısa
bir yarılanma oumlmruumlne (yaklaşık 1 saat) sahip olduğundan flumazenil uygulanan hastalar
etkileri geccedilmiş olsa bile en az 1 saat goumlzlemlenmelidir Noumlbet eşiğini duumlşuumlren ilaccedilların (oumlrn
trisiklik antidepresanlar) varlığında flumazenil olağanuumlstuuml dikkatle uygulanmalıdır Bu ilacın
doğru kullanımıyla ilgili daha fazla bilgi iccedilin flumazenil iccedileren uumlruumlnuumln kullanma talimatına
bakınız
5 FARMAKOLOJİK OumlZELLİKLER
51 Farmakodinamik oumlzellikler
Farmakoterapoumltik grubu Sedatif ve hipnotikler benzodiazepin tuumlrevleri
ATC kodu N05CD08
Etki mekanizması MİDOLAMrsquoın etken maddesi olan midazolam bir imidazobenzodiazepin
grubu tuumlrevidir Serbest bazdır ve suda ccediloumlzuumlnuumlrluumlğuuml duumlşuumlk olan lipofilik bir maddedir
İmidazobenzodiazepin halkasının 2 konumunda bulunan bazik oumlzellikteki azot atomu
18
midazolamın asitlerle suda ccediloumlzuumlnebilen tuz oluşturmasını sağlar Midazolamın farmakolojik
etkisi hızlı başlar ve hızlı metabolize olduğu iccedilin kısa suumlrer Midazolam duumlşuumlk toksisitesinden
dolayı geniş bir tedavi alanına sahiptir Midazolam ccedilok hızlı bir sedatiftir ve belirgin
yoğunlukta sedasyon oumlzelliğine sahiptir Anksiyolitik antikonvuumllsan ve kas gevşetici etkileri
de bulunmaktadır İm ve iv uygulamadan sonra kısa suumlreli anterograd amneziye sebep olur
(Hasta ilacın etkisinin en guumlccedilluuml olduğu doumlnemdeki olayları hatırlayamaz)
52 Farmakokinetik oumlzellikler
Emilim
Im enjeksiyondan sonra emilim Midazolamın kas dokusundan emilimi hızlı ve tamdır
Maksimum plazma konsantrasyonlarına 30 dakika iccedilinde ulaşılır İm enjeksiyon sonrası
mutlak biyoyararlanım 90ın uumlzerindedir
Rektal uygulamadan sonra emilim Rektal uygulamadan sonra midazolam hızla emilir ve
yaklaşık 30 dakika sonra maksimum plazma konsantrasyonuna erişilir Mutlak
biyoyararlanım yaklaşık 50dir
Dağılım
Midazolam iv enjekte edildiğinde plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinde bir veya iki ayrı
dağılım fazı goumlruumlluumlr Sabit durumda dağılım hacmi 07-12 Lkgdır Midazolamın proteinlere
bağlanma oranı 96-98 arasındadır Plazma protein bağlanmasının majoumlr fraksiyonu
albuumlmindir Serebrospinal sıvı iccediline yavaş ve oumlnemsiz bir midazolam geccedilişi vardır İnsanlarda
midazolamın plasentadan yavaşccedila geccediltiği ve fetal dolaşıma girdiği goumlsterilmiştir Midazolam
az miktarda anne suumltuumlnde bulunmuştur
Biyotransformasyon
Midazolam hemen hemen tuumlmuumlyle biyotransformasyona uğradıktan sonra atılır Midazolam
sitokrom P450 3A4 izozimi tarafından hidroksillenir ve major idrar ve plazma metaboliti α-
hidroksimidazolamrsquodır α-hidroksimidazolamrsquoın plazma konsantrasyonu ana bileşiğin 12si
oranındadır α-hidroksimidazolam farmakolojik olarak aktiftir fakat intravenoumlz midazolamın
etkilerine katkısı sadece minimal (yaklaşık 10) duumlzeydedir Midazolamın oksidatif
metabolizmasında genetik bir polimorfizme rastlandığına dair kanıt yoktur
Eliminasyon
Sağlıklı goumlnuumllluumllerde eliminasyon yarı-oumlmruuml 15-25 saat plazma klerensi ise 300-500 mldk
arasında değişmektedir Midazolam genel olarak boumlbrek yoluyla vuumlcuttan atılır dozun 60-
80 kadarı idrardan glukurokonjuge α-hidroksimidazolam olarak atılır Dozun 1inden azı
değişmemiş halde idrardan geri alınır Metabolitin eliminasyon yarı-oumlmruuml 1 saatten kısadır
Midazolamın eliminasyon kinetiği iv infuumlzyon veya bolus enjeksiyon şeklinde
uygulandığında farklılık goumlstermez
19
Hastalardaki karakteristik oumlzellikler
Boumlbrek yetmezliği Kronik boumlbrek yetmezliği olan hastalardaki atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
goumlnuumllluumllere yakındır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Boumlluumlm 42
Pozoloji ve uygulama şekli Oumlzel popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Boumlbrek yetmezliği)
Karaciğer yetmezliği Siroz hastalarındaki eliminasyon yarı-oumlmruuml daha uzun ve klerensi
sağlıklı goumlnuumllluumller ile kıyaslandığında daha duumlşuumlktuumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları
ve oumlnlemleri)
Yaşlılar İlacın eliminasyon yarı-oumlmruuml 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkin hastalarda doumlrt katına
kadar uzayabilir (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Oumlzel
popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Geriyatrik kullanım)
Ccedilocuklar Ccedilocuklardaki rektal absorpsiyon oranı yetişkinlerdekine yakındır fakat
biyoyararlanımı daha duumlşuumlktuumlr ( 5-18) Bununla beraber 3-10 yaşlarındaki ccedilocuklarda iv
ve rektal uygulamadan sonraki eliminasyon yarı-oumlmruuml (t12) yetişkinlerdekine kıyasla daha
kısadır (1-15 saat) Bu farklılık ccedilocuklarda yuumlksek metabolik klerens ile uyumludur (Bkz
Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Yenidoğanlar Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler ve termde yenidoğanlarda buumlyuumlk
olasılıkla karaciğerin yeterince gelişmemesine bağlı olarak eliminasyon yarı-oumlmruuml ortalama 6-
12 saattir ve klerens azalmıştır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Obezler Obezlerde ortalama yarı-oumlmuumlr obez olmayan hastalara kıyasla daha fazladır (84-27
saat) Bu toplam vuumlcut ağırlığına ayrılmış dağılım hacmindeki 50 artıştan dolayıdır Obez
ve obez olmayan hastalarda klerenste kayda değer bir farklılık yoktur
Kritik hastalar Kritik hastalarda midazolam eliminasyon yarı-oumlmruuml uzamıştır (Bkz Boumlluumlm
44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Kalp yetmezliği Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
oumlrneklerle karşılaştırıldığında daha uzundur (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri)
53 Klinik oumlncesi guumlvenlilik verileri
Geccedilerli değildir
6 FARMASOumlTİK OumlZELLİKLER
61 Yardımcı maddelerin listesi
Sodyum kloruumlr
Hidroklorik asit ccediloumlzeltisi
Enjeksiyonluk su
20
62 Geccedilimsizlikler
Bu tıbbi uumlruumln oumlzel doz talimatlarında belirtilen parenteral ccediloumlzeltiler dışında diğer ccediloumlzeltilerle
seyreltilmemelidir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve uygulama şekli)
Diğer ilaccedillarla karıştırılarak uygulanacaksa uygulamadan oumlnce geccedilimsizlik olup olmadığı
kontrol edilmelidir
Midazolam bikarbonat iccedileren ccediloumlzeltilerde ccediloumlker Teorik olarak midazolamın enjeksiyonluk
ccediloumlzeltisi noumltr veya alkali pHrsquolarda stabil olmayabilir Midazolam albuumlmin amoksisilin
sodyum ampisilin sodyum bumetanit deksametazon sodyum fosfat dimenhidrinat
floksasilin sodyum furosemid hidrokortizon sodyum suumlksinat pentobarbital sodyum
perfenazin proklorperazin edisilat ranitidin tiyopental sodyum ve trimetoprim-
sulfametoksazol ile karıştırılırsa hemen beyaz bir ccediloumlkelti oluşur
Metotreksat sodyum ile birlikte sarı bir ccediloumlkelti oluşur Klonidin hidrokloruumlr ile birlikte
turuncu bir renk değişikliği meydana gelir Omeprazol sodyum ile kahverengi bir değişikliğini
takiben kahverengi bir ccediloumlkelti oluşur Foskarnet sodyum ile bir gaz ccedilıkışı olur
Midazolam ayrıca asiklovirin albuumlmin alteplaz asetazolam disodyum diazepam
enoksimon flekainid asetat fluorourasil imipenem mezlosilin sodyum fenobarbital sodyum
fenitoin sodyum potasyum kanrenoat sulbaktam sodyum teofilin trometamol ve uumlrokinaz
ile karıştırılmamalıdır
63 Raf oumlmruuml
36 ay
64 Saklamaya youmlnelik oumlzel uyarılar
25ordmCrsquonin altındaki oda sıcaklığında ışıktan korunarak saklanmalıdır
MİDOLAM ampuller patlama olasılığı nedeniyle dondurulmamalıdır
Oda sıcaklığında ccedilalkalama ile ccediloumlzuumlnen bir ccediloumlkelme goumlruumllebilir
Preparat aşağıdaki ccediloumlzuumlcuumllerle seyreltildikten sonra 2deg-8degC saklama koşulunda 72 saat ve
25degC saklama koşulunda 24 saat stabildir
Ringer laktat ccediloumlzeltisi
5 dekstroz ccediloumlzeltisi
10 dekstroz ccediloumlzeltisi
09 sodyum kloruumlr ccediloumlzeltisi
Mikrobiyolojik accedilıdan seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır Seyreltme kontrolluuml ve
valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı suumlrece 2deg-8degCrsquode 24 saat stabildir
65 Ambalajın niteliği ve iccedileriği
MİDOLAM 15 mg ampul 3 mllik 5 adet Tip 1 cam ampul iccedileren ambalajlardadır
21
66 Beşeri tıbbi uumlruumlnden arta kalan maddelerin imhası ve diğer oumlzel oumlnlemler
Kullanılmamış olan uumlruumlnler ya da atık materyaller ldquoTıbbi Atıkların Kontroluuml Youmlnetmeliğirdquo ve
ldquoAmbalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrol Youmlnetmeliğirdquone uygun olarak imha edilmelidir
Ccedilevreyi korumak amacıyla kullanılmayan MİDOLAM şehir suyuna veya ccediloumlpe atılmamalıdır
Herhangi bir kullanılmamış uumlruumln veya atık materyal lokal gereksinimler doğrultusunda imha
edilmelidir
7 RUHSAT SAHİBİ
Pharmada İlaccedil San ve Tic AŞ
Dem Plaza İnoumlnuuml Mah Kayışdağı Cad No172
34755 Ataşehir İSTANBUL
Tel 0 216 4284029
Faks 0 216 4284069
8 RUHSAT NUMARASI
24761
9 İLK RUHSAT TARİHİRUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi 17012013
Ruhsat yenileme tarihi
10 KUumlBrsquoUumlN YENİLENME TARİHİ
8
mgkglık (1-2 microgkgdk) suumlrekli iv infuumlzyon izler İnfuumlzyon hızı gerekirse artırılabilir veya
azaltılabilir (genelde ilk veya sonraki infuumlzyon hızının 25i oranında) veya istenen etkinin
artırılması ya da korunması iccedilin destekleyici iv MİDOLAM dozları uygulanabilir
Hemodinamik dengesi bozulmuş hastalarda MİDOLAM infuumlzyonuna başlanırken klasik
yuumlkleme dozu kuumlccediluumlk artışlarla titre edilmelidir ve hasta hemodinamik dengesizlikler accedilısından
(oumlrn hipotansiyon) izlenmelidir Bu hastalar MİDOLAMrsquoın solunum depresan etkisine karşı
da duyarlıdır ve solunum hızı ve oksijen satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmelidirler
Oumlzel popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler
Boumlbrek yetmezliği
Boumlbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensilt10 mldk) bağlanmamış midazolamın
farmakokinetiği sağlıklı goumlnuumllluumllerle rapor edilenler ile benzerdir Kronik boumlbrek hastalığı
olanlarda α-hidroksimidazolam birikimi ve midazolamın klinik etkilerine uzun suumlreli
sedasyon ile sonuccedillanan bir katkıda bulunabileceği goumlsterilmiştir
Tablo 2 Midazolam infuumlzyonunun kesilmesini takiben ayılma suumlresi
Ayılma suumlresi (dk)
Hasta sayısı Ortalama plusmn SD Aralık
Tuumlm hastalar 37 278 plusmn 372 0-140
Boumlbrek veya
karaciğer yetmezliği
olmayan hastalar
24
136 plusmn 164
0-58
Karaciğer yetmezliği
olmayan fakat
boumlbrek yetmezliği
olan hastalar
9
446 plusmn 425
2-120
Boumlbrek ve karaciğer
yetmezliği olan
hastalar
2
-
124-140
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliği iv midazolam klerensini azaltarak atılım yarı-oumlmruumlnuuml arttırır Bu
nedenle klinik etkiler daha kuvvetli ve uzun suumlreli olabilir İhtiyaccedil duyulan midazolam dozu
azaltılabilir ve hayati belirtilerin duumlzenli izlenmesi sağlanmalıdır (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve
uygulama şekli ve Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Ccedilocuk hastalar
Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler ve yenidoğanlarda veya 15 kg vuumlcut
ağırlığının altındaki ccedilocuk hastalarda 1 mgmlnin uumlzerindeki midazolam
konsantrasyonları oumlnerilmemektedir Yuumlksek konsantrasyonlar 1 mgmlye
seyreltilmelidir
6 aylıktan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastalarda solunum yolu tıkanmasına ve hipoventilasyona
daha duyarlı olmalarından dolayı yoğun bakım uumlnitelerinin haricinde iv ve rektal
uygulama oumlnerilmemektedir
9
MİDOLAM veriler sınırlı olduğundan ccedilocuklarda anestezi induumlksiyonunda ve
kombine anestezide sedatif olarak endike değildir
Geriyatrik popuumllasyon
60 yaşın uumlstuumlndeki geriyatrik hastalar iccedilin gerekli dozlar daha duumlşuumlktuumlr ve hayati fonksiyon
değişikliklerinin erken belirtileri iccedilin suumlrekli olarak izlenmelidirler (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji
ve uygulama şekli ve Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Oumlzel doz talimatları
İnfuumlzyon ccediloumlzeltileri ile birlikte kullanımı MİDOLAM 09 sodyum kloruumlr 5 ve 10
dekstroz ve Ringer laktat soluumlsyonları ile 100-1000 ml infuumlzyon soluumlsyonu iccedilinde 15 mg
midazolam oranında seyreltilebilir Bu soluumlsyonlar oda sıcaklığında 24 saat veya 2deg-8ordmCde
72 saat guumln fiziksel ve kimyasal olarak stabil kalır
Diğer ccediloumlzeltilerle yaşanabilecek potansiyel geccedilimsizlikleri engellemek iccedilin MİDOLAM
yukarıda bahsedilenlerin dışındaki ccediloumlzeltilerle karıştırılmamalıdır Uumlruumln mikrobiyolojik
accedilıdan hemen kullanılmalıdır Eğer hemen kullanılmazsa uygun saklama suumlresinde ve
koşullarında saklanması kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme kontrolluuml ve valide
edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı suumlrece normalde bu suumlre 2-8ordmCde 24 saatten fazla
olmamalıdır MİDOLAM tek kullanımlıktır Kullanılmamış ccediloumlzelti atılmalıdır Kullanmadan
oumlnce ccediloumlzelti goumlrsel olarak incelenmelidir Sadece partikuumllsuumlz berrak ccediloumlzeltiler kullanılmalıdır
Rektal uygulama Ampul ccediloumlzeltisinin rektal uygulaması enjektoumlruumln sonuna takılan plastik bir
aplikatoumlr ile yapılır Eğer uygulanacak hacim ccedilok kuumlccediluumlkse toplam hacim 10 ml olana kadar su
eklenebilir
43 Kontrendikasyonlar
Benzodiazepinler veya ilacın iccedilerdiği diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı
duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda MİDOLAM kullanımı kontrendikedir
Ağır solunum yetersizliği olan veya akut solunum depresyonlu hastalarda bilinccedilli sedasyon
iccedilin kullanımı kontrendikedir
44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri
Midazolam tecruumlbeli hekim tarafından ve tam teşekkuumllluuml solunum ve kardiyovaskuumller
desteğin ve izlemenin gerccedilekleştirilebileceği yerde ve solunum ve kardiyak advers olayları
tanıma ve giderebilme uumlzerine eğitim almış kişilerce yalnızca yaşa ve buumlyuumlkluumlğe uygun
resuumlsitasyon yapılabilen yerlerde uygulanmalıdır Ccediluumlnkuuml midazolamın iv uygulaması
miyokard kasılmasını deprese edebilir ve apneye yol accedilabilir Ender durumlarda ciddi
kardiyorespiratuvar advers olaylar goumlzlenmiştir Bunlar solunum depresyonu apne solunum
durması veveya kalbin durmasıdır Bu tip yaşamı tehdit eden olaylar enjeksiyon ccedilok hızlı
10
yapıldığında veya yuumlksek doz uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 48 İstenmeyen
etkiler) Solunum fonksiyonu bozuk hastalarda bilinccedilli sedasyonda kullanımında oumlzel dikkat
gerektirir
Premedikasyon
Midazolam premedikasyon iccedilin kullanıldığında hastalar arasında duyarlılık farklılık
goumlsterdiğinden ve aşırı doz semptomları oluşabileceğinden uygulamadan sonra hastanın
yeterli bir suumlre goumlzlenmesi gerekmektedir
Yuumlksek risk grubunda yer alan hastalar
Yuumlksek risk grubunda yer alan hastalara midazolam uygulanırken oumlzel dikkat goumlsterilmelidir
- 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinler
- Organ fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Solunum fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Boumlbrek fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Karaciğer fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Kalp fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Oumlzellikle kardiyovaskuumller durumu instabil olan pediyatrik hastalar
Bu yuumlksek riskli hastalara daha duumlşuumlk doz uygulanması gerekir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve
uygulama şekli) ve hayati fonksiyonlardaki değişikliklerin erken belirtileri accedilısından suumlrekli
izlenmelidirler Alkol ve ilaccedil bağımlılığı olan hastalarda benzodiazepinler dikkatli bir şekilde
kullanılmalıdır
Myastenia gravisli bir hastaya midazolam ile birlikte MSS depresanı veveya kas gevşetici
oumlzellikteki bir madde verilirken oumlzel oumlnlem alınmalıdır
Taburcu etme kriterleri
MİDOLAM aldıktan sonra tedavi eden hekim tarafından oumlnerildiği ve refakatccedilileri yanlarında
olduğu zaman hastalar hastaneden taburcu edilebilirler Uygulama sonrasında eve giderken
hastaya refakat edilmesi oumlnerilmektedir
Tolerans
MİDOLAM yoğun bakım uumlnitelerinde (YBUuml) uzun suumlreli sedasyon amacıyla kullanıldığında
etkinlik kaybı olduğu bildirilmiştir
Yoksunluk semptomları
İlacın yoksunluk semptomlarının goumlruumllme riski tedavinin aniden kesilmesinden sonra
artacağından oumlzellikle uzun suumlreli sedasyon (oumlrn ge2-3 guumln) sonrası dozun yavaş yavaş
azaltılması oumlnerilir Aşağıdaki yoksunluk semptomları ortaya ccedilıkabilir baş ağrısı kas ağrısı
anksiyete gerginlik huzursuzluk konfuumlzyon kolayca uyarılabilme (irritabilite) rebound
insomnia ruh hali değişiklikleri haluumlsinasyonlar ve konvuumllsiyonlar
11
Amnezi
Midazolam anterograd amneziye yol accedilar Uzun suumlreli amnezi muumldahaleden sonra taburcu
edilen ve hastane dışında izlenen hastalarda sorun yaratabilir
Paradoksal reaksiyonlar
Midazolam uygulamasından sonra ajitasyon istemsiz hareketler (tonikklonik konvuumllsiyonlar
ve kas tremoru dahil) hiperaktivite duumlşmanlık oumlfke reaksiyonu saldırganlık paroksismal
heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar bildirilmiştir Bu reaksiyonlar
enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya yuumlksek doz uygulandığında oluşabilir Bu tip
reaksiyonlara karşı eğilim insidansı nadir olarak ccedilocuklarda ve yuumlksek doz iv uygulama
yapılan yaşlılarda bildirilmiştir
Midazolamın değişen eliminasyonu
CYP3A4uuml inhibe eden veya uyaran bileşikleri kullanan hastalarda midazolam eliminasyonu
değişkenlik goumlsterebilir ve midazolam dozunun duruma goumlre ayarlanması gerekebilir (Bkz
Boumlluumlm 45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) Karaciğer
yetmezliği olan hastalarda duumlşuumlk kardiyak verimi olanlarda ve yenidoğanlarda midazolam
eliminasyonu gecikebillir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve uygulama şekli Oumlzel popuumllasyonlara
ilişkin ek bilgiler)
Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler
Trakeaları entuumlbe edilmemiş 36 gebelik haftasından oumlnce doğan preterm bebeklere sedasyon
yapılırken apne riskinde artış nedeniyle aşırı dikkatli olunması oumlnerilir 36 gebelikten
haftasından oumlnce doğan preterm bebeklerde hızlı enjeksiyondan kaccedilınılmalıdır Hastalar
solunum hızı ve oksijen satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmelidirler
Altı aydan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastalar
Altı aydan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastaların solunum yolu tıkanmasına ve hipoventilasyona daha
duyarlı olmalarından dolayı klinik etki sağlanana kadar kuumlccediluumlk artışlarla titrasyon yapılması
ve solunum hızı ve oksijen satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmesi gerekmektedir (Bkz
Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler)
Alkol ve MSS depresanlarının birlikte kullanımı
MİDOLAMrsquoın alkol veveya MSS depresanlarla birlikte kullanımından kaccedilınılmalıdır Bu
gibi birlikte kullanım MİDOLAMrsquoın ağır sedasyon klinikle ilişkili solunum veveya
kardiovaskuumller depresyon gibi muhtemel klinik etkilerini artırma potansiyeline sahiptir (Bkz
Boumlluumlm 45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
Alkol veya ilaccedil bağımlılığına dair medikal geccedilmiş
Alkol veya ilaccedil bağımlılığına dair medikal geccedilmişi olan hastalarda MİDOLAM kullanımından
kaccedilınılmalıdır
12
Diğerleri
MSS depresanı veveya kas gevşetici oumlzelliklere sahip diğer maddelerde olduğu gibi
myastenia gravis hastalarına midazolam verilirken oumlzel olarak dikkat edilmelidir
Bağımlılık
Midazolamın uzun suumlreli sedasyonu sonucunda fiziksel bağımlılık gelişebilir Bağımlılık riski
doza ve tedavi suumlresine bağlı olarak artabilir ayrıca alkol veya ilaccedil bağımlılığına dair medikal
geccedilmişi olan hastalarda daha fazladır
Sodyum kloruumlr
MİDOLAM 15 mg3 mllik dozunda 23 mgdan daha az sodyum ihtiva eder Sodyuma bağlı
herhangi bir yan etki beklenmemektedir
45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Farmakokinetik İlaccedil-İlaccedil Etkileşmeleri
Midazolam ccediloğunlukla sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından metabolize edilir CYP3A4
inhibitoumlr ve uyarıcılarının plazma konsantrasyonlarını ve buna bağlı olarak midazolamın
farmakodinamik oumlzelliklerini arttırma ve azaltma potansiyelleri vardır CYP3A aktivitesinin
moduumllasyonundan başka hiccedilbir mekanizma midazolam ile klinik olarak ilişkili
farmakokinetik ilaccedil-ilaccedil etkileşimi iccedilin kaynak olarak goumlsterilmemiştir Bununla birlikte
albuumlminden akut protein yer değişimi hep varsayıldığı gibi (oumlrneğin valproik asit iccedilin)
tercihen yuumlksek terapoumltik serum konsantrasyonları olan ilaccedillarla ilaccedil etkileşiminin teorik
olasılığıdır Midazolamın diğer ilaccedilların farmakokinetiklerini değiştirdiği bilinmemektedir
CYP3A inhibe edici ilaccedillarla birlikte uygulanmasından sonra midazolamın klinik etkisinde
artma ve uzun suumlrme olasılığı goumlz oumlnuumlnde bulundurularak midazolam kullanımı sırasında
klinik etkilerin ve hayati bulguların izlenmesi tavsiye edilmektedir CYP3A inhibisyonunun
buumlyuumlkluumlğuumlne bağlı olarak midazolam dozu azaltılabilir Tam aksine CYP3A uyarıcı ilaccedil
uygulanmış olması da istenilen etkiyi elde etmek iccedilin yuumlksek dozlarda midazolam
gereksinimine sebep olabilir
CYP3A uyarılması ve ireversibl inhibisyonu durumunda (mekanizma bazlı inhibisyon)
midazolam farmakokinetiği uumlzerindeki etki CYP3A inhibitoumlruuml uygulanmasından sonraki
birkaccedil guumln ila birkaccedil hafta boyunca suumlrebilir Mekanizma bazlı CYP3A inhibitoumlr oumlrnekleri
Antibakteriyeller (oumlrn klaritromisin eritromisin izoniyazid) anti HIV ajanları (oumlrn HIV
proteaz inhibitoumlrleri delavirdin) antihipertansifler (oumlrn verapamil diltiazem) seks steroidleri
ve onların reseptoumlr moduumllatoumlrleri (oumlrn gestoden raloksifen) ve birkaccedil bitkisel oumlğe (oumlrn
bergamut (greyfurt)) Diğer mekanizma bazlı inhibitoumlrlere kıyasla oral kontrasepsiyon iccedilin
kullanılan etinilestradiolnorgestrel ve greyfurt suyu (200 mL) iv midazolamın plazma
konsantrasyonlarını değiştirmemektedir
İlaccedilların inhibe etmeuyarma etkilerinin aralığı geniştir Ccedilok etkili bir CYP3A inhibitoumlruuml olan
antifungal ketokonazol iv midazolamın plazma konsantrasyonunu 5 kat kadar arttırmıştır
13
En guumlccedilluuml CYP3A uyarıcılarından tuumlberkuumllostatik ilaccedil rifampisin ile birlikte uygulanması
intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonunda 60 azalmayla sonuccedillanmıştır
Midazolamın kullanım şekli CYP3A moduumllasyonunda farmakokinetik değişikliklerin
buumlyuumlkluumlğuumlnuuml belirler
a İntravenoumlz kullanımının plazma konsantrasyonunda yarattığı değişikliğin az olması
beklenir
b CYP3A moduumllasyonunun rektal ve intramuumlskuumller uygulamadan sonra midazolam
farmakokinetiği uumlzerindeki etkinliğini goumlsteren bir ccedilalışma mevcut değildir Rektal
uygulamadan sonra ilacın bir kısmı karaciğerden geccediler ve kolonda gastrointestinal
kanalın uumlst kısmına kıyasla daha az miktarda CYP3A eksprese edilir ve CYP3A
moduumllasyonundan kaynaklanan midazolamın plazma konsantrasyonundaki değişikliğin
rektal uygulamada az olması beklenir Im uygulamadan sonra ilaccedil doğrudan sistemik
dolaşıma girer etki suumlresi uzayabilse de CYP3A moduumllasyon etkisinin intravenoumlz
midazolam ile benzer olması beklenir
c Farmakokinetik kurallara paralel olarak klinik ccedilalışmalar tek doz iv midazolam
uygulamasının ardından etki suumlresi uzayabilse de CYP3A moduumllasyonuna klinik etkinin
minoumlr olacağını goumlstermektedir Bununla birlikte uzun suumlreli midazolam uygulamasından
sonra CYP3A inhibisyonu varlığında etkinin hem buumlyuumlkluumlğuuml hem de suumlrekliliği
artacaktır
Aşağıdaki liste midazolamın iv uygulanmasından sonraki klinik farmakokinetik ilaccedil
etkileşimlerini goumlstermektedir İn-vivo ve in-vitro olarak CYP3A moduumlle edici etki goumlsteren
herhangi bir ilacın midazolam plazma konsantrasyonlarını ve bağlantılı olarak etkilerini de
değiştirme potansiyeli vardır Bununla birlikte yukarıda belirtildiği gibi iv midazolamın
plazma konsantrasyonlarındaki değişikliğin az olması beklenir
CYP3A inhibe edici ilaccedillar
Azole antifungaller Ketokonazol iv midazolamın plazma konsantrasyonlarını 5 kat
arttırırken atılım yarı-oumlmruumlnuuml de 3 kat arttırır Eğer parenteral midazolam guumlccedilluuml CYP3A
inhibitoumlruuml ketokonazol ile beraber uygulanacaksa solunum depresyonu veveya uzamış
sedasyon durumuna karşı bir yoğun bakım uumlnitesinde veya klinik goumlzlem ve gerekirse uygun
medikal girişimin yapılabileceği bir ortamda uygulanmalıdır Midazolamın oumlzellikle birden
fazla iv dozu uygulanacaksa ilacın aralıklarla verilmesi ve doz ayarlaması yapılmasına
dikkat edilmesi gerekir
Flukonazol itrakonazol ve vorikonazol intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını
2-3 kat arttırırken atılım yarı-oumlmruumlnuuml itrakonazol 24 kat ve flukonazol 15 kat arttırır
Posakonazol intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 2 kat arttırır
Makrolid antibiyotikler Eritromisin midazolamın atılım yarı-oumlmruumlnuumln 15-18 kat arttırarak
intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 16-2 kat arttırmıştır Klaritromisin
14
atılım yarı-oumlmruumlnuumln 15-2 kat arttırarak midazolamın plazma konsantrasyonlarını 25 kat
arttırmıştır
HIV proteaz inhibitoumlrleri Sakinavir ve diğer HIV proteaz inhibitoumlrleri Lopinavir ve ritonavir
ile birlikte kullanımı uumlzerine atılım yarı-oumlmruumlnuumln artmasına bağlı olarak intravenoumlz
midazolamın plazma konsantrasyonları 54 kat artmıştır Eğer parenteral midazolam HIV
proteaz inhibitoumlrleri ile birlikte kullanılacaksa tedavi koşulları azol antifungallarden
ketakonazol ile beraber kullanımı boumlluumlmuumlnde anlatılan gibi olmalıdır
Histamin reseptoumlr 2 antagonisti Simetidin midazolamın sabit plazma konsantrasyonunu
26 oranında arttırmıştır
Kalsiyum kanal blokoumlrleri Diltiazem Diltiazemin tek dozu iv midazolamın plazma
konsantrasyonunu 25 oranında arttırmış ve atılım yarı-oumlmruumlnuuml yaklaşık 43 oranında
uzatmıştır
Ccedileşitli ilaccedillarBitkiler Atorvastatin kontrol grubuna kıyasla iv midazolamın plazma
konsantrasyonlarında yaklaşık 14 katlık bir artış goumlstermiştir
CYP3A uyarıcı ilaccedillar Rifampisin intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 7
guumlnluumlk 600 mg rifampisin kullanımı sonunda yaklaşık 60 oranında azaltmıştır Atılım yarı-
oumlmruuml ise 50-60 oranında kısalmıştır
Bitkiler ve yiyecekler Echinacea purpurea koumlkuumlnuumln ekstraktı yarı-oumlmuumlr zamanını yaklaşık
42 oranında kısaltarak iv midazolam plazma konsantrasyonunu 20 oranında azaltmıştır
St Johns wort atılım yarı-oumlmruumlnuuml yaklaşık 15-17 oranında kısaltarak midazolamın plazma
konsantrasyonlarını yaklaşık 20-40 oranında azaltmıştır
Akut protein yer değişimi Valproik asit Bir ccedilalışmada midazolamın valproik asit tarafından
yapılan protein potansiyel ilaccedil etkileşim mekanizması olarak soumlz edilmiştir Metodolojik
kaygılardan dolayı bu ccedilalışmanın klinik ilişkisinden ccedilok az soumlz edilmiştir Bununla birlikte
valproik asitin yuumlksek terapoumltik plazma konsantrasyonlarına bağlı olarak midazolamın goumlze
ccedilarpan klinik etkisiyle sonuccedillanan akut doz ayarlamalarında midazolamın protein yer
değişimi goumlzardı edilemez
Farmakodinamik İlaccedil-İlaccedil Etkileşmeleri
Midazolamın diğer sedatifhipnotik ajanlarla alkol dahil birlikte uygulanmasının artmış
sedatifhipnotik etkiller ile sonuccedillanması muhtemeldir Oumlrnekler şunlardır Opiyatlaropioidler
(analjezik antituumlssif veya ilave tedaviler olarak kullanıldıklarında) antipsikotikler
anksiyolitik veya hipnotik olarak kullanılan diğer benzodiazepinler barbituumlratlar propofol
ketamin etomidat sedatif antidepresanlar antihistaminikler ve merkezi etkili antihipertansif
ilaccedillar
Midazolam inhalasyon anesteziklerinin minimum alveolar konsantrasyonunu (MAK)
duumlşuumlruumlr Midazolam alkol dahil herhangi bir merkezi etkili depresan ile birlikte
uygulandığında sedasyon solunum ve hemodinamik parametrelerde artan miktarda etkiler
oluşabilir bu nedenle hayati belirtilerin takip edilmesi gerekmektedir Midazolam kullanan
15
hastalar alkolden kaccedilınmalıdır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri alkol
dahil diğer merkezi sinir sistemi depresanlarının doz aşımı ile ilgili uyarı)
Spinal anestezinin iv midazolamın sedatif etkilerini arttırabileceği goumlsterilmiştir Bu nedenle
midazolam dozu azaltılabilir Ayrıca lidokain ve bupivakain im olarak uygulandığında
sedasyon iccedilin gerekli iv midazolam dozu azalmıştır AchE inhibitoumlruuml fizostigmin gibi
uyanıklığıhafızayı arttıran ilaccedillar midazolamın hipnotik etkilerini tersine ccedilevirir Benzer
olarak 250 mg kafein midazolamın sedatif etkilerini kısmen tersine ccedilevirir
46 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi D
Ccedilocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarDoğum kontroluuml (Kontrasepsiyon)
Herhangi bir uyarı bulunmamaktadır
Gebelik doumlnemi
Midazolamın gebelik sırasındaki guumlvenliğiyle ilgilli yeterli bilgi yoktur Benzodiazepinler
daha guumlvenli bir alternatif olmadığı suumlrece gebelik sırasında kullanılmamalıdır
Gebeliğin son 3 ayında midazolam alımı ya da doğum sırasında yuumlksek dozlarda uygulanması
ile fetal kalp atımında duumlzensizlik hipotoni emmenin azalması hipotermi ve yenidoğanda
orta derecede solunum depresyonu oluştuğu bildirilmiştir Ayrıca gebeliğinin son
doumlnemlerinde uzun suumlre benzodiazepin kullanan annelerin bebeklerinde fiziksel bağımlılık
gelişebilir ve doğum-sonrası doumlnemde ilacın kesilmesine bağlı semptom riski artabilir
Midazolam gebelik doumlneminde kesinlikle gerekli goumlruumllmedikccedile kullanılmamalıdır Sezeryan
iccedilin kullanımından kaccedilınılması tercih edilir
Laktasyon doumlnemi
Midazolam anne suumltuumlne duumlşuumlk miktarlarda geccedilmektedir Emziren anneler midazolam
uygulandıktan sonra 24 saat suumlreyle emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır
Uumlreme yeteneği Fertilite
Uumlreme yeteneği uumlzerine herhangi bir etkisi bulunmamaktadır
47 Araccedil ve makine kullanımı uumlzerindeki etkiler
Sedasyon amnezi konsantrasyon bozukluğu ve kas fonksiyonlarında bozukluklar araccedil ve
diğer makineleri kullanma becerilerini bozar MİDOLAM uygulanmadan oumlnce hastaya tam
iyileşene kadar araccedil veya makine kullanmaması konusunda uyarıda bulunulmalıdır Bu
aktivitelere ne zaman yeniden başlanacağına hekim karar vermelidir
48 İstenmeyen etkiler
Midazolam kullanımına bağlı istenmeyen etkilerin sıklığı aşağıdaki gibi sıralanmıştır
16
Ccedilok yaygın (ge110) yaygın (ge1100 veya lt110) yaygın olmayan (ge11000 veya lt1100)
seyrek (ge110000 veya lt11000) ccedilok seyrek (lt110000) bilinmiyor (eldeki verilerden
hareketle tahmin edilemiyor)
Pazarlama sonrası deneyim
MİDOLAM enjeksiyonundan sonra şu istenmeyen etkilerin oluştuğu bildirilmiştir
Bağışıklık sistemi bozuklukları
Bilinmiyor Genel aşırı duyarlılık reaksiyonları (deri reaksiyonları kardiyovaskuumller
reaksiyonlar bronkospazm) anafilaktik şok
Psikiyatrik bozukluklar Konfuumlzyon oumlfori haluumlsinasyonlar ajitasyon istemsiz hareketler
(tonikklonik hareketler ve kas titremeleri) hiperaktivite duumlşmanlık oumlfke reaksiyonu
saldırganlık paroksismal heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar oumlzellikle
ccedilocuklarda ve yaşlılarda bildirilmiştir
Bağımlılık Terapoumltik dozlarda olsa bile MİDOLAM kullanımı fiziksel bağımlılık
oluşturabilir Uzun suumlreli iv uygulamadan sonra ilacın kesilmesi oumlzellikle de ilacın aniden
kesilmesi yoksunluk konvuumllsiyonlarını da iccedileren yoksunluk semptomlarına neden olabilir
Sinir sistemi bozuklukları
Bilinmiyor Uzamış sedasyon dikkat azalması baş ağrısı baş doumlnmesi ataksi ameliyat
sonrası sedasyon uygulanan dozla doğru orantılı anterograd amnezi Anterograd amnezi
işlemin sonunda goumlruumllmeye devam edebilir ve izole olgularda uzun suumlreli amnezi
bildirilmiştir
Prematuumlre bebeklerde ve yenidoğanlarda konvuumllsiyonlar bildirilmiştir
Kardiyak bozukluklar
Bilinmiyor Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuvar yan etkiler goumlruumllmuumlştuumlr Bunlar
kalp durması hipotansiyon bradikardi vazodilatatif etkilerdir Yaşamı tehdit eden olaylar 60
yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde oumlnceden solunum yetmezliği olanlarda veya kardiyak işlevleri
bozulmuş hastalarda oumlzellikle de enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya yuumlksek doz
uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Solunum bozuklukları Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuvar yan etkiler
goumlruumllmuumlştuumlr Bunlar solunum durması apne dispne laringospazmdır Yaşamı tehdit eden
olaylar 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde daha oumlnceden solunum yetmezliği olanlarda veya
kardiyak işlevleri bozulmuş hastalarda oumlzellikle de enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya
yuumlksek doz uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri) Hıccedilkırık goumlruumllebilir
Gastrointestinal sistem bozuklukları
Bilinmiyor Bulantı kusma konstipasyon ağız kuruması
Deri ve diğer boumllgeler Deri doumlkuumlntuumlsuuml uumlrtiker pruritus
17
Tuumlm vuumlcutta ve uygulama boumllgesinde goumlruumllen bozukluklar Enjeksiyon boumllgesinde eritem
ve ağrı tromboflebit tromboz
Yaralanma zehirlenme ve proseduumlrsel komplikasyonlar Yaşlı benzodiazepin
kullanıcılarında duumlşme ve kırık riskinde artış kaydedilmiştir
49 Doz aşımı ve tedavisi
Semptomlar
Benzodiazepinler genel olarak uyuklama ataksi konuşma bozukluğu ve nistagmusa neden
olur Eğer MİDOLAM tek başına kullanıldıysa doz aşımı nadiren hayatı tehdit edicidir fakat
arefleksi apne hipotansiyon kardiyorespiratuvar depresyon ve nadir durumlarda komaya yol
accedilabilir Koma eğer ortaya ccedilıkarsa genellikle bir kaccedil saat iccedilinde sona erer ama oumlzellikle
yaşlı hastalarda devam edebilir ve yineleyebilir Benzodiazepinlerin solunum depresyonu
etkileri solunum rahatsızlığı olan hastalarda daha ciddidir Benzodiazepinler alkol dahil MSS
depresanlarının etkilerini artırır
Tedavi
Hastanın hayati belirtileri izlenmeli ve hastanın klinik durumunun gerektirdiği gibi
destekleyici oumllccediluumlmleri başlatılmalıdır Oumlzel durumlarda kardiyorespiratuvar etkiler ve merkezi
sinir sistemi etkileri iccedilin hastalar semptomatik tedaviye ihtiyaccedil duyabilir
Eğer ağızdan alınmışsa ileri absorbsiyon uygun bir metot kullanılarak engellenmeli oumlrneğin
1-2 saat iccedilerisinde aktif koumlmuumlr ile tedavi edilmelidir Eğer aktif koumlmuumlr kullanıldıysa uykuya
meyilli hastalarda hava yolu koruması zorunludur Rutin bir youmlntem olmamasına rağmen
karma beslenme durumlarında gastrik lavaj duumlşuumlnuumllebilir
MSS depresyonunun ciddi olduğu durumlarda benzodiazepin antagonisti olan flumazenil
kullanımı duumlşuumlnuumllebilir Bu uumlruumln sadece sıkı izleme koşulları altında uygulanmalıdır Ccedilok kısa
bir yarılanma oumlmruumlne (yaklaşık 1 saat) sahip olduğundan flumazenil uygulanan hastalar
etkileri geccedilmiş olsa bile en az 1 saat goumlzlemlenmelidir Noumlbet eşiğini duumlşuumlren ilaccedilların (oumlrn
trisiklik antidepresanlar) varlığında flumazenil olağanuumlstuuml dikkatle uygulanmalıdır Bu ilacın
doğru kullanımıyla ilgili daha fazla bilgi iccedilin flumazenil iccedileren uumlruumlnuumln kullanma talimatına
bakınız
5 FARMAKOLOJİK OumlZELLİKLER
51 Farmakodinamik oumlzellikler
Farmakoterapoumltik grubu Sedatif ve hipnotikler benzodiazepin tuumlrevleri
ATC kodu N05CD08
Etki mekanizması MİDOLAMrsquoın etken maddesi olan midazolam bir imidazobenzodiazepin
grubu tuumlrevidir Serbest bazdır ve suda ccediloumlzuumlnuumlrluumlğuuml duumlşuumlk olan lipofilik bir maddedir
İmidazobenzodiazepin halkasının 2 konumunda bulunan bazik oumlzellikteki azot atomu
18
midazolamın asitlerle suda ccediloumlzuumlnebilen tuz oluşturmasını sağlar Midazolamın farmakolojik
etkisi hızlı başlar ve hızlı metabolize olduğu iccedilin kısa suumlrer Midazolam duumlşuumlk toksisitesinden
dolayı geniş bir tedavi alanına sahiptir Midazolam ccedilok hızlı bir sedatiftir ve belirgin
yoğunlukta sedasyon oumlzelliğine sahiptir Anksiyolitik antikonvuumllsan ve kas gevşetici etkileri
de bulunmaktadır İm ve iv uygulamadan sonra kısa suumlreli anterograd amneziye sebep olur
(Hasta ilacın etkisinin en guumlccedilluuml olduğu doumlnemdeki olayları hatırlayamaz)
52 Farmakokinetik oumlzellikler
Emilim
Im enjeksiyondan sonra emilim Midazolamın kas dokusundan emilimi hızlı ve tamdır
Maksimum plazma konsantrasyonlarına 30 dakika iccedilinde ulaşılır İm enjeksiyon sonrası
mutlak biyoyararlanım 90ın uumlzerindedir
Rektal uygulamadan sonra emilim Rektal uygulamadan sonra midazolam hızla emilir ve
yaklaşık 30 dakika sonra maksimum plazma konsantrasyonuna erişilir Mutlak
biyoyararlanım yaklaşık 50dir
Dağılım
Midazolam iv enjekte edildiğinde plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinde bir veya iki ayrı
dağılım fazı goumlruumlluumlr Sabit durumda dağılım hacmi 07-12 Lkgdır Midazolamın proteinlere
bağlanma oranı 96-98 arasındadır Plazma protein bağlanmasının majoumlr fraksiyonu
albuumlmindir Serebrospinal sıvı iccediline yavaş ve oumlnemsiz bir midazolam geccedilişi vardır İnsanlarda
midazolamın plasentadan yavaşccedila geccediltiği ve fetal dolaşıma girdiği goumlsterilmiştir Midazolam
az miktarda anne suumltuumlnde bulunmuştur
Biyotransformasyon
Midazolam hemen hemen tuumlmuumlyle biyotransformasyona uğradıktan sonra atılır Midazolam
sitokrom P450 3A4 izozimi tarafından hidroksillenir ve major idrar ve plazma metaboliti α-
hidroksimidazolamrsquodır α-hidroksimidazolamrsquoın plazma konsantrasyonu ana bileşiğin 12si
oranındadır α-hidroksimidazolam farmakolojik olarak aktiftir fakat intravenoumlz midazolamın
etkilerine katkısı sadece minimal (yaklaşık 10) duumlzeydedir Midazolamın oksidatif
metabolizmasında genetik bir polimorfizme rastlandığına dair kanıt yoktur
Eliminasyon
Sağlıklı goumlnuumllluumllerde eliminasyon yarı-oumlmruuml 15-25 saat plazma klerensi ise 300-500 mldk
arasında değişmektedir Midazolam genel olarak boumlbrek yoluyla vuumlcuttan atılır dozun 60-
80 kadarı idrardan glukurokonjuge α-hidroksimidazolam olarak atılır Dozun 1inden azı
değişmemiş halde idrardan geri alınır Metabolitin eliminasyon yarı-oumlmruuml 1 saatten kısadır
Midazolamın eliminasyon kinetiği iv infuumlzyon veya bolus enjeksiyon şeklinde
uygulandığında farklılık goumlstermez
19
Hastalardaki karakteristik oumlzellikler
Boumlbrek yetmezliği Kronik boumlbrek yetmezliği olan hastalardaki atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
goumlnuumllluumllere yakındır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Boumlluumlm 42
Pozoloji ve uygulama şekli Oumlzel popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Boumlbrek yetmezliği)
Karaciğer yetmezliği Siroz hastalarındaki eliminasyon yarı-oumlmruuml daha uzun ve klerensi
sağlıklı goumlnuumllluumller ile kıyaslandığında daha duumlşuumlktuumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları
ve oumlnlemleri)
Yaşlılar İlacın eliminasyon yarı-oumlmruuml 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkin hastalarda doumlrt katına
kadar uzayabilir (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Oumlzel
popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Geriyatrik kullanım)
Ccedilocuklar Ccedilocuklardaki rektal absorpsiyon oranı yetişkinlerdekine yakındır fakat
biyoyararlanımı daha duumlşuumlktuumlr ( 5-18) Bununla beraber 3-10 yaşlarındaki ccedilocuklarda iv
ve rektal uygulamadan sonraki eliminasyon yarı-oumlmruuml (t12) yetişkinlerdekine kıyasla daha
kısadır (1-15 saat) Bu farklılık ccedilocuklarda yuumlksek metabolik klerens ile uyumludur (Bkz
Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Yenidoğanlar Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler ve termde yenidoğanlarda buumlyuumlk
olasılıkla karaciğerin yeterince gelişmemesine bağlı olarak eliminasyon yarı-oumlmruuml ortalama 6-
12 saattir ve klerens azalmıştır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Obezler Obezlerde ortalama yarı-oumlmuumlr obez olmayan hastalara kıyasla daha fazladır (84-27
saat) Bu toplam vuumlcut ağırlığına ayrılmış dağılım hacmindeki 50 artıştan dolayıdır Obez
ve obez olmayan hastalarda klerenste kayda değer bir farklılık yoktur
Kritik hastalar Kritik hastalarda midazolam eliminasyon yarı-oumlmruuml uzamıştır (Bkz Boumlluumlm
44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Kalp yetmezliği Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
oumlrneklerle karşılaştırıldığında daha uzundur (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri)
53 Klinik oumlncesi guumlvenlilik verileri
Geccedilerli değildir
6 FARMASOumlTİK OumlZELLİKLER
61 Yardımcı maddelerin listesi
Sodyum kloruumlr
Hidroklorik asit ccediloumlzeltisi
Enjeksiyonluk su
20
62 Geccedilimsizlikler
Bu tıbbi uumlruumln oumlzel doz talimatlarında belirtilen parenteral ccediloumlzeltiler dışında diğer ccediloumlzeltilerle
seyreltilmemelidir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve uygulama şekli)
Diğer ilaccedillarla karıştırılarak uygulanacaksa uygulamadan oumlnce geccedilimsizlik olup olmadığı
kontrol edilmelidir
Midazolam bikarbonat iccedileren ccediloumlzeltilerde ccediloumlker Teorik olarak midazolamın enjeksiyonluk
ccediloumlzeltisi noumltr veya alkali pHrsquolarda stabil olmayabilir Midazolam albuumlmin amoksisilin
sodyum ampisilin sodyum bumetanit deksametazon sodyum fosfat dimenhidrinat
floksasilin sodyum furosemid hidrokortizon sodyum suumlksinat pentobarbital sodyum
perfenazin proklorperazin edisilat ranitidin tiyopental sodyum ve trimetoprim-
sulfametoksazol ile karıştırılırsa hemen beyaz bir ccediloumlkelti oluşur
Metotreksat sodyum ile birlikte sarı bir ccediloumlkelti oluşur Klonidin hidrokloruumlr ile birlikte
turuncu bir renk değişikliği meydana gelir Omeprazol sodyum ile kahverengi bir değişikliğini
takiben kahverengi bir ccediloumlkelti oluşur Foskarnet sodyum ile bir gaz ccedilıkışı olur
Midazolam ayrıca asiklovirin albuumlmin alteplaz asetazolam disodyum diazepam
enoksimon flekainid asetat fluorourasil imipenem mezlosilin sodyum fenobarbital sodyum
fenitoin sodyum potasyum kanrenoat sulbaktam sodyum teofilin trometamol ve uumlrokinaz
ile karıştırılmamalıdır
63 Raf oumlmruuml
36 ay
64 Saklamaya youmlnelik oumlzel uyarılar
25ordmCrsquonin altındaki oda sıcaklığında ışıktan korunarak saklanmalıdır
MİDOLAM ampuller patlama olasılığı nedeniyle dondurulmamalıdır
Oda sıcaklığında ccedilalkalama ile ccediloumlzuumlnen bir ccediloumlkelme goumlruumllebilir
Preparat aşağıdaki ccediloumlzuumlcuumllerle seyreltildikten sonra 2deg-8degC saklama koşulunda 72 saat ve
25degC saklama koşulunda 24 saat stabildir
Ringer laktat ccediloumlzeltisi
5 dekstroz ccediloumlzeltisi
10 dekstroz ccediloumlzeltisi
09 sodyum kloruumlr ccediloumlzeltisi
Mikrobiyolojik accedilıdan seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır Seyreltme kontrolluuml ve
valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı suumlrece 2deg-8degCrsquode 24 saat stabildir
65 Ambalajın niteliği ve iccedileriği
MİDOLAM 15 mg ampul 3 mllik 5 adet Tip 1 cam ampul iccedileren ambalajlardadır
21
66 Beşeri tıbbi uumlruumlnden arta kalan maddelerin imhası ve diğer oumlzel oumlnlemler
Kullanılmamış olan uumlruumlnler ya da atık materyaller ldquoTıbbi Atıkların Kontroluuml Youmlnetmeliğirdquo ve
ldquoAmbalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrol Youmlnetmeliğirdquone uygun olarak imha edilmelidir
Ccedilevreyi korumak amacıyla kullanılmayan MİDOLAM şehir suyuna veya ccediloumlpe atılmamalıdır
Herhangi bir kullanılmamış uumlruumln veya atık materyal lokal gereksinimler doğrultusunda imha
edilmelidir
7 RUHSAT SAHİBİ
Pharmada İlaccedil San ve Tic AŞ
Dem Plaza İnoumlnuuml Mah Kayışdağı Cad No172
34755 Ataşehir İSTANBUL
Tel 0 216 4284029
Faks 0 216 4284069
8 RUHSAT NUMARASI
24761
9 İLK RUHSAT TARİHİRUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi 17012013
Ruhsat yenileme tarihi
10 KUumlBrsquoUumlN YENİLENME TARİHİ
9
MİDOLAM veriler sınırlı olduğundan ccedilocuklarda anestezi induumlksiyonunda ve
kombine anestezide sedatif olarak endike değildir
Geriyatrik popuumllasyon
60 yaşın uumlstuumlndeki geriyatrik hastalar iccedilin gerekli dozlar daha duumlşuumlktuumlr ve hayati fonksiyon
değişikliklerinin erken belirtileri iccedilin suumlrekli olarak izlenmelidirler (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji
ve uygulama şekli ve Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Oumlzel doz talimatları
İnfuumlzyon ccediloumlzeltileri ile birlikte kullanımı MİDOLAM 09 sodyum kloruumlr 5 ve 10
dekstroz ve Ringer laktat soluumlsyonları ile 100-1000 ml infuumlzyon soluumlsyonu iccedilinde 15 mg
midazolam oranında seyreltilebilir Bu soluumlsyonlar oda sıcaklığında 24 saat veya 2deg-8ordmCde
72 saat guumln fiziksel ve kimyasal olarak stabil kalır
Diğer ccediloumlzeltilerle yaşanabilecek potansiyel geccedilimsizlikleri engellemek iccedilin MİDOLAM
yukarıda bahsedilenlerin dışındaki ccediloumlzeltilerle karıştırılmamalıdır Uumlruumln mikrobiyolojik
accedilıdan hemen kullanılmalıdır Eğer hemen kullanılmazsa uygun saklama suumlresinde ve
koşullarında saklanması kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme kontrolluuml ve valide
edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı suumlrece normalde bu suumlre 2-8ordmCde 24 saatten fazla
olmamalıdır MİDOLAM tek kullanımlıktır Kullanılmamış ccediloumlzelti atılmalıdır Kullanmadan
oumlnce ccediloumlzelti goumlrsel olarak incelenmelidir Sadece partikuumllsuumlz berrak ccediloumlzeltiler kullanılmalıdır
Rektal uygulama Ampul ccediloumlzeltisinin rektal uygulaması enjektoumlruumln sonuna takılan plastik bir
aplikatoumlr ile yapılır Eğer uygulanacak hacim ccedilok kuumlccediluumlkse toplam hacim 10 ml olana kadar su
eklenebilir
43 Kontrendikasyonlar
Benzodiazepinler veya ilacın iccedilerdiği diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı
duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda MİDOLAM kullanımı kontrendikedir
Ağır solunum yetersizliği olan veya akut solunum depresyonlu hastalarda bilinccedilli sedasyon
iccedilin kullanımı kontrendikedir
44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri
Midazolam tecruumlbeli hekim tarafından ve tam teşekkuumllluuml solunum ve kardiyovaskuumller
desteğin ve izlemenin gerccedilekleştirilebileceği yerde ve solunum ve kardiyak advers olayları
tanıma ve giderebilme uumlzerine eğitim almış kişilerce yalnızca yaşa ve buumlyuumlkluumlğe uygun
resuumlsitasyon yapılabilen yerlerde uygulanmalıdır Ccediluumlnkuuml midazolamın iv uygulaması
miyokard kasılmasını deprese edebilir ve apneye yol accedilabilir Ender durumlarda ciddi
kardiyorespiratuvar advers olaylar goumlzlenmiştir Bunlar solunum depresyonu apne solunum
durması veveya kalbin durmasıdır Bu tip yaşamı tehdit eden olaylar enjeksiyon ccedilok hızlı
10
yapıldığında veya yuumlksek doz uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 48 İstenmeyen
etkiler) Solunum fonksiyonu bozuk hastalarda bilinccedilli sedasyonda kullanımında oumlzel dikkat
gerektirir
Premedikasyon
Midazolam premedikasyon iccedilin kullanıldığında hastalar arasında duyarlılık farklılık
goumlsterdiğinden ve aşırı doz semptomları oluşabileceğinden uygulamadan sonra hastanın
yeterli bir suumlre goumlzlenmesi gerekmektedir
Yuumlksek risk grubunda yer alan hastalar
Yuumlksek risk grubunda yer alan hastalara midazolam uygulanırken oumlzel dikkat goumlsterilmelidir
- 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinler
- Organ fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Solunum fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Boumlbrek fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Karaciğer fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Kalp fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Oumlzellikle kardiyovaskuumller durumu instabil olan pediyatrik hastalar
Bu yuumlksek riskli hastalara daha duumlşuumlk doz uygulanması gerekir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve
uygulama şekli) ve hayati fonksiyonlardaki değişikliklerin erken belirtileri accedilısından suumlrekli
izlenmelidirler Alkol ve ilaccedil bağımlılığı olan hastalarda benzodiazepinler dikkatli bir şekilde
kullanılmalıdır
Myastenia gravisli bir hastaya midazolam ile birlikte MSS depresanı veveya kas gevşetici
oumlzellikteki bir madde verilirken oumlzel oumlnlem alınmalıdır
Taburcu etme kriterleri
MİDOLAM aldıktan sonra tedavi eden hekim tarafından oumlnerildiği ve refakatccedilileri yanlarında
olduğu zaman hastalar hastaneden taburcu edilebilirler Uygulama sonrasında eve giderken
hastaya refakat edilmesi oumlnerilmektedir
Tolerans
MİDOLAM yoğun bakım uumlnitelerinde (YBUuml) uzun suumlreli sedasyon amacıyla kullanıldığında
etkinlik kaybı olduğu bildirilmiştir
Yoksunluk semptomları
İlacın yoksunluk semptomlarının goumlruumllme riski tedavinin aniden kesilmesinden sonra
artacağından oumlzellikle uzun suumlreli sedasyon (oumlrn ge2-3 guumln) sonrası dozun yavaş yavaş
azaltılması oumlnerilir Aşağıdaki yoksunluk semptomları ortaya ccedilıkabilir baş ağrısı kas ağrısı
anksiyete gerginlik huzursuzluk konfuumlzyon kolayca uyarılabilme (irritabilite) rebound
insomnia ruh hali değişiklikleri haluumlsinasyonlar ve konvuumllsiyonlar
11
Amnezi
Midazolam anterograd amneziye yol accedilar Uzun suumlreli amnezi muumldahaleden sonra taburcu
edilen ve hastane dışında izlenen hastalarda sorun yaratabilir
Paradoksal reaksiyonlar
Midazolam uygulamasından sonra ajitasyon istemsiz hareketler (tonikklonik konvuumllsiyonlar
ve kas tremoru dahil) hiperaktivite duumlşmanlık oumlfke reaksiyonu saldırganlık paroksismal
heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar bildirilmiştir Bu reaksiyonlar
enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya yuumlksek doz uygulandığında oluşabilir Bu tip
reaksiyonlara karşı eğilim insidansı nadir olarak ccedilocuklarda ve yuumlksek doz iv uygulama
yapılan yaşlılarda bildirilmiştir
Midazolamın değişen eliminasyonu
CYP3A4uuml inhibe eden veya uyaran bileşikleri kullanan hastalarda midazolam eliminasyonu
değişkenlik goumlsterebilir ve midazolam dozunun duruma goumlre ayarlanması gerekebilir (Bkz
Boumlluumlm 45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) Karaciğer
yetmezliği olan hastalarda duumlşuumlk kardiyak verimi olanlarda ve yenidoğanlarda midazolam
eliminasyonu gecikebillir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve uygulama şekli Oumlzel popuumllasyonlara
ilişkin ek bilgiler)
Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler
Trakeaları entuumlbe edilmemiş 36 gebelik haftasından oumlnce doğan preterm bebeklere sedasyon
yapılırken apne riskinde artış nedeniyle aşırı dikkatli olunması oumlnerilir 36 gebelikten
haftasından oumlnce doğan preterm bebeklerde hızlı enjeksiyondan kaccedilınılmalıdır Hastalar
solunum hızı ve oksijen satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmelidirler
Altı aydan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastalar
Altı aydan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastaların solunum yolu tıkanmasına ve hipoventilasyona daha
duyarlı olmalarından dolayı klinik etki sağlanana kadar kuumlccediluumlk artışlarla titrasyon yapılması
ve solunum hızı ve oksijen satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmesi gerekmektedir (Bkz
Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler)
Alkol ve MSS depresanlarının birlikte kullanımı
MİDOLAMrsquoın alkol veveya MSS depresanlarla birlikte kullanımından kaccedilınılmalıdır Bu
gibi birlikte kullanım MİDOLAMrsquoın ağır sedasyon klinikle ilişkili solunum veveya
kardiovaskuumller depresyon gibi muhtemel klinik etkilerini artırma potansiyeline sahiptir (Bkz
Boumlluumlm 45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
Alkol veya ilaccedil bağımlılığına dair medikal geccedilmiş
Alkol veya ilaccedil bağımlılığına dair medikal geccedilmişi olan hastalarda MİDOLAM kullanımından
kaccedilınılmalıdır
12
Diğerleri
MSS depresanı veveya kas gevşetici oumlzelliklere sahip diğer maddelerde olduğu gibi
myastenia gravis hastalarına midazolam verilirken oumlzel olarak dikkat edilmelidir
Bağımlılık
Midazolamın uzun suumlreli sedasyonu sonucunda fiziksel bağımlılık gelişebilir Bağımlılık riski
doza ve tedavi suumlresine bağlı olarak artabilir ayrıca alkol veya ilaccedil bağımlılığına dair medikal
geccedilmişi olan hastalarda daha fazladır
Sodyum kloruumlr
MİDOLAM 15 mg3 mllik dozunda 23 mgdan daha az sodyum ihtiva eder Sodyuma bağlı
herhangi bir yan etki beklenmemektedir
45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Farmakokinetik İlaccedil-İlaccedil Etkileşmeleri
Midazolam ccediloğunlukla sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından metabolize edilir CYP3A4
inhibitoumlr ve uyarıcılarının plazma konsantrasyonlarını ve buna bağlı olarak midazolamın
farmakodinamik oumlzelliklerini arttırma ve azaltma potansiyelleri vardır CYP3A aktivitesinin
moduumllasyonundan başka hiccedilbir mekanizma midazolam ile klinik olarak ilişkili
farmakokinetik ilaccedil-ilaccedil etkileşimi iccedilin kaynak olarak goumlsterilmemiştir Bununla birlikte
albuumlminden akut protein yer değişimi hep varsayıldığı gibi (oumlrneğin valproik asit iccedilin)
tercihen yuumlksek terapoumltik serum konsantrasyonları olan ilaccedillarla ilaccedil etkileşiminin teorik
olasılığıdır Midazolamın diğer ilaccedilların farmakokinetiklerini değiştirdiği bilinmemektedir
CYP3A inhibe edici ilaccedillarla birlikte uygulanmasından sonra midazolamın klinik etkisinde
artma ve uzun suumlrme olasılığı goumlz oumlnuumlnde bulundurularak midazolam kullanımı sırasında
klinik etkilerin ve hayati bulguların izlenmesi tavsiye edilmektedir CYP3A inhibisyonunun
buumlyuumlkluumlğuumlne bağlı olarak midazolam dozu azaltılabilir Tam aksine CYP3A uyarıcı ilaccedil
uygulanmış olması da istenilen etkiyi elde etmek iccedilin yuumlksek dozlarda midazolam
gereksinimine sebep olabilir
CYP3A uyarılması ve ireversibl inhibisyonu durumunda (mekanizma bazlı inhibisyon)
midazolam farmakokinetiği uumlzerindeki etki CYP3A inhibitoumlruuml uygulanmasından sonraki
birkaccedil guumln ila birkaccedil hafta boyunca suumlrebilir Mekanizma bazlı CYP3A inhibitoumlr oumlrnekleri
Antibakteriyeller (oumlrn klaritromisin eritromisin izoniyazid) anti HIV ajanları (oumlrn HIV
proteaz inhibitoumlrleri delavirdin) antihipertansifler (oumlrn verapamil diltiazem) seks steroidleri
ve onların reseptoumlr moduumllatoumlrleri (oumlrn gestoden raloksifen) ve birkaccedil bitkisel oumlğe (oumlrn
bergamut (greyfurt)) Diğer mekanizma bazlı inhibitoumlrlere kıyasla oral kontrasepsiyon iccedilin
kullanılan etinilestradiolnorgestrel ve greyfurt suyu (200 mL) iv midazolamın plazma
konsantrasyonlarını değiştirmemektedir
İlaccedilların inhibe etmeuyarma etkilerinin aralığı geniştir Ccedilok etkili bir CYP3A inhibitoumlruuml olan
antifungal ketokonazol iv midazolamın plazma konsantrasyonunu 5 kat kadar arttırmıştır
13
En guumlccedilluuml CYP3A uyarıcılarından tuumlberkuumllostatik ilaccedil rifampisin ile birlikte uygulanması
intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonunda 60 azalmayla sonuccedillanmıştır
Midazolamın kullanım şekli CYP3A moduumllasyonunda farmakokinetik değişikliklerin
buumlyuumlkluumlğuumlnuuml belirler
a İntravenoumlz kullanımının plazma konsantrasyonunda yarattığı değişikliğin az olması
beklenir
b CYP3A moduumllasyonunun rektal ve intramuumlskuumller uygulamadan sonra midazolam
farmakokinetiği uumlzerindeki etkinliğini goumlsteren bir ccedilalışma mevcut değildir Rektal
uygulamadan sonra ilacın bir kısmı karaciğerden geccediler ve kolonda gastrointestinal
kanalın uumlst kısmına kıyasla daha az miktarda CYP3A eksprese edilir ve CYP3A
moduumllasyonundan kaynaklanan midazolamın plazma konsantrasyonundaki değişikliğin
rektal uygulamada az olması beklenir Im uygulamadan sonra ilaccedil doğrudan sistemik
dolaşıma girer etki suumlresi uzayabilse de CYP3A moduumllasyon etkisinin intravenoumlz
midazolam ile benzer olması beklenir
c Farmakokinetik kurallara paralel olarak klinik ccedilalışmalar tek doz iv midazolam
uygulamasının ardından etki suumlresi uzayabilse de CYP3A moduumllasyonuna klinik etkinin
minoumlr olacağını goumlstermektedir Bununla birlikte uzun suumlreli midazolam uygulamasından
sonra CYP3A inhibisyonu varlığında etkinin hem buumlyuumlkluumlğuuml hem de suumlrekliliği
artacaktır
Aşağıdaki liste midazolamın iv uygulanmasından sonraki klinik farmakokinetik ilaccedil
etkileşimlerini goumlstermektedir İn-vivo ve in-vitro olarak CYP3A moduumlle edici etki goumlsteren
herhangi bir ilacın midazolam plazma konsantrasyonlarını ve bağlantılı olarak etkilerini de
değiştirme potansiyeli vardır Bununla birlikte yukarıda belirtildiği gibi iv midazolamın
plazma konsantrasyonlarındaki değişikliğin az olması beklenir
CYP3A inhibe edici ilaccedillar
Azole antifungaller Ketokonazol iv midazolamın plazma konsantrasyonlarını 5 kat
arttırırken atılım yarı-oumlmruumlnuuml de 3 kat arttırır Eğer parenteral midazolam guumlccedilluuml CYP3A
inhibitoumlruuml ketokonazol ile beraber uygulanacaksa solunum depresyonu veveya uzamış
sedasyon durumuna karşı bir yoğun bakım uumlnitesinde veya klinik goumlzlem ve gerekirse uygun
medikal girişimin yapılabileceği bir ortamda uygulanmalıdır Midazolamın oumlzellikle birden
fazla iv dozu uygulanacaksa ilacın aralıklarla verilmesi ve doz ayarlaması yapılmasına
dikkat edilmesi gerekir
Flukonazol itrakonazol ve vorikonazol intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını
2-3 kat arttırırken atılım yarı-oumlmruumlnuuml itrakonazol 24 kat ve flukonazol 15 kat arttırır
Posakonazol intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 2 kat arttırır
Makrolid antibiyotikler Eritromisin midazolamın atılım yarı-oumlmruumlnuumln 15-18 kat arttırarak
intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 16-2 kat arttırmıştır Klaritromisin
14
atılım yarı-oumlmruumlnuumln 15-2 kat arttırarak midazolamın plazma konsantrasyonlarını 25 kat
arttırmıştır
HIV proteaz inhibitoumlrleri Sakinavir ve diğer HIV proteaz inhibitoumlrleri Lopinavir ve ritonavir
ile birlikte kullanımı uumlzerine atılım yarı-oumlmruumlnuumln artmasına bağlı olarak intravenoumlz
midazolamın plazma konsantrasyonları 54 kat artmıştır Eğer parenteral midazolam HIV
proteaz inhibitoumlrleri ile birlikte kullanılacaksa tedavi koşulları azol antifungallarden
ketakonazol ile beraber kullanımı boumlluumlmuumlnde anlatılan gibi olmalıdır
Histamin reseptoumlr 2 antagonisti Simetidin midazolamın sabit plazma konsantrasyonunu
26 oranında arttırmıştır
Kalsiyum kanal blokoumlrleri Diltiazem Diltiazemin tek dozu iv midazolamın plazma
konsantrasyonunu 25 oranında arttırmış ve atılım yarı-oumlmruumlnuuml yaklaşık 43 oranında
uzatmıştır
Ccedileşitli ilaccedillarBitkiler Atorvastatin kontrol grubuna kıyasla iv midazolamın plazma
konsantrasyonlarında yaklaşık 14 katlık bir artış goumlstermiştir
CYP3A uyarıcı ilaccedillar Rifampisin intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 7
guumlnluumlk 600 mg rifampisin kullanımı sonunda yaklaşık 60 oranında azaltmıştır Atılım yarı-
oumlmruuml ise 50-60 oranında kısalmıştır
Bitkiler ve yiyecekler Echinacea purpurea koumlkuumlnuumln ekstraktı yarı-oumlmuumlr zamanını yaklaşık
42 oranında kısaltarak iv midazolam plazma konsantrasyonunu 20 oranında azaltmıştır
St Johns wort atılım yarı-oumlmruumlnuuml yaklaşık 15-17 oranında kısaltarak midazolamın plazma
konsantrasyonlarını yaklaşık 20-40 oranında azaltmıştır
Akut protein yer değişimi Valproik asit Bir ccedilalışmada midazolamın valproik asit tarafından
yapılan protein potansiyel ilaccedil etkileşim mekanizması olarak soumlz edilmiştir Metodolojik
kaygılardan dolayı bu ccedilalışmanın klinik ilişkisinden ccedilok az soumlz edilmiştir Bununla birlikte
valproik asitin yuumlksek terapoumltik plazma konsantrasyonlarına bağlı olarak midazolamın goumlze
ccedilarpan klinik etkisiyle sonuccedillanan akut doz ayarlamalarında midazolamın protein yer
değişimi goumlzardı edilemez
Farmakodinamik İlaccedil-İlaccedil Etkileşmeleri
Midazolamın diğer sedatifhipnotik ajanlarla alkol dahil birlikte uygulanmasının artmış
sedatifhipnotik etkiller ile sonuccedillanması muhtemeldir Oumlrnekler şunlardır Opiyatlaropioidler
(analjezik antituumlssif veya ilave tedaviler olarak kullanıldıklarında) antipsikotikler
anksiyolitik veya hipnotik olarak kullanılan diğer benzodiazepinler barbituumlratlar propofol
ketamin etomidat sedatif antidepresanlar antihistaminikler ve merkezi etkili antihipertansif
ilaccedillar
Midazolam inhalasyon anesteziklerinin minimum alveolar konsantrasyonunu (MAK)
duumlşuumlruumlr Midazolam alkol dahil herhangi bir merkezi etkili depresan ile birlikte
uygulandığında sedasyon solunum ve hemodinamik parametrelerde artan miktarda etkiler
oluşabilir bu nedenle hayati belirtilerin takip edilmesi gerekmektedir Midazolam kullanan
15
hastalar alkolden kaccedilınmalıdır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri alkol
dahil diğer merkezi sinir sistemi depresanlarının doz aşımı ile ilgili uyarı)
Spinal anestezinin iv midazolamın sedatif etkilerini arttırabileceği goumlsterilmiştir Bu nedenle
midazolam dozu azaltılabilir Ayrıca lidokain ve bupivakain im olarak uygulandığında
sedasyon iccedilin gerekli iv midazolam dozu azalmıştır AchE inhibitoumlruuml fizostigmin gibi
uyanıklığıhafızayı arttıran ilaccedillar midazolamın hipnotik etkilerini tersine ccedilevirir Benzer
olarak 250 mg kafein midazolamın sedatif etkilerini kısmen tersine ccedilevirir
46 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi D
Ccedilocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarDoğum kontroluuml (Kontrasepsiyon)
Herhangi bir uyarı bulunmamaktadır
Gebelik doumlnemi
Midazolamın gebelik sırasındaki guumlvenliğiyle ilgilli yeterli bilgi yoktur Benzodiazepinler
daha guumlvenli bir alternatif olmadığı suumlrece gebelik sırasında kullanılmamalıdır
Gebeliğin son 3 ayında midazolam alımı ya da doğum sırasında yuumlksek dozlarda uygulanması
ile fetal kalp atımında duumlzensizlik hipotoni emmenin azalması hipotermi ve yenidoğanda
orta derecede solunum depresyonu oluştuğu bildirilmiştir Ayrıca gebeliğinin son
doumlnemlerinde uzun suumlre benzodiazepin kullanan annelerin bebeklerinde fiziksel bağımlılık
gelişebilir ve doğum-sonrası doumlnemde ilacın kesilmesine bağlı semptom riski artabilir
Midazolam gebelik doumlneminde kesinlikle gerekli goumlruumllmedikccedile kullanılmamalıdır Sezeryan
iccedilin kullanımından kaccedilınılması tercih edilir
Laktasyon doumlnemi
Midazolam anne suumltuumlne duumlşuumlk miktarlarda geccedilmektedir Emziren anneler midazolam
uygulandıktan sonra 24 saat suumlreyle emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır
Uumlreme yeteneği Fertilite
Uumlreme yeteneği uumlzerine herhangi bir etkisi bulunmamaktadır
47 Araccedil ve makine kullanımı uumlzerindeki etkiler
Sedasyon amnezi konsantrasyon bozukluğu ve kas fonksiyonlarında bozukluklar araccedil ve
diğer makineleri kullanma becerilerini bozar MİDOLAM uygulanmadan oumlnce hastaya tam
iyileşene kadar araccedil veya makine kullanmaması konusunda uyarıda bulunulmalıdır Bu
aktivitelere ne zaman yeniden başlanacağına hekim karar vermelidir
48 İstenmeyen etkiler
Midazolam kullanımına bağlı istenmeyen etkilerin sıklığı aşağıdaki gibi sıralanmıştır
16
Ccedilok yaygın (ge110) yaygın (ge1100 veya lt110) yaygın olmayan (ge11000 veya lt1100)
seyrek (ge110000 veya lt11000) ccedilok seyrek (lt110000) bilinmiyor (eldeki verilerden
hareketle tahmin edilemiyor)
Pazarlama sonrası deneyim
MİDOLAM enjeksiyonundan sonra şu istenmeyen etkilerin oluştuğu bildirilmiştir
Bağışıklık sistemi bozuklukları
Bilinmiyor Genel aşırı duyarlılık reaksiyonları (deri reaksiyonları kardiyovaskuumller
reaksiyonlar bronkospazm) anafilaktik şok
Psikiyatrik bozukluklar Konfuumlzyon oumlfori haluumlsinasyonlar ajitasyon istemsiz hareketler
(tonikklonik hareketler ve kas titremeleri) hiperaktivite duumlşmanlık oumlfke reaksiyonu
saldırganlık paroksismal heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar oumlzellikle
ccedilocuklarda ve yaşlılarda bildirilmiştir
Bağımlılık Terapoumltik dozlarda olsa bile MİDOLAM kullanımı fiziksel bağımlılık
oluşturabilir Uzun suumlreli iv uygulamadan sonra ilacın kesilmesi oumlzellikle de ilacın aniden
kesilmesi yoksunluk konvuumllsiyonlarını da iccedileren yoksunluk semptomlarına neden olabilir
Sinir sistemi bozuklukları
Bilinmiyor Uzamış sedasyon dikkat azalması baş ağrısı baş doumlnmesi ataksi ameliyat
sonrası sedasyon uygulanan dozla doğru orantılı anterograd amnezi Anterograd amnezi
işlemin sonunda goumlruumllmeye devam edebilir ve izole olgularda uzun suumlreli amnezi
bildirilmiştir
Prematuumlre bebeklerde ve yenidoğanlarda konvuumllsiyonlar bildirilmiştir
Kardiyak bozukluklar
Bilinmiyor Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuvar yan etkiler goumlruumllmuumlştuumlr Bunlar
kalp durması hipotansiyon bradikardi vazodilatatif etkilerdir Yaşamı tehdit eden olaylar 60
yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde oumlnceden solunum yetmezliği olanlarda veya kardiyak işlevleri
bozulmuş hastalarda oumlzellikle de enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya yuumlksek doz
uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Solunum bozuklukları Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuvar yan etkiler
goumlruumllmuumlştuumlr Bunlar solunum durması apne dispne laringospazmdır Yaşamı tehdit eden
olaylar 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde daha oumlnceden solunum yetmezliği olanlarda veya
kardiyak işlevleri bozulmuş hastalarda oumlzellikle de enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya
yuumlksek doz uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri) Hıccedilkırık goumlruumllebilir
Gastrointestinal sistem bozuklukları
Bilinmiyor Bulantı kusma konstipasyon ağız kuruması
Deri ve diğer boumllgeler Deri doumlkuumlntuumlsuuml uumlrtiker pruritus
17
Tuumlm vuumlcutta ve uygulama boumllgesinde goumlruumllen bozukluklar Enjeksiyon boumllgesinde eritem
ve ağrı tromboflebit tromboz
Yaralanma zehirlenme ve proseduumlrsel komplikasyonlar Yaşlı benzodiazepin
kullanıcılarında duumlşme ve kırık riskinde artış kaydedilmiştir
49 Doz aşımı ve tedavisi
Semptomlar
Benzodiazepinler genel olarak uyuklama ataksi konuşma bozukluğu ve nistagmusa neden
olur Eğer MİDOLAM tek başına kullanıldıysa doz aşımı nadiren hayatı tehdit edicidir fakat
arefleksi apne hipotansiyon kardiyorespiratuvar depresyon ve nadir durumlarda komaya yol
accedilabilir Koma eğer ortaya ccedilıkarsa genellikle bir kaccedil saat iccedilinde sona erer ama oumlzellikle
yaşlı hastalarda devam edebilir ve yineleyebilir Benzodiazepinlerin solunum depresyonu
etkileri solunum rahatsızlığı olan hastalarda daha ciddidir Benzodiazepinler alkol dahil MSS
depresanlarının etkilerini artırır
Tedavi
Hastanın hayati belirtileri izlenmeli ve hastanın klinik durumunun gerektirdiği gibi
destekleyici oumllccediluumlmleri başlatılmalıdır Oumlzel durumlarda kardiyorespiratuvar etkiler ve merkezi
sinir sistemi etkileri iccedilin hastalar semptomatik tedaviye ihtiyaccedil duyabilir
Eğer ağızdan alınmışsa ileri absorbsiyon uygun bir metot kullanılarak engellenmeli oumlrneğin
1-2 saat iccedilerisinde aktif koumlmuumlr ile tedavi edilmelidir Eğer aktif koumlmuumlr kullanıldıysa uykuya
meyilli hastalarda hava yolu koruması zorunludur Rutin bir youmlntem olmamasına rağmen
karma beslenme durumlarında gastrik lavaj duumlşuumlnuumllebilir
MSS depresyonunun ciddi olduğu durumlarda benzodiazepin antagonisti olan flumazenil
kullanımı duumlşuumlnuumllebilir Bu uumlruumln sadece sıkı izleme koşulları altında uygulanmalıdır Ccedilok kısa
bir yarılanma oumlmruumlne (yaklaşık 1 saat) sahip olduğundan flumazenil uygulanan hastalar
etkileri geccedilmiş olsa bile en az 1 saat goumlzlemlenmelidir Noumlbet eşiğini duumlşuumlren ilaccedilların (oumlrn
trisiklik antidepresanlar) varlığında flumazenil olağanuumlstuuml dikkatle uygulanmalıdır Bu ilacın
doğru kullanımıyla ilgili daha fazla bilgi iccedilin flumazenil iccedileren uumlruumlnuumln kullanma talimatına
bakınız
5 FARMAKOLOJİK OumlZELLİKLER
51 Farmakodinamik oumlzellikler
Farmakoterapoumltik grubu Sedatif ve hipnotikler benzodiazepin tuumlrevleri
ATC kodu N05CD08
Etki mekanizması MİDOLAMrsquoın etken maddesi olan midazolam bir imidazobenzodiazepin
grubu tuumlrevidir Serbest bazdır ve suda ccediloumlzuumlnuumlrluumlğuuml duumlşuumlk olan lipofilik bir maddedir
İmidazobenzodiazepin halkasının 2 konumunda bulunan bazik oumlzellikteki azot atomu
18
midazolamın asitlerle suda ccediloumlzuumlnebilen tuz oluşturmasını sağlar Midazolamın farmakolojik
etkisi hızlı başlar ve hızlı metabolize olduğu iccedilin kısa suumlrer Midazolam duumlşuumlk toksisitesinden
dolayı geniş bir tedavi alanına sahiptir Midazolam ccedilok hızlı bir sedatiftir ve belirgin
yoğunlukta sedasyon oumlzelliğine sahiptir Anksiyolitik antikonvuumllsan ve kas gevşetici etkileri
de bulunmaktadır İm ve iv uygulamadan sonra kısa suumlreli anterograd amneziye sebep olur
(Hasta ilacın etkisinin en guumlccedilluuml olduğu doumlnemdeki olayları hatırlayamaz)
52 Farmakokinetik oumlzellikler
Emilim
Im enjeksiyondan sonra emilim Midazolamın kas dokusundan emilimi hızlı ve tamdır
Maksimum plazma konsantrasyonlarına 30 dakika iccedilinde ulaşılır İm enjeksiyon sonrası
mutlak biyoyararlanım 90ın uumlzerindedir
Rektal uygulamadan sonra emilim Rektal uygulamadan sonra midazolam hızla emilir ve
yaklaşık 30 dakika sonra maksimum plazma konsantrasyonuna erişilir Mutlak
biyoyararlanım yaklaşık 50dir
Dağılım
Midazolam iv enjekte edildiğinde plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinde bir veya iki ayrı
dağılım fazı goumlruumlluumlr Sabit durumda dağılım hacmi 07-12 Lkgdır Midazolamın proteinlere
bağlanma oranı 96-98 arasındadır Plazma protein bağlanmasının majoumlr fraksiyonu
albuumlmindir Serebrospinal sıvı iccediline yavaş ve oumlnemsiz bir midazolam geccedilişi vardır İnsanlarda
midazolamın plasentadan yavaşccedila geccediltiği ve fetal dolaşıma girdiği goumlsterilmiştir Midazolam
az miktarda anne suumltuumlnde bulunmuştur
Biyotransformasyon
Midazolam hemen hemen tuumlmuumlyle biyotransformasyona uğradıktan sonra atılır Midazolam
sitokrom P450 3A4 izozimi tarafından hidroksillenir ve major idrar ve plazma metaboliti α-
hidroksimidazolamrsquodır α-hidroksimidazolamrsquoın plazma konsantrasyonu ana bileşiğin 12si
oranındadır α-hidroksimidazolam farmakolojik olarak aktiftir fakat intravenoumlz midazolamın
etkilerine katkısı sadece minimal (yaklaşık 10) duumlzeydedir Midazolamın oksidatif
metabolizmasında genetik bir polimorfizme rastlandığına dair kanıt yoktur
Eliminasyon
Sağlıklı goumlnuumllluumllerde eliminasyon yarı-oumlmruuml 15-25 saat plazma klerensi ise 300-500 mldk
arasında değişmektedir Midazolam genel olarak boumlbrek yoluyla vuumlcuttan atılır dozun 60-
80 kadarı idrardan glukurokonjuge α-hidroksimidazolam olarak atılır Dozun 1inden azı
değişmemiş halde idrardan geri alınır Metabolitin eliminasyon yarı-oumlmruuml 1 saatten kısadır
Midazolamın eliminasyon kinetiği iv infuumlzyon veya bolus enjeksiyon şeklinde
uygulandığında farklılık goumlstermez
19
Hastalardaki karakteristik oumlzellikler
Boumlbrek yetmezliği Kronik boumlbrek yetmezliği olan hastalardaki atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
goumlnuumllluumllere yakındır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Boumlluumlm 42
Pozoloji ve uygulama şekli Oumlzel popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Boumlbrek yetmezliği)
Karaciğer yetmezliği Siroz hastalarındaki eliminasyon yarı-oumlmruuml daha uzun ve klerensi
sağlıklı goumlnuumllluumller ile kıyaslandığında daha duumlşuumlktuumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları
ve oumlnlemleri)
Yaşlılar İlacın eliminasyon yarı-oumlmruuml 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkin hastalarda doumlrt katına
kadar uzayabilir (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Oumlzel
popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Geriyatrik kullanım)
Ccedilocuklar Ccedilocuklardaki rektal absorpsiyon oranı yetişkinlerdekine yakındır fakat
biyoyararlanımı daha duumlşuumlktuumlr ( 5-18) Bununla beraber 3-10 yaşlarındaki ccedilocuklarda iv
ve rektal uygulamadan sonraki eliminasyon yarı-oumlmruuml (t12) yetişkinlerdekine kıyasla daha
kısadır (1-15 saat) Bu farklılık ccedilocuklarda yuumlksek metabolik klerens ile uyumludur (Bkz
Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Yenidoğanlar Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler ve termde yenidoğanlarda buumlyuumlk
olasılıkla karaciğerin yeterince gelişmemesine bağlı olarak eliminasyon yarı-oumlmruuml ortalama 6-
12 saattir ve klerens azalmıştır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Obezler Obezlerde ortalama yarı-oumlmuumlr obez olmayan hastalara kıyasla daha fazladır (84-27
saat) Bu toplam vuumlcut ağırlığına ayrılmış dağılım hacmindeki 50 artıştan dolayıdır Obez
ve obez olmayan hastalarda klerenste kayda değer bir farklılık yoktur
Kritik hastalar Kritik hastalarda midazolam eliminasyon yarı-oumlmruuml uzamıştır (Bkz Boumlluumlm
44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Kalp yetmezliği Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
oumlrneklerle karşılaştırıldığında daha uzundur (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri)
53 Klinik oumlncesi guumlvenlilik verileri
Geccedilerli değildir
6 FARMASOumlTİK OumlZELLİKLER
61 Yardımcı maddelerin listesi
Sodyum kloruumlr
Hidroklorik asit ccediloumlzeltisi
Enjeksiyonluk su
20
62 Geccedilimsizlikler
Bu tıbbi uumlruumln oumlzel doz talimatlarında belirtilen parenteral ccediloumlzeltiler dışında diğer ccediloumlzeltilerle
seyreltilmemelidir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve uygulama şekli)
Diğer ilaccedillarla karıştırılarak uygulanacaksa uygulamadan oumlnce geccedilimsizlik olup olmadığı
kontrol edilmelidir
Midazolam bikarbonat iccedileren ccediloumlzeltilerde ccediloumlker Teorik olarak midazolamın enjeksiyonluk
ccediloumlzeltisi noumltr veya alkali pHrsquolarda stabil olmayabilir Midazolam albuumlmin amoksisilin
sodyum ampisilin sodyum bumetanit deksametazon sodyum fosfat dimenhidrinat
floksasilin sodyum furosemid hidrokortizon sodyum suumlksinat pentobarbital sodyum
perfenazin proklorperazin edisilat ranitidin tiyopental sodyum ve trimetoprim-
sulfametoksazol ile karıştırılırsa hemen beyaz bir ccediloumlkelti oluşur
Metotreksat sodyum ile birlikte sarı bir ccediloumlkelti oluşur Klonidin hidrokloruumlr ile birlikte
turuncu bir renk değişikliği meydana gelir Omeprazol sodyum ile kahverengi bir değişikliğini
takiben kahverengi bir ccediloumlkelti oluşur Foskarnet sodyum ile bir gaz ccedilıkışı olur
Midazolam ayrıca asiklovirin albuumlmin alteplaz asetazolam disodyum diazepam
enoksimon flekainid asetat fluorourasil imipenem mezlosilin sodyum fenobarbital sodyum
fenitoin sodyum potasyum kanrenoat sulbaktam sodyum teofilin trometamol ve uumlrokinaz
ile karıştırılmamalıdır
63 Raf oumlmruuml
36 ay
64 Saklamaya youmlnelik oumlzel uyarılar
25ordmCrsquonin altındaki oda sıcaklığında ışıktan korunarak saklanmalıdır
MİDOLAM ampuller patlama olasılığı nedeniyle dondurulmamalıdır
Oda sıcaklığında ccedilalkalama ile ccediloumlzuumlnen bir ccediloumlkelme goumlruumllebilir
Preparat aşağıdaki ccediloumlzuumlcuumllerle seyreltildikten sonra 2deg-8degC saklama koşulunda 72 saat ve
25degC saklama koşulunda 24 saat stabildir
Ringer laktat ccediloumlzeltisi
5 dekstroz ccediloumlzeltisi
10 dekstroz ccediloumlzeltisi
09 sodyum kloruumlr ccediloumlzeltisi
Mikrobiyolojik accedilıdan seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır Seyreltme kontrolluuml ve
valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı suumlrece 2deg-8degCrsquode 24 saat stabildir
65 Ambalajın niteliği ve iccedileriği
MİDOLAM 15 mg ampul 3 mllik 5 adet Tip 1 cam ampul iccedileren ambalajlardadır
21
66 Beşeri tıbbi uumlruumlnden arta kalan maddelerin imhası ve diğer oumlzel oumlnlemler
Kullanılmamış olan uumlruumlnler ya da atık materyaller ldquoTıbbi Atıkların Kontroluuml Youmlnetmeliğirdquo ve
ldquoAmbalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrol Youmlnetmeliğirdquone uygun olarak imha edilmelidir
Ccedilevreyi korumak amacıyla kullanılmayan MİDOLAM şehir suyuna veya ccediloumlpe atılmamalıdır
Herhangi bir kullanılmamış uumlruumln veya atık materyal lokal gereksinimler doğrultusunda imha
edilmelidir
7 RUHSAT SAHİBİ
Pharmada İlaccedil San ve Tic AŞ
Dem Plaza İnoumlnuuml Mah Kayışdağı Cad No172
34755 Ataşehir İSTANBUL
Tel 0 216 4284029
Faks 0 216 4284069
8 RUHSAT NUMARASI
24761
9 İLK RUHSAT TARİHİRUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi 17012013
Ruhsat yenileme tarihi
10 KUumlBrsquoUumlN YENİLENME TARİHİ
10
yapıldığında veya yuumlksek doz uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 48 İstenmeyen
etkiler) Solunum fonksiyonu bozuk hastalarda bilinccedilli sedasyonda kullanımında oumlzel dikkat
gerektirir
Premedikasyon
Midazolam premedikasyon iccedilin kullanıldığında hastalar arasında duyarlılık farklılık
goumlsterdiğinden ve aşırı doz semptomları oluşabileceğinden uygulamadan sonra hastanın
yeterli bir suumlre goumlzlenmesi gerekmektedir
Yuumlksek risk grubunda yer alan hastalar
Yuumlksek risk grubunda yer alan hastalara midazolam uygulanırken oumlzel dikkat goumlsterilmelidir
- 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinler
- Organ fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Solunum fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Boumlbrek fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Karaciğer fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Kalp fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar
- Oumlzellikle kardiyovaskuumller durumu instabil olan pediyatrik hastalar
Bu yuumlksek riskli hastalara daha duumlşuumlk doz uygulanması gerekir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve
uygulama şekli) ve hayati fonksiyonlardaki değişikliklerin erken belirtileri accedilısından suumlrekli
izlenmelidirler Alkol ve ilaccedil bağımlılığı olan hastalarda benzodiazepinler dikkatli bir şekilde
kullanılmalıdır
Myastenia gravisli bir hastaya midazolam ile birlikte MSS depresanı veveya kas gevşetici
oumlzellikteki bir madde verilirken oumlzel oumlnlem alınmalıdır
Taburcu etme kriterleri
MİDOLAM aldıktan sonra tedavi eden hekim tarafından oumlnerildiği ve refakatccedilileri yanlarında
olduğu zaman hastalar hastaneden taburcu edilebilirler Uygulama sonrasında eve giderken
hastaya refakat edilmesi oumlnerilmektedir
Tolerans
MİDOLAM yoğun bakım uumlnitelerinde (YBUuml) uzun suumlreli sedasyon amacıyla kullanıldığında
etkinlik kaybı olduğu bildirilmiştir
Yoksunluk semptomları
İlacın yoksunluk semptomlarının goumlruumllme riski tedavinin aniden kesilmesinden sonra
artacağından oumlzellikle uzun suumlreli sedasyon (oumlrn ge2-3 guumln) sonrası dozun yavaş yavaş
azaltılması oumlnerilir Aşağıdaki yoksunluk semptomları ortaya ccedilıkabilir baş ağrısı kas ağrısı
anksiyete gerginlik huzursuzluk konfuumlzyon kolayca uyarılabilme (irritabilite) rebound
insomnia ruh hali değişiklikleri haluumlsinasyonlar ve konvuumllsiyonlar
11
Amnezi
Midazolam anterograd amneziye yol accedilar Uzun suumlreli amnezi muumldahaleden sonra taburcu
edilen ve hastane dışında izlenen hastalarda sorun yaratabilir
Paradoksal reaksiyonlar
Midazolam uygulamasından sonra ajitasyon istemsiz hareketler (tonikklonik konvuumllsiyonlar
ve kas tremoru dahil) hiperaktivite duumlşmanlık oumlfke reaksiyonu saldırganlık paroksismal
heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar bildirilmiştir Bu reaksiyonlar
enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya yuumlksek doz uygulandığında oluşabilir Bu tip
reaksiyonlara karşı eğilim insidansı nadir olarak ccedilocuklarda ve yuumlksek doz iv uygulama
yapılan yaşlılarda bildirilmiştir
Midazolamın değişen eliminasyonu
CYP3A4uuml inhibe eden veya uyaran bileşikleri kullanan hastalarda midazolam eliminasyonu
değişkenlik goumlsterebilir ve midazolam dozunun duruma goumlre ayarlanması gerekebilir (Bkz
Boumlluumlm 45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) Karaciğer
yetmezliği olan hastalarda duumlşuumlk kardiyak verimi olanlarda ve yenidoğanlarda midazolam
eliminasyonu gecikebillir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve uygulama şekli Oumlzel popuumllasyonlara
ilişkin ek bilgiler)
Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler
Trakeaları entuumlbe edilmemiş 36 gebelik haftasından oumlnce doğan preterm bebeklere sedasyon
yapılırken apne riskinde artış nedeniyle aşırı dikkatli olunması oumlnerilir 36 gebelikten
haftasından oumlnce doğan preterm bebeklerde hızlı enjeksiyondan kaccedilınılmalıdır Hastalar
solunum hızı ve oksijen satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmelidirler
Altı aydan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastalar
Altı aydan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastaların solunum yolu tıkanmasına ve hipoventilasyona daha
duyarlı olmalarından dolayı klinik etki sağlanana kadar kuumlccediluumlk artışlarla titrasyon yapılması
ve solunum hızı ve oksijen satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmesi gerekmektedir (Bkz
Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler)
Alkol ve MSS depresanlarının birlikte kullanımı
MİDOLAMrsquoın alkol veveya MSS depresanlarla birlikte kullanımından kaccedilınılmalıdır Bu
gibi birlikte kullanım MİDOLAMrsquoın ağır sedasyon klinikle ilişkili solunum veveya
kardiovaskuumller depresyon gibi muhtemel klinik etkilerini artırma potansiyeline sahiptir (Bkz
Boumlluumlm 45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
Alkol veya ilaccedil bağımlılığına dair medikal geccedilmiş
Alkol veya ilaccedil bağımlılığına dair medikal geccedilmişi olan hastalarda MİDOLAM kullanımından
kaccedilınılmalıdır
12
Diğerleri
MSS depresanı veveya kas gevşetici oumlzelliklere sahip diğer maddelerde olduğu gibi
myastenia gravis hastalarına midazolam verilirken oumlzel olarak dikkat edilmelidir
Bağımlılık
Midazolamın uzun suumlreli sedasyonu sonucunda fiziksel bağımlılık gelişebilir Bağımlılık riski
doza ve tedavi suumlresine bağlı olarak artabilir ayrıca alkol veya ilaccedil bağımlılığına dair medikal
geccedilmişi olan hastalarda daha fazladır
Sodyum kloruumlr
MİDOLAM 15 mg3 mllik dozunda 23 mgdan daha az sodyum ihtiva eder Sodyuma bağlı
herhangi bir yan etki beklenmemektedir
45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Farmakokinetik İlaccedil-İlaccedil Etkileşmeleri
Midazolam ccediloğunlukla sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından metabolize edilir CYP3A4
inhibitoumlr ve uyarıcılarının plazma konsantrasyonlarını ve buna bağlı olarak midazolamın
farmakodinamik oumlzelliklerini arttırma ve azaltma potansiyelleri vardır CYP3A aktivitesinin
moduumllasyonundan başka hiccedilbir mekanizma midazolam ile klinik olarak ilişkili
farmakokinetik ilaccedil-ilaccedil etkileşimi iccedilin kaynak olarak goumlsterilmemiştir Bununla birlikte
albuumlminden akut protein yer değişimi hep varsayıldığı gibi (oumlrneğin valproik asit iccedilin)
tercihen yuumlksek terapoumltik serum konsantrasyonları olan ilaccedillarla ilaccedil etkileşiminin teorik
olasılığıdır Midazolamın diğer ilaccedilların farmakokinetiklerini değiştirdiği bilinmemektedir
CYP3A inhibe edici ilaccedillarla birlikte uygulanmasından sonra midazolamın klinik etkisinde
artma ve uzun suumlrme olasılığı goumlz oumlnuumlnde bulundurularak midazolam kullanımı sırasında
klinik etkilerin ve hayati bulguların izlenmesi tavsiye edilmektedir CYP3A inhibisyonunun
buumlyuumlkluumlğuumlne bağlı olarak midazolam dozu azaltılabilir Tam aksine CYP3A uyarıcı ilaccedil
uygulanmış olması da istenilen etkiyi elde etmek iccedilin yuumlksek dozlarda midazolam
gereksinimine sebep olabilir
CYP3A uyarılması ve ireversibl inhibisyonu durumunda (mekanizma bazlı inhibisyon)
midazolam farmakokinetiği uumlzerindeki etki CYP3A inhibitoumlruuml uygulanmasından sonraki
birkaccedil guumln ila birkaccedil hafta boyunca suumlrebilir Mekanizma bazlı CYP3A inhibitoumlr oumlrnekleri
Antibakteriyeller (oumlrn klaritromisin eritromisin izoniyazid) anti HIV ajanları (oumlrn HIV
proteaz inhibitoumlrleri delavirdin) antihipertansifler (oumlrn verapamil diltiazem) seks steroidleri
ve onların reseptoumlr moduumllatoumlrleri (oumlrn gestoden raloksifen) ve birkaccedil bitkisel oumlğe (oumlrn
bergamut (greyfurt)) Diğer mekanizma bazlı inhibitoumlrlere kıyasla oral kontrasepsiyon iccedilin
kullanılan etinilestradiolnorgestrel ve greyfurt suyu (200 mL) iv midazolamın plazma
konsantrasyonlarını değiştirmemektedir
İlaccedilların inhibe etmeuyarma etkilerinin aralığı geniştir Ccedilok etkili bir CYP3A inhibitoumlruuml olan
antifungal ketokonazol iv midazolamın plazma konsantrasyonunu 5 kat kadar arttırmıştır
13
En guumlccedilluuml CYP3A uyarıcılarından tuumlberkuumllostatik ilaccedil rifampisin ile birlikte uygulanması
intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonunda 60 azalmayla sonuccedillanmıştır
Midazolamın kullanım şekli CYP3A moduumllasyonunda farmakokinetik değişikliklerin
buumlyuumlkluumlğuumlnuuml belirler
a İntravenoumlz kullanımının plazma konsantrasyonunda yarattığı değişikliğin az olması
beklenir
b CYP3A moduumllasyonunun rektal ve intramuumlskuumller uygulamadan sonra midazolam
farmakokinetiği uumlzerindeki etkinliğini goumlsteren bir ccedilalışma mevcut değildir Rektal
uygulamadan sonra ilacın bir kısmı karaciğerden geccediler ve kolonda gastrointestinal
kanalın uumlst kısmına kıyasla daha az miktarda CYP3A eksprese edilir ve CYP3A
moduumllasyonundan kaynaklanan midazolamın plazma konsantrasyonundaki değişikliğin
rektal uygulamada az olması beklenir Im uygulamadan sonra ilaccedil doğrudan sistemik
dolaşıma girer etki suumlresi uzayabilse de CYP3A moduumllasyon etkisinin intravenoumlz
midazolam ile benzer olması beklenir
c Farmakokinetik kurallara paralel olarak klinik ccedilalışmalar tek doz iv midazolam
uygulamasının ardından etki suumlresi uzayabilse de CYP3A moduumllasyonuna klinik etkinin
minoumlr olacağını goumlstermektedir Bununla birlikte uzun suumlreli midazolam uygulamasından
sonra CYP3A inhibisyonu varlığında etkinin hem buumlyuumlkluumlğuuml hem de suumlrekliliği
artacaktır
Aşağıdaki liste midazolamın iv uygulanmasından sonraki klinik farmakokinetik ilaccedil
etkileşimlerini goumlstermektedir İn-vivo ve in-vitro olarak CYP3A moduumlle edici etki goumlsteren
herhangi bir ilacın midazolam plazma konsantrasyonlarını ve bağlantılı olarak etkilerini de
değiştirme potansiyeli vardır Bununla birlikte yukarıda belirtildiği gibi iv midazolamın
plazma konsantrasyonlarındaki değişikliğin az olması beklenir
CYP3A inhibe edici ilaccedillar
Azole antifungaller Ketokonazol iv midazolamın plazma konsantrasyonlarını 5 kat
arttırırken atılım yarı-oumlmruumlnuuml de 3 kat arttırır Eğer parenteral midazolam guumlccedilluuml CYP3A
inhibitoumlruuml ketokonazol ile beraber uygulanacaksa solunum depresyonu veveya uzamış
sedasyon durumuna karşı bir yoğun bakım uumlnitesinde veya klinik goumlzlem ve gerekirse uygun
medikal girişimin yapılabileceği bir ortamda uygulanmalıdır Midazolamın oumlzellikle birden
fazla iv dozu uygulanacaksa ilacın aralıklarla verilmesi ve doz ayarlaması yapılmasına
dikkat edilmesi gerekir
Flukonazol itrakonazol ve vorikonazol intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını
2-3 kat arttırırken atılım yarı-oumlmruumlnuuml itrakonazol 24 kat ve flukonazol 15 kat arttırır
Posakonazol intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 2 kat arttırır
Makrolid antibiyotikler Eritromisin midazolamın atılım yarı-oumlmruumlnuumln 15-18 kat arttırarak
intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 16-2 kat arttırmıştır Klaritromisin
14
atılım yarı-oumlmruumlnuumln 15-2 kat arttırarak midazolamın plazma konsantrasyonlarını 25 kat
arttırmıştır
HIV proteaz inhibitoumlrleri Sakinavir ve diğer HIV proteaz inhibitoumlrleri Lopinavir ve ritonavir
ile birlikte kullanımı uumlzerine atılım yarı-oumlmruumlnuumln artmasına bağlı olarak intravenoumlz
midazolamın plazma konsantrasyonları 54 kat artmıştır Eğer parenteral midazolam HIV
proteaz inhibitoumlrleri ile birlikte kullanılacaksa tedavi koşulları azol antifungallarden
ketakonazol ile beraber kullanımı boumlluumlmuumlnde anlatılan gibi olmalıdır
Histamin reseptoumlr 2 antagonisti Simetidin midazolamın sabit plazma konsantrasyonunu
26 oranında arttırmıştır
Kalsiyum kanal blokoumlrleri Diltiazem Diltiazemin tek dozu iv midazolamın plazma
konsantrasyonunu 25 oranında arttırmış ve atılım yarı-oumlmruumlnuuml yaklaşık 43 oranında
uzatmıştır
Ccedileşitli ilaccedillarBitkiler Atorvastatin kontrol grubuna kıyasla iv midazolamın plazma
konsantrasyonlarında yaklaşık 14 katlık bir artış goumlstermiştir
CYP3A uyarıcı ilaccedillar Rifampisin intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 7
guumlnluumlk 600 mg rifampisin kullanımı sonunda yaklaşık 60 oranında azaltmıştır Atılım yarı-
oumlmruuml ise 50-60 oranında kısalmıştır
Bitkiler ve yiyecekler Echinacea purpurea koumlkuumlnuumln ekstraktı yarı-oumlmuumlr zamanını yaklaşık
42 oranında kısaltarak iv midazolam plazma konsantrasyonunu 20 oranında azaltmıştır
St Johns wort atılım yarı-oumlmruumlnuuml yaklaşık 15-17 oranında kısaltarak midazolamın plazma
konsantrasyonlarını yaklaşık 20-40 oranında azaltmıştır
Akut protein yer değişimi Valproik asit Bir ccedilalışmada midazolamın valproik asit tarafından
yapılan protein potansiyel ilaccedil etkileşim mekanizması olarak soumlz edilmiştir Metodolojik
kaygılardan dolayı bu ccedilalışmanın klinik ilişkisinden ccedilok az soumlz edilmiştir Bununla birlikte
valproik asitin yuumlksek terapoumltik plazma konsantrasyonlarına bağlı olarak midazolamın goumlze
ccedilarpan klinik etkisiyle sonuccedillanan akut doz ayarlamalarında midazolamın protein yer
değişimi goumlzardı edilemez
Farmakodinamik İlaccedil-İlaccedil Etkileşmeleri
Midazolamın diğer sedatifhipnotik ajanlarla alkol dahil birlikte uygulanmasının artmış
sedatifhipnotik etkiller ile sonuccedillanması muhtemeldir Oumlrnekler şunlardır Opiyatlaropioidler
(analjezik antituumlssif veya ilave tedaviler olarak kullanıldıklarında) antipsikotikler
anksiyolitik veya hipnotik olarak kullanılan diğer benzodiazepinler barbituumlratlar propofol
ketamin etomidat sedatif antidepresanlar antihistaminikler ve merkezi etkili antihipertansif
ilaccedillar
Midazolam inhalasyon anesteziklerinin minimum alveolar konsantrasyonunu (MAK)
duumlşuumlruumlr Midazolam alkol dahil herhangi bir merkezi etkili depresan ile birlikte
uygulandığında sedasyon solunum ve hemodinamik parametrelerde artan miktarda etkiler
oluşabilir bu nedenle hayati belirtilerin takip edilmesi gerekmektedir Midazolam kullanan
15
hastalar alkolden kaccedilınmalıdır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri alkol
dahil diğer merkezi sinir sistemi depresanlarının doz aşımı ile ilgili uyarı)
Spinal anestezinin iv midazolamın sedatif etkilerini arttırabileceği goumlsterilmiştir Bu nedenle
midazolam dozu azaltılabilir Ayrıca lidokain ve bupivakain im olarak uygulandığında
sedasyon iccedilin gerekli iv midazolam dozu azalmıştır AchE inhibitoumlruuml fizostigmin gibi
uyanıklığıhafızayı arttıran ilaccedillar midazolamın hipnotik etkilerini tersine ccedilevirir Benzer
olarak 250 mg kafein midazolamın sedatif etkilerini kısmen tersine ccedilevirir
46 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi D
Ccedilocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarDoğum kontroluuml (Kontrasepsiyon)
Herhangi bir uyarı bulunmamaktadır
Gebelik doumlnemi
Midazolamın gebelik sırasındaki guumlvenliğiyle ilgilli yeterli bilgi yoktur Benzodiazepinler
daha guumlvenli bir alternatif olmadığı suumlrece gebelik sırasında kullanılmamalıdır
Gebeliğin son 3 ayında midazolam alımı ya da doğum sırasında yuumlksek dozlarda uygulanması
ile fetal kalp atımında duumlzensizlik hipotoni emmenin azalması hipotermi ve yenidoğanda
orta derecede solunum depresyonu oluştuğu bildirilmiştir Ayrıca gebeliğinin son
doumlnemlerinde uzun suumlre benzodiazepin kullanan annelerin bebeklerinde fiziksel bağımlılık
gelişebilir ve doğum-sonrası doumlnemde ilacın kesilmesine bağlı semptom riski artabilir
Midazolam gebelik doumlneminde kesinlikle gerekli goumlruumllmedikccedile kullanılmamalıdır Sezeryan
iccedilin kullanımından kaccedilınılması tercih edilir
Laktasyon doumlnemi
Midazolam anne suumltuumlne duumlşuumlk miktarlarda geccedilmektedir Emziren anneler midazolam
uygulandıktan sonra 24 saat suumlreyle emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır
Uumlreme yeteneği Fertilite
Uumlreme yeteneği uumlzerine herhangi bir etkisi bulunmamaktadır
47 Araccedil ve makine kullanımı uumlzerindeki etkiler
Sedasyon amnezi konsantrasyon bozukluğu ve kas fonksiyonlarında bozukluklar araccedil ve
diğer makineleri kullanma becerilerini bozar MİDOLAM uygulanmadan oumlnce hastaya tam
iyileşene kadar araccedil veya makine kullanmaması konusunda uyarıda bulunulmalıdır Bu
aktivitelere ne zaman yeniden başlanacağına hekim karar vermelidir
48 İstenmeyen etkiler
Midazolam kullanımına bağlı istenmeyen etkilerin sıklığı aşağıdaki gibi sıralanmıştır
16
Ccedilok yaygın (ge110) yaygın (ge1100 veya lt110) yaygın olmayan (ge11000 veya lt1100)
seyrek (ge110000 veya lt11000) ccedilok seyrek (lt110000) bilinmiyor (eldeki verilerden
hareketle tahmin edilemiyor)
Pazarlama sonrası deneyim
MİDOLAM enjeksiyonundan sonra şu istenmeyen etkilerin oluştuğu bildirilmiştir
Bağışıklık sistemi bozuklukları
Bilinmiyor Genel aşırı duyarlılık reaksiyonları (deri reaksiyonları kardiyovaskuumller
reaksiyonlar bronkospazm) anafilaktik şok
Psikiyatrik bozukluklar Konfuumlzyon oumlfori haluumlsinasyonlar ajitasyon istemsiz hareketler
(tonikklonik hareketler ve kas titremeleri) hiperaktivite duumlşmanlık oumlfke reaksiyonu
saldırganlık paroksismal heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar oumlzellikle
ccedilocuklarda ve yaşlılarda bildirilmiştir
Bağımlılık Terapoumltik dozlarda olsa bile MİDOLAM kullanımı fiziksel bağımlılık
oluşturabilir Uzun suumlreli iv uygulamadan sonra ilacın kesilmesi oumlzellikle de ilacın aniden
kesilmesi yoksunluk konvuumllsiyonlarını da iccedileren yoksunluk semptomlarına neden olabilir
Sinir sistemi bozuklukları
Bilinmiyor Uzamış sedasyon dikkat azalması baş ağrısı baş doumlnmesi ataksi ameliyat
sonrası sedasyon uygulanan dozla doğru orantılı anterograd amnezi Anterograd amnezi
işlemin sonunda goumlruumllmeye devam edebilir ve izole olgularda uzun suumlreli amnezi
bildirilmiştir
Prematuumlre bebeklerde ve yenidoğanlarda konvuumllsiyonlar bildirilmiştir
Kardiyak bozukluklar
Bilinmiyor Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuvar yan etkiler goumlruumllmuumlştuumlr Bunlar
kalp durması hipotansiyon bradikardi vazodilatatif etkilerdir Yaşamı tehdit eden olaylar 60
yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde oumlnceden solunum yetmezliği olanlarda veya kardiyak işlevleri
bozulmuş hastalarda oumlzellikle de enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya yuumlksek doz
uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Solunum bozuklukları Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuvar yan etkiler
goumlruumllmuumlştuumlr Bunlar solunum durması apne dispne laringospazmdır Yaşamı tehdit eden
olaylar 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde daha oumlnceden solunum yetmezliği olanlarda veya
kardiyak işlevleri bozulmuş hastalarda oumlzellikle de enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya
yuumlksek doz uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri) Hıccedilkırık goumlruumllebilir
Gastrointestinal sistem bozuklukları
Bilinmiyor Bulantı kusma konstipasyon ağız kuruması
Deri ve diğer boumllgeler Deri doumlkuumlntuumlsuuml uumlrtiker pruritus
17
Tuumlm vuumlcutta ve uygulama boumllgesinde goumlruumllen bozukluklar Enjeksiyon boumllgesinde eritem
ve ağrı tromboflebit tromboz
Yaralanma zehirlenme ve proseduumlrsel komplikasyonlar Yaşlı benzodiazepin
kullanıcılarında duumlşme ve kırık riskinde artış kaydedilmiştir
49 Doz aşımı ve tedavisi
Semptomlar
Benzodiazepinler genel olarak uyuklama ataksi konuşma bozukluğu ve nistagmusa neden
olur Eğer MİDOLAM tek başına kullanıldıysa doz aşımı nadiren hayatı tehdit edicidir fakat
arefleksi apne hipotansiyon kardiyorespiratuvar depresyon ve nadir durumlarda komaya yol
accedilabilir Koma eğer ortaya ccedilıkarsa genellikle bir kaccedil saat iccedilinde sona erer ama oumlzellikle
yaşlı hastalarda devam edebilir ve yineleyebilir Benzodiazepinlerin solunum depresyonu
etkileri solunum rahatsızlığı olan hastalarda daha ciddidir Benzodiazepinler alkol dahil MSS
depresanlarının etkilerini artırır
Tedavi
Hastanın hayati belirtileri izlenmeli ve hastanın klinik durumunun gerektirdiği gibi
destekleyici oumllccediluumlmleri başlatılmalıdır Oumlzel durumlarda kardiyorespiratuvar etkiler ve merkezi
sinir sistemi etkileri iccedilin hastalar semptomatik tedaviye ihtiyaccedil duyabilir
Eğer ağızdan alınmışsa ileri absorbsiyon uygun bir metot kullanılarak engellenmeli oumlrneğin
1-2 saat iccedilerisinde aktif koumlmuumlr ile tedavi edilmelidir Eğer aktif koumlmuumlr kullanıldıysa uykuya
meyilli hastalarda hava yolu koruması zorunludur Rutin bir youmlntem olmamasına rağmen
karma beslenme durumlarında gastrik lavaj duumlşuumlnuumllebilir
MSS depresyonunun ciddi olduğu durumlarda benzodiazepin antagonisti olan flumazenil
kullanımı duumlşuumlnuumllebilir Bu uumlruumln sadece sıkı izleme koşulları altında uygulanmalıdır Ccedilok kısa
bir yarılanma oumlmruumlne (yaklaşık 1 saat) sahip olduğundan flumazenil uygulanan hastalar
etkileri geccedilmiş olsa bile en az 1 saat goumlzlemlenmelidir Noumlbet eşiğini duumlşuumlren ilaccedilların (oumlrn
trisiklik antidepresanlar) varlığında flumazenil olağanuumlstuuml dikkatle uygulanmalıdır Bu ilacın
doğru kullanımıyla ilgili daha fazla bilgi iccedilin flumazenil iccedileren uumlruumlnuumln kullanma talimatına
bakınız
5 FARMAKOLOJİK OumlZELLİKLER
51 Farmakodinamik oumlzellikler
Farmakoterapoumltik grubu Sedatif ve hipnotikler benzodiazepin tuumlrevleri
ATC kodu N05CD08
Etki mekanizması MİDOLAMrsquoın etken maddesi olan midazolam bir imidazobenzodiazepin
grubu tuumlrevidir Serbest bazdır ve suda ccediloumlzuumlnuumlrluumlğuuml duumlşuumlk olan lipofilik bir maddedir
İmidazobenzodiazepin halkasının 2 konumunda bulunan bazik oumlzellikteki azot atomu
18
midazolamın asitlerle suda ccediloumlzuumlnebilen tuz oluşturmasını sağlar Midazolamın farmakolojik
etkisi hızlı başlar ve hızlı metabolize olduğu iccedilin kısa suumlrer Midazolam duumlşuumlk toksisitesinden
dolayı geniş bir tedavi alanına sahiptir Midazolam ccedilok hızlı bir sedatiftir ve belirgin
yoğunlukta sedasyon oumlzelliğine sahiptir Anksiyolitik antikonvuumllsan ve kas gevşetici etkileri
de bulunmaktadır İm ve iv uygulamadan sonra kısa suumlreli anterograd amneziye sebep olur
(Hasta ilacın etkisinin en guumlccedilluuml olduğu doumlnemdeki olayları hatırlayamaz)
52 Farmakokinetik oumlzellikler
Emilim
Im enjeksiyondan sonra emilim Midazolamın kas dokusundan emilimi hızlı ve tamdır
Maksimum plazma konsantrasyonlarına 30 dakika iccedilinde ulaşılır İm enjeksiyon sonrası
mutlak biyoyararlanım 90ın uumlzerindedir
Rektal uygulamadan sonra emilim Rektal uygulamadan sonra midazolam hızla emilir ve
yaklaşık 30 dakika sonra maksimum plazma konsantrasyonuna erişilir Mutlak
biyoyararlanım yaklaşık 50dir
Dağılım
Midazolam iv enjekte edildiğinde plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinde bir veya iki ayrı
dağılım fazı goumlruumlluumlr Sabit durumda dağılım hacmi 07-12 Lkgdır Midazolamın proteinlere
bağlanma oranı 96-98 arasındadır Plazma protein bağlanmasının majoumlr fraksiyonu
albuumlmindir Serebrospinal sıvı iccediline yavaş ve oumlnemsiz bir midazolam geccedilişi vardır İnsanlarda
midazolamın plasentadan yavaşccedila geccediltiği ve fetal dolaşıma girdiği goumlsterilmiştir Midazolam
az miktarda anne suumltuumlnde bulunmuştur
Biyotransformasyon
Midazolam hemen hemen tuumlmuumlyle biyotransformasyona uğradıktan sonra atılır Midazolam
sitokrom P450 3A4 izozimi tarafından hidroksillenir ve major idrar ve plazma metaboliti α-
hidroksimidazolamrsquodır α-hidroksimidazolamrsquoın plazma konsantrasyonu ana bileşiğin 12si
oranındadır α-hidroksimidazolam farmakolojik olarak aktiftir fakat intravenoumlz midazolamın
etkilerine katkısı sadece minimal (yaklaşık 10) duumlzeydedir Midazolamın oksidatif
metabolizmasında genetik bir polimorfizme rastlandığına dair kanıt yoktur
Eliminasyon
Sağlıklı goumlnuumllluumllerde eliminasyon yarı-oumlmruuml 15-25 saat plazma klerensi ise 300-500 mldk
arasında değişmektedir Midazolam genel olarak boumlbrek yoluyla vuumlcuttan atılır dozun 60-
80 kadarı idrardan glukurokonjuge α-hidroksimidazolam olarak atılır Dozun 1inden azı
değişmemiş halde idrardan geri alınır Metabolitin eliminasyon yarı-oumlmruuml 1 saatten kısadır
Midazolamın eliminasyon kinetiği iv infuumlzyon veya bolus enjeksiyon şeklinde
uygulandığında farklılık goumlstermez
19
Hastalardaki karakteristik oumlzellikler
Boumlbrek yetmezliği Kronik boumlbrek yetmezliği olan hastalardaki atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
goumlnuumllluumllere yakındır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Boumlluumlm 42
Pozoloji ve uygulama şekli Oumlzel popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Boumlbrek yetmezliği)
Karaciğer yetmezliği Siroz hastalarındaki eliminasyon yarı-oumlmruuml daha uzun ve klerensi
sağlıklı goumlnuumllluumller ile kıyaslandığında daha duumlşuumlktuumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları
ve oumlnlemleri)
Yaşlılar İlacın eliminasyon yarı-oumlmruuml 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkin hastalarda doumlrt katına
kadar uzayabilir (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Oumlzel
popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Geriyatrik kullanım)
Ccedilocuklar Ccedilocuklardaki rektal absorpsiyon oranı yetişkinlerdekine yakındır fakat
biyoyararlanımı daha duumlşuumlktuumlr ( 5-18) Bununla beraber 3-10 yaşlarındaki ccedilocuklarda iv
ve rektal uygulamadan sonraki eliminasyon yarı-oumlmruuml (t12) yetişkinlerdekine kıyasla daha
kısadır (1-15 saat) Bu farklılık ccedilocuklarda yuumlksek metabolik klerens ile uyumludur (Bkz
Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Yenidoğanlar Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler ve termde yenidoğanlarda buumlyuumlk
olasılıkla karaciğerin yeterince gelişmemesine bağlı olarak eliminasyon yarı-oumlmruuml ortalama 6-
12 saattir ve klerens azalmıştır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Obezler Obezlerde ortalama yarı-oumlmuumlr obez olmayan hastalara kıyasla daha fazladır (84-27
saat) Bu toplam vuumlcut ağırlığına ayrılmış dağılım hacmindeki 50 artıştan dolayıdır Obez
ve obez olmayan hastalarda klerenste kayda değer bir farklılık yoktur
Kritik hastalar Kritik hastalarda midazolam eliminasyon yarı-oumlmruuml uzamıştır (Bkz Boumlluumlm
44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Kalp yetmezliği Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
oumlrneklerle karşılaştırıldığında daha uzundur (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri)
53 Klinik oumlncesi guumlvenlilik verileri
Geccedilerli değildir
6 FARMASOumlTİK OumlZELLİKLER
61 Yardımcı maddelerin listesi
Sodyum kloruumlr
Hidroklorik asit ccediloumlzeltisi
Enjeksiyonluk su
20
62 Geccedilimsizlikler
Bu tıbbi uumlruumln oumlzel doz talimatlarında belirtilen parenteral ccediloumlzeltiler dışında diğer ccediloumlzeltilerle
seyreltilmemelidir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve uygulama şekli)
Diğer ilaccedillarla karıştırılarak uygulanacaksa uygulamadan oumlnce geccedilimsizlik olup olmadığı
kontrol edilmelidir
Midazolam bikarbonat iccedileren ccediloumlzeltilerde ccediloumlker Teorik olarak midazolamın enjeksiyonluk
ccediloumlzeltisi noumltr veya alkali pHrsquolarda stabil olmayabilir Midazolam albuumlmin amoksisilin
sodyum ampisilin sodyum bumetanit deksametazon sodyum fosfat dimenhidrinat
floksasilin sodyum furosemid hidrokortizon sodyum suumlksinat pentobarbital sodyum
perfenazin proklorperazin edisilat ranitidin tiyopental sodyum ve trimetoprim-
sulfametoksazol ile karıştırılırsa hemen beyaz bir ccediloumlkelti oluşur
Metotreksat sodyum ile birlikte sarı bir ccediloumlkelti oluşur Klonidin hidrokloruumlr ile birlikte
turuncu bir renk değişikliği meydana gelir Omeprazol sodyum ile kahverengi bir değişikliğini
takiben kahverengi bir ccediloumlkelti oluşur Foskarnet sodyum ile bir gaz ccedilıkışı olur
Midazolam ayrıca asiklovirin albuumlmin alteplaz asetazolam disodyum diazepam
enoksimon flekainid asetat fluorourasil imipenem mezlosilin sodyum fenobarbital sodyum
fenitoin sodyum potasyum kanrenoat sulbaktam sodyum teofilin trometamol ve uumlrokinaz
ile karıştırılmamalıdır
63 Raf oumlmruuml
36 ay
64 Saklamaya youmlnelik oumlzel uyarılar
25ordmCrsquonin altındaki oda sıcaklığında ışıktan korunarak saklanmalıdır
MİDOLAM ampuller patlama olasılığı nedeniyle dondurulmamalıdır
Oda sıcaklığında ccedilalkalama ile ccediloumlzuumlnen bir ccediloumlkelme goumlruumllebilir
Preparat aşağıdaki ccediloumlzuumlcuumllerle seyreltildikten sonra 2deg-8degC saklama koşulunda 72 saat ve
25degC saklama koşulunda 24 saat stabildir
Ringer laktat ccediloumlzeltisi
5 dekstroz ccediloumlzeltisi
10 dekstroz ccediloumlzeltisi
09 sodyum kloruumlr ccediloumlzeltisi
Mikrobiyolojik accedilıdan seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır Seyreltme kontrolluuml ve
valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı suumlrece 2deg-8degCrsquode 24 saat stabildir
65 Ambalajın niteliği ve iccedileriği
MİDOLAM 15 mg ampul 3 mllik 5 adet Tip 1 cam ampul iccedileren ambalajlardadır
21
66 Beşeri tıbbi uumlruumlnden arta kalan maddelerin imhası ve diğer oumlzel oumlnlemler
Kullanılmamış olan uumlruumlnler ya da atık materyaller ldquoTıbbi Atıkların Kontroluuml Youmlnetmeliğirdquo ve
ldquoAmbalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrol Youmlnetmeliğirdquone uygun olarak imha edilmelidir
Ccedilevreyi korumak amacıyla kullanılmayan MİDOLAM şehir suyuna veya ccediloumlpe atılmamalıdır
Herhangi bir kullanılmamış uumlruumln veya atık materyal lokal gereksinimler doğrultusunda imha
edilmelidir
7 RUHSAT SAHİBİ
Pharmada İlaccedil San ve Tic AŞ
Dem Plaza İnoumlnuuml Mah Kayışdağı Cad No172
34755 Ataşehir İSTANBUL
Tel 0 216 4284029
Faks 0 216 4284069
8 RUHSAT NUMARASI
24761
9 İLK RUHSAT TARİHİRUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi 17012013
Ruhsat yenileme tarihi
10 KUumlBrsquoUumlN YENİLENME TARİHİ
11
Amnezi
Midazolam anterograd amneziye yol accedilar Uzun suumlreli amnezi muumldahaleden sonra taburcu
edilen ve hastane dışında izlenen hastalarda sorun yaratabilir
Paradoksal reaksiyonlar
Midazolam uygulamasından sonra ajitasyon istemsiz hareketler (tonikklonik konvuumllsiyonlar
ve kas tremoru dahil) hiperaktivite duumlşmanlık oumlfke reaksiyonu saldırganlık paroksismal
heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar bildirilmiştir Bu reaksiyonlar
enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya yuumlksek doz uygulandığında oluşabilir Bu tip
reaksiyonlara karşı eğilim insidansı nadir olarak ccedilocuklarda ve yuumlksek doz iv uygulama
yapılan yaşlılarda bildirilmiştir
Midazolamın değişen eliminasyonu
CYP3A4uuml inhibe eden veya uyaran bileşikleri kullanan hastalarda midazolam eliminasyonu
değişkenlik goumlsterebilir ve midazolam dozunun duruma goumlre ayarlanması gerekebilir (Bkz
Boumlluumlm 45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) Karaciğer
yetmezliği olan hastalarda duumlşuumlk kardiyak verimi olanlarda ve yenidoğanlarda midazolam
eliminasyonu gecikebillir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve uygulama şekli Oumlzel popuumllasyonlara
ilişkin ek bilgiler)
Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler
Trakeaları entuumlbe edilmemiş 36 gebelik haftasından oumlnce doğan preterm bebeklere sedasyon
yapılırken apne riskinde artış nedeniyle aşırı dikkatli olunması oumlnerilir 36 gebelikten
haftasından oumlnce doğan preterm bebeklerde hızlı enjeksiyondan kaccedilınılmalıdır Hastalar
solunum hızı ve oksijen satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmelidirler
Altı aydan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastalar
Altı aydan kuumlccediluumlk ccedilocuk hastaların solunum yolu tıkanmasına ve hipoventilasyona daha
duyarlı olmalarından dolayı klinik etki sağlanana kadar kuumlccediluumlk artışlarla titrasyon yapılması
ve solunum hızı ve oksijen satuumlrasyonu accedilısından dikkatle izlenmesi gerekmektedir (Bkz
Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler)
Alkol ve MSS depresanlarının birlikte kullanımı
MİDOLAMrsquoın alkol veveya MSS depresanlarla birlikte kullanımından kaccedilınılmalıdır Bu
gibi birlikte kullanım MİDOLAMrsquoın ağır sedasyon klinikle ilişkili solunum veveya
kardiovaskuumller depresyon gibi muhtemel klinik etkilerini artırma potansiyeline sahiptir (Bkz
Boumlluumlm 45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
Alkol veya ilaccedil bağımlılığına dair medikal geccedilmiş
Alkol veya ilaccedil bağımlılığına dair medikal geccedilmişi olan hastalarda MİDOLAM kullanımından
kaccedilınılmalıdır
12
Diğerleri
MSS depresanı veveya kas gevşetici oumlzelliklere sahip diğer maddelerde olduğu gibi
myastenia gravis hastalarına midazolam verilirken oumlzel olarak dikkat edilmelidir
Bağımlılık
Midazolamın uzun suumlreli sedasyonu sonucunda fiziksel bağımlılık gelişebilir Bağımlılık riski
doza ve tedavi suumlresine bağlı olarak artabilir ayrıca alkol veya ilaccedil bağımlılığına dair medikal
geccedilmişi olan hastalarda daha fazladır
Sodyum kloruumlr
MİDOLAM 15 mg3 mllik dozunda 23 mgdan daha az sodyum ihtiva eder Sodyuma bağlı
herhangi bir yan etki beklenmemektedir
45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Farmakokinetik İlaccedil-İlaccedil Etkileşmeleri
Midazolam ccediloğunlukla sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından metabolize edilir CYP3A4
inhibitoumlr ve uyarıcılarının plazma konsantrasyonlarını ve buna bağlı olarak midazolamın
farmakodinamik oumlzelliklerini arttırma ve azaltma potansiyelleri vardır CYP3A aktivitesinin
moduumllasyonundan başka hiccedilbir mekanizma midazolam ile klinik olarak ilişkili
farmakokinetik ilaccedil-ilaccedil etkileşimi iccedilin kaynak olarak goumlsterilmemiştir Bununla birlikte
albuumlminden akut protein yer değişimi hep varsayıldığı gibi (oumlrneğin valproik asit iccedilin)
tercihen yuumlksek terapoumltik serum konsantrasyonları olan ilaccedillarla ilaccedil etkileşiminin teorik
olasılığıdır Midazolamın diğer ilaccedilların farmakokinetiklerini değiştirdiği bilinmemektedir
CYP3A inhibe edici ilaccedillarla birlikte uygulanmasından sonra midazolamın klinik etkisinde
artma ve uzun suumlrme olasılığı goumlz oumlnuumlnde bulundurularak midazolam kullanımı sırasında
klinik etkilerin ve hayati bulguların izlenmesi tavsiye edilmektedir CYP3A inhibisyonunun
buumlyuumlkluumlğuumlne bağlı olarak midazolam dozu azaltılabilir Tam aksine CYP3A uyarıcı ilaccedil
uygulanmış olması da istenilen etkiyi elde etmek iccedilin yuumlksek dozlarda midazolam
gereksinimine sebep olabilir
CYP3A uyarılması ve ireversibl inhibisyonu durumunda (mekanizma bazlı inhibisyon)
midazolam farmakokinetiği uumlzerindeki etki CYP3A inhibitoumlruuml uygulanmasından sonraki
birkaccedil guumln ila birkaccedil hafta boyunca suumlrebilir Mekanizma bazlı CYP3A inhibitoumlr oumlrnekleri
Antibakteriyeller (oumlrn klaritromisin eritromisin izoniyazid) anti HIV ajanları (oumlrn HIV
proteaz inhibitoumlrleri delavirdin) antihipertansifler (oumlrn verapamil diltiazem) seks steroidleri
ve onların reseptoumlr moduumllatoumlrleri (oumlrn gestoden raloksifen) ve birkaccedil bitkisel oumlğe (oumlrn
bergamut (greyfurt)) Diğer mekanizma bazlı inhibitoumlrlere kıyasla oral kontrasepsiyon iccedilin
kullanılan etinilestradiolnorgestrel ve greyfurt suyu (200 mL) iv midazolamın plazma
konsantrasyonlarını değiştirmemektedir
İlaccedilların inhibe etmeuyarma etkilerinin aralığı geniştir Ccedilok etkili bir CYP3A inhibitoumlruuml olan
antifungal ketokonazol iv midazolamın plazma konsantrasyonunu 5 kat kadar arttırmıştır
13
En guumlccedilluuml CYP3A uyarıcılarından tuumlberkuumllostatik ilaccedil rifampisin ile birlikte uygulanması
intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonunda 60 azalmayla sonuccedillanmıştır
Midazolamın kullanım şekli CYP3A moduumllasyonunda farmakokinetik değişikliklerin
buumlyuumlkluumlğuumlnuuml belirler
a İntravenoumlz kullanımının plazma konsantrasyonunda yarattığı değişikliğin az olması
beklenir
b CYP3A moduumllasyonunun rektal ve intramuumlskuumller uygulamadan sonra midazolam
farmakokinetiği uumlzerindeki etkinliğini goumlsteren bir ccedilalışma mevcut değildir Rektal
uygulamadan sonra ilacın bir kısmı karaciğerden geccediler ve kolonda gastrointestinal
kanalın uumlst kısmına kıyasla daha az miktarda CYP3A eksprese edilir ve CYP3A
moduumllasyonundan kaynaklanan midazolamın plazma konsantrasyonundaki değişikliğin
rektal uygulamada az olması beklenir Im uygulamadan sonra ilaccedil doğrudan sistemik
dolaşıma girer etki suumlresi uzayabilse de CYP3A moduumllasyon etkisinin intravenoumlz
midazolam ile benzer olması beklenir
c Farmakokinetik kurallara paralel olarak klinik ccedilalışmalar tek doz iv midazolam
uygulamasının ardından etki suumlresi uzayabilse de CYP3A moduumllasyonuna klinik etkinin
minoumlr olacağını goumlstermektedir Bununla birlikte uzun suumlreli midazolam uygulamasından
sonra CYP3A inhibisyonu varlığında etkinin hem buumlyuumlkluumlğuuml hem de suumlrekliliği
artacaktır
Aşağıdaki liste midazolamın iv uygulanmasından sonraki klinik farmakokinetik ilaccedil
etkileşimlerini goumlstermektedir İn-vivo ve in-vitro olarak CYP3A moduumlle edici etki goumlsteren
herhangi bir ilacın midazolam plazma konsantrasyonlarını ve bağlantılı olarak etkilerini de
değiştirme potansiyeli vardır Bununla birlikte yukarıda belirtildiği gibi iv midazolamın
plazma konsantrasyonlarındaki değişikliğin az olması beklenir
CYP3A inhibe edici ilaccedillar
Azole antifungaller Ketokonazol iv midazolamın plazma konsantrasyonlarını 5 kat
arttırırken atılım yarı-oumlmruumlnuuml de 3 kat arttırır Eğer parenteral midazolam guumlccedilluuml CYP3A
inhibitoumlruuml ketokonazol ile beraber uygulanacaksa solunum depresyonu veveya uzamış
sedasyon durumuna karşı bir yoğun bakım uumlnitesinde veya klinik goumlzlem ve gerekirse uygun
medikal girişimin yapılabileceği bir ortamda uygulanmalıdır Midazolamın oumlzellikle birden
fazla iv dozu uygulanacaksa ilacın aralıklarla verilmesi ve doz ayarlaması yapılmasına
dikkat edilmesi gerekir
Flukonazol itrakonazol ve vorikonazol intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını
2-3 kat arttırırken atılım yarı-oumlmruumlnuuml itrakonazol 24 kat ve flukonazol 15 kat arttırır
Posakonazol intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 2 kat arttırır
Makrolid antibiyotikler Eritromisin midazolamın atılım yarı-oumlmruumlnuumln 15-18 kat arttırarak
intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 16-2 kat arttırmıştır Klaritromisin
14
atılım yarı-oumlmruumlnuumln 15-2 kat arttırarak midazolamın plazma konsantrasyonlarını 25 kat
arttırmıştır
HIV proteaz inhibitoumlrleri Sakinavir ve diğer HIV proteaz inhibitoumlrleri Lopinavir ve ritonavir
ile birlikte kullanımı uumlzerine atılım yarı-oumlmruumlnuumln artmasına bağlı olarak intravenoumlz
midazolamın plazma konsantrasyonları 54 kat artmıştır Eğer parenteral midazolam HIV
proteaz inhibitoumlrleri ile birlikte kullanılacaksa tedavi koşulları azol antifungallarden
ketakonazol ile beraber kullanımı boumlluumlmuumlnde anlatılan gibi olmalıdır
Histamin reseptoumlr 2 antagonisti Simetidin midazolamın sabit plazma konsantrasyonunu
26 oranında arttırmıştır
Kalsiyum kanal blokoumlrleri Diltiazem Diltiazemin tek dozu iv midazolamın plazma
konsantrasyonunu 25 oranında arttırmış ve atılım yarı-oumlmruumlnuuml yaklaşık 43 oranında
uzatmıştır
Ccedileşitli ilaccedillarBitkiler Atorvastatin kontrol grubuna kıyasla iv midazolamın plazma
konsantrasyonlarında yaklaşık 14 katlık bir artış goumlstermiştir
CYP3A uyarıcı ilaccedillar Rifampisin intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 7
guumlnluumlk 600 mg rifampisin kullanımı sonunda yaklaşık 60 oranında azaltmıştır Atılım yarı-
oumlmruuml ise 50-60 oranında kısalmıştır
Bitkiler ve yiyecekler Echinacea purpurea koumlkuumlnuumln ekstraktı yarı-oumlmuumlr zamanını yaklaşık
42 oranında kısaltarak iv midazolam plazma konsantrasyonunu 20 oranında azaltmıştır
St Johns wort atılım yarı-oumlmruumlnuuml yaklaşık 15-17 oranında kısaltarak midazolamın plazma
konsantrasyonlarını yaklaşık 20-40 oranında azaltmıştır
Akut protein yer değişimi Valproik asit Bir ccedilalışmada midazolamın valproik asit tarafından
yapılan protein potansiyel ilaccedil etkileşim mekanizması olarak soumlz edilmiştir Metodolojik
kaygılardan dolayı bu ccedilalışmanın klinik ilişkisinden ccedilok az soumlz edilmiştir Bununla birlikte
valproik asitin yuumlksek terapoumltik plazma konsantrasyonlarına bağlı olarak midazolamın goumlze
ccedilarpan klinik etkisiyle sonuccedillanan akut doz ayarlamalarında midazolamın protein yer
değişimi goumlzardı edilemez
Farmakodinamik İlaccedil-İlaccedil Etkileşmeleri
Midazolamın diğer sedatifhipnotik ajanlarla alkol dahil birlikte uygulanmasının artmış
sedatifhipnotik etkiller ile sonuccedillanması muhtemeldir Oumlrnekler şunlardır Opiyatlaropioidler
(analjezik antituumlssif veya ilave tedaviler olarak kullanıldıklarında) antipsikotikler
anksiyolitik veya hipnotik olarak kullanılan diğer benzodiazepinler barbituumlratlar propofol
ketamin etomidat sedatif antidepresanlar antihistaminikler ve merkezi etkili antihipertansif
ilaccedillar
Midazolam inhalasyon anesteziklerinin minimum alveolar konsantrasyonunu (MAK)
duumlşuumlruumlr Midazolam alkol dahil herhangi bir merkezi etkili depresan ile birlikte
uygulandığında sedasyon solunum ve hemodinamik parametrelerde artan miktarda etkiler
oluşabilir bu nedenle hayati belirtilerin takip edilmesi gerekmektedir Midazolam kullanan
15
hastalar alkolden kaccedilınmalıdır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri alkol
dahil diğer merkezi sinir sistemi depresanlarının doz aşımı ile ilgili uyarı)
Spinal anestezinin iv midazolamın sedatif etkilerini arttırabileceği goumlsterilmiştir Bu nedenle
midazolam dozu azaltılabilir Ayrıca lidokain ve bupivakain im olarak uygulandığında
sedasyon iccedilin gerekli iv midazolam dozu azalmıştır AchE inhibitoumlruuml fizostigmin gibi
uyanıklığıhafızayı arttıran ilaccedillar midazolamın hipnotik etkilerini tersine ccedilevirir Benzer
olarak 250 mg kafein midazolamın sedatif etkilerini kısmen tersine ccedilevirir
46 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi D
Ccedilocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarDoğum kontroluuml (Kontrasepsiyon)
Herhangi bir uyarı bulunmamaktadır
Gebelik doumlnemi
Midazolamın gebelik sırasındaki guumlvenliğiyle ilgilli yeterli bilgi yoktur Benzodiazepinler
daha guumlvenli bir alternatif olmadığı suumlrece gebelik sırasında kullanılmamalıdır
Gebeliğin son 3 ayında midazolam alımı ya da doğum sırasında yuumlksek dozlarda uygulanması
ile fetal kalp atımında duumlzensizlik hipotoni emmenin azalması hipotermi ve yenidoğanda
orta derecede solunum depresyonu oluştuğu bildirilmiştir Ayrıca gebeliğinin son
doumlnemlerinde uzun suumlre benzodiazepin kullanan annelerin bebeklerinde fiziksel bağımlılık
gelişebilir ve doğum-sonrası doumlnemde ilacın kesilmesine bağlı semptom riski artabilir
Midazolam gebelik doumlneminde kesinlikle gerekli goumlruumllmedikccedile kullanılmamalıdır Sezeryan
iccedilin kullanımından kaccedilınılması tercih edilir
Laktasyon doumlnemi
Midazolam anne suumltuumlne duumlşuumlk miktarlarda geccedilmektedir Emziren anneler midazolam
uygulandıktan sonra 24 saat suumlreyle emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır
Uumlreme yeteneği Fertilite
Uumlreme yeteneği uumlzerine herhangi bir etkisi bulunmamaktadır
47 Araccedil ve makine kullanımı uumlzerindeki etkiler
Sedasyon amnezi konsantrasyon bozukluğu ve kas fonksiyonlarında bozukluklar araccedil ve
diğer makineleri kullanma becerilerini bozar MİDOLAM uygulanmadan oumlnce hastaya tam
iyileşene kadar araccedil veya makine kullanmaması konusunda uyarıda bulunulmalıdır Bu
aktivitelere ne zaman yeniden başlanacağına hekim karar vermelidir
48 İstenmeyen etkiler
Midazolam kullanımına bağlı istenmeyen etkilerin sıklığı aşağıdaki gibi sıralanmıştır
16
Ccedilok yaygın (ge110) yaygın (ge1100 veya lt110) yaygın olmayan (ge11000 veya lt1100)
seyrek (ge110000 veya lt11000) ccedilok seyrek (lt110000) bilinmiyor (eldeki verilerden
hareketle tahmin edilemiyor)
Pazarlama sonrası deneyim
MİDOLAM enjeksiyonundan sonra şu istenmeyen etkilerin oluştuğu bildirilmiştir
Bağışıklık sistemi bozuklukları
Bilinmiyor Genel aşırı duyarlılık reaksiyonları (deri reaksiyonları kardiyovaskuumller
reaksiyonlar bronkospazm) anafilaktik şok
Psikiyatrik bozukluklar Konfuumlzyon oumlfori haluumlsinasyonlar ajitasyon istemsiz hareketler
(tonikklonik hareketler ve kas titremeleri) hiperaktivite duumlşmanlık oumlfke reaksiyonu
saldırganlık paroksismal heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar oumlzellikle
ccedilocuklarda ve yaşlılarda bildirilmiştir
Bağımlılık Terapoumltik dozlarda olsa bile MİDOLAM kullanımı fiziksel bağımlılık
oluşturabilir Uzun suumlreli iv uygulamadan sonra ilacın kesilmesi oumlzellikle de ilacın aniden
kesilmesi yoksunluk konvuumllsiyonlarını da iccedileren yoksunluk semptomlarına neden olabilir
Sinir sistemi bozuklukları
Bilinmiyor Uzamış sedasyon dikkat azalması baş ağrısı baş doumlnmesi ataksi ameliyat
sonrası sedasyon uygulanan dozla doğru orantılı anterograd amnezi Anterograd amnezi
işlemin sonunda goumlruumllmeye devam edebilir ve izole olgularda uzun suumlreli amnezi
bildirilmiştir
Prematuumlre bebeklerde ve yenidoğanlarda konvuumllsiyonlar bildirilmiştir
Kardiyak bozukluklar
Bilinmiyor Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuvar yan etkiler goumlruumllmuumlştuumlr Bunlar
kalp durması hipotansiyon bradikardi vazodilatatif etkilerdir Yaşamı tehdit eden olaylar 60
yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde oumlnceden solunum yetmezliği olanlarda veya kardiyak işlevleri
bozulmuş hastalarda oumlzellikle de enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya yuumlksek doz
uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Solunum bozuklukları Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuvar yan etkiler
goumlruumllmuumlştuumlr Bunlar solunum durması apne dispne laringospazmdır Yaşamı tehdit eden
olaylar 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde daha oumlnceden solunum yetmezliği olanlarda veya
kardiyak işlevleri bozulmuş hastalarda oumlzellikle de enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya
yuumlksek doz uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri) Hıccedilkırık goumlruumllebilir
Gastrointestinal sistem bozuklukları
Bilinmiyor Bulantı kusma konstipasyon ağız kuruması
Deri ve diğer boumllgeler Deri doumlkuumlntuumlsuuml uumlrtiker pruritus
17
Tuumlm vuumlcutta ve uygulama boumllgesinde goumlruumllen bozukluklar Enjeksiyon boumllgesinde eritem
ve ağrı tromboflebit tromboz
Yaralanma zehirlenme ve proseduumlrsel komplikasyonlar Yaşlı benzodiazepin
kullanıcılarında duumlşme ve kırık riskinde artış kaydedilmiştir
49 Doz aşımı ve tedavisi
Semptomlar
Benzodiazepinler genel olarak uyuklama ataksi konuşma bozukluğu ve nistagmusa neden
olur Eğer MİDOLAM tek başına kullanıldıysa doz aşımı nadiren hayatı tehdit edicidir fakat
arefleksi apne hipotansiyon kardiyorespiratuvar depresyon ve nadir durumlarda komaya yol
accedilabilir Koma eğer ortaya ccedilıkarsa genellikle bir kaccedil saat iccedilinde sona erer ama oumlzellikle
yaşlı hastalarda devam edebilir ve yineleyebilir Benzodiazepinlerin solunum depresyonu
etkileri solunum rahatsızlığı olan hastalarda daha ciddidir Benzodiazepinler alkol dahil MSS
depresanlarının etkilerini artırır
Tedavi
Hastanın hayati belirtileri izlenmeli ve hastanın klinik durumunun gerektirdiği gibi
destekleyici oumllccediluumlmleri başlatılmalıdır Oumlzel durumlarda kardiyorespiratuvar etkiler ve merkezi
sinir sistemi etkileri iccedilin hastalar semptomatik tedaviye ihtiyaccedil duyabilir
Eğer ağızdan alınmışsa ileri absorbsiyon uygun bir metot kullanılarak engellenmeli oumlrneğin
1-2 saat iccedilerisinde aktif koumlmuumlr ile tedavi edilmelidir Eğer aktif koumlmuumlr kullanıldıysa uykuya
meyilli hastalarda hava yolu koruması zorunludur Rutin bir youmlntem olmamasına rağmen
karma beslenme durumlarında gastrik lavaj duumlşuumlnuumllebilir
MSS depresyonunun ciddi olduğu durumlarda benzodiazepin antagonisti olan flumazenil
kullanımı duumlşuumlnuumllebilir Bu uumlruumln sadece sıkı izleme koşulları altında uygulanmalıdır Ccedilok kısa
bir yarılanma oumlmruumlne (yaklaşık 1 saat) sahip olduğundan flumazenil uygulanan hastalar
etkileri geccedilmiş olsa bile en az 1 saat goumlzlemlenmelidir Noumlbet eşiğini duumlşuumlren ilaccedilların (oumlrn
trisiklik antidepresanlar) varlığında flumazenil olağanuumlstuuml dikkatle uygulanmalıdır Bu ilacın
doğru kullanımıyla ilgili daha fazla bilgi iccedilin flumazenil iccedileren uumlruumlnuumln kullanma talimatına
bakınız
5 FARMAKOLOJİK OumlZELLİKLER
51 Farmakodinamik oumlzellikler
Farmakoterapoumltik grubu Sedatif ve hipnotikler benzodiazepin tuumlrevleri
ATC kodu N05CD08
Etki mekanizması MİDOLAMrsquoın etken maddesi olan midazolam bir imidazobenzodiazepin
grubu tuumlrevidir Serbest bazdır ve suda ccediloumlzuumlnuumlrluumlğuuml duumlşuumlk olan lipofilik bir maddedir
İmidazobenzodiazepin halkasının 2 konumunda bulunan bazik oumlzellikteki azot atomu
18
midazolamın asitlerle suda ccediloumlzuumlnebilen tuz oluşturmasını sağlar Midazolamın farmakolojik
etkisi hızlı başlar ve hızlı metabolize olduğu iccedilin kısa suumlrer Midazolam duumlşuumlk toksisitesinden
dolayı geniş bir tedavi alanına sahiptir Midazolam ccedilok hızlı bir sedatiftir ve belirgin
yoğunlukta sedasyon oumlzelliğine sahiptir Anksiyolitik antikonvuumllsan ve kas gevşetici etkileri
de bulunmaktadır İm ve iv uygulamadan sonra kısa suumlreli anterograd amneziye sebep olur
(Hasta ilacın etkisinin en guumlccedilluuml olduğu doumlnemdeki olayları hatırlayamaz)
52 Farmakokinetik oumlzellikler
Emilim
Im enjeksiyondan sonra emilim Midazolamın kas dokusundan emilimi hızlı ve tamdır
Maksimum plazma konsantrasyonlarına 30 dakika iccedilinde ulaşılır İm enjeksiyon sonrası
mutlak biyoyararlanım 90ın uumlzerindedir
Rektal uygulamadan sonra emilim Rektal uygulamadan sonra midazolam hızla emilir ve
yaklaşık 30 dakika sonra maksimum plazma konsantrasyonuna erişilir Mutlak
biyoyararlanım yaklaşık 50dir
Dağılım
Midazolam iv enjekte edildiğinde plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinde bir veya iki ayrı
dağılım fazı goumlruumlluumlr Sabit durumda dağılım hacmi 07-12 Lkgdır Midazolamın proteinlere
bağlanma oranı 96-98 arasındadır Plazma protein bağlanmasının majoumlr fraksiyonu
albuumlmindir Serebrospinal sıvı iccediline yavaş ve oumlnemsiz bir midazolam geccedilişi vardır İnsanlarda
midazolamın plasentadan yavaşccedila geccediltiği ve fetal dolaşıma girdiği goumlsterilmiştir Midazolam
az miktarda anne suumltuumlnde bulunmuştur
Biyotransformasyon
Midazolam hemen hemen tuumlmuumlyle biyotransformasyona uğradıktan sonra atılır Midazolam
sitokrom P450 3A4 izozimi tarafından hidroksillenir ve major idrar ve plazma metaboliti α-
hidroksimidazolamrsquodır α-hidroksimidazolamrsquoın plazma konsantrasyonu ana bileşiğin 12si
oranındadır α-hidroksimidazolam farmakolojik olarak aktiftir fakat intravenoumlz midazolamın
etkilerine katkısı sadece minimal (yaklaşık 10) duumlzeydedir Midazolamın oksidatif
metabolizmasında genetik bir polimorfizme rastlandığına dair kanıt yoktur
Eliminasyon
Sağlıklı goumlnuumllluumllerde eliminasyon yarı-oumlmruuml 15-25 saat plazma klerensi ise 300-500 mldk
arasında değişmektedir Midazolam genel olarak boumlbrek yoluyla vuumlcuttan atılır dozun 60-
80 kadarı idrardan glukurokonjuge α-hidroksimidazolam olarak atılır Dozun 1inden azı
değişmemiş halde idrardan geri alınır Metabolitin eliminasyon yarı-oumlmruuml 1 saatten kısadır
Midazolamın eliminasyon kinetiği iv infuumlzyon veya bolus enjeksiyon şeklinde
uygulandığında farklılık goumlstermez
19
Hastalardaki karakteristik oumlzellikler
Boumlbrek yetmezliği Kronik boumlbrek yetmezliği olan hastalardaki atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
goumlnuumllluumllere yakındır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Boumlluumlm 42
Pozoloji ve uygulama şekli Oumlzel popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Boumlbrek yetmezliği)
Karaciğer yetmezliği Siroz hastalarındaki eliminasyon yarı-oumlmruuml daha uzun ve klerensi
sağlıklı goumlnuumllluumller ile kıyaslandığında daha duumlşuumlktuumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları
ve oumlnlemleri)
Yaşlılar İlacın eliminasyon yarı-oumlmruuml 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkin hastalarda doumlrt katına
kadar uzayabilir (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Oumlzel
popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Geriyatrik kullanım)
Ccedilocuklar Ccedilocuklardaki rektal absorpsiyon oranı yetişkinlerdekine yakındır fakat
biyoyararlanımı daha duumlşuumlktuumlr ( 5-18) Bununla beraber 3-10 yaşlarındaki ccedilocuklarda iv
ve rektal uygulamadan sonraki eliminasyon yarı-oumlmruuml (t12) yetişkinlerdekine kıyasla daha
kısadır (1-15 saat) Bu farklılık ccedilocuklarda yuumlksek metabolik klerens ile uyumludur (Bkz
Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Yenidoğanlar Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler ve termde yenidoğanlarda buumlyuumlk
olasılıkla karaciğerin yeterince gelişmemesine bağlı olarak eliminasyon yarı-oumlmruuml ortalama 6-
12 saattir ve klerens azalmıştır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Obezler Obezlerde ortalama yarı-oumlmuumlr obez olmayan hastalara kıyasla daha fazladır (84-27
saat) Bu toplam vuumlcut ağırlığına ayrılmış dağılım hacmindeki 50 artıştan dolayıdır Obez
ve obez olmayan hastalarda klerenste kayda değer bir farklılık yoktur
Kritik hastalar Kritik hastalarda midazolam eliminasyon yarı-oumlmruuml uzamıştır (Bkz Boumlluumlm
44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Kalp yetmezliği Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
oumlrneklerle karşılaştırıldığında daha uzundur (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri)
53 Klinik oumlncesi guumlvenlilik verileri
Geccedilerli değildir
6 FARMASOumlTİK OumlZELLİKLER
61 Yardımcı maddelerin listesi
Sodyum kloruumlr
Hidroklorik asit ccediloumlzeltisi
Enjeksiyonluk su
20
62 Geccedilimsizlikler
Bu tıbbi uumlruumln oumlzel doz talimatlarında belirtilen parenteral ccediloumlzeltiler dışında diğer ccediloumlzeltilerle
seyreltilmemelidir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve uygulama şekli)
Diğer ilaccedillarla karıştırılarak uygulanacaksa uygulamadan oumlnce geccedilimsizlik olup olmadığı
kontrol edilmelidir
Midazolam bikarbonat iccedileren ccediloumlzeltilerde ccediloumlker Teorik olarak midazolamın enjeksiyonluk
ccediloumlzeltisi noumltr veya alkali pHrsquolarda stabil olmayabilir Midazolam albuumlmin amoksisilin
sodyum ampisilin sodyum bumetanit deksametazon sodyum fosfat dimenhidrinat
floksasilin sodyum furosemid hidrokortizon sodyum suumlksinat pentobarbital sodyum
perfenazin proklorperazin edisilat ranitidin tiyopental sodyum ve trimetoprim-
sulfametoksazol ile karıştırılırsa hemen beyaz bir ccediloumlkelti oluşur
Metotreksat sodyum ile birlikte sarı bir ccediloumlkelti oluşur Klonidin hidrokloruumlr ile birlikte
turuncu bir renk değişikliği meydana gelir Omeprazol sodyum ile kahverengi bir değişikliğini
takiben kahverengi bir ccediloumlkelti oluşur Foskarnet sodyum ile bir gaz ccedilıkışı olur
Midazolam ayrıca asiklovirin albuumlmin alteplaz asetazolam disodyum diazepam
enoksimon flekainid asetat fluorourasil imipenem mezlosilin sodyum fenobarbital sodyum
fenitoin sodyum potasyum kanrenoat sulbaktam sodyum teofilin trometamol ve uumlrokinaz
ile karıştırılmamalıdır
63 Raf oumlmruuml
36 ay
64 Saklamaya youmlnelik oumlzel uyarılar
25ordmCrsquonin altındaki oda sıcaklığında ışıktan korunarak saklanmalıdır
MİDOLAM ampuller patlama olasılığı nedeniyle dondurulmamalıdır
Oda sıcaklığında ccedilalkalama ile ccediloumlzuumlnen bir ccediloumlkelme goumlruumllebilir
Preparat aşağıdaki ccediloumlzuumlcuumllerle seyreltildikten sonra 2deg-8degC saklama koşulunda 72 saat ve
25degC saklama koşulunda 24 saat stabildir
Ringer laktat ccediloumlzeltisi
5 dekstroz ccediloumlzeltisi
10 dekstroz ccediloumlzeltisi
09 sodyum kloruumlr ccediloumlzeltisi
Mikrobiyolojik accedilıdan seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır Seyreltme kontrolluuml ve
valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı suumlrece 2deg-8degCrsquode 24 saat stabildir
65 Ambalajın niteliği ve iccedileriği
MİDOLAM 15 mg ampul 3 mllik 5 adet Tip 1 cam ampul iccedileren ambalajlardadır
21
66 Beşeri tıbbi uumlruumlnden arta kalan maddelerin imhası ve diğer oumlzel oumlnlemler
Kullanılmamış olan uumlruumlnler ya da atık materyaller ldquoTıbbi Atıkların Kontroluuml Youmlnetmeliğirdquo ve
ldquoAmbalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrol Youmlnetmeliğirdquone uygun olarak imha edilmelidir
Ccedilevreyi korumak amacıyla kullanılmayan MİDOLAM şehir suyuna veya ccediloumlpe atılmamalıdır
Herhangi bir kullanılmamış uumlruumln veya atık materyal lokal gereksinimler doğrultusunda imha
edilmelidir
7 RUHSAT SAHİBİ
Pharmada İlaccedil San ve Tic AŞ
Dem Plaza İnoumlnuuml Mah Kayışdağı Cad No172
34755 Ataşehir İSTANBUL
Tel 0 216 4284029
Faks 0 216 4284069
8 RUHSAT NUMARASI
24761
9 İLK RUHSAT TARİHİRUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi 17012013
Ruhsat yenileme tarihi
10 KUumlBrsquoUumlN YENİLENME TARİHİ
12
Diğerleri
MSS depresanı veveya kas gevşetici oumlzelliklere sahip diğer maddelerde olduğu gibi
myastenia gravis hastalarına midazolam verilirken oumlzel olarak dikkat edilmelidir
Bağımlılık
Midazolamın uzun suumlreli sedasyonu sonucunda fiziksel bağımlılık gelişebilir Bağımlılık riski
doza ve tedavi suumlresine bağlı olarak artabilir ayrıca alkol veya ilaccedil bağımlılığına dair medikal
geccedilmişi olan hastalarda daha fazladır
Sodyum kloruumlr
MİDOLAM 15 mg3 mllik dozunda 23 mgdan daha az sodyum ihtiva eder Sodyuma bağlı
herhangi bir yan etki beklenmemektedir
45 Diğer tıbbi uumlruumlnler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Farmakokinetik İlaccedil-İlaccedil Etkileşmeleri
Midazolam ccediloğunlukla sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından metabolize edilir CYP3A4
inhibitoumlr ve uyarıcılarının plazma konsantrasyonlarını ve buna bağlı olarak midazolamın
farmakodinamik oumlzelliklerini arttırma ve azaltma potansiyelleri vardır CYP3A aktivitesinin
moduumllasyonundan başka hiccedilbir mekanizma midazolam ile klinik olarak ilişkili
farmakokinetik ilaccedil-ilaccedil etkileşimi iccedilin kaynak olarak goumlsterilmemiştir Bununla birlikte
albuumlminden akut protein yer değişimi hep varsayıldığı gibi (oumlrneğin valproik asit iccedilin)
tercihen yuumlksek terapoumltik serum konsantrasyonları olan ilaccedillarla ilaccedil etkileşiminin teorik
olasılığıdır Midazolamın diğer ilaccedilların farmakokinetiklerini değiştirdiği bilinmemektedir
CYP3A inhibe edici ilaccedillarla birlikte uygulanmasından sonra midazolamın klinik etkisinde
artma ve uzun suumlrme olasılığı goumlz oumlnuumlnde bulundurularak midazolam kullanımı sırasında
klinik etkilerin ve hayati bulguların izlenmesi tavsiye edilmektedir CYP3A inhibisyonunun
buumlyuumlkluumlğuumlne bağlı olarak midazolam dozu azaltılabilir Tam aksine CYP3A uyarıcı ilaccedil
uygulanmış olması da istenilen etkiyi elde etmek iccedilin yuumlksek dozlarda midazolam
gereksinimine sebep olabilir
CYP3A uyarılması ve ireversibl inhibisyonu durumunda (mekanizma bazlı inhibisyon)
midazolam farmakokinetiği uumlzerindeki etki CYP3A inhibitoumlruuml uygulanmasından sonraki
birkaccedil guumln ila birkaccedil hafta boyunca suumlrebilir Mekanizma bazlı CYP3A inhibitoumlr oumlrnekleri
Antibakteriyeller (oumlrn klaritromisin eritromisin izoniyazid) anti HIV ajanları (oumlrn HIV
proteaz inhibitoumlrleri delavirdin) antihipertansifler (oumlrn verapamil diltiazem) seks steroidleri
ve onların reseptoumlr moduumllatoumlrleri (oumlrn gestoden raloksifen) ve birkaccedil bitkisel oumlğe (oumlrn
bergamut (greyfurt)) Diğer mekanizma bazlı inhibitoumlrlere kıyasla oral kontrasepsiyon iccedilin
kullanılan etinilestradiolnorgestrel ve greyfurt suyu (200 mL) iv midazolamın plazma
konsantrasyonlarını değiştirmemektedir
İlaccedilların inhibe etmeuyarma etkilerinin aralığı geniştir Ccedilok etkili bir CYP3A inhibitoumlruuml olan
antifungal ketokonazol iv midazolamın plazma konsantrasyonunu 5 kat kadar arttırmıştır
13
En guumlccedilluuml CYP3A uyarıcılarından tuumlberkuumllostatik ilaccedil rifampisin ile birlikte uygulanması
intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonunda 60 azalmayla sonuccedillanmıştır
Midazolamın kullanım şekli CYP3A moduumllasyonunda farmakokinetik değişikliklerin
buumlyuumlkluumlğuumlnuuml belirler
a İntravenoumlz kullanımının plazma konsantrasyonunda yarattığı değişikliğin az olması
beklenir
b CYP3A moduumllasyonunun rektal ve intramuumlskuumller uygulamadan sonra midazolam
farmakokinetiği uumlzerindeki etkinliğini goumlsteren bir ccedilalışma mevcut değildir Rektal
uygulamadan sonra ilacın bir kısmı karaciğerden geccediler ve kolonda gastrointestinal
kanalın uumlst kısmına kıyasla daha az miktarda CYP3A eksprese edilir ve CYP3A
moduumllasyonundan kaynaklanan midazolamın plazma konsantrasyonundaki değişikliğin
rektal uygulamada az olması beklenir Im uygulamadan sonra ilaccedil doğrudan sistemik
dolaşıma girer etki suumlresi uzayabilse de CYP3A moduumllasyon etkisinin intravenoumlz
midazolam ile benzer olması beklenir
c Farmakokinetik kurallara paralel olarak klinik ccedilalışmalar tek doz iv midazolam
uygulamasının ardından etki suumlresi uzayabilse de CYP3A moduumllasyonuna klinik etkinin
minoumlr olacağını goumlstermektedir Bununla birlikte uzun suumlreli midazolam uygulamasından
sonra CYP3A inhibisyonu varlığında etkinin hem buumlyuumlkluumlğuuml hem de suumlrekliliği
artacaktır
Aşağıdaki liste midazolamın iv uygulanmasından sonraki klinik farmakokinetik ilaccedil
etkileşimlerini goumlstermektedir İn-vivo ve in-vitro olarak CYP3A moduumlle edici etki goumlsteren
herhangi bir ilacın midazolam plazma konsantrasyonlarını ve bağlantılı olarak etkilerini de
değiştirme potansiyeli vardır Bununla birlikte yukarıda belirtildiği gibi iv midazolamın
plazma konsantrasyonlarındaki değişikliğin az olması beklenir
CYP3A inhibe edici ilaccedillar
Azole antifungaller Ketokonazol iv midazolamın plazma konsantrasyonlarını 5 kat
arttırırken atılım yarı-oumlmruumlnuuml de 3 kat arttırır Eğer parenteral midazolam guumlccedilluuml CYP3A
inhibitoumlruuml ketokonazol ile beraber uygulanacaksa solunum depresyonu veveya uzamış
sedasyon durumuna karşı bir yoğun bakım uumlnitesinde veya klinik goumlzlem ve gerekirse uygun
medikal girişimin yapılabileceği bir ortamda uygulanmalıdır Midazolamın oumlzellikle birden
fazla iv dozu uygulanacaksa ilacın aralıklarla verilmesi ve doz ayarlaması yapılmasına
dikkat edilmesi gerekir
Flukonazol itrakonazol ve vorikonazol intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını
2-3 kat arttırırken atılım yarı-oumlmruumlnuuml itrakonazol 24 kat ve flukonazol 15 kat arttırır
Posakonazol intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 2 kat arttırır
Makrolid antibiyotikler Eritromisin midazolamın atılım yarı-oumlmruumlnuumln 15-18 kat arttırarak
intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 16-2 kat arttırmıştır Klaritromisin
14
atılım yarı-oumlmruumlnuumln 15-2 kat arttırarak midazolamın plazma konsantrasyonlarını 25 kat
arttırmıştır
HIV proteaz inhibitoumlrleri Sakinavir ve diğer HIV proteaz inhibitoumlrleri Lopinavir ve ritonavir
ile birlikte kullanımı uumlzerine atılım yarı-oumlmruumlnuumln artmasına bağlı olarak intravenoumlz
midazolamın plazma konsantrasyonları 54 kat artmıştır Eğer parenteral midazolam HIV
proteaz inhibitoumlrleri ile birlikte kullanılacaksa tedavi koşulları azol antifungallarden
ketakonazol ile beraber kullanımı boumlluumlmuumlnde anlatılan gibi olmalıdır
Histamin reseptoumlr 2 antagonisti Simetidin midazolamın sabit plazma konsantrasyonunu
26 oranında arttırmıştır
Kalsiyum kanal blokoumlrleri Diltiazem Diltiazemin tek dozu iv midazolamın plazma
konsantrasyonunu 25 oranında arttırmış ve atılım yarı-oumlmruumlnuuml yaklaşık 43 oranında
uzatmıştır
Ccedileşitli ilaccedillarBitkiler Atorvastatin kontrol grubuna kıyasla iv midazolamın plazma
konsantrasyonlarında yaklaşık 14 katlık bir artış goumlstermiştir
CYP3A uyarıcı ilaccedillar Rifampisin intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 7
guumlnluumlk 600 mg rifampisin kullanımı sonunda yaklaşık 60 oranında azaltmıştır Atılım yarı-
oumlmruuml ise 50-60 oranında kısalmıştır
Bitkiler ve yiyecekler Echinacea purpurea koumlkuumlnuumln ekstraktı yarı-oumlmuumlr zamanını yaklaşık
42 oranında kısaltarak iv midazolam plazma konsantrasyonunu 20 oranında azaltmıştır
St Johns wort atılım yarı-oumlmruumlnuuml yaklaşık 15-17 oranında kısaltarak midazolamın plazma
konsantrasyonlarını yaklaşık 20-40 oranında azaltmıştır
Akut protein yer değişimi Valproik asit Bir ccedilalışmada midazolamın valproik asit tarafından
yapılan protein potansiyel ilaccedil etkileşim mekanizması olarak soumlz edilmiştir Metodolojik
kaygılardan dolayı bu ccedilalışmanın klinik ilişkisinden ccedilok az soumlz edilmiştir Bununla birlikte
valproik asitin yuumlksek terapoumltik plazma konsantrasyonlarına bağlı olarak midazolamın goumlze
ccedilarpan klinik etkisiyle sonuccedillanan akut doz ayarlamalarında midazolamın protein yer
değişimi goumlzardı edilemez
Farmakodinamik İlaccedil-İlaccedil Etkileşmeleri
Midazolamın diğer sedatifhipnotik ajanlarla alkol dahil birlikte uygulanmasının artmış
sedatifhipnotik etkiller ile sonuccedillanması muhtemeldir Oumlrnekler şunlardır Opiyatlaropioidler
(analjezik antituumlssif veya ilave tedaviler olarak kullanıldıklarında) antipsikotikler
anksiyolitik veya hipnotik olarak kullanılan diğer benzodiazepinler barbituumlratlar propofol
ketamin etomidat sedatif antidepresanlar antihistaminikler ve merkezi etkili antihipertansif
ilaccedillar
Midazolam inhalasyon anesteziklerinin minimum alveolar konsantrasyonunu (MAK)
duumlşuumlruumlr Midazolam alkol dahil herhangi bir merkezi etkili depresan ile birlikte
uygulandığında sedasyon solunum ve hemodinamik parametrelerde artan miktarda etkiler
oluşabilir bu nedenle hayati belirtilerin takip edilmesi gerekmektedir Midazolam kullanan
15
hastalar alkolden kaccedilınmalıdır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri alkol
dahil diğer merkezi sinir sistemi depresanlarının doz aşımı ile ilgili uyarı)
Spinal anestezinin iv midazolamın sedatif etkilerini arttırabileceği goumlsterilmiştir Bu nedenle
midazolam dozu azaltılabilir Ayrıca lidokain ve bupivakain im olarak uygulandığında
sedasyon iccedilin gerekli iv midazolam dozu azalmıştır AchE inhibitoumlruuml fizostigmin gibi
uyanıklığıhafızayı arttıran ilaccedillar midazolamın hipnotik etkilerini tersine ccedilevirir Benzer
olarak 250 mg kafein midazolamın sedatif etkilerini kısmen tersine ccedilevirir
46 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi D
Ccedilocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarDoğum kontroluuml (Kontrasepsiyon)
Herhangi bir uyarı bulunmamaktadır
Gebelik doumlnemi
Midazolamın gebelik sırasındaki guumlvenliğiyle ilgilli yeterli bilgi yoktur Benzodiazepinler
daha guumlvenli bir alternatif olmadığı suumlrece gebelik sırasında kullanılmamalıdır
Gebeliğin son 3 ayında midazolam alımı ya da doğum sırasında yuumlksek dozlarda uygulanması
ile fetal kalp atımında duumlzensizlik hipotoni emmenin azalması hipotermi ve yenidoğanda
orta derecede solunum depresyonu oluştuğu bildirilmiştir Ayrıca gebeliğinin son
doumlnemlerinde uzun suumlre benzodiazepin kullanan annelerin bebeklerinde fiziksel bağımlılık
gelişebilir ve doğum-sonrası doumlnemde ilacın kesilmesine bağlı semptom riski artabilir
Midazolam gebelik doumlneminde kesinlikle gerekli goumlruumllmedikccedile kullanılmamalıdır Sezeryan
iccedilin kullanımından kaccedilınılması tercih edilir
Laktasyon doumlnemi
Midazolam anne suumltuumlne duumlşuumlk miktarlarda geccedilmektedir Emziren anneler midazolam
uygulandıktan sonra 24 saat suumlreyle emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır
Uumlreme yeteneği Fertilite
Uumlreme yeteneği uumlzerine herhangi bir etkisi bulunmamaktadır
47 Araccedil ve makine kullanımı uumlzerindeki etkiler
Sedasyon amnezi konsantrasyon bozukluğu ve kas fonksiyonlarında bozukluklar araccedil ve
diğer makineleri kullanma becerilerini bozar MİDOLAM uygulanmadan oumlnce hastaya tam
iyileşene kadar araccedil veya makine kullanmaması konusunda uyarıda bulunulmalıdır Bu
aktivitelere ne zaman yeniden başlanacağına hekim karar vermelidir
48 İstenmeyen etkiler
Midazolam kullanımına bağlı istenmeyen etkilerin sıklığı aşağıdaki gibi sıralanmıştır
16
Ccedilok yaygın (ge110) yaygın (ge1100 veya lt110) yaygın olmayan (ge11000 veya lt1100)
seyrek (ge110000 veya lt11000) ccedilok seyrek (lt110000) bilinmiyor (eldeki verilerden
hareketle tahmin edilemiyor)
Pazarlama sonrası deneyim
MİDOLAM enjeksiyonundan sonra şu istenmeyen etkilerin oluştuğu bildirilmiştir
Bağışıklık sistemi bozuklukları
Bilinmiyor Genel aşırı duyarlılık reaksiyonları (deri reaksiyonları kardiyovaskuumller
reaksiyonlar bronkospazm) anafilaktik şok
Psikiyatrik bozukluklar Konfuumlzyon oumlfori haluumlsinasyonlar ajitasyon istemsiz hareketler
(tonikklonik hareketler ve kas titremeleri) hiperaktivite duumlşmanlık oumlfke reaksiyonu
saldırganlık paroksismal heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar oumlzellikle
ccedilocuklarda ve yaşlılarda bildirilmiştir
Bağımlılık Terapoumltik dozlarda olsa bile MİDOLAM kullanımı fiziksel bağımlılık
oluşturabilir Uzun suumlreli iv uygulamadan sonra ilacın kesilmesi oumlzellikle de ilacın aniden
kesilmesi yoksunluk konvuumllsiyonlarını da iccedileren yoksunluk semptomlarına neden olabilir
Sinir sistemi bozuklukları
Bilinmiyor Uzamış sedasyon dikkat azalması baş ağrısı baş doumlnmesi ataksi ameliyat
sonrası sedasyon uygulanan dozla doğru orantılı anterograd amnezi Anterograd amnezi
işlemin sonunda goumlruumllmeye devam edebilir ve izole olgularda uzun suumlreli amnezi
bildirilmiştir
Prematuumlre bebeklerde ve yenidoğanlarda konvuumllsiyonlar bildirilmiştir
Kardiyak bozukluklar
Bilinmiyor Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuvar yan etkiler goumlruumllmuumlştuumlr Bunlar
kalp durması hipotansiyon bradikardi vazodilatatif etkilerdir Yaşamı tehdit eden olaylar 60
yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde oumlnceden solunum yetmezliği olanlarda veya kardiyak işlevleri
bozulmuş hastalarda oumlzellikle de enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya yuumlksek doz
uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Solunum bozuklukları Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuvar yan etkiler
goumlruumllmuumlştuumlr Bunlar solunum durması apne dispne laringospazmdır Yaşamı tehdit eden
olaylar 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde daha oumlnceden solunum yetmezliği olanlarda veya
kardiyak işlevleri bozulmuş hastalarda oumlzellikle de enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya
yuumlksek doz uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri) Hıccedilkırık goumlruumllebilir
Gastrointestinal sistem bozuklukları
Bilinmiyor Bulantı kusma konstipasyon ağız kuruması
Deri ve diğer boumllgeler Deri doumlkuumlntuumlsuuml uumlrtiker pruritus
17
Tuumlm vuumlcutta ve uygulama boumllgesinde goumlruumllen bozukluklar Enjeksiyon boumllgesinde eritem
ve ağrı tromboflebit tromboz
Yaralanma zehirlenme ve proseduumlrsel komplikasyonlar Yaşlı benzodiazepin
kullanıcılarında duumlşme ve kırık riskinde artış kaydedilmiştir
49 Doz aşımı ve tedavisi
Semptomlar
Benzodiazepinler genel olarak uyuklama ataksi konuşma bozukluğu ve nistagmusa neden
olur Eğer MİDOLAM tek başına kullanıldıysa doz aşımı nadiren hayatı tehdit edicidir fakat
arefleksi apne hipotansiyon kardiyorespiratuvar depresyon ve nadir durumlarda komaya yol
accedilabilir Koma eğer ortaya ccedilıkarsa genellikle bir kaccedil saat iccedilinde sona erer ama oumlzellikle
yaşlı hastalarda devam edebilir ve yineleyebilir Benzodiazepinlerin solunum depresyonu
etkileri solunum rahatsızlığı olan hastalarda daha ciddidir Benzodiazepinler alkol dahil MSS
depresanlarının etkilerini artırır
Tedavi
Hastanın hayati belirtileri izlenmeli ve hastanın klinik durumunun gerektirdiği gibi
destekleyici oumllccediluumlmleri başlatılmalıdır Oumlzel durumlarda kardiyorespiratuvar etkiler ve merkezi
sinir sistemi etkileri iccedilin hastalar semptomatik tedaviye ihtiyaccedil duyabilir
Eğer ağızdan alınmışsa ileri absorbsiyon uygun bir metot kullanılarak engellenmeli oumlrneğin
1-2 saat iccedilerisinde aktif koumlmuumlr ile tedavi edilmelidir Eğer aktif koumlmuumlr kullanıldıysa uykuya
meyilli hastalarda hava yolu koruması zorunludur Rutin bir youmlntem olmamasına rağmen
karma beslenme durumlarında gastrik lavaj duumlşuumlnuumllebilir
MSS depresyonunun ciddi olduğu durumlarda benzodiazepin antagonisti olan flumazenil
kullanımı duumlşuumlnuumllebilir Bu uumlruumln sadece sıkı izleme koşulları altında uygulanmalıdır Ccedilok kısa
bir yarılanma oumlmruumlne (yaklaşık 1 saat) sahip olduğundan flumazenil uygulanan hastalar
etkileri geccedilmiş olsa bile en az 1 saat goumlzlemlenmelidir Noumlbet eşiğini duumlşuumlren ilaccedilların (oumlrn
trisiklik antidepresanlar) varlığında flumazenil olağanuumlstuuml dikkatle uygulanmalıdır Bu ilacın
doğru kullanımıyla ilgili daha fazla bilgi iccedilin flumazenil iccedileren uumlruumlnuumln kullanma talimatına
bakınız
5 FARMAKOLOJİK OumlZELLİKLER
51 Farmakodinamik oumlzellikler
Farmakoterapoumltik grubu Sedatif ve hipnotikler benzodiazepin tuumlrevleri
ATC kodu N05CD08
Etki mekanizması MİDOLAMrsquoın etken maddesi olan midazolam bir imidazobenzodiazepin
grubu tuumlrevidir Serbest bazdır ve suda ccediloumlzuumlnuumlrluumlğuuml duumlşuumlk olan lipofilik bir maddedir
İmidazobenzodiazepin halkasının 2 konumunda bulunan bazik oumlzellikteki azot atomu
18
midazolamın asitlerle suda ccediloumlzuumlnebilen tuz oluşturmasını sağlar Midazolamın farmakolojik
etkisi hızlı başlar ve hızlı metabolize olduğu iccedilin kısa suumlrer Midazolam duumlşuumlk toksisitesinden
dolayı geniş bir tedavi alanına sahiptir Midazolam ccedilok hızlı bir sedatiftir ve belirgin
yoğunlukta sedasyon oumlzelliğine sahiptir Anksiyolitik antikonvuumllsan ve kas gevşetici etkileri
de bulunmaktadır İm ve iv uygulamadan sonra kısa suumlreli anterograd amneziye sebep olur
(Hasta ilacın etkisinin en guumlccedilluuml olduğu doumlnemdeki olayları hatırlayamaz)
52 Farmakokinetik oumlzellikler
Emilim
Im enjeksiyondan sonra emilim Midazolamın kas dokusundan emilimi hızlı ve tamdır
Maksimum plazma konsantrasyonlarına 30 dakika iccedilinde ulaşılır İm enjeksiyon sonrası
mutlak biyoyararlanım 90ın uumlzerindedir
Rektal uygulamadan sonra emilim Rektal uygulamadan sonra midazolam hızla emilir ve
yaklaşık 30 dakika sonra maksimum plazma konsantrasyonuna erişilir Mutlak
biyoyararlanım yaklaşık 50dir
Dağılım
Midazolam iv enjekte edildiğinde plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinde bir veya iki ayrı
dağılım fazı goumlruumlluumlr Sabit durumda dağılım hacmi 07-12 Lkgdır Midazolamın proteinlere
bağlanma oranı 96-98 arasındadır Plazma protein bağlanmasının majoumlr fraksiyonu
albuumlmindir Serebrospinal sıvı iccediline yavaş ve oumlnemsiz bir midazolam geccedilişi vardır İnsanlarda
midazolamın plasentadan yavaşccedila geccediltiği ve fetal dolaşıma girdiği goumlsterilmiştir Midazolam
az miktarda anne suumltuumlnde bulunmuştur
Biyotransformasyon
Midazolam hemen hemen tuumlmuumlyle biyotransformasyona uğradıktan sonra atılır Midazolam
sitokrom P450 3A4 izozimi tarafından hidroksillenir ve major idrar ve plazma metaboliti α-
hidroksimidazolamrsquodır α-hidroksimidazolamrsquoın plazma konsantrasyonu ana bileşiğin 12si
oranındadır α-hidroksimidazolam farmakolojik olarak aktiftir fakat intravenoumlz midazolamın
etkilerine katkısı sadece minimal (yaklaşık 10) duumlzeydedir Midazolamın oksidatif
metabolizmasında genetik bir polimorfizme rastlandığına dair kanıt yoktur
Eliminasyon
Sağlıklı goumlnuumllluumllerde eliminasyon yarı-oumlmruuml 15-25 saat plazma klerensi ise 300-500 mldk
arasında değişmektedir Midazolam genel olarak boumlbrek yoluyla vuumlcuttan atılır dozun 60-
80 kadarı idrardan glukurokonjuge α-hidroksimidazolam olarak atılır Dozun 1inden azı
değişmemiş halde idrardan geri alınır Metabolitin eliminasyon yarı-oumlmruuml 1 saatten kısadır
Midazolamın eliminasyon kinetiği iv infuumlzyon veya bolus enjeksiyon şeklinde
uygulandığında farklılık goumlstermez
19
Hastalardaki karakteristik oumlzellikler
Boumlbrek yetmezliği Kronik boumlbrek yetmezliği olan hastalardaki atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
goumlnuumllluumllere yakındır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Boumlluumlm 42
Pozoloji ve uygulama şekli Oumlzel popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Boumlbrek yetmezliği)
Karaciğer yetmezliği Siroz hastalarındaki eliminasyon yarı-oumlmruuml daha uzun ve klerensi
sağlıklı goumlnuumllluumller ile kıyaslandığında daha duumlşuumlktuumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları
ve oumlnlemleri)
Yaşlılar İlacın eliminasyon yarı-oumlmruuml 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkin hastalarda doumlrt katına
kadar uzayabilir (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Oumlzel
popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Geriyatrik kullanım)
Ccedilocuklar Ccedilocuklardaki rektal absorpsiyon oranı yetişkinlerdekine yakındır fakat
biyoyararlanımı daha duumlşuumlktuumlr ( 5-18) Bununla beraber 3-10 yaşlarındaki ccedilocuklarda iv
ve rektal uygulamadan sonraki eliminasyon yarı-oumlmruuml (t12) yetişkinlerdekine kıyasla daha
kısadır (1-15 saat) Bu farklılık ccedilocuklarda yuumlksek metabolik klerens ile uyumludur (Bkz
Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Yenidoğanlar Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler ve termde yenidoğanlarda buumlyuumlk
olasılıkla karaciğerin yeterince gelişmemesine bağlı olarak eliminasyon yarı-oumlmruuml ortalama 6-
12 saattir ve klerens azalmıştır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Obezler Obezlerde ortalama yarı-oumlmuumlr obez olmayan hastalara kıyasla daha fazladır (84-27
saat) Bu toplam vuumlcut ağırlığına ayrılmış dağılım hacmindeki 50 artıştan dolayıdır Obez
ve obez olmayan hastalarda klerenste kayda değer bir farklılık yoktur
Kritik hastalar Kritik hastalarda midazolam eliminasyon yarı-oumlmruuml uzamıştır (Bkz Boumlluumlm
44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Kalp yetmezliği Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
oumlrneklerle karşılaştırıldığında daha uzundur (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri)
53 Klinik oumlncesi guumlvenlilik verileri
Geccedilerli değildir
6 FARMASOumlTİK OumlZELLİKLER
61 Yardımcı maddelerin listesi
Sodyum kloruumlr
Hidroklorik asit ccediloumlzeltisi
Enjeksiyonluk su
20
62 Geccedilimsizlikler
Bu tıbbi uumlruumln oumlzel doz talimatlarında belirtilen parenteral ccediloumlzeltiler dışında diğer ccediloumlzeltilerle
seyreltilmemelidir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve uygulama şekli)
Diğer ilaccedillarla karıştırılarak uygulanacaksa uygulamadan oumlnce geccedilimsizlik olup olmadığı
kontrol edilmelidir
Midazolam bikarbonat iccedileren ccediloumlzeltilerde ccediloumlker Teorik olarak midazolamın enjeksiyonluk
ccediloumlzeltisi noumltr veya alkali pHrsquolarda stabil olmayabilir Midazolam albuumlmin amoksisilin
sodyum ampisilin sodyum bumetanit deksametazon sodyum fosfat dimenhidrinat
floksasilin sodyum furosemid hidrokortizon sodyum suumlksinat pentobarbital sodyum
perfenazin proklorperazin edisilat ranitidin tiyopental sodyum ve trimetoprim-
sulfametoksazol ile karıştırılırsa hemen beyaz bir ccediloumlkelti oluşur
Metotreksat sodyum ile birlikte sarı bir ccediloumlkelti oluşur Klonidin hidrokloruumlr ile birlikte
turuncu bir renk değişikliği meydana gelir Omeprazol sodyum ile kahverengi bir değişikliğini
takiben kahverengi bir ccediloumlkelti oluşur Foskarnet sodyum ile bir gaz ccedilıkışı olur
Midazolam ayrıca asiklovirin albuumlmin alteplaz asetazolam disodyum diazepam
enoksimon flekainid asetat fluorourasil imipenem mezlosilin sodyum fenobarbital sodyum
fenitoin sodyum potasyum kanrenoat sulbaktam sodyum teofilin trometamol ve uumlrokinaz
ile karıştırılmamalıdır
63 Raf oumlmruuml
36 ay
64 Saklamaya youmlnelik oumlzel uyarılar
25ordmCrsquonin altındaki oda sıcaklığında ışıktan korunarak saklanmalıdır
MİDOLAM ampuller patlama olasılığı nedeniyle dondurulmamalıdır
Oda sıcaklığında ccedilalkalama ile ccediloumlzuumlnen bir ccediloumlkelme goumlruumllebilir
Preparat aşağıdaki ccediloumlzuumlcuumllerle seyreltildikten sonra 2deg-8degC saklama koşulunda 72 saat ve
25degC saklama koşulunda 24 saat stabildir
Ringer laktat ccediloumlzeltisi
5 dekstroz ccediloumlzeltisi
10 dekstroz ccediloumlzeltisi
09 sodyum kloruumlr ccediloumlzeltisi
Mikrobiyolojik accedilıdan seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır Seyreltme kontrolluuml ve
valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı suumlrece 2deg-8degCrsquode 24 saat stabildir
65 Ambalajın niteliği ve iccedileriği
MİDOLAM 15 mg ampul 3 mllik 5 adet Tip 1 cam ampul iccedileren ambalajlardadır
21
66 Beşeri tıbbi uumlruumlnden arta kalan maddelerin imhası ve diğer oumlzel oumlnlemler
Kullanılmamış olan uumlruumlnler ya da atık materyaller ldquoTıbbi Atıkların Kontroluuml Youmlnetmeliğirdquo ve
ldquoAmbalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrol Youmlnetmeliğirdquone uygun olarak imha edilmelidir
Ccedilevreyi korumak amacıyla kullanılmayan MİDOLAM şehir suyuna veya ccediloumlpe atılmamalıdır
Herhangi bir kullanılmamış uumlruumln veya atık materyal lokal gereksinimler doğrultusunda imha
edilmelidir
7 RUHSAT SAHİBİ
Pharmada İlaccedil San ve Tic AŞ
Dem Plaza İnoumlnuuml Mah Kayışdağı Cad No172
34755 Ataşehir İSTANBUL
Tel 0 216 4284029
Faks 0 216 4284069
8 RUHSAT NUMARASI
24761
9 İLK RUHSAT TARİHİRUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi 17012013
Ruhsat yenileme tarihi
10 KUumlBrsquoUumlN YENİLENME TARİHİ
13
En guumlccedilluuml CYP3A uyarıcılarından tuumlberkuumllostatik ilaccedil rifampisin ile birlikte uygulanması
intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonunda 60 azalmayla sonuccedillanmıştır
Midazolamın kullanım şekli CYP3A moduumllasyonunda farmakokinetik değişikliklerin
buumlyuumlkluumlğuumlnuuml belirler
a İntravenoumlz kullanımının plazma konsantrasyonunda yarattığı değişikliğin az olması
beklenir
b CYP3A moduumllasyonunun rektal ve intramuumlskuumller uygulamadan sonra midazolam
farmakokinetiği uumlzerindeki etkinliğini goumlsteren bir ccedilalışma mevcut değildir Rektal
uygulamadan sonra ilacın bir kısmı karaciğerden geccediler ve kolonda gastrointestinal
kanalın uumlst kısmına kıyasla daha az miktarda CYP3A eksprese edilir ve CYP3A
moduumllasyonundan kaynaklanan midazolamın plazma konsantrasyonundaki değişikliğin
rektal uygulamada az olması beklenir Im uygulamadan sonra ilaccedil doğrudan sistemik
dolaşıma girer etki suumlresi uzayabilse de CYP3A moduumllasyon etkisinin intravenoumlz
midazolam ile benzer olması beklenir
c Farmakokinetik kurallara paralel olarak klinik ccedilalışmalar tek doz iv midazolam
uygulamasının ardından etki suumlresi uzayabilse de CYP3A moduumllasyonuna klinik etkinin
minoumlr olacağını goumlstermektedir Bununla birlikte uzun suumlreli midazolam uygulamasından
sonra CYP3A inhibisyonu varlığında etkinin hem buumlyuumlkluumlğuuml hem de suumlrekliliği
artacaktır
Aşağıdaki liste midazolamın iv uygulanmasından sonraki klinik farmakokinetik ilaccedil
etkileşimlerini goumlstermektedir İn-vivo ve in-vitro olarak CYP3A moduumlle edici etki goumlsteren
herhangi bir ilacın midazolam plazma konsantrasyonlarını ve bağlantılı olarak etkilerini de
değiştirme potansiyeli vardır Bununla birlikte yukarıda belirtildiği gibi iv midazolamın
plazma konsantrasyonlarındaki değişikliğin az olması beklenir
CYP3A inhibe edici ilaccedillar
Azole antifungaller Ketokonazol iv midazolamın plazma konsantrasyonlarını 5 kat
arttırırken atılım yarı-oumlmruumlnuuml de 3 kat arttırır Eğer parenteral midazolam guumlccedilluuml CYP3A
inhibitoumlruuml ketokonazol ile beraber uygulanacaksa solunum depresyonu veveya uzamış
sedasyon durumuna karşı bir yoğun bakım uumlnitesinde veya klinik goumlzlem ve gerekirse uygun
medikal girişimin yapılabileceği bir ortamda uygulanmalıdır Midazolamın oumlzellikle birden
fazla iv dozu uygulanacaksa ilacın aralıklarla verilmesi ve doz ayarlaması yapılmasına
dikkat edilmesi gerekir
Flukonazol itrakonazol ve vorikonazol intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını
2-3 kat arttırırken atılım yarı-oumlmruumlnuuml itrakonazol 24 kat ve flukonazol 15 kat arttırır
Posakonazol intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 2 kat arttırır
Makrolid antibiyotikler Eritromisin midazolamın atılım yarı-oumlmruumlnuumln 15-18 kat arttırarak
intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 16-2 kat arttırmıştır Klaritromisin
14
atılım yarı-oumlmruumlnuumln 15-2 kat arttırarak midazolamın plazma konsantrasyonlarını 25 kat
arttırmıştır
HIV proteaz inhibitoumlrleri Sakinavir ve diğer HIV proteaz inhibitoumlrleri Lopinavir ve ritonavir
ile birlikte kullanımı uumlzerine atılım yarı-oumlmruumlnuumln artmasına bağlı olarak intravenoumlz
midazolamın plazma konsantrasyonları 54 kat artmıştır Eğer parenteral midazolam HIV
proteaz inhibitoumlrleri ile birlikte kullanılacaksa tedavi koşulları azol antifungallarden
ketakonazol ile beraber kullanımı boumlluumlmuumlnde anlatılan gibi olmalıdır
Histamin reseptoumlr 2 antagonisti Simetidin midazolamın sabit plazma konsantrasyonunu
26 oranında arttırmıştır
Kalsiyum kanal blokoumlrleri Diltiazem Diltiazemin tek dozu iv midazolamın plazma
konsantrasyonunu 25 oranında arttırmış ve atılım yarı-oumlmruumlnuuml yaklaşık 43 oranında
uzatmıştır
Ccedileşitli ilaccedillarBitkiler Atorvastatin kontrol grubuna kıyasla iv midazolamın plazma
konsantrasyonlarında yaklaşık 14 katlık bir artış goumlstermiştir
CYP3A uyarıcı ilaccedillar Rifampisin intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 7
guumlnluumlk 600 mg rifampisin kullanımı sonunda yaklaşık 60 oranında azaltmıştır Atılım yarı-
oumlmruuml ise 50-60 oranında kısalmıştır
Bitkiler ve yiyecekler Echinacea purpurea koumlkuumlnuumln ekstraktı yarı-oumlmuumlr zamanını yaklaşık
42 oranında kısaltarak iv midazolam plazma konsantrasyonunu 20 oranında azaltmıştır
St Johns wort atılım yarı-oumlmruumlnuuml yaklaşık 15-17 oranında kısaltarak midazolamın plazma
konsantrasyonlarını yaklaşık 20-40 oranında azaltmıştır
Akut protein yer değişimi Valproik asit Bir ccedilalışmada midazolamın valproik asit tarafından
yapılan protein potansiyel ilaccedil etkileşim mekanizması olarak soumlz edilmiştir Metodolojik
kaygılardan dolayı bu ccedilalışmanın klinik ilişkisinden ccedilok az soumlz edilmiştir Bununla birlikte
valproik asitin yuumlksek terapoumltik plazma konsantrasyonlarına bağlı olarak midazolamın goumlze
ccedilarpan klinik etkisiyle sonuccedillanan akut doz ayarlamalarında midazolamın protein yer
değişimi goumlzardı edilemez
Farmakodinamik İlaccedil-İlaccedil Etkileşmeleri
Midazolamın diğer sedatifhipnotik ajanlarla alkol dahil birlikte uygulanmasının artmış
sedatifhipnotik etkiller ile sonuccedillanması muhtemeldir Oumlrnekler şunlardır Opiyatlaropioidler
(analjezik antituumlssif veya ilave tedaviler olarak kullanıldıklarında) antipsikotikler
anksiyolitik veya hipnotik olarak kullanılan diğer benzodiazepinler barbituumlratlar propofol
ketamin etomidat sedatif antidepresanlar antihistaminikler ve merkezi etkili antihipertansif
ilaccedillar
Midazolam inhalasyon anesteziklerinin minimum alveolar konsantrasyonunu (MAK)
duumlşuumlruumlr Midazolam alkol dahil herhangi bir merkezi etkili depresan ile birlikte
uygulandığında sedasyon solunum ve hemodinamik parametrelerde artan miktarda etkiler
oluşabilir bu nedenle hayati belirtilerin takip edilmesi gerekmektedir Midazolam kullanan
15
hastalar alkolden kaccedilınmalıdır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri alkol
dahil diğer merkezi sinir sistemi depresanlarının doz aşımı ile ilgili uyarı)
Spinal anestezinin iv midazolamın sedatif etkilerini arttırabileceği goumlsterilmiştir Bu nedenle
midazolam dozu azaltılabilir Ayrıca lidokain ve bupivakain im olarak uygulandığında
sedasyon iccedilin gerekli iv midazolam dozu azalmıştır AchE inhibitoumlruuml fizostigmin gibi
uyanıklığıhafızayı arttıran ilaccedillar midazolamın hipnotik etkilerini tersine ccedilevirir Benzer
olarak 250 mg kafein midazolamın sedatif etkilerini kısmen tersine ccedilevirir
46 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi D
Ccedilocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarDoğum kontroluuml (Kontrasepsiyon)
Herhangi bir uyarı bulunmamaktadır
Gebelik doumlnemi
Midazolamın gebelik sırasındaki guumlvenliğiyle ilgilli yeterli bilgi yoktur Benzodiazepinler
daha guumlvenli bir alternatif olmadığı suumlrece gebelik sırasında kullanılmamalıdır
Gebeliğin son 3 ayında midazolam alımı ya da doğum sırasında yuumlksek dozlarda uygulanması
ile fetal kalp atımında duumlzensizlik hipotoni emmenin azalması hipotermi ve yenidoğanda
orta derecede solunum depresyonu oluştuğu bildirilmiştir Ayrıca gebeliğinin son
doumlnemlerinde uzun suumlre benzodiazepin kullanan annelerin bebeklerinde fiziksel bağımlılık
gelişebilir ve doğum-sonrası doumlnemde ilacın kesilmesine bağlı semptom riski artabilir
Midazolam gebelik doumlneminde kesinlikle gerekli goumlruumllmedikccedile kullanılmamalıdır Sezeryan
iccedilin kullanımından kaccedilınılması tercih edilir
Laktasyon doumlnemi
Midazolam anne suumltuumlne duumlşuumlk miktarlarda geccedilmektedir Emziren anneler midazolam
uygulandıktan sonra 24 saat suumlreyle emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır
Uumlreme yeteneği Fertilite
Uumlreme yeteneği uumlzerine herhangi bir etkisi bulunmamaktadır
47 Araccedil ve makine kullanımı uumlzerindeki etkiler
Sedasyon amnezi konsantrasyon bozukluğu ve kas fonksiyonlarında bozukluklar araccedil ve
diğer makineleri kullanma becerilerini bozar MİDOLAM uygulanmadan oumlnce hastaya tam
iyileşene kadar araccedil veya makine kullanmaması konusunda uyarıda bulunulmalıdır Bu
aktivitelere ne zaman yeniden başlanacağına hekim karar vermelidir
48 İstenmeyen etkiler
Midazolam kullanımına bağlı istenmeyen etkilerin sıklığı aşağıdaki gibi sıralanmıştır
16
Ccedilok yaygın (ge110) yaygın (ge1100 veya lt110) yaygın olmayan (ge11000 veya lt1100)
seyrek (ge110000 veya lt11000) ccedilok seyrek (lt110000) bilinmiyor (eldeki verilerden
hareketle tahmin edilemiyor)
Pazarlama sonrası deneyim
MİDOLAM enjeksiyonundan sonra şu istenmeyen etkilerin oluştuğu bildirilmiştir
Bağışıklık sistemi bozuklukları
Bilinmiyor Genel aşırı duyarlılık reaksiyonları (deri reaksiyonları kardiyovaskuumller
reaksiyonlar bronkospazm) anafilaktik şok
Psikiyatrik bozukluklar Konfuumlzyon oumlfori haluumlsinasyonlar ajitasyon istemsiz hareketler
(tonikklonik hareketler ve kas titremeleri) hiperaktivite duumlşmanlık oumlfke reaksiyonu
saldırganlık paroksismal heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar oumlzellikle
ccedilocuklarda ve yaşlılarda bildirilmiştir
Bağımlılık Terapoumltik dozlarda olsa bile MİDOLAM kullanımı fiziksel bağımlılık
oluşturabilir Uzun suumlreli iv uygulamadan sonra ilacın kesilmesi oumlzellikle de ilacın aniden
kesilmesi yoksunluk konvuumllsiyonlarını da iccedileren yoksunluk semptomlarına neden olabilir
Sinir sistemi bozuklukları
Bilinmiyor Uzamış sedasyon dikkat azalması baş ağrısı baş doumlnmesi ataksi ameliyat
sonrası sedasyon uygulanan dozla doğru orantılı anterograd amnezi Anterograd amnezi
işlemin sonunda goumlruumllmeye devam edebilir ve izole olgularda uzun suumlreli amnezi
bildirilmiştir
Prematuumlre bebeklerde ve yenidoğanlarda konvuumllsiyonlar bildirilmiştir
Kardiyak bozukluklar
Bilinmiyor Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuvar yan etkiler goumlruumllmuumlştuumlr Bunlar
kalp durması hipotansiyon bradikardi vazodilatatif etkilerdir Yaşamı tehdit eden olaylar 60
yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde oumlnceden solunum yetmezliği olanlarda veya kardiyak işlevleri
bozulmuş hastalarda oumlzellikle de enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya yuumlksek doz
uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Solunum bozuklukları Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuvar yan etkiler
goumlruumllmuumlştuumlr Bunlar solunum durması apne dispne laringospazmdır Yaşamı tehdit eden
olaylar 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde daha oumlnceden solunum yetmezliği olanlarda veya
kardiyak işlevleri bozulmuş hastalarda oumlzellikle de enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya
yuumlksek doz uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri) Hıccedilkırık goumlruumllebilir
Gastrointestinal sistem bozuklukları
Bilinmiyor Bulantı kusma konstipasyon ağız kuruması
Deri ve diğer boumllgeler Deri doumlkuumlntuumlsuuml uumlrtiker pruritus
17
Tuumlm vuumlcutta ve uygulama boumllgesinde goumlruumllen bozukluklar Enjeksiyon boumllgesinde eritem
ve ağrı tromboflebit tromboz
Yaralanma zehirlenme ve proseduumlrsel komplikasyonlar Yaşlı benzodiazepin
kullanıcılarında duumlşme ve kırık riskinde artış kaydedilmiştir
49 Doz aşımı ve tedavisi
Semptomlar
Benzodiazepinler genel olarak uyuklama ataksi konuşma bozukluğu ve nistagmusa neden
olur Eğer MİDOLAM tek başına kullanıldıysa doz aşımı nadiren hayatı tehdit edicidir fakat
arefleksi apne hipotansiyon kardiyorespiratuvar depresyon ve nadir durumlarda komaya yol
accedilabilir Koma eğer ortaya ccedilıkarsa genellikle bir kaccedil saat iccedilinde sona erer ama oumlzellikle
yaşlı hastalarda devam edebilir ve yineleyebilir Benzodiazepinlerin solunum depresyonu
etkileri solunum rahatsızlığı olan hastalarda daha ciddidir Benzodiazepinler alkol dahil MSS
depresanlarının etkilerini artırır
Tedavi
Hastanın hayati belirtileri izlenmeli ve hastanın klinik durumunun gerektirdiği gibi
destekleyici oumllccediluumlmleri başlatılmalıdır Oumlzel durumlarda kardiyorespiratuvar etkiler ve merkezi
sinir sistemi etkileri iccedilin hastalar semptomatik tedaviye ihtiyaccedil duyabilir
Eğer ağızdan alınmışsa ileri absorbsiyon uygun bir metot kullanılarak engellenmeli oumlrneğin
1-2 saat iccedilerisinde aktif koumlmuumlr ile tedavi edilmelidir Eğer aktif koumlmuumlr kullanıldıysa uykuya
meyilli hastalarda hava yolu koruması zorunludur Rutin bir youmlntem olmamasına rağmen
karma beslenme durumlarında gastrik lavaj duumlşuumlnuumllebilir
MSS depresyonunun ciddi olduğu durumlarda benzodiazepin antagonisti olan flumazenil
kullanımı duumlşuumlnuumllebilir Bu uumlruumln sadece sıkı izleme koşulları altında uygulanmalıdır Ccedilok kısa
bir yarılanma oumlmruumlne (yaklaşık 1 saat) sahip olduğundan flumazenil uygulanan hastalar
etkileri geccedilmiş olsa bile en az 1 saat goumlzlemlenmelidir Noumlbet eşiğini duumlşuumlren ilaccedilların (oumlrn
trisiklik antidepresanlar) varlığında flumazenil olağanuumlstuuml dikkatle uygulanmalıdır Bu ilacın
doğru kullanımıyla ilgili daha fazla bilgi iccedilin flumazenil iccedileren uumlruumlnuumln kullanma talimatına
bakınız
5 FARMAKOLOJİK OumlZELLİKLER
51 Farmakodinamik oumlzellikler
Farmakoterapoumltik grubu Sedatif ve hipnotikler benzodiazepin tuumlrevleri
ATC kodu N05CD08
Etki mekanizması MİDOLAMrsquoın etken maddesi olan midazolam bir imidazobenzodiazepin
grubu tuumlrevidir Serbest bazdır ve suda ccediloumlzuumlnuumlrluumlğuuml duumlşuumlk olan lipofilik bir maddedir
İmidazobenzodiazepin halkasının 2 konumunda bulunan bazik oumlzellikteki azot atomu
18
midazolamın asitlerle suda ccediloumlzuumlnebilen tuz oluşturmasını sağlar Midazolamın farmakolojik
etkisi hızlı başlar ve hızlı metabolize olduğu iccedilin kısa suumlrer Midazolam duumlşuumlk toksisitesinden
dolayı geniş bir tedavi alanına sahiptir Midazolam ccedilok hızlı bir sedatiftir ve belirgin
yoğunlukta sedasyon oumlzelliğine sahiptir Anksiyolitik antikonvuumllsan ve kas gevşetici etkileri
de bulunmaktadır İm ve iv uygulamadan sonra kısa suumlreli anterograd amneziye sebep olur
(Hasta ilacın etkisinin en guumlccedilluuml olduğu doumlnemdeki olayları hatırlayamaz)
52 Farmakokinetik oumlzellikler
Emilim
Im enjeksiyondan sonra emilim Midazolamın kas dokusundan emilimi hızlı ve tamdır
Maksimum plazma konsantrasyonlarına 30 dakika iccedilinde ulaşılır İm enjeksiyon sonrası
mutlak biyoyararlanım 90ın uumlzerindedir
Rektal uygulamadan sonra emilim Rektal uygulamadan sonra midazolam hızla emilir ve
yaklaşık 30 dakika sonra maksimum plazma konsantrasyonuna erişilir Mutlak
biyoyararlanım yaklaşık 50dir
Dağılım
Midazolam iv enjekte edildiğinde plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinde bir veya iki ayrı
dağılım fazı goumlruumlluumlr Sabit durumda dağılım hacmi 07-12 Lkgdır Midazolamın proteinlere
bağlanma oranı 96-98 arasındadır Plazma protein bağlanmasının majoumlr fraksiyonu
albuumlmindir Serebrospinal sıvı iccediline yavaş ve oumlnemsiz bir midazolam geccedilişi vardır İnsanlarda
midazolamın plasentadan yavaşccedila geccediltiği ve fetal dolaşıma girdiği goumlsterilmiştir Midazolam
az miktarda anne suumltuumlnde bulunmuştur
Biyotransformasyon
Midazolam hemen hemen tuumlmuumlyle biyotransformasyona uğradıktan sonra atılır Midazolam
sitokrom P450 3A4 izozimi tarafından hidroksillenir ve major idrar ve plazma metaboliti α-
hidroksimidazolamrsquodır α-hidroksimidazolamrsquoın plazma konsantrasyonu ana bileşiğin 12si
oranındadır α-hidroksimidazolam farmakolojik olarak aktiftir fakat intravenoumlz midazolamın
etkilerine katkısı sadece minimal (yaklaşık 10) duumlzeydedir Midazolamın oksidatif
metabolizmasında genetik bir polimorfizme rastlandığına dair kanıt yoktur
Eliminasyon
Sağlıklı goumlnuumllluumllerde eliminasyon yarı-oumlmruuml 15-25 saat plazma klerensi ise 300-500 mldk
arasında değişmektedir Midazolam genel olarak boumlbrek yoluyla vuumlcuttan atılır dozun 60-
80 kadarı idrardan glukurokonjuge α-hidroksimidazolam olarak atılır Dozun 1inden azı
değişmemiş halde idrardan geri alınır Metabolitin eliminasyon yarı-oumlmruuml 1 saatten kısadır
Midazolamın eliminasyon kinetiği iv infuumlzyon veya bolus enjeksiyon şeklinde
uygulandığında farklılık goumlstermez
19
Hastalardaki karakteristik oumlzellikler
Boumlbrek yetmezliği Kronik boumlbrek yetmezliği olan hastalardaki atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
goumlnuumllluumllere yakındır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Boumlluumlm 42
Pozoloji ve uygulama şekli Oumlzel popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Boumlbrek yetmezliği)
Karaciğer yetmezliği Siroz hastalarındaki eliminasyon yarı-oumlmruuml daha uzun ve klerensi
sağlıklı goumlnuumllluumller ile kıyaslandığında daha duumlşuumlktuumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları
ve oumlnlemleri)
Yaşlılar İlacın eliminasyon yarı-oumlmruuml 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkin hastalarda doumlrt katına
kadar uzayabilir (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Oumlzel
popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Geriyatrik kullanım)
Ccedilocuklar Ccedilocuklardaki rektal absorpsiyon oranı yetişkinlerdekine yakındır fakat
biyoyararlanımı daha duumlşuumlktuumlr ( 5-18) Bununla beraber 3-10 yaşlarındaki ccedilocuklarda iv
ve rektal uygulamadan sonraki eliminasyon yarı-oumlmruuml (t12) yetişkinlerdekine kıyasla daha
kısadır (1-15 saat) Bu farklılık ccedilocuklarda yuumlksek metabolik klerens ile uyumludur (Bkz
Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Yenidoğanlar Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler ve termde yenidoğanlarda buumlyuumlk
olasılıkla karaciğerin yeterince gelişmemesine bağlı olarak eliminasyon yarı-oumlmruuml ortalama 6-
12 saattir ve klerens azalmıştır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Obezler Obezlerde ortalama yarı-oumlmuumlr obez olmayan hastalara kıyasla daha fazladır (84-27
saat) Bu toplam vuumlcut ağırlığına ayrılmış dağılım hacmindeki 50 artıştan dolayıdır Obez
ve obez olmayan hastalarda klerenste kayda değer bir farklılık yoktur
Kritik hastalar Kritik hastalarda midazolam eliminasyon yarı-oumlmruuml uzamıştır (Bkz Boumlluumlm
44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Kalp yetmezliği Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
oumlrneklerle karşılaştırıldığında daha uzundur (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri)
53 Klinik oumlncesi guumlvenlilik verileri
Geccedilerli değildir
6 FARMASOumlTİK OumlZELLİKLER
61 Yardımcı maddelerin listesi
Sodyum kloruumlr
Hidroklorik asit ccediloumlzeltisi
Enjeksiyonluk su
20
62 Geccedilimsizlikler
Bu tıbbi uumlruumln oumlzel doz talimatlarında belirtilen parenteral ccediloumlzeltiler dışında diğer ccediloumlzeltilerle
seyreltilmemelidir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve uygulama şekli)
Diğer ilaccedillarla karıştırılarak uygulanacaksa uygulamadan oumlnce geccedilimsizlik olup olmadığı
kontrol edilmelidir
Midazolam bikarbonat iccedileren ccediloumlzeltilerde ccediloumlker Teorik olarak midazolamın enjeksiyonluk
ccediloumlzeltisi noumltr veya alkali pHrsquolarda stabil olmayabilir Midazolam albuumlmin amoksisilin
sodyum ampisilin sodyum bumetanit deksametazon sodyum fosfat dimenhidrinat
floksasilin sodyum furosemid hidrokortizon sodyum suumlksinat pentobarbital sodyum
perfenazin proklorperazin edisilat ranitidin tiyopental sodyum ve trimetoprim-
sulfametoksazol ile karıştırılırsa hemen beyaz bir ccediloumlkelti oluşur
Metotreksat sodyum ile birlikte sarı bir ccediloumlkelti oluşur Klonidin hidrokloruumlr ile birlikte
turuncu bir renk değişikliği meydana gelir Omeprazol sodyum ile kahverengi bir değişikliğini
takiben kahverengi bir ccediloumlkelti oluşur Foskarnet sodyum ile bir gaz ccedilıkışı olur
Midazolam ayrıca asiklovirin albuumlmin alteplaz asetazolam disodyum diazepam
enoksimon flekainid asetat fluorourasil imipenem mezlosilin sodyum fenobarbital sodyum
fenitoin sodyum potasyum kanrenoat sulbaktam sodyum teofilin trometamol ve uumlrokinaz
ile karıştırılmamalıdır
63 Raf oumlmruuml
36 ay
64 Saklamaya youmlnelik oumlzel uyarılar
25ordmCrsquonin altındaki oda sıcaklığında ışıktan korunarak saklanmalıdır
MİDOLAM ampuller patlama olasılığı nedeniyle dondurulmamalıdır
Oda sıcaklığında ccedilalkalama ile ccediloumlzuumlnen bir ccediloumlkelme goumlruumllebilir
Preparat aşağıdaki ccediloumlzuumlcuumllerle seyreltildikten sonra 2deg-8degC saklama koşulunda 72 saat ve
25degC saklama koşulunda 24 saat stabildir
Ringer laktat ccediloumlzeltisi
5 dekstroz ccediloumlzeltisi
10 dekstroz ccediloumlzeltisi
09 sodyum kloruumlr ccediloumlzeltisi
Mikrobiyolojik accedilıdan seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır Seyreltme kontrolluuml ve
valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı suumlrece 2deg-8degCrsquode 24 saat stabildir
65 Ambalajın niteliği ve iccedileriği
MİDOLAM 15 mg ampul 3 mllik 5 adet Tip 1 cam ampul iccedileren ambalajlardadır
21
66 Beşeri tıbbi uumlruumlnden arta kalan maddelerin imhası ve diğer oumlzel oumlnlemler
Kullanılmamış olan uumlruumlnler ya da atık materyaller ldquoTıbbi Atıkların Kontroluuml Youmlnetmeliğirdquo ve
ldquoAmbalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrol Youmlnetmeliğirdquone uygun olarak imha edilmelidir
Ccedilevreyi korumak amacıyla kullanılmayan MİDOLAM şehir suyuna veya ccediloumlpe atılmamalıdır
Herhangi bir kullanılmamış uumlruumln veya atık materyal lokal gereksinimler doğrultusunda imha
edilmelidir
7 RUHSAT SAHİBİ
Pharmada İlaccedil San ve Tic AŞ
Dem Plaza İnoumlnuuml Mah Kayışdağı Cad No172
34755 Ataşehir İSTANBUL
Tel 0 216 4284029
Faks 0 216 4284069
8 RUHSAT NUMARASI
24761
9 İLK RUHSAT TARİHİRUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi 17012013
Ruhsat yenileme tarihi
10 KUumlBrsquoUumlN YENİLENME TARİHİ
14
atılım yarı-oumlmruumlnuumln 15-2 kat arttırarak midazolamın plazma konsantrasyonlarını 25 kat
arttırmıştır
HIV proteaz inhibitoumlrleri Sakinavir ve diğer HIV proteaz inhibitoumlrleri Lopinavir ve ritonavir
ile birlikte kullanımı uumlzerine atılım yarı-oumlmruumlnuumln artmasına bağlı olarak intravenoumlz
midazolamın plazma konsantrasyonları 54 kat artmıştır Eğer parenteral midazolam HIV
proteaz inhibitoumlrleri ile birlikte kullanılacaksa tedavi koşulları azol antifungallarden
ketakonazol ile beraber kullanımı boumlluumlmuumlnde anlatılan gibi olmalıdır
Histamin reseptoumlr 2 antagonisti Simetidin midazolamın sabit plazma konsantrasyonunu
26 oranında arttırmıştır
Kalsiyum kanal blokoumlrleri Diltiazem Diltiazemin tek dozu iv midazolamın plazma
konsantrasyonunu 25 oranında arttırmış ve atılım yarı-oumlmruumlnuuml yaklaşık 43 oranında
uzatmıştır
Ccedileşitli ilaccedillarBitkiler Atorvastatin kontrol grubuna kıyasla iv midazolamın plazma
konsantrasyonlarında yaklaşık 14 katlık bir artış goumlstermiştir
CYP3A uyarıcı ilaccedillar Rifampisin intravenoumlz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 7
guumlnluumlk 600 mg rifampisin kullanımı sonunda yaklaşık 60 oranında azaltmıştır Atılım yarı-
oumlmruuml ise 50-60 oranında kısalmıştır
Bitkiler ve yiyecekler Echinacea purpurea koumlkuumlnuumln ekstraktı yarı-oumlmuumlr zamanını yaklaşık
42 oranında kısaltarak iv midazolam plazma konsantrasyonunu 20 oranında azaltmıştır
St Johns wort atılım yarı-oumlmruumlnuuml yaklaşık 15-17 oranında kısaltarak midazolamın plazma
konsantrasyonlarını yaklaşık 20-40 oranında azaltmıştır
Akut protein yer değişimi Valproik asit Bir ccedilalışmada midazolamın valproik asit tarafından
yapılan protein potansiyel ilaccedil etkileşim mekanizması olarak soumlz edilmiştir Metodolojik
kaygılardan dolayı bu ccedilalışmanın klinik ilişkisinden ccedilok az soumlz edilmiştir Bununla birlikte
valproik asitin yuumlksek terapoumltik plazma konsantrasyonlarına bağlı olarak midazolamın goumlze
ccedilarpan klinik etkisiyle sonuccedillanan akut doz ayarlamalarında midazolamın protein yer
değişimi goumlzardı edilemez
Farmakodinamik İlaccedil-İlaccedil Etkileşmeleri
Midazolamın diğer sedatifhipnotik ajanlarla alkol dahil birlikte uygulanmasının artmış
sedatifhipnotik etkiller ile sonuccedillanması muhtemeldir Oumlrnekler şunlardır Opiyatlaropioidler
(analjezik antituumlssif veya ilave tedaviler olarak kullanıldıklarında) antipsikotikler
anksiyolitik veya hipnotik olarak kullanılan diğer benzodiazepinler barbituumlratlar propofol
ketamin etomidat sedatif antidepresanlar antihistaminikler ve merkezi etkili antihipertansif
ilaccedillar
Midazolam inhalasyon anesteziklerinin minimum alveolar konsantrasyonunu (MAK)
duumlşuumlruumlr Midazolam alkol dahil herhangi bir merkezi etkili depresan ile birlikte
uygulandığında sedasyon solunum ve hemodinamik parametrelerde artan miktarda etkiler
oluşabilir bu nedenle hayati belirtilerin takip edilmesi gerekmektedir Midazolam kullanan
15
hastalar alkolden kaccedilınmalıdır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri alkol
dahil diğer merkezi sinir sistemi depresanlarının doz aşımı ile ilgili uyarı)
Spinal anestezinin iv midazolamın sedatif etkilerini arttırabileceği goumlsterilmiştir Bu nedenle
midazolam dozu azaltılabilir Ayrıca lidokain ve bupivakain im olarak uygulandığında
sedasyon iccedilin gerekli iv midazolam dozu azalmıştır AchE inhibitoumlruuml fizostigmin gibi
uyanıklığıhafızayı arttıran ilaccedillar midazolamın hipnotik etkilerini tersine ccedilevirir Benzer
olarak 250 mg kafein midazolamın sedatif etkilerini kısmen tersine ccedilevirir
46 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi D
Ccedilocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarDoğum kontroluuml (Kontrasepsiyon)
Herhangi bir uyarı bulunmamaktadır
Gebelik doumlnemi
Midazolamın gebelik sırasındaki guumlvenliğiyle ilgilli yeterli bilgi yoktur Benzodiazepinler
daha guumlvenli bir alternatif olmadığı suumlrece gebelik sırasında kullanılmamalıdır
Gebeliğin son 3 ayında midazolam alımı ya da doğum sırasında yuumlksek dozlarda uygulanması
ile fetal kalp atımında duumlzensizlik hipotoni emmenin azalması hipotermi ve yenidoğanda
orta derecede solunum depresyonu oluştuğu bildirilmiştir Ayrıca gebeliğinin son
doumlnemlerinde uzun suumlre benzodiazepin kullanan annelerin bebeklerinde fiziksel bağımlılık
gelişebilir ve doğum-sonrası doumlnemde ilacın kesilmesine bağlı semptom riski artabilir
Midazolam gebelik doumlneminde kesinlikle gerekli goumlruumllmedikccedile kullanılmamalıdır Sezeryan
iccedilin kullanımından kaccedilınılması tercih edilir
Laktasyon doumlnemi
Midazolam anne suumltuumlne duumlşuumlk miktarlarda geccedilmektedir Emziren anneler midazolam
uygulandıktan sonra 24 saat suumlreyle emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır
Uumlreme yeteneği Fertilite
Uumlreme yeteneği uumlzerine herhangi bir etkisi bulunmamaktadır
47 Araccedil ve makine kullanımı uumlzerindeki etkiler
Sedasyon amnezi konsantrasyon bozukluğu ve kas fonksiyonlarında bozukluklar araccedil ve
diğer makineleri kullanma becerilerini bozar MİDOLAM uygulanmadan oumlnce hastaya tam
iyileşene kadar araccedil veya makine kullanmaması konusunda uyarıda bulunulmalıdır Bu
aktivitelere ne zaman yeniden başlanacağına hekim karar vermelidir
48 İstenmeyen etkiler
Midazolam kullanımına bağlı istenmeyen etkilerin sıklığı aşağıdaki gibi sıralanmıştır
16
Ccedilok yaygın (ge110) yaygın (ge1100 veya lt110) yaygın olmayan (ge11000 veya lt1100)
seyrek (ge110000 veya lt11000) ccedilok seyrek (lt110000) bilinmiyor (eldeki verilerden
hareketle tahmin edilemiyor)
Pazarlama sonrası deneyim
MİDOLAM enjeksiyonundan sonra şu istenmeyen etkilerin oluştuğu bildirilmiştir
Bağışıklık sistemi bozuklukları
Bilinmiyor Genel aşırı duyarlılık reaksiyonları (deri reaksiyonları kardiyovaskuumller
reaksiyonlar bronkospazm) anafilaktik şok
Psikiyatrik bozukluklar Konfuumlzyon oumlfori haluumlsinasyonlar ajitasyon istemsiz hareketler
(tonikklonik hareketler ve kas titremeleri) hiperaktivite duumlşmanlık oumlfke reaksiyonu
saldırganlık paroksismal heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar oumlzellikle
ccedilocuklarda ve yaşlılarda bildirilmiştir
Bağımlılık Terapoumltik dozlarda olsa bile MİDOLAM kullanımı fiziksel bağımlılık
oluşturabilir Uzun suumlreli iv uygulamadan sonra ilacın kesilmesi oumlzellikle de ilacın aniden
kesilmesi yoksunluk konvuumllsiyonlarını da iccedileren yoksunluk semptomlarına neden olabilir
Sinir sistemi bozuklukları
Bilinmiyor Uzamış sedasyon dikkat azalması baş ağrısı baş doumlnmesi ataksi ameliyat
sonrası sedasyon uygulanan dozla doğru orantılı anterograd amnezi Anterograd amnezi
işlemin sonunda goumlruumllmeye devam edebilir ve izole olgularda uzun suumlreli amnezi
bildirilmiştir
Prematuumlre bebeklerde ve yenidoğanlarda konvuumllsiyonlar bildirilmiştir
Kardiyak bozukluklar
Bilinmiyor Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuvar yan etkiler goumlruumllmuumlştuumlr Bunlar
kalp durması hipotansiyon bradikardi vazodilatatif etkilerdir Yaşamı tehdit eden olaylar 60
yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde oumlnceden solunum yetmezliği olanlarda veya kardiyak işlevleri
bozulmuş hastalarda oumlzellikle de enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya yuumlksek doz
uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Solunum bozuklukları Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuvar yan etkiler
goumlruumllmuumlştuumlr Bunlar solunum durması apne dispne laringospazmdır Yaşamı tehdit eden
olaylar 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde daha oumlnceden solunum yetmezliği olanlarda veya
kardiyak işlevleri bozulmuş hastalarda oumlzellikle de enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya
yuumlksek doz uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri) Hıccedilkırık goumlruumllebilir
Gastrointestinal sistem bozuklukları
Bilinmiyor Bulantı kusma konstipasyon ağız kuruması
Deri ve diğer boumllgeler Deri doumlkuumlntuumlsuuml uumlrtiker pruritus
17
Tuumlm vuumlcutta ve uygulama boumllgesinde goumlruumllen bozukluklar Enjeksiyon boumllgesinde eritem
ve ağrı tromboflebit tromboz
Yaralanma zehirlenme ve proseduumlrsel komplikasyonlar Yaşlı benzodiazepin
kullanıcılarında duumlşme ve kırık riskinde artış kaydedilmiştir
49 Doz aşımı ve tedavisi
Semptomlar
Benzodiazepinler genel olarak uyuklama ataksi konuşma bozukluğu ve nistagmusa neden
olur Eğer MİDOLAM tek başına kullanıldıysa doz aşımı nadiren hayatı tehdit edicidir fakat
arefleksi apne hipotansiyon kardiyorespiratuvar depresyon ve nadir durumlarda komaya yol
accedilabilir Koma eğer ortaya ccedilıkarsa genellikle bir kaccedil saat iccedilinde sona erer ama oumlzellikle
yaşlı hastalarda devam edebilir ve yineleyebilir Benzodiazepinlerin solunum depresyonu
etkileri solunum rahatsızlığı olan hastalarda daha ciddidir Benzodiazepinler alkol dahil MSS
depresanlarının etkilerini artırır
Tedavi
Hastanın hayati belirtileri izlenmeli ve hastanın klinik durumunun gerektirdiği gibi
destekleyici oumllccediluumlmleri başlatılmalıdır Oumlzel durumlarda kardiyorespiratuvar etkiler ve merkezi
sinir sistemi etkileri iccedilin hastalar semptomatik tedaviye ihtiyaccedil duyabilir
Eğer ağızdan alınmışsa ileri absorbsiyon uygun bir metot kullanılarak engellenmeli oumlrneğin
1-2 saat iccedilerisinde aktif koumlmuumlr ile tedavi edilmelidir Eğer aktif koumlmuumlr kullanıldıysa uykuya
meyilli hastalarda hava yolu koruması zorunludur Rutin bir youmlntem olmamasına rağmen
karma beslenme durumlarında gastrik lavaj duumlşuumlnuumllebilir
MSS depresyonunun ciddi olduğu durumlarda benzodiazepin antagonisti olan flumazenil
kullanımı duumlşuumlnuumllebilir Bu uumlruumln sadece sıkı izleme koşulları altında uygulanmalıdır Ccedilok kısa
bir yarılanma oumlmruumlne (yaklaşık 1 saat) sahip olduğundan flumazenil uygulanan hastalar
etkileri geccedilmiş olsa bile en az 1 saat goumlzlemlenmelidir Noumlbet eşiğini duumlşuumlren ilaccedilların (oumlrn
trisiklik antidepresanlar) varlığında flumazenil olağanuumlstuuml dikkatle uygulanmalıdır Bu ilacın
doğru kullanımıyla ilgili daha fazla bilgi iccedilin flumazenil iccedileren uumlruumlnuumln kullanma talimatına
bakınız
5 FARMAKOLOJİK OumlZELLİKLER
51 Farmakodinamik oumlzellikler
Farmakoterapoumltik grubu Sedatif ve hipnotikler benzodiazepin tuumlrevleri
ATC kodu N05CD08
Etki mekanizması MİDOLAMrsquoın etken maddesi olan midazolam bir imidazobenzodiazepin
grubu tuumlrevidir Serbest bazdır ve suda ccediloumlzuumlnuumlrluumlğuuml duumlşuumlk olan lipofilik bir maddedir
İmidazobenzodiazepin halkasının 2 konumunda bulunan bazik oumlzellikteki azot atomu
18
midazolamın asitlerle suda ccediloumlzuumlnebilen tuz oluşturmasını sağlar Midazolamın farmakolojik
etkisi hızlı başlar ve hızlı metabolize olduğu iccedilin kısa suumlrer Midazolam duumlşuumlk toksisitesinden
dolayı geniş bir tedavi alanına sahiptir Midazolam ccedilok hızlı bir sedatiftir ve belirgin
yoğunlukta sedasyon oumlzelliğine sahiptir Anksiyolitik antikonvuumllsan ve kas gevşetici etkileri
de bulunmaktadır İm ve iv uygulamadan sonra kısa suumlreli anterograd amneziye sebep olur
(Hasta ilacın etkisinin en guumlccedilluuml olduğu doumlnemdeki olayları hatırlayamaz)
52 Farmakokinetik oumlzellikler
Emilim
Im enjeksiyondan sonra emilim Midazolamın kas dokusundan emilimi hızlı ve tamdır
Maksimum plazma konsantrasyonlarına 30 dakika iccedilinde ulaşılır İm enjeksiyon sonrası
mutlak biyoyararlanım 90ın uumlzerindedir
Rektal uygulamadan sonra emilim Rektal uygulamadan sonra midazolam hızla emilir ve
yaklaşık 30 dakika sonra maksimum plazma konsantrasyonuna erişilir Mutlak
biyoyararlanım yaklaşık 50dir
Dağılım
Midazolam iv enjekte edildiğinde plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinde bir veya iki ayrı
dağılım fazı goumlruumlluumlr Sabit durumda dağılım hacmi 07-12 Lkgdır Midazolamın proteinlere
bağlanma oranı 96-98 arasındadır Plazma protein bağlanmasının majoumlr fraksiyonu
albuumlmindir Serebrospinal sıvı iccediline yavaş ve oumlnemsiz bir midazolam geccedilişi vardır İnsanlarda
midazolamın plasentadan yavaşccedila geccediltiği ve fetal dolaşıma girdiği goumlsterilmiştir Midazolam
az miktarda anne suumltuumlnde bulunmuştur
Biyotransformasyon
Midazolam hemen hemen tuumlmuumlyle biyotransformasyona uğradıktan sonra atılır Midazolam
sitokrom P450 3A4 izozimi tarafından hidroksillenir ve major idrar ve plazma metaboliti α-
hidroksimidazolamrsquodır α-hidroksimidazolamrsquoın plazma konsantrasyonu ana bileşiğin 12si
oranındadır α-hidroksimidazolam farmakolojik olarak aktiftir fakat intravenoumlz midazolamın
etkilerine katkısı sadece minimal (yaklaşık 10) duumlzeydedir Midazolamın oksidatif
metabolizmasında genetik bir polimorfizme rastlandığına dair kanıt yoktur
Eliminasyon
Sağlıklı goumlnuumllluumllerde eliminasyon yarı-oumlmruuml 15-25 saat plazma klerensi ise 300-500 mldk
arasında değişmektedir Midazolam genel olarak boumlbrek yoluyla vuumlcuttan atılır dozun 60-
80 kadarı idrardan glukurokonjuge α-hidroksimidazolam olarak atılır Dozun 1inden azı
değişmemiş halde idrardan geri alınır Metabolitin eliminasyon yarı-oumlmruuml 1 saatten kısadır
Midazolamın eliminasyon kinetiği iv infuumlzyon veya bolus enjeksiyon şeklinde
uygulandığında farklılık goumlstermez
19
Hastalardaki karakteristik oumlzellikler
Boumlbrek yetmezliği Kronik boumlbrek yetmezliği olan hastalardaki atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
goumlnuumllluumllere yakındır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Boumlluumlm 42
Pozoloji ve uygulama şekli Oumlzel popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Boumlbrek yetmezliği)
Karaciğer yetmezliği Siroz hastalarındaki eliminasyon yarı-oumlmruuml daha uzun ve klerensi
sağlıklı goumlnuumllluumller ile kıyaslandığında daha duumlşuumlktuumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları
ve oumlnlemleri)
Yaşlılar İlacın eliminasyon yarı-oumlmruuml 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkin hastalarda doumlrt katına
kadar uzayabilir (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Oumlzel
popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Geriyatrik kullanım)
Ccedilocuklar Ccedilocuklardaki rektal absorpsiyon oranı yetişkinlerdekine yakındır fakat
biyoyararlanımı daha duumlşuumlktuumlr ( 5-18) Bununla beraber 3-10 yaşlarındaki ccedilocuklarda iv
ve rektal uygulamadan sonraki eliminasyon yarı-oumlmruuml (t12) yetişkinlerdekine kıyasla daha
kısadır (1-15 saat) Bu farklılık ccedilocuklarda yuumlksek metabolik klerens ile uyumludur (Bkz
Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Yenidoğanlar Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler ve termde yenidoğanlarda buumlyuumlk
olasılıkla karaciğerin yeterince gelişmemesine bağlı olarak eliminasyon yarı-oumlmruuml ortalama 6-
12 saattir ve klerens azalmıştır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Obezler Obezlerde ortalama yarı-oumlmuumlr obez olmayan hastalara kıyasla daha fazladır (84-27
saat) Bu toplam vuumlcut ağırlığına ayrılmış dağılım hacmindeki 50 artıştan dolayıdır Obez
ve obez olmayan hastalarda klerenste kayda değer bir farklılık yoktur
Kritik hastalar Kritik hastalarda midazolam eliminasyon yarı-oumlmruuml uzamıştır (Bkz Boumlluumlm
44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Kalp yetmezliği Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
oumlrneklerle karşılaştırıldığında daha uzundur (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri)
53 Klinik oumlncesi guumlvenlilik verileri
Geccedilerli değildir
6 FARMASOumlTİK OumlZELLİKLER
61 Yardımcı maddelerin listesi
Sodyum kloruumlr
Hidroklorik asit ccediloumlzeltisi
Enjeksiyonluk su
20
62 Geccedilimsizlikler
Bu tıbbi uumlruumln oumlzel doz talimatlarında belirtilen parenteral ccediloumlzeltiler dışında diğer ccediloumlzeltilerle
seyreltilmemelidir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve uygulama şekli)
Diğer ilaccedillarla karıştırılarak uygulanacaksa uygulamadan oumlnce geccedilimsizlik olup olmadığı
kontrol edilmelidir
Midazolam bikarbonat iccedileren ccediloumlzeltilerde ccediloumlker Teorik olarak midazolamın enjeksiyonluk
ccediloumlzeltisi noumltr veya alkali pHrsquolarda stabil olmayabilir Midazolam albuumlmin amoksisilin
sodyum ampisilin sodyum bumetanit deksametazon sodyum fosfat dimenhidrinat
floksasilin sodyum furosemid hidrokortizon sodyum suumlksinat pentobarbital sodyum
perfenazin proklorperazin edisilat ranitidin tiyopental sodyum ve trimetoprim-
sulfametoksazol ile karıştırılırsa hemen beyaz bir ccediloumlkelti oluşur
Metotreksat sodyum ile birlikte sarı bir ccediloumlkelti oluşur Klonidin hidrokloruumlr ile birlikte
turuncu bir renk değişikliği meydana gelir Omeprazol sodyum ile kahverengi bir değişikliğini
takiben kahverengi bir ccediloumlkelti oluşur Foskarnet sodyum ile bir gaz ccedilıkışı olur
Midazolam ayrıca asiklovirin albuumlmin alteplaz asetazolam disodyum diazepam
enoksimon flekainid asetat fluorourasil imipenem mezlosilin sodyum fenobarbital sodyum
fenitoin sodyum potasyum kanrenoat sulbaktam sodyum teofilin trometamol ve uumlrokinaz
ile karıştırılmamalıdır
63 Raf oumlmruuml
36 ay
64 Saklamaya youmlnelik oumlzel uyarılar
25ordmCrsquonin altındaki oda sıcaklığında ışıktan korunarak saklanmalıdır
MİDOLAM ampuller patlama olasılığı nedeniyle dondurulmamalıdır
Oda sıcaklığında ccedilalkalama ile ccediloumlzuumlnen bir ccediloumlkelme goumlruumllebilir
Preparat aşağıdaki ccediloumlzuumlcuumllerle seyreltildikten sonra 2deg-8degC saklama koşulunda 72 saat ve
25degC saklama koşulunda 24 saat stabildir
Ringer laktat ccediloumlzeltisi
5 dekstroz ccediloumlzeltisi
10 dekstroz ccediloumlzeltisi
09 sodyum kloruumlr ccediloumlzeltisi
Mikrobiyolojik accedilıdan seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır Seyreltme kontrolluuml ve
valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı suumlrece 2deg-8degCrsquode 24 saat stabildir
65 Ambalajın niteliği ve iccedileriği
MİDOLAM 15 mg ampul 3 mllik 5 adet Tip 1 cam ampul iccedileren ambalajlardadır
21
66 Beşeri tıbbi uumlruumlnden arta kalan maddelerin imhası ve diğer oumlzel oumlnlemler
Kullanılmamış olan uumlruumlnler ya da atık materyaller ldquoTıbbi Atıkların Kontroluuml Youmlnetmeliğirdquo ve
ldquoAmbalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrol Youmlnetmeliğirdquone uygun olarak imha edilmelidir
Ccedilevreyi korumak amacıyla kullanılmayan MİDOLAM şehir suyuna veya ccediloumlpe atılmamalıdır
Herhangi bir kullanılmamış uumlruumln veya atık materyal lokal gereksinimler doğrultusunda imha
edilmelidir
7 RUHSAT SAHİBİ
Pharmada İlaccedil San ve Tic AŞ
Dem Plaza İnoumlnuuml Mah Kayışdağı Cad No172
34755 Ataşehir İSTANBUL
Tel 0 216 4284029
Faks 0 216 4284069
8 RUHSAT NUMARASI
24761
9 İLK RUHSAT TARİHİRUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi 17012013
Ruhsat yenileme tarihi
10 KUumlBrsquoUumlN YENİLENME TARİHİ
15
hastalar alkolden kaccedilınmalıdır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri alkol
dahil diğer merkezi sinir sistemi depresanlarının doz aşımı ile ilgili uyarı)
Spinal anestezinin iv midazolamın sedatif etkilerini arttırabileceği goumlsterilmiştir Bu nedenle
midazolam dozu azaltılabilir Ayrıca lidokain ve bupivakain im olarak uygulandığında
sedasyon iccedilin gerekli iv midazolam dozu azalmıştır AchE inhibitoumlruuml fizostigmin gibi
uyanıklığıhafızayı arttıran ilaccedillar midazolamın hipnotik etkilerini tersine ccedilevirir Benzer
olarak 250 mg kafein midazolamın sedatif etkilerini kısmen tersine ccedilevirir
46 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi D
Ccedilocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarDoğum kontroluuml (Kontrasepsiyon)
Herhangi bir uyarı bulunmamaktadır
Gebelik doumlnemi
Midazolamın gebelik sırasındaki guumlvenliğiyle ilgilli yeterli bilgi yoktur Benzodiazepinler
daha guumlvenli bir alternatif olmadığı suumlrece gebelik sırasında kullanılmamalıdır
Gebeliğin son 3 ayında midazolam alımı ya da doğum sırasında yuumlksek dozlarda uygulanması
ile fetal kalp atımında duumlzensizlik hipotoni emmenin azalması hipotermi ve yenidoğanda
orta derecede solunum depresyonu oluştuğu bildirilmiştir Ayrıca gebeliğinin son
doumlnemlerinde uzun suumlre benzodiazepin kullanan annelerin bebeklerinde fiziksel bağımlılık
gelişebilir ve doğum-sonrası doumlnemde ilacın kesilmesine bağlı semptom riski artabilir
Midazolam gebelik doumlneminde kesinlikle gerekli goumlruumllmedikccedile kullanılmamalıdır Sezeryan
iccedilin kullanımından kaccedilınılması tercih edilir
Laktasyon doumlnemi
Midazolam anne suumltuumlne duumlşuumlk miktarlarda geccedilmektedir Emziren anneler midazolam
uygulandıktan sonra 24 saat suumlreyle emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır
Uumlreme yeteneği Fertilite
Uumlreme yeteneği uumlzerine herhangi bir etkisi bulunmamaktadır
47 Araccedil ve makine kullanımı uumlzerindeki etkiler
Sedasyon amnezi konsantrasyon bozukluğu ve kas fonksiyonlarında bozukluklar araccedil ve
diğer makineleri kullanma becerilerini bozar MİDOLAM uygulanmadan oumlnce hastaya tam
iyileşene kadar araccedil veya makine kullanmaması konusunda uyarıda bulunulmalıdır Bu
aktivitelere ne zaman yeniden başlanacağına hekim karar vermelidir
48 İstenmeyen etkiler
Midazolam kullanımına bağlı istenmeyen etkilerin sıklığı aşağıdaki gibi sıralanmıştır
16
Ccedilok yaygın (ge110) yaygın (ge1100 veya lt110) yaygın olmayan (ge11000 veya lt1100)
seyrek (ge110000 veya lt11000) ccedilok seyrek (lt110000) bilinmiyor (eldeki verilerden
hareketle tahmin edilemiyor)
Pazarlama sonrası deneyim
MİDOLAM enjeksiyonundan sonra şu istenmeyen etkilerin oluştuğu bildirilmiştir
Bağışıklık sistemi bozuklukları
Bilinmiyor Genel aşırı duyarlılık reaksiyonları (deri reaksiyonları kardiyovaskuumller
reaksiyonlar bronkospazm) anafilaktik şok
Psikiyatrik bozukluklar Konfuumlzyon oumlfori haluumlsinasyonlar ajitasyon istemsiz hareketler
(tonikklonik hareketler ve kas titremeleri) hiperaktivite duumlşmanlık oumlfke reaksiyonu
saldırganlık paroksismal heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar oumlzellikle
ccedilocuklarda ve yaşlılarda bildirilmiştir
Bağımlılık Terapoumltik dozlarda olsa bile MİDOLAM kullanımı fiziksel bağımlılık
oluşturabilir Uzun suumlreli iv uygulamadan sonra ilacın kesilmesi oumlzellikle de ilacın aniden
kesilmesi yoksunluk konvuumllsiyonlarını da iccedileren yoksunluk semptomlarına neden olabilir
Sinir sistemi bozuklukları
Bilinmiyor Uzamış sedasyon dikkat azalması baş ağrısı baş doumlnmesi ataksi ameliyat
sonrası sedasyon uygulanan dozla doğru orantılı anterograd amnezi Anterograd amnezi
işlemin sonunda goumlruumllmeye devam edebilir ve izole olgularda uzun suumlreli amnezi
bildirilmiştir
Prematuumlre bebeklerde ve yenidoğanlarda konvuumllsiyonlar bildirilmiştir
Kardiyak bozukluklar
Bilinmiyor Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuvar yan etkiler goumlruumllmuumlştuumlr Bunlar
kalp durması hipotansiyon bradikardi vazodilatatif etkilerdir Yaşamı tehdit eden olaylar 60
yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde oumlnceden solunum yetmezliği olanlarda veya kardiyak işlevleri
bozulmuş hastalarda oumlzellikle de enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya yuumlksek doz
uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Solunum bozuklukları Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuvar yan etkiler
goumlruumllmuumlştuumlr Bunlar solunum durması apne dispne laringospazmdır Yaşamı tehdit eden
olaylar 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde daha oumlnceden solunum yetmezliği olanlarda veya
kardiyak işlevleri bozulmuş hastalarda oumlzellikle de enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya
yuumlksek doz uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri) Hıccedilkırık goumlruumllebilir
Gastrointestinal sistem bozuklukları
Bilinmiyor Bulantı kusma konstipasyon ağız kuruması
Deri ve diğer boumllgeler Deri doumlkuumlntuumlsuuml uumlrtiker pruritus
17
Tuumlm vuumlcutta ve uygulama boumllgesinde goumlruumllen bozukluklar Enjeksiyon boumllgesinde eritem
ve ağrı tromboflebit tromboz
Yaralanma zehirlenme ve proseduumlrsel komplikasyonlar Yaşlı benzodiazepin
kullanıcılarında duumlşme ve kırık riskinde artış kaydedilmiştir
49 Doz aşımı ve tedavisi
Semptomlar
Benzodiazepinler genel olarak uyuklama ataksi konuşma bozukluğu ve nistagmusa neden
olur Eğer MİDOLAM tek başına kullanıldıysa doz aşımı nadiren hayatı tehdit edicidir fakat
arefleksi apne hipotansiyon kardiyorespiratuvar depresyon ve nadir durumlarda komaya yol
accedilabilir Koma eğer ortaya ccedilıkarsa genellikle bir kaccedil saat iccedilinde sona erer ama oumlzellikle
yaşlı hastalarda devam edebilir ve yineleyebilir Benzodiazepinlerin solunum depresyonu
etkileri solunum rahatsızlığı olan hastalarda daha ciddidir Benzodiazepinler alkol dahil MSS
depresanlarının etkilerini artırır
Tedavi
Hastanın hayati belirtileri izlenmeli ve hastanın klinik durumunun gerektirdiği gibi
destekleyici oumllccediluumlmleri başlatılmalıdır Oumlzel durumlarda kardiyorespiratuvar etkiler ve merkezi
sinir sistemi etkileri iccedilin hastalar semptomatik tedaviye ihtiyaccedil duyabilir
Eğer ağızdan alınmışsa ileri absorbsiyon uygun bir metot kullanılarak engellenmeli oumlrneğin
1-2 saat iccedilerisinde aktif koumlmuumlr ile tedavi edilmelidir Eğer aktif koumlmuumlr kullanıldıysa uykuya
meyilli hastalarda hava yolu koruması zorunludur Rutin bir youmlntem olmamasına rağmen
karma beslenme durumlarında gastrik lavaj duumlşuumlnuumllebilir
MSS depresyonunun ciddi olduğu durumlarda benzodiazepin antagonisti olan flumazenil
kullanımı duumlşuumlnuumllebilir Bu uumlruumln sadece sıkı izleme koşulları altında uygulanmalıdır Ccedilok kısa
bir yarılanma oumlmruumlne (yaklaşık 1 saat) sahip olduğundan flumazenil uygulanan hastalar
etkileri geccedilmiş olsa bile en az 1 saat goumlzlemlenmelidir Noumlbet eşiğini duumlşuumlren ilaccedilların (oumlrn
trisiklik antidepresanlar) varlığında flumazenil olağanuumlstuuml dikkatle uygulanmalıdır Bu ilacın
doğru kullanımıyla ilgili daha fazla bilgi iccedilin flumazenil iccedileren uumlruumlnuumln kullanma talimatına
bakınız
5 FARMAKOLOJİK OumlZELLİKLER
51 Farmakodinamik oumlzellikler
Farmakoterapoumltik grubu Sedatif ve hipnotikler benzodiazepin tuumlrevleri
ATC kodu N05CD08
Etki mekanizması MİDOLAMrsquoın etken maddesi olan midazolam bir imidazobenzodiazepin
grubu tuumlrevidir Serbest bazdır ve suda ccediloumlzuumlnuumlrluumlğuuml duumlşuumlk olan lipofilik bir maddedir
İmidazobenzodiazepin halkasının 2 konumunda bulunan bazik oumlzellikteki azot atomu
18
midazolamın asitlerle suda ccediloumlzuumlnebilen tuz oluşturmasını sağlar Midazolamın farmakolojik
etkisi hızlı başlar ve hızlı metabolize olduğu iccedilin kısa suumlrer Midazolam duumlşuumlk toksisitesinden
dolayı geniş bir tedavi alanına sahiptir Midazolam ccedilok hızlı bir sedatiftir ve belirgin
yoğunlukta sedasyon oumlzelliğine sahiptir Anksiyolitik antikonvuumllsan ve kas gevşetici etkileri
de bulunmaktadır İm ve iv uygulamadan sonra kısa suumlreli anterograd amneziye sebep olur
(Hasta ilacın etkisinin en guumlccedilluuml olduğu doumlnemdeki olayları hatırlayamaz)
52 Farmakokinetik oumlzellikler
Emilim
Im enjeksiyondan sonra emilim Midazolamın kas dokusundan emilimi hızlı ve tamdır
Maksimum plazma konsantrasyonlarına 30 dakika iccedilinde ulaşılır İm enjeksiyon sonrası
mutlak biyoyararlanım 90ın uumlzerindedir
Rektal uygulamadan sonra emilim Rektal uygulamadan sonra midazolam hızla emilir ve
yaklaşık 30 dakika sonra maksimum plazma konsantrasyonuna erişilir Mutlak
biyoyararlanım yaklaşık 50dir
Dağılım
Midazolam iv enjekte edildiğinde plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinde bir veya iki ayrı
dağılım fazı goumlruumlluumlr Sabit durumda dağılım hacmi 07-12 Lkgdır Midazolamın proteinlere
bağlanma oranı 96-98 arasındadır Plazma protein bağlanmasının majoumlr fraksiyonu
albuumlmindir Serebrospinal sıvı iccediline yavaş ve oumlnemsiz bir midazolam geccedilişi vardır İnsanlarda
midazolamın plasentadan yavaşccedila geccediltiği ve fetal dolaşıma girdiği goumlsterilmiştir Midazolam
az miktarda anne suumltuumlnde bulunmuştur
Biyotransformasyon
Midazolam hemen hemen tuumlmuumlyle biyotransformasyona uğradıktan sonra atılır Midazolam
sitokrom P450 3A4 izozimi tarafından hidroksillenir ve major idrar ve plazma metaboliti α-
hidroksimidazolamrsquodır α-hidroksimidazolamrsquoın plazma konsantrasyonu ana bileşiğin 12si
oranındadır α-hidroksimidazolam farmakolojik olarak aktiftir fakat intravenoumlz midazolamın
etkilerine katkısı sadece minimal (yaklaşık 10) duumlzeydedir Midazolamın oksidatif
metabolizmasında genetik bir polimorfizme rastlandığına dair kanıt yoktur
Eliminasyon
Sağlıklı goumlnuumllluumllerde eliminasyon yarı-oumlmruuml 15-25 saat plazma klerensi ise 300-500 mldk
arasında değişmektedir Midazolam genel olarak boumlbrek yoluyla vuumlcuttan atılır dozun 60-
80 kadarı idrardan glukurokonjuge α-hidroksimidazolam olarak atılır Dozun 1inden azı
değişmemiş halde idrardan geri alınır Metabolitin eliminasyon yarı-oumlmruuml 1 saatten kısadır
Midazolamın eliminasyon kinetiği iv infuumlzyon veya bolus enjeksiyon şeklinde
uygulandığında farklılık goumlstermez
19
Hastalardaki karakteristik oumlzellikler
Boumlbrek yetmezliği Kronik boumlbrek yetmezliği olan hastalardaki atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
goumlnuumllluumllere yakındır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Boumlluumlm 42
Pozoloji ve uygulama şekli Oumlzel popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Boumlbrek yetmezliği)
Karaciğer yetmezliği Siroz hastalarındaki eliminasyon yarı-oumlmruuml daha uzun ve klerensi
sağlıklı goumlnuumllluumller ile kıyaslandığında daha duumlşuumlktuumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları
ve oumlnlemleri)
Yaşlılar İlacın eliminasyon yarı-oumlmruuml 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkin hastalarda doumlrt katına
kadar uzayabilir (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Oumlzel
popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Geriyatrik kullanım)
Ccedilocuklar Ccedilocuklardaki rektal absorpsiyon oranı yetişkinlerdekine yakındır fakat
biyoyararlanımı daha duumlşuumlktuumlr ( 5-18) Bununla beraber 3-10 yaşlarındaki ccedilocuklarda iv
ve rektal uygulamadan sonraki eliminasyon yarı-oumlmruuml (t12) yetişkinlerdekine kıyasla daha
kısadır (1-15 saat) Bu farklılık ccedilocuklarda yuumlksek metabolik klerens ile uyumludur (Bkz
Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Yenidoğanlar Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler ve termde yenidoğanlarda buumlyuumlk
olasılıkla karaciğerin yeterince gelişmemesine bağlı olarak eliminasyon yarı-oumlmruuml ortalama 6-
12 saattir ve klerens azalmıştır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Obezler Obezlerde ortalama yarı-oumlmuumlr obez olmayan hastalara kıyasla daha fazladır (84-27
saat) Bu toplam vuumlcut ağırlığına ayrılmış dağılım hacmindeki 50 artıştan dolayıdır Obez
ve obez olmayan hastalarda klerenste kayda değer bir farklılık yoktur
Kritik hastalar Kritik hastalarda midazolam eliminasyon yarı-oumlmruuml uzamıştır (Bkz Boumlluumlm
44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Kalp yetmezliği Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
oumlrneklerle karşılaştırıldığında daha uzundur (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri)
53 Klinik oumlncesi guumlvenlilik verileri
Geccedilerli değildir
6 FARMASOumlTİK OumlZELLİKLER
61 Yardımcı maddelerin listesi
Sodyum kloruumlr
Hidroklorik asit ccediloumlzeltisi
Enjeksiyonluk su
20
62 Geccedilimsizlikler
Bu tıbbi uumlruumln oumlzel doz talimatlarında belirtilen parenteral ccediloumlzeltiler dışında diğer ccediloumlzeltilerle
seyreltilmemelidir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve uygulama şekli)
Diğer ilaccedillarla karıştırılarak uygulanacaksa uygulamadan oumlnce geccedilimsizlik olup olmadığı
kontrol edilmelidir
Midazolam bikarbonat iccedileren ccediloumlzeltilerde ccediloumlker Teorik olarak midazolamın enjeksiyonluk
ccediloumlzeltisi noumltr veya alkali pHrsquolarda stabil olmayabilir Midazolam albuumlmin amoksisilin
sodyum ampisilin sodyum bumetanit deksametazon sodyum fosfat dimenhidrinat
floksasilin sodyum furosemid hidrokortizon sodyum suumlksinat pentobarbital sodyum
perfenazin proklorperazin edisilat ranitidin tiyopental sodyum ve trimetoprim-
sulfametoksazol ile karıştırılırsa hemen beyaz bir ccediloumlkelti oluşur
Metotreksat sodyum ile birlikte sarı bir ccediloumlkelti oluşur Klonidin hidrokloruumlr ile birlikte
turuncu bir renk değişikliği meydana gelir Omeprazol sodyum ile kahverengi bir değişikliğini
takiben kahverengi bir ccediloumlkelti oluşur Foskarnet sodyum ile bir gaz ccedilıkışı olur
Midazolam ayrıca asiklovirin albuumlmin alteplaz asetazolam disodyum diazepam
enoksimon flekainid asetat fluorourasil imipenem mezlosilin sodyum fenobarbital sodyum
fenitoin sodyum potasyum kanrenoat sulbaktam sodyum teofilin trometamol ve uumlrokinaz
ile karıştırılmamalıdır
63 Raf oumlmruuml
36 ay
64 Saklamaya youmlnelik oumlzel uyarılar
25ordmCrsquonin altındaki oda sıcaklığında ışıktan korunarak saklanmalıdır
MİDOLAM ampuller patlama olasılığı nedeniyle dondurulmamalıdır
Oda sıcaklığında ccedilalkalama ile ccediloumlzuumlnen bir ccediloumlkelme goumlruumllebilir
Preparat aşağıdaki ccediloumlzuumlcuumllerle seyreltildikten sonra 2deg-8degC saklama koşulunda 72 saat ve
25degC saklama koşulunda 24 saat stabildir
Ringer laktat ccediloumlzeltisi
5 dekstroz ccediloumlzeltisi
10 dekstroz ccediloumlzeltisi
09 sodyum kloruumlr ccediloumlzeltisi
Mikrobiyolojik accedilıdan seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır Seyreltme kontrolluuml ve
valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı suumlrece 2deg-8degCrsquode 24 saat stabildir
65 Ambalajın niteliği ve iccedileriği
MİDOLAM 15 mg ampul 3 mllik 5 adet Tip 1 cam ampul iccedileren ambalajlardadır
21
66 Beşeri tıbbi uumlruumlnden arta kalan maddelerin imhası ve diğer oumlzel oumlnlemler
Kullanılmamış olan uumlruumlnler ya da atık materyaller ldquoTıbbi Atıkların Kontroluuml Youmlnetmeliğirdquo ve
ldquoAmbalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrol Youmlnetmeliğirdquone uygun olarak imha edilmelidir
Ccedilevreyi korumak amacıyla kullanılmayan MİDOLAM şehir suyuna veya ccediloumlpe atılmamalıdır
Herhangi bir kullanılmamış uumlruumln veya atık materyal lokal gereksinimler doğrultusunda imha
edilmelidir
7 RUHSAT SAHİBİ
Pharmada İlaccedil San ve Tic AŞ
Dem Plaza İnoumlnuuml Mah Kayışdağı Cad No172
34755 Ataşehir İSTANBUL
Tel 0 216 4284029
Faks 0 216 4284069
8 RUHSAT NUMARASI
24761
9 İLK RUHSAT TARİHİRUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi 17012013
Ruhsat yenileme tarihi
10 KUumlBrsquoUumlN YENİLENME TARİHİ
16
Ccedilok yaygın (ge110) yaygın (ge1100 veya lt110) yaygın olmayan (ge11000 veya lt1100)
seyrek (ge110000 veya lt11000) ccedilok seyrek (lt110000) bilinmiyor (eldeki verilerden
hareketle tahmin edilemiyor)
Pazarlama sonrası deneyim
MİDOLAM enjeksiyonundan sonra şu istenmeyen etkilerin oluştuğu bildirilmiştir
Bağışıklık sistemi bozuklukları
Bilinmiyor Genel aşırı duyarlılık reaksiyonları (deri reaksiyonları kardiyovaskuumller
reaksiyonlar bronkospazm) anafilaktik şok
Psikiyatrik bozukluklar Konfuumlzyon oumlfori haluumlsinasyonlar ajitasyon istemsiz hareketler
(tonikklonik hareketler ve kas titremeleri) hiperaktivite duumlşmanlık oumlfke reaksiyonu
saldırganlık paroksismal heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar oumlzellikle
ccedilocuklarda ve yaşlılarda bildirilmiştir
Bağımlılık Terapoumltik dozlarda olsa bile MİDOLAM kullanımı fiziksel bağımlılık
oluşturabilir Uzun suumlreli iv uygulamadan sonra ilacın kesilmesi oumlzellikle de ilacın aniden
kesilmesi yoksunluk konvuumllsiyonlarını da iccedileren yoksunluk semptomlarına neden olabilir
Sinir sistemi bozuklukları
Bilinmiyor Uzamış sedasyon dikkat azalması baş ağrısı baş doumlnmesi ataksi ameliyat
sonrası sedasyon uygulanan dozla doğru orantılı anterograd amnezi Anterograd amnezi
işlemin sonunda goumlruumllmeye devam edebilir ve izole olgularda uzun suumlreli amnezi
bildirilmiştir
Prematuumlre bebeklerde ve yenidoğanlarda konvuumllsiyonlar bildirilmiştir
Kardiyak bozukluklar
Bilinmiyor Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuvar yan etkiler goumlruumllmuumlştuumlr Bunlar
kalp durması hipotansiyon bradikardi vazodilatatif etkilerdir Yaşamı tehdit eden olaylar 60
yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde oumlnceden solunum yetmezliği olanlarda veya kardiyak işlevleri
bozulmuş hastalarda oumlzellikle de enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya yuumlksek doz
uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Solunum bozuklukları Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuvar yan etkiler
goumlruumllmuumlştuumlr Bunlar solunum durması apne dispne laringospazmdır Yaşamı tehdit eden
olaylar 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkinlerde daha oumlnceden solunum yetmezliği olanlarda veya
kardiyak işlevleri bozulmuş hastalarda oumlzellikle de enjeksiyon ccedilok hızlı yapıldığında veya
yuumlksek doz uygulandığında daha sık goumlruumlluumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri) Hıccedilkırık goumlruumllebilir
Gastrointestinal sistem bozuklukları
Bilinmiyor Bulantı kusma konstipasyon ağız kuruması
Deri ve diğer boumllgeler Deri doumlkuumlntuumlsuuml uumlrtiker pruritus
17
Tuumlm vuumlcutta ve uygulama boumllgesinde goumlruumllen bozukluklar Enjeksiyon boumllgesinde eritem
ve ağrı tromboflebit tromboz
Yaralanma zehirlenme ve proseduumlrsel komplikasyonlar Yaşlı benzodiazepin
kullanıcılarında duumlşme ve kırık riskinde artış kaydedilmiştir
49 Doz aşımı ve tedavisi
Semptomlar
Benzodiazepinler genel olarak uyuklama ataksi konuşma bozukluğu ve nistagmusa neden
olur Eğer MİDOLAM tek başına kullanıldıysa doz aşımı nadiren hayatı tehdit edicidir fakat
arefleksi apne hipotansiyon kardiyorespiratuvar depresyon ve nadir durumlarda komaya yol
accedilabilir Koma eğer ortaya ccedilıkarsa genellikle bir kaccedil saat iccedilinde sona erer ama oumlzellikle
yaşlı hastalarda devam edebilir ve yineleyebilir Benzodiazepinlerin solunum depresyonu
etkileri solunum rahatsızlığı olan hastalarda daha ciddidir Benzodiazepinler alkol dahil MSS
depresanlarının etkilerini artırır
Tedavi
Hastanın hayati belirtileri izlenmeli ve hastanın klinik durumunun gerektirdiği gibi
destekleyici oumllccediluumlmleri başlatılmalıdır Oumlzel durumlarda kardiyorespiratuvar etkiler ve merkezi
sinir sistemi etkileri iccedilin hastalar semptomatik tedaviye ihtiyaccedil duyabilir
Eğer ağızdan alınmışsa ileri absorbsiyon uygun bir metot kullanılarak engellenmeli oumlrneğin
1-2 saat iccedilerisinde aktif koumlmuumlr ile tedavi edilmelidir Eğer aktif koumlmuumlr kullanıldıysa uykuya
meyilli hastalarda hava yolu koruması zorunludur Rutin bir youmlntem olmamasına rağmen
karma beslenme durumlarında gastrik lavaj duumlşuumlnuumllebilir
MSS depresyonunun ciddi olduğu durumlarda benzodiazepin antagonisti olan flumazenil
kullanımı duumlşuumlnuumllebilir Bu uumlruumln sadece sıkı izleme koşulları altında uygulanmalıdır Ccedilok kısa
bir yarılanma oumlmruumlne (yaklaşık 1 saat) sahip olduğundan flumazenil uygulanan hastalar
etkileri geccedilmiş olsa bile en az 1 saat goumlzlemlenmelidir Noumlbet eşiğini duumlşuumlren ilaccedilların (oumlrn
trisiklik antidepresanlar) varlığında flumazenil olağanuumlstuuml dikkatle uygulanmalıdır Bu ilacın
doğru kullanımıyla ilgili daha fazla bilgi iccedilin flumazenil iccedileren uumlruumlnuumln kullanma talimatına
bakınız
5 FARMAKOLOJİK OumlZELLİKLER
51 Farmakodinamik oumlzellikler
Farmakoterapoumltik grubu Sedatif ve hipnotikler benzodiazepin tuumlrevleri
ATC kodu N05CD08
Etki mekanizması MİDOLAMrsquoın etken maddesi olan midazolam bir imidazobenzodiazepin
grubu tuumlrevidir Serbest bazdır ve suda ccediloumlzuumlnuumlrluumlğuuml duumlşuumlk olan lipofilik bir maddedir
İmidazobenzodiazepin halkasının 2 konumunda bulunan bazik oumlzellikteki azot atomu
18
midazolamın asitlerle suda ccediloumlzuumlnebilen tuz oluşturmasını sağlar Midazolamın farmakolojik
etkisi hızlı başlar ve hızlı metabolize olduğu iccedilin kısa suumlrer Midazolam duumlşuumlk toksisitesinden
dolayı geniş bir tedavi alanına sahiptir Midazolam ccedilok hızlı bir sedatiftir ve belirgin
yoğunlukta sedasyon oumlzelliğine sahiptir Anksiyolitik antikonvuumllsan ve kas gevşetici etkileri
de bulunmaktadır İm ve iv uygulamadan sonra kısa suumlreli anterograd amneziye sebep olur
(Hasta ilacın etkisinin en guumlccedilluuml olduğu doumlnemdeki olayları hatırlayamaz)
52 Farmakokinetik oumlzellikler
Emilim
Im enjeksiyondan sonra emilim Midazolamın kas dokusundan emilimi hızlı ve tamdır
Maksimum plazma konsantrasyonlarına 30 dakika iccedilinde ulaşılır İm enjeksiyon sonrası
mutlak biyoyararlanım 90ın uumlzerindedir
Rektal uygulamadan sonra emilim Rektal uygulamadan sonra midazolam hızla emilir ve
yaklaşık 30 dakika sonra maksimum plazma konsantrasyonuna erişilir Mutlak
biyoyararlanım yaklaşık 50dir
Dağılım
Midazolam iv enjekte edildiğinde plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinde bir veya iki ayrı
dağılım fazı goumlruumlluumlr Sabit durumda dağılım hacmi 07-12 Lkgdır Midazolamın proteinlere
bağlanma oranı 96-98 arasındadır Plazma protein bağlanmasının majoumlr fraksiyonu
albuumlmindir Serebrospinal sıvı iccediline yavaş ve oumlnemsiz bir midazolam geccedilişi vardır İnsanlarda
midazolamın plasentadan yavaşccedila geccediltiği ve fetal dolaşıma girdiği goumlsterilmiştir Midazolam
az miktarda anne suumltuumlnde bulunmuştur
Biyotransformasyon
Midazolam hemen hemen tuumlmuumlyle biyotransformasyona uğradıktan sonra atılır Midazolam
sitokrom P450 3A4 izozimi tarafından hidroksillenir ve major idrar ve plazma metaboliti α-
hidroksimidazolamrsquodır α-hidroksimidazolamrsquoın plazma konsantrasyonu ana bileşiğin 12si
oranındadır α-hidroksimidazolam farmakolojik olarak aktiftir fakat intravenoumlz midazolamın
etkilerine katkısı sadece minimal (yaklaşık 10) duumlzeydedir Midazolamın oksidatif
metabolizmasında genetik bir polimorfizme rastlandığına dair kanıt yoktur
Eliminasyon
Sağlıklı goumlnuumllluumllerde eliminasyon yarı-oumlmruuml 15-25 saat plazma klerensi ise 300-500 mldk
arasında değişmektedir Midazolam genel olarak boumlbrek yoluyla vuumlcuttan atılır dozun 60-
80 kadarı idrardan glukurokonjuge α-hidroksimidazolam olarak atılır Dozun 1inden azı
değişmemiş halde idrardan geri alınır Metabolitin eliminasyon yarı-oumlmruuml 1 saatten kısadır
Midazolamın eliminasyon kinetiği iv infuumlzyon veya bolus enjeksiyon şeklinde
uygulandığında farklılık goumlstermez
19
Hastalardaki karakteristik oumlzellikler
Boumlbrek yetmezliği Kronik boumlbrek yetmezliği olan hastalardaki atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
goumlnuumllluumllere yakındır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Boumlluumlm 42
Pozoloji ve uygulama şekli Oumlzel popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Boumlbrek yetmezliği)
Karaciğer yetmezliği Siroz hastalarındaki eliminasyon yarı-oumlmruuml daha uzun ve klerensi
sağlıklı goumlnuumllluumller ile kıyaslandığında daha duumlşuumlktuumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları
ve oumlnlemleri)
Yaşlılar İlacın eliminasyon yarı-oumlmruuml 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkin hastalarda doumlrt katına
kadar uzayabilir (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Oumlzel
popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Geriyatrik kullanım)
Ccedilocuklar Ccedilocuklardaki rektal absorpsiyon oranı yetişkinlerdekine yakındır fakat
biyoyararlanımı daha duumlşuumlktuumlr ( 5-18) Bununla beraber 3-10 yaşlarındaki ccedilocuklarda iv
ve rektal uygulamadan sonraki eliminasyon yarı-oumlmruuml (t12) yetişkinlerdekine kıyasla daha
kısadır (1-15 saat) Bu farklılık ccedilocuklarda yuumlksek metabolik klerens ile uyumludur (Bkz
Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Yenidoğanlar Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler ve termde yenidoğanlarda buumlyuumlk
olasılıkla karaciğerin yeterince gelişmemesine bağlı olarak eliminasyon yarı-oumlmruuml ortalama 6-
12 saattir ve klerens azalmıştır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Obezler Obezlerde ortalama yarı-oumlmuumlr obez olmayan hastalara kıyasla daha fazladır (84-27
saat) Bu toplam vuumlcut ağırlığına ayrılmış dağılım hacmindeki 50 artıştan dolayıdır Obez
ve obez olmayan hastalarda klerenste kayda değer bir farklılık yoktur
Kritik hastalar Kritik hastalarda midazolam eliminasyon yarı-oumlmruuml uzamıştır (Bkz Boumlluumlm
44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Kalp yetmezliği Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
oumlrneklerle karşılaştırıldığında daha uzundur (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri)
53 Klinik oumlncesi guumlvenlilik verileri
Geccedilerli değildir
6 FARMASOumlTİK OumlZELLİKLER
61 Yardımcı maddelerin listesi
Sodyum kloruumlr
Hidroklorik asit ccediloumlzeltisi
Enjeksiyonluk su
20
62 Geccedilimsizlikler
Bu tıbbi uumlruumln oumlzel doz talimatlarında belirtilen parenteral ccediloumlzeltiler dışında diğer ccediloumlzeltilerle
seyreltilmemelidir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve uygulama şekli)
Diğer ilaccedillarla karıştırılarak uygulanacaksa uygulamadan oumlnce geccedilimsizlik olup olmadığı
kontrol edilmelidir
Midazolam bikarbonat iccedileren ccediloumlzeltilerde ccediloumlker Teorik olarak midazolamın enjeksiyonluk
ccediloumlzeltisi noumltr veya alkali pHrsquolarda stabil olmayabilir Midazolam albuumlmin amoksisilin
sodyum ampisilin sodyum bumetanit deksametazon sodyum fosfat dimenhidrinat
floksasilin sodyum furosemid hidrokortizon sodyum suumlksinat pentobarbital sodyum
perfenazin proklorperazin edisilat ranitidin tiyopental sodyum ve trimetoprim-
sulfametoksazol ile karıştırılırsa hemen beyaz bir ccediloumlkelti oluşur
Metotreksat sodyum ile birlikte sarı bir ccediloumlkelti oluşur Klonidin hidrokloruumlr ile birlikte
turuncu bir renk değişikliği meydana gelir Omeprazol sodyum ile kahverengi bir değişikliğini
takiben kahverengi bir ccediloumlkelti oluşur Foskarnet sodyum ile bir gaz ccedilıkışı olur
Midazolam ayrıca asiklovirin albuumlmin alteplaz asetazolam disodyum diazepam
enoksimon flekainid asetat fluorourasil imipenem mezlosilin sodyum fenobarbital sodyum
fenitoin sodyum potasyum kanrenoat sulbaktam sodyum teofilin trometamol ve uumlrokinaz
ile karıştırılmamalıdır
63 Raf oumlmruuml
36 ay
64 Saklamaya youmlnelik oumlzel uyarılar
25ordmCrsquonin altındaki oda sıcaklığında ışıktan korunarak saklanmalıdır
MİDOLAM ampuller patlama olasılığı nedeniyle dondurulmamalıdır
Oda sıcaklığında ccedilalkalama ile ccediloumlzuumlnen bir ccediloumlkelme goumlruumllebilir
Preparat aşağıdaki ccediloumlzuumlcuumllerle seyreltildikten sonra 2deg-8degC saklama koşulunda 72 saat ve
25degC saklama koşulunda 24 saat stabildir
Ringer laktat ccediloumlzeltisi
5 dekstroz ccediloumlzeltisi
10 dekstroz ccediloumlzeltisi
09 sodyum kloruumlr ccediloumlzeltisi
Mikrobiyolojik accedilıdan seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır Seyreltme kontrolluuml ve
valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı suumlrece 2deg-8degCrsquode 24 saat stabildir
65 Ambalajın niteliği ve iccedileriği
MİDOLAM 15 mg ampul 3 mllik 5 adet Tip 1 cam ampul iccedileren ambalajlardadır
21
66 Beşeri tıbbi uumlruumlnden arta kalan maddelerin imhası ve diğer oumlzel oumlnlemler
Kullanılmamış olan uumlruumlnler ya da atık materyaller ldquoTıbbi Atıkların Kontroluuml Youmlnetmeliğirdquo ve
ldquoAmbalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrol Youmlnetmeliğirdquone uygun olarak imha edilmelidir
Ccedilevreyi korumak amacıyla kullanılmayan MİDOLAM şehir suyuna veya ccediloumlpe atılmamalıdır
Herhangi bir kullanılmamış uumlruumln veya atık materyal lokal gereksinimler doğrultusunda imha
edilmelidir
7 RUHSAT SAHİBİ
Pharmada İlaccedil San ve Tic AŞ
Dem Plaza İnoumlnuuml Mah Kayışdağı Cad No172
34755 Ataşehir İSTANBUL
Tel 0 216 4284029
Faks 0 216 4284069
8 RUHSAT NUMARASI
24761
9 İLK RUHSAT TARİHİRUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi 17012013
Ruhsat yenileme tarihi
10 KUumlBrsquoUumlN YENİLENME TARİHİ
17
Tuumlm vuumlcutta ve uygulama boumllgesinde goumlruumllen bozukluklar Enjeksiyon boumllgesinde eritem
ve ağrı tromboflebit tromboz
Yaralanma zehirlenme ve proseduumlrsel komplikasyonlar Yaşlı benzodiazepin
kullanıcılarında duumlşme ve kırık riskinde artış kaydedilmiştir
49 Doz aşımı ve tedavisi
Semptomlar
Benzodiazepinler genel olarak uyuklama ataksi konuşma bozukluğu ve nistagmusa neden
olur Eğer MİDOLAM tek başına kullanıldıysa doz aşımı nadiren hayatı tehdit edicidir fakat
arefleksi apne hipotansiyon kardiyorespiratuvar depresyon ve nadir durumlarda komaya yol
accedilabilir Koma eğer ortaya ccedilıkarsa genellikle bir kaccedil saat iccedilinde sona erer ama oumlzellikle
yaşlı hastalarda devam edebilir ve yineleyebilir Benzodiazepinlerin solunum depresyonu
etkileri solunum rahatsızlığı olan hastalarda daha ciddidir Benzodiazepinler alkol dahil MSS
depresanlarının etkilerini artırır
Tedavi
Hastanın hayati belirtileri izlenmeli ve hastanın klinik durumunun gerektirdiği gibi
destekleyici oumllccediluumlmleri başlatılmalıdır Oumlzel durumlarda kardiyorespiratuvar etkiler ve merkezi
sinir sistemi etkileri iccedilin hastalar semptomatik tedaviye ihtiyaccedil duyabilir
Eğer ağızdan alınmışsa ileri absorbsiyon uygun bir metot kullanılarak engellenmeli oumlrneğin
1-2 saat iccedilerisinde aktif koumlmuumlr ile tedavi edilmelidir Eğer aktif koumlmuumlr kullanıldıysa uykuya
meyilli hastalarda hava yolu koruması zorunludur Rutin bir youmlntem olmamasına rağmen
karma beslenme durumlarında gastrik lavaj duumlşuumlnuumllebilir
MSS depresyonunun ciddi olduğu durumlarda benzodiazepin antagonisti olan flumazenil
kullanımı duumlşuumlnuumllebilir Bu uumlruumln sadece sıkı izleme koşulları altında uygulanmalıdır Ccedilok kısa
bir yarılanma oumlmruumlne (yaklaşık 1 saat) sahip olduğundan flumazenil uygulanan hastalar
etkileri geccedilmiş olsa bile en az 1 saat goumlzlemlenmelidir Noumlbet eşiğini duumlşuumlren ilaccedilların (oumlrn
trisiklik antidepresanlar) varlığında flumazenil olağanuumlstuuml dikkatle uygulanmalıdır Bu ilacın
doğru kullanımıyla ilgili daha fazla bilgi iccedilin flumazenil iccedileren uumlruumlnuumln kullanma talimatına
bakınız
5 FARMAKOLOJİK OumlZELLİKLER
51 Farmakodinamik oumlzellikler
Farmakoterapoumltik grubu Sedatif ve hipnotikler benzodiazepin tuumlrevleri
ATC kodu N05CD08
Etki mekanizması MİDOLAMrsquoın etken maddesi olan midazolam bir imidazobenzodiazepin
grubu tuumlrevidir Serbest bazdır ve suda ccediloumlzuumlnuumlrluumlğuuml duumlşuumlk olan lipofilik bir maddedir
İmidazobenzodiazepin halkasının 2 konumunda bulunan bazik oumlzellikteki azot atomu
18
midazolamın asitlerle suda ccediloumlzuumlnebilen tuz oluşturmasını sağlar Midazolamın farmakolojik
etkisi hızlı başlar ve hızlı metabolize olduğu iccedilin kısa suumlrer Midazolam duumlşuumlk toksisitesinden
dolayı geniş bir tedavi alanına sahiptir Midazolam ccedilok hızlı bir sedatiftir ve belirgin
yoğunlukta sedasyon oumlzelliğine sahiptir Anksiyolitik antikonvuumllsan ve kas gevşetici etkileri
de bulunmaktadır İm ve iv uygulamadan sonra kısa suumlreli anterograd amneziye sebep olur
(Hasta ilacın etkisinin en guumlccedilluuml olduğu doumlnemdeki olayları hatırlayamaz)
52 Farmakokinetik oumlzellikler
Emilim
Im enjeksiyondan sonra emilim Midazolamın kas dokusundan emilimi hızlı ve tamdır
Maksimum plazma konsantrasyonlarına 30 dakika iccedilinde ulaşılır İm enjeksiyon sonrası
mutlak biyoyararlanım 90ın uumlzerindedir
Rektal uygulamadan sonra emilim Rektal uygulamadan sonra midazolam hızla emilir ve
yaklaşık 30 dakika sonra maksimum plazma konsantrasyonuna erişilir Mutlak
biyoyararlanım yaklaşık 50dir
Dağılım
Midazolam iv enjekte edildiğinde plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinde bir veya iki ayrı
dağılım fazı goumlruumlluumlr Sabit durumda dağılım hacmi 07-12 Lkgdır Midazolamın proteinlere
bağlanma oranı 96-98 arasındadır Plazma protein bağlanmasının majoumlr fraksiyonu
albuumlmindir Serebrospinal sıvı iccediline yavaş ve oumlnemsiz bir midazolam geccedilişi vardır İnsanlarda
midazolamın plasentadan yavaşccedila geccediltiği ve fetal dolaşıma girdiği goumlsterilmiştir Midazolam
az miktarda anne suumltuumlnde bulunmuştur
Biyotransformasyon
Midazolam hemen hemen tuumlmuumlyle biyotransformasyona uğradıktan sonra atılır Midazolam
sitokrom P450 3A4 izozimi tarafından hidroksillenir ve major idrar ve plazma metaboliti α-
hidroksimidazolamrsquodır α-hidroksimidazolamrsquoın plazma konsantrasyonu ana bileşiğin 12si
oranındadır α-hidroksimidazolam farmakolojik olarak aktiftir fakat intravenoumlz midazolamın
etkilerine katkısı sadece minimal (yaklaşık 10) duumlzeydedir Midazolamın oksidatif
metabolizmasında genetik bir polimorfizme rastlandığına dair kanıt yoktur
Eliminasyon
Sağlıklı goumlnuumllluumllerde eliminasyon yarı-oumlmruuml 15-25 saat plazma klerensi ise 300-500 mldk
arasında değişmektedir Midazolam genel olarak boumlbrek yoluyla vuumlcuttan atılır dozun 60-
80 kadarı idrardan glukurokonjuge α-hidroksimidazolam olarak atılır Dozun 1inden azı
değişmemiş halde idrardan geri alınır Metabolitin eliminasyon yarı-oumlmruuml 1 saatten kısadır
Midazolamın eliminasyon kinetiği iv infuumlzyon veya bolus enjeksiyon şeklinde
uygulandığında farklılık goumlstermez
19
Hastalardaki karakteristik oumlzellikler
Boumlbrek yetmezliği Kronik boumlbrek yetmezliği olan hastalardaki atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
goumlnuumllluumllere yakındır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Boumlluumlm 42
Pozoloji ve uygulama şekli Oumlzel popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Boumlbrek yetmezliği)
Karaciğer yetmezliği Siroz hastalarındaki eliminasyon yarı-oumlmruuml daha uzun ve klerensi
sağlıklı goumlnuumllluumller ile kıyaslandığında daha duumlşuumlktuumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları
ve oumlnlemleri)
Yaşlılar İlacın eliminasyon yarı-oumlmruuml 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkin hastalarda doumlrt katına
kadar uzayabilir (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Oumlzel
popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Geriyatrik kullanım)
Ccedilocuklar Ccedilocuklardaki rektal absorpsiyon oranı yetişkinlerdekine yakındır fakat
biyoyararlanımı daha duumlşuumlktuumlr ( 5-18) Bununla beraber 3-10 yaşlarındaki ccedilocuklarda iv
ve rektal uygulamadan sonraki eliminasyon yarı-oumlmruuml (t12) yetişkinlerdekine kıyasla daha
kısadır (1-15 saat) Bu farklılık ccedilocuklarda yuumlksek metabolik klerens ile uyumludur (Bkz
Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Yenidoğanlar Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler ve termde yenidoğanlarda buumlyuumlk
olasılıkla karaciğerin yeterince gelişmemesine bağlı olarak eliminasyon yarı-oumlmruuml ortalama 6-
12 saattir ve klerens azalmıştır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Obezler Obezlerde ortalama yarı-oumlmuumlr obez olmayan hastalara kıyasla daha fazladır (84-27
saat) Bu toplam vuumlcut ağırlığına ayrılmış dağılım hacmindeki 50 artıştan dolayıdır Obez
ve obez olmayan hastalarda klerenste kayda değer bir farklılık yoktur
Kritik hastalar Kritik hastalarda midazolam eliminasyon yarı-oumlmruuml uzamıştır (Bkz Boumlluumlm
44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Kalp yetmezliği Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
oumlrneklerle karşılaştırıldığında daha uzundur (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri)
53 Klinik oumlncesi guumlvenlilik verileri
Geccedilerli değildir
6 FARMASOumlTİK OumlZELLİKLER
61 Yardımcı maddelerin listesi
Sodyum kloruumlr
Hidroklorik asit ccediloumlzeltisi
Enjeksiyonluk su
20
62 Geccedilimsizlikler
Bu tıbbi uumlruumln oumlzel doz talimatlarında belirtilen parenteral ccediloumlzeltiler dışında diğer ccediloumlzeltilerle
seyreltilmemelidir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve uygulama şekli)
Diğer ilaccedillarla karıştırılarak uygulanacaksa uygulamadan oumlnce geccedilimsizlik olup olmadığı
kontrol edilmelidir
Midazolam bikarbonat iccedileren ccediloumlzeltilerde ccediloumlker Teorik olarak midazolamın enjeksiyonluk
ccediloumlzeltisi noumltr veya alkali pHrsquolarda stabil olmayabilir Midazolam albuumlmin amoksisilin
sodyum ampisilin sodyum bumetanit deksametazon sodyum fosfat dimenhidrinat
floksasilin sodyum furosemid hidrokortizon sodyum suumlksinat pentobarbital sodyum
perfenazin proklorperazin edisilat ranitidin tiyopental sodyum ve trimetoprim-
sulfametoksazol ile karıştırılırsa hemen beyaz bir ccediloumlkelti oluşur
Metotreksat sodyum ile birlikte sarı bir ccediloumlkelti oluşur Klonidin hidrokloruumlr ile birlikte
turuncu bir renk değişikliği meydana gelir Omeprazol sodyum ile kahverengi bir değişikliğini
takiben kahverengi bir ccediloumlkelti oluşur Foskarnet sodyum ile bir gaz ccedilıkışı olur
Midazolam ayrıca asiklovirin albuumlmin alteplaz asetazolam disodyum diazepam
enoksimon flekainid asetat fluorourasil imipenem mezlosilin sodyum fenobarbital sodyum
fenitoin sodyum potasyum kanrenoat sulbaktam sodyum teofilin trometamol ve uumlrokinaz
ile karıştırılmamalıdır
63 Raf oumlmruuml
36 ay
64 Saklamaya youmlnelik oumlzel uyarılar
25ordmCrsquonin altındaki oda sıcaklığında ışıktan korunarak saklanmalıdır
MİDOLAM ampuller patlama olasılığı nedeniyle dondurulmamalıdır
Oda sıcaklığında ccedilalkalama ile ccediloumlzuumlnen bir ccediloumlkelme goumlruumllebilir
Preparat aşağıdaki ccediloumlzuumlcuumllerle seyreltildikten sonra 2deg-8degC saklama koşulunda 72 saat ve
25degC saklama koşulunda 24 saat stabildir
Ringer laktat ccediloumlzeltisi
5 dekstroz ccediloumlzeltisi
10 dekstroz ccediloumlzeltisi
09 sodyum kloruumlr ccediloumlzeltisi
Mikrobiyolojik accedilıdan seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır Seyreltme kontrolluuml ve
valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı suumlrece 2deg-8degCrsquode 24 saat stabildir
65 Ambalajın niteliği ve iccedileriği
MİDOLAM 15 mg ampul 3 mllik 5 adet Tip 1 cam ampul iccedileren ambalajlardadır
21
66 Beşeri tıbbi uumlruumlnden arta kalan maddelerin imhası ve diğer oumlzel oumlnlemler
Kullanılmamış olan uumlruumlnler ya da atık materyaller ldquoTıbbi Atıkların Kontroluuml Youmlnetmeliğirdquo ve
ldquoAmbalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrol Youmlnetmeliğirdquone uygun olarak imha edilmelidir
Ccedilevreyi korumak amacıyla kullanılmayan MİDOLAM şehir suyuna veya ccediloumlpe atılmamalıdır
Herhangi bir kullanılmamış uumlruumln veya atık materyal lokal gereksinimler doğrultusunda imha
edilmelidir
7 RUHSAT SAHİBİ
Pharmada İlaccedil San ve Tic AŞ
Dem Plaza İnoumlnuuml Mah Kayışdağı Cad No172
34755 Ataşehir İSTANBUL
Tel 0 216 4284029
Faks 0 216 4284069
8 RUHSAT NUMARASI
24761
9 İLK RUHSAT TARİHİRUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi 17012013
Ruhsat yenileme tarihi
10 KUumlBrsquoUumlN YENİLENME TARİHİ
18
midazolamın asitlerle suda ccediloumlzuumlnebilen tuz oluşturmasını sağlar Midazolamın farmakolojik
etkisi hızlı başlar ve hızlı metabolize olduğu iccedilin kısa suumlrer Midazolam duumlşuumlk toksisitesinden
dolayı geniş bir tedavi alanına sahiptir Midazolam ccedilok hızlı bir sedatiftir ve belirgin
yoğunlukta sedasyon oumlzelliğine sahiptir Anksiyolitik antikonvuumllsan ve kas gevşetici etkileri
de bulunmaktadır İm ve iv uygulamadan sonra kısa suumlreli anterograd amneziye sebep olur
(Hasta ilacın etkisinin en guumlccedilluuml olduğu doumlnemdeki olayları hatırlayamaz)
52 Farmakokinetik oumlzellikler
Emilim
Im enjeksiyondan sonra emilim Midazolamın kas dokusundan emilimi hızlı ve tamdır
Maksimum plazma konsantrasyonlarına 30 dakika iccedilinde ulaşılır İm enjeksiyon sonrası
mutlak biyoyararlanım 90ın uumlzerindedir
Rektal uygulamadan sonra emilim Rektal uygulamadan sonra midazolam hızla emilir ve
yaklaşık 30 dakika sonra maksimum plazma konsantrasyonuna erişilir Mutlak
biyoyararlanım yaklaşık 50dir
Dağılım
Midazolam iv enjekte edildiğinde plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinde bir veya iki ayrı
dağılım fazı goumlruumlluumlr Sabit durumda dağılım hacmi 07-12 Lkgdır Midazolamın proteinlere
bağlanma oranı 96-98 arasındadır Plazma protein bağlanmasının majoumlr fraksiyonu
albuumlmindir Serebrospinal sıvı iccediline yavaş ve oumlnemsiz bir midazolam geccedilişi vardır İnsanlarda
midazolamın plasentadan yavaşccedila geccediltiği ve fetal dolaşıma girdiği goumlsterilmiştir Midazolam
az miktarda anne suumltuumlnde bulunmuştur
Biyotransformasyon
Midazolam hemen hemen tuumlmuumlyle biyotransformasyona uğradıktan sonra atılır Midazolam
sitokrom P450 3A4 izozimi tarafından hidroksillenir ve major idrar ve plazma metaboliti α-
hidroksimidazolamrsquodır α-hidroksimidazolamrsquoın plazma konsantrasyonu ana bileşiğin 12si
oranındadır α-hidroksimidazolam farmakolojik olarak aktiftir fakat intravenoumlz midazolamın
etkilerine katkısı sadece minimal (yaklaşık 10) duumlzeydedir Midazolamın oksidatif
metabolizmasında genetik bir polimorfizme rastlandığına dair kanıt yoktur
Eliminasyon
Sağlıklı goumlnuumllluumllerde eliminasyon yarı-oumlmruuml 15-25 saat plazma klerensi ise 300-500 mldk
arasında değişmektedir Midazolam genel olarak boumlbrek yoluyla vuumlcuttan atılır dozun 60-
80 kadarı idrardan glukurokonjuge α-hidroksimidazolam olarak atılır Dozun 1inden azı
değişmemiş halde idrardan geri alınır Metabolitin eliminasyon yarı-oumlmruuml 1 saatten kısadır
Midazolamın eliminasyon kinetiği iv infuumlzyon veya bolus enjeksiyon şeklinde
uygulandığında farklılık goumlstermez
19
Hastalardaki karakteristik oumlzellikler
Boumlbrek yetmezliği Kronik boumlbrek yetmezliği olan hastalardaki atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
goumlnuumllluumllere yakındır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Boumlluumlm 42
Pozoloji ve uygulama şekli Oumlzel popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Boumlbrek yetmezliği)
Karaciğer yetmezliği Siroz hastalarındaki eliminasyon yarı-oumlmruuml daha uzun ve klerensi
sağlıklı goumlnuumllluumller ile kıyaslandığında daha duumlşuumlktuumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları
ve oumlnlemleri)
Yaşlılar İlacın eliminasyon yarı-oumlmruuml 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkin hastalarda doumlrt katına
kadar uzayabilir (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Oumlzel
popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Geriyatrik kullanım)
Ccedilocuklar Ccedilocuklardaki rektal absorpsiyon oranı yetişkinlerdekine yakındır fakat
biyoyararlanımı daha duumlşuumlktuumlr ( 5-18) Bununla beraber 3-10 yaşlarındaki ccedilocuklarda iv
ve rektal uygulamadan sonraki eliminasyon yarı-oumlmruuml (t12) yetişkinlerdekine kıyasla daha
kısadır (1-15 saat) Bu farklılık ccedilocuklarda yuumlksek metabolik klerens ile uyumludur (Bkz
Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Yenidoğanlar Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler ve termde yenidoğanlarda buumlyuumlk
olasılıkla karaciğerin yeterince gelişmemesine bağlı olarak eliminasyon yarı-oumlmruuml ortalama 6-
12 saattir ve klerens azalmıştır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Obezler Obezlerde ortalama yarı-oumlmuumlr obez olmayan hastalara kıyasla daha fazladır (84-27
saat) Bu toplam vuumlcut ağırlığına ayrılmış dağılım hacmindeki 50 artıştan dolayıdır Obez
ve obez olmayan hastalarda klerenste kayda değer bir farklılık yoktur
Kritik hastalar Kritik hastalarda midazolam eliminasyon yarı-oumlmruuml uzamıştır (Bkz Boumlluumlm
44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Kalp yetmezliği Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
oumlrneklerle karşılaştırıldığında daha uzundur (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri)
53 Klinik oumlncesi guumlvenlilik verileri
Geccedilerli değildir
6 FARMASOumlTİK OumlZELLİKLER
61 Yardımcı maddelerin listesi
Sodyum kloruumlr
Hidroklorik asit ccediloumlzeltisi
Enjeksiyonluk su
20
62 Geccedilimsizlikler
Bu tıbbi uumlruumln oumlzel doz talimatlarında belirtilen parenteral ccediloumlzeltiler dışında diğer ccediloumlzeltilerle
seyreltilmemelidir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve uygulama şekli)
Diğer ilaccedillarla karıştırılarak uygulanacaksa uygulamadan oumlnce geccedilimsizlik olup olmadığı
kontrol edilmelidir
Midazolam bikarbonat iccedileren ccediloumlzeltilerde ccediloumlker Teorik olarak midazolamın enjeksiyonluk
ccediloumlzeltisi noumltr veya alkali pHrsquolarda stabil olmayabilir Midazolam albuumlmin amoksisilin
sodyum ampisilin sodyum bumetanit deksametazon sodyum fosfat dimenhidrinat
floksasilin sodyum furosemid hidrokortizon sodyum suumlksinat pentobarbital sodyum
perfenazin proklorperazin edisilat ranitidin tiyopental sodyum ve trimetoprim-
sulfametoksazol ile karıştırılırsa hemen beyaz bir ccediloumlkelti oluşur
Metotreksat sodyum ile birlikte sarı bir ccediloumlkelti oluşur Klonidin hidrokloruumlr ile birlikte
turuncu bir renk değişikliği meydana gelir Omeprazol sodyum ile kahverengi bir değişikliğini
takiben kahverengi bir ccediloumlkelti oluşur Foskarnet sodyum ile bir gaz ccedilıkışı olur
Midazolam ayrıca asiklovirin albuumlmin alteplaz asetazolam disodyum diazepam
enoksimon flekainid asetat fluorourasil imipenem mezlosilin sodyum fenobarbital sodyum
fenitoin sodyum potasyum kanrenoat sulbaktam sodyum teofilin trometamol ve uumlrokinaz
ile karıştırılmamalıdır
63 Raf oumlmruuml
36 ay
64 Saklamaya youmlnelik oumlzel uyarılar
25ordmCrsquonin altındaki oda sıcaklığında ışıktan korunarak saklanmalıdır
MİDOLAM ampuller patlama olasılığı nedeniyle dondurulmamalıdır
Oda sıcaklığında ccedilalkalama ile ccediloumlzuumlnen bir ccediloumlkelme goumlruumllebilir
Preparat aşağıdaki ccediloumlzuumlcuumllerle seyreltildikten sonra 2deg-8degC saklama koşulunda 72 saat ve
25degC saklama koşulunda 24 saat stabildir
Ringer laktat ccediloumlzeltisi
5 dekstroz ccediloumlzeltisi
10 dekstroz ccediloumlzeltisi
09 sodyum kloruumlr ccediloumlzeltisi
Mikrobiyolojik accedilıdan seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır Seyreltme kontrolluuml ve
valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı suumlrece 2deg-8degCrsquode 24 saat stabildir
65 Ambalajın niteliği ve iccedileriği
MİDOLAM 15 mg ampul 3 mllik 5 adet Tip 1 cam ampul iccedileren ambalajlardadır
21
66 Beşeri tıbbi uumlruumlnden arta kalan maddelerin imhası ve diğer oumlzel oumlnlemler
Kullanılmamış olan uumlruumlnler ya da atık materyaller ldquoTıbbi Atıkların Kontroluuml Youmlnetmeliğirdquo ve
ldquoAmbalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrol Youmlnetmeliğirdquone uygun olarak imha edilmelidir
Ccedilevreyi korumak amacıyla kullanılmayan MİDOLAM şehir suyuna veya ccediloumlpe atılmamalıdır
Herhangi bir kullanılmamış uumlruumln veya atık materyal lokal gereksinimler doğrultusunda imha
edilmelidir
7 RUHSAT SAHİBİ
Pharmada İlaccedil San ve Tic AŞ
Dem Plaza İnoumlnuuml Mah Kayışdağı Cad No172
34755 Ataşehir İSTANBUL
Tel 0 216 4284029
Faks 0 216 4284069
8 RUHSAT NUMARASI
24761
9 İLK RUHSAT TARİHİRUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi 17012013
Ruhsat yenileme tarihi
10 KUumlBrsquoUumlN YENİLENME TARİHİ
19
Hastalardaki karakteristik oumlzellikler
Boumlbrek yetmezliği Kronik boumlbrek yetmezliği olan hastalardaki atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
goumlnuumllluumllere yakındır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Boumlluumlm 42
Pozoloji ve uygulama şekli Oumlzel popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Boumlbrek yetmezliği)
Karaciğer yetmezliği Siroz hastalarındaki eliminasyon yarı-oumlmruuml daha uzun ve klerensi
sağlıklı goumlnuumllluumller ile kıyaslandığında daha duumlşuumlktuumlr (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları
ve oumlnlemleri)
Yaşlılar İlacın eliminasyon yarı-oumlmruuml 60 yaşın uumlstuumlndeki yetişkin hastalarda doumlrt katına
kadar uzayabilir (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri ve Oumlzel
popuumllasyonlara ilişkin ek bilgiler Geriyatrik kullanım)
Ccedilocuklar Ccedilocuklardaki rektal absorpsiyon oranı yetişkinlerdekine yakındır fakat
biyoyararlanımı daha duumlşuumlktuumlr ( 5-18) Bununla beraber 3-10 yaşlarındaki ccedilocuklarda iv
ve rektal uygulamadan sonraki eliminasyon yarı-oumlmruuml (t12) yetişkinlerdekine kıyasla daha
kısadır (1-15 saat) Bu farklılık ccedilocuklarda yuumlksek metabolik klerens ile uyumludur (Bkz
Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Yenidoğanlar Vaktinden oumlnce doğan (preterm) bebekler ve termde yenidoğanlarda buumlyuumlk
olasılıkla karaciğerin yeterince gelişmemesine bağlı olarak eliminasyon yarı-oumlmruuml ortalama 6-
12 saattir ve klerens azalmıştır (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Obezler Obezlerde ortalama yarı-oumlmuumlr obez olmayan hastalara kıyasla daha fazladır (84-27
saat) Bu toplam vuumlcut ağırlığına ayrılmış dağılım hacmindeki 50 artıştan dolayıdır Obez
ve obez olmayan hastalarda klerenste kayda değer bir farklılık yoktur
Kritik hastalar Kritik hastalarda midazolam eliminasyon yarı-oumlmruuml uzamıştır (Bkz Boumlluumlm
44 Oumlzel kullanım uyarıları ve oumlnlemleri)
Kalp yetmezliği Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda atılım yarı-oumlmruuml sağlıklı
oumlrneklerle karşılaştırıldığında daha uzundur (Bkz Boumlluumlm 44 Oumlzel kullanım uyarıları ve
oumlnlemleri)
53 Klinik oumlncesi guumlvenlilik verileri
Geccedilerli değildir
6 FARMASOumlTİK OumlZELLİKLER
61 Yardımcı maddelerin listesi
Sodyum kloruumlr
Hidroklorik asit ccediloumlzeltisi
Enjeksiyonluk su
20
62 Geccedilimsizlikler
Bu tıbbi uumlruumln oumlzel doz talimatlarında belirtilen parenteral ccediloumlzeltiler dışında diğer ccediloumlzeltilerle
seyreltilmemelidir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve uygulama şekli)
Diğer ilaccedillarla karıştırılarak uygulanacaksa uygulamadan oumlnce geccedilimsizlik olup olmadığı
kontrol edilmelidir
Midazolam bikarbonat iccedileren ccediloumlzeltilerde ccediloumlker Teorik olarak midazolamın enjeksiyonluk
ccediloumlzeltisi noumltr veya alkali pHrsquolarda stabil olmayabilir Midazolam albuumlmin amoksisilin
sodyum ampisilin sodyum bumetanit deksametazon sodyum fosfat dimenhidrinat
floksasilin sodyum furosemid hidrokortizon sodyum suumlksinat pentobarbital sodyum
perfenazin proklorperazin edisilat ranitidin tiyopental sodyum ve trimetoprim-
sulfametoksazol ile karıştırılırsa hemen beyaz bir ccediloumlkelti oluşur
Metotreksat sodyum ile birlikte sarı bir ccediloumlkelti oluşur Klonidin hidrokloruumlr ile birlikte
turuncu bir renk değişikliği meydana gelir Omeprazol sodyum ile kahverengi bir değişikliğini
takiben kahverengi bir ccediloumlkelti oluşur Foskarnet sodyum ile bir gaz ccedilıkışı olur
Midazolam ayrıca asiklovirin albuumlmin alteplaz asetazolam disodyum diazepam
enoksimon flekainid asetat fluorourasil imipenem mezlosilin sodyum fenobarbital sodyum
fenitoin sodyum potasyum kanrenoat sulbaktam sodyum teofilin trometamol ve uumlrokinaz
ile karıştırılmamalıdır
63 Raf oumlmruuml
36 ay
64 Saklamaya youmlnelik oumlzel uyarılar
25ordmCrsquonin altındaki oda sıcaklığında ışıktan korunarak saklanmalıdır
MİDOLAM ampuller patlama olasılığı nedeniyle dondurulmamalıdır
Oda sıcaklığında ccedilalkalama ile ccediloumlzuumlnen bir ccediloumlkelme goumlruumllebilir
Preparat aşağıdaki ccediloumlzuumlcuumllerle seyreltildikten sonra 2deg-8degC saklama koşulunda 72 saat ve
25degC saklama koşulunda 24 saat stabildir
Ringer laktat ccediloumlzeltisi
5 dekstroz ccediloumlzeltisi
10 dekstroz ccediloumlzeltisi
09 sodyum kloruumlr ccediloumlzeltisi
Mikrobiyolojik accedilıdan seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır Seyreltme kontrolluuml ve
valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı suumlrece 2deg-8degCrsquode 24 saat stabildir
65 Ambalajın niteliği ve iccedileriği
MİDOLAM 15 mg ampul 3 mllik 5 adet Tip 1 cam ampul iccedileren ambalajlardadır
21
66 Beşeri tıbbi uumlruumlnden arta kalan maddelerin imhası ve diğer oumlzel oumlnlemler
Kullanılmamış olan uumlruumlnler ya da atık materyaller ldquoTıbbi Atıkların Kontroluuml Youmlnetmeliğirdquo ve
ldquoAmbalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrol Youmlnetmeliğirdquone uygun olarak imha edilmelidir
Ccedilevreyi korumak amacıyla kullanılmayan MİDOLAM şehir suyuna veya ccediloumlpe atılmamalıdır
Herhangi bir kullanılmamış uumlruumln veya atık materyal lokal gereksinimler doğrultusunda imha
edilmelidir
7 RUHSAT SAHİBİ
Pharmada İlaccedil San ve Tic AŞ
Dem Plaza İnoumlnuuml Mah Kayışdağı Cad No172
34755 Ataşehir İSTANBUL
Tel 0 216 4284029
Faks 0 216 4284069
8 RUHSAT NUMARASI
24761
9 İLK RUHSAT TARİHİRUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi 17012013
Ruhsat yenileme tarihi
10 KUumlBrsquoUumlN YENİLENME TARİHİ
20
62 Geccedilimsizlikler
Bu tıbbi uumlruumln oumlzel doz talimatlarında belirtilen parenteral ccediloumlzeltiler dışında diğer ccediloumlzeltilerle
seyreltilmemelidir (Bkz Boumlluumlm 42 Pozoloji ve uygulama şekli)
Diğer ilaccedillarla karıştırılarak uygulanacaksa uygulamadan oumlnce geccedilimsizlik olup olmadığı
kontrol edilmelidir
Midazolam bikarbonat iccedileren ccediloumlzeltilerde ccediloumlker Teorik olarak midazolamın enjeksiyonluk
ccediloumlzeltisi noumltr veya alkali pHrsquolarda stabil olmayabilir Midazolam albuumlmin amoksisilin
sodyum ampisilin sodyum bumetanit deksametazon sodyum fosfat dimenhidrinat
floksasilin sodyum furosemid hidrokortizon sodyum suumlksinat pentobarbital sodyum
perfenazin proklorperazin edisilat ranitidin tiyopental sodyum ve trimetoprim-
sulfametoksazol ile karıştırılırsa hemen beyaz bir ccediloumlkelti oluşur
Metotreksat sodyum ile birlikte sarı bir ccediloumlkelti oluşur Klonidin hidrokloruumlr ile birlikte
turuncu bir renk değişikliği meydana gelir Omeprazol sodyum ile kahverengi bir değişikliğini
takiben kahverengi bir ccediloumlkelti oluşur Foskarnet sodyum ile bir gaz ccedilıkışı olur
Midazolam ayrıca asiklovirin albuumlmin alteplaz asetazolam disodyum diazepam
enoksimon flekainid asetat fluorourasil imipenem mezlosilin sodyum fenobarbital sodyum
fenitoin sodyum potasyum kanrenoat sulbaktam sodyum teofilin trometamol ve uumlrokinaz
ile karıştırılmamalıdır
63 Raf oumlmruuml
36 ay
64 Saklamaya youmlnelik oumlzel uyarılar
25ordmCrsquonin altındaki oda sıcaklığında ışıktan korunarak saklanmalıdır
MİDOLAM ampuller patlama olasılığı nedeniyle dondurulmamalıdır
Oda sıcaklığında ccedilalkalama ile ccediloumlzuumlnen bir ccediloumlkelme goumlruumllebilir
Preparat aşağıdaki ccediloumlzuumlcuumllerle seyreltildikten sonra 2deg-8degC saklama koşulunda 72 saat ve
25degC saklama koşulunda 24 saat stabildir
Ringer laktat ccediloumlzeltisi
5 dekstroz ccediloumlzeltisi
10 dekstroz ccediloumlzeltisi
09 sodyum kloruumlr ccediloumlzeltisi
Mikrobiyolojik accedilıdan seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır Seyreltme kontrolluuml ve
valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı suumlrece 2deg-8degCrsquode 24 saat stabildir
65 Ambalajın niteliği ve iccedileriği
MİDOLAM 15 mg ampul 3 mllik 5 adet Tip 1 cam ampul iccedileren ambalajlardadır
21
66 Beşeri tıbbi uumlruumlnden arta kalan maddelerin imhası ve diğer oumlzel oumlnlemler
Kullanılmamış olan uumlruumlnler ya da atık materyaller ldquoTıbbi Atıkların Kontroluuml Youmlnetmeliğirdquo ve
ldquoAmbalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrol Youmlnetmeliğirdquone uygun olarak imha edilmelidir
Ccedilevreyi korumak amacıyla kullanılmayan MİDOLAM şehir suyuna veya ccediloumlpe atılmamalıdır
Herhangi bir kullanılmamış uumlruumln veya atık materyal lokal gereksinimler doğrultusunda imha
edilmelidir
7 RUHSAT SAHİBİ
Pharmada İlaccedil San ve Tic AŞ
Dem Plaza İnoumlnuuml Mah Kayışdağı Cad No172
34755 Ataşehir İSTANBUL
Tel 0 216 4284029
Faks 0 216 4284069
8 RUHSAT NUMARASI
24761
9 İLK RUHSAT TARİHİRUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi 17012013
Ruhsat yenileme tarihi
10 KUumlBrsquoUumlN YENİLENME TARİHİ
21
66 Beşeri tıbbi uumlruumlnden arta kalan maddelerin imhası ve diğer oumlzel oumlnlemler
Kullanılmamış olan uumlruumlnler ya da atık materyaller ldquoTıbbi Atıkların Kontroluuml Youmlnetmeliğirdquo ve
ldquoAmbalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrol Youmlnetmeliğirdquone uygun olarak imha edilmelidir
Ccedilevreyi korumak amacıyla kullanılmayan MİDOLAM şehir suyuna veya ccediloumlpe atılmamalıdır
Herhangi bir kullanılmamış uumlruumln veya atık materyal lokal gereksinimler doğrultusunda imha
edilmelidir
7 RUHSAT SAHİBİ
Pharmada İlaccedil San ve Tic AŞ
Dem Plaza İnoumlnuuml Mah Kayışdağı Cad No172
34755 Ataşehir İSTANBUL
Tel 0 216 4284029
Faks 0 216 4284069
8 RUHSAT NUMARASI
24761
9 İLK RUHSAT TARİHİRUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi 17012013
Ruhsat yenileme tarihi
10 KUumlBrsquoUumlN YENİLENME TARİHİ