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Coagulation intravasculaire disséminée: physiopathologie,
diagnostic clinico-biologique et traitement
Pr François Mullier, Pr Bernard Chatelain
Réunion des utilisateurs ACL21 février 2013
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Résumé
• Introduction: Rappels sur l’hémostase
• Physiopathologie de la CIVD
• Diagnostic clinico-biologique (+ lien avec survie):- Thrombocytopénie aux soins intensifs- Thrombocytopénie et CIVD- TP/TCA- Fibrinogène- Produits de dégradation de fibrine- Score ISTH- Futur
• Traitement
• Conclusions
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Physiopathologie
Adapted from LWW. Ho et al. Current Anesthesia and Critical Care 2005; 16: 151-161
+ increased anionic phospholipid availability
Widespread fibrin deposition
Organ failure
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Physiopathologie
LWW. Ho et al. Current Anesthesia and Critical Care 2005; 16: 151-161
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Physiopathologie
• N’apparait jamais seule reconnaissance de la maladie qui peut entrainer CIVD: clef pour prise en charge appropriée
• Large spectre: - sepsis, maladie maligne, traumatisme, maladie
hépatique et anomalies vasculaires - Aussi : grossesse compliquée par rupture placentaire
empoisonnement, envenimation ou réactions transfusionnelles majeures
M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC
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Physiopathologie: saignement vs thrombose
CS.Kitchen Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009:240-6.
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Diagnostic clinico-biologique
M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC
• Pas de test de labo pouvant affirmer ou exclure diagnostic de CIVD symptômes + association de tests labos
• Situation extrêmement dynamique tests labos= un instantané de cet état dynamique importance de répéter les tests labos et observations cliniques
• Maladie sous-jacente: influence possible sur tests labos
Wada H. and coll. J Thromb Haemost. 2013 Feb 4.
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Diagnostic clinico-biologique
M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC
• Cependant, combinaison tests avec condition clinique connue pour être associée à une CIVD peut être utilisée pour le diagnostic avec un degré de certitude raisonnable dans la majorité des cas
• Argument pris en considération lors du développement
du score de l’ISTH
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Diagnostic clinico-biologique:
LWW. Ho et al. Current Anesthesia and Critical Care 2005; 16: 151-161
Consommation
Activation
Mesure indirecte du degré de formation de fibrine par la lyse
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Diagnostic clinico-biologique
M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC
• Ordre de fréquence :- Thrombocytopénie- Produits de dégradation de la fibrine augmentés - Temps de prothrombine prolongé- Temps de céphaline activée prolongé- Fibrinogène abaissé
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Diagnostic clinico-biologique: Thrombocytopénie aux SI
• Très fréquente aux SI (40%) (nombreuses comorbidités)
• Marqueur de sévérité :Scores plus élevés en comparaison avec patients avec
taux de plaquettes normal à l’admission (Multiple Organ Dysfunction Scores (MODS), Simplified, Acute Physiology Scores (SAPS), et Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) )
Mortalité: 31%–46% (thrombocytopéniques) vs 16%–20% (non-thrombocytopéniques)
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Diagnostic clinico-biologique: Thrombocytopénie aux SI
A.Greinacher, K.Selleng. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:135-43
• Ampleur de la diminution plaquettaire corrèle plus fortement avec événements défavorables que la valeur absolue du nadir plaquettaire
Évaluer uniquement le taux plaquettaire nadir pendant le séjour aux SI= sursimplification.
• Taux Plaquettaire: - Très dynamique- Reflet de la production médullaire d’environ 150 milliards de
plaquettes par jour et d’une survie d’environ 10j en conditions normales
• Evolution plaquettaire fournit information importante sur la(les) cause(s) probable(s) de thrombocytopénie et son traitement efficace et approprié
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Diagnostic clinico-biologique: Thrombocytopénie aux SI
A.Greinacher, K.Selleng. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:135-43
• Nadir entre J1 et J4 après chirurgie
• Augmentation jusqu’au niveau préop: J5-J7
• Augmentation jusqu’à 2-3X niveau préop avec un pic à J14
• Post-chir cardiaque:- 5%: nadir après J4 - 1.2%: thrombocytopénie sévère (<50 X109/L) après J4
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Diagnostic clinico-biologique: Thrombocytopénie aux SI
A.Greinacher, K.Selleng. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:135-43
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Diagnostic clinico-biologique: Thrombocytopénie aux SI
A.Greinacher, K.Selleng. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:135-43
• Absence d’augmentation (ou diminution trop peu importante) après chute initiale des 4 premiers jours: fortement associée avec mortalité et séjour prolongé aux SI
• Thrombocytopénie présente à J14 ou absence d’augmentation relative : prédicteur plus fort de la mortalité que le nadir plaquettaire (admission ou début séjour SI)
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Diagnostic clinico-biologique: Thrombocytopénie et CIVD
• Réduction taux plaquettes: signe sensible (mais non spécifique) de CIVD (cfr conditions associées avec CIVD: LA, sepsis,…peuvent faire chuter les plaquettes sans CIVD)
• Thrombocytopénie: - jusqu’à 98% des CIVD - <50X109/l dans 50% des cas
• Une seule détermination plaquettaire: pas très utile car taux de plaquettes peux rester dans les valeurs normales (150–400X109/l)
M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC
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Diagnostic clinico-biologique: TP/TCA
• Prolongé dans environ 50–60% (! IH, AVK) Causes:- Consommation des facteurs de coagulation - Défaut de synthèse par fonction hépatique anormale ou
déficit en vitamine K - Perte des facteurs de coag par saignement massif
• Normal ou raccourci dans presque 50% Causes:- Facteurs de coagulation activés circulants (IIa,Xa) qui peuvent
accélérer la génération de thrombine TP/TCA normal ne permet pas d’exclure l’activation de
l’hémostaseMonitoring répété nécessaire
M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC
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Diagnostic clinico-biologique: Fibrinogène
• Largement recommandé comme outil utile pour le diagnostic de CIVD
• En réalité, pas très utile dans la plupart des cas
• Protéine de phase aigue malgré consommation en cours, taux plasmatique peut rester dans les valeurs normales pendant une longue période
• Sensibilité hypofibrinogénémie: 28-43%
• Hypofibrinogénémie détectée dans les cas très sévères uniquement
M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC
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Diagnostic clinico-biologique: Produits de dégradation de fibrine, D-dimères et
monomères de fibrine
SS. Adam et al. Blood. 2009;113:2878-2887
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Diagnostic clinico-biologique: Produits de dégradation de fibrine, D-dimères et monomères
de fibrine• Augmentation activité fibrinolytique augmentation
produits de dégradation de la fibrine (incluent D-dimères)
• PDFs: pas de discrimination entre produits de dégradation en fibrine cross-linkée et dégradation fibrinogène spécificité limitée
• Bp de conditions autres que la CIVD (trauma, chir récente, MTEV) associées avec élévation des PDFs (incluant D-dimères)
M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC
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Diagnostic clinico-biologique: Produits de dégradation de fibrine, D-dimères et
monomères de fibrine• PDFs métabolisés par foie et secrétés par rein taux
influencés par défauts fonctions hépatique et rénale
• PDFs à ne pas considérer comme test isolé dans la CIVD mais comme indicateur utile du dvpt de CIVD
• PDFs aussi utiles pour diagnostic différentiel (pathologies avec thrombocytopénie ou temps de coag prolongés ex: maladies chroniques du foie)
M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC
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Diagnostic clinico-biologique: Produits de dégradation de fibrine (D-dimères vs monomères
de fibrine)• D-dimères non dérivés du fibrinogène (par opposition
aux PDFs)
• Cependant, Ac monoclonaux utilisés dans les tests reconnaissent aussi bp de fragments de fibrine cross-linkée sans protéolyse préalable par plasmine
• 2–3% du fibrinogène plasmatique converti en fibrine et ensuite dégradé petites quantités de D-dimères dans le plasma de sujets sains.
M.Righini et al. J Thromb Haemost 2008; 6: 1059–71.
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Diagnostic clinico-biologique: Score ISTH
M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC
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Diagnostic clinico-biologique: Score ISTH
• Sensible aux CIVD de cause infectieuse ou non
• Sensibilité: 91% (référence: expert)
• Spécificité: 97% (référence: expert)
• Corrélation forte entre un score plus élevé et mortalité
• Chaque point augmente OR pour mortalité de 1.25–1.29
M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC
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Diagnostic clinico-biologique: Score ISTH
• Score ISTH positif: facteur pronostic indépendant de mortalité: 43% vs 27% en l’absence d’un score +
• Gain en valeur pronostique en augmentant la valeur prédictive du score APACHE:
- Chaque point du score ISTH augmente l’OR pour mortalité de 1.29
- Chaque point du score APACHE augmente l’OR pour mortalité de 1.07
M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC
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Diagnostic clinico-biologique: Futur: monomères de fibrine
• Avantages théoriques de la mesure des monomères de fibrine solubles:
- Reflète action de la thrombine sur fibrinogène- Générés uniquement en intravasculaire non influencés
par fibrine extravasculaire causée par inflammation locale ou trauma
• Sensibilité: 90–100% pour le diagnostic de CIVD
• Très faible spécificité (Horan & Francis, 2001).
M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC
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Diagnostic clinico-biologique: Futur: monomères de fibrine
• Cependant, incorporation dans le score ISTH (à la place des D-dimères) pourrait améliorer la spécificité du score (Dempfle et al, 2004a).
• Historiquement problème majeur: quantification fiable avec large discordances entre tests (McCarron et al, 1999; Dempfle et al, 2001).
M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC
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• The reduction of natural anticoagulants such as antithrombin (AT) and protein C (PC) is common in DIC. Although measuring the AT activity may be useful for achieving the full efficacy of heparin, it is not quick and easily measured in all hospitals.
• A reduction in ADAMTS13 activity and elevation of soluble thrombomodulin (TM), plasminogen activator inhibitor I (PAI-I) and von Willebrand factor propeptide are often observed in DIC and these have been shown to have prognostic significance.
• An atypical light transmittance profile on the activated partial thromboplastin time (APTT) as the biphasic waveform, has been associated with DIC and appears to have a positive predictive value for DIC.
Diagnostic clinico-biologique: autres marqueurs
Wada H. and coll. J Thromb Haemost. 2013 Feb 4.
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Diagnostic clinico-biologique: Futur
JC. Gris et al. Journal of Thromb Haemost 2011; 9: 1252–1255
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Diagnostic clinico-biologique: Futur
JC. Gris et al. Journal of Thromb Haemost 2011; 9: 1252–1255
• Entrée aux SI avec choc septique
- D-dimères (DDi), Monomères de fibrine (MF) et score ISTH positif calculé en utilisant DDI ou MF: associés avec un mauvais résultat à 90 jours
- Augmentation graduelle significative du risque de décès en augmentation le score ISTH calculé en utilisant MF
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Diagnostic clinico-biologique: Futur
JC. Gris et al. Thromb Haemost 2011; 106: 1228–1230
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Diagnostic clinico-biologique: Futur
JC. Gris et al. Thromb Haemost 2011; 106: 1228–1230
• Choc septique: - Comparaison précoce entre DDi et MF permet d’identifier
un sous-groupe à risque de mauvaise survie Intérêt de combiner MF et DDI.
- Intervention thérapeutique précoce pour moduler le système fibrinolytique pendant le choc septique pourrait être interessante ex: inhibiteurs de (PAI)-1
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Traitement
• Pierre angulaire: traitement de la cause (Grade C, Level IV).
• Ne pas baser la transfusion plaquettes/plasma sur les tests labos et ne les réserver qu’aux patients qui saignent (Grade C, Level IV) ou à haut risque de saignement
M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC
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Traitement: Plaquettes
• Indications transfusions plaquettaires (Grade C, Level IV):
- CIVD et saignement ou à haut risque de saignement (post-op ou devant subire une intervention invasive)
ET plaquettes <50 X109/l
• CIVD sans saignement: pas de transfusion sauf si haut risque de saignement (Grade C, Level IV).
M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC
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Traitement: Plasma frais congelé
• CIVD avec saignement + TP/TCA prolongés (1,5X) ou fibrinogène <1,5g/l: plasma frais congelé peut être utile
• Pas de preuve que la transfusion de plasma stimule l’activation de la coagulation (Grade C, Level IV).
M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC
Wada H. and coll. J Thromb Haemost. 2013 Feb 4.
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41
Traitement: concentrés de facteurs
• Si transfusion PFC impossible chez patients avec saignement (surcharge liquide) concentrés en facteurs ex: complexe prothrombinique concentré (CPC)
• CPC: correction partielle du déficit car ne contient que certains facteurs or CIVD: déficit global en facteurs de coag (Grade C, Level IV).
• Hypofibrinogenémie sévère (<1 g/l) persistante malgré PFC concentré de fibrinogène ou cryoprécipité (Grade C, Level IV).
M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC
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42
Traitement: héparine
• CIVD où thrombose prédomine héparine à dose thérapeutique
• Si co-existence chez ces patients d’un haut risque de saignement: HNF en continu (courte demi-vie, réversibilité)
M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC
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43
Traitement: héparine
• Utiliser des doses ajustées au poids (10 μg/kg/h) sans vouloir maintenir le ratio TCA patient/contrôle entre 1.5-2.5 (suivi complexe)
• CIVD sans saignement: prophylaxie thrombose veineuse par doses prophylactiques HNF ou HBPM: recommandé (Grade A, Level IB).
M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC
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44
Traitement
• Avant janvier 2012:- Patients avec CIVD et sepsis: considérer protéine C
activée humaine recombinante (infusion continue,24 μg/kg/h pendant 4jours) (Grade A, Level Ib)
SAUF:
- Patients à haut risque de saignement (plaquettes <30 X 109/l).
- Procédures invasives: arrêt juste avant intervention (demi-vie 20min) et réinstaurer quelques heures après, en fonction du contexte clinique (Grade C, Level IV).
M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC
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45
Traitement
J.Thachil et al. British Journal of Haematology 2012; Jan 9 Epub ahead of print.
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46
Traitement
J.Thachil et al. British Journal of Haematology 2012; Jan 9 Epub ahead of print.
• Essai placebo-controlled: PROWESS–SHOCK (n=1696)- Toutes causes de mortalité à 28 jours: 26.4% (PCA) vs 24.2% (placebo) relative risk: 1.09; 95% CI (0.92, 1.28), P-value = 0.31
- Pas de réduction de mortalité dans la population de patients avec déficit sévère en protéine C
- Risque de saignement sévère 1.2% (PCA) vs 1.0% (placebo)
Eli Lilly; EMA, FDA: Product withdrawal
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47
Traitement: antithrombine et antifibrinolytiques
• Antithrombine non recommandée (Grade A, Level Ib).• Antifibrinolytiques: - En général non recommandés (Grade C, Level IV).- CIVD avec état hyperfibrinolytique et saignement sévère:
traitement possible par analogues de lysine comme acide tranexamique (1 g toutes les 8 h) (Grade C, Level IV).
M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC
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48
Conclusions: diagnostic clinico-biologique
• Information clinique (condition associée + symptômes) et biologique nécessaire (Grade C, Level IV).
• Score ISTH: - mesure objective de CIVD- En cas de CIVD, corrèle avec le devenir clinique (Grade
C, Level IV).
• Dynamique répéter tests labos et observations cliniques (Grade B, Level III).
M.Levy et al. British Journal of Haematology 2009; 19(1): 127-142. Guidelines for the diagnosis and management of DIC
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49
Conclusions: diagnostic clinico-biologique
• Thrombocytopénie:- Marqueur de sévérité aux SI- Dynamique > nadir- J4, J7 et J14!
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50
Conclusions: traitement
• Traitement de la cause
• Uniquement patients qui saignent ou à haut risque de saignement
• Saignement:
- 1er choix: plaquettes
- PFC si TP/TCA prolongé
- CPC si surcharge liquide
- Fibrinogène si <1g/l malgré PFC
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51
Conclusions: traitement
• Thrombose:- HNF (si risque saignement) ou HBPM: dose
thérapeutique- CIVD sans saignement: dose prophylactique
• Non recommandés:- Antithrombine- Antifibrinolytiques (sauf état hyperfibrinolytique et
saignement sévère)- Protéine C activée
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Conclusions
Wada H. and coll. J Thromb Haemost. 2013 Feb 4.
Bp de travail de recherche encore nécessaire…
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Merci de votre attention…