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2015 [FISIOPATOLOGÍA I] 1. RESPUESTA CELULAR A LA INJURIA

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Todo tejido celular, todo sistema, el organismo, deben cumplir con una homeostasis que no es más que el equilibrio del medio interno. El equilibrio del medio interno lleva a que la fisiología del tejido o el órgano en cuestión se lleve a cabo en forma adecuada.

Esa homeostasis depende de varios factores y uno de ellos es la ausencia de noxa (lesión, injuria de algún tejido) o la capacidad del tejido de regular cuando existen estas últimas. Si no tenemos el equilibrio en los distintos tejidos, no se van a llevar a cabo las distintas funciones, por lo tanto es clave mantener la homeostasis en los sistemas.

Cuando ocurre o está presente una noxa, puede existir un mecanismo de adaptación a esa injuria. Esta adaptación puede ser reversible en algunos casos o puede llevar a una lesión y esta lesión a su vez ser irreversible, ya que es la causal final de la muerte celular. Entonces cuando nosotros tenemos cualquier injuria, lesión o noxa podemos tener distintos tipos de respuesta en los tejidos. Podemos tener que el tejido responda de buena forma, es decir, que se defienda de esta injuria, o que no sea capaz de adaptarse o regular este ataque por decirlo de alguna manera, en este caso sería irreversible.

Aquí se ve lo que explicaba antes, una célula normal que sufre un daño, una lesión, por distintos tipos de noxa.

Depende de la duración y la intensidad de esta última para poder calificar la respuesta del tejido, una adaptación celular que pueda ser cambios morfológicos o quizás algún cambio funcional también, pero que no tiene mayor diferencia del punto de vista de consecuencias para el tejido en sí, eso es una adaptación, de ahí en adelante podemos presentar daño celular tanto reversible como irreversible.

Todo depende del tipo de daño, la duración y la intensidad. Cuando nosotros tenemos un estímulo injurioso, es decir, esta noxa, vamos a llegar al punto en el cual son irreversibles todas las consecuencias que sufre en función de este daño, se hacen irreversibles y eso hace que la célula finalmente muera. Esta muerte celular se ve fundamentalmente en dos tipos: necrosis y apoptosis.

Al pensar en apoptosis, se piensa inmediatamente en muerte celular programada y cuando se piensa en necrosis, se imagina una muerte celular patológica per se, durante la clase veremos que esto no es tan asi, la apoptosis puede llegar a ser no tan programada, que hay eventos patológicos que pueden hacer caer a la célula en apoptosis. En ambos eventos la célula va a morir.


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Se ven los tipos de daños reversible, irreversible y eso tiene que ver fundamentalmente con la acción de la noxa, la alteración celular, si es compensada o no y los cambios celulares si son transitorios o no, vs si existe o no mecanismo de adaptación los cuales pueden o no ser superados y si son lesiones irrecuperables, irreversibles y letales. Eso es fundamentalmente la diferencia entre el daño reversible vs el irreversible.

Algunas causales, cuando hablamos de causas internas, hablamos fundamentalmente de la predisposición genética del tipo celular a que una vez concluye la función celular propiamente tal se desarrolla la muerte celular, que es una muerte ordenada y programada como la describimos, todas esas causales se denominan causas internas que fundamentalmente se deben a que está predispuesto ese tipo celular para morir o

para producir la muerte celular en algún minuto. Las causas externas pueden ser un factor químico, biológico, físico, lo que a ustedes se les ocurran, desde el punto de vista de temperatura, calor, frio, desde el punto de vista farmacológico, clínico, etc. Hay un montón de causales para explicar la muerte celular.

Este clásico esquema que representa algunas características celulares que habla de la lesión celular y del diferencial entre que se recupera este daño que es reversible vs el irreversible.

El daño cuando es irreversible, tiene un componente citoplasmático, un componente importante lisosomal y un componente membranoso, vs el daño que es reversible, también tiene un componente de organelos de otro índole, los lisosomas quizás no juegan un rol tan clave y tampoco la membrana plasmática. La otra diferencia está a nivel de núcleo, también hay algunos diferenciales ahí para ver si es una célula que va a sufrir un daño reversible o irreversible. Desde el punto de vista de las causas, las dos causas más importantes por lejos son dos: la hipoxia o hipoxemia, dependiendo si se ve desde el tejido o de la sangre, y el desarrollo de intensos trastornos en la función de membrana.

Cuando se habla de hipoxia, es la incapacidad de la célula de procesar, (debiera ser disoxia pero se utiliza como sinónimo de hipoxia), pero cualquier cosa que lleve a la célula a no utilizar de forma adecuada el oxígeno, eso es disoxia. Esta se puede deber a hipoxemia o una hipoxia celular, es decir, cuando el tejido no se ve expuesto a los niveles de oxígeno que necesita para la cadena transportadora de


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electrones, metabolismo celular, la capacidad de formar ATP para desarrollar todas las necesidades metabólicas que necesitan los distintos tejidos.

Un buen resumen de la fisiología cardiovascular o respiratoria se basa en llevar oxígeno a los distintos tejidos, el problema es que para que ocurra esto hay un montón de eventos. Pero acá lo que le importa a la célula es el oxígeno para tener una maquinaria energética competente, entonces cuando no tenemos el oxígeno suficiente vamos a tener falta de generación de ATP y esa es la principal causa de daño celular y la principal causa de muerte celular. Por otro lado está la disfunción a través de las membranas, esto no solo se refiere a la membrana plasmática, sino que también a la membrana de algunos organelos.

Se revisarán primero las lesiones del punto de vista adaptativas que son reversibles de la respuesta celular a la injuria.

En el listado se incluye la atrofia, hipertrofia, hiperplasia, metaplasia, displasia y almacenamiento intracelular. Todas ellas son respuestas a distintos estímulos, todas ellas son respuestas

adaptativas, todas ellas tienen grado de reversibilidad.

La atrofia es una disminución del tamaño que se debe fundamentalmente a desuso, un buen ejemplo de esto es a nivel muscular, cuando un sujeto deja de utilizar un grupo muscular por cualquier razón, por ejemplo alguien que sufre un politraumatismo y hace reposo por unas 6 semanas por una fractura, tibia, peroné, rótula, de la pierna derecha, y el desuso de la extremidad lleva a la atrofia de un grupo muscular. Eso es la atrofia un desuso de un tejido, pero también se acepta que existen otros tipos de atrofia que tiene que ver con el desuso, pero que se explican por otros tipos de mecanismo, como lo que ocurre con la atrofia cerebral, no es que yo no use el cerebro y se atrofie, sino que, hay algunos componentes metabólicos y otros oxidativos explican que por ejemplo tengamos un cerebro con surcos estructuralmente distintos a los normales juntos con una sustancia gris y blanca también estructuralmente muy diferente. A esto también se le considera una atrofia.

Otros tipos de atrofia son en las glándulas en el sistema endocrino, cuando dejamos de estimular un tejido glandular en particular este comenzará a atrofiarse, deja de tener el estímulo necesario para sus funciones.


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Por lo tanto la atrofia es fundamentalmente la disminución del tamaño de una estructura por perdida de masa. Se diferencia de la hipoplasia en que en la atrofia la estructura llega a desarrollarse por completo y en la hipoplasia la estructura no se desarrolla por completo, el desarrollo es limitado. Se puede dar en distintos niveles de organización: célula, tejido, órgano. Existen distintos tipos de atrofia como por ejemplo la atrofia por inanición esto ocurre en los órganos desnutridos donde la ausencia de proteínas genera la atrofia. Otro importante es la atrofia por denervación, algunos traumas o enfermedades en el SNP fundamentalmente que puede cursar con daño en la inervación de ciertos grupos musculares. Nota: Recordar la placa motora compuesta por el músculo propiamente tal y el nervio que produce su inervación. Dentro de este ocurre la fisiología de la invervación que tiene que ver con la capacidad del sistema nervioso parasimpático a través de la acetilcolina para que produzca la contracción muscular, si se daña no se generará contracción y se dará la denervación y posterior atrofia. La hipertrofia aumenta el tamaño de las células, a diferencia de la hiperplasia que aumenta el número de células. La hipertrofia también requiere de un estímulo para desencadenarse como por ejemplo un trabajo (hipertrofia muscular) o más frecuente en las insuficiencias

cardiacas al aumentar el trabajo la precarga y la postcarga para mover más volúmenes de sangre, en valvulopatías donde se dañan las válvulas y no son capaces de cerrarse completamente, el corazón requiere hacer más fuerza por lo que termina hipertrofiándose, HTA también es un desencadenante, pues es la causa número uno de insuficiencias cardíacas en Chile. También hay hipertrofias de glándulas endocrinas por estímulos endocrinos constantes. Nota: todos los órganos son potencialmente hipertrofiables. Estos corazones son patológicos pues tienen un cierto nivel de fibrosis junto con un cierto grado de disfunción. Por otro lado existen otras hipertrofias de carácter fisiológico y es importante saber que existen hipertrofias que NO son patológicas como el embarazo o el ejercicio. Cuando cesa el estímulo, se deja el ejercicio y ya no se está embarazada, los órganos vuelven a su normalidad. SALVO que el órgano, por ejemplo el corazón, ya estuviese de un inicio atrofiado.


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Si una mujer tiene una valvulopatía severa o una miocardiopatía dilatada severa, y se embaraza, se traduce en un gran riesgo no solo para el bebé sino que para la madre, ya que cursando su embarazo, probablemente evolucione unos 20 años su patología si es que no es tan severa o incluso pueda llegar a fallecer. Esto es un riesgo producto de todos los cambios que hay detrás del embarazo, una de ellas es la hipertrofia fisiológica, ya que estos cambios ocurren en un corazón enfermo de base.

El otro extremo es una dilatación cardíaca que es otro tema, no tiene que ver con la hipertrofia, es mucho más severo y hay más fibrosis, más disfunción cardíaca pero estructuralmente el corazón es diferente, porque no está hipertrofiado, sino que está alargado.

En la hipertrofia aumenta el tamaño pero mantiene el tipo y el número, y la hiperplasia mantiene el tipo pero aumenta el número. La hiperplasia puede ser fisiológica, como lo que ocurre a nivel de endometrio por estímulos hormonales (que no sería una noxa), y también como la hiperplasia compensatoria de algunos tejidos como el hígado cuando se extirpa parte de él y se regenera luego. Estos cambios pueden responder a alguna alteración mecánica por ejemplo la gingivitis.

Algo patológico es lo que ocurre en la próstata. Cuando esta aumenta de tamaño, existen estímulos constantes que no son solo hormonales, del tipo andrógeno, sino que hay otros distintos como por ejemplo la insulina, la prolactina o algunas señales neuroendocrinas como la serotonina, que

van a estimular a las células estromales y epiteliales de la próstata.

La metaplasia es más que nada la transformación o reemplazo de un tejido adulto en uno de otra clase, por ejemplo lo que ocurre en el epitelio respiratorio de un sujeto fumador, lo que ocurre a nivel del cuello uterino, y a nivel de intestino. Es importante destacar que se puede llegar a ver en cualquier órgano.

La displasia es difícil definirla, pero tiene que ver con cambio en algunas propiedades, en el número y desorganización de células epiteliales.

Es importante porque al igual que el resto, al ser una lesión potencialmente reversible, puede progresar. Cuando esto pasa, se entra a un nivel en el cual se puede tener una patología invasora, es decir, que va más allá de la membrana basal. Un ejemplo sería la displasia del cuello uterino y esto se ve en un examen que es el PAP, que es un screening (examen que es barato, está disponible para toda la población, es fácil de hacer y lo puede hacer casi cualquier persona) para detectar población en riesgo de desarrollar cáncer de útero, porque con el PAP no se hace diagnóstico de cáncer. Las personas que pueden desarrollar cáncer cervicouterino son las mujeres que están


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dentro de cierto rango de edad, las que entran en este “screening”, y lo que se hace es diferenciar la mujer que tiene riesgo de desarrollar cáncer de la que no. Si una mujer tiene una neoplasia cervical intraepitelial grado III, entra en el grupo de riesgo y sale del screening y entra a una etapa de evaluación del cáncer. Las displasias de alto grado están a un paso de ser invasivas, de penetrar más allá de la membrana basal.

Displasia: son cambios anormales de tamaño y forma y desorganización.

Son lesiones precancerosas, pero es importante entender que no porque una persona tenga una displasia de alto grado necesariamente vaya a tener cáncer, ya que puede no progresar.

Producto del estrés celular existen dos posibles consecuencias: lesion reversible y lesión irreversible y que depende del punto de no retorno en donde va a llevar a la muerte celular: necrosis o a la apoptosis.

La injuria número 1 es la hipoxia, porque el tejido deja de tener la cantidad de oxígeno suficiente para formar la energía necesaria para su requerimiento metabolico. Recordar que la perfusión se realiza a nivel de la microcirculación.

A nivel citoplasmático, el metabolismo citoplasmático de la glucosa nos llevará a la formación neta de 2 ATP y esto no es lo suficiente para cumplir con las necesidades energéticas necesarias, por lo tanto el metabolismo citoplasmático es ineficiente. Es por esto que necesitamos de la ayuda de la mitocondria en donde va a terminar en la cadena de electrones, para tener la

formación de ATP para todos los requerimientos.

Pero cuando no llega la cantidad de oxígeno necesario para cumplir con las necesidades metabólicas, tenemos el mismo ácido pirúvico el cual luego entrará al ciclo de krebs como acetyl-‐coA, pero este ácido pirúvico en ausencia de oxígeno se transforma a acido láctico, el cual va a generar un severo trastorno en el pH haciendo que éste baje, y generar disfunción proteica. Por lo tanto el aumento del ácido láctico va a ser la generadora de la acidosis metabólica lo cual es tremendamente perjudicial para los diversos tejidos.

Así que no solo dejamos de producir ATP si no que además generamos acidosis por el ácido láctico el cual genera un daño tisular muy importante.

Hay dos tipos de muerte celular: La necrosis y la apoptosis. La apoptosis es más limpia y ordenada.

Algunas diferencias:


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Necrosis

Se inicia ya que existe un estímulo a nivel citoplasmático que hace que se activen las calpainas las cuales son capaces de estimular en un daño citoplasmático que se basa en la activación y en la posterior destrucción de los lisosomas, y de distintos organelos y membranas.

El principal estímulo es el aumento del calcio a nivel de citoplasma por distintos factores, como la hipoxia o las especies reactivas de oxígeno.

La especies reacactivas de oxìgeno (ERO) son las que tienen un electrón desapareado en un orbital externo y que pueden generar daño a nivel de proteinas, lípidos y DNA. Es importante saber que estas se generan a nivel fisiológico, a nivel de las mitocondrias y celulas inflamatorias, y van a generar daño cuando no están controladas.

Nuestro problema es cuando hay un desbalance y está a favor de estas especies reactivas de oxigeno en contra de los

antioxidantes y ahí se produce este daño potencial.

Todo lo anterior se profundizará en la próxima clase, pero esto es una especie reactiva de oxigeno, que es parte de los estímulos que aumentan el calcio citoplasmático lo que a su vez activa las caspasas y activa entonces la necrosis, esto es indudablemente patologico.

Apoptosis

Es mayoritariamente fisiología programada y esto en realidad es así y los ejemplos que se ven. Pero ¿Qué pasa cuando la apotosis ocurre pero no cuando la célula estaba programada?

El mecanismo de apoptosis es de dos formas: extrínsica e intrínsica.

La extrínsica debe producir la activación de un receptor transmembrana FAS, (este no el único hay más), este a su vez a través de señales intracelulares produce la activación de las caspasas que son las que mantienen el desarrollo de la apoptosis.

La vía intrínsica ocurre por distintos elementos proteícos, algunos genes supresores de tumores como p53, y otros elementos que gatillan la respuesta de una proteína Bax que es capaz de regular la


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permeabilidad de la membrana mitocondrial y si se activa, esta incentiva la salida de ciertos elementos y cuando esto ocurre se activa la vía intrínsica. El poro mitocondrial se abre y sale el citocromo C, que tiene participación en la cadena de electrones desde la fase 3 a la 4, pero que una vez liberado al citoplasma trae conflictos:

1° a la mitocondria ya que deja de estar en condiciones basales fisiológicas necesarias para la cadena trasportadora de electrones.

2° para el citoplasma ya que gatilla la activación otro tipo de caspasas que son parte de la vía intrínsica.

Luego se encuentran en una vía comun sobretodo al activar la caspasa 3 y eso produce la apoptosis.

En la cadena trasportadora de electrones con sus diferentes elementos, hay formación de especies reactivas de oxígeno como el peróxido de hidrógeno o el anión superóxido, pero que en condiciones basales la mitocondria los forma muy bien regulado, su formación está regulada por su eliminación y así se mantiene un balance de sustancias oxidantes. Pero cuando tenemos este trastorno en la membrana plasmática de la mitocondria podemos tener pérdida de este citocromo C pero también pérdida de especies reactivas de oxígeno y así activar la vía intrínseca, que ya estaba a lo mejor previamente activada por estos genes supresores de tumores, pero que se continue activando esta vía intrínsica de la apoptosis.

En la vía extrinseca es necesaria la activacion de un receptor transmembrana,

que puede ser casi cualquier elemento por ejemplo hipoxia o especies reactivas de oxigeno y con ellos activar esta vía.

Pregunta: ¿Quién forma las especies reactivas de oxigeno? Las especies reactivas de oxigeno provienen del metabolismo del oxígeno.

El p53 activa la vía intrínsica pero que a su vez puede aumentar su expresion por distintos estímulos como por ejemplo daño en el DNA , cambio en el pH e hipoxia. Este p53 activado activa la vía intrínseca y desencadena la apoptosis. Entonces ¿Está tan regulada la apoptosis? No, si se tienen algunos de dichos elementos que no tienen por que estar programados se puede tener la apopstosis como muerte celular patologica.

En esta imagen se resumen injurias que activan la vía intrínsica: radiación, toxinas, radicales libres, p53.


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(más grande al final)

Hay una serie de elementos secundarios que tienen que ver con el citoesqueleto o cambios del DNA , estos receptores como el Fas, factor de necrosis tumoral se activan y con ellos a su vez activan la vía extrínseca. Entonces una variedad de noxas son capaces de activar la apoptosis tanto la vía extrínsica como intrínsica y producir la muerte celular.

Daño por Isquemia -‐ reperfusión

Se tiene un tejido que se somete a isquemia y que tiene daño por lo que hemos conversado antes, porque se somete a un ambiente con escaso o nulo oxígeno. Cuando se reperfunde ese tejido también hay un daño y ahí se define isquemia -‐ reperfusion que son las consecuencias metabolicas, funcionales y estructurales al restaurar el flujo arterial, las cuales pueden ser evitadas o revertidas por modificaciones a las condiciones de reperfucsión o previas a ellas. Así se define isquemia -‐ reperfusión lo importante es que es un daño potencial. No necesariamente va a haber daño por reperfundir un tejido.

¿Alguien a tenido un familiar que ha sufrido de un infarto agudo al

miocardio? ¿Conocen el significado de la reperfusión?

Con respecto al infarto agudo al miocardio, se puede decir que el corazón se infarta y si el paciente cumple ciertos criterios, se va a la reperfusión. La reperfusión puede ser por fármacos o coroneografía, en donde se ingresa a pabellón al sujeto y se accede a las arterias del corazón por vía de la arteria radial o femoral, y el dinamista puede ver una gracias a un medio de contraste que entra en arterias y con ello poner una banda lateral y poner un stent y puede volver la irrigación. Esto produce la reperfusión.

El mejor ejemplo de isquemia reperfusión, es un sujeto infartado que lo reperfundieron por una coroneografia y que el tejido infartado y adyacente vuelve a tener irrigación normal mediante una reperfusión.

Este es un potencial tejido que puede sufrir daños a la reperfusión.

Lo importante respecto a esto, es que no hay que quedarse con la idea que si un sujeto se infarta no se debe reperfundir. Porque la única manera de que el sujeto que se salve es la reperfusión.

Lo que se habla ahora es una injuria provocada por la reperfusión. Ya que se observa que el vaso obstruido y reperfundido presenta un daño en el tejido no es inocuo.

Otros modelos de isquemia de reperfusión

-‐ Quirúrgico desde el punto de vista del transplante: El tejido transplantado tiene una isquemia de reperfusión.


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En las condiciones de isquemia fundamentalmente ocurre que, la disminución de la cantidad de oxigeno, de la cantidad de ATP y lo más importante que es que no se puedan cumplir las necesidades metabólicas.

Existen otros elementos adicionales: Inflamatorios, inmunológicos y esto tiene que ver con el endotelio, que existen fenómenos proinflamatorios a nivel endotelial que explican el daño en los distintos tejidos producto de la reperfusión. El endotelio es capaz de regular muy bien los fenómenos inflamatorios, los fenómenos de permeabilidad, si se pierde esta capacidad tenemos disfunción del endotelio.

Esto se hará mucho más sencillo después cuando se hable del metabolismo del ATP, cuando se hable de la disminución de hipoxantinas.

Todo lo que se observa es en isquemia, pero ¿Qué es lo que pasa cuando se reperfunde el tejido? En la reperfusión existe mayor producción de formas radioactivas de oxígeno, existe una mayor concentración de calcio citoplasmático y aumenta del paso de sodio del medio extracelular al intracelular, con ello aumento de agua, mayor edema celular. También se ve alterado el metabolismo celular y procesos proinflamatorios.

Con la idea de que las arterias llevan sangre a los tejidos, no significa que de esa arteria dependan los procesos metabólicos de ese tejido. Esto no explica que los tejidos estén recibiendo la cantidad de oxígeno necesaria para que puedan cumplir su requerimiento metabólico. Los tejidos se perfunden en la micro-‐circulación, no en la macro-‐circulación.

La microcirculación es lo más importante, porque ahí se perfunden los tejidos.

Por supuesto que si les cortan la arteria femoral, el pie se va a ver afectado, pero es sobre el hecho de la irrigación, la cual se ve afectada en el proceso de la reperfusión.

¿Cómo se ve alterado?

-‐ Disminución del ATP -‐ Disfunción de algunos organelos de

membrana como mitocondrias, lisosomas y también de la membrana plasmática.

-‐ Aumento de la concentración de Ca+2 citoplasmático

-‐ Aumento de las especies reactivas de oxígeno.

¿Qué es lo que ocurre?

Fundamentalmente daño al citoesqueleto que puede ser secundario a los diferentes factores pero principalmente debido al aumento de calcio citoplasmático. Hay elementos de daño en las membranas (mitocondrial y plasmática), activación de proteasas y otras enzimas que pueden degradar por ejemplo lípidos.

Se puede hablar de injuria reversible o irreversible se habla básicamente de esto; injuria a nivel de membrana o injuria a


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nivel del citoesqueleto, en la formación de especies reactivas de oxígeno, etc.

Este es un esquema que trata de hacer la diferencia entre el daño por isquemia y el daño por reperfusión como si fueran separadas.

Primero se ve la isquemia: Lo más importante es la disminución de ATP secundaria a la disminución del oxígeno.

Reperfusión: Si bien es cierto se disminuye el ATP, en presencia de oxígeno el metabolismo del ATP junto con el oxígeno, da pie para la formación de más especies reactivas de oxígeno, que se ve representado por el Peróxido de Hidrógeno y el anión superóxido. Esta sobreproducción de especies reactivas de oxígeno provoca que el balance tienda a las sustancias pro-‐oxidantes, lo que provoca un daño potencial a nivel proteico, lipídico y de ADN.

El ATP en ausencia de O2 inicialmente y luego con la presencia de O2, se forma la hipoxantina, y esta en presencia de ciertas

enzimas como la xantina oxidasa forma especies reactivas del O2, y a su vez estas especies reactivas de O2, en presencia de otras enzimas como la superoxido dismutasa forman otras especies reactivas de O2. Hay una sobreproducción, no hay control antioxidante y esto genera un daño potencial en los distintos tejidos. Es por esta razón que está tan en boga y es tan comercial el tema de los antioxidantes.

Esto es patológico, pero en condiciones normales como en los neutrófilos o mitocondrias, se forman especies reactivas de O2 pero existe un balance entre su producción y degradación, y cuando se pierde este balance esto se llama estrés oxidativo.

En la inflamación también existe una sobreproducción de moléculas de adhesión, algunas integrinas, selectinas, entre otras, que son capaces de integrar células inflamatorias al endotelio, es decir, existe una reacción inflamatoria sobre agregada en los fenómenos de reperfusión.

Con lo anterior se demuestra que la apoptosis puede no ser ”tan” programada como se cree, si se tiene un trastorno oxidativo, se inicia la apoptosis.


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El poro de transición mitocondrial es un poro capaz de regular el paso de sustancias desde la mitocondria al citoplasma, está muy en boga y se ha estudiado su control para abrirlo o cerrarlo.

En isquemia permanece cerrado este poro de transición mitocondrial, en reperfusión permanece abierto. Hoy se cree que al regular la apertura de este poro, se podría disminuir el potencial daño por reperfusión.

Nota: profesor recomienda revisar este tema.

En isquemia hay ciertos eventos como el aumento en la concentración de calcio, disminución del pH y aumento de especies reactivas de O2.

IMPORTANTE: FALTAN ESQUEMAS QUE NO ESTÁN EN EL POWER DEL AÑO

Modelo de hígado

El modelo de hígado se ve en resecciones hepáticas mayores, cirugías hepáticas grandes, en trasplantados hepáticos y en estado de shock.

Los tejidos entran en estado de shock cuando se hipoperfunden, por lo tanto, el estado de shock corresponde a una hipoperfusión tisular. En cualquier estado de shock de cualquier tejido se puede producir el daño por isquemia-‐reperfusión porque, previamente, ese tejido estaba bien perfundido y de forma aguda dejó la perfusión y después se vuelve a perfundir.

Hay dos tipos de fases, la precoz que tiene que ver con la activación de células de Kupffer, y la tardía con alguna infiltración de neutrófilos a nivel hepático.

Hay que considerar que la isquemia-‐reperfusión en hígado se basa en la activación de estas células de Kupffer y en los procesos inflamatorios que son secundarios a ellos, como la activación de polimorfos nucleares sistémicos y la expresión de moléculas de adhesión. La adherencia de polimorfos nucleares al tejido hepático va a producir un daño por especies reactivas de oxígeno.

(Imagen más grande al final)

Modelo de riñón

El modelo del riñón también es un modelo proinflamatorio. Cuando existe daño por isquemia-‐reperfusión, existe fundamentalmente un proceso inflamatorio a nivel endotelial que cae en el estímulo de moléculas de adhesión ICAM y VCAM que producen infiltración de las células inflamatorias, fundamentalmente macrófagos y neutrófilos, pero también va a existir a nivel de células inmunológicas. Esto va a presentar un daño que puede ser un daño tubular, pero que fundamentalmente es un daño a nivel de la microvasculatura.


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(Imagen más grande al final)

Modelo de corazón

Ya en la década de los 60, médicos postularon y describieron que existía cierto daño a nivel de los miocardios de perro que estaba asociado a la injuria por reperfusión. Ellos ya conocían el daño por isquemia, el tema de la hipoxia y las consecuencias metabólicas de ello, lo que no conocían era que cuando se reperfundía también había daño. Años más tarde, Braunwald hizo notar la existencia de estos efectos adversos, los denominó miocardio aturdido, hibernante y arritmias por reperfusión.

Todo esto es la consecuencia clínica del daño molecular. El miocardio aturdido son todas las consecuencias que uno ve en el corto plazo, hasta 2 semanas, que tienen que ver fundamentalmente con la incapacidad de producir una buena conducción cardíaca, con la función de bomba del corazón. Desde este punto en adelante se describe como corazón hibernante. Las arritmias por reperfusión hablan de los fenómenos arritmogénicos que hay, producto de reperfundir un corazón enfermo. Todo esto son las manifestaciones clínicas del daño por reperfusión.

Otros autores le pusieron nombre al contexto y definieron el concepto de daño por reperfusión cuando se refieren al mecanismo que disminuye el éxito y que producen alteraciones funcionales y estructurales secundarias al restablecimiento del flujo.

Coronariografía: el hemodinamista entra por la arteria femoral o por la radial, ve cual es el vaso que está obstruido y es capaz de dilatar el vaso con los stent o mallas metálicas, regenerando el flujo. El flujo distal a esa obstrucción puede caer, potencialmente, en daño por reperfusión.

Nota: la única forma de salvar un corazón en isquemia es reperfundiéndolo, ya sea haciendo la coronariografía o por reperfusión farmacológica, administrando un fármaco que produzca una trombólisis.

Los autores describieron fenómenos de acondicionamiento. Estos autores experimentaron produciendo isquemias de distintos intervalos de tiempo en estómagos o corazones aislados y esto dio resultados muy diferentes dependiendo de los tiempos de duración de las isquemias.

Pero luego se preguntaron: ¿Cómo tolerará el tejido si es que en vez de realizar un fenómeno de isquemia prolongado se realizan varios períodos de isquemia de menor tiempo? Experimentaron haciendo pequeños intervalos de isquemia del tejido antes de realizar el fenómeno de injuria mayor o en este caso de isquemia más prolongada. Se dieron cuenta que al realizar pequeños episodios de isquemia por intervalos sobre el tejido antes de producir la isquemia mayor, el tejido sufría de menor manera el período de isquemia prolongado y de esta forma se protegía de la injuria mayor a diferencia de un tejido al


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que simplemente se le producía la isquemia. Esto se llamó acondicionamiento.

Se puede preacondicionar o postacondicionar el tejido. También se pueden acondicionar los tejidos con fármacos. Se experimentó con gases anestésicos de la misma forma intermitente, aplicándolos por pequeños períodos de 5 minutos para luego retirarlo por otro intervalo de tiempo y posteriormente nuevamente se aplicaba el gas por otros 5 minutos. Luego el tejido sufría un período de isquemia de 30 minutos para luego ser reperfundido. Eso es preacondicionamiento, que también se puede hacer después de que el tejido sufre de isquemia y en ese caso sería un postacondicionamiento.

Nota: El profesor sugiere investigar sobre este tema.

Se puede así evitar daños por reperfusión a tejidos que hayan sufrido una isquemia, como por ejemplo un corazón infartado.

Hay un estudio que demuestra el porcentaje de infartos en relación a preacondicionar o no preacondicionar estos corazones. Si se reperfunde un corazón infartado, cae drásticamente el porcentaje de tejido infartado, de un 70% infartado a un 30-‐40%. Si además de reperfundir una isquemia al miocardio lo protejo con acondicionamiento, cae aún más el área del infarto. Se puede así también proteger a los tejidos antes de un trasplante o antes de realizar un procedimiento que pueda producir un daño sobre algún tejido.

Hay evidencias de laboratorio que demuestran que la reperfusión con

vitaminas, es decir, si se produce un infarto en el corazón y luego se reperfunde con vitaminas antioxidantes como la C y D, produce mejoras en la contracción cardiaca y disminución del tamaño del infarto. Pero hay evidencias para estar a favor y en contra. Hay muchos antioxidantes que son útiles; como el selenio, la vitamina C, vitamina E, etc. Pero no se puede decir que hay una “pastillita” que solucione todo. Ya que además, el daño posterior al infarto no sólo es un daño por reperfusión, también se ve secuelas del infarto per se, zonas de fibrosis por ejemplo. No todo lo antioxidante le va a salvar la vida a la gente, sólo un tercio de estas tienen evidencias de ser beneficiosas realmente. Pregunta: ¿Se ha determinado cuál tiene mejores resultados, si el pre o post acondicionamiento? Eso depende de cada caso; la patología, el sistema, hay evidencia para todo. Pero el problema es lo que se quiera hacer, ya que hay tejidos que pre-‐acondicionar es más difícil, que se beneficia más con post, u otros que no puedes post-‐acondicionar, etc. Pregunta 2: ¿Existe un acondicionamiento natural, que condicione que a una persona le produzca este daño por reperfusión y otra no? Puede ser el estado de antioxidante basal del sujeto, si el sujeto tiene un basal de antioxidantes (que se puede medir), en una buena proporción; estaría mucho mejor preparado que otro sujeto que no. Esto depende de los factores de riesgo: fumar, estrés, mala alimentación, etc. Ese sujeto estaría mucho menos preparado.


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