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Aliskiren

Programa Pre-Clínico

Dr. Daniel R. Pichel P


Inhibición directa de renina con aliskiren

Programa de investigación preclínica

– Efectos de la hipertensión

– efectos en el riñón

– efectos en el corazón

– efectos en la nefropatía diabética

– Efectos en la aterosclerosis


Aliskiren tiene una alta especificidad por la renina humana

Aliskiren tiene una alta especificidad por la renina humana y por lo tanto es desafiante estudiarlo en modelos animales

Modelos animales desarrollados para probar los inhibidores de la renina humana:Rata doblemente TransGénicas (dTGR)

– Expresan genes para la renina humana y angiotensinógeno humano

– Los animales desarrollan hipertensión severa y daño a órgano blanco

Isoforma renina IC50 (nM)

Humanos 0.6

Tití 2

Perro 7

Conejo 11

Conejillo de indias 63

Rata 80

Cerdo 150

Gato 8500

Wood JM, et al. 2003; Bohlender J, et al. 1997


Aliskiren demuestra reducciones de la PA dependientes de la dosis en dTGR

0 1 2 3 4 5Tiempo (horas)

−50

0

−40

−30

−20

−10Dosis de aliskiren:

Cambio en la presión arterial media en dTGR (mmHg)

0.003 mg Eq/kg i.v.

0.03 mg Eq/kg i.v.0.3 mg Eq/kg i.v.

3 mg Eq/kg i.v.−60

−70

Rigel DF, et al. 2004


Rigel DF, et al. 2004

Aliskiren presenta una potencia comparable a valsartán y enalapril(at) en dTGR

Cambio en la presión arterial media en dTGR (mmHg)0

−100

−20

−40

−60

−80

Dosis i.v. (mg Eq/kg)0.001 0.01 0.1 1 10

Dosis oral (mg Eq/kg)0.001 0.01 0.1 1 100

0

−100

−20

−40

−60

−80Aliskiren

Valsartán

Enalapril(at)

10


10

−50

0

−10

−20

−30

−40

Aliskiren combinado con benazeprilat reduce sinérgicamente la PA en ratas espontáneamente hipertensas SHR*

0Tiempo (días)

222084

Aliskiren 30 mg/kg/d +benazeprilat 3 mg/kg/d (n=5)

Benazeprilat 3 mg/kg/d (n=7)

Vehículo (n=11)Aliskiren 30 mg/kg/d (n=8)

Cambio medio en la presión arterial media en SHR (mmHg)

12 16 18141062

Infusión por mini bomba (s.c.)

Wood JM, et al. 2005*SHR – ratas espontáneamente hipertensas


Aliskiren combinado con valsartán reduce sinérgicamente la PA en SHR

10

−50

0

−10

−20

−30

−40

0Tiempo (días)

222084

Aliskiren 30 mg/kg/d + Valsartán 3 mg/kg/d (n=6)

Valsartán 3 mg/kg/d (n=7)Vehículo (n=11)Aliskiren 30 mg/kg/d (n=8)

Cambio en la presión arterial media en SHR (mmHg)

12 16 18141062

Wood JM, et al. 2005

Infusión por mini-bomba (s.c.)


40

10

20

0

30

Infiltración de macrófago renal in dTGR (puntuación arbitraria basada en célula)

Aliskiren previene la albuminuria e inhibe la inflamación renal en dTGR

*p<0.05 vs todos los otros grupos; †p<0.05 vs otros gruposLas ratas no tratadas murieron a la Semana 8

1 10 0.3 3Valsartán Aliskiren

†

mg/kg/d

Pilz B, et al. 2005

40

10

20

0

30

Albuminuriaen dTGR (mg/día)

Semanas5 6 7 8 9

Vehículo

†

†

*

Valsartán 1Valsartán 10Aliskiren 0.3Aliskiren 3

mg/kg/d

ACTUALIZADO (panel derecho y título del axis y notas)


PAS (mmHg)

Aliskiren proporciona reducción de la PA y renoprotección similar a los IECAs en dTGR

50

300250200150100

4

Edad (semanas)

1197 1086

InicioDetenido/extendido

150

100

50

0

Excreción de albúmina urinaria (mg/día)

5

Sin tratamiento

Aliskiren

Detenido

Enalapril

Terapia triple*

Feldman D, et al. 2005*hidroclorotiazida/hidralazina/reserpina


0.40

0.25

0.30

0.35

Aliskiren reduce la masa VI y previene la HVI en dTGR

*p<0.05 vs todos los otros grupos; †p<0.05 vs todos los otros grupos; ‡p<0.05 vs valsartán 10 mg.dTGR, ratas doblemente transgénicas . Las ratas no tratadas murieron a la Semana 8

Grosor de la pared VI en dTGR (cm)

5

3

4

mg/kg/d1 10 0.3 3

*

Valsartán Aliskiren

†

Índice de hipertrofia cardiaca en en dTGR (mg/g)

1 10 0.3 3

‡

Valsartán Aliskiren

†

mg/kg/d

Pilz B, et al. 2005

20.20

ACTUALIZADO (título)


Aliskiren3 mg/kg/d

Aliskiren0.3 mg/kg/d

Valsartán1 mg/kg/d

Valsartán10 mg/kg/d

La ecocardiografía muestra que aliskiren reduce la hipertrofia cardiaca

Pilz B, et al. 2005


Aliskiren proporciona efectos renoprotectores en un modelo de rata con nefropatía diabética e hipertensión

Feldman D, et al. 2005

Albúmina urinaria (mg/24h)Vehículo

10 mg/kg/d30 mg/kg/d

Aliskiren

0

80

40

100

60

20

Inicio del tratamiento

Días

60500–4 10 20 30 40 70


Aliskiren suprime los marcadores clave del daño renal en un modelo de rata de nefropatía diabética e hipertensión

La tasa de excreción de albúmina urinaria y la expresión genética glomerular de TGF-β se encuentran elevados en la diabetes

– TGF-β interviene de manera importante en el daño renal

suprimió la expresión genética glomerular de TGF-β en un modelo de rata con nefropatía diabética e hipertensión

– Aliskiren mostró una tendencia hacia una reducción de la excreción de TGF-β en comparación a vehículo

Aliskiren mostró una tendencia hacia la reducción en la expresión de colágeno renal III y IV en comparación a vehículo

Feldman D, et al. 2005


Aliskiren disminuye la expresión glomerular del receptor de (pro)renina en un modelo de rata de nefropatía diabética

Vehículo Aliskiren 10 mg/kg/d

Nguyen G, et al. 2007Las flechas indican la expresión de (pro)renina (círculos oscuros pequeños)


Aliskiren previene la aterosclerosis en ratones ApoE -/- con hipertensión renovascular

Superficie de la placa (%)

1.0

2.0

2.5

1.5

0.5

Sin tratamiento Aliskiren

*

Sin tratamiento AliskirenSham 2K1C

*p<0.05 vs ratones no tratados Las barras de error indicaron error estándar de la media Mazzolai L, et al. 2005

0


Área de la lesión aterosclerótica (mm2)

Aliskiren reduce la aterosclerosis inducida por la hipercolesterolemia en en el receptor LDL -/- de ratones

Aliskiren (mg/kg/d)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Lu H, et al. 2008

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

−500 −250 0 250 500

Placebo Aliskiren 2.5 mg/kg/d Aliskiren 25 mg/kg/d Aliskiren 50 mgkg/d

% área aterosclerótica en el arco aórtico

Placebo 2.5 25 50

Distancia de la transición (μm)

*

*† *†

*p<0.0001 vs vehículo; †p<0.01 vs aliskiren 2.5 mg/kg/d

Sinus Ascendente

ACTUALIZADO (diapositiva, notas y ref)


Información preclínica de aliskiren Resumen

Aliskiren demuestra efectos de protección al órgano en modelos de animales

– Renoprotección similar a los IECAs y BRAs

– Reducciones en la HVI similares a los BRAs

– suprimir los marcadores de daño renal en la nefropatía diabética

– prevención de la aterogénesis

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