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Les indices PK/PD pour prédire l’efficacité des antibiotiques
P.L. TOUTAIN
ECOLENATIONALEVETERINAIRE
T O U L O U S E
Update mai 2013
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Motivations pour trouver des critères de substitution pour juger de l’efficacité et de
la sécurité des antibiotiques
•Puissance limitée des essais cliniques
•Nécessité de prédire une guérison bactériologique
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Les indicateurs (marqueurs, critères de substitution,
surrogates, indices) in vivo de l'efficacité
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Que demande-t-on aux indices PK/PD?
• D’être mixte (hybrides) c’est à dire de prendre en compte la sensibilité du pathogène (CMI) ce qui est la dimension PD et les propriétés PK de l’antibiotique
• De prédire l’issue thérapeutique et les risques d’émergence de résistance
• De permettre des ajustements posologiques à la fois pour des justifications PK et PD
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La vitesse de bactéricidie
• La reconnaissance de deux grands types
d'antibiotiques a conduit à proposer des
indicateurs in vivo de l'efficacité des
antibiotiques prenant en compte la
concentration et le temps.
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Les indicateurs in vivo d'efficacité
1. Indicateur faisant intervenir les concentrations – rapport concentration sérique maximale (Cmax) / CMI
2. Indicateur faisant intervenir le temps au-dessus de la CMI
– T > CMI
3. Indicateur mixte (temps et concentration)– AUC24h / CMI
– avec AUC 24h =AUC calculée sur 24h à l’état d’équilibre
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Les critères PK/PD
– AUC/CMI : quinolones, tétracyclines,macrolides– T>CMI : pénicillines, céphalosporines– Cmax/CMI: aminoglycosides
T>CMI
CMI
Cmax
Co
nce
ntr
atio
ns
24hTemps
Cmax/CMI
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AUC24h/MIC : definition
• AUC = exposition interne
• Obtenue dans les conditions d’équilibre (la valeur de l’AUC dans les conditions d’équilibre sur 24h est égale à l’AUC de 0 à l’infini d’une dose unique)
MIC
Co
nce
ntr
atio
ns
Time (h)24
AUC
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Pourquoi ces indices sont-ils dits PK et PD
PK: capacité à éliminer l’antibiotique
PD: en relation avec la puissance et l’efficacité de l’antibiotique
adaptation posologique mixte PK et PD (mixte)
AUC
CMI
Dose / Clairance
CMI50(90)
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Cmax / MIC
• Bonne prédiction de l’efficacité pour les antibiotiques concentration-dépendants
– Un Cmax/CMI élevé prévient les résistances– Le meilleur indice pour les aminoglycosides
Cmax
MIC90
PK (à l’état d’équilibre)
PD
• Biodisponibilité (%)• clairance• Vitesse d’absorption• Vitesse d’élimination
(clairance et VD)• Facteur d’accumulation qui
dépend du temps de demi-vie
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T > MICTemps au dessus de la CMI
• T>MIC entre t2 - t1• les déterminants PK de cet indice sont la
clairance , le temps de demi-vie…• Exprimé en % de l’intervalle d’ administration à
l’état d’équilibre
Application:Bêtalactamines
CMI
Demi-vie
con
cen
trat
ion
s
Temps (h)24t1 t2
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Les indices PK/PD sont basés sur des concentrations plasmatiques
libres et non tissulaires
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Localisation des pathogènes
Liquide Extra Cellulaire
La plupart des bactéries d’intérêt médical
- Infection respiratoire -Infection digestive-Etc.
Cellule(en généraml un phagocyte)• Legionnella spp• mycoplasme (some)• chlamydiae• Brucella• Cryptosporidies• Listeria monocytogene• Salmonella• Mycobactérie• Rhodococcus equi
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Pour les infections aiguës, dans les tissus non spécialisés, lorsqu’il n’y a pas d’abcès, les concentrations libres
d’antibiotique sont les plus pertinentes à prendre en compte pour estimer les
concentrations libres de l’antibiotique dans la biophase
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Universalité des critères PK/PD
• Probable (car ils sont PK et PD)
• Extrapolation interspécifique facile
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Valeurs critiques (breakpoints) des indices PK/PD à atteindre pour garantir l’efficacité et la
sécurité des antibiotiques
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Comment détermine-t-on les valeurs critiques
1. In vitro
2. ex vivo
3. in vivo (pendant les titrations de doses ou les essais cliniques)
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Valeurs typiques à atteindre pour les indices PK/PD pour garantir une
efficacité
• AUC/CMI : 125 h (5 x CMI)• Cmax / CMI : 10-12• T>CMI :
– 40 à 50% pour les Gram+ – 60 à 80% pour les Gram -
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Pour en savoir plus sur la signification des unités de l’indice AUC/MIC (des heures) et de sa valeur de 125h
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Détermination de la dose à partir de la valeur critique de
l’indice PK/PD
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Utilisation des indices PK/PD pour le calcul de la dose
– Dose = x x Clairance (24h)AUC/CMI
24h
CMI
fu x F%
Fraction libre biodisponibilité
PD (mesuré)Valeur critique à atteindre
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Nécessité de valider les indices et de déterminer leur valeurs
critiques
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Validation clinique des indices PK/PD: bêtalactamines & Céphalosporines
Les concentrations libres de l’antibiotique doivent être au dessus des CMI du pathogène sur 40-50% de l’intervalle d’ administration pour obtenir une
guérison bactériologique chez 80% des patients
Guérison bactériologique vs. T>CMI dans l’otite moyenne
S. pneumoniaePénicillineCéphalosporines
H. influenzaePénicillineCéphalosporines
T>CMI (%)
Gu
éris
on
bac
téri
olo
giq
ue 100
50
00 50 100
(from Craig and Andes 1996)
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Validation clinique des indices PK/PD:Les aminoglycosides
2 4 6 8 10 12
60
80
100
Relation entre Cmax/CMI et la réponse clinique chez 236 patients ayant une infection à Gram moins et traités avec un
aminoglycosides (gentamicine, tobramycine, amikacine)
Moor et al. 1984 J. Infect. Dis.
Maximum peak/MIC ratio
Re
sp
on
se
rate
(%
)
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Validation clinique des indices PK/PD:Quinolones
Relation entre AUC/CMI et l’éradication bactérienne chez des patients traités avec de la ciprofloxaxine pour une pneumonie nosocomiale
Si AUC/CMI>250h: éradication du pathogène en 24h
100
50
04 8 12
Jours après l’initiation du traitement
% p
atie
nts
ave
c u
ne
cult
ure
po
siti
ve
Schentag Symposium, 1999
AUIC < 125
AUIC 125-250
AUIC > 250
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We conclude that exposures to ceftazidime predict microbiological as well as clinical outcome, and the %fT.MIC that is required to result in likely favourable outcome is .45%.
This value is similar to that observed in animal models and underscores that adequate dosing regimens can be predicted and are beneficial to patient care.
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Validation clinique des indices PK/PD:Quinolones
Maladies sévères & Ciprofloxacine
24-Hr AUC/MIC0
20
40
60
80
100
0-62.5 62.5-125 125-250 250-500 >500
Eff
icac
y
Clinical
Microbiologic
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• Standardized PK/PD terminology for anti-infective drugs: an update by Mouton et al. 2005 Int. J. Antimicrobial Agents, 55, 601-607