1 metabolismo dei nucleotidi adenina guanina citosina uracile timina
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Metabolismo
dei nucleotidi
Adenina Guanina
CitosinaUracileTimina
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I nucleotidi sono esteri fosforici di un pentosio (ribosio o desossiribosio) in cui una base purinica o pirimidinica è legata all’atomo ci carbonio C1 dello zucchero
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BASIPIRIMIDINICHE
BASIPURINICHE
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base + ribosionucleoside + fosfato
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I nucleotidi trifosfati sono precursori attivati degli acidi nucleici
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I nucleotidi svolgono anche molte altre funzioni biologiche
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Un nucleotide adeninico, l’ATP, è la “moneta” universale per gli scambi energetici nei processi biologici
Anche il GTP è una fonte di energia per un numero più limitato di processi biologici
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Derivati dei nucleotidi come l’UDP-glucosio partecipano a processi biosintetici come la formazione del glicogeno.
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Flavina adenina dinucleotide (FAD). L’adenosina (in rosso) è legata alla riboflavina(in nero) mediante due gruppi fosforici.
Molti nucleotidi sono componenti di cofattori fondamentali per il metabolismo.
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(Vit. B2)
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Nicotinamide adenina dinucleotide (NAD+) eNicotinamide adenina dinucleotide fosfato (NADP+).Questi nucleotidi contengono adenosina legata a un nucleotide nicotinamidico.Il NADP+ contiene un ulteriore gruppo fosforico sull’ossidrile in posizione 2’ dell’adenosina.
(Vit. PP)
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Coenzima A (CoA). Questo derivato dell’adenosina trasporta gruppi acili uniti covalentemente mediante legami tioesteri al suo gruppo sulfidrilico.
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Infine, i nucleotidi sono componenti essenziali delle vie di trasduzionedel segnale.
AMP ciclico e GMP ciclico sono secondi messaggeri che trasmettono segnali all’interno di una cellula. L’ATP è il donatore dei gruppi fosforici che vengono trasferiti dalle proteine chinasi.
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A differenza degli zuccheri, degli amminoacidi e degli acidi grassi, i nucleotidi non rappresentano una fonte importante di energia metabolica
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Alcune tappe della biosintesi dei nucleotidi sono bersaglio di agenti terapeutici.
Aspartato e glutammina sono i donatori
dei gruppi NH2 nella via di formazione dei
nucleotidi.
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Tutti gli organismi possono sintetizzare i nucleotidi sia mediante vie de novo (da precursori semplici)sia recuperando i prodotti di degradazione degli acidi nucleici
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Sia le vie de novo sia le vie di recupero producono ribonucleotidi.
Il DNA viene costruito utilizzando come precursorideossiribonucleotidi.
Tutti i deossiribonucleotidi vengono sintetizzati a partire daicorrispondenti ribonucleotidi
prodotto dalla riduzione del ribosio
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BASIPIRIMIDINICHE
BASIPURINICHE
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Sintesi dei ribonucleotidi pirimidinici
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La via de novo per la sintesi dei nucleotidi pirimidinici
sintesi de novo dell’anellopirimidinico
legame dell’anello al ribosio eformazione di un nucleotidepirimidinico.
(proveniente dallaglutammina)
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2 ATP + HCO3- + glutammina + H2O
H2N – C –OPO3 -- + 2 ADP + Pi + glutammato
O
Sintesi del carbamilfosfato
CPS II-sintesi pirimidine-enzima citosolico-utilizza glutammina-non necessita di N-acetil glutammato
CPS I-ciclo dell’urea-enzima mitocondriale-utilizza ammoniaca come donatote di azoto-richiede N-acetil glutammato
La prima tappa della biosintesi de novo delle pirimidine è la
CPS II
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Meccanismo d’azione della CPS
Struttura della carbamilfosfato sintetasi2 catene polipeptidiche:-una più piccola (giallo)-una più grande con due ripiegamenti (blu e rosso) siti di legame dell’ATP
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forma attivata
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Incanalamento del substrato
i tre siti attivi della CPS sono unitida un canale attraverso il quale passano gli intermedi.
2 funzioni:
1. gli intermedi restano associati all’enzima
2. gli intermedi labili (carbonilfosfato e acido carbammico) sono protetti dall’idrolisi.
carbossi-P
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Via di biosintesi de novo dei nucleotidi pirimidinici
enzima mitocondrialeconnesso alla catena ditrasporto degli elettroni
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CAD e UMP sintasi
le prime 3 attività enzimatiche si sono fuse insieme sottoforma di una singolaproteina multifunzionale codificata daun singolo gene.
le ultime 2 attività enzimatiche (orotato fosforibosil trasferasi e OMPdecarbossilasi) sono presenti sottoforma di una singolaproteina multifunzionale codificata da un singolo gene.La mancanza di UMP sintasi provocaorotico aciduria.
C
A
D
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VANTAGGIO FUNZIONALE DELLE PROTEINE MULTIENZIMATICHE
- i prodotti della prima reazione rimangono legati all’enzima e possono essere convogliati sul secondo sito attivo
-questo processo evita la diffusione degli intermedi metabolici nell’ambiente intracellulare
-migliore efficienza metabolica dei singoli passaggi.
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I nucleosidi difosfato e trifosfato sono tra loro interconvertibiliad opera dell’enzima nucleoside difosfato chinasi
UMP + ATP UDP + ADP
XDP + YTP XTP + YDP
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Sintesi di CTP da UTPL’enzima CTP sintetasi catalizza la reazione di amminazione in posizione 4 dell’anellopirimidinico dell’UTP, per formare CTP.Negli eucarioti il gruppo amminico deriva dalla glutammina.
UMP
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La ragione di questo processo sta nella necessità di mantenere molto bassa la concentrazione di dUTP per impedire che il dUTP possa fungere da substrato per la sintesi del DNA
*
*
(d)
(d)
(d)
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Inibizione della sintesi del timidilato nella terapia del cancro
L’enzima timidilato sintasi resta congelato sotto forma di complesso ternario covalenteenzima-FdUMP-THF
FdUMP= substrato suicidaFluoro-uridina(Adrucin, Efudex, Fluracil)
FdUMP(metabolismo cellulare)
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gruppometilenicoCH2
gruppometilicoCH3
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La reazione della timidilato sintasi rappresenta un processo biochimico unico in sé, per il fatto che il THF viene ossidato a DHF;nessun’altra reazione che utilizza il THF come cofattore ne modifica lo stato di ossidazione
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34Rigenerazione dell’N5, N10-metilenetetraidrofolato
(timidilato)
Il blocco della produzione di dTMP sta alla base di alcune forme dichemioterapia anticancro
(analoghi del DHF)
antifolati
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Un’interruzione della sintesi del dTMP uccide le cellule in attiva proliferazione, come le cellule cancerose.
Altre cellule in attiva proliferazione:1)cellule del midollo spinale
2)cellule dei follicoli dei capelli3)cellule della mucosa intestinale
-cell. del sangue-cell. del sistema immunitario
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REGOLAZIONE DELLA BIOSINTESI DEI NUCLEOTIDI PIRIMIDINICI
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carbamilfosfatosintetasi
OMP decarbossilasi
La proteina multimerica CAD viene attivata mediante fosforilazione da parte di:1.mytogen-activated protein chinasi (MAPK)2.proteina chinasi A (PKA)
CAD è degradata dalla proteolisi operata dalla caspasi 3 durante il fenomeno apoptotico.
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Vie di salvataggio delle pirimidine
uracile + PRPP UMP + PPi
timidina + ATP TMP + ADP
uracil fosforibosil transferasi (UPRTasi)
conversione di un nucleoside in nucleotide attraverso una reazione di fosforilazione diretta (via di salvataggio specifica per la timidina).
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Le principali vie cataboliche dei nucleotidi pirimidinici
I prodotti finali del catabolismo delle pirimidine alanina e acido amminoisobutirrato sono amminoacidi e vengono metabolizzati come tali. Il malonil CoA è un precursore della biosintesi degli acidi grassi e il metilmalonil CoA è convertito nell’intermedio del ciclo dell’acido citrico succinil CoA. Anche se in quantità limitata forniscono precursori al metabolismo energetico