1. pleniere compilation

L’INNOVATION EN MEDICAMENT

VETERINAIRE : SPECIFICITES

REGLEMENTAIRES

Hélène AMAR, DVM

[email protected]

Anses/ANMV

ONIRIS, Nantes– 3 juin 2013

L’Anses

Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation,

de l’environnement et du travail

• Agence sanitaire créée le 1er juillet 2010 en application de la loi Hôpital Patients Santé et Territoires de 2009

• Issue de la fusion de l’Afssa et de l’Afsset

Anses : Création et fondations

Loi de 1998 sur le renforcement de la veille

sanitaire Loi de 2001

Ordonnance 2005

3

Loi de 2009 Ordonnance 2010

Assure une veille sanitaire

Evalue les risques et les bénéfices sanitaires et

nutritionnels

Recommande des mesures de protection sanitaire

Conduit, impulse et coordonne des

recherches

Assure des missions de laboratoires de

référence

Forme, informe et contribue au débat

public

Autorise les médicaments vétérinaires

Anime le réseau d’organismes

scientifiques R 31

Collaboration avec les agences européennes (EFSA, ECHA , EEA, EU-OSHA, ECDC et EMA)

Missions

4

L’Anses en quelques chiffres

1350 agents

800 experts extérieurs mobilisés dans les collectifs d’experts (20 CES, groupes de travail)

Budget annuel : 140 millions d’euros

Plus de 8000 avis émis depuis l’origine (1999)

51 mandats de LNR, 8 mandats de LR-UE, 20 mandats internationaux

250 publications scientifiques par an

Plus de 100 doctorants et post-docs

5

6

Délivre, suspend ou retire les autorisations de mise sur le marché des médicaments en s’appuyant sur une expertise collégiale

Assure une vigilance et un contrôle sur les médicaments vétérinaires :

qualité, effets indésirables (pharmacovigilance), consommation, publicité…

Contrôle les établissements : fabrication, exploitation, distribution, exportation

Représente la France auprès de l’EMA pour le médicament vétérinaire

Assure le mandat de centre collaborateur de l’OIE

Au sein de l’Anses l’Agence nationale du médicament vétérinaire (ANMV)

Médicament vétérinaire

Organigramme ANMV

Agent comptable secondaire

O. Nedjar

J.P. Orand, Directeur

C. Lambert, Directrice adjointe

G. Moulin, Adjoint au directeur

S. Goby, Assistante de Direction

Responsable qualité

V. Colin

Assistant de prévention

J. Blot

Service Affaires juridiques et

contentieux

M.F. Guillemer

Mission affaires européennes

et internationales

C. LambertC. Bourcier

J.M. Sapin

N. Thanguy

Département AMM

P. Carnat-Gautier

Département

Pharmacovigilance

S. Laurentie

Département Inspection et

contrôle

F. Pichard

Unité

Enregistrement

S. Guet

J.P. Vassaux

B. Baroukh

E. Gosnet

K. Le Dortz

L. Le Letty

L. Moallic

M. Poisson

C. Roussel

M.A. Roussel

C. Stevenin

Unité Evaluation des

médicaments

vétérinaires

chimiques

H. Amar

M. Holzhauser-Alberti

N. Bridoux

A. Chevance

S. Chiappini

J.C. Faucon

T. Godard

M. Harvey

A.M. Jacques

L. Laborieux

S. Louet

K. Millet

T. Moreac

M. Redureau

C. Rouhaud

M.H. Sabinotto

A. Sagnier

K. Selouaoui

V. Yreux

Unité Evaluation

des

médicaments

vétérinaires

immunologiques

J.C. Rouby

C. Guittré

C. Cougé

C. Lorteau-Sourgen

C. Miras

M. Salery

D. Barbot

E. Begon

C. Colmar

E. Fresnay

C. Sallard

G. Voisin

Unité Inspection

L. Charles

R. Benjelloun

I. Rouault

J.M. Sapin

G. Verdier

Unité

Etablissements

N. Legrand

A. Blanchet

A. François

M. Lechallier

V. Lecoutour

G. Nouail

H. Rivière

M. Séjourné

K. Thébault

Unité contrôle de

la qualité des

médicaments

F. Pichard

J. Blot

N. Thanguy

J. Verdon

Services et missions d’appui *

-Service des ressources humaines :

R. Gesbert

-Service des affaires financières :

D. Delmas

A. Duong, C. Gervis, L. Legeard,

S. Rolland

-Correspondants communication :

S. Goby, T.Godard

-Mission documentation :

E. Chiffoleau

-Service informatique :

F. Herrmann,

A. Bouguen, B. Bourcier, Y. Guyon, S.

Lanson, T. Perhirin, D. Vallée

-Soutien technique :

C. Gaudiche

J.Y. Gaudin, F. Rolland, J.Y. Tual

* Services et missions communs à

l’ANMV et au laboratoire de Fougères Organigramme hiérarchique de l’Anses-ANMV au 01/04/2013

Chargé de mission défauts

qualité, retrait de lots,

contrôle étiquetage

L. Fabry

AMM MEDICAMENTS

VETERINAIRES vs HUMAINS

Un même schéma général d’évaluation et de décision,

Une réglementation comparable,

Des procédures d’enregistrement similaires,

Mais...

Un marché très inférieur en chiffres d’affaires,

Une multiplicité et spécificité d’espèces,

Une problématique consommateur (résidus, LMR),

Un risque ecotox qui peut conduire au refus d'AMM

DIRECTIVE 2001/82/CE Code communautaire relatif aux médicaments vétérinaires

(révisée par 2004/28/CE)

REGLEMENT 726/2004/CE EMA et Procédure centralisée

Médicament Vétérinaire ; références

réglementaires

REGLEMENT 470/2009/CE : LMR

DIRECTIVE 2001/18/CE : DISSEMINATION VOLONTAIRE

PROCEDURE

10

Schéma général

EVALUATION (Etats membres,

CVMP)

DECISION (Etats

membres ou CE)

DECISION

R & D

Dossier

Autorités Compétentes Demandeur

Risques Benefices

Soumission

http://bcandide.tripod.com/exermotiva1.html

DECISIONS NATIONALES ou COMMUNAUTAIRES

1. PROCEDURE NATIONALE

2. PROCEDURE DE RECONNAISSANCE

MUTUELLE

3. PROCEDURE DECENTRALISEE

4. PROCEDURE CENTRALISEE

4 procédures d’AMM

11


2. PROCEDURE DE RECONNAISSANCE MUTUELLE




12

Art. 21 to 30 Dir. 2001/82/EC as mod.

Procédure Nationale

PRINCIPALES CHARACTERISTIQUES

• Durée: 210 jours

• Quels candidats ?

Nouveau produit pour un marché national

Nouveau produit en vue de faire une RM avec cet Etat Membre comme pays rapporteur

Produits déjà autorisés dans un autre EM

13

Art. 22 Dir. 2001/82/EC as

mod.






14

Art. 32.2) Dir. 2001/82/EC as mod.

Procédure de Reconnaissance Mutuelle

• Durée : 90 jours (après phase nationale)

• Reconnaissance de l’AMM dans un ou plusieurs EMs (au

choix de l’industriel)

• Un seul dossier évalué en même temps par les Etats

Membres Concernés.

• AMM identiques, même RCP, notices et étiquetages dans

les Etats Membres…mais notifiées selon des Décisions

nationales


Produits ayant déjà obtenu une AMM

Nouveaux produits sans AMM






16

Art. 32.3) Dir. 2001/82/EC as mod.

Procédure décentralisée

PHILOSOPHIE comme une MRP… pour produits

nouveaux!

Durée : 210 jours (avec clock stop)

• Un seul dossier évalué en même temps par les Etats

Membres.

• AMM identiques, même RCP, notices et étiquetages dans

les Etats Membres…mais notifiées selon des Décisions

nationales

• Economie de ressources dans les Etats Membres

Procédure décentralisée


Nouveaux produits (aucune AMM en Europe)

Produits ayant déjà une AMM

• Etat rapporteur et Etats Membres au choix de l’industriel

• Procédure très utilisée actuellement par les industriels

(mais pas pour biotech)






19

Règlement

726/2004/CE.

Procédure centralisée

PHILOSOPHIE

• Eligibilité


Nouveaux produits innovants

et leurs génériques

Produits issus des biotechnologies

Médicaments immunologiques visant des maladies avec mesures communautaires de prophylaxie

Produits ayant déjà AMM

Produits non qualifiés pour éligibilité

Choix du demandeur

OBLIGATOIRE

Procédure centralisée

Durée: 210 jours (avec clock stop)

• Un seul dossier, un seul nom,

• Une seule évaluation par le CVMP,

• Une seule AMM pour tous les Etats Membres

• … notifiée par une décision de la Commission

Européenne, avec des traductions approuvées

DECISION COMMUNAUTAIRE

acceptation ou refus…

Agence européenne des médicaments

• Créée en 1995

• Basée à LONDRES

• Règlement CE 726/2004

• Médicament humain et vétérinaire

• Avis scientifiques - Pas de rôle décisionnel

http://www.ema.europa.eu/ema/

Comité des médicaments vétérinaires

Comité scientifique

• 1 président

• 1 représentant et 1 suppléant par État membre et pays de l’EEE

• 5 membres co-optés choisis pour compléter l’expertise du Comité: – Qualité des produits biotechnologiques

– Clinique sur les grands animaux

– Clinique animaux de compagnie

– Sécurité et évaluation des risques

– antibiorésistance

Groupes de travail du CVMP

Antimicrobiens

Ecotoxicité

Avis

scientifiques

Pharmaco-

vigilance

Immunologie

Efficacité

Sécurité

Qualité

CVMP

• Etablissement de lignes directrices Valables pour toutes les procédures nationales,

reconnaissance mutuelle décentralisée et centralisée

• Disponibilité du médicament – Position paper adopté en juillet 2004

• Extrapolation des LMRs

• Avis scientifique gratuits pour MUMS

• Adaptation des exigences

• Assistance aux sociétés – Prévue par le règlement 726/2004/CE

• redevances

• Nomination du co-ordinateur

• Adoption d’un avis par le CVMP sous 90 jours

Rôle du CVMP dans la vie du médicament

EVALUATION

• Autorisation de mise sur le marché médicament en procédure centralisée

• Arbitrage : – En cas de désaccord entre les Etats Membres lors

d’une procédure de RM ou décentralisée

– En cas d’intérêt communautaire

– En vue d’harmonisation

• Etablissement des Limites Maximales de Résidus (LMR)


POST-AMM

• Pharmacovigilance

– Alertes

– Rapports périodiques de pharmacovigilance

• Inspections

– Demande faite par le rapporteur

• Contrôles

– Demande faite par le rapporteur


Phase de

notification

CE +

Standing

Committee

Procédure Centralisée

210 jours

Demandeur

DOSSIER

Phase 1

120 jours

DECISION

CE

Rapp. & Co-rapp

CVMP

Liste de

Questions

rLOQ

Phase 2

90 jours

CVMP

Opinion

Rapport

d’évaluation

APPEL

Essais cliniques de vaccins vétérinaires

contenant des OGM

Expérience d’une Autorité Nationale

Compétente

ANMV et essais cliniques OGM

• Demande d'AMM selon la procédure centralisée, MAIS

l’ANMV est l’Autorité Compétente Nationale pour les

autorisations d’essais cliniques et de dissémination

volontaire d'OGM.

• Deux procédures: 1 pour essais cliniques, 1 pour

dissémination volontaire d’OGM

• Références réglementaires et calendriers différents

• Directive 2001/18/CE du Parlement européen et du

Conseil du 12 mars 2001 relative à la

dissémination volontaire

d‘OGM dans l'environnement

http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX:32001L0018:FR:NOT

Le dossier à fournir

• Pour l'essai clinique:

Une déclaration

Un protocole

Données techniques et scientifiques sur le vaccin

Pas de redevance

Procédure sur 60 jours

Evaluation par l’UEMI (Unité Evaluation Médicaments

immunologiques)– ANMV Fougères

Le dossier à fournir

• Pour la dissémination volontaire:

Données techniques (annexe III de la Directive 2001/18/CE)

SNIF : Summary notification information format

Note publique d'information (+/- idem mais en FR!)

Redevances : 2 000 euros (Ministère Environnement)

Procédure sur 120 jours incluant consultation

publique

L’ANMV informe la CE

Evaluation par le Haut Conseil des Biotechnologies

Haut Conseil des Biotechnologies

Avis de 2 comités :

Comité Scientifique: Risque pour animal,

environnement et Santé Publique

Experts en génétique, biologie moléculaire, microbiologie,

santé humaine, santé animale, environnement…

Comité Economique, Ethique et Social:

Représentants d'associations pour la protection de

l'environnement , associations de défense des

consommateurs, organisations professionnelles…

En pratique...

• Délais différents pour essai clinique et dissémination

volontaire : objection à l'essai clinique (conservatoire) en

attendant retour avis HCB (délai théorique non tenu,

réunion HCB à dates fixes)

• Information publique sur site Anses (note d’information,

avis du HCB et résumé de l’essai, relecture industriel au

préalable)

• Expérience limitée en nombre de demandes

• Consulter l’ANMV en amont !

Merci de votre attention......

Avez-vous des questions ?

Exemple de Contrôle Qualité sur l’aspect

sécurité virale et caractérisation biologique

du process de production d’un vaccin vétérinaire

LE CONTEXTE

Production d’un vaccin produit à partir de la lignée

cellulaire de canard EB66® (Vivalis)

LES ETAPES DE LA PRODUCTION

MCB / WCB

MVSS

Cellules fin de

production J28

Récolte vrac non purifié

Vrac purifié Produit

conditionné

A chaque étape des tests de safety sont réalisés

Un même modèle cellulaire peut servir à la production de plusieurs

vaccins

LA REGLEMENTATION

Pharmacopée Européenne :

- §5.2.4 Cultures cellulaires utilisées pour la préparation de vaccins pour

usage vétérinaire

- §2.6.24 Vaccins viraux aviaires : recherche des agents étrangers dans les

lots de semence

- §2.6.25 Vaccins viraux vivants aviaires : recherche des agents étrangers

- EMA/CVMP/IWP/105112/2011 : Table of extraneous agents to be tested for in

relation to the Guideline on requirements for the production and control of

immunological veterinary medicinal products (draft)

FDA 9CFR

- 113.46; 113.47; 113.52; 113.53

Les tests sur la cellule de production EB66 ® (1)

MCB / WCB

MVSS

Cellules fin de

production J28



conditionné

Cellule

productrice

EB66


Identité

- Caryotype

- Spéciation par Isoenzymes ou qPCR

Pureté :

- Stérilité

- Mycoplasmes

- Mycobactéries

- Chlamydia, Brucella

- Recherche de virus par microscopie électronique

- Recherche de rétrovirus par mesure de l’activité RT


Pureté (suite) :

Recherche d’agents aviaires

In vivo

Recherche d’agents étrangers sur poulet EOPS de 2 semaines

Recherche d’agents étrangers sur canard EOPS de 2 semaines

Recherche d’agents étrangers sur œufs embryonnés (cavité allantoique, membrane

chorioallantoique et sac vitellin)

In vitro

La recherche non spécifique :

Recherche d’agents étrangers sur culture de cellules rénales de poulet

Recherche des virus de la leucose aviaire sur cellules DF1


Pureté (suite) :

In vitro

La recherche spécifique par qPCR :

24 qPCR

Avian Leucosis Virus Genotype A, B, C,

D, J, E

Avian Reticuloendotheliosis Virus

Avian infectious bronchitis virus

Avian leucosis viruses

Avian infectious bursal disease virus

Avian nephritis virus

Avian adenoviruses

Avian reoviruses

Avian encephalomyelitis virus

Marek’s disease virus

Influenza virus A

Avian infectious laryngotrachaeitis virus

Chicken anemia virus

Turkey rhinotracheitis virus

Hemorrhagic enteritis virus

Paramyxovirus type 2,3

Egg drop syndrome virus

Avian reticuloendotheliosis virus

Newcastle disease virus


Pureté (suite) :

• Culture sur cellules MDCK et primaires

• 10 virus par qPCR Virus canins

• Culture sur cellules CRFK et primaires

• 9 virus par qPCR Virus félins

• Culture sur cellules MDBK et primaires

• 11 virus par qPCR Virus bovins

• Culture sur cellules E Dermis et primaires

• 6 virus par qPCR Virus équins

• Culture sur cellules ST et primaires

• 8 virus par qPCR Virus porcins

• Culture sur cellules ICO1 (H), IRO4 (H), IPB3 (B)

• 2 virus par qPCR Virus ovins

15 lignées cellulaires et 70 virus spécifiques

La validation du procédé

Etude de clairance virale :

Procédé reconstitué à échelle réduite et spiké

Spiking : virus modèles (ADN, ARN, nu, enveloppé)

Chaque étape de purification doit être validée

Validation = élimination de 6 log de la charge virale

MCB / WCB

MVSS

Cellules fin de

production J28



conditionné

La libération du lot

Stérilité

Mycoplasmes

Endotoxines

ADN résiduel de la cellule de production (spécifications définies pour le produit)

HCP (Host Cell Proteins)

Résultats attendus et conformes = lot libéré par le Pharmacien Responsable

MCB / WCB

MVSS

Cellules fin de

production J28



conditionné

1. pleniere compilation

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