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Quando a análise molecular é útil para a definição terapêutica dos
carcinomas endometriais ?
Filomena Marino [email protected]
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Modelo de Bokhman
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Am J Surg Pathol. 1982 Mar;6(2):93-108.
Descrição do tipo histológico seroso
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Carcinoma do endométrio
Tipo 1 Tipo 2
Faixa etária Pré- e perimenopausa Pós-menopausa
Menopausa >50 anos <50 anos
Perfil epidemiológico Obesidade, hipertensão, diabetes, hiperlipidemia ndn
Endométrio não neoplásico hiperplasia Polipo, atrofia
Tipo histológico endometrioide seroso
Grau histológico baixo alto
Sensibilidade a progestagênios alta baixa
Estadiamento Confinado ao útero Disseminação peritoneal precoce
Evolução indolente agressivo
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Bokhman. Gynecol Oncol 1983; 15:10-17
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Diferenças moleculares entre os carcinomas de endométrio tipos
1 e 2Tipo 1 Tipo 2
Instabilidade microsatélites 20-40% 0-5%
Inativação do PTEN 35-50% 10%
Mutação gene da beta-catenina (CTNNB1) 25-40% 0-5%
Mutação K-ras 15-30% 0-5%
Mutação p53 10-20% 90%
Inativação p16 10% 40%
Alteração E-caderina 10-20% 80-90%
Amplificação HER-2/neu 10-30% 45%
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Virchows Arch 2004; 444:213–223. Pathology 2007; 39: 46–54. J Clin Pathol 2009;62:777-85
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Genes diferencialmente expressos entre carcinomas endometrioide e
não endometrioide
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Prat et al. Pathology 2007; 39:72-87
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Aplicações da análise molecular
Diagnóstico diferencial com outras neoplasias e condições benignas
Determinação de sítio primário em neoplasias metastáticas
Definição tipo histológico Síndrome do câncer colorretal não polipoide
(Lynch) Determinação de alvos terapêuticos
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DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS
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Diagnósticos diferenciais
Condições benignas
Adenocarcinoma secundário
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Condições que mimetizam câncer endometrial
Endométrio menstrual Hiperplasias
endometriais Pólipos complexos Metaplasias Neoplasia intraepitelial
endometrial (hiperplasia complexa atípica)
Arias-Stella
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Benigno X Maligno
Pesquisa imunoistoquímica de produtos de genes relacionados a eventos precoces na carcinogênese endometrial– p53– PTEN– PAX-5– Bcl-2 e BAX
Atividade proliferativa– Ki-67
PTEN
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Neoplasias secundárias
Não ginecológicas
Ginecológicas–Colo uterino–Tubo-ovarianas
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CK7+/CK20+ CK7-/CK20- CK7+/CK20-
CK7-/CK20+ CK7+/CK20- CK7+/CK20-
Perfil coordenado de citoqueratinas
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Marcadores imunoistoquímicos específicos
Sítio primário Marcadores
Pulmão TTF1
Carcinoma seroso ginecológico WT1, PAX8
Intestino CDX-2, CEA
Mama Mamaglobina, GCDFP-15, RE
Mesotélio Calretinina, WT1, CK5, podoplanina
Cordões sexuais Inibina, FOXL2, CD10, WT1
Células germinativas Alfa-fetoproteina, HCG, PLAP, OCT4, CD30
Tireoide TTF1, tireoglobulina
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Carcinoma endometrial vs. endocervical
Marcador Endometrial EndocervicalRP + -HPV - +p16 - (endometrioide) +Vimentina + -CEA - +Mamoglobina + -
Mod Pathol 2006;19:1091-1100. Adv Anat Pathol 2011:18:415-37
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Adv Anat Pathol 2011:18:415-37
Carcinoma endometrial vs. endocervical
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Carcinomas sincrônicos ovariano e endometrial
J Gynecol Oncol. 2011 December; 22(4): 239–243.
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Avaliação de tumores ovariano e endometrial
concomitantes Estádio Uni/bilateralidade Comparação da morfologia e dos perfis
moleculares Marcadores (limitado):
– Ovário: WT1– Endométrio: HER2
Adv Anat Pathol 2011:18:415-37
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DETERMINAÇÃO TIPO HISTOLÓGICO
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Carcinomas do endométrio
Endometrioide e variantes
Mucinoso Seroso Células claras Escamoso Transicional Células pequenas Indiferenciado
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DIFICULDADES NA TIPAGEM HISTOLÓGICA
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Bartosch et al. Adv Anat Pathol 2011;18:415-37
Carcinoma seroso com arranjo glandular
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Carcinoma endometrioide com arranjos papilares
p53-; RP+
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indiferenciado endometrioide G3
Critério diagnóstico Totalmente sólido Predominantemente sólido
N 16 33Média de idade 59 68Estádios I/II 46% 70%
Estádios III/IV 54% 30%
Óbito em 5 anos 62,5% 36,4%
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Carcinoma indiferenciado
Altrabulsi et al. Am J Surg Pathol 2005;29:1316–1321
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Carcinoma endometrioide dediferenciado
Carcinoma indiferenciado com adenocarcinoma endometrioide G1 ou G2
Diagnósticos diferenciais– Endometrioide G2– Carcinossarcoma– Colisão
Comparação na sobrevida em 5 anos:– Grau 2 90%– Dediferenciado 25% 27
Silva et al. Int J Gynecol Pathol. 2006;25:52-8 e Pathology 2007;39:134-8
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Carcinoma endometrioide grau 3 vs. carcinoma indiferenciado ou dediferenciado
CK18
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Carcinoma de células claras
vs. endometrioide com
células claras vs.
seroso
HNF-1
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Perfil prático de classificação
Tipo histológico RE/RP p53 p16 PTEN CKEndometrioide, baixo grau +++ - - - +++Endometrioide, alto grau +/++ -/++ -/+ - +++Seroso - +++ +++ + +++Células claras -/+ + + + +++Indiferenciado/dediferenciado + -/+Carcinossarcoma +/++ +++ +++ + +++
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Am J Surg Pathol 2012;36:753-761
N=35Perfil molecular intermediário entre tipos 1 e 2Estádio é o mais importante fator prognóstico
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Voss et al. Gynecol Oncol 2012; 124:15-20
N=156
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Adv Anat Pathol 2012;19:231-8
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Carcinomas endometriais relacionados à síndrome do câncer
colorretal não polipoide (Lynch)
Mutações na linhagem germinativa de genes de reparo do DNA (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2)
Adv Anat Pathol 2011; 18:415-37; Adv Anat Pathol 2012;19:231-8
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Prevalência síndrome de Lynch: 29% X 1,8% população geral X 8-9% em mulheres <50 anos
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Características histológicas sugestivas de síndrome de Lynch
Alto grau (controverso) Embolização vascular Características morfológicas
ambíguas Carcinoma
indiferenciado/dediferenciado Neoplasia permeada por
linfócitos com reação linfóide tipo Crohn
Carcinoma ovariano sincrônico
J Clin Pathol 2009; 62:679-84; Semin Diagn Pathol 2010; 27:261-273; Adv Anat Pathol 2012:19:231-8
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Possibilidades de terapia alvo nos carcinomas de endométrio
Curr Opin Oncol. 2012;24(5):554-63
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Conclusões Carcinomas de endométrio tipos 1 e 2 são distintos,
mas cada um deles é muito heterogêneo do ponto de vista molecular
Papel do perfil molecular é auxiliar:– diagnóstico de neoplasia– diagnósticos diferenciais com outros tumores e na definição
do tipo histológico– Identificação da síndrome de Lynch
Ensaios clínicos devem contemplar a heterogeneidade clinicopatológica e molecular para testar novas possibilidades terapêuticas