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10èmes Journées Scientifiques – 10 – 11 et 12 mai 2017 – Deauville

Ethique et innovations diagnostiques en cancérologie

Pr Grégoire MOUTEL Équipe Inserm Anticipe, Normandie Université Médecine légale et droit de la santé, CHU Caen

Espace régional de réflexion éthique

Remerciements au Comité d’éthique de l’Inserm


“ Art de réflexion et de conjecture durant des siècles, la médecine est devenue une discipline d’action qui détient aujourd’hui mille pouvoirs de vie et de mort sur les malades qui lui sont confiés. Puissance merveilleuse et salvatrice, mais aussi puissance qui va doubler chaque problème technique d’un problème moral et contraindre le médecin à repenser toute l’éthique de son métier à chacun des nouveaux gestes d’audace. ”

Pr Jean HAMBURGER

“ L’Aventure humaine ” Editions Flammarion, Paris, 1992.


1,2 million de personnes vivent en France avec un cancer ou après avoir eu un cancer

Un sujet sensible dans l’ensemble de la population

Un sujet de démocratie sanitaire

Les cancers constituent un domaine où les choix sont très regardés par le public

© G Moutel


La prise en charge médicale des personnes repose sur une évolu4on

majeure: l’intégra4on dans les pra4ques des fondements de la Bioéthique è 4 grands principes fondamentaux de la Bioéthique et des droits de

personnes *: Ø  Concept de Jus4ce (ex Egalité d’accès aux soins) Ø  Concept de Bienfaisance (ex: Aide à l’améliora;on de la prise en charge des plus

fragiles)/ Non Malfaisance (ex: primum non nocere, limiter les risques) Ø  Concept d’Autonomie (ex: Respect des profils individuels, de la vie privée, du droit

l’informa;on, et au consentement du pa;ent ou de son représentant-‐) Ø  Concept de Responsabilité: Prise en compte du bien publique –contrôle intelligent et

médicalisé des dépenses de soins-‐; du respect des règles collec;ves

Ils sont à la base de la construc4on des décisions en clinique et en santé publique

* - Tom L. Beauchamp et James F. Childress, Principles of Biomedical Ethics, New York/Oxford, Oxford University Press, [1983] 1994. - Moutel G, Médecins-patients, l’exercice de la démocratie sanitaire,Ed L’harmattan, Paris, 2009.


Les « biomarqueurs » Amplification génique par PCR, spectrométrie de masse, isolement de cellules par cytofluorométrie de flux ou par filtration… …leur utilité fait actuellement l’objet de nombreuses recherches: - dépistage ou diagnostic de la maladie, - présider au choix des traitements les plus adaptés, - détection de son extension, - mise en évidence de sa récidive après traitement.


Les différentes méthodes mentionnées ci-dessus sont toutes présentées par les équipes qui les ont développées comme étant susceptibles d’apporter des renseignements potentiellement importants dans les trois volets de la médecine: dépistage, diagnostic, soin.


Il est donc essentiel qu’au delà de la conception d’un test dans sa dimension biologique, des études cliniques soient mise en place pour ne pas « vendre à tort de l’espoir » mais « donner de l’espérance avec des tests validés ». Plus une maladie est grave, plus la détresse, l’angoisse et les espoirs des malades sont importants et plus il convient d’être rigoureux.


A titre d’exemple, la découverte il y a une vingtaine d’années de méthodes d’ampli f icat ion génique, extrêmement puissantes a permis de détecter de nombreux microbes (virus, bactéries, parasites) dans le sang, et différents liquides biologiques, tissus et organes, ainsi que dans l ’env i ronnement , posant des p rob lèmes d’interprétation et de seuils. La présence d’une ou de quelques bactéries signifiait-elle obligatoirement la présence de – ou un risque de – maladie infectieuse ? NON


De la même façon, la détection dans le sang d’une ou de quelques cellules tumorales, ou en voie de transformation cancéreuse, signifie-t-elle obligatoirement la présence d’une tumeur – ou un risque d’évolution vers le cancer ? • Faut-il, chez la personne dont le test est positif, réaliser un bilan extensif – et si oui, jusqu’où ? • Faut-il mettre en place une surveillance – et si oui, à quelle fréquence et jusqu’à quand ? • Faut-il mettre en route un traitement préventif ou curatif, - et si oui lequel, et avec quels bénéfices et quels risques éventuels ? Ainsi, le résultat d’un test n’est pas une réponse en soi, mais source de nouveaux questionnements.


Le passage du stade de la recherche à la clinique est donc, comme dans toute pratique médicale un enjeu éthique majeure: celui de la validation. Sans validation rigoureuse… point d’éthique: - quid de l’information du patient? - quid du consentement éclairé? - quid des concepts de bienfaisance et de non malfaisance? - quid de la responsabilité? - quid du respect de la dépense collective de santé?


Dans ce domaine de recherche très rapidement évolutif, et très compétitif, il est intéressant de considérer la manière dont une instance de régulation comme la FDA (Food and Drug Administration) aux Etats-Unis considère le sujet: il faut selon elle étudier les bénéfices éventuels et les risques avant toute mise sur le marché de tous les nouveaux «biomarqueurs » liés au cancer .


Pour la FDA: il importe avant toute mise sur le marché d’évaluer les risques et bénéfices réels pour le patient qui pourraient être liés à l’utilisation du procédé dans le soin; selon deux approches - La validité du procédé d’un point de vue de la standardisation des résultats / notion de « sécurité » (faux positif et faux négatif; reproductibilité). - La notion « d’interprétation »: l’usage fait du résultat a-t-il été validé en clinique? Valeur prédictive?


Des nouvelles nécessités méthodologiques… - s’il s’agit d’un test visant à permettre le dépistage d’un risque de développement futur d’un cancer - s’il s’agit d’un test visant à évaluer les modalités le choix d’un traitement - s’il s’agit d’un test visant à juger de l’évolution d’une tumeur, la présence d’une récidive, un pronostic


Dans notre pays il y a une étonnante différence: - entre des tests remboursés par l’assurance maladie, qui font l’objet d’une procédure de validation par les autorités de santé (dont l’une des missions est « d’évaluer scientifiquement l’intérêt médical des dispositifs médicaux et des actes professionnels et de proposer ou non leur remboursement par l’assurance maladie»), - et les tests non remboursés par l’assurance maladie qui ne font pas obligatoirement l’objet d’un examen et validation par les autorités et qui pourtant peuvent être proposés aux patients.


Exemple: la FDA accorderait une autorisation de mise sur le marché, non pas par la seule mise en évidence, d’une «de cellules cancéreuses» dans le sang, mais sur des études évaluant l’intérêt et l’utilité pour le patient de l’utilisation du test dans des situations particulières données.


Pour ces raisons, un certain nombre de cancérologues considèrent que: « les études concernant ces marqueurs [des cancers] devraient être aussi rigoureuses que les études contrôlées et randomisées des médicaments parce qu’un mauvais marqueur de tumeur peut être aussi dangereux qu’un mauvais médicament »


L’importante de données probantes De façon générale, les preuves considérées comme de plus haut niveau sont: - les revues systématiques d’essais cliniques à répartition aléatoire, - puis les essais cliniques à répartition non aléatoire; - les études de cas se trouvent au bas de l’échelle, suivies des études descriptives et des opinions d’experts. Les opinions d’experts sont actuellement contestées en tant que « preuves » par certains auteurs [Cookson, 2005; Harbour et Miller, 2001]…car ils peuvent renvoyer à la fragilité de « l’intime conviction ».


L’importante de données probantes L’Ontario, la Colombie-Britannique (Canada), les États-Unis, le Royaume-Uni, les Pays-Bas et la Suède ont mis en place des mécanismes de remboursement conditionnel au développement de la preuve [Lexchin, 2011; OCDE, 2010; Stafinski et al., 2010; Willis et al., 2010; Niezen et al., 2006; Anell et Persson, 2005].


Respect de la distinction entre recherche clinique et médecine de soin. - Tant qu’elles ne sont pas validées: proposer aux patients l’accès aux innovations dans le cadre spécifique de la recherche biomédicale - Le cas échéant, le risque est grand de voir s’établir une confusion entre recherche biomédicale et médecine de soin. Ce qui peut poser des problèmes

- d’ordre éthique - d’ordre scientifique - d’ordre médico-légal en terme de responsabilité


L’évaluation du bénéfice: non malfaisance et justice Non malfaisance face au risque: L’évaluation et la régulation évitent d’exposer des patients à des risques éventuels.


L’évaluation du bénéfice: non malfaisance et justice Justice face au coût et à la prise en charge: C’est à partir de la validation que va se jouer la négociation d’un contrat social: fixation du prix et modalités de prise en charge. Si un test est cliniquement validé et que le service médical rendu est jugée positif: la collectivité aura toute légitimité pour défendre l’idée que tous les patients doivent y avoir accès de manière équitable / remboursement.


Dans le cas contraire, un grand risque: - des tests non validés en accès libre sur le marché; vecteurs d’abus potentiels vis à vis des personnes, d’autant plus si vulnérables et crédules.


Le financement de l’innovation et de son passage en clinique Il convient de promouvoir l’évaluation des coûts mais aussi éventuelles économies, directs et secondaires, générés par les nouveaux tests. L’analyse des prévisions d’impact budgétaire fait partie des évaluations économiques dont il faudra tenir compte pour apprécier les retentissements que pourrait avoir la mise en place d’un test en pratique clinique. Ils sont souvent à ce jour insuffisamment évalués .


L’exemple des bandelettes de mesure de la glycémie L’Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé (ACMTS) a produit, en décembre 2009, un rapport portant sur l’usage optimal des bandelettes de test dans le cadre de l’autosurveillance glycémique (ASG). L’autosurveillance de l’ASG est largement utilisée, mais ses avantages sont controversés car non évalués, surtout chez les patients atteints de diabète de type 2 qui ne sont pas insulinotraités. La fréquence optimale des tests glycémiques n’a jamais été défnie chez aucune population. En 2010-2011 au Québec, les personnes assurées par le RPAM dont le traitement du diabète n’est constitué que d’hypoglycémiants oraux ont pourtant utilisé en moyenne 1,7 bandelettes de mesure de la glycémie par jour.


Réflexions entre valorisation et risque de conflit d’intérêt La loi du 12 juillet 1999 sur l’innovation et la recherche a favorisé une participation des chercheurs du secteur public à la création d’entreprises dans le but d’encourager le développement d’applications de ses découvertes qui puissent être mises sur le marché. Autant il peut apparaître légitime qu’un chercheur perçoive des retombées financières sur les applications de ses découvertes (c’est une des raisons d’être de la propriété intellectuelle)… ….autant la participation à la création et au fonctionnement d’entreprises travaillant à valoriser ses découvertes peut poser plusieurs types de problèmes.


- Le premier est celui de la difficulté éventuelle à analyser sereinement ses résultats quand les chercheurs/promoteurs ont une implication personnelle forte. - Le second peut concerner le manque d’objectivité dans l’offre faite au patient(e): l’intérêt du prescripteur/ promoteur pouvant l’emporter sur l’intérêt des patients. Importance de l’évaluation indépendante, scientifique et politique.


Un dernier petit parcours de réflexion:

Que pensez vous des frontières entre normal et pathologique?

« Le résultat d’un test biologique anormal fait-il de moi forcément un malade? Transforme-t-il mon destin? »


© G Moutel.

Exemple loin du cancer: toujours le diabète

• Les médecins grecs de l'école de Cos qui ont donné son nom à la maladie (dia baïno), ont observé vers le IIIe siècle av JC que

« les malades étaient frappés d'une soif continuelle, et ils semblaient uriner aussitôt ce qu'ils venaient de boire, comme s'ils étaient - traversés par l'eau- sans pouvoir la retenir » Praxagoras de Cos 384-322 av.J.C. disciple d'Hippocrate, qui évoqua pour la première fois la nocivité des humeurs sucrées.

Le critère définissant la maladie était les urines sucrées…

Mais le marqueur était souvent bien tardif et souvent le patient allait déjà fort mal.


© G Moutel.

• Jusque dans les années 1980: le diabète est défini statistiquement biologiquement comme supérieur à 1,4 gr.

• Puis des études sur le risque cardio-vasculaire ont montré qu’il fallait modifier le seuil de dépistage…donc nouvelle norme diagnostique du diabète: 1,26 gr.

AINSI, DU JOUR AU LENDEMAIN LE STATUT THÉORIQUE DE MILLIONS DE PERSONNES A CHANGÉ PASSANT DE NORMAL À PATHOLOGIQUE, SANS QUE LEUR ETAT REEL NE SOIT CHANGÉ, SOUVENT SANS AUCUN SIGNE CLINIQUE….

LES PATIENTS A PARTIR 1,26 gr, DOIVENT-ILS RECEVOIR LE VOCABLE DE MALADES?

SONT-ILS TOUS LES MÊMES MALADES?

CECI A ENTRAINÉ DE NOMBREUX IMPACTS SUR LE STATUT SOCIAL ET SUR LA VIE DU MILLIONS DE PERSONNES.


© G Moutel.

Si UN JOUR ON ME DÉTECTE DES CELLULES CANCÉREUSES DANS LE SANG, SUIS JE ATTEINT D’UN CANCER OU NON?

ET SI ON ME DIT QUE JE SUIS PORTEUR D’UN MARQUEUR GÉNÉTIQUE ME PRÉDISPOSANT À UN CANCER; DOIS JE OU DOIT-ON ME CONSIDÉRER DANS TOUS LES CAS COMME MALADE POTENTIEL?

QUESTIONS EXISTENTIELLES, MAIS AUSSI EMINEMMENT ETHIQUES, CAR LES RÉPONSES QU’ON Y APPORTE ONT UN IMPACT SUR MA VIE, MON STATUT DANS LA SOCIÉTÉ.


© G Moutel.

Le concept de « pathologique » est donc non seulement évolutif,

mais la résultante d’une définition scientifique et sociétale

… avec de multiples conséquences à prendre en compte.


© G Moutel.

Première approche nosologique: la maladie définie par rapport aux signes cliniques

Avec la médecine hippocratique, l'approche du pathologique a débuté par une entreprise d'observation et de classification de signes cliniques symptomatiques de maladies: la maladie se définit donc par une sémiologie.

Le terme sémiologie a été créé par Ferdinand de Saussure (linguiste suisse, début 20e s), pour qui la sémiologie est "la science qui étudie la vie des signes ».

Le terme sémiotique, inventé par Charles Sanders Peirce (sémiologue et philosophe, 19e s) quelques années auparavant, recouvre la même idée.

L’étude des signes (symptômes et examen clinique) permet donc de distinguer l’état de nature et de normalité, de l’état de maladie.


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Dans cette approche la maladie se définit… :

… par l'observation répétitive des mêmes symptômes et signes cliniques chez les personnes, entrainant une dégradation de leur état, les rendant malades.

L’absence de ces signes chez les personnes normales signe la non maladie.

Il y a là une certaine cohérence entre la maladie et l’état vécu par la personne.


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Deuxième approche: La maladie définie par rapport à des lésions tissulaires

C’est le mouvement de la médecine anatomo-clinique (Bichat 1771-1802; Laennec -1781-1826-) qui cherche à associer des maladies à des modifications tissulaires caractéristiques.

Exemples:

- destruction d’un tissu par une embolie

-  prolifération tumorale

-  lésion de tuberculose

Dans cette situation, la personne ne se sent pas forcément malade (ne présentent pas de dégradation de son état) au moins dans un premier temps (ex: dépistage ou diagnostic précoce)…c’est donc alors le paramètre tissulaire (technique) qui les fait « devenir » malade.


© G Moutel.

Troisième approche: La maladie définie par rapport à des variations biologiques ou moléculaires

Le physiologiste Claude Bernard (1813-1878) introduisit la notion de constance du milieu intérieur et fit de la maladie une dérégulation d'un processus biologique, identifiable par analyse biochimique.

Avec la mise au point des dosages physico-chimiques, l'accent est mis sur la physiologie et une première étape dans la voie du matérialisme du vivant est franchie.

L’idée est que en dehors d’une valeur dite physiologique, on verserait dans le pathologique.

L'homme devient biologique.


© G Moutel.

C’est le mouvement de la bio-médecine qui associe des maladies à des paramètres biologiques

Ici c’est la variation d’un standard biologique qui définit les frontières entre normal et pathologique, alors que ni la personne, ni un de ses tissus ou organes n’est forcément modifié (les techniques d'explorations et examens biologiques découvrent chez des personnes des « maladies » à un stade infra clinique -à fortiori la médecine prédictive génétique-, alors que l’on peut les considérer en bonne santé, au sens où elles ne sont pas malades)

C’est l’anomalie biologique qui peut conférer le statut de malade…mais le doit-elle toujours et dans quelles conditions?


C’est l’anomalie biologique qui peut conférer le statut de malade…mais le doit-elle toujours et dans quelles conditions?

Cette question prend d’autant d’importance que l’on se trouve

en situation d’incertitude scientifique.

L’absence de preuve suffisante sur l’impact d’un marqueur/ De nombreux variants biologiques :

Ø  L’impact clinique à venir peut renfermer une forte incertitude statistique

© G Moutel


© G Moutel.

Il y a bien une éthique de l’innovation; elle passe par des questions clefs à prendre en compte

-  Comment se construisent les nouvelles normes médicales? -  Quelle est leur légitimité?/ Niveau de preuve? -  Quelles conséquences pour les patients (information, accompagnement en fonction des résultats)? -  Quelle communication dans les média? Ces questions sont fondamentales car derrière en découlent: - Des décisions de soins, des changements de vie -  Des statuts sociaux et des droits mais aussi des risques d’exclusion et de stigmatisation - Des droits qui prennent sens (secret, confidentialité..), mais aussi des droits nouveaux (droit de ne pas savoir, de réaliser ou non un test)


Vers l’éthique, la sagesse nous mènera.

Je vous remercie

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