10 parenteral

Va Parenteral: Preparaciones parenterales

Farmacia y Tecnologa FarmacuticaUniversidad de Navarra

II. Va Parenteral: Formas Farmacuticas

1. Introduccin: Preparaciones parenterales1.1. Definiciones y clasificacin (Ph. E.): Preparaciones estriles destinadas a su administracin por inyeccin, perfusin o implantacin en el cuerpo humano o animal. Pueden requerir el empleo de excipientes, pero no afectan a la accin medicinal deseada ni provocan fenmenos de toxicidad o excesiva irritacin local a las concentraciones utilizadas. Los envases destinados a las preparaciones parenterales estn fabricados con materiales suficientemente transparentes para permitir la comprobacin visual del aspecto del contenido, excepto en los implantes y en otros casos autorizados.Se suministran en envases de vidrio o en otros envases, como envases de plstico y jeringas precargadas. La hermeticidad del envase est asegurada mediante medios apropiados. Los cierres aseguran la hermeticidad, impiden la penetracin de microorganismos y de otros agentes contaminantes y permiten habitualmente, sin necesidad de ser retirados, la extraccin de todo el contenido o una parte del mismo. Los materiales plsticos o elastmeros que constituyen este cierre presentan resistencia y elasticidad adaptadas a la penetracin de una aguja, de modo que se produzca el menor nmero posible de fragmentos. Los cierres de los envases multidosis son suficientemente elsticos para garantizar de nuevo su obturacin cuando se retira la aguja. Pueden distinguirse varios tipos de preparaciones parenterales: preparaciones inyectables, preparaciones para perfusin, preparaciones concentradas para inyectables o para perfusin, polvos para inyectables o para perfusin, implantes.ENSAYOS: Partculas subvisibles y esterilidadETIQUETADO: nombre y concentracin de todos los conservantes antimicrobianos aadidos; cuando proceda, que la disolucin ha de utilizarse despus de un filtrado final y, cuando proceda, que la preparacin est exenta de endotoxinas bacterianas o que es apirgena.



Las exigencias no se aplican necesariamente a productos derivados de la sangre humana, a preparaciones inmunolgicas o a preparaciones

radiofarmacuticas.1.1.1. Preparaciones inyectables: Son disoluciones, emulsiones o suspensiones estriles. Se preparan por disolucin, emulsificacin o suspensin de los p.a.(s) y, eventualmente, de los excipientes aadidos en Agua para preparaciones inyectables, en un lquido no acuoso apropiado o en una mezcla de ambos vehculos. Las disoluciones inyectables son lmpidas y estn prcticamente exentas de partculas. Las emulsiones inyectables no presentan indicios de separacin de fases. Las suspensiones inyectables pueden presentar un sedimento que se dispersa fcilmente por agitacin, de modo que la suspensin resulte lo suficientemente estable para permitir la extraccin de la dosis requerida.a. Preparaciones multidosis: Contienen un conservante adecuado a la concentracin conveniente, excepto cuando preparacin posea propiedades antimicrobianas suficientes. Conservantes antimicrobianos. Las preparaciones acuosas que se preparan en condiciones aspticas y que no pueden someterse a esterilizacin final, pueden contener un conservante apropiado a la concentracin conveniente. No se aaden conservantes antimicrobianos cuando:

volumen que se inyecta de una vez sea mayor que 15 ml,preparaciones destinadas a inyeccin por vas intracisternal, epidural, intratecal o cualquier otra va de acceso al lquido cefalorraqudeo, o la va intra- o retro-ocular. Estas preparaciones en monodosis.

b. Preparaciones unidosis: El volumen es suficiente para permitir la extraccin y la administracin de la dosis nominal mediante el uso de una tcnica normal.ENSAYOS: Uniformidad de contenido / Endotoxinas bacterianas pirgenos

1.1.2. Preparaciones para perfusinDisoluciones o emulsiones acuosas y estriles cuya fase continua es agua; generalmente isotnicas con la sangre. Estn destinadas a su administracin en grandes volmenes. Las preparaciones para perfusin no contienen conservantes. Las disoluciones para perfusin son lmpidas y estn exentas de partculas. Las emulsiones para perfusin no presentan seales de separacin de fases.ENSAYOS: Endotoxinas bacterianas pirgenos 1.1.3. Concentrados para preparaciones inyectables o para perfusin (Preparaciones a diluir para uso parenteral): Son disoluciones estriles, destinadas a su inyeccin o perfusin despus de su dilucin. Antes de su administracin se diluyen hasta el volumen indicado en un lquido especificado. ENSAYOS: Endotoxinas bacterianas - pirgenos1.1.4. Polvos para preparaciones inyectables o para perfusin (Polvos de uso parenteral): Sustancias slidas y estriles, distribuidas en sus envases definitivos; despus de su agitacin con el volumen prescrito de un lquido estril especificado, producen rpidamente disoluciones lmpidas y prcticamente exentas de partculas o suspensiones uniformes. Estn incluidas en esta categora las sustancias liofilizadas para uso parenteral.ENSAYOS: Uniformidad de contenido, Uniformidad de masa, Endotoxinasbacterianas - pirgenos. ETIQUETADO: instrucciones para elaboracin de las preparaciones y perfusiones.1.1.5. ImplantesPreparaciones slidas y estriles, de tamao y forma apropiados para su implantacin parenteral, que liberan sus principios activos durante un perodo de tiempo prolongado. Cada dosis en envase estril.

Los dos grupos mas importantes son:- inyectables

formas de pequeo volumendestinadas a la administracin de p.a.(s)

- preparaciones para perfusin intravenosapreparados de gran volumen

terapia con electrolitosnutricin parenteralregulacin del balance hdrico

1.1. Definiciones y clasificacin



1.2. Ventajas e inconvenientes de inyectablesa. Inconvenientes

- material y equipos muy especficos- personal manipulador competente- efectos dolorosos- riesgos infeccin

b. Ventajas- efecto inmediato o instantneo (casos de urgencia)- evita destruccin o inactivacin p.a. por mucosas- cuando p.a. no se absorbe por mucosas - cuando p.a. con efecto de primer paso importante- minimizar efectos secundarios sobre TGI - si va oral imposibilitada: vmitos, obstruccin- asegurar absorcin ntegra de dosis- cuando no pueden ser utilizadas otras vas- conseguir accin teraputica localizada- obtener niveles plasmticos constantes en el tiempo perodos prolongados- controlar algn parmetro farmacocintico

tiempo de inicio de la accin concentracin p.a. en distintos tejidos velocidad de eliminacin.



2. Requisitos de los inyectables2.1. Limpidezausencia de partculas en suspensin detectables por control ptico2.1.1. Orgenes e inconvenientes de las partculas

- vidrio, residuos de carbonizacin, polvo- origen diverso: caucho, plstico, aceite, celulosa- microorganismos, precipitados

Riesgos- va s.c. o i.m.: partculas son digeridas o enquistadas- va i.v. (animal): flebotoma, granuloma pulmonar...- va i.v. (hombre): no reaccin si administracin muy lenta- Actualmente, "partculas invisibles"

2.1.2. Mtodos de controlExamen visual: examen 100% fabricacin: aspecto (color), limpidezAparatos: fuente de luz lateral ilumina recipiente a controlar

lmite partculas detectadas: 100 m/ 50 m (automtico)Partculas

superiores a: Sol. dilisis peritoneal

Soluciones hemofiltracin

2 m 500 1000 5 m 50 100

10 m 25 10 25 m 5 5

Nmero lmite de partculas por mL



Examen visualContaminacin por partculas: partculas sub-visibles (Ph.E)Para preparaciones uso humano, las disoluciones suministradas en envases con un contenido nominal mayor que 100 ml satisfacen el ensayo. Para preparaciones uso veterinario, suministradas en envases con un contenido nominal mayor que 100 ml y cuando el contenido es equivalente a una dosis mayor que 1,4 ml por kgde masa corporal, las disoluciones para perfusin o las disoluciones para preparaciones inyectables satisfacen el ensayo de contaminacin por partculas: partculas sub-visibles. Los productos en los que la etiqueta indica que van a ser utilizados con una filtracin final estn exentos de estos requisitos.



2.2. NeutralidadpH condiciona tolerancia biolgica preparado, estabilidad y

actividad del principio activo- pH sangre, linfa, lquido cefaloraqudeo: 7,35-7,40- p.a. no estable en pH prximos a neutralidad: insulina, vitamina CAjuste de pH

- adicin cido o base (preparacin no tamponada), - empleo de sol. reguladora pH (preparacin tamponada)

2.2.1. Soluciones reguladoras para ajuste pHpreparados de gran volumen evitar soluciones reguladoras de pH

Condiciones exigidas: Soluciones reguladoras ms utilizadas

- mezclas fosfatos monosdico y disdico: 5,4-8, mximo a pH 6,8- mezclas cido ctrico / citrato trisdico (pH 3-6)- mezclas cido actico / acetato sdico (pH 3,6-5,6)- mezclas NaHCO3 / Na2CO3 (pH 9,2-10,7)

2.2.2. Control del pHpH solucin puede modificarse por filtracin o esterilizacin por calor

Determinacin del pHDeterminacin del poder regulador del sistemaEnsayos de conservacin a distintas temperaturas

2.3. Isotona

Slo deberan administrarse sol. isotnicas. En la prctica, isoosmticas con NaCl, glucosa

2.3.1. Medida de la presin osmticaPresin osmtica de solucin ideal: P = m i R T ; Dt = -K (C/M) = -K i m

unidades de concentracin: osmol y miliosmol2.3.2. Ajuste isotona de preparados inyectables2.3.3. Control de la isotonaa) Mtodo del estudio hemoltico: Permite deducir si el preparado

inyectable es o no compatible con la sangre humanab) Mtodo del hematocrito: Determinar volumen globular eritrocitos

- medir volumen ocupado por glbulos rojosV > control = hipotnica; V < control = hipertnica

Plasmolisis

Hemolisis

NaCl 1,2%

NaCl 0,9%

NaCl 0,2%

Inyectables deben poseer la misma p

que fluidos tisulares. Importante para las

soluciones i.v. Isotona / Isoosmtico

Hiperosmtica

Hipoosmtica

Isoosmtica

2.4. Esterilizacin

Procedimiento asegure su esterilidad y que evite, en lo posible,presencia de agentes contaminantes y pirgenos, as como el

crecimiento de microorganismos- Esterilizar en recipiente definitivo- Esterilizar cada componente por separado + elaboracin en condiciones aspticas- No existe procedimiento universal

principios activos, excipientes, disolventesmateriales plsticos, vidrio, caucho

- Eleccin de mtodo esterilizacin funcin:cantidad y tipo contaminacin, estabilidad a agentes esterilizantes

(T, radiacin)En la prctica, mtodos de esterilizacin posibles:

a. Mtodos destructivos m.c.esterilizacin por calor (hmedo y seco)esterilizacin por gasesterilizacin por radiaciones

b. Mtodos no destructivosfiltracin esterilizante



2.4.1. Procesos de esterilizacin por calorLa sensibilidad de microorganismos al tratamiento trmico funcin

de:- especie microbiana y estado vegetativo o esporulado- duracin del tratamiento- nmero inicial de grmenes presentes- relacin temperatura/ tiempo- medio en el que se encuentran los grmenes- Otros factores: p.a.(s), pH

4

3

2

1

0

-1

-2

-3

1 2 3 4

D

log (Nt/No)

tiempo

pendiente = k/ 2,303

Tiempo de reduccin decimal: DResistencia Trmica de un determinado m.c.: ZLetalidad de un proceso: F



A. Esterilizacin por calor secoMecanismo de destruccin: oxidacin componentes celularesMenos eficaz que calor hmedo: requiere temperaturas ms altas durante ms tiempoPares de T / tiempo ms utilizados: 140C > 3 h; 150C > 2.5 h

160C > 2 h (Ph.E.)170C> 1h; 180C > 30 min220C > 30 min250C > 30 min (USP)

Muchas preparaciones no aguantan y hay que disear condiciones de temperatura ms bajas durante ms tiempo quimioterpicos

polvos de bajo PFciertos lquidos en aceite (dimercaprol)

Aplicable a: derivados del petrleo, aceites mineralesgrasa, ceras, polvos de talcomateriales textiles impregnadostiles de aceromaterial de vidrio: ampollas, viales

Aparatos: Estufas aire circulante (discontinuo)Tneles aire circulante (continuo)



Esterilizacin calor seco

Tunelesterilizacin

Esterilizador



B. Esterilizacin por calor hmedoActa por coagulacin de protenas

El calor hmedo es ms eficaz que calor seco: T 120C + vapor =170Catmsfera seca

AUTOCLAVE: funcionan con vapor sobresaturado o agua sobrecalentada a presin- Autoclaves: 115C= 30; 120C= 20; 135C= 3

Ph.E.: 121C durante 15 min

Tiempo equilibrio

Tiempo actuacin

Tiempo de enfriamiento

Tiempo de calentamiento

Tiempo de esterilizacin

125

100

75

50

25Tiempo (min)

cierre de las vlvulas de escape

apertura de las vlvulas de escape

10 20 30 40 50

T (C)

Esterilizacin calor hmedo

Autoclave



2.4.2. Esterilizacin por xido de etilenoOxido de etileno reacciona con proteinas (grupos -SH, -OH, -NH2)

bloqueando metabolismo celular normaltemperatura (actividad aumenta con T)concentracin gas esterilizante (400-1000 mg/cm3)humedad relativa de la atmsfera (40-60%)tiempo de actuacin (naturaleza producto: 4-12 h )

2.4.3. Esterilizacin por radiaciones ionizantesExcitan las molculas (DNA): interacciones qumicas y formacin radicales

libres, efectos mutgenos y letalesa. Radiaciones electromagnticasb. Radiaciones corpusculares

Esterilizacin por rayos gamma: Aragogamma- polvos, pomadas oftlmicas- plasma normal humano, protenas plasmticas- antibiticos, vitaminas, hormonas- Sueros, vacunas, soluciones fisiolgicas y salinas- suturas quirrgicas



2.4.4. Filtracin esterilizanteProceso que separa fsicamente los microorganismos del preparado pero

no los destruyese aplica a inyectables no toleran accin del calor

- Filtros en profundidad - Filtros membrana

Filtros Profundidad Filtros Pantalla

Estructura Material fibrosos o granulardonde las partculas son

atrapadas en la trama o redfibrosa

Son filtros membrana deretencin absoluta: ninguna

partcula de tamaosuperior al tamao de los

poros, para los cuales estdefinido, puede pasar a su

travsCaractersticas Adsorcin o atraccin

electrosttica Esterilizables Capaces de adsorber

pirgenos Fenmenos de

retencin dependen deviscosidad, naturaleza,flujo lquido

Ceden fibras o/ypartculas (necesitan 2filtro)

Tamiz Membrana fina: no

fenmenos deadsorcin

Filtracin esterilizante sitamao poro< 0,22 m

Se puede colmatar sisolucin estcontaminada

Utilizar filtro profundidadcomo prefiltro

Capacidad de retencingrande

Eficacia Media

Capacidad deRetencin baja

Eficacia Absoluta

Filtracin esterilizante: FDA Filtro o sistema filtrante que produce un efluyente estril a partir de

una suspensin de Pseudomonas diminuta a concentracin de 107grmenes/cm2 de superficie filtrante. Esos filtros tienen dimetro de poro de 0.22 m y es posible (aunque no deseable) utilizar, cuando la viscosidad o propiedades coloidales de la solucin no lo permitan, utilizar 2 ms filtros de 0,45 m en serie

Control de filtros esterilizantesPara asegurar que filtro instalado cumple su funcin

Test de Integridad: antes / despus uso- PUNTO DE BURBUJA: no destructivo ni contaminante

Eficacia de Filtracin: Cepa de Pseudomonas diminuta (0,3 mm)Compatibilidad solucin con componentes filtroCaudal (Ley de Poiseulle)

Otras recomendaciones- material filtracin esterilizado antes uso- partir de solucin pobre en grmenes- asegurar flujo regular y evitar sobrepresiones- no prolongar filtracin, controlar filtros membrana reutilizables


II. Va Parenteral: Formas Farmacuticas Farmacia y Tecnologa FarmacuticaUniversidad de Navarra


2.4.4. Manipulacin asptica

Para preparados que no soportaran la esterilizacin o que no pueden esterilizarse en el envase definitivo

Salas con circulacin de aire vertical en rgimen laminar (A) y flujo mixto o turbulento en todas direcciones (B)

Flujo laminar

Entrada aire

Salida aire

Distribucin turbulenta

A B



Tipos de filtros en salas lmpias- filtros de aire para polvo grueso- filtros de aire para polvo fino (filtros intermedios)- filtros HEPA o ULPA

Posibles fuentes generacin de partculas Partculas dimetro > 0,3 m cedidas por el personal

Actividad Partculas cedidas/min Inmvil 100 000

Movimiento manos o cabeza 500 000 Movimiento brazos y cuerpo 1 000 000

Levantarse y sentarse 2 500 000 Andar lentamente 5 000 000

Andar rpidamente 7 500 000 Apresurarse 10 000 000

Brincar 15 000 000 - 30 000 000



Trabajo en campana de flujo laminarFiltro HEPA

Ventilador

A B dentro de zona = sala estril clase 100 (A) o superiorcirculacin aire vertical, horizontal o mixto



2.4.5. Control de esterilidadA. Control del proceso de esterilizacina. Controles o indicadores biolgicos

- esterilizacin calor Bacillus stearothermophilus (calor hmedo)Bacillus subtilis (calor seco)

- esterilizacin por radiaciones ionizantesesporas Bacillus pumilus (2,5 Mrad)Bacillus cereus, B. sphaericus (>2,5 Mrad)

- esterilizacin xido etileno Bacillus subtilis , B. stearothermophilus

b. Controles o indicadores qumicos- benzonaftol (110C), antipirina (114C)- cido benzoico (121C), fenacetina (135C)

no detectar si T se ha mantenido el tiempo- Prueba de Bowie-Dick: verifica la correcta penetracin del vapor en el

centro del material (indicador de color sensible a vapor saturado)- Indicadores Steam-Crox: vitran del morado al verde en 4 fases

progresivas (121C / 30 min)- Indicadores Thermolog-S: tiras de color blanco con depsito de

compuesto azul que avanza por lnea blanca en una escala graduada en unidades de F (letalidad del proceso) rango utilizacin: 115-132C

B. Ensayos de esterilidad en producto final

a. Tcnica de filtracin a travs de membrana (Ph. Int.) Nmero envases

por lote: Nmero mnimo muestras a

examinar: < 100 unidades 10% o 4 unidades (el mayor) 100 - 500 unidades 10 envases > 500 unidades 2% o 20 unidades (el menor)

b) Tcnica de siembra en medio de cultivo (Ph. Int.) LIQUIDOS SOLIDOS

Volumen por envase

Toma de muestra

Cantidad por envase

Toma de muestra

< 1 mL entero < 50 mg entero 1-4 mL 50% total 50 -200 mg 50% total

4-20 mL 2 mL > 200 mg 100 mg > 20 mL 10% total

Medio de cultivo Bsqueda de contaminantes bacterianos y fngicos 7d/30-35C (bacterias), 7d/20-25C (hongos)



2.5. PirgenosSustancias que, va parenteral, son capaces de provocar un proceso febril en el paciente

2.5.1. Origen y naturaleza de los pirgenosa. Sustancias pirgenas endgenas: hormonas tiroideas, citoquinas, adrenalinab. Sustancias pirgenas exgenas: p.a. (anfotericina B, atropina, vancomicina)

adyuvantes (EDTA), partculas de sliceprocedentes m.c.: endotoxinas Gram-negativas

- LPS pared bacterias G-: acta sobre hipotlamo e induce la sntesis de interleuquinasCaractersticas pirgenos: retenidos por filtros profundidad y sus. Adsorbentes y actan a dosis muy bajas (orden g), gran sensibilidad hombre

2.5.2. Precauciones para evitar los pirgenosDurante preparacin inyectables: incorporados por agua, sustancias disueltas y/o material

2.5.3. Procedimientos para eliminar los pirgenosa) Adsorcin sobre carbn activob) Tratamiento con agentes oxidantesc) Filtracin: filtros de profundidad, membranas de ultrafiltracin, LPMNE d) Calentamiento en medio cido o alcalinoe) Calor secof) Otros : destilacin, smosis inversa, cromatogrfiaNo aplicables a preparaciones ya dosificadas en recipientes definitivos. Un lote declarado

pirgeno no es recuperable.

2.5.4. Control de pirgenosCoagulacin del lisado de amebocitos (Mtodo LAL): radiofrmacos, vacunas

biotecnologa, preparaciones de gran volumen, inyectables (vas i.v. e intraraqudea) > 15 mL

Cuantificacin endotoxina bacteriana

Factor C Factor C activado

Factor B Factor B activado

Proenzima coagulante

Enzima coagulante

Coagulgeno COAGULINA + pptido C

Formacin de un gel

endotoxina



3. Inyectables de pequeo volumenPreparaciones inyectables solucin

principio activo, vehculo(s) o disolvente(s)sustancias auxiliares o excipientes (si necesario)Se incluyen preparaciones concentradas para perfusin

Preparaciones inyectables suspensinp.a. (< 5 % p/v): insoluble en vehculo para evitar crecimiento cristalino soluciones reguladoras (que estabilicen el pH)viscosizantes clsicos, tensioactivos, floculantes ...cuando: p.a. insoluble en solucin acuosa

vehculo no acuoso presenta inconvenientesse desea efecto prolongado del frmaco

Preparaciones inyectables emulsin: gotculas estables tg < 1 m: prevenir embolias

empleo tensioactivos muy limitado y esterilizacin problemticaemulsiones L/H nutrientes (nutricin parenteral)emulsiones H/L extractos alergnicos (s.c.)emulsiones L/H de liberacin sostenida (i.m.)

Polvos de uso parenteral: Necesidad por inestabilidad principio activo Polvos finos para fcil solucin/ dispersin: obtenidos por liofilizacin

Implantes: Depsito bajo la piel (muslo o abdomen)con inyector especial o incisin quirrgicadisolucin lenta bajo la piel y liberando frmacoformulacin: excipientes biodegradables atxicos

4. Formulacin inyectables pequeo volumen4.1. Vehculos o disolventes

Vehculos acuososVehculos no acuosos: miscibles, liposolubles

4.1.1. AguaAgua: agua potable obtenida del suministro pblico y ptima para bebida

no aplicable en la fabricacin de medicamentosusos higinicos, bebida, materia aguas de mayor pureza

Agua dura: niveles de carbonato clcico comprendidos 120-180 mg/L.Agua blanda: agua con contenido en carbonato clcico inferior a 60 mg/L.Agua purificada: vehculo y disolvente para fabricacin de medicamentos y preparaciones no destinadas a la va parenteral. Tambin llamada agua desionizada: resinas intercambiadoras iones

- eliminan iones disueltos y gases- pueden contener microorganismos y ser fuente de generacin de pirgenos (contenido materia orgnica puede ser alto)

- excipiente formas slidas y lquidas (soluciones y dispersiones orales), cremas, colirios

- lavado de equipos: el ltimo enjuague de equipos debe realizarse con agua misma calidad que la empleada en la preparacin

- base para obtencin de otros tipos de agua de mayor calidad- preparacin de productos qumicos de utilizacin en IF



Agua libre CO2: agua purificada calentada a ebullicin 5 minutos y enfriada, protegiendo el contenido para evitar la absorcin de CO2.Agua para inyectables (Ph.E): agua destinada a medicamentosadministrados por va parenteral donde el vehculo es acuoso. Tambin es el vehculo que se utiliza en la disolucin o dilucin de sustancias o preparaciones para administracin parenteral extempornea.Obtenida desde agua purificada por destilacin: Agua p.i. (Ph.E), smosis inversa o ultrafiltracin: agua estril p.i. (USP, J)

- sin conservadores antimicrobianos- vehculo o diluyente productos parenterales, para extemporneas- almacenada en contenedores unidosis no >1 L

Agua para irrigacin (Ph.E.), agua estril para irrigacin (USP)- irrigacin interna, grandes volmenes

Agua estril para inhalacin (USP): agua estril usada en inhaladores y en la preparacin desoluciones para inhalacinAgua estril bacteriosttica para inyectables (USP)

- almacenada en unidosis o multidosis de tamao < 30 mL- diluyente en la preparacin de productos parenterales- vehculo inyectables multidosis y productos oftlmicos



Instalacin aguadestilada



4.1.2. Vehculos no acuososmiscibilidad con el agua = rapidez accin p.a.viscosidad = dolor y accin prolongadapureza, inocuidadVehculos no acuosos miscibles con agua: usados en asociacin

- si a alta concentracin: para perfusin o para ser diluidos- a baja concentracin: Inyeccin nica

Alcoholes Alcohol benclico Alcohol etlico 95% v/v

Amidas N,N dimetilacetamida Esteres de glicol

Glicrido poliglicosado (Labrafil) Glicrido saturado poliglicosado (Labrasol)

Eteres 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol (Solketal) Eter monoetlico de dietilen glicol (Transcutol) Etoxi-etanol Glicerol formal (Sericosol) Glicofurol (Tetraglicol) Polietilenglicol (PEG 300, PEG 400)

Polioles 2,3-butanodiol Glicerol Propilenglicol

Otros Dimetilsulfxido

Alcohol etlico / Etanol (generalmente, C3g/d: no < 12 aos, embarazadas y pacientes con problemas hepticos,

alcoholismo y epilpsia- A dosis altas (>50%): inyeccin dolorosa, seguido degeneracin nerviosa y necrosis.

Digoxina (0,5 mg/2 mL, i.v. lenta): EtOH (10%), PG (40%), aguaNimodipina (10 mg/50mL, perfusin): EtOH (23,7%), PEG400 (15%), agua p.i.Flunitrazepam (1 mg/mL, im): EtOH absoluto (20%), AB(2,9%), agua p.i.Dihidroergotamina (1mg/mL, s.c./i.m): EtOH (6,1%), glicerol (15%), agua p.i.

- Uso al 100% en carcinomas inoperables, neuralgias del trigmino, dolores fuertes de citicaAlcohol benclico (=9,3; contraindicado en nios de < 3 aos)

- sndrome txico en prematuros: acidosis metablica, encefalopats, hemorragia intracraneal, depresin respiratoria

- puede inducir paraplejia por va intratecal (1,5% casos)Meprobamato (400 mg/5mL; i.m.): AB (2%), PEG 400 (65%), agua p.i. Tetradecilsulfato Na (esclerosante venoso; 20mg/2mL, local): AB (2%), agua

Glicerol o glicerina (=42; no sobrepasar 5% por va iv y 30% por va im)- efectos secundarios debido a propiedades deshidratantes- a altas concentraciones: hemlisis, insuficiencia renal- elevada osmolalidad : sobrecarga circulatoria, edema pulmonar e insuficiencia cardiaca - precaucin de uso en casos de IFC, IFR, hipervolemia, DH- permite disolucin cidos (orgnicos y minerales), sales y azcares- formulacin enzimas/ proteinas: disuelve sin desnaturalizarDeslanosido (cardiotnico; 0,4 mg/2mL; i.v.): Glicerol (15%), EtOH (7,4%), agua p.i. Somatotropina (4-36UI+ 2-8mL; sc/im): Glicerol (1,3%), agua p.i. Insulina (150UI/1,5 mL/ sc): Glicerol (1,3%), agua p.i.

N,N dimetilacetamida- a altas concentraciones: necrosis por inyeccin s.c. e i.m. - produce depresin, convulsiones, alucinaciones y toxicidad ocular- a bajas dosis: hepatotoxicidad y reacciones inflamatorias

Amsacrina (antitumoral, 75 mg/1,5 mL; perf.): DMA (100%)Tenipsido (antitumoral; 50mg/5mL; perf.): DMA (6%), EtOH

Polioxietilenglicoles (C < 50%; e=16 para PEG 300)- baja toxicidad- se utilizan PEG 200, 300, 400 y 600- favorecen estabilidad y solubilidadEtoposido (antitumoral; 100mg/5mL; perf.): PEG 300 (58%), EtOH (30,5%), agua

Propilenglicol (C < 60%; e=30)- el menos txico: causa dolor o irritacin a altas C, aunque en nios puede inducir depresin- en pacientes con IF renal, puede inducir hiperosmolaridad y acidosis lctica- baja viscosidad, alto poder disolvente, accin bactericida

Mephalan (antitumoral; 50mg/10mL; perf.): PG (60%), EtOH (5,2%), agua p.i. Esmolol (beta-bloqueante; 2,5g/10mL; i.v. lenta o perf.): PG (25%), EtOH

(25%), agua p.i.Otros vehculos acuosos miscibles con el agua:

Transcutol (en veterinaria) Lactato de etilo

b) Vehculos no acuosos liposolublesAceites vegetales: oliva, soja, algodn, ssamo: formulacin inyectables

destinados vas im y scOleato de etilo: inconveniente, fcil oxidacin Miristato de isopropiloOtros vehculos liposolubles: Miglyol 812, benzoato de benzilo, aceite vaselina

Sustancias auxiliares o excipientesAgentes solubilizantes

- disolventes no acuosos miscibles con agua: etanol, PG, PEG- tensioactivos: polisorbato 80, sales biliares

Reguladores del pH y agentes isotonizantes- soluciones diluidas de cidos o bases inorgnicas- soluciones reguladoras fosfatos (C = 0,8-2,0%), citratos (C = 1-5%), acetatos (C = 1-2%), aminocidos (caso: ampicilina)- agentes isotonizantes: NaCl, glucosa, sulfato sdico (1,6 %p/v)

Conservadores antimicrobianos- NO AADIR: dosis > 15 mL, vas lquido cefaloraqudeo - Factores afectan eficacia: C, T, Cr, pH del medio- Efectos sinrgicos

EDTA + Cloruro benzalconio, fenol, parabenesantibiticos, alcoholes, azcares y antioxidantesEfecto inhibidor actividad: polisorbatos



pH1 Cr 2 G+3 G-4 Hongos5 C (%p/v) Cl benzalconio 4-10 < 1,0 +++ ++ ++ 0,01-0,25 Alcohol benclico

Conservadores antioxidantesAntioxidantes primarios: ceden electronesfenlicos tocoferoles (C recomendada: 0,05-0,075%): vitaminas, aceites

BHA (C mxima: 0,02%, BHT (C mxima: 0,01%): aceitesgalatos (C mxima: 0,01%): vitaminas

Antioxidantes secundarios: reducen velocidad iniciacin autooxidacinquelacin iones (agentes quelantes) EDTA y der. (C: 0,01-0,05%): sulfamidas, Vit C

cido fosfrico, ctrico y sales lecitinas (concentracin: 0,5-2%)

proceso secuestro oxgeno cido ascrbico y sales (C: 0,01-0,5%): tetraciclinaspalmitato ascorbilo (C recomend.: 0,01-0,02%)sulfitos inorgnicos (Cmax.: 0,2%): metabisulfito Namonotioglicerol (C recomendada: 0,1-1,0%)cistena (C recomendada: 0,1-0,5%)

Otras sustancias auxiliaresViscosizantes: estabilizar y preparaciones de accin prolongada

celulosas (MC, CMC), alcoholes polivinlicos, polioxietilenglicolesTensioactivos: polisorbato 80, Span 80, dioctilsulsosuccinato Na, Pluronic F-68Anestsicos locales: alcohol benclico, lidocaina, clorhidrato procaina (C < 2%)Vasoconstrictores: epinefrinaCrioprotectores: polioles: glucosa, lactosa, manosa, trehalosa

protenas y aminocidos: prolina, glicina, albminaelectrolitos: NaCl, KCl, CaCl2disolventes no acuosos: glicerol, DMSO

5. Fabricacin inyectables de pequeo volumen

Seguir procedimientos de aspsia permitan cumplir requerimientos de esterilidad y ausencia de pirogenos

en el preparado final

medidas excepcionalescontrol y entrenamiento del personal

vestuario empleadotrfico de materias primas e instrumental

esterilizacinproduccin: seguir PET, PNTs



5.1. Tratamiento de envases y accesoriosEnvases de unidosis: una dosis de principio activo estril

una vez abierto, no se podr cerrar con garantaEnvases multidosispermite retirada de dosis sucesivas (10 dosis), volumen total recomendado no >30 mL; conservadores aseguren la estabilidadEnvases ms utilizados

ampollas, volumen = 1 y 20 mLviales (> 5 mL): lquidos y slidosfrascos (> 5 mL): lquidos y slidosjeringas "pre-llenadas" o autoinyectables

Cierresampollas vidrio: cerradas por fusinviales y frascos: plstico, caucho o elastmero recubiertos cpsula Alenvases multidosis: cierres de plstico o caucho

Tratamiento envases- Lavado- Esterilizacin

vidrio: calor seco 120C/3 h; 180C/2 h; 350C /10cierres elastomricos: calor hmedo (autoclave)plsticos (polietilenos de baja densidad): Oxido Etilenoviales destinados a polvos liofilizados: silicona

Lavadora linealLavadora rotativa



5.2. Preparacin de la mezcla medicamentosa

AMPOLLAS PRINCIPIO ACTIVO VEHICULO EXCIPIENTES

Lavado

Esterilizacin

Dosificacin

Acondicionamiento

Zona estril

Zona no estril

Zona no estril

Disolucin

Filtracin esterilizante

0,22 m

Esterilizacin 121C - 30 min

Si formulacin no se puede esterilizar por

calor: solucin se filtrar necesariamente

por filtros esterilizantes y la dosificacin y el

envasado se harn en zona estril

5.2.1. Preparaciones inyectables solucin



5.2.2. Preparaciones inyectables suspensin: tamao 0,10 - 10 mtcnicas molienda en medio hmedo: molinos de bolas tcnicas molienda en medio seco: micronizadores aire comprimidosuspensin en vehculo en el que resulte insoluble

5.2.3. Preparaciones inyectables emulsinobtencin quilomicrones: vehculos esfricos (0,5-1 m) con ncleo TG y capa exterior fosfolpidos, isotonizantes: glucosa y glicerol y tocoferoles

AMPOLLASPRINCIPIO

ACTIVO VEHICULO EXCIPIENTES

Lavado

Esterilizacin Esterilizacin

Disolucin, dispersin,

mezcla

Dosificacin

Acondicionamiento

Esterilizacin Esterilizacin

Zona estril

Zona no estril

Zona no estril

5.2.4. Polvos para uso parenterala) Cristalizacin estril- disolucin p.a. dte. apropiado- esterilizacin por filtracin- adicin de no solvente - cristalizacin principio activo-- secado, (molienda) y dosificacinb) Secado por atomizacin- solucin del principio activo- atomizacin en corriente gas estril calentado

polvo esfrico, uniforme y huecoc) LiofilizacinEliminar disolvente de producto congelado a P baja- material con estructura panal de miel o enrejada

AMPOLLAS PRINCIPIO ACTIVO VEHICULO EXCIPIENTES

Lavado

Esterilizacin

Dosificacin

Acondicionamiento

Zona estril

Zona no estril

Zona no estril

Disolucin

Filtracin esterilizante

0,22 m

Liofilizacin

TAPONES

Lavado

Esterilizacin 121C-45 min

Cierre tapones



Produccin de ampollas

The closed ampoule, ranging in size from 1-25 ml is placed in the jaws and isopened by a flame. Ampoules are then filled independently and the filledampoules replaced on the machine which, with one adjustment, is now readyto seal the ampoule. The top is drawn off by means of a gripper assemblywhilst the ampoule is spinning in the flame, and may be released away fromthe sealing area into a special detachable container. The seal is quick, regular and equivalent to that obtained from an automatic machine. This unitwill also close open ampoules if required.



5.3. Dosificacin- colectiva a vaco (ampollas de doble punta)- unitaria (ampollas cuello ancho, viales y frascos)

Ampollas cuello anchoinyeccin volumen determinado mquinas con jeringas precisinposibilidad desplazar el aire de la ampolla

Viales y frascoscierre con plstico, caucho o elastmerosellado con cpsula de aluminio





Exceso volumen recomendado en dosificacin inyectables Contenido

(mL) Exceso volumen

lquidos fluidos (mL) Exceso volumen lquidos

viscosos (mL) 0,5 0,10 0,12 1,0 0,10 0,15 2,0 0,15 0,25 5,0 0,30 0,50 10,0 0,50 0,75 20,0 0,60 0,90 30,0 0,80 1,20

50,0 o mayor 2 % 3 %



Inspeccin de ampollas

Control limpidez



5.4. Esterilizacin- esterilizacin en autoclave, 121C /30'- calor seco (150-180C / 1-1,5 h)- filtracin esterilizante anterior a la

dosificacin- Control del proceso

colocar ampollas en autoclave boca abajocolocar ampollas templadas en bao fro color

5.5. Acondicionamiento finalUna vez producto envasado y estril

- lavado envases con detergentes- aclarado y secado

soluciones: control de limpidez- etiquetado- acondicionamiento en estuches papel/cartn



- Preparacin de la solucin en rea limpia (Clase A sobre fondo C)- Lavado de los viales: Clase D.- Esterilizacin y despirogenizacin de viales: limpieza previa en baoultrasonidos, secado mediante soplado y siliconizacin pared interna.- Llenado asptico (filtracin de seguridad) en rea limpia (Clase A).- Inspeccin individual de los viales: ausencia de fibras, partculas y volumende llenado.- Etiquetado. Blisteado y acondicionamiento final.

Fabricacin de viales

Lavado tapones de goma

Dosificacin viales



Liofilizador



- Preparacin de la solucin en rea limpia (Clase A sobre fondo C).- Introduccin de las jeringas en rea de llenado bajo flujo laminar (Clase D).- Llenado asptico (filtracin de seguridad) en rea limpia (Clase A) .- Inspeccin individual de las jeringas: ausencia de fibras, partculas y otrosdefectos aspecto- Etiquetado. Blisteado y acondicionamiento final.

Fabricacin de jeringas pre-cargadas



6. Control de inyectables- limpidez, esterilidad, ausencia de pirgenos- sellado de envases (prueba de cierre hermtico)- uniformidad de contenido, valoracin p.a.- control de rotuladoEnsayo A uniformidad contenido (suspensiones y polvos)Preparacin (n=10) : contenido individual entre 85-115% media. No cumple si + de 1 fuera 85-115% o si 1 fuera 75-125% contenido medio/ Preparacin dudosa, aadir 20 unidades ms: cumple si no ms de uno (n=30) fuera lmite 85-115% y ninguno fuera 75-125%7.1. Inyectables- Esterilidad en inyectables con vehculos no acuosos: filtracin de la preparacin por un filtro estril y/o colocacin filtro en medio de cultivo- Inyectables suspensin: dispersin sea fcil y dure lo suficiente, control cristalizacin, control distribucin de tamaos partculas7.2. Polvos de uso parenteral- Control de uniformidad de masa (dosis nicas): pesar individualmente 20 unidades al azar y determinar masa media, lmite desviacin: media +10%. Lote cumplir requisito uniformidad de masa si: slo dos unidades rebasan lmite, sin exceder +20%

- control de velocidad de reconstitucin- si polvos liofilizados: control humedad residual


II. Va Parenteral: Formas Farmacuticas Farmacia y Tecnologa FarmacuticaUniversidad de Navarra




ReferenciasTextos Generales Faul y Trillo, C. (1993). Tratado de Farmacia Galnica, Luzn 5, S.A.

de Ediciones, Madrid. Le Hir, A. (1995). Farmacia Galnica, 6 ed., Ed. Masson, Barcelona. Vila Jato, J. L. (1997). Tecnologa Farmacutica. Formas

Farmacuticas. Vol. II, Ed. Sntesis, Madrid. Aiache, J. M., Aiache, S. y Renoux, R. (1996). Introduccin al estudio

del medicamento, 2 ed., Ed. Masson, Barcelona. Aulton, M.E. (1988). Pharmaceutics. The science of dosage form

design. Churchill Livingstone, New York. K.E. Avis, H.A. Liberman, L. Lachman. Pharmaceutical Dosage

Forms. Parenteral MEdications. Vol. 1. 2nd Edition. Marcel Dekker, New York. USA.

K.E. Avis, H.A. Liberman, L. Lachman. Pharmaceutical DosageForms. Parenteral MEdications. Vol. 2. 2nd Edition. Marcel Dekker, New York. USA.

K.E. Avis, H.A. Liberman, L. Lachman. Pharmaceutical DosageForms. Parenteral MEdications. Vol. 3. 2nd Edition. Marcel Dekker, New York. USA.



Referencias Laboratorios Kern Pharma: http://www.kernpharma.com/ Laboratorios Rovi: http://www.rovi.es/ Boehringer Ingelheim: http://www.boehringer-ingelheim.es/index.jsp GEA:

http://www.niroinc.com/gea_liquid_processing/production_parenterals.asp

Material de acondicionamiento Envases del Sur:

http://www.envasesdelsur.com/envases_vidrio.htm Schott: www.schott.com Saint Gobain:

http://www.saintgobainlagranja.es/Default.aspx?tabid=75



10 parenteral

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