10_27 - sindrome de kallmann

5/9/2018 10_27 - SiNDROME DE KALLMANN - slidepdf.com

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R e v i s t a U r o l o g i a C o l o m b i a n a

8

urol.colomb. Vol. XIX, No. 3: pp 85-94, 2010

Recibido: 19 de septiembre de 2010.Aceptado: 8 de noviembre de 2010.

A r t í c u l o d e r e v i s i ó n

Diseño del estudio: Revisión sistemática

Nivel de evidencia: IIEl autor declara que no tiene conficto de intereses

Síndrome de Kallmann

- Revisión sistemática de la literatura

Jorge Eduardo Sejnaui1 ; Camila Céspedes2 ; Jaime Francisco Pérez Niño3 ; Cristina Suarez4

MD, Residente IV Urología, Ponticia Universidad Javeriana. [email protected]

MD, Endocrinóloga Pediátrica, Hospital Universitario San Ignacio2

MD, Urólogo, Hospital Universitario San Ignacio, Profesor Asistente Programa Postgrado Urología Ponticia Universidad Javeriana. [email protected]

Estudiante X Semestre de Medicina, Ponticia Universidad Javeriana. [email protected]

Resumen

Las neuronas de la Hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) y las

neuronas olfativas migran juntas durante el desarrollo embriológico hacia el

hipotálamo medio basal. La interrupción de este proceso provoca el hipogo-

nadismo hipogonatotrópico idiopático con anosmia conocido como Síndrome

de Kallmann (KS), nombre dado por el psiquiatra Franz Kallmann quien hizo

la primera descripción en 1944. Las bases moleculares incluyen los genes

que regulan la migración de las neuronas productoras de GnRH y olfativas,el control de la síntesis o secreción de la GnRH y la interrupción en la acción

de la GnRH sobre las células gonadotropas en la pituitaria. Se manifiesta

principalmente como pubertad atrasada, infertilidad, amenorrea primaria entre

otros y hay que tener muy en cuenta su amplio espectro de presentación por

la penetrancia variable de los genes en esta enfermedad. Sus bases genéti-

cas están descritas desde los 80’s y recientemente Catherine Doddé bióloga

molecular y genetista francesa describió 2 nuevos genes involucrados en la

génesis de esta enfermedad que representan aproximadamente el 30% de

todos los casos. Su evaluación incluye una detallada historia clínica, examen

físico con escala del Tanner, medición de niveles de gonadotropinas, hormonas

sexuales, prueba de estimulación con GnRH, cariotipo y pruebas moleculares

para los genes involucrados. Los objetivos del tratamiento se dirigen a que

estos pacientes desarrollen caracteres sexuales secundarios y logren fertilidad

con el reemplazo hormonal y la administración de análogos de gonadotro-

pinas y GnRH. Materiales y métodos: Se realizó una búsqueda electrónica

de la literatura publicada desde el año 1996 al 2009 (incluyendo bases de

datos MEDLINE, EMBASE y el Registro Cochrane de Ensayos Controlados y

OMIM), sobre el síndrome de Kallmann. Se reviso la biología molecular, clínica,



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S o c i e d a d C o l o m b i a n a d e U r o l o g

í a

Sejnaui, J.E.; Céspedes, C.; Pérez, J.F.; Suárez, C.

diagnostico, tratamiento y nueva información genética y se plasmo en esta

revisión completa de la literatura médica actual. Conclusiones: El síndrome

de Kallmann, aunque poco frecuente y de expresión fenotípica variable, tiene

gran importancia para el urólogo y endocrinólogo, conocerlo permitirá un

adecuado diagnóstico en la infancia, un enfoque adecuado del hipogona-

dismo primario, la amenorrea primaria, la pubertad atrasada y la infertilidad

futura., Siempre debe estar en el diagnóstico diferencial de los pacientes con

hipogonadismo primario y/o infertilidad. Por su expresión fenotípica variable,

incluyendo alteraciones genitourinarias, el paciente no siempre es consciente

de su anosmia y el motivo de consulta puede diferir de lo clásico.

Palabras clave: Hormona liberadora de gonadotrofinas, GnRH migra-

ción neuronal, Migración neuronal olfatoria, deficiencia de gonadotrofinas,

hipogonadismo, hipogonadismo hipogonadotrofico idiopático, síndrome de

Kallmann, amenorrea primaria.

Kallmann´s Syndrome:Review of Available Literature

Abstract

Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) and olfactory neurons migrate

together during embryonic development. The interruption of this process

causes idiopathic hypogonadotropic hypogonadism with anosmia, commonly

known as Kallmann syndrome (KS), name given by psychiatrist Franz Kallmann,

who was the first to describe it in 1944. The molecular basis of this condition,

includes genes that regulate the migration of GnRH neurons and olfactory

control, the synthesis or secretion of GnRH and an interruption in the action of

GnRH on the pituitary gonadotroph cells. Clinical characteristics are delayed

puberty, infertility and primary amenorrhea among others. Of great interest

are the different clinical and fenotypical presentations because of the variablepenetrance of genes in this syndrome. The genetic basis was described since

the 80's. Recently Catherine Doddé, a french molecular biologist and geneticist

described 2 new genes involved in the genesis of this disease. The initially

described genetic alteration represents only 30% of all cases. The evaluation of

the patients includes physical examination with Tanner scale, measurement of

gonadotropins, sex hormones, GnRH stimulation test, karyotype and molecular

tests for the genes involved. The goal of the treatment is to develop secondary

sexual characteristics and to achieve fertility with hormone replacement and

administration of gonadotropins and GnRH analogues. Materials and me-

thods: We conducted an electronic search of published literature from 1996 to

2009 (including MEDLINE, EMBASE the Cochrane Controlled Trials Register

and OMIM), about Kallman's syndrome. We reviewed the molecular biology,

clinical diagnosis, treatment and new genetic information. Conclusions:

It is of great importance for the urologist and endocrinologist to know and

understand Kallmann´s syndrome, even though it is a rare condition, proper

assessment and approach must be given to primary hypogonadism, infertility,

primary amenorrhea and delayed puberty for the appropriate referral to the

specialist, and for a proper parental and patient guidance. Furthermore, KS

has to be suspected in patients without the classical presentation, due to its

variable genetic penetrance. Patients aren´t always aware of their anosmia

and the reason for the medical visit may differ from the classic presentation.




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Síndrome de Kallmann - Revisión de la literatura

Key Words: Gonadotropin-releasing hormone, GnRH neuron migration,

Olfactory neuron migration, Gonadotropin, Deficiency, Hypogonadism,

Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism, Kallmann syndrome, Primary

amenorrhea.

Introducción

En 1856 el patólogo español Maestre deSan Juan fue el primero en describir la asocia-

ción de genitales no desarrollados y ausenciade los lóbulos olfatorios en la autopsia de unpaciente masculino1. Los familiares manifes-taban que el paciente no tenía sentido delolfato. En 1944, Franz Kallmann, genetista ypsiquiatra alemán, radicado en Estados Uni-dos, describió la enfermedad como síndromegenético2.

El síndrome de Kallmann (KS) se caracte-

riza por la asociación de hipogonadismo hi-pogonadotróco idiopático (IHH) o aislado yanosmia (pérdida del sentido del olfato). Estesíndrome afecta 1 de cada 10.000 hombres y1 de cada 50,000 mujeres3. Las series más re-

presentativas estiman que la relación hombremujer es de 3.9:11 4 , la preponderancia mascu-

lina se cree que se debe a la genética subya-

cente del síndrome – ligado al X5.

Materiales y métodos

Realizamos una búsqueda sistemática dela literatura con las palabras clave “Gonado-

tropin-releasing hormone, GnRH neuron mi-gration, Olfactory neuron migration, Gonado-

tropin Deciency, Hypogonadism, Idiopathichypogonadotropic hypogonadism, Kallmannsyndrome, Primary amenorrea”. Publicadadesde el año 1996 al 2009 (incluyendo basesde datos MEDLINE, EMBASE y el Registro

Cochrane de Ensayos Controlados y OMIM).Se ltro la búsqueda por artículos de revisión,meta análisis, “journals”, humanos, cualquieredad y se encuentran 85 artículos. Se revisa-

ron en total 52 artículos, descartando reportesde casos, y escogiendo series de casos y losque hacían referencia a la biología molecular,clínica, diagnostico, tratamiento y nueva in-

formación genética. Finalmente se plasmo enesta revisión completa de la literatura médicaactual.

Genética

La mayoría de los casos de KS se presentande forma esporádica aunque algunos casosson claramente familiares.

Hay tres modelos familiares de herenciadel síndrome de Kallmann: 1. ligado a X, 2.autosómico dominante y 3. autosómico rece-

sivo.

Se han identicado 5 genes causales loscuales han sido nombrados de acuerdo al

orden de su descubrimiento KAL1 (Francoet al., 1991; Legouis et al., 1991; Hardelin etal.,1992), FGFR1 (Dodé et al .,2003), PROKR2y PROK2 (Dodé et al.,2006) y FGF8 (Falar-deau et al.,2008)3.

Patrón de Herencia ligado a X

Está relacionado con el gen KAL1 loca-

lizado en la región psuedoautosómica delcromosoma X (Xp22.31), que codica parauna glicoproteína de 680 amino ácidos y de

aproximadamente 95 kDa. La proteína tieneel nombre de anosmina-1 haciendo referenciaal compromiso del olfato en el KS. Su funciónes aún desconocida y su participación por lasmanifestaciones del KS ligado a X son aun es-peculativas3, 6 . Se cree que puede estar rela-

cionado con alteraciones a nivel del contactoaxonal con el bulbo olfatorio futuro y esta fa-

lla en la sinaptogénesis lleva a perdida del ol-fato7 , 8. La mutación produce una disrupcióna nivel del C157–C172 llevando a perdida de

la unión disulfuro en el dominio WAP de laproteína y una mutación errónea localizadaen el primer y tercer dominio de FnIII de laproteína9, 10. Estos pacientes presentan adi-cionalmente alteraciones corticoespinales ygenitourinarias en común relacionadas con laalteración del dominio WAP, que al parecercomparte alguna función sobre el desarrollogenitourinario11. Esto individuos pueden pre-

sentar agenesia renal unilateral, criptorquidiae hipospadias la cual se presenta de diferen-



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tes grados de severidad sin que se cumpla unpatrón denitivo. 12 13 12

Patrón de Herencia Autosómico

Dominante y Autosómico Recesivo

En general el modelo de herencia autosó-

mico dominante es difícil de estudiar por lapenetrancia incompleta14. Está involucradoen el 10% de los casos15 . En el 2003 Kathe-

rine Dodé genetista Francesa descubrió ydescribió el gen FGFR1 que codica para elreceptor-1 del factor de crecimiento de broblas-tos – también conocido como KAL2 16 . Este selocaliza en el cromosoma 8p11.2-p12 y comose menciono antes, codica para la proteínadel receptor del factor de crecimiento de -

broblastos. La mutación de este gen está rela-

cionada con la morfología alterada de los bulbos olfatorios visto en estudios en roedores.Se encontró que el KAL2 está expresado enla región rostral del cerebro anterior necesa-

rio para la evaginación del bulbo olfatorio17.Igualmente en estos estudios, se encontróque el KAL1 (anosmin 1) induce señalizacióndel factor de crecimiento de los broblastospor lo que una mujer conmutación del KAL2puede tener desarrollo normal del su sistemanervioso central al sobrepasar la señalizacióndefectuosa producida por la falta del KAL2,

esto a su vez apoya más a la preponderanciaen el sexo masculino2 18 19 20.

Recientemente se ha encontrado que lapérdida de función causada por mutación delos genes PROKR2 (KS 3), PROK2 (KS 4), quecodican para el receptor de procinecticina-2y la procinecticina-2 respectivamente se en-

cuentran en algunos pacientes con KS 21. Soloestán involucrados en el 5% de causas de estaenfermedad16 . La mayoría de estas mutacio-

nes son de sentido erróneo y pueden pre-

sentarse en individuos normales por lo quegeneran incertidumbre sobre su papel en laenfermedad 21 22 23 . Se conoce poco sobre estosgenes, inclusive, se sabe que solo el 30% delos casos de KS están relacionados con la mu-

tación de estos 4 genes indicando que otros,aun no descubiertos estarían involucrados.

Hoy en día se sabe, que cada ho de unindividuo KS 2, KS 3, KS 4 tiene un 50% deprobabilidad de heredar la enfermedad16. La

medición prenatal de los genes para KAL 1, 2y 3 están disponibles en algunos laboratoriosen EEUU si se hace consejería genética y si hayantecedentes conocidos de la enfermedad16.

Correlación de la genética

con el fenotipoComo existen diferentes formas de he-

rencia y alteración genética, el síndrome deKallmann presenta característicamente unaheterogeneidad clínica entre las familias afec-

tadas22 23. Esto indica que en las manifestacio-

nes fenotípicas del KS inuyen otros factoresademás de las mutaciones genéticas21 22 23. Es-tos probablemente incluyen factores epigené-

ticos y genes modicadores, los cuales hastaahora no han sido identicados24.

Adicionalmente hay un claro componentede penetración incompleta ya reconocida quehace que el fenotipo y la herencia sean irre-

gulares25.

De acuerdo con lo anterior, se han descri-to algunas características clínicas generalesen los pacientes afectados por las diferentesformas genéticas de KS. Por ejemplo, se haencontrado una mayor variabilidad de hipo-

gonadismo en pacientes portadores de mu-

taciones en FRGR1, PROKR2 O PROK2, queen los pacientes con KAL1 2126. Los individuosfértiles e que son portadores de mutacionesde cualquier de las 4 formas autosómicas deKS son los responsables de la transmisión dela enfermedad por múltiples generaciones,mientras que la forma ligada a X de KS setransmite por mujeres portadoras de muta-

ciones en KAL1, quienes no tienen manifesta-

ciones clínicas1 21 27.

Los bebés masculinos frecuentemente pre-

sentan micropene y criptorquidia y cuandoson adolescentes o adultos con el síndrome,tienen manifestaciones clínicas de hipogo-

nadismo y desarrollo sexual incompleto alexamen físico28. Los hombres adultos con KStienden a tener un volumen testicular pre-puberal (menor de 4mL), ausencia de carac-

teres sexuales secundarios, aumento de lamasa muscular, disminución o ausencia dela líbido, disfunción eréctil e infertilidad1 2 29.Por otro lado, las mujeres adultas tienen un




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desarrollo mamario pobre o ausente y ame-

norrea primaria y este es el motivo por lo cualgeneralmente consultan1 2. Adicionalmente eldesarrollo esquelético es retardado, la edadósea está atrasada, pero la tasa de crecimientolinear es generalmente normal30. Los indivi-

duos con anosmia pueden o no ser conscien-

tes de su décit olfatorio1. Otros hallazgosincluyen sinquinesia de los dígitos, agenesiarenal unilateral (en el 30% de los pacientescon KS1), pérdida auditiva neurosensorial,labio y/o paladar hendido, agenesia de una omás piezas dentales, braquidactilia, sindacti-lia y agenesia del cuerpo calloso31.

La agenesia renal unilateral se ha reporta-

do en aproximadamente 30% de los pacientescon mutaciones KAL1, mientras que no se hareportado en ningún paciente con las otras for-mas de KS15 21 32 . Por otro lado, la perdida decartílago nasal, la hipoplasia o aplasia del pa-

bellón auricular y las anomalías de los dedossolo se han reportado en pacientes con KAL215 21 33 . Contrario a esto, la agenesia de los dien-

tes y la pérdida auditiva es común a todas lasformas de KS, así como los defectos de paladary las alteraciones de los movimientos como lasinquinesia bimanual y los movimientos enespejo de los miembros superiores16 34.

Figura 1.

Resonancia magnética cerebral de un paciente sano (Ay B) y paciente que padece del Síndrome de Ka-llmann. En A y B ilustra el desarrollo normal del bulbo olfatorio, del surco rinal y del tracto olfatorio. En C y D

ilustra la atrofia e hipoplasia de los bulbos olfatorios y D la ausencia del surco rinal.

European Journal of Human Genetics (2009) 17, 139–146

Figura 2.

Cortes coronales de resonancia magnética cerebral de un paciente con mutación del KAL1. Presenta agenesia del bulbo

olfatorio izquierdo e hipoplasia del derecho.



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í a


Este síndrome se diagnostica cuando, ade-

más de los hallazgos clínicos descritos, hayniveles séricos bajos de gonadotronas y deesteroides gonadales en el contexto de un pa-

ciente con compromiso del sentido del olfa-

to16 40 .

El síndrome de Kallmann es la asociaciónde hipogonadismo hipogonadotróco idiopá-

tico o aislado (IHH) y anosmia. Para el diag-

nóstico clínico de IHH deben estar presenteslos siguientes criterios:

Evidencia clínica de hipogonadismo o de-

tenimiento del desarrollo sexual dado porausencia de caracteres sexuales secundarios,disminución de la líbido, infertilidad, ame-

norrea en mujeres y disfunción eréctil en

hombres

41

. El desarrollo sexual es incompletopara la edad de acuerdo a la clasicación deTanner. Los pacientes masculinos con KS típi-camente se encuentran en un Tanner genitalI-II, las mujeres en Tanner mamario I y en losdos géneros habrá un Tanner II-III del vellopúbico ya que este puede estar inuenciadopor los andrógenos adrenales42.

En cuanto a los valores de LH y FSH, gene-

ralmente se encuentran en un nivel sérico bajoo normal en el contexto de bajas concentracio-

nes de esteroides sexuales (testosterona total<100ng/dL en hombres y estradiol <50pg/mLen mujeres)43. Con la prueba de estimulacióncon 100 UI intravenosa de GnRH los nivelesde LH y FSH no se elevan.

La resonancia magnética del cerebro con ysin gadolinio de la silla turca está indicada enel estudio de estos casos de hipogonadismohipogonadotrópico para descartar una lesiónen la pituitaria o en el hipotálamo. Imagino-

lógicamente, la resonancia magnética nuclear

generalmente la ausencia o hipoplasia del bulbo olfatorio44. Igualmente es necesario unultrasonido de vías urinarias como parte delestudio, dada la importante asociación conmalformaciones genitourinarias45.

La anosmia se puede determinar por lahistoria clínica y se conrma con pruebasdiagnósticas formales de olfato, como el testde identicación de olfato de la universidadde Pensilvania (UPSIT)16.

Patogénesis del Síndrome

de Kallmann

Los estudios del anatomista suizo Morsieren los 50´s del siglo pasado, concluyeron queel décit olfatorio en el KS está relacionadocon el defecto en el desarrollo del bulbo olfa-

torio y el hipogonadismo se atribuye al décitde GnRH. Pero tan solo hasta los 80’s se des -

cubre la proximidad topográca entre el sis-

tema olfatorio y las células neuroendocrinasproductoras de GnRH durante la vida em-

brionaria, así como el hallazgo de que estascélulas no han migrado normalmente en lospacientes con KS ligado a X1 15 16 30.

Las células gonadotrópicas migran al iniciode la sexta semana embrionaria del epitelio ol-fatorio al cerebro anterior a lo largo del trayec-to del nervio olfatorio35. En un feto humanocon una deleción cromosómica Xp22.3 que in-

cluye el gen KAL1 las células productoras deGnRH no migran normalmente y se acumu-

lan en la región nasal superior 15 21 30 36. Aún noexiste evidencia histopatológica que conrmela detención en la migración de las células go-

nadotrópicas en individuos afectados por lasdemás formas genéticas del KS30, 37.

Adicionalmente los defectos en la diferen-

ciación, elongación axonal y del direcciona-miento axonal hacia la eminencia media delhipotálamo pueden contribuir igualmente ala deciencia en GnRH, por lo menos en laforma genética KAL2 de esta enfermedad38.

Las múltiples anomalías no asociadas a lareproducción y al olfato en varios pacientescon las formas genéticas KAL1 Y KAL2 hanpermitido establecer que los genes involu-

crados también participan en el desarrollo deotros órganos tales cómo riñón, dientes, oído,

paladar y tractos córtico espinales15 16 .

Diagnóstico

La mayoría de los pacientes consultan porausencia de caracteres sexuales secundarios,amenorrea primaria, y en algunos casos porcriptorquidia y micropene. Los casos que sondiagnosticados antes de la edad adulta pre-

sentan ausencia del desarrollo sexual con re-

traso puberal39.




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Dentro de los exámenes genéticos hay la-

boratorios con licencia para realizar estudiosmoleculares disponibles.

Los genes KAL1, FGFR1, PROKR2, yPROK2 son los únicos genes conocidos aso-

ciados con el síndrome de Kallmann y están

relacionados con el 25 – 30% de los casos.Otros locus o genes que estarían involucradosen el 70 - 75% restante como causa del KS aunson desconocidos y no han sido mapeados46.

Se pueden realizar pruebas tipo FISH opor hibridización genómica comparativa parala detección de la deleción en KAL1 (KS1),FGFR1 (KS2), PROKR2 (KS3) and PROK2(KS4)16 39 40.

Tratamiento

Los objetivos del tratamiento de los pacien-

tes con KS son lograr el desarrollo caracteressexuales secundarios y fertilidad47.

Pacientes masculinos: el reemplazo hor-monal con testosterona en prepúberes pro-

duce una virilizaciòn normal. La terapia an-

drogénica mejora el comportamiento sexualaumentando la libido y la erección, ademáslos pacientes reeren aumento de la energía,sensación de bienestar, actividad física, mejo-

ría de la memoria y el sueño. La testosteronaaumenta la masa muscular, la densidad mi-neral ósea y la eritropoyesis y disminuye lamasa grasa48.

Las formas más utilizadas son el enantatoy el cipionato de testosterona. Para la induc-

ción del desarrollo puberal, la dosis iniciales de 25 a 50 mg de testosterona de larga ac-

ción intramuscular cada 2 a 4 semanas42 43. Laconcentración sérica de testosterona aumen-

ta rápidamente en uno o dos días y se man-

tiene dentro de los límites normales por dossemanas. Las dosis se pueden ir aumentandoprogresivamente cada 2 a 3 meses hasta quela virilizaciòn completa se logre. Una vez ladosis de adulto se alcance, 200mg IM cadados semanas, se hacen ajustes con base a losniveles séricos de la testosterona total.

Este tratamiento se debe mantener de porvida. La testosterona de depósito el undeca-

noato de testosterona que se inyecta por vía

IM en dosis de 1,000 mg cada 12 a 15 semanases más cómoda por la duración del efecto y sehan registrado menos hepatotoxicidad49.

La administración transdérmica ha venidoen aumento. El compuesto hidroalcohólico detestosterona al 1% se aplica diariamente en

dosis de 50, 75 o 100mg. La vía oral no es muyutilizada (metiltestosterona) por su poca efec-tividad y por su hepatotoxicidad. De recienteaparición son las tabletas mucoadhesivas deliberación sostenida que se absorben en la mu-

cosa oral y se dan en dosis de 30 mg al día.

Otra opción es la administración paren-

teral de gonadotrona coriónica humana(hCG). Produce virilizaciòn de manera efecti-va, pero hay que vigilar y considerar el riesgode desarrollar ginecomastia. La dosis gene-

ralmente se inicia en 1,000 IU intramuscular osubcutánea día de por medio para normalizarla concentración sérica de testosterona.

Se ha visto que algunos pacientes duranteel tratamiento con hCG dependiendo del vo-

lumen testicular que alcancen pueden llegara alcanzar la espermatogènesis para la ferti-lidad.

Pacientes femeninas: El primer paso es lainiciación de la pubertad con terapia estrogé-

nica, luego hay que mantener los caracteressexuales secundarios. Los estrógenos pro-

ducen un desarrollo de la mama de maneraóptima y después de 6 meses de manejo endonde la glándula mamaria haya completadosu desarrollo, se inicia un progestágeno parala protección endometrial. En mujeres con al-teraciones de la coagulación, están indicadosesquemas de dosis bajas12, 50.

Inducción de la Fertilidad

Para los hombres con síndrome de Kall-mann, la administración de testosterona in-

duce la aparición de los caracteres sexualessecundarios, ayuda a mantener la función yel deseo sexual pero usualmente se requiereel tratamiento con gonadotronas para alcan-

zar la fertilidad42 43 44 45.

Este suele iniciarse con hCG 1,000 UI intra-

musculares o subcutáneas día de por mediohasta alcanzar niveles normales de testoste-



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Conclusión

El síndrome de Kallmann es una condi-ción poco frecuente, que debe ser bien cono-

cida por los urólogos y los endocrinólogos yaque hace parte del diagnóstico diferencial delhipogonadismo primario, de la consulta de

infertilidad y andrología y la asociación conalteraciones del tracto genitourinario. Lo másimportante a tener en cuenta es que puedeser completamente tratada. Se caracterizadaprincipalmente por la presencia de hipogo-

nadismo hipogonadotrópico central asociadoa anosmia o hiposmia. El diagnóstico se basaen el hallazgo de anosmia, pubertad atrasa-

da, micropene, amenorrea primaria y bajasconcentraciones séricas de gonadotronas ensangre. En algunos pacientes pueden estar

presentes otras anomalías urológicas comoagenesia renal, criptorquidia e hipospadias,neurológicas, incluyendo ataxia cerebelar,sordera, ceguera, paladar y/o labio hendidoy retardo mental. Imaginológicamente puedehaber ausencia o hipoplasia del bulbo olfa-

torio. De las formas heredadas conocidas, laligada a X corresponde al 85% de los casos yes causada por un defecto en el gen KAL1, enla forma autosómica dominante, el 10% de loscasos se debe a la mutación en el gen FGFR1 y el 5% de los casos a mutaciones de los ge-

nes recientemente encontrados PROKR2 yPROK2. Es importe anotar que las formas ge-

néticas conocidas solo representan el 30% detodos los casos y que aún faltan muchos otrosgenes por descubrir. La administración de te-

rapia de reemplazo hormonal con testostero-

na y estrógeno lleva al desarrollo normal de lapubertad y el manejo con análogos de GnRHo gonadotronas permite una función gona-

dal y una fertilidad, en algunos casos, norma-

les. Se debe sospechar en todo retraso puberal

con gonadotropinas y esteroides sexuales ba-

jos, en adultos con infertilidad, disminuciónde la libido y otros signos hipogonadismocomo micropene, tiene penetrancia variable ylos pacientes no siempre reeren anosmia ohiposmia.

Referencias

1 JubizW, Cruz E. El síndrome de Kallmann: A propósitode un caso ,.2Colomb Med 2006; 37: 315-318

rona en sangre, lo cual sucede aproximada-

mente entre la octava y duodécima semanasde tratamiento. Luego se añade FSH a dosisde 37.5 a 75 UI en forma de Gonadotropinahumana menopáusica (hMG) o FSH recombi-nante para estimular la espermatogènesis. Se

debe continuar el tratamiento realizando se-

guimiento del volumen testicular ya que raravez se ven espermatozoides en el semen antesde que se alcance un volumen de 8 mL. Unavez iniciada la espermatogénesis se disminu-

ye la dosis de hMG a 12-25 UI IM tres vecespor semana de forma permanente51.

La segunda opción terapéutica para lainfertilidad consiste en la administración depulsos subcutáneos de GnRH cada 90 a 120minutos con una bomba portátil. La dosis por

pulso es de 1 a 5 µg, según lo que se necesi -te para obtener una concentración normal detestosterona sérica. Este régimen aumenta demanera adecuada el volumen testicular y es-

timula la espermatogènesis en el 90 – 95% delos hombres1 2 15 52.

En las mujeres: las opciones disponibles yaprobadas por la FDA son la administraciónpulsátil de GnRH, que estimula satisfactoria-

mente la folículogénesis, la inyección intra-

venosa de GnRH en diferentes momentos de

ciclo menstrual para simular la dinámica -siológica de este. La ventaja de este último esque disminuye la hiperestimulación ovárica yel riesgo de embarazos múltiples. La tasa deembarazo con cualquiera de estos tratamien-

tos es del 30% por ciclo ovulatorio1 2 15 47.

El seguimiento debe hacerse evaluando eldesarrollo de la pubertad con el examen físicoy el Tanner, realizando mediciones periódicasde LH, FSH, testosterona total en hombres yestradiol en mujeres.

Adicionalmente se monitoriza la densidadmineral ósea, debido a que existe un riesgo deosteoporosis secundario a los niveles bajos dehormonas sexuales circulantes (estrógenos),.En este sentido se debe insistir a los pacientepara que modiquen sus estilos de vida ha-

cia unos más saludables que disminuyan elriesgo una perdida mayor de masa ósea y enalgunos casos se puede considerar adicionaruna suplencia con calcio y vitamina D1 15 53.




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10_27 - sindrome de kallmann

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