11-14 HAFTA TARAMASINDA KALIN “NT”, NORMAL KARYOTİP

Dr. Atıl YÜKSELİstanbul Tıp Fakültesi KHD AD, Perinatoloji BD

Perinatoloji Uzmanları DerneğiTMFT-P Derneği

NT Kalınlığı Total Perinatal Sağkalım

3 mm 459 443 (%97)4 mm 55 50 (%91)≥5 mm 51 27 (%53)Total 565 520 (%92)

Kromozom yapısı normal fetusların akıbeti

11-14 Haftada Artmış NT (n=4,767)

Anormal Karyotip

3708 577 172n 210 100

2.5-3.4 5.5-6.4

19%

64%

> 6.5 mmNT 3.5-4.4 4.5-5.4

3%

50%

33%

Normal KaryotipFÖ / Ter. / YDÖ / Anom.

2.5-3.4 5.5-6.4

8%

54%

> 6.5 mmNT 3.5-4.4 4.5-5.4

3%

35%

15%

11-14 Haftada Artmış NT-Sağlıklı Canlı Doğumlar

“Nuchal Translucency” Kalınlığı (mm) n = 4,767 of 100,3112.5-3.4

92%

0102030405060708090

100

%

71%

3.5-4.4

52%

4.5-5.4

29%

5.5-6.4 >6.5

13%

Artmış NT Kalınlığında Prognoz

NT si kalın kromozom analizi normal fetuslarda, prenatal tanı koyulan yapısal anomaliler ve

genetik hastalıklarla, postnatal tanısı koyulan anomaliler

11-14 Haftada Artmış NT

Dermis yapısında değişiklik

Anormal lenfatik sistem

Nöro-muskuler anomaliler

İntratorasik kompresyon

Kardiak anomaliler/ yetmezlik

Kalın NT li Fetuslarda Konjenital Anomaliler ve Sendromlar

Central nervous system defects Acrania/anencephaly Agenesis of the corpus callosum Cerebro-fronto-facial syndrome Craniosynostosis Dandy-Walker malformation Diastematomyelia Encephalocele Fowler syndrome Holoprosencephaly Hydrolethalus syndrome Iniencephaly Joubert syndrome Macrocephaly Microcephaly Spina bifida Trigonocephaly C Ventriculomegaly Walker-Warburg syndrome

Facial defects Agnathia/micrognathia Facial cleft Microphthalmia Treacher-Collins syndrome

Nuchal defects Cystic hygroma Neck lipoma

Cardiac defects Pulmonary defects

Cystic adenomatoid malformation Diaphragmatic hernia Fryn syndrome

Abdominal wall defects Cloacal exstrophy Exomphalos Gastroschisis

Kalın NT li Fetuslarda Konjenital Anomaliler ve Sendromlar

Gastrointestinal defects Crohn’s disease Duodenal atresia Esophageal atresia Small bowel obstruction

Genitourinary defects Ambiguous genitalia Congenital adrenal hyperplasia Androgen insensitivity syndrome Congenital nephrotic syndrome Hydronephrosis Hypospadias Infantile polycystic kidneys Meckel-Gruber syndrome Megacystis Multicystic dysplastic kidneys Renal agenesis

Skeletal defects Achondrogenesis Achondroplasia Asphyxiating thoracic dystrophy Blomstrand osteochondrodysplasia Chondroectodermal dysplasia

Skeletal defects Campomelic dwarfism Cleidocranial dysplasia Diastrophic dysplasia Hypochondroplasia Hypophosphatasia Jarcho-Levin syndrome Kyphoscoliosis Limb reduction defect Nance-Sweeney syndrome Osteogenesis imperfecta Roberts syndrome Robinow syndrome Short-rib polydactyly syndrome Sirenomelia Split-hand/foot malformation Spondyloepiphyseal dysplasia congenita (SEDC) Thanatophoric dysplasia Thrombocytopenia-absent-radius (TAR)

syndrome Talipes equinovarus Thanatophoric dwarfism VACTER association

Kalın NT li Fetuslarda Konjenital Anomaliler ve Sendromlar

Fetal anemia Blackfan Diamond anemia Congenital erythropoietic porphyria Dyserythropoietic anemia Fanconi anemia Parvovirus B19 infection Thalassaemia-a*

Neuromuscular defects Fetal akinesia deformation sequence Myotonic dystrophy Spinal muscular atrophy*

Metabolic defects Beckwith-Wiedemann syndrome GM1 gangliosidosis Long-chain 3-hydroxyacyl-coenzyme A

dehydrogenase deficiency* Mucopolysaccharidosis type VII Smith-Lemli-Opitz syndrome* Vitamin D resistant rickets Zellweger syndrome*

Others Body stalk anomaly Brachmann-de Lange syndrome Cardiofaciocutaneous syndrome Charge association Coffin-Siris syndrome Deficiency of the immune system Di George syndrome Congenital lymphedema Erythropoietic porphyria (Gunther’s disease) EEC syndrome Multiple pterygium syndrome Neonatal myoclonic encephalopathy Noonan syndrome Orofaciodigital syndrome Type IV (Mohr-

Majewski) Pallister Killian syndrome Perlman syndrome Ritscher-Schinzel syndrome Stickler syndrome Unspecified syndromes Severe developmental delay

Konjenital MalformasyonlarGenetik Sendromlar

11-14 haftada artmış NTNormal karyotip

•Kalp anomalileri•İskelet displazileri•Body-stalk anomalisi•Diyaphragma hernisi•Omfalosel•Fetal akinezi deformasyon

sekansı

•Noonan sendromu•Smith-Lemli-Opitz sendromu•Spinal müsküler atrofi•Konjenital adrenal hiperplazi

Artmış NT – Kalp Anomalisi NT>99. persantil fetuslarda KKA 6 kat

daha sıktır (Ghi et al, 2001; Atzei et al, 2005; Clur et al, 2008)

NT artışı ile kalp anomalilerinin tipleri arasında özel bir ilişki yoktur.

Fetal eko için genelde kabul edilen limit NT>99. persantil sınırıdır.

Kromozom analizi normal sonuçlanan kalın NT li olgularda duktal akımın anormal olması durumunda KKA riski x3 kez artar (Maiz et al, 2008).

TR olması durumunda KKA riski x8.4 kez artar (Faiola et al, 2005).

KKA sıklığı NT nin kalınlaşmasıyla artar (Atzei et al, 2005).

NT>99. persantil olan bir fetusta ne zaman eko yapılmalıdır?

NT ölçümünün KKA lerini taramada etkinliği tartışmalıdır. • Cerrahi tedavi gerektiren KKA lerinin %56 sı (Hyett et al, 1997)• Yedi araştırmanın metaanalizi %30 (Makrydimas, 2003)• Düşük riskli populasyonlarda sensitivite %15 civarındadır (Westin et al, 2007; Müller et al, 2007)

Artmış NT – Nörogelişimsel Gerilik

Artmış NT – Nörogelişimsel Gerilik

Artmış NT li 99 / kontrol grubu: 198 2 yaşındaki düşük ASQ skorları NT grubunda 1/80 ve kontrol grubunda

6/137 (fark anlamsız) (Mitloft ve ark, 2012) Artmış NT li 108 fetusta %3.7 orta-ağır nörogelişimsel sorun (=genel

populasyon) (Mula ve ark., 2012) 17 çalışmanın sistematik review: Nörogelişimsel sorun (=genel

populasyon) (28/2458=%1.14) (Sotiriadis ve ark., 2012)

Elimizdeki bilgi sınırlıdır. Standardize edilmiş değerlendirme yöntemlerinin

kullanıldığı, uzun vadeli, prospektif, kontrol gruplu ve yüksek sayıda vaka içeren araştırmalar gerekmektedir.

YENİ YAYINLAR -2012

11-14. Haftada Artmış NT Kalınlığı Perinatal Enfeksiyon Bulgusu mu?

10-14 haftalarda NT si kalın, kromozom analiz sonucu normal 426 fetus. Maternal serolojik test sonuçları pozitif olan altı

vakanın (3 CMV, 2 toksoplazma, 1 parvovirus B-19) hepsi canlı, sağlıklı doğumla sonuçlandı.

Artmış NT kalınlığı fetal enfeksiyon için “marker” değildir (Sebire NJ, 1997).

NT>99. persantil üzerindeki 100 fetus. Tüm vakalarda KVB yapıldı.

Tüm vakalarda G bandlama ve 13, 18, 21, X, Y kromozomları için MLPA analizleri normal.

Sendromlar ve subtelomerik bölgeler için HR-CGH ve MLPA analizi eklendi.

HR-CGH ve MLPA sonuçları tüm vakalarda normal (n=100)

Fetal kayıp (n=15)Terminasyon

(malformasyonlar) (n=5)Terminasyon (maternal

anksiyete) (n=5)Sp. Fetal kayıp(n=5)

Canlı doğum (n=85)Akıbeti belirsiz (n=5)Normal gelişim

(n=73)Anormallikler (n=7)

(İzole kalp anomalisi (n=3)

İzole koronal hipospadias (n=1)Sotos sendromu

(n=1)MR li tanısı

koyulamayan sendrom (n=2))

Identification of submicroscopic chromosomal aberrations in fetuses with increased nuchal

translucency and an apparently normal karyotypeLeung TY, Ultrasound Obstet Gynecol. 2011

NT >3.5mm olan, kromozom analizi normal sonuçlanmış 48 fetusta “high resolution CGH”

Olguların %12.5 inde (6/48) mikrodelesyon / mikroduplikasyon saptandı.

Bunlardan 4 ü (%9.5) klinik olarak anlamlı ve patogenik.

Patogenik sonuçlar; ek ultrason anomalileri saptanan vakalarda 20% (2/10), ek ultrason bulgusu saptanmayan olgularda 5.3% (2/38)

Genetic assessment following increased nuchal translucency and normal karyotypePergament E et al, Prenat Diagnosis, 2011

Noonan sendromu, konjenital adrenal hiperplazi, spinal müsküler atrofi (SMA), DiGeorge sendromu, ve Smith-Lemli Opitz sendromlarına ait 310 mutasyonun multipl yöntemlerle moleküler analizlerinin yapıldığı kromozomu normal artmış NT li 120 fetusun 8 inde Noonan sendromu tanısı koyuldu. SMA taşıyıcılığında artış gözlendi.

FMF Dünya Kongresi 2012

Kalın NT de pozitif array CGH sıklığı Grati (İtalya) ve Wapner (ABD): %5 Choy (Çin): %3.3

Noonan Sendromu Sıklık: 1/1000 – 1/2500 canlı

doğum. Olguların yarısı de novo.

OD; 12. kromozomdaki PTPN11 gen mutasyonu (%50 olguda), SOS1 (%10), RAF1 (%3) ve KRAS (%1) gen mutasyonları az sayıda vakada.

Ortalama IQ: 86 (48-130) Prenatal ultrasonografi

bulguları: Artmış NT, plevral effüzyon, ödem, polihidramniyos, kalp anomalileri (PS, hipertrofik kardiyomiyopati)

NT si artmış, kromozomu normal fetuslarda; Danışma sırasında Noonan

sendromu olasılığının açıklanması,

Anne ve babalarının dikkatli değerlendirilmesi.

Moleküler tanı ??? Artmış NT li ve kistik higromali

134 fetusta PTPN11 mutasyonu saptanma oranları %9 (kistik higroma grubunda %16, artmış NT grubunda %2) (Lee, 2009)

Artmış NT de Klinik Yaklaşım

Kalp anomalisi varlığında: 22q11 del aranmalıdır.Diğer genetik incelemeler: “Subtelomere MLPA”, “CGH microarray” ???

Artmış NT (≥3.5 mm; 99. persantil)

İnvazif Girişim (KVB, AS)

Normal kromozom analizi

13-16 haftalardaDetaylı USG

DV-TRFetal EKO

20. ve 28. haftalardaDetaylı USGFetal EKO

Anormal kromozom analizi

NT nin 95-99. persantiller arasında vakalarda fetal eko yapılması tartışılabilirse de, genel eğilim 3.5 mm nin üzerindeki olgulara yapılması yönündedir. Hidropsa gidiş varlığında perinatal enfeksiyonlar ve diğer nedenler aranmalıdır.Fetal ultrason incelemelerinde bulgu saptanan vakalardan gerekli olanlarda klinik genetik danışma istenmelidir. Doğum sonrası klinik genetik danışma istenebilir.

Son Sözler

Klasik karyotip analizi normal sonuçlandığında, artmış NT olumsuz perinatal akıbet için güçlü bir göstergedir.

Olumsuz akıbet olasılığında artış, NT kalınlığında artış ile doğru orantılıdır.

Bazı genetik sendromların ve nörogelişimsel sorunların tanısı doğumdan sonraya kalabilir.

Nörogelişimsel sorunların daha sık gözlendiğine dair kanıtlanmış bilgi yoktur.

Yüksek duyarlılıklı genetik incelemeler yeni bir ufuk açmaktadır.