12-13 noviembre 2010 - sendimad · •eficacia vs otros ao ... "saxagliptin assessment of...
TRANSCRIPT
Y DESPUES DE LA METFORMINA ¿QUE ASOCIAR?
INHIBIDORES de DPP-4
12/11/2010
Rosario Serrano redGDPS; GdT Diabetes SoMaMFYC
12-13 Noviembre 2010
• Eficacia vs otros AO
• Eficacia duradera? ( celula β )
• Efectos adversos
• Seguridad cardiovascular
• Prescripción en situaciones
especiales
2
Factores a tener en cuenta al elegir el 2º fármaco
• Introducción
• Eficacia vs otros AO
• Efectos adversos
• Seguridad CV
• Prescripcion en situaciones especiales
• Posicion en las Guias
• Conclusiones
3
Sumario
Inhibidores de DPP-IV
Estructura molecular diferente
Farmacocinética diferente. Dosis terapéutica diferente.
Eficacia similar
Inhibidores de DPP-IV
Inhibidores de DPP-IV
Metabolismo y Eliminación diferente
• Introducción
• Eficacia vs otros AO
• Efectos adversos
• Seguridad CV
• Prescripcion en situaciones especiales
• Posicion en las Guias
• Conclusiones
7
Sumario
Inhibidores de la DPP-4 Metanálisis de Amori
Diferencias en la HbA1c vs placebo y otros ADOs
Amori RE et al. JAMA. 2007; 298:194-206
-0,74
+0,21
Phung et al. JAMA 2010; 303:1410-8
Efecto de antidiabéticos no insulínicos añadidos a metformina:
Control glucémico, ganancia de peso e hipoglucemias
A1C
Peso
H
I
H
i
p
o
Hipo
METANÁLISIS AGENCIA CANADIENSE DE
MEDICAMENTOS Y TECNOLOGIAS TRATAMIENTO EN
LA SEGUNDA LÍNEA DEL DIABÉTICO TIPO 2
Efecto protector sobre la célula β
Efecto sobre la célula β
Efecto sobre la célula β
HOMA- Proinsulin/insulin ratio*
0
10
20
30
40 0.00
-0.05
-0.10
-0.15
-0.20
-0.25 Pla
cebo-s
ubtr
acte
d H
OM
A-
change f
rom
base
line
Pla
cebo-s
ubtr
acte
d
pro
insu
lin-t
o-i
nsu
lin c
hange
from
base
line
Sitagliptin 100 mg qd
Metformin 500 mg bid
Metformin 1000 mg bid
Sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg bid
Sitagliptin 50 mg + metformin 1000 mg bid
*Difference in LS mean change from baseline ± SE
Williams-Herman D et al. Poster presented at 2007 ADA Annual Meeting.
Terapia combinada Sitagliptin y Metformina mejora funcion -cell en T2DM
Efecto sobre la célula β
Sumario
• Eficacia vs otros AO
• Efectos adversos
• Seguridad CV
• Prescripcion en situaciones especiales
• Posicion en las Guias
• Conclusiones
15
16
Seguridad de IPP4 en DM2 :
Revisión sistemática y meta-análisis
Amori. Jama 2007;298:194-206
Estudios RR ( 95% IC)
CEFALEA Todos IDPP4 vs. comparador
Sita vs. comparador
Vilda vs. comparador
13
5
8
1.38 ( 1.10 - 1. 72 )
1.24 ( 0.82 - 1.87 )
1.47 ( 1.12 - 1.94 )
TOS Todos IDPP4 vs. comparador
Sita vs. comparador
Vilda vs. comparador
5
3
2
1.07 ( 0.65 -1.78 )
0.95 ( 0.54 - 1.66 )
1.86 ( 0.57 - 6.11 )
NASOFARINGITIS Todos IDPP4 vs. comparador
Sita vs. comparador
Vilda vs. comparador
12
5
7
1.17 ( 0.98 - 1.40 )
1.38 ( 1.06 - 1.81 )
1.02 ( 0.80 - 1.29 )
SINUSITIS Todos IDPP4 vs. comparador
Sita vs. comparador
Vilda vs. comparador
3
2
1
0.61 ( 0.31 - 1.12 )
0.81 ( 0.41 - 1.58 )
0.20 ( 0.05 - 0.78 )
INFEC. ORINA Todos IDPP4 vs. comparador
Sita vs. comparador
Vilda vs. comparador
5
4
1
1.52 ( 1.04 - 2.21 )
1.42 ( 0.95 - 2.11 )
2.71 ( 0.85 - 8.68 )
17
Riesgo de infecciones …. ( DPP8,DPP9)
Meta-analisis :
RR 1.17 ( 95% IC 0.98 - 1.40 ) nasofaringitis 1
RR 1.52 ( 95% IC 1.04 - 2.21 ) infección orina 1
RR 1.34 ( 95% IC 1.10 -1.64 ) todas infecciones 2
CD26 / DPP4 amplia distribución tisular .........células T y sistema IMMUNE
DPP8 / DPP9 ....efectos tóxicos : alopecia , trombocitopenia , anemia , EM..
Culp1930.wmv
Pancreatitis y sitagliptina
18
Recomienda monitorizar a los pacientes y interrumpir
el tratamiento si se sospecha de pancreatitis
( náuseas, vómitos, anorexia , dolor abdominal persitente , que aveces se irradia a hombro )
FDA notifica 88 casos de PA (58 hospitalizados )
45 asociados a factores de riesgo ( DM, obesidad y dislipemia )
Pancreatitis /pancreatitis aguda: 0.08 /100 pacientes/año en sitagliptina ( 4/4708)
0.10/100 pacientes/año en no -expuestos ( 4/3942)
Pancreatitis crónica: 0.04 /100 pacientes/año en sitagliptina
0.03 /100 pacientes/año en no-expuestos
Int J Clinical Practice 2010
19
Incremento de riesgo de pancreatitis aguda
y enfermedad biliar en DM2
Diabetes Care 2009;32 :834-838
Pancreatitis DM2 n 337067 nDM n 337067 RR ( 95%IC)
EDAD N Casos % incidencia
100.000 año N Casos
% incidencia
100.000 año DM/nDM
Todas edades
18-30
31-44
45-54
55-64
>64
Género
Mujer
Hombres
334.930
13.553
78.051
119.823
91.526
31.977
148.288
186.642
2.551
81
584
862
723
301
1.058
1.493
421.87
409.50
439.11
396.59
432.75
446.02
395.28
442.99
336.410
13.628
78.518
120.354
91.859
32.051
148.868
187.542
827
9
105
272
273
168
370
457
149.29
52.85
86.93
135.76
177.18
272.27
152.43
146.84
2.83(2.61-3.06) 7.75(3.89-15.43)
5.05(4.10-6.22)
2.92(2.55-3.35)
2.44(2.13-2.81)
1.64(1.36-1.98)
2.59(2.30-2.92)
3.02(1.38-1.98)
E. Biliar
Todas edades
18-30
31-44
45-54
55-64
>64
Género
Mujer
Hombres
330.742
13.354
77.222
118.355
90.335
31.476
145.557
185.185
8.322
309
1.574
2.839
2.357
1.243
4.387
3.935
1.411.24
1.607.90
1.209.08
1.338.58
1.447.37
1.901.88
1.697.79
1.187.75
333.529
13.557
78.030
119.356
90.942
31.644
147.073
186.456
4.019
72
599
1.300
1.286
762
2.179
1.840
737.31
426.42
501.45
658.97
850.41
1.265.68
918.15
597.86
1.91(1.84-1.99) 3.77(2.92-4.87)
2.41(2.19-2.65)
2.03(1.90-2.17)
1.70(1.59-1.82)
1.50(1.37-1.65)
1.85(1.76-1.95)
1.99(1.88-2.10)
< 45 a 5.26 ( 4.31-6.42)
> 45 a 2.44 ( 2.23-2.66)
20
DM y pancreatitits: Estudio poblacional de
prevalencia y incidencia en DM y no DM (UK)
PO EASD 2010
DM2 n 74 810 nDM n 2.825 782 RR
Género EDAD N Casos Personas
año
%
incidencia N Casos
Personas
año
%
Incidencia
DM/nDM
Mujeres
18 -39
40 - 49
50 - 59
60 - 69
70 - 79
80 -
Todas
edades
1075
2603
5203
8625
10095
6522
34123
4
2
4
18
15
16
59
3431
8668
17062
27900
31597
17774
106431
116,6
23,1
23,4
64,5
47,5
90,0
55,4
601850
213151
192829
144650
112157
89191
1153828
243
134
172
177
162
153
1041
1238321
701512
638809
477894
362284
248257
3667076
19,6
19,1
26,9
37,0
44,7
61,6
28,4
5,94
1,2
0,86
1,74
1,06
1,46
1,95
Hombres
18 -39
40 - 49
50 - 59
60 - 69
70 - 79
80 -
Todas
edades
1077
3565
8190
11935
11172
4686
40625
1
8
20
17
24
5
75
3332
11578
26681
38336
34422
12394
126744
30,1
69,1
75,0
44,3
69,7
40,3
59,1
420244
220086
194050
138404
90418
46736
1109938
189
186
166
154
144
95
934
1311322
717250
638239
450689
284501
126602
3528603
14,4
25,9
26,0
34,2
50,6
75,0
26,5
2,09
2,66
2,88
1,29
1,37
0,53
2,23
Total Todas 74.748 134 234.175 57,5 2.263.766 1.975 7.195.680 27,4 2,09
Girnon . Diab Obes Metab 2010
RR de pancreatitis en DM2 tratados con
exenatida, sitagliptina o metformina y/o
glyburide
21
1
Curr Med Res Opin 2009 ; 25: 1019-1027
nº cas nº
pacientes RA (%) RR 95% IC
Exenatide
Metfor / glyburide
Sitagliptina
Metfor / glyburide
37
36
19
19
27.996
27.983
16.267
16.281
0.13
0.13
0.12
0.12
1.0
1.0
1.0
1.0
0.6-1.7
ref.
0.5-2.0
ref.
www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/Committees-MeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolic- DrugsAdvisoryCommittee/UCM149589.
Obesidad, DM2, estimulación receptor GLP-1
y Pancreatitis aguda
• Introducción
• Eficacia vs otros AO
• Efectos adversos
• Seguridad CV
• Prescripcion en situaciones especiales
• Posicion en las Guias
• Conclusiones
24
Sumario
Efectos CV
• Diabetes Mellitus -Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes – Reaffirms HbA1c as the primary efficacy endpoint for glucose reduccion but
notes vulnerability of patiens with DM to CV disease
– Aks sponsors to demostrate that new therapies for type 2 diabetes do not unacceptably increase CV risk
– CV assessment of already approved treatments to be addressed separately in the near future
• Discussed CV assessment in the pre and post-approval setting for drugs and biologics developed to treat type 2 diabetes
• Panel included endocrinologists, diabetologists, cardiologists, statisticians, and drug safety experts
26
Endocrinologic and metabolic Drugs.
Advisory Committee Meeting
http://www.fda.gov/cder/guidance
Eventos CV : IDPP-4 vs. SU
27 Nauck ( no publicado / EASD )
Autor y año IDPP-4 SU
Eventos
CV
IDPP4
Eventos
CV
SU
Nauck et al. 2007
Seck et al. 2010
Ferrannini et al. 2009
Matthews et al. 2010
Filosof &Gastier 2010
Sitaglip
Sitaglip
Vildaglip
Vildaglip
Vildaglip
Glipizide
Glipizide
Glimepiride
Glimepiride
Gliclazida
n.r
n.r
12/1.389
n.r
7/513
n.r
n.r
22/1.383
n.r
12/494
RR 0.53 ( 95% IC 0,3-0,91 , p= 0.029 )
28
Valoración sistemática de eventos CV en el
programa de desarrollo de saxagliptina
Saxagliptina (n 3356 ) Control (n 1251 )
Eventos CV 38 (1.1 %) 23 (1.8 %)
Muerte CV /
IAM / AVC
23 (0.7 %) 18 (1.4 %)
RR 0.4 ( 95% IC ; 0.24 -0.82 )
Postgrad Med 2010 May ; 122 (3) : 16-27
29
Valoración sistemática de eventos CV en el
programa de desarrollo de saxagliptina
Saxagliptina (n 3356 ) Control (n 1251 )
Eventos CV 38 (1.1 %) 23 (1.8 %)
Muerte CV /
IAM / AVC
23 (0.7 %) 18 (1.4 %)
RR 0.4 ( 95% IC ; 0.24 -0.82 )
Postgrad Med 2010 May ; 122 (3) : 16-27
"Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with DM" trial
(SAVOR-TIMI 53),multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled Phase 4 study (5 years)
Sumario
• Eficacia vs otros AO
• Efectos adversos
• Seguridad CV
• Prescripcion en situaciones especiales
• Posicion en las Guias
• Conclusiones
30
Prescripcion en situaciones especiales Prescripción en situaciones especiales
Sumario
• Eficacia vs otros AO
• Efectos adversos
• Seguridad CV
• Prescripcion en situaciones especiales
• Posicion en las Guias
• Conclusiones
32
Conclusiones
• Los IDPP-4 son eficaces en monoterapia y
terapia combinada.
• Tienen efecto neutro en el peso y sin riesgo
de hipoglucemias .
• El perfil de seguridad y tolerancia es similar a
los comparadores .
• Perfil favorable de eventos CV ….
35
Petra .60 años .IMC 33. Ama de
casa. Vida activa
“Vamos a añadir un medicamento, aunque no mas
pastillas para mejorar su control”